PT89250B - Processo para a preparacao de derivados de tieno{3,2-f} {1,2,4}triazolo{4,3-a} {1,4}diazepina e {1,2,4}triazolo{4,3-a} {1,4}benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados de tieno{3,2-f} {1,2,4}triazolo{4,3-a} {1,4}diazepina e {1,2,4}triazolo{4,3-a} {1,4}benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT89250B PT89250B PT89250A PT8925088A PT89250B PT 89250 B PT89250 B PT 89250B PT 89250 A PT89250 A PT 89250A PT 8925088 A PT8925088 A PT 8925088A PT 89250 B PT89250 B PT 89250B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- methyl
- general formula
- chlorophenyl
- mixture
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010040560 shock Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 157
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 85
- -1 3- (1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-9-yl) -1 -propynyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 38
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 367
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 299
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 279
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 196
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 121
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 101
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 74
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000047 product Substances 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 70
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 70
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 70
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 55
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 32
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 32
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 15
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 14
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 12
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 9
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 4h-isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)CC2=C1 QGNQEODJYRGEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- QBBSWPGOFAPODI-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynyl-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CC#C)C(=O)CCC2=C1 QBBSWPGOFAPODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- LWBKFFCSPWLVTA-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-iodophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl LWBKFFCSPWLVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWTQLHQOGZTHRW-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynyl-1,2,4-triazole Chemical compound C#CCN1C=NC=N1 OWTQLHQOGZTHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUJANNZUAIITMQ-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynyl-4h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CC#C)C(=O)OCC2=C1 ZUJANNZUAIITMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMMASUYCUALCEV-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynyl-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC#C)SC2=C1 OMMASUYCUALCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKECDORWWXXNRY-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridin-3-one Chemical compound O=C1CN=CC=C1 GKECDORWWXXNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGBONZYGHPARAC-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-ynylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C(CC#C)C2=C1C(=O)NC2=O RGBONZYGHPARAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTFMIJNXNMDHAB-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CSC2=C1 GTFMIJNXNMDHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNTOXAURRMBAOP-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-1-prop-2-ynyl-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C#CCN1C(=O)CCC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21 WNTOXAURRMBAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPOABTAJRWRTSQ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21 OPOABTAJRWRTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PKSVTEMCGNQIMD-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl PKSVTEMCGNQIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYKUZKXKWBHTCO-UHFFFAOYSA-N (2-aminothiophen-3-yl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound S1C=CC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1N PYKUZKXKWBHTCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004164 1,4-diazepin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C([H])=NC([H])=C1* 0.000 description 1
- NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 1-iodonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(I)=CC=CC2=C1 NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PTVAKDQGIRALNF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-prop-2-ynylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(CC#C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 PTVAKDQGIRALNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUJYDFTMPTTLT-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OCC#C)=CC=CC2=C1 SQUJYDFTMPTTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWTULBPAQCKTLY-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynyl-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CC#C)C(=O)CC2=C1 FWTULBPAQCKTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIJKQXOOIWWGO-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylbenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(CC#C)N=NC2=C1 HGIJKQXOOIWWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCHNWJUHMFZPIG-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylindazole Chemical compound C1=CC=C2N(CC#C)N=CC2=C1 YCHNWJUHMFZPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYYNRDDFCUVLNV-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CC#C)C(=O)C=CC2=C1 AYYNRDDFCUVLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQWHHZRYVBBJHL-UHFFFAOYSA-N 10-prop-2-ynylacridin-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3N(CC#C)C2=C1 FQWHHZRYVBBJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFYFMNCKPJDAPV-UHFFFAOYSA-N 2,2'-(5-oxo-1,3-dioxolan-4,4-diyl)diessigs Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3.OC(=O)CC1(CC(O)=O)OCOC1=O VFYFMNCKPJDAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJWUYEGSLPUVHM-UHFFFAOYSA-N 2-ethynyl-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound O1C(C)(C#C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C BJWUYEGSLPUVHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodothiophene Chemical compound IC1=CC=CS1 ROIMNSWDOJCBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFILRXPIRWNCW-UHFFFAOYSA-N 2-oxoethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC=O VMFILRXPIRWNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOLQTHTFRHIQB-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynyl-3a,4,5,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1CC=CC2C(=O)N(CC#C)C(=O)C21 OMOLQTHTFRHIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC#C)C(=O)C2=C1 PAZCLCHJOWLTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQRIESRXVGDQDQ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynylpyrrolidine Chemical compound C#CCC1CCCN1 IQRIESRXVGDQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical compound N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZCREIHDRCTHZ-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclohepta[c]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=CC2=C1 CDZCREIHDRCTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVDWIWSWXUNHBX-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CNN=N1 IVDWIWSWXUNHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NARKYZZVPZODOD-UHFFFAOYSA-N 3,8-dichloro-5-prop-2-ynylphenanthridin-6-one Chemical compound ClC1=CC=C2C3=CC=C(Cl)C=C3N(CC#C)C(=O)C2=C1 NARKYZZVPZODOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLMPQQPQSTVRPB-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 OLMPQQPQSTVRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVBGESQQOMIGO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-1-ynoxypyridine Chemical compound C(#CC)OC=1C=NC=CC=1 CLVBGESQQOMIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKYAMTDRHCBNQV-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1CC=CC2=C1C(=O)NC2=O AKYAMTDRHCBNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHUQIMPAVOVTR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)CC(=O)NC2=CC=CC=C21 ZVHUQIMPAVOVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYBHLDBEHACNLK-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C)C(=O)COC2=C1 AYBHLDBEHACNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBHGUFRETGTKIP-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-benzodioxin-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)OCC2=C1 VBHGUFRETGTKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKIAKMOTSXTHII-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-7-iodo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(I)C=C12 NKIAKMOTSXTHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=CN=C1 GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFZSWGXJGXPYMJ-UHFFFAOYSA-N 5-prop-2-ynylphenanthridin-6-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC#C)C3=CC=CC=C3C2=C1 QFZSWGXJGXPYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWKXARFXWLLBX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-prop-2-ynyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)N(CC#C)C2=CC(Cl)=CC=C21 HQWKXARFXWLLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSBUTAAZJXQXDG-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-prop-2-ynyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C#CCN1C(=O)COC2=CC(F)=CC=C21 VSBUTAAZJXQXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXRXHEOGQVPEBT-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound N1C(=O)COC2=CC(F)=CC=C21 TXRXHEOGQVPEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001649081 Dina Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000014435 Mentha Nutrition 0.000 description 1
- 241001072983 Mentha Species 0.000 description 1
- 101100113998 Mus musculus Cnbd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- JJMOYZMOLBMJBC-UHFFFAOYSA-N N1N=CC=CC(=C1)O Chemical compound N1N=CC=CC(=C1)O JJMOYZMOLBMJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000610375 Sparisoma viride Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- SWMBAWYIZODRDY-UHFFFAOYSA-N [5-(2-fluorophenyl)-7-iodo-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl]hydrazine Chemical compound N=1CC(NN)=NC2=CC=C(I)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SWMBAWYIZODRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXHBBLYDQMHHC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[B] Chemical compound [Na].[Na].[B] IVXHBBLYDQMHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACOGMWBDRJJKNB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethene Chemical group C=C.CC(O)=O ACOGMWBDRJJKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004321 azepin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FJAWLKCGHBWXQW-UHFFFAOYSA-N azepine-2,4-dione Chemical compound O=C1CC(=O)N=CC=C1 FJAWLKCGHBWXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N diazepin-4-one Chemical compound O=C1C=CC=NN=C1 CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WFQXRENQCQWEHE-WCCKRBBISA-N imidazolidine-2,4-dione;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1CNC(=O)N1.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 WFQXRENQCQWEHE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000014569 mints Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WVKNBCACIPKHEW-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CCN(CC)CC WVKNBCACIPKHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- UVBXZOISXNZBLY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);triphenylphosphane;diacetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVBXZOISXNZBLY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000144985 peep Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- KELCFVWDYYCEOQ-UHFFFAOYSA-N phenanthridin-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(O)=CC=CC3=NC=C21 KELCFVWDYYCEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 description 1
- KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CN=NC2=C2C1=NN=N2 KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
PROCESSO RARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS TRICÍCLICOS E DE composições farmacêuticas que os contêm
A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula geral
na qual
X representa um átomo de enxofre ou um gruoo -CH=CH-;
R^ representa um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo;
R2 representa um átomo de quilo inferior, alcoxi canoiloxi inferior;
R^ e R^ representam, cada átomo de hidrogénio, c alquilo inferior ou al R^ representa um grupo de ou R 0_(CH ) -C=C- em z m hidrogénio ou um grupo alinferior, hidroxi ou alum, independentemente, um oro ou flúor ou um grupo oxi inferior;
fórmula geral R,-(CH_) -C=Co 2 n que Rg e R^ reoresentam, cada
um um grupo arilo ou heterocíclico; n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; m representa o número inteiro 1 ou 2 e s representa zero ou o número 1; com a condição de R2 não representar um grupo hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior quando s representa o número inteiro 1; de Κθ se ligar através de uma ligação carbono-carbono e R^ se ligar sempre atra vés de uma ligação carbono-oxigénio quando n representa zero, e, quando se encontrar presente pelo menos um centro assimétri. co, aos seus enantiómeros e racematos e aos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral I são antagonistas do factor activador das plaquetas e, consequentemente, são úteis nas doenças caracterizadas por um excesso de factor activador das plaquetas ou na prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares, pulmonares ou inflamatórias; de perturbações imunu lógicas ou dermatológicas e de choques ou rejeições de transplantes .
Quando utilizada na presente invenção a expressão alquilo inferior diz respeito a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 7 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 como, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, neopentilo, pentilo, heptilo ou outros similares, A exoressão alcoxi inferior diz respeito a um éter alquílico em que o grupo alquílico tem o significado definido antes como, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi, propoxi, pentoxi ou outros similares.
, -3Ο termo arilo representa, de preferência, um grupo fenilo ou naftilo ou fenilo ou fenilo ou naftilo comportando um, dois ou três substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de cloro ou de flúor ou grupos alquilo inferior ou alcoxi in ferior.
A expressão radical heterociclico diz respeito a um grupo heterociclico monocíclico penta-, hsxa- ou heptagonal ou bi- ou triciclico comportando um ou mais heteroátono(s) escolhido(s) entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e um ou dois substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de cloro ou de flúor ou grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, oxo ou hidroxi. Entenda-se por grupo heterociclico um grupo carbociclico em que um ou mais átomo(s) de carbono e/são substituido(s), independentemente, por átomos de azoto ou de enxofre.
Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos penta- ou hexagonais são, por exemplo, grupos piridinilo, imidazolinilo, tienilo, 2-clorotienilo, furilo, pirimidinilo, oxazolinilo ou outros similares.
Exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos monocíclicos penta-, hexa- ou heptagonais são
Exemplos de grupos heterocíclicos biciclicos são:
(a) sistemas de anéis 5,5-:
ou outros similares;
(b) sistemas de anéis 6,5-:
(c) sistemas de anéis 6,6-:
L
ou outros similares.
Exemplos de grupos heterociclicos triciclicos são sistemas de anéis 5,5,6-; 5,6,6-; 6,6,6- ou 6,6,7-:
ί
similares.
ou outros
Quando utilizada na presente i nve nção o que aliás é evidente a partir da nomenclatura e estruturas utilizadas ao longo da memória descritiva a representação estrutural·^ representa um grupo
-C=CH e a representa um grupo ~0Ξ0~.
Um grupo preferido de compostos de fórmula geral I inclui aqueles em que R representa um grupo metilo ou etilo; R2 representa um átomo de hidrogénio; representa um átomo de flúor ou de cloro; R^ representa um átomo de hidrogénio; s representa zero e X e Rg têm o significado definido antes excepto que n representa o número inteiro 1 ou 2.
ι
-8Um grupo dos mais preferidos de compostos de fórmula geral I inclui aqueles em que R^ representa um gruoo metilo, R2 representa um átomo de hidrogénio, R^ reoresenta um átomo de flúor ou de cloro na posição 2 do anel fenilo, representa um átomo de hidrogénio, s representa zero, R^ represen ta um grupo de fórmula geral R,-(CH„) -ChC- ou R„-O-(CH_) -C=C6 2 n 7 2 m m e n representam, cada um, o número inteiro 1, R^ representa um grupo heterocíclico bicíclico ou tricíclico e R^ representa um grupo arilo.
grupo mais preferido dos compostos de fórmula geral
I inclui aqueles em que X representa um átomo de enxofre, R representa um grupo metilo, R2 representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de cloro na nosição 2 do anel fenilo, R^ representa um átomo de hidrogénio, s representa zero
representa um grupo de fórmula geral Rg-(CH2)^-CíC-, n representa o número inteiro 1
representa um grupo e
Os compostos mais preferidos de acordo com a presente invenção são:
5- 3 -/4-( 2-clorofenil) -9-meti 1-6H-tieno-/5, 2 -f/- /1,2, A/triazolo/í, 3 -a7/1,47diazepin-2-il7-2 -propinilj -fenantridin-6(5H)-ona;
4-(2-clorofenil)-2-/3-(1,2,3,4-tetra~hidro-9H-carbazol-9-il)-l-propinil7-9-metil-6H-tieno-/3,2-f//l,2,47triazolo/4,3-a7/l,4/diazepina;
1- ^3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/3,2-f7/1,2,47triazolo/4,3-a7/l,47diazepin-2-il7~2-propini1j-3,4 -di-hidro-2(1H)-quinolinona;
2- /3-/4-(2-clorofeni1)-9-metil-6H-tieno/3,2-f7/í,2,47-triazolo/4,3-a7 /1,47diazepin-2-i1/-2-propini17-lH-benz/de7-isoquinolino-1,3(2H)-diona;
1-/3-/4-(2-clorofeni1)-9-metil-6H-tieno/3,2-f7/íz2,<7-triazolo/4,3-a7 /7,47diazepin-2-il7-2-propinil7-benz/cd7-indol-2(1H)-ona; e 4-/3-/4-(2-clorofeni1)-9-meti1-6H-tieno/3,2-<7/1,2,4/ triazolo/4,3-a7 /1,47diazepin-2-i 17-2-propini17-2H-1,4-benz oxazin-3(4H)-ona.
Outros compostos preferidos de acordo com a iresente invenção são:
1-/3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/3,2-ξ7/Τζ2,47 triazolo/4,3-^7 /í,47diazepin-2-i17-2-propini17-lH-indol-
2/
1-/5-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/5,2-f7/T,2,47 triazolo/4,3-a7 71<47diazepin-2-il7-2-propinil7-l,3-di-hidro/ Χ -10-2Η-indol-2-οηa;
-/3 -/4 - ( 2 -clorof enil) -9-meti1-6H-tieno/3,2 -/7/1, 2 , /7 triazolo/4,3-/7 /1, /7diazepin-2 -i/7-2 -propini/7-1,2,4 -triazolo/ , 3-a,7piridin-3 ( 2H) -ona;
1,1-dióxido de 2-/5-/4-(2-clorofeni1)-9-metil-6H-tieno /3,2 -/7/1 , 2,/7triazolo/4,3 -/7 /1,47diazepin-2-i /7-2 -^ro^ini /7-1,2-benziso-tiazol-3(2H)-ona;
4-(2-clorofenil)-2-/3-(lH-indazol-l-il)-1-propini/7-9-metil-6H-tieno/3,2-/7/í,2, /7triazolo/4,3-/7/1, 4/diazepina;
2-/3-(1H-bensimidazol-l-i1)-1-propini /7-4-(2-clorofenil) -9~metil-6H-tieno/3,2-/7/1,2,/7triazolo/4,3-aZ/í ,//dlazepina;
2-/3-/5-(2-tluorotenil)-1-meti1-4H-/Í,2,4/triazolo /4,3-/7/1, 4/benzodiazepin-8-1/7-2-propini/7-lH-isoindol-l,3 (2H)-diona; e
4-/3-/6-(2-fluorofeni1)-1-metil-4H-/1,2, /7triazolo /4,3 -/7/1 / <7benzodiazepi n-3-il/-2 -pr opini /7-24 -1,4 -benzoxazina-3(4H)-ona.
Exemplos de compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção são:
2-/3-(lH-benztriazol-l-il)-1-propini /7-4-(2-cloroieni1)—9-metil-6H-tieno/3,2-/7/1,2, /7triazolo/4,3-/7/1,/7diazepina;
4-/3-/6-(2-fluorofeni1)-l-metil-4H-/í ,2,4/triazolo /4,3-/7/Í,/7benzodiazepin-8-i/7-2-propini1/-2H-1,4-benzotiazina-3(4H)-ona;
2-/3-/(1-eti1-6-(2-fluor of e ni1)-4H-/1,2, /7tri az olo /4,3-/7/í, 47benzodiazepin-8-i/7-2-propini/7_iH-isoindol-1,3(2H)-diona;
-/ -/-( 2-clorofenil) -1 -meti 1 -4H-/Í , 2,4/tri azolo /4,3 -a//í z4/benzod.iazepin-8-il/-2-propinil/-lH-isoindol-1,3(2H)-diona;
-/ -/-( 2-clorofenil) -1 -meti 1-4H -/í , 2,4/tri azol o /4,3-a//í,4/benzodi azepi n-S-i1/-2-propini1/-1H-benz/de/ isoquinolin-1,3(2H)-diona;
-/3 -/- ( 2-f luorofenil) -1 -meti1-4H -/í , 2,4/triazolo /4,3-a//l,4/benzodiazepin-8-il/-2-propinil/-lH-benz/de/isoquinolin-1,3(2H)-diona;
3-/3-/6-(2fluorofenil)-l-metil-4H-/í, 2,4/triazolo /4,3 -a//í ,4/benzodi azepin-8-il/-2-propi nil/-4(3H)-quinazolinona;
3-/3 -/6 - (2-fluorofenil)-1-meti1-4Η-/Ϊ,2,4/tri az olo /4,3-a//l,4/benzodi azepiη-8-i 1/-2-propinil-2-meti1-4(3H) -quinazoliona;
2-/3-/6-(2-fluorofenil)-1-meti1-4H-/I,2,4/tri azolo /4,3-a//í,4/benzodiazepin-8-il-2-propinil/-2,3-di-hidro-IH-isoindol-l-ona;
2-/3-/6-(2-fluorofenil)-1-meti1-4H-/Í,2,4/tri azolo /4,3-a//I,4/benzodiazepin-8-i 1/-2-propini1/-2,3-di-hidro-3-metoxi-lH-isoindol-1-ona rac.;
2-/3 -/6-(2-fluorofenil)-1-meti1-4H-/Í,2,4/triazolo /4,3-a//I,4/benzodiazepi η-8-il/-2-propinil/-l,2,4-triazolo /4,3-a/piridin-3(2H)-ona;
1,1-dióxido de 2-/5-/6-(2-fluorofenil)-l-metil-4H~/í,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazepiη-8-il/-2-nrooini1/-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona;
-12c
2-/3-/6-(2-fluorofenil)-1-meti1-4H-/Í,2,4/triazolo /4,3-^//1,4/benzodiazepin-8-il/-2-propini ly-tetra-hidro-lH-pirrolo/ί ,2-ç7imidazol-1,3 -(2H)-diona;
1- /3-/6-(2-fiuorofenil)-1-meti1-4H-/Í,2,4/triaz olo /4,3-a/ZÍ,47benzodiazepin-8-i 17-2-propini1/-1,3-di-hidro-2H-i ndol-2-ona;
2- /3-/6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-/í,2,4/triaz olo /4,3-a//í, 4/benzodiazepin-8-il7-2-prooini 1/-3 a,4,7,7a-tetra-hidro-lH-isoindol-1,3(2H)-diona;
1-/3-/6-(2-fluorofenil)-1-meti1-4H-/Í,2,47triazolo /4,3-a//l,4/benzodiazepi n-8-il/-2-propinil/-3,4-di-hidro-4-metil-lH-1,4-benzodiazepina-2,5-diona
1- /5-/6-(2-fluorofenil)-1-meti1-4H-/Í,2, A? triazolo /4,3 -a//í,47benzodiazepin-8-il/r-2-propinil7'-3,7-di-hidro-3,7-dimetil-1H-purina-2,6-diona;
2- /4-/6-(2-fluorofeni1)-1-metil-4H-/í, 2,4/triazolo /4,3-§7/I,^be nzodiazepin-8-i1/-3-butinil/-1H-i soindol-
-1,3(2H)-diona;
8-/3-(1H-benzimidazol-l-il)-1-propini1/-6-(2-clorofenil)-l-metil-4H-/l,2,4/triazolo/4,3-a//í, 4/benzodiazeoina;
8-/3-(1H-benzimidazol-l-il)-l-proplnil/-6-(2-fluorofenil) -1-meti 1-4H-/Í , 2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/benzodiazepina;
6-(2-fluorofenil)-8-/3-(lH-indol-l-il)-1-oronini 1/-
-1-meti1-4H-/1,2,4/triazolο/ϊ,3-a//í, 4/benzodiazepina;
6-(2-clorofenil)-3-/3 -/3- (1H-indol-1-i1)-1-prooinil/-l-metil-4H-/í,2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/benzodiazepina;
6-(2-fluorofenil)-8-/3-(1H-indazol-1-i1)-1-propinil/-1-metil-4H-/í,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/benzodiazepina;
-13ι.
-/3 -/6-( 2-fluorofenil) -l-metil-4H-/l, 2 , ytriazolo /4,3 ~y/l , ybenzodiazepin-8-iy~2 -propinil/-2,3 -di-hidro-1,3-benzoxazol-2-ona;
3-/3-/6-(2-clorofenil)-1-meti1-4H-/Í ,2,4/tri az olo /4,3-a//í,ybe nzodiazepin-8-il/-2-propini1/-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-2-ona;
1-/3-/6-(2fluorofenil)-1-meti1-4H-/1,2,ytri azolo /4,3-a//l,ybenzodiazepin-8-i1/-1,3-di-hidro-3-meti1-benzimidazol-2(2H)-ona;
3- /3-/4-( 2-clorofenil) -9-metil-6H-tieno/3,2-f/7 /1,2,4ytriazolo/4,3 ~y/í azepin-2-il/-2-propinil/-2,3-di-hidro-1,3-benzoxaz ol-2-ona;
1- /3-/4-(2-clorofenil)-9-meti1-6H-tieno/3,2-f/7/!,2,y triazolo/4,3-q7/I, 4ydiazepin-2-i y~2-propi ni y~l,3-di-hidro-3-meti1-benzimidazol-2(2H)-ona;
4- /3-/4-(2-clorofenil)-9-meti1-6H-tieno/3,2-f//l,2,y triazolo/4, 3 ~y/í, ydi azepin-2 -i 1/-2 -pronini y~2H-l, 4 -benzotiazin-3(4H)-ona;
2- /3-/4-(2-clorofenil)-9-meti1-6H-tieno/3,2-f//l,2,y triazolo/4, 3 -aZ/l, ydiazepin-2-il7-2-propiniy-lH-isoindol-1,3(2H)-diona;
3- /3 -/4-( 2-clorofenil) -9-meti1-6H-tieno/3,2 ~y/l, 2 , y triazolo/4,3~y/l, ydiazepin-2-iy~4 (3H) -quinazolinona;
3-/3 -/4-( 2-clorofenil) -9-meti 1-6H-tie no/l, 2~y/l, 2 , y triazolo/4,3-y/í, ydiazepin-2-il7-2-propiniy~l, 3-di-hidro-1-metilquinazolin-2,4-diona;
1-/3-/4-( 2-clorofenil) -9-metil-6H-tieno/3,2-y/í, 2 ,y triazolo/4,3 ~y/í , yd i azepi n-2-i y~2-propi ni y~l, 3-di-hidro-3-metilquinazolin-2,4(2H,4H)-diona;
142-/3-/4-(2-clorofenil)-9-meti1-6H-tieno/3,2-f//í ,2, F7 triazolo/4,3-a//í,4/diazepin-2-il/-2-prooini/7-2,3-di-hidro-lH-i soindol-1-ona;
-/3 -/4 -(2-clorofenil) -9 -mc-ti 1-6H-tieno/3,2 -f//l, 2,/7 trigzolo/4,3 -a//í , 4_/diazepin-2-i/7-2-propini /7-tetra-hidro-lll-pirrolo/l, 2-ç7imidazol-1,3 ( 2H) -diona ;
2-/3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/3,2-f//l,2, &// triazolo/4,3 -a//í ,4/diazepin-2-11/-2 -propini/7-3 a,4,7,7a-tetra-hidro-lH-isoindol-1,3(2H)-diona;
-/3 -/4- ( 2 -clorof enil) -9-meti 1 -614 -tieno/3,2 -f//í r 2,4/ triazolo/4,3-a//l//7diazepin-2-i/7-2-propini/7-3,4-di-hidro-4-metil-1H-1,4-benzodiazepina-2,5-diona;
2-/4-/4-(2-c1orofe nil)-9-meti1-6H-tieno/3,2-/7/1,2,4/ triazolo/4,3-a//l,/7diazepin-2-i /7-3-butini/7-lH-isoindol-1,3(2H)-diona;
1-/3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/3,2-/7/1,2,/7 triazolo/4,3-a//l,4/diazepin-2-i/7-2-propini/7-2(1H)-quinolinona;
1-/3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/3,2-/7/1 ,2,/7 triazolo/4,3-/7/1, //diazepin-2-i/7-2-propini/7-3,4-di-hidro-2 (1H)-quinolinona;
1-/3-/4-(2-clorofenil)-9-meti1-5H-tieno/3,2-/7/1,2,/7 triazolo/4,3-a//! ,/7diazepin-2-i/7-2-propini/7-4-meti1-2 (1H)~
-quinazolinona;
1-/3-/4-(2-clorofenil)-9-meti1-6H-tieno/3,2-/7/1 ,2,/7 triazolo/4, 3-a//í,/7diazepin-2-i/7-2-pro->ini/7-1,4-di-hidro-2H-3,l-benzoxazin-2-ona;
y -15/ ,
1-/3 -/4 - ( 2 -clorof eni 1) -9 -raeti 1 -611-t ieno/3,2 -/7/1 , 2,4/ triazolo/4,3-/7/1 z/7diazepin-2-il7-2-propini/7-3,4-di-hidro-3-metil-2(1H)-quinazolinona;
1- /3 -/4 - ( 2 -clorof enil) -9 -meti l-6II-tieno/3,2 -/7/1 ,2,/7 triazolo/4,3 -a//l1 azepin-2 -i 17 ~2 -propini /7-3,7-di -hidro-3,7-dimoti1-lH-purin-2,6-diona;
7-/3 -/4 -(2-clorofenil) -9 -meti 1-6H-t. ieno/3,2 -/7/1 ,2,4/ triazolo/4,3-a//í,4y7diazepin-2-i/7-2-propini/7-1,3-di-hidro-1,3-dimetil-lH-purina-2,6-diona;
5- /3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/3,2-/7/1,2,/7 triazolo/4,3-a//l,4/diazepin-2-i/7-2-propinil/-dibenz/b,e/-azepina-6,ll(5H)-diona;
2- /3-(9H-carbazol-9-il)-1-propini1/-4-(2-clorofeni1)-9-metil-6H-tieno/3,2-/7/1,2,/7triazolo/4,3-/7/1,4/’diatepina;
6- (2-clorofenil)-1-meti1-8-(3-fenoxi-1-propinil)-4H/1,2, /7triazolo/4,3-a//í,/7benzodiazepina;
6-(2-clorofeni1)-1-meti1-8-/3-(1-naftiloxi)-1-propini /7-4 H-/Í ,2, /7triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazepina;
6-(2-clorofenil)-l-metil-8-/3-(3-piridiniloxi-)-1-propinil/-4H-/l,2, /7triazolo/4,3-a//l,/7benzodiazepina;
6-(2-fluorofenil)-1-metil-8-/3-(2-pirimidiloxi)-l-propinil/-4H-/í,2, /7triazolo/4,3-/7/1,/7benzodiazepina;
4-( 2-clorofenil)-9-metil-2-(3-fenoxi-1-propini1)-6H-tieno/3,2-/7/1, 2 , /7triazolo/4,3-/7/1,4/diazepina ;
4-(2-clorofenil)-9-metil-2-/3-(3-piridiloxi-1-propini 1) -6H-tieno/3,2-/7/1,2,/7triazolo/4,3-/7/1,4/diazepina;
-(2-clorofeni1)-9-meti1-2-/3 -(2-p irimidiloxi)-1-propinil/-6H-tieno/3,2-/7/1,2 ,/7triazolo/4,3-a7/l, 4/ diazepina;
-(2-fluorofenil)-1-metil-8-/3-(8-quinoli ni1oxi)-l-propinil/-4H-/í,2,4/tr i az olo/4,3 -a//l ,4/benzodiazepina;
6-(2-clorofenil)-1-metil-3-(2-tieniletini1)-4H-triazolo/4,3-a//í ,47benzodiazepina;
6-(2-fluorofenil)-1-meti 1-3-(5-pirimidinil)-etinil-4H-tri azolo/4,3-a//í,4/oenzodi azepina;
6-(2-fluorofenil)-1-metil —3 -(2-piridiletinil)-4Htri azolo/4,3 -aZ/í , 4/benzodiazepina ;
4-(2-clorofenil)-9-metil-2-(2-tieniletinil)-6H-tieno /3,2-f//í,2,4/7triazolo/4,3-a//í,4/diazepina; e
4-(2-clorofenil)-9-metil-2-(1-naftiletini1)-6H-tieno /3,2-fZ/í, 2,4/triazolo/4,3-a7/l,4/diazepina.
De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem preoarar-se
a) fazendo reagir um composto de fórmula geral
X, R^, R2, R^, e s têm o significado definido antes, e
Y representa um átomo de bromo ou de iodo, com um composto de fórmula geral
Rr-(CH_) -C=C-M ou R„-O-(CH_). -C=C-H
2 n 7 2 n (Illa) (Illb) em que
Rg, Ry, nem têm o significado definido antes, ou
b) fazendo reagir um composto de fórmula geral
(V) na qual
X, R4, R R3, R e têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral
na qual
Rg, Ry e Y têm o significado definido antes, ou
c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual s representa o número inteiro 1 e R<- não representa um grupo comportando um átomo de azoto básico, fazendo reagir um composto de fórmula geral I na qual s representa zero e R^ não representa um grupo comportando um átomo de azoto básico, com um peroxi-ácido, ou
d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual s representa zero e R2 representa um grupo alcanoiloxi inferior, fazendo reagir um composto de fórmula geral I, na qual s representa o número inteiro 1 e R^ re^re senta um átomo de hidrogénio, com um anidrido de um ácido alcanóico inferior, ou
e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo hidroxi, hidrolisando um composto de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo alcanoiloxi inferior, e
f) convertendo, eventualmente, um composto de fórmula geral I obtido antes num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,
Mais particularmente, os compostos de fórmula geral I podem preparar-se de acordo com os Esquemas reaccionais I e II que a seguir se apresentam:
-19Esquema reaccional I
Rg— (CH 2 )n III a ou
R?0— ( CH2)n
III b
em que R2, R3,
R^, R^, Rg, R7, X e s têm o significado definido antes e Y representa um átomo de bromo ou de iodo.
-20Mo Esquema reaccional I faz-se reagir uma triazolotisno- ou uma triazolobenzodiazepina de fórmula geral II na qual Y representa um átomo de bromo ou de iodo com um aceti leno terminal de fórmula geral Illa ou Illb utilizando um catalisador de metal de transição de acordo com técnicas convencionais para se obter o composto correspondente de fórmula geral I de acordo com a variante (a) do processo.
A reacção de um composto bromado ou de preferência iodado, de fórmula geral II com um composto acetilénico de fórmula geral Illa ou Illb realiza-se no seio de um solvente inerte, de preferência no seio de acetonitrilo, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida a uma temperatura compreen dida entre a temperatura ambiente e uma temperatura próxima de 100°C, o que depende da natureza dos grupos representados pelos símbolos Y e X no composto de fórmula geral II, na presença de um sal de paládio como catalisador, por exem pio, o diacetato ou dicloreto de bis (trifenilfosfina)-paládio, eventualmente na presença de uma quantidade catalítica de iodeto cuproso e de uma base em excesso tal como a trietilamina.
Alternativamente e de acordo com a variante (c) do processo pode converter-se, eventualmente, um composto de fórmula geral I na qual s representa zero e não represen ta um grupo comportando um átomo de azoto básico no N-óxido correspondente mediante tratamento com um peroxiácido como, por exemplo, o ácido m-cloroperoxibenzóico, o ácido peroxiacético ou outro similar, no seio de um solvente inerte tal como o cloreto de metileno, o clorofórmio, o ácido acético ou outro similar a uma temperatura compreendida entre cerca
-21de 0°C e 30°C.
com a variante (d) do processo um composto de fórmula geral I na qual R2 representa um correspondente utilizando técnicas convencionais, por exemplo, com um anidrido de um ácido alcanoíco inferior tal como o anidrido acético a uma temperatura compreendida entre cerca de 50°C e cerca de 100°C, eventualmente, na presença da piridina.
Um composto de fórmula geral
I na qual R2 represen ta um grupo hidroxi pode preparar-se também, de acordo com a variante (e) do processo por hidrólise de um composto cor respondente de fórmula geral I na qual R2 representa um gru po alcanoiloxi inferior.
produto resultante de fórmula geral I pode isolar-se utilizando métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização.
Os compostos iniciais de fórmula geral II são compostos conhecidos ou podem preparar-se utilizando técnicas similares às publicadas. O mesmo se aplica aos compostos acetilénicos de fórmulas gerais Illa θ Illb. Os compostos acetilénicos de fórmula geral Illa na qual n representa o número inteiro 1 preparam-se facilmente por alquilação do sistema heterociclico correspondente com brometo de oropargilo utilizando métodos convencionais, De um modo similar os compostos de fórmula geral Illa na qual n representa o número inteiro 2 podem preparar-se por alquilação do núcleo heterociclico correspondente, por exemplo, com o
4-tosiloxi-l-butino.
Cz t
Observou-se que quando ura composto de fórmula geral I e/ou II possue um átomo de carbono assimétrico pode ser conveniente utilizar como compostos iniciais um enantióraero em vez da mistura racémica.
Esquema reaccional II
em que R3, R4
Y e s têm o significado definido antes.
No Esquema Reaccional II, um composto de fórmula g ral I na qual n representa zero pode preparar-se, alternat vamente, como se demonstra. Um composto de fórmula geral I na qual Y representa um átomo de bromo ou de iodo é acoplado utilizando paládio como catalisador com trimetilsililace tileno para se obter um produto correspondente de fórmula geral IV. Os parâmetros reaccionais são essencialmente os mesmos descritos antes para o Esquema Reaccional I. Mais <dI ·η| h particularmente, um composto de fórmula geral IV é desilila. do mediante tratamento com uma solução aquosa alcalina para se obter o composto etinílico correspondente de fórmula geral V, A conversão de um composto de fórmula geral IV num composto de fórmula geral V realiza-se por hidrólise, de preferência, mediante tratamento com uma solução aquosa de um hidróxido alcalino no seio de um solvente miscível com a água como, por exemplo, o álcool, o tetra-hidrofurano, o cioxano ou outro similar com a exclusão do oxigénio. A tem peratura à qual esta reacção se realiza não é um factor critico, mas prefere-se utilizar uma temperatura compreendida entre 0° e 100°C, Submete-se o composto resultante de fórmula geral V a outra reacção de acoplamento, catalisada pelo paládio, com um halogeneto de arilo ou heteroarilo d.e fórmula geral R^Y na qual Y representa um átomo de bromo ou de iodo e R representa um grupo arilo ou heterociclico, de acordo com a variante b) do processo.
composto resultante de fórmula geral Ia pode isolar-se utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, uma cristalização ou uma cromatografia.
Os compostos de fórmula geral I podem formar sais de adição de ácido com ácidos orgânicos ou inorgânicos for te s
Assim, podem formar sais de adição de sob o ponto de vista farmacêutico quer com ácidos inorgânicos quer com ácidos orgânicos aceitáveis sob o ponto de vis.
ta farmacêutico como, por exemplo, ácidos halogenidricos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico ou iodídrico, outros ácidos minerais tais como o ácido co, o ácido fosfórico, o ácido perclórico ou outros o ácido sulf úri.
simi1ares, ácidos alquil- e mono-aril-sulfónicos tais como o ácido etanosulfónico, o ácido tolueno-sulfónico, o ácido benze no-sulfónico ou outros similares. Os sais de adição de ácido de um composto de fórmula geral I não aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem converter-se em sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico via reacções metatéticas convencionais que permitem subs tituir o anião não aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico por um anião aceitável sob o ponto de vista farmacêuti co; ou alternativamente, mediante neutralização do sal de adição de ácido não aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico e depois reacção da base livre resultante com um reagen te que dá origem a um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral I actuam como antagonistas do factor activador das plaquetas (PA?) e, consequen temente, são úteis nas doenças caracterizadas por um excesso do factor activador das plaquetas ou na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, pulmonares ou inflama-
-25tórias; de perturbações imunológicas ou dermatológicas e de choques ou rejeições de transplantes.
,Λ acção útil dos compostos de fórmula geral I pode demonstrar-se utilizando as seguintes técnicas:
Ensaio da ligação
a) Ensaio ensaio da ligação realizou-se em tubos de microcentrifuga (Beckmam) em polietileno e com a capacidade de 400 yil, contendo 50 μ 1 de uma mistura oleosa de 2 oartes de Siliconol AR200 (Serva) e 1 parte de Silicone Liquido (Arthur H. Thorna). Adicionaram-se a estes tubos o tampão, os padrões ou os análogos num volume total de 150 μΐ, Adi3 cionaram-se depois a estes tubos 50 μΐ de H-PAF marcado com rádio. A adição de 50 μΐ de plaquetas de cão (2 x 10 plaquetas) provocou o inicio da reacção. TaParam-se os tubos, inverteram-se diversas vezes para misturar e incubaram-se durante 10 minutos à temperatura ambiente. Separaram-se as plaquetas da mistura de incubação por centrifugação durante 1 minuto numa centrífuga Microfuge B Beckman. Cortou-se a extremidade do microtubo e retiraram-se as pia. quetas da extremidade mediante lavagem com 200 μΐ de metanol a 50% (Burdick e Jackson). Adicionaram-se 10 ml (NEN) de Aquasol e determinou-se a radioactividade nas amostras utilizando um contador de cintilações nos líquidos Beckmam LS 8100 ligado a um registador Techtran, Introduziram-se os dados num sistema computarizado interno, Alternativamente determinou-se a radioactividade utilizando um contador de /
-26cintilações nos líquidos Mark III da Searle ligado a um microprocessador Iso-Data. Os resultados estão apresentados nos Quadros I e II.
b) Preparação das Plaquetas
Colheu-se sangue de cães, eventualmente, aneste siados para tubos de centrífuga em plástico de 50 ml e contendo citrato de sódio a 3,8% como anti-coagulante (1 volume de citrato/9 volumes de sanaue), Eliminaram-se r as células vermelhas por centrifugação durante 15 minutos a 600 rpm (100-125 g) e à temperatura ambiente. Conservou-se uma alíquota do plasma sobrenadante rico em plaquetas (PRP) para contagem de células e acidificou-se o restante até pH 6,5 com ácido cítrico 0,15 M. Após 10 minutos de centrifugação a 200 rpm (1000 a) e à temperatura ambiente obteve-se um pequeno aglomerado (pellet) de plaquetas. Prepararam-se as plaquetas lavadas fazendo de novo a suspensão desse aglomerado de plaquetas em PBS contendo 1 mH de F.DTA, centrifugando de acordo com a técnica descrita antes em seguida fazendo de novo a suspensão das plaquetas em BSA a 1%/PBS. Submeteu-se a contagem uma alíquota das plaquetas lavadas. Diluiram-se as plaquetas utilizando nos ensaios de ligação até 2 x 10 β
plaquetas/tubo de ensaio (4 x 10' plaquetas/ml). A contagem das plaquetas realizou-se utilizando um Royco Cell-Crit 921.
Avaliação da broncoconstriçào induzida pelo PaF
Anestesiaram-se cobaias machos da estirpe Hartley e pesando entre 400 e 500 g com uretano administrado por via intra-pe-ritoneai numa dose de 2 g/kg. Adaptou-se uma cânula à traqueia de cada animal respirando as cobaias através de um respirador Harvard próprio para pequenos animais roedores (3,0 cc de volume expirado, 40 insairaçòes/min.). A pressão traqueal registou-se a partir de uma cânula inserida na traqueia e ligada a um transdutor de pressão Statham.
Para administrar os compostos adaptou-se à veia jugular uma cânula. A respiração espontânea suspendeu-se mediante a administração endovenosa de 1,2 mg/kg de succi nilcolina 2 minutos antes de administrar por via endoveno sa o factor activador das plaquetas (PAF), Uma vez que o propanolol tem demonstrado reforçar as respostas broncoconstritoras pré-trataram-se todos os animais cinco minutos antes de lhes administrar por via endovenosa O,1 mg/kg de propanolol.
No ensaio em que se utiliza a via endovenosa, admi. nistra-se às cobaias, por via endovenosa, 0,1 mg/kg de pro panolol como pré-tratamento 1 minuto antes do tratamento. O composto em ensaio administra-se com o pré-tratamento 1 minuto antes de administrar por via endovenosa o PAF. Excita-se depois o animal mediante administração por via endovenosa de uma dose de PaF de 1 pg/kg e mede-se a alteração na pressão traqueal.
No ensaio em que se utiliza a via oral, a técnica inclui um período de pré-tratamento 1 hora antes do trataί mento em que o composto em ensaio se administra através de um tubo por via oral. Por via endovenosa administram-se propanolol ou succinilcolina e PAP e determina-se a altera, ção na pressão traqueal.
-28Determina-se a alteração na pressão traqueal subtraindo o nistração estado estável básico conseguindo depois da admi.
de succinilcolina da broncoconstrição máxima observada
Para cada composto em ensaio e compara-se com a média dos inibição da broncocons trição em percentagem. Calcula-se o erro padrão como o erro padrão da média observar-se nos Quadros e 2 que se seguem:
X
-29Quadro I —ΣΔ.2 2 L 0 T I^E N 0 DIAZEPINAS
\
PAF-ligação
CI-50 (nM)
<0,10,025 <°,10,60 <0,10,042
0,28
°,02 (17%)
0,12
0,05 (27%) (79%)
0,0020,015
0,0070,019
0,043(27%)
0,018(38%)
0,0060,016
0,0040,015
Qjadro I (Con't)
PAF-ligação
CI-50 (nM)
Broncoconstriçao
I
DI-50, i.v.
0,01
0,004
0,008
0,013
0,016
0,006
0,01
0,016
0,007 mg/kg
p.o. ;
' hr
0,009
0,043 (22%)
0,03
0,016 (67%)
0,015
0,012
0,017
0,027
7>0,l
0,017
0,022
Quadro I (Con't)
Broncoconstrição
DI-50, mg/kg
i.v. p.O. 2 hr
0,0040,049
0,0070,076
0,0060,015 (66%)
0,0080,026
0,056(¾)
0,0070,029
0,0050,016
0,0060,021
0,006 0,016
0,005
0,006
0,008
0,01
Os números sob a forma de % indicam a inibição da broncoconstrição em % para una dose de
0,3 mg/kg p.O
-3 2 —
Quadro II
TRIAZOLODENZODIAZEPINAS
| R2 | X | PAF-ligação CI-50 (nM) | Brcncoconstrição DI-50, rpg/kg i.v. p.0. 2 hr |
| Me | Cl | 20 | 0,019 1,4 |
| Me | F | 10 | 0,013 0,52 |
| E | F | 100 | 0,054 15 |
| Me | F | 100 | (92%) (100%) |
| Me | F | 20 | (92%) | (57%) |
| Me | Cl | 15 | (99%) | |
| Me | Cl | 20 | (91%) | |
| Me | cl | 15 | ||
| Me | F | 7 | (92%) | (92%) |
| Me | F | 5 | (10C%) | (99%) |
| Me | F | 70 |
Os números em % indicam a inibição da brcncoconstrição em % para uma dose de 0,1 rrg por via endovenosa e 3 mg/kg por via perorai.
-33 —
Quadro II (Cont't) *1 *2
PAF-ligação
CI-50 (nM)
Brcncoconstrição
DI-50, rng/kg
i.v. p.O. 2 hr
\
| Me | F | 50 |
| Me | Cl | 350 |
| Me | CI | <10 |
| Me | F | 160 |
| Me | Cl | 130 |
| Me | F | 200 |
| Me | F | 150 |
| Me | F | 225 |
| Me | F | 350 |
| Me | F | <10 |
| Me | F | 50 |
(100%)
0,005 - 3 (99%) (100%) (43%) (99%)
-3 4 —
Quadro II (Con't)
| «1 | r2 X | |
| ..... | Me | Cl |
| - 7¾ | Me | F |
| Me | F | |
| OrNrN | Me | F |
| —=----' ο 1 — | Me | F |
| - 0^ - ~^= N-7 | Me | F |
| _=__f~G | Me | F |
| Me | F | |
| cf3 Γ | ||
| °Çb | Me | F |
| 4-metil (S) | Me | F |
| PAF-ligação CI-50 (nM) | Broncoconstrição DI-50, mg/kg | |
| i.v. | p.O. 2 hr | |
| <10 | (37%) | |
| <10 | (32%) | |
| 03 | ||
| 0,3 | ||
| (54%) | ||
| <1 | 0,006 | 0,3 |
| 20 | 0,015 | 0,44 |
| 50 | 0,44 | 0,30 |
| 60 | 0,006 | |
| 70 | 0,03 |
** os números em percentagem indicam a inibição da broncoconstrição em % para uma dose oral de 0,3 mg/kg
Deve ter-se em atenção que a fórmula r0 3rada na presente invenção inclui racematos e enantiómeros quando nessa fórmula se encontra(m) presente^
s) um ou mais
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais acei táveis sob o ponto de vista farmacêutico podem administrar
-se utilizando métodos bem conhecidos
Assim, um composto dualmente ou em associação com outros agentes farmacêuticos como, por exemplo, anti-histamínicos, inibidores da libert^ anti-asmáticos tais como a prednisona e a prednisolona, por via oral, parentérica, rectal ou por inalação como, por exem pio, sob a forma de um aerosol, pó micropulverizado ou soluatomizada. ?ara admini strar podem apresentar-se de comprimidos ou cápsulas, por exemplo, misturados com talco, amido, lactose ingredientes inertes, isto é, veículos aceitáveis ou outros em farmácia ou sob a forma de soluções aquosas, suspensões, elixires ou soluções alcóolicas aquosas como por exemplo, misturados com açúcar ou outros agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes espessantes ou outros excipientes farmacêuticos convencionais, Para administrar por via parentérica estes compostos podem incluir-se em soluções ou suspensões como, por exemplo, uma solução ou suspensão aquosa ou de óleo de amendoim ou uma suspensão utilizando excipientes e veículos convencionais para este modo de administração. Para administrar por via parentérica estes compostos podem incluir numa solução ou suspensão como,
solução ou suspensão aquosa ou de óleo de amendoim utili. zando excipientes e veículos convencionais para este tipo de administração, ?ara administrar sob a forma de aeros sol estes compostos podem dissolver-se num solvente apropriado aceitável em farmácia como, por exemplo, o álcool etílico ou associações de solventes misciveis e misturar-se com um agente propulsor aceitável em farmácia. Estas composições para administrar sob a forma de aerossol são acondicionadas em recipientes que suportam a pressão e aos quais se adapta uma válvula Para aerossol apropriada para libertar a composição sob pressão. Esta válvula para aeros sol é, de preferência, uma válvula doseadora isto é quando accionada liberta uma dose eficaz pré-determinada da compo sição.
Na aplicação prática da presente invenção a dose de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal a administrar e a frequência da administração dependerão da potência e duração da acção do composto de fórmula geral I utilizado ou do seu sal e da via de administração, bem como da gravidade da situação, idade do mamífero a tratar e outros factores similares. As doses orais de um composto de fórmula geral
I ou de um seu sal escolhidos para utiliprática da presente invenção estão compreendidas entre cerca de 0,5 cerca de 1000 mg por dia, de preferência entre cerca de cerca de 100 mg/dia, de preferência entre cerca de cerca de 10 mg quer sob plas.
a forma de dose individual quer sob a forma de doses múlti--377
Além disso, como os compostos de
sente invenção e de fórmula geral I na qual R2 η^° -ePre~ senta um átomo de hidrogénio possuem um centro assimétrico obtém-se na generalidade sob a forma de misturas racémicas, Deve ter-se em atenção gue quando os símbolos Rg e R^ representam um grupo heterocíclico este grupo pode também exibir um ou mais centros assimétricos fazendo os racematos, enantiómeros e diastereoisómeros também parte da presente invenção. A separação destes racemgtos nos isómeros opticamente activos pode realizar-se utilizando técnicas conven cionais, Algumas misturas racémicas podem precipitar-se sob a forma de misturas eutéticas e separar-se depois. Prefere-se, contudo a separação química. Por este método preparam-se diastereoisómeros a partir da mistura racémica de um composto de fórmula geral I utilizando um agente de separação opticamente activo. Os diastereoisómeros formados separam-se por cristalização selectiva ou cromatografia e convertem-se no isómero óptico correspondente. Assim, a presen te invenção engloba os racematos dos compostos de fórmula geral I bem como os seus isómeros activos sob o ponto de vista óptico (enantiómeros).
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. Consideram-se todas as temperaturas em graus Centígrados excepto quando se fornecem outras especificações.
-38/
Exemplo 1
Agitou-se e aqueceu-se até uma temperatura compreendida entre 80° e
85°C durante 3 horas uma mistura de 31 g (0,08 mole) de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofenil)-7-iodo-l,4
-benzodiazepina-2(2H)-ona /ref. G. F. Field e L. H, Sternbach, patentes de invenção suíças de Maio de 1975 e 562
222 de Abril de 1975/, 20 g (0,09 mole) de pentassulfureto de fósforo, 20 g de carbonato ácido de sódio e 300 ml de diglimo. Verteu-se depois a mistura reaccional sobre gelo e diluiu-se com água. Agitou-se durante 30 mn. depois do que se separou o produto sólido amarelo resultante por fi_l tração, se lavou com água, com 2-propanol e com um pouco de éter. Secou-se por sucção no funil de filtração e depois no vácuo até à obtenção de 26 g (rendimento 30%) de 1,3-di-hidro-5-(2-fluorofeni1)-7-iodo-l,4-benzodiazepina-2(2H)-tiona que se transformou depois de acordo com a técnica que a seguir se descreve. 0 material puro obteve-se por recristalização na mistura tetra-hidrofurano/etanol.
P.f. 242°-244°C.
b) A uma suspensão de 8 g da tiona citada antes em 40 ml de 2-propanol e 100 ml de tetra-hidrofurano adicionaram-se 3 ml de hidrazina. Agitou-se durante 15 mn. à temperatura ambiente depois do que se filtrou a mistura reaccional atra vés de 20 g de gel de sílica utilizando como agente de elui. ção o tetra-hidrofurano. Evaporou-se o filtrado e cristalizou-se o resíduo no éter obtendo-se 6,7 g (rendimento 83%) de 5-(2-fluorofenil)-2-hidrazino-7-iodo-3H-l,4-benzodiazepina.
P.f. 169°-181°C.
39r
c) Durante 3 horas aqueceu-se ao refluxo com agitação uma mistura de 4 g do composto hidrazinico citado antes, 20 ml de trietil-ortoacetato, 30 ml de tolueno e 4 g de gel de sílica. Separou-se o gel de sílica por filtração e lavou-se com etanol. Evaporou-se o filtrado e cristali. zou-se o resíduo na mistura cloreto de metileno/acetato de etilo obtendo-se 3,9 g (rendimento 92%) da 6-/2-tluorofenil/-8-iodo-1-meti 1-4H-/í,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/benzodiazepina.
P.f. 235O-238°C.
d) Agitou-se uma mistura de 1,68 g (4 mmoles) de 6-/2-
-f luorofe ni1/-8-Í odo-1 -me ti 1-4H-/í, 2,4^/triazolo/4,3 , 4/ benzodiazepina, 0,88 g (4,8 mmoles) de N-propargiIftalimida, 2 ml de trietilamina, 0,36 g de trifenilfosfina, 0,08 g de iodeto cuproso e 40 ml de dimetilformamida durante 15 mn, e eliminou-se o ar fazendo passar lentamente uma corrente de árgon durante o mesmo tempo. Nesta altura adicionou-se 0,12 g de acetato de paládio e agitou-se a mistura sob atmos fera de árgon durante 16 horas à temperatura ambiente. Partilhou-se a mistura reaccional entre 200 ml de cloreto de metileno e 100 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio. Separou-se a fase orgânica no fim mediante a formação de uma mistura ezeotrópica com xileno, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Cro matogrefou-se o produto bruto sobre 120 g de gel de sílica (Merck, granulometria 70-230) utilizando como agente de elui. ção uma mistura de etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v). Reuniram-se as fracçóes purificadas do produto e evaporaram-se e cristalizou-se o resíduo no acetato de etilo obtendo-se 1,6 g (rendimento 84%) da 2-/5-/6-(2-fluorofenil)-1-me-4 0til-4H-/í , 2,4/triazolo/4,3 -a/7/! , 4/be-nz odiazepina-8-i 1/-2 -
-propinil/-lH-isoindol-1,3(2H)-diona.
P.f. 253°-255°C.
Exemplo 2
A uma solução de 23 g (0,1 mole) de (2-aminofenil)-(2-clorofeni1)-metanona /ref. E. Reeder e L. H. Sternbach,
371 085 de Fevereiro de 1968/ em 500 ml de cloreto de metileno arrefecida até à temperatura de
-60°C adieionafam-se 15 ml (21 g) de monocloreto de iodo.
Agitou-se durante 5 horas com arrefecimento depois do que se retirou o banho de arrefecimento e se permitiu que a temperatura da mistura reaccional atingisse 0°C. Adicionaram-se 300 ml de uma solução aquosa de bissulfito de sódio depois do que se agitou o sistema de duas fases durante 10 mn. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo éter/hexano obtendo-se 20 g (rendimento 56%) de (2-amino-5-iodofenil)-(2-clorofeni1)-metanona.
P.f. 120°-122°C.
b) A uma solução de 52 g (0,145 mole) de (2-amino-5-iodofenil)-(2-clorofenil)-metanona em 300 ml de cloreto de meti, leno arrefecida até à temperatura de 0°C. adicionaram-se 15 ml de brometo de bromo-acetilo, Adicionaram-se lentamente com agitação 150 ml de uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio e agitou-se o sistema de duas fases num ambiente frio durante 30 mn. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de sódio. Filtrou-se a so-41G lução e evaporou-se. Uma recristalização do residuo na mis i tura cloreto de metileno/éter forneceu 61 g (rendimento 90%) de 2-bromo-N-/2-(2-cloro-benzoi1)-4-iodofenilZ-acetami. da. P.f. 150O-152°C. Mediante arrefecimento com gelo adicionou-se uma solução de 50 g deste material em 1 de cloreto de metileno a 800 ml de amoníaco liquido. Aqueceu-se ao refluxo durante 16 horas depois do que se interrompeu o arrefecimento e se evaporou o amoníaco. Lavou-se a solução resultante com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evak. porou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 1 de etanol e adicionaram-se 15 ml de ácido acético depois do que se aqueceu a solução até à temperatura de refluxo durante 30 mn. Reuniram-se os cristais formados na mistura reaccional fria obtendo-se 38 g (rendimento 89%) de 5-(2-clorofenil)-1,3-di-hidro-7-iodo-2H-l,4-benzodiazepina-2 -ona que se recristalizou na mistura tetra-hidrofurano/etanol, P.f. 26O°-262°C.
c) Arrefeceu-se até à temperatura de -30°C uma solução de 15,7 g (0,04 mole) de 5-(2-clorofenil)-7-iodo-l,3-di-hidro-2H-l,4-benzodiazepina-2-ona em 350 ml de tetra-hidro furano, Adicionaram-se 4,9 g (0,044 mole) de t-butóxido de potássio e continuou-se a agitação sob atmosfera de azoto durante 30 mn. a uma temperatura compreendida entre -10° e -5°C, Adicionou-se depois 6,6 ml de dietil-clorofosfato e agitou-se a mistura a esta temperatura durante mais 30 mn, Adicionou-se 3,4 g de acetil-hidrazina e continuou-se a agitação sem arrefecimento durante 1 hora depois do que se adicionaram 150 ml de butanol n. Durante 45 mn. separou-se
-4 2-
o tetra-hidrofurano da mistura reaccional por destilação. Partilhou-se o resíduo entre água e tolueno. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à obtenção de um pequeno volume
Reuniram-se os cristais precipitados obtendo-se 14 g do produto bruto que se puri ficou por cromatografia sobre 250 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v). Reuniram-se as fracções nu ri. ficadas e evaporaram-se. Uma cristalização na mistura tetra-hidrofurano/etanol forneceu 8,5 g (rendimento 49%) de 6- ( 2 -c lorof e ni 1) -8-iodo-1 -meti 1-4Η-/Ϊ, 2,4j7tri azol o/4 ,3 - a/ /1,47benzodiazepina. ?,f. 29O°-292°C,
d) A reacção da 6-(2-clorofenil)-8-iodo-l-meti1-4H-/Í,2,4/ triazolo/4,3-a7/í,47benzodiazepina com M-propargilftalimida realizada de acordo com a técnica descrita no Exemplo ld forneceu o semi-hidrato da 2-/3-/6-(2-clorofenil)-1-metil-4Η-/Ϊ,2,A/triazolo/4,3-a7/í,47benzodiazepina-8-il7-2-propil7 -lH-isoindol-1,3 ( 2Ií)-diona que se purificou por cromatograf ia e se cristalizou na mistura metanol/acetato de etilo obtendo-se cristais esbranquiçados. P.f. 24S°-25O°C,
Exemplo 3
a) Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 1 hora uma mistura de 1 g de 5-(2-fluorofenil)-7-iodo-2-hidrazino-7-iodo-3H-l,4-benzodiazepina (ver Exemplo lb, 5 ml de ortopropionato de trietilo e 10 ml de xileno. Eliminaram-se os
3solventes parcialmente por destilação e diluiu-se o resíduo com hexano. Reuniram-se os cristais precipitados e recristalizaram-se na mistura metanol/acetato de etilo obtendo-se 1,5 g (rendimento 97ÇÍ) de l-etil-6-(2-fluorofenil)-S-iodo-411 -/1,2 ,/7tr i azolo/4,3-/7/1, á/fcenz odi azepi na . ?.f. 209°o
-211 C.
b) Agitou-se uma mistura de 435 mg (1 mmole) de l-etil-6- ( 2-f luorof eni 1) -S-iodo-4H-/l,2 , /7triazol o/4,3 -/7/1 , ^7 benzodiazepina, 220 mg de H-propargilftalimida, 80 mg de trifenilfosfina, 20 mg de iodeto coproso, 0,5 ml de trietilamina e 10 ml de dimetilformamida durante 10 mn. e eliminou-se o ar durante esse tempo fazendo passar uma cor rente de árgon. Adicionaram-se depois 30 mg de acetato de paládio e continuou-se a agitação sob atmosfera de árgon durante 48 horas. ?artilhou-se a mistura reacclonal entre cloreto de metileno c uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, secou-se a fase orgânica e evaporou-se sob pressão reduzida formando no final uma mistura azeotrópica com xileno. Cromatografou-se o resíduo sobre 30 g de gel de sílica (Merck, granuiometria 70-230) utilizando como agente de eluição uma mistura de etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v). Uma cristalização das fracções purificadas reunidas no acetato de etilo forneceu 0,41 g de 2-/5 -/í-etil-6-(2-fluorofeni1)-4H-/I,2,/7triazolo/4,3-/7 /1,47benzodiazepina-8-il/-2-propinil7-lH-isoindol-l,3(2H)-diona semi-hidratada. P.f. 216°-219°C,
-4 4Exemplo 4
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3b fez-se reagir 6-(2-clorofenil)-8-iodo-l-metil-4H-/lz2,4Ztriazolo /4,3-a//l, éybenzodiazepina com l-(2-oropinil)-lH-indol-2z3-diona /ref. a, Lindquist, P. Langerstrom e 2. Dahlbom, Acta Pharm, Suecica 9_, 99 (1972)/7. Purificou-se o produto bruto por cromatografia utilizando uma quantidade 40 vezes maior de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v). Uma cristalização em acetato de etilo forneceu cristais amarelos de 1-/3-/6-(2-propini1/-1H-Índol-2,3-diona. P.f. 21O°-212°C. Estes cristais continham de acordo com micro-análises e com o espectro de ressonância magnética protónica quantidades equivalentes a 0,25 mole de acetato de etilo.
Exemplo 5
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3b fez-se reagir 6-(2-clorofenil)-S-iodo-1-meti1-4Η-/Ϊ,2,4/triaz olo /4,3-a//l,4/benzodiazepina com 2-(2-propinil)-IH-benz/de/ isoquinolina-1,3(2H)-diona. Cromatografou-se o produto bruto sobre uma quantidade 40 vezes maior de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de etanol a 4% em cloreto de metileno (v/v). Uma cristalização na mistura cloreto de metileno/éter e uma recristalização na mistura tetra-hidrofurano/etanol forneceram a 2-/3-/6-(2-clorofenil)-1-metil-4H-/1,2,4/triazolo/4,3-a//I,47benzodiazepina-8-il-2-propinil/-lH-benz/de7isoquinolina~l,3(2H)-diona sob a forma de cristais incolores contendo quantidades equivalentes a 0,66 mole
de água de acordo cora micro-análises e com o esoectro de ressonância magnética protónica. ?.f, 213°-215°C.
O componente reaccional acetilénico preparou-se do seguinte modo:
da em 50 ml de dimetilformamida arrefecida até tura cic -20°C adicionaram-se 6,2 g (0,055 mole) tóxido de potássio. Aaitou-se em ambiente frio
A uma solução de 9,9 g (0,05 mole) de naftalimià tempera de t-budurante 1 hora depois do que se adicionaram 5 ml (0,055 mole) de brometo de propargilo em 20 ml de dimetilformamida até a temperatura da mistura atingir a temperatura ambiente. Aqueceu-se depois até à temperatura de 45°C durante 45 mn, Arrefeceu-se e adicionaram-se depois 15 ml de ácido acético glacial precipitando-se o produto por adição de água. Reuniram-se os sólidos resultantes e recristalizaram-se no acetato de etilo obtendo-se 10 g (rendimento 84%) de cristais incolores de 2-(2-propinil)-lH-benz£de/isoquinolina-1,3(2H)-diona. ?.f. 235°-237°C.
Exemplo 6
De acordo com a técnica descrita no Exemplo 3b fez-se reagir 6-(2-clorofenil)-8-iodo-l-metil-4H-£í,2,47triazo lo/4,3-a7ZÍ,4j7benzodiazepina com l-(2-propinil)-lH-benzimidazol /ref, I, I. Ropov, P. V, Tkachenko e A. M. Simonov, Khim. Geterots. Soedin. 551, (1973£7. Isolou-se o produto por cromatografia utilizando uma quantidade 40 vezes maior de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v). Uma cristalização
-46no etanol forneceu o semi-hidrato de cristais amarelos de 8-/3-(lH-benzimidazol-1-il)-1-propinil/-6-(2-clorofenil)-1-metÍ1-4H-/Í,2,//triazolo/Ô,3-a7/í,4/benzodiazepina sob a forma de cristais incolores. P.f. 165°-168°C. Os dados analíticos e dados obtidos por espectroscopia indicaram que se tratava de um semi-hidrato.
Exemplo 7
Uma reacção entre 6-(2-clorofenil)-8-iodo-l-metil-4H-/í ,2,4/triazolo/4,3-a7/í ,4/benzodiazepina e 3-(2-propinil)-2,3-di-hidro-1,3-benzoxatol-2-ona /ref. A. Lindquist, et al., Acta Pharm. Suecica 9.' 99 (1972)/7 forneceu depois de uma cromatografia sobre uma quantidade 40 vezes maior de gel de sílica e utilizando como agente de eluição uma mistura de etanol a 3% em cloreto de metileno (v/v) e uma cristalização no etanol cristais incolores de 3-/3-/6-(2-clorofenil)-1-metil-4M-/í ,2,4j7triazolo/4,3-a//í,4/ben7Odiazepina-8-il7-2-propinil7-2 ,3-di-hidro-1,3-benzoaxol-2 -ona sob a forma de hidreto. ?,f, 158°-16O°C.
Exemplo 8
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3b fez-se reagir a 6-(2-clorofenil)-S-iodo-l-metil-4H-/í,2z4/triazolo/4,3-a/benzodiazepina com a 1,3-di-hidro-l-(2-propinil)-2H-indol-2-ona /ref. A. Lindquist, et al., Acta Pharm. Suecica 9., 99 (1972/7. Isolou-se o produto e purificou-se por cromatografia sobre uma quantidade de gel de silica 40 vezes maior utilizando como agente de eluição uma mistura
de etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v). Uma cristali. zação no etanol forneceu a 1-/3-/6-(2-clorofeni1)-1-meti1-4H-/1,2,4/triazolo/4,3 -a7/í , 47benzodiazepina-8-il7-2-~>ropini 1/-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona contendo 0,33 mole de etanol e 0,66 mole de água. P.f, 141°-143°C.
Exemplo 9
Eliminaram-se os gases contidos em uma mistura de
0,84 g (2 mmoles) de 6-(2-fluorofenil)-8-iodo-l-metil-4H-/I,2,47triazolo/4,3-a7ZT,47benzodiazepina, 0,5 g (2,4 mmole) de 1-(2-propinil)benz/cd/indol-2(1H)-ona, 90 mg de trifenilfosfina, 20 mg de iodeto cuproso, 1 ml de trietilamina e 20 ml de dimetilformamida fazendo passar lentamente uma corrente de árgon durante 15 mn. Adicionaram-se de pois 30 mg de acetato de paládio e agitou-se a mistura sob atmosfera de árgon durante 5 horas à temperatura ambiente. Partilhou-se mistura reaccional entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se e cromatografou-se o resíduo sobre 40 g de gel de sílica utilizando como agen te de eluição uma mistura de etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v)
Uma cristalização das fracções purificadas na mistura metanol/acetato de etilo forneceu a 1-/3-/6-(2-fluorofenil)-1-meti1-4H-/Í,2,47triazolo/4,3-a7/í,47benzodiazepina-8-il7-2-propinil7benz/cd7indol-2(1H)-ona sob a forma de cristais amarelo-claro. P.f. 224°-226°c.
O material acetilénico inicial preparou-se do seguinte modo:
A uma solução de 8,46 g (5 mmoles) de benz/cd/indol-2(lH)-ona em 100 ml de dimetilformamida adicionaram-se 6,16 g (0,055 mole) de t-butóxido de potássio. Agitou-se durante mn.
à temperatura ambiente depois do que se adicionaram
4,9 ml (0,055 mole) de brometo de propargilo e mistura durante 1 hora à temperatura ambiente.
agitou-se a
Acidificou-se a mistura reaccional com ácido acético e partilhou-se entre cloreto de metilo e uma solução aquosa saturada de carbonato
| ácido de sódio, | , Secou-se a fase orgânica e evaporou-se e |
| cristalizou-se | o resíduo na mistura tetra-hidrofurano/etanol |
| obtendo-se 8 g | (rendimento 77%) de 1-(2-propini1)benz/c<X7in~ |
| dol-2(1H)-ona . | P.f. 183°-186°C. Para se obter uma amostra |
analítica recristalizou-se duas vezes na mistura cloreto de metileno/acetato de etilo. P.f. ltí5°-187°C.
Exemplo 10
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 9 a reacção entre 0,84 g de 6-(2-fluorofeni1)-S-iodo-1-meti1-4Η-/Ϊ ,2,4? triazolo/4,3-a7/í,47benzodiazepina e 0,53 g (2,6 mmoles) de 4-(2-oropinil)-2H-1,4-benzotiazina-3(4H)-ona /ref, R, N. Prasad e K. Titje, Can. J. Chem. 44 , 1247 (1966/7 forneceu depois de uma purificação por cromatogratia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição etanol a 5% em cloreto de metileno e uma cristalização no acetato de etilo 0,5 (rendimento 51%) de cristais amarelos de 4-/3-/6-(2-fluorofenil)-l-metil-4H-/l,2,</7triazolo/4,3-a7/í,47benzodiazepina-8-il7-2-propinil7~2H-l,4-benzotiazina-3(4H)-ona. P.f. 203o-2O6°C, De acordo com dados fornecidos por micro-análise e espectro de ressonância magnética protónica estes cristais
-4 9-
(, continham quantidades correspondentes a 0,166 mole de aceta to de etilo.
Exemplo 11
De um modo similar obteve-se a 4-/5-/6-(2-fluorof e ni 1)-1-meti1-4H-/Í,2,47triazolo/4 ,3-a//l, A/benzodiazepina-S-i17-2-propini17-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona mediante reacção de acoplamento de 0,84 g de 6-(2-fluorofenil)-S-iodo-l-meti1-4Η-/Ί,2,47triazolo/4,3-q7/í,47benzodiazepina com 4-(2-propini1)-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona /ref. A. Lindquist, et al., Acta Pharm. Suecica 9., 99 (1972/7 utilizando a técni. ca descrita no Exemplo 9. Isolou-se o produto e purificou-se por cromatografia e cristalizou-se no acetato de etilo obten do-se 0,55 g (rendimento 56%) de cristais amarelo-claro. P.f. 238°-24O°C. De acordo com os dados analíticos e com o espectro estes cristais continham 0,166 mole de acetato de etilo.
Exemplo 12
De acordo com a técnica descrita no Exemplo 9 a reacção entre 0,84 g (2 mmoles) de 6-(2-fluorofenil)-8-iodo-1-meti1-4H-/1,2,47triazolo/4,3-§7ZÍ, 47benzodiazepina e 0,48 g (2,6 mmoles) 3-(2-propini1)-4(3H)-quinazolinona /ref. J. Maillard et al., Chimie There, 3_, 202 (1967/7 forneceu 0,6 g (rendimento 59%) de um produto esbranquiçado que cristalizou no acetato de etilo. Os cristais de 3-/3-/6-(2-fluorofeni1)-1-meti1-4H-/í,2,47tri az olo/4,3-^7/í,47benzodiazepina-8-i 17-2-propinil/-4(3H)-quinaz.olinona continham 1 mole de água e 0,166 mole de acetato de etilo. P.f. 199°-2O1°C.
Exemplo 13
De acordo com a técnica descrita no Fxemolo 9 obteve-se a 3-/3-/6-(2-fluorofenil)-l-metil-4H-/í,2,47triazolo /4,3-a//l, 4j7benzodiazepina-9-i17-2-propini17-2-meti1-4(3H)-quinazolinona mediante reacção de acoplamento entre a 6-(2-fluorofeni1)-8-iodo-l-metil-4H-/í,2,4/triazolo/4,3-a7 /1,£7benzodiazepina e a 2-metil-3-(2-propinil)-4(3H)-quinazolinona /ref. B, Danielsson, L. Kronberg e B. Akerman, Acta Pharm. Suecica, 6., 379, ( 1969/7. Cristalizou-se o produto obtido (rendimento 57%) no acetato de etilo obtendo-se cristais que continham 0,66 mole de água. P.f. 241°-244°C (com decomposição),
Exemplo 14
A reacção entre a 6-(2-fluorofenil)-3-iodo-l-metil-4Η-/Ϊ,2,47triazolo/4,3-a7/í,£7benzodiazepina e a 2,3-di-hidro-2-(2-propinil)-ΙΗ-isoindol-l-ona /ref. J. I. Meumeyer, U. V. Moyer, J. A. Richman, F. J. Ropsenberg e D. G. Teiger, J. Med. Chem. 10, 615 (1967/7 forneceu depois de uma purificação por cromatografia de acordo com a técnica descrita no Exemplo 9 e uma cristalização no acetato de etilo cristais incolores de 2-/3-/6-(2-fluorofenil)-1-meti1-4Η-/Ϊ,2,4/triazolo/4,3 -a/ZÍ , £7benzod.iazepina-8-i 1J7-2 -propinil7~2,3-di-hidro-lH-isoindol-1-ona. P.f. 165°-168°C. De acordo com os dados analíticos e com o espectro estes cristais continham 0,5 mole de água e traços de acetato de etilo.
51Exemolo 15
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 1 preparou-se a 2,3-di-hidro-2-/3-/6-(2-fluorofeni1)-l-metil-4H-/1,2,4/ triazolo/4,3-a//í t 4/benzodiazepina-8-il/-2-propinil/-3-metoxi-lH-isoindol-l-ona rac. fazendo reagir a 6-(2-fluorofenil) -8-iodo-1 -metil-4H-/í, 2,4,7triazolo/4,3 -a7/í , 4/benzodiazepina com a 2,3-di-hidro-3-metoxi-2-(2-propini1)-1H-isoindol-1-ona rac. O produto que não se obteve sob a forma cristalina caracterizou-se através do seu espectro. Realizou-se este ensaio
componente reaccional acetilénico preparou-se do seguinte modo:
Conservou-se durante toda a noite à temperatura am-
Evaporou-se o reagente mediante formação de uma mistura azeotrópica com tolueno sob oressão reduzida. Dissolveu-se
| o resíduo com 20 ml | de metanol e tratou-se a solução com 5 |
| ml de trietilamina. | Aqueceu-se num banho de vapor durante |
| 5 mn. depois do que | se evaporou a mistura e se partilhou a |
gânica, secou-se e evaporou-se, Cristalizou-se o resíduo mistura entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio. Separou-se a fase or-52na mistura éter/hexano obtendo-se 0,8 g de 2
-3-metozi-2-(2-propinil)-lH-isoindol-l-ona rac. sob a forma de cristais incolores. P.f. 85°-87°C.
material inicial preparou-se do seguinte modo-.
Num banho de vapor aqueceu-se durante 15 mn. com agitação uma mistura de 10 g de N-propargilftalimida e 2 g dc hidreto de boro e sódio em 100 ml de etanol. Concentrou-se a solução resultante sob pressão reduzida até um terço do seu volume e cristalizou-se o produto mediante a adição de gelo e uma solução saturada de carbonato ácido de sódio. Recolheram-se os cristais precipitados de 2,3-di-hidro-3-metoxi-2-(2-propini1)-lH-isoindol-1-ona rac. por filtração, lavaram-se com água e secaram-se por sucção. Secaram-se no vácuo. P.f. 157°-159°C.
Exemplo 15
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 9 obteve-so a 2-/3 -/6-(2-fluorofeni1)-1-meti 1-4H-/1,2,4/triazolo /4,3-a/Zl,4/benzodiazepina-3-i1/-2-propini1,7-1,2,4-triazolo/4,3-a7piridina-3(2H)-ona mediante uma reacção de acoplamento da 6-(2-fluorofenil)-8-iodo-l-metil-4H-/í,2,4j7triazolo/Ã,3-a7/í ,4/benzodiazepina com a 2-(.2-propinil)-l,2,4-triazolo/4,3-a/piridina-3(2H)-ona. Purificou-se o produto por cromatografia utilizando uma técnica convencional e cristalizou-se na mistura acetato de etilo/etanol. Uma recristalização no etanol forneceu cristais amarelo-claro que continham 0,66 mole de água. P.f. 17O°-173°C.
f (
composto acetilénico necessário preparou-se seguinte modo:
A urna solução de 3,25 g (2,4 mmoles
-triazolo/4,3-§,/piridinil-3 ( 2H)-ona em 75 ml de 1,2,4de dimetilformamida adicionaram-se 3 g (2,6 mmoles) de t-butóxido de potássio. Agitou-se sob atmosfera de azoto durante 15 mn. depois do que se adicionaram 2,35 ml (2,6 mmoles) de brometo de propargilo e se agitou à temperatura ambiente
durante 1 hora. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida mediante formação final de uma mistura azeotrópica com xileno. Extraiu-se o resíduo com cloreto de metileno e evaporou-se a solução. Uma purificação do resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição etanol a 5% em cloreto de metileno e uma cristalização das fracções purificadas no metanol forneceram 1,7 g de cristais incolores de 2-(2-propinil)-l,2,4-triazolo/4,3-a7piridina-3-(2H)-ona. P.f. 126°-128°C,
Exemplo 17
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 9 obteve-se a 6-(2-fluorofenil)-l-metil-8-/3-(lH-indazol-l-il)-1-propinil7~4H-/í,2,47triazolo/4,3-a//l, A/benzodiazepina mediante reacção da 6-(2-fluorofeni1)-8-iodo-l-meti1-4H-/í, 2,4/tr i az ol o/4,3 -a7ZÃ, 4/be nzodiazepina com o l-(2-propinil)-ΙΗ-indazol /ref. P. V. Tkachenko, I. I. Popov, A. M. Simonov e Yu. V. Medvedov, Khim. Geterotsikl, Soedin. 11, 1542 (1975/7. Cristalizou-se o produto isolado por cromato grafia no acetato de etilo obtendo-se cristais amarelos. P. f. 148°-151°C.
-54Exemplo 18
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 9 obteve-se mediante reacção de acoplamento da 6-(2-fluorofenil)-3-iodo-1-metil-4H-/I,2, é/triazolo/í, 3-§7/1, £7benzodiazepina com a l-(2-propinil)-ΙΗ-indazol /ref, A. Lindquist, et al. , Acta Pharm. Suecica 9_, 99 (1972/7 cristais precipitados no acetato de etilo da 1-/3-/6-(2-fluorofenil)-l-metil-4H-/í, 2, £7triazolo/4, 3-a7£í, 47benzodiazepina-3-117-2-propini17-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona sob a forma de hidreto. P.f. 233°-235°C.
Exemplo 19
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 9 preparou-se o semi-hidrato do 1,1-dióxido da 2-/3-/6-(2-fluorofenil)-l-metil-4H-/l,2, 47triazolo/4,3-£7/T,47benzodiazepina-8-il7~ -2-propinil7-l,2-benzisotiazol-3(2H)-ona fazendo reagir a 6-(2-fluorofenil)-8-iodo-1-metil-4H-/Í,2,47triazolo/4,3-a/ /Ϊ ,47benzodiazepina com o 1,1-dióxido da 2-(2-propinil)-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona /ref. R, Granger e J. Giroux, Paten te de invenção fracesa 1 273 867 de Fevereiro de 1963; C. A. 57, 7285i (1963/7. Isolou-se o produto e purificou-se por cromatografia e cristalizou-se na mistura cloreto de metileno/acetato de etilo obtendo-se cristais incolores.
P.f. 238°-24O°C.
Exemplo 20
Mediante reacção de acoplamento da 6-(2-fluorofenil)-8-iodo-l-metil-4H-/í,2,47tri azolo/4,3-a7/l,47benzodiazepina
-5 5/
pio 9 e depois duma purificação por cromatografia e cristalização no etanol cristais esbranquiçados de 2-/3-/6-(2-fluorofenil)-1-meti 1-411-/í,2,4/tri az olo/4,3-õ7/Í,/7 benzodiazepina-8-il/-2-propinil/-tetra-hidro-lH-pirrolo-/í,2-c/imidazol-l,3(2H)-diona sob a forma semi-hidratada, P.f. 158°-161°C.
componente reaccional acetilénico preparou-se do seguinte modo:
A uma solução de 1,4 g (10 mmoles) de tetra-hidro-lH-pirrolo/í,2-c/imidazol-l,3(2H)-diona (L-prolin-hidantoína) /ref. T. Suzuki, K. Igarashi, K. Hase e X. Tuzimura, Agr. Biol. Chem., 37, 411 (1973)/ em 20 ml de dimetilformami da adicionou-se 1,23 g (11 mmoles) de t-butóxido de potássio. Agitou-se durante 3 mn. à temperatura ambiente depois do que se adicionou 1 ml (11 mmoles) de brometo de propargilo e se continuou a agitação sob atmosfera de azoto durante 2 horas. Acidificou-se a mistura reaccional com ácido acético e evaporou-se sob pressão reduzida. Formou-se uma pasta com um resíduo e com cloreto de metileno e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado e cromatografou-se o resíduo sobre 45 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição etanol a 5% em cloreto de metileno. Reuniram-se as fraeções purificadas e evaporaram-se obtendo-se a 2-(2-propinil)-tetra-hidro-lH-pirrolo/l,2-c/imidazol-1,3(2H)-diona sob a forma de um óleo viscoso incolor. RMN (CDCl-j): 1,72 (m,l,C6-H)/ 1,9-2,4 (m,3,C6-H,C7-H), 2,22 (t,1,J=1.5Hz, H acetilénico), 3,24
-56(m,l,C5-il) , 3,70 (m,l,C5-H), 4,11 (dd, 1, J
Hz, C7a-H), 4,23 (d,2,J = 1,5Hz, Oh/) ppm.
Exemplo 21
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 1 e fazendo reagir a 6-( 2-f luorofenil) -8-iodo-l-meti 1-4H-/Í,2,4_7triazolo /4,3-§7/ΐ,47benzodiazepina com a N-propargil-tetra-hidroftalimida /z;,E. Hahn e A. Sokolwska, Soc. Sei. Lodz. Acta Chim. 18 , 1.87 (1974 )/7 obtendo-se a 2-/3-/6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-/Í,2, <7triazolo/4,3-a7/l,47benzodiazepina-8-il7-2-propinilJ -3a,4 z 7,7a-tetra-hidro-lH-isoindol-1,3(2H)-diona. Isolou-se o produto por cromatografia e cristalizou-se no etanol obtendo-se cristais incolores que de acordo com dados analíticos continham 0,33 mole de água. P.f. 259°-261°C,
Exemplo 22
Mediante uma reacção de acoplamento entre a 6-(2-fluorofenil) -8-iodo-l-metil-4H-/l, 2,47triazolo/4,3 - a/'/1,4/ benzodiazepina e a 3z4-di-hidro-4-metil-l-(2-propinil)-lH-1,4-benzodiazepina-2,5-diona utilizando a técnica descrita no Exemplo 9 obteve-se depois de uma cromatografia e de uma cristalização no acetato de etilo cristais incolores de 1-/3 -/6-( 2-f luorof enil) -1 -meti 1-4Η-/Ϊ , 2,4_7triazolo/4,3 -§7/I,4/ benzodiazepina-8-i17-2-propini17-3,4-di-hidro-4-meti 1-1H-benzodiazepina-2,5-diona que continham de acordo com a micro análise e o espectro de ressonância magnética nuclear 0,16 mole de acetato de etilo e 0,66 mole de água, P.f. 179°-182°C.
O composto acetilénico necessário preparou-se seguinte modo:
A uma mistura de 3,8 g (20 mmoles) de 3,4-di-hidro-4-metil-lH-l,4-benzodiazepina-2,5(2H)-diona /ref. M. Uskoko vic e W, Wenner, patente de invenção norte americana 3 261 823 de Julho de 196/7, 3,4 g de óxido de bário e 100 ml de di metilformamida adicionaram-se 2,6 g (22 mmoles) de brometo de propargilo. Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambi-
te adição de hexano obtendo-se a 3z4-di-hidro-4-metil-l-(2-propinil)-1H-1,4-benzodiazepina-2,5(2H)-diona sob a forma de cristais incolores. P.f. 148°-150°C,
Exemplo 23
Mediante uma reacção de acoplamento entre a 6-(2-clorof enil) -8-iodo-l-metil-4H-/í, 2,<7triazolo/4,3 -/7/1, benzodiazepina e a 1-(3-piridiniloxi)-2-propino /ref, J. Bruhn, J, Zsindely, H. Schmid e G. Frater, Helv. Chim. Acta *
61, 2 542 (1978/7 utilizando a técnica descrita no Exemmlo obteve-se depois de uma cromatografia e de uma cristaliz ção na mistura etanol/éter cristais incolores de 6-(2-clor fenil) -1-meti 1-3-( 3-piridiniloxi) -l-propini/7-4H-/í, 2,4_/ triazolo/4,3-a7/I,/7benzodiazepina que continham de acordo com dados analíticos 0,66 mole de água. P.f. 128°-13O°C.
|0 |2)
-58Exemplo 24
Mediante uma reacção de acoplamento entre a 6-(2-cl orofenil) -8-iodo-l -me t i 1-4H-/1,2,47tri azolo/4,3 -aZ/í , benzodiazepina e o 1-fenoxi-2-propino utilizando a técnica descrita no Exemplo 1 obteve-se a 6-(2-clorofeni1)-1-metil-8-(3-fc noxi-l-propinil)-4Η-/Ϊ,2,4_7tr iazolo/4,3-a7/l,4/benzodiazepina, O isolamento por cromatografia e a cristaliza ção no acetato de etilo forneceram cristais incolores.
P.f. 16O°-162°C.
Exemplo 25
a) Tratou-se uma solução de 54,8 g de 5-(2-clorofenil)-1,3-di-hidro-2H-tie no/2,3-e7/1,<7di azepina-2-ona /patente de invenção holandesa 7 205 730, Novembro de 1972, Hoffmann-La Roche & Cia., AG, Basileia/ em 350 ml de ácido acético e 350 ml de· metanol com 64,4 g de monocloreto de iodo e 16,2 g de acetato de sódio. Agitou-se a mistura durante 15 mn. à temperatura ambiente. Adicionou-se depois uma solução de 65 g de dissulfito de sódio em 350 ml de água e continuou-se a agitação durante 10 mn. Neutralizou-se a mistura mediante a adição de 500 ml de uma solução de amoníaco concentrada e 1 kg de gelo. Separou-se o produto precipitado por filtração e lavou-se com água e etanol. Uma recristalização na mistura tetra-hidrofurano/etanol forneceu cristais esbranquiçados de 5-( 2-clorofenil) -1,3 -di-hidro-7-iodo-2Ii-tieno/2,3-e7/í ,4/7 diazepina-2-ona. ?.f. 229°-231°c.
entre 70° e c durante 2 horas uma mistura de 70 g de 5b)
Agitou-se e aqueceu-se até uma temperatura compreendida
-59/
-(2-clorofenil)-l,3-di-hid.ro-7-iodo-2H-tieno/2,3 -e//í, 4.7 diazepina-2-ona, 43,3 g de pentassulfureto de fósforo, 45 g de carbonato ácido de sódio e 7G0 ml de diglimo. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se deoois uma mistura de água e gelo triturado e continuou-se a agitação durante 15 mn. Separou-se a 5-(2-clorofenil)-l,3-di-hidro-7-iodo-2H-tieno/2,3-e//í ,4/diazepina-2-tiona precipitada por filtração, lgvou-se com água e secou-se por sucÇ β O *
c) A temperatura ambiente agitou-se durante 30 mn. uma mistura de 64,4 g de 5-(2-clorofenil)-l,3-di-hidro-7-iodo-2H-tieno/2,3-e//í, 4/diazepina-2-tiona , 650 ml de tetra-hidrofurano e 65 ml de hidrazina, Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida θ agitou-se o resíduo com 275 ml de cloreto de metileno e 275 ml de água durante 15 mn. Separou-se o material cristalino precipitado por filtração e lavou-se com água e éter. A esta 5-(2-clorofenil)-2-hidrazino-7-iodo-2H
-tieno/2,3-e//í,4/diazepina bruta adicionou-se 375 ml de acetato de etilo, 170 ml de ortogcetato de trietilo e alguns cristais de ácido para-toluenossulfónico e aqueceu-se a mistura em um banho de vapor durante 30 mn. Depois do arrefeci mento separou-se o produto que cristalizou durante este processo. Uma recristalização na mistura cloreto de metileno/ /etanol forneceu cristais incolores de 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2-f//í ,2, 4ytriazolo/4 , 3-a//í , 4/diazepina. P.f. 254°-256°C.
d) Eliminou-se o ar de uma mistura de 0,88 g (2 mmoles) de
4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2-f//í,2,4/triazo lo/4,3-a//l,4/diazepina, 565 mg (2,4 mmoles) de 2-(2-propinil)
-60-1Η-benz/dey7-!soquinolina-1,3 ( 2Η)-diona, 1 ml de trietilamd na, 20 mg de iodeto cuproso, 90 mg de trifenilfosfina e 20 ml de dimetilformamida fazendo passar lentamente uma corren te de árgon durante 15 mn. Adicionou-se depois 30 mg de ace tato de paládio e agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 20 horas. 5 horas depois uma cromatografia em camada fina indicou a reacção como pra ticamente concluída. Partilhou-se a mistura reaccional en-
tre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzi da mediante a formação final de uma mistura azeotróoica com xileno para eliminar a dimetilformamida residual. Cromatografou-se o resíduo sobre 40 g de gel de silica utilizando como agente de eluição etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v). Reuniram-se as frgcçóes purificadas e evaporaram-se. Uma cristalização na mistura metanol/acetato de etilo forneceu 0,58 g (rendimento 53%) de 2-/3-/4-(2-clorofeni1)-9-metil-6M-tieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-aZ/í,47diazepina-2-il7-2-propinil7-lH-benz/de7-isoquinolina-l,3(2H)-diona.
P.f, 188°-192°C. Observou-se também uma modificação nos cris tais. P.f. 252°-254°C.
Exemplo 26
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d preparou-se a 1-/3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/3,2-3/ /1,2,47triazolo/4,3-á//í,47diazepina-2-il7-2-propinil7-lH-indol-2,3-diona mediante uma reacção de acoplamento entre a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2-f7/l,2,47 triazolo/4,3-s7/1,4/diazepina e a 1-(2-propinil)-H-indol-
-2,3-diona /ref. A. Lindquist, et al
Acta Pharm. Suecica
9., 99 (1972/7. 0 isolamento por cromatografia e uma cristã lização na mistura metanol/acetato de etilo forneceu cristais cor-de-laranja. P.f. 185°-19C°C formando uma espuma a uma temperatura compreendida entre 130 -140'C. Estes cris tais continham de acordo com dados analíticos e com o es pectro quantidades molares de acetato de etilo.
Exemplo 27
O
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d uma reacção entre a 4-(2-clorofeni1)-2-iodo-9-meti1-6H-tieno /3,2-f//í, 2 ,ytriazolo/4,3-y/í ,ydiazepina e a l-(2-propinil)-lH-benz/cy-indol-2 ( 1H)-ona forneceu depois de uma purificação por cromatografia e cristalização lenta no acetato de etilo cristais amarelos. P.f. 2O2°-2O5°C. Estes cristais continham de acordo com dados analíticos 0,75 mole de água. O tratamento deste produto com uma solução etanóli. ca de ácido clorídrico e adição de acetato de etilo forneceu um cloridrato cristalino de 1-/3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/3,2-^/1, 2 , ytriazolo/4,3~y/í ,ydiazenina-2-iy-2-propinil7-benz/cd7indol-2H( ÍH)-ona. P.f. 219°-122°C
Exemplo 28
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d preparou-se a l-/3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/5’, 2~y /í , 2,ytriazoloZ4', 3-a7/í ,ydiazepina-2~iy-2-propiniy-l, 3-di-hidro-2H-indol-2-ona fazendo reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2-f/ZÍ , 2 , ytriazolo/4,3 ~y/í,y diazepina com a 1,3-di-hidro-1-(2-propini1)-2H-indol-2-ona
/ref. A. Lindquist, et al., Acta Pharm. Suecica 9, 99 (1972)/,
A'separação por cromatografia e a cristalização no acetato de etilo forneceram cristais amarelos que continham de acordo cora dados analíticos e com o espectro de RI-íN 0,66 mole de água e traços de acetato de etilo, P.f. 2O3°-2O6°C.
Exemplo 29
A reacção da acoplamento entre a 4-(2-clorofenil)-2-i odo-9-metil-6H-tieno/3,2 -/7/1,2,4/tri azolo/4,3 -a//l, /7 diazepina e o l-(2-propinil)-lH-benzimidazol /ref, I. I.
Popov et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 551, (1973/7 forneceu depois da separação por cromatografia e da cristaliza ção na mistura etanol/hexano cristais esbranquiçados de 2-/3-(ΙΗ-benzimidaz ol-l-i /7-1-propi ni /7-4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/3,2-/7/1,2,4/triazolo/4,3-a//T, 4/diezepina que continham de acordo com dados analíticos 0,66 mole de água. P.f. 215°-217°C.
Exemplo 30
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d e mediante uma reacção de acoplamento entre a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2-/7/1,2,/7triazolo/l,/7diazeping e a 2-(2-propinil)-1,2,4-triazolo/4,3-a7piridina-3(2H)-ona obteve-se a 2-/3-/T-(2-clorofeni1)-9-metil-óH-tieno/T, 2-/7 /1,2,/7triazoloZ4,3-a/piridina-3(2H) -ong que se separou por cromatografia utilizando como agente de eluição etanol a 7,5% em cloreto de metileno (v/v). Uma cristalização no eta nol forneceu 0,55 g (rendimento 55%) de cristais amarelos
63que de acordo com dados analíticos e com o de R.-ÍN continham 0,25 mole de etanol. P.f. 22O°-223°C.
Exemplo 31
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d preparou-se o 1,1-dióxido da 2-/5-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/3,2-/7/1,2,/7triazolo/4,3-§7/1,47di azepina-2-i/7 2-propinil-l,2-benzisotiazol-3(2H)-ona fazendo reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-meti 1-6H-t ie no/3,2-/7/1,2,47tria~ zolo/4,3-^7/í, 47<5iazepina com a 2-( 2 -propinil) -1,2-benzisOtiazol-3(2H)-ona /ref. R. Granger e J. Giroux, patente de invenção fracesa 1 273 S67 de Fevereiro de 19627- Separou-se o composto por cromatografia e cristalizou-se no acetato de etilo obtendo-se cristais incolores. P.f. 232°-234°C.
Exemplo 32
Mediante uma reacção de acoplamento da 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2-/7/1,2,4/triazolo/í,3-/7 /1,47diazepina com o 1-(3-piridiniloxi)-2-propino /ref. J. Bruhn J. Zsindely, H, Schmid e G. Frater, Helv. Chim. Acta 61, 2542 (1978// sob condições descritas no Exemplo 25d obteve-se depois de uma separação por cromatografia por uma técnica cromatográfica convencional um material resinoso contendo a 4 -(2-clorofeni1)-9-meti 1-2-/3-(3-oiridiniloxi)-1-propini 17-6H-1ieno/3,2-f7/í,2,471riazo1o/4,3 -§7/1,47diazepina que não cristalizou e que consequentemente apenas se caracterizou através do seu espectro. RMM (CDCl^): 2,72 (s,3,Me) 4,95 (s,4,CH2;C6-H), 6,8 (s,l,C -H), 7,2-7,6
-64(~ι, 6, H aromático), 8,26 (m,l,) e 8,36 (largo s,l) piridina
C„ e C..-H) ppm.
Z o
Exemplo 33
Utilizando a técnica descrita no txemplo 25d preparou-se 4-(2-clorofenil)-9-meti1-2-/3 -(14-indazol-1-i1)-1-propini/7-64-tieno/3,2-f//í,2,£7tri azolo/4,3-/7/í, /7 diazepina fazendo reagir a 4-(2-clorofeni1)-2-ioõo-9-meti1-64-tieno/3,2-/7/1, 2 , </7triazolo/4-, 3-/7/1, A/diazepina com o l-(2-propinil)-ΙΗ-indazol /ref. ?. V, Tkachenko et al,, Khim. Gertersikl. Soedin., 1542 (1975/7. Separou-se o produto e purificou-se por cromatografia e cristalizou-se na mistura acetato de etilo/éter obtendo-se cristais esbranquiçados. ?,f. 17O°-173°C.
Exemplo 34
O acoplamento da 6-(2-fluorofenil)-8-iodo-l-metil-4H/Í , 2,4j7triazolo/4,3-/7/í , 4/benzodiazepina com o l-(2-propinil)-14-indol /ref. a. J. Hubert e H. Reimlinger, J. Chem. Soe. C, 606 (1968/7 de acordo com a técnica descrita no Exemplo 9 forneceu depois de uma cromatogrgfia e uma cristalização na mistura acetato de etilo/éter cristais esbranquiçados de 6-(2-fluorofenil)-8-/3-(lH-indol-l-il)-l-propini/7-1-meti1-4Η/Ϊ,2,4/triazolo/4,3-/7/Tz47benzodiazepina. P.f. 167°-169°C.
A reacção entre a 6-(2-fluorofenil)-8-iodo-l-metilExemplo 35
-4'-l/í , 2 , A/triazolo/í , 3-/7/1,4/benzodi azepina com a 3,7-di -hidro-3,7-dimeti1-1-(2-propinil) -1H -purir.a-2,6 -d iona /ref. J. W. Caly, W. L. Padgett e M. T. Shamim, J. Med , Chem, 29, 1305, (1986/7 forneceu depois de uma cromatoçrafia e cristalização na mistura cloreto de metileno/ /etanol cristais esbranquiçados de 1-/3-/6-(2-fluorofeni1)-1-meti 1-4Η/1,2, <7triazolo/4,3-§7/1,4j7benzodi azepi na-8-i/7~ -2 -pr opini /7~3,7-di-hidro-3,7-d.imeti 1-1H-purina-2,6-diona que continham 0,75 mole de áaua de acordo com os dados analíticos. P.f. 29O°-292°C.
Exemplo 36
Mediante acoplamento da 6-(2-fluorofenil)-8-iodo-1-metil-4H/Í,2, /7triazolo/4,3-/7/1, £7bsnzodiazepina com a 2-(-3-butino-l-il)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona /ref. K. J, Hoffmann, P. Stenberg, C, Ljunggren, U. Svensson, J, h. G. Nilsson, O. Erikson, A. Hartkoorn e R. Lunden, J. Med, Chem. 18, 278 (1975/7 utilizando a técnica descrita no Exemolo 1 obteve-se a 2-/4-/6-(2-fluorofenil)-8-iodo-l-metil-4Η/1,2, 4/tri az olo/4,3 -/7/T, 4/be nzodiazepina-8-i 17-3 -butiniJ7~1H-isoindol-1,3(2H)-diona. Separou-se o produto por cromatografia e cristalizou-se no etanol obtendo-se cristais incolores que continham de acordo com dados analíticos e com o espectro quantidades molares de etanol. P.f. 128°-13O°C (com formação de espuma).
-66Exemplo 37
De acordo cora a técnica descrita no Exemplo 25d pre parou-se a 4-/3 -/4-(2-clorofeni1)-9-meti1-6H-tieno/5,2-/7 /1,2,47tr i az ol o/4,3-a7/í, /7diazepi na-2-i 17“ 2-propini17-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona fazendo reagir a 4-(2-clorofenil)-2 -i odo-9-me t i 1-6H -tieno/3 , 2 -/7/1, 2 , /7tri azolo/4,3 -£7/ΐ, £/ diazepina cora a 4-( 2-propinil)-2H-1,4-benzoxazina-3 (4ΙΊ)-ona /ref. A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972/7, Isolou-se o produto por cromatocrafia depois do que se cristalizou no acetato de etilo obtendo-sc cristais amarelos.
P.f. 190 -192 0. 0 tratamento cora uma solução etanólica de ácido clorídrico forneceu o cloridrato destes cristais.
P.f. 215°-213°C.
Exemplo 38
Utilizando a técnica descri ta no Exemplo 25d obteve-se a 1-/3-/4-( 2-clorof enil)-9-metil-6!í-tieno/3,2-/7/1,2 ,/7 triazolo/4,3-£7/1, £7diazepina-2-i/7-2-propi nil7“3,7-di-hidro-3,7-dimetil-1H-purina-2,6-diona acoplando a 4-(2-clorofenil)~ -2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2-/7/1,2,/7triazolo/4,3-a//I, £/àiazepina com a 3,7-di-hidro-3,7-dimeti1-1-(2-propini1)-ΙΗ-purina-2,6-diona /ref. J. W. Daly, U. D, Padgett e Μ. T, Shamim, J, Med, Chem. 29, 1305 (1986/7, Separou-se o produto oor croraatografia e cristalizou-se no acetato de etilo obtendo-se cristais amarelos, P.f. 277°-28O°C.
Exemplo 39
Fazendo reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6!I-tieno/3,2-f7/í,2,47triazolo/4,3-^//1,4/diazepina com a 3,7-di-hidro-l,3-dimetil-7-(2-propi nil)-lH-purina-2,6-diona /ref. J. ’.i. Dalv, W. L>. Padgett e Μ. T. Shamim, J. Med. Cheííi. 29, 1305 (1936/7 e separando depois por cromatograf ia e cristalização na mistura acetato de etilo/etanol obtiveram-se cristais amarelos de 7-/3-/?-(2-clorofenil)-9-meti1-6H-tieno/3,2-f7/í ,2,4/triazolo/í,3-§7/l,4/diszepina-2-i 1/-2-propinil/-3,7-di-hidro-l,3-dimetil-iH-purina-2,6-diona que continham 0,125 mole de acetato de etilo de acordo com o espectro e com os dados analíticos. P.f. 229°-232°C.
Exemplo 40
Mediante acoplamento da 4-(2-clorofeni1)-2-iodo-9-meti 1-6!I -tie no./3,2 -f7/í, 2,4/triaz olo/4,3 -^7/1,£7diazepina com a 2-(3-butino-l-il)-lH-benz/dq/isoquinolina-l,3(2H)-diona de acordo com a técnica descrita no Exemplo 25d obteve-se depois de uma cromatografia e cristalização no acetato de etilo cristais amarelo-claro de 2-/4-/4-(2-clorofeni1)-9-metil-6H-tieno/3,2-f7/í,2,£7triazolo/4,3-a7/l,£7diazepina-2-11/3-butini17-3-butinil7~íh-benz/de7isoquinolina-1,3(2H)-diona» P.f. 175°-179°C. Observou-se também a formação de uma modificação cristalina de ponto de fusão mais elevado. P.f. 227°-229°C.
componente reaccional acetilénico preparou-se dp seguinte modo:
ί
Em um banho de vapor aqueceu-se com agitação duran te 90 mn, uma mistura de 6 g (0,003 mole) de lH-benz/de/ isoquinolina-1,3(21í)-diona, 4 g (0,0355 mole) de t-butóxido de potássio, 9 g (0,04 mole) de 4-tosiloxi-1-butino /ref, G, Eglinton e M, 0. Whiting, J. Chem. Soo, 3650 (1950// e 150 ml de dimetilformamida. Eliminou-se depois o solvente sob pressão reduzida e filtrou-se a suspensão restante. Diluiu-se o filtrado com água e separou-se o produto precipitado por filtração e dissolveu-se no cloreto de metileno. Secou-se a solução e fez-se passar através de um tampão de gel de sílica utilizando cloreto de metileno como agente de eluição, Reuniram-se as fraeções contendo o produto purificado e evaporaram-se. Uma cristalização da mistura cloreto de metileno/etanol forneceu a 2-í3-butino-l-il)-lU-benz/de/ isoquinolina-1,3(2H)-diona sob a forma de agulhas incolores. P.f, 191°-193°C.
Exemplo 41
a) Durante 10 mn. agitou-se uma mistura de 2,52 g de 6-
-(2-fluorofenil) —3-iodo-1-meti 1-4H/1,2,//triazolo/í,3-a7/I, CJ benzodiatepina, 270 mg de trifenilfosfina, 60 mg de iodeto cuproso, 1,5 ml de trietilamina e 60 ml de dimetilformamida e eliminou-se o ar fazendo passar lentamente uma corrente de árgon. Adicionou-se depois 1,2 ml de trimetilsililacetileno e continuou-se a desgaseificação durante 2 mn. Dessa altura adicionou-se 90 ml ce acetato de paládio e agitou-se a mistu ra sob atemosfera de árgon durante 4 horas à temperatura ambiente, Partilhou-se a mistura reaccional entre cloreto de metileno e uma solução saturada de carbonato ácido de sódio
Lavou-se a fase orgânica con água, secou-se e eva^orou-se
fracções purificadas reunidas na mistura acetato de etilo/ /hexano forneceu 2,05 g (rendimento 367) de cristais incolores de 6-(2-fluorofenil)-l-metil-3-/(trimetilsilil)-etinil/-4H/l,2,4/triazolo/4,3-/7/1,//benzodiazepina. ?.f. 213°-22O°C.
b) A uma solução de 2,3 g de 6-(2-fluorofeni1)-1-meti1-
-3-/(trimetilsilil)-eti ni17-4Η/Ϊ,2,/7triaolo/4,3-a7 , 4?
benzodiazepina em 50 ml de etanol adicionou-se 1 ml de hidróxido de sódio lOrl. Agitou-se a mistura sob atmosfera de árgon à temperatura ambiente durante 1 hora e oartilhou-se depois entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se, Filtrou-se o resíduo através de uma camada de gel de sílica utilizando etanol a 5% em clore to de metileno como agente de eluição. Evaporou-se o filtr^. do e cristalizou-se o resíduo na mistura acetato de etilo/ /hexano obtendo-se cristais incolores de 8—etinil-6-(2-fluo rofenil)-1-meti 1-4H-/Ϊ ,2,4/triazolo/4,3-/7benzodiazepina. P.f, 258°-26O°C.
c) Agitou-se e desgaseificou-se durante 10 mn, fazendo atravessar Lentamente uma corrente de árgon uma mistura de 316 mg (1 mmole) de 8-etinil-6-(2-fluorofenil)-l-metil-4H-/í,2,47triazolo/4,3-/7/í,/7benzodiazepina, 200 mg (1,25 mmoles) de 5-bromopirimidina, 45 mg de trifenilfosfina, 10
mg de iodeto cuproso, 0,5 mg de trietilamina e 10 ml de dimetilformamida. Adicionou-se depois 15 mg de acetato de paládio e continuou-se a agitação sob atmosfera de árgon durante 24 horas. Partilhou-se a mistura reaccional entre uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio e cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evap rou-se obtendo-se no final uma mistura aceotrópica com xil |o |o no. Cromatografou-se o residuo sobre 20 g de gel de sílica
(Merck, granulometria 70-230) utilizando como agente de elui.
ção etanol a 5% em cloreto de fracções purificadas reunidas e cristalizou-se o residuo no acetato de etilo obtendo-se cristais esbranquiçados de 6-(2.-fluorofenil)-1-meti1-8-(5-pirimidinil)-etinil-4H-/1,2,4/ triazolo/4,3-a7/í, 4ybenzodiazepina. P.f. 143°-146°C.
Exemplo 42
a) Utilizando a técnica descrita no Exemplo 41a preparou-se de um modo similar a 6-(2-clorofenil)-1-meti1-8-/(trimeti1sili1)-etinil7-4H-/í,2,/7triazolo/4,3-a7/í, 47benzodiazepina mediante acoplamento da 6-(2-clorofenil)-8-iodo-l-metil-4H/1,2,4/triazoloZ4,3-g7/l,47benzodiazepina com trimetilsilil acetileno. Separou-se o produto por cromatografia e cristalizou-se na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se cristais incolores. P.f. 243°-245°C.
b) Utilizando a técnica descrita no Exemplo 41b obteve-se a 6-(2-clorofenil)-8-etinil-1-metil-4H-ZÍ ,2,47triazolo/4,3 -a7ZÍ, 47be nzodiazepina mediante tratamento da 6-(2-clorofenil)-l-metil-8-/( trimetilsilil)-etinil7-4H-/í,2,47triazolo
-713 /4,3-^7/ί,4/benzodiazepina com hidróxido de sódio em solução etanólica. Cristalizou-se o produto no etanol obtendoO o
-se cristais incolores. P,f, 304 -306 C.
c) Utilizando-se a técnica descrita no Exemplo 41c preparou-se a 6-(2-clorofenil)-l-metil-8-(2-tieniletini1)-4H-/1, 2,4/triazoloZ4,3 -a7/í >mediante acopla, mento da 6-(2-clorofenil)-3-etinil-l-metil-4H-/I,2,4/triazolo/4,3-a//í,4/benzodiazepina com 2-iodotiofeno. Separou-se o produto e purificou-se por cromatografia e cristalizou-se no acetato de etilo obtendo-se cristais que continham de acordo com dados analíticos e com o espectro 0,25 mole de acetato de etilo e quantidades molares de água. P.f. 16O°-163°C.
Exemplo 43
a) A reacção entre a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno-/3,2-fy/í , 2,4/triazolo/4,3-a//í , 47diaze,->ina com trimetilsililacetileno utilizando a técnica descrita no Exemplo 41a forneceu depois de uma separação e de uma cristalização na mistura acetato de etilo/hexano cristais esbranqui çados de 4 -( 2-clorof eni 1)-9-metil-2-/(trimet il si 1 i 1)-e t inily7-6H-tie no-/3,2-///Í,2,47triazolo/4,3-a//I, 4/diazepina. ?.f. 135°-13a°C.
b) Mediante tratamento da 4-(2-c1orofeni1)-9-meti1-2-/7trimetilsilil)-etinil/-6H-tieno-/3,2-//-/1,2,//triazolo/4,3-a7~ /1,47diazepina com hidróxido de sódio em etanol obteve-se depois de uma purificação por cromatografia e de uma cristalização na mistura metanol/acetato de etilo cristais incolo-
res de 4-( 2-clorofenil)-2-etinil-9-inetíl-6H-tieno/3,2-fy7/í,2z/7triazolo/4,3-a7/Lz47diazepina. P.f. 232°-233°C.
c) Durante 10 mn, desgaseificou-se mediante massagem len ta de uma corrente de árgon uma mistura de 0,34 g de 4-(2-clorofenil)-2-etinil-9-metil-6H-tieno/5,2-f/ZÍ, 2,4/triazo lo/4,3-a/ZÍ ,47diazepina, 45 mg de trifcnilfosfina, 10 mg de iodeto cuproso, 1 ml de trietilamina, 0,38 g de 1-iodonaftaleno e 10 ml de dimetilformamida. Adicionaram-se 15 mg de acetato de paládio e agitou-se depois a mistura sob atmosfera de árgon durante 2 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reacclonal sobre uma solução saturada de carbonato ácido de sódio e gelo. Separou-se o precinita do por filtração, lavou-se com água e dissolveu-se no clore to de metileno. Secou-se a solução e evaporou-se e cromatografou-se o resíduo sobre 15 g de gel de silica utilizando como agente de eluição uma mistura ce hexano a 25% em tetra-hidrofurano (v/v). Evaporaram-se as fracçòes purificadas reunidas contendo o produto e cristalizou-se o resíduo na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se cristais esbranquiçados de 4-(2-clorofenil)-2-/(l-naftil)-etinil-9-metil-6II-tieno/3 ,2-/7/1,2,4/triazolo/4,3-a7/T, /7diazepina. P.f. 197°-199°C.
Exemplo 44
De acordo com a técnica descrita no Exemmlo 25d fez-se reagir a 4-(2-c1orofeni1)-2-iodo-9-meti1-6H-tieno-/3,2-/7/í, 2 ,/7triazolo/4,3-a//l,/7d iazepina com l-(2-propinil)-2(IH)quinolinona /ref. A. Lindquist et al., Acta Pharm.
Suecica, 9., 99 (1972)/7. Separou-se o produto por cromatografia sobre 50 de gel de sílica utilizando como agente de eluição etanol a 5% em cloreto de metilono (v/v) e continuou-se a purificação mediante a realização de uma outra cromatografia sobre 50 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição o tetra-hidrofurano. A cristalização na mistura acetato de etilo/metanol forneceu cristais esbranquiçados de 1-/5-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno-/3,2-f//í, 2,4/triazolo/4,3-a/diazepina-2-il/-2-progini1/-2-(1H)-quinolinona, P.f. 162°-165°C. De acordo com os dados analíticos estes cristais continham 0,5 mole de água.
Exemplo 45
Durante 30 mn. agitou-se e eliminou-se o ar de uma mistura de 33 g (0,075 mole) de 4-(2-clorofeni1)-2-iodo-9-meti1-6H-tie no-/3,2-f//í,2,4/tri azolo/4,3-a7/l, 4/diazepi na, 21 g (0,113 mole) de 3,4-di-hidro-1-(2-propini1)-2(1H)quino linona /ref. A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica, 9., 99 (1972//, 0,75 g de trifenil^osfina, 0,2 g de iodeto cuproso, 60 ml de trietilamina e 600 ml de dimetiIformamida fazendo passar uma corrente de árgon. esta altura adicion=j_ rans-se 0,225 g de acetato de paládio e agitou-se a misture à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon durante 3 dias. Verteu-se a mistura sobre 2,5 1 de uma solução aauosa satura da de carbonato ácido de sódio e gelo. Agitou-se durante 15 mn., separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se por sucção. Dissolveu-se este material em cloreto de metileno e lavou-se a solução com uma solução de carbonato ácido de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio.
-7ΑEliminou-se ο solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo mediante aquecimento no acetato de etilo. Depois da sementeira e arrefecimento separou-se o produto cristalizado e recristalizou-se r.a mistura metanol/acetato de etilo obtendo-se cristais esbranquiçados de 1-(3-/4-(2-clorofenil)-9-meti1-6H-tieno-/3,2-f//1,2,//tri azolo/,3 -a7/í, 4/diazepi na-2-i L7~2-propini1)-3,4-di-hidro-2-(1H)-quinolinona. P.f. 180°-182°C,
Exemplo 46
Nas condições descritas no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-meti1-6H-tieno-/3,2-f//í >2,4/triazolo/4,3-a7/í,4/diazepina com a 2,3-di-hidro-2-(2-propinil)-lH-benz/de/isoquinolina-1-ona. Isolou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 40 vezes maior e utilizando como agente de eluição o tetra-hidrofurano. Reuniram-se as fracções contendo o composto do titulo e recromgtografaram-se sobre uma quantidade de gel de sílica 30 vezos maior utilizando como agente de eluição etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v). Cristalizaram-se as fracções purificadas reunidas na mistura metanol/acetato de etilo obtendo-se cristais amarelados de 2-(3-/í-(2-cloro fenil)-9-metil-6H-tieno-/3,2-f//í, 2,4/triazolo/í,3-/7/1,4/diazepina-2-i/7-2-propinil)-2,3-di-hidro-lH-benz/de/isoquinolina-1-ona que continham 0,66 mole de água de acordo com o espectro e com dados analíticos. P.f. 205°-210°C (com decomposição) .
O derivado propargílico prsten/ido do seguinte modo:
A.nueceu-se em um banho de vapor até completa dissolução uma mistura de 2 g de 2-(2-orominil)-lH-benz/de7isoouinolina-l,3(2H)-diona, 0,75 g de hidreto de boro e sódio, 50 ml de etanol e 50 ml de tetra-hidrofurano. Adicionou-se mais 0,25 g de hidreto de boro e sódio e separou-se depois o tetra-hidrofurano por ebulição sobre o banho de vapor durante um período de 30 mn. Arrefeceu-se a mistura restante, diluiu-se com água gelada, tamponou-se com ácido acético e diluiu-se com uma solução anuosa de carbona. to ácido de sódio. Separou-se o produto por filtração depois de agitar sobre gelo, secou-se por sucção e dissolveu-se em cerca de 250 ml de cloreto de metileno. .Secou-se a solução e evaporou-se e transformou-se o resíduo em um? nas ta com uma mistura de cloreto de metileno/hexano. Recolheram-se os cristais e lavaram-se com éter obtendo-se 0,67 g de 2 , 3-di-hidro-3-hidro:ci-2-( 2-propinil) -lH-benz/de/isoquinolina-l-ona que se reduziu depois de acordo com a técnica seguinte.
A uma solução agitada de 0,6 g do composto intermédio citado antes em 6 ml de ácido trifluoroscítico adicio nou-se em pequenas porções 0,3 g de hidreto de boro e sódio. Decorridos 15 mn. partilhou-se a mistura entre gelo, hidróxido de amónio e cloreto de metileno. Separou-se a fase orgânica, secou-se evaporou-se obtendo-se um resíduo cristali no que se cromatografou sobre 30 g de gel de silica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 10% em cio-Ίί>eto de metileno (v/v). A cristaliz • ο.
-bsnz/de/isoquinolina-l-ona. P.f. 139°-14O°C.
Exemplo
Nas condições descritas no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6:-I-tieno-/5,2-f7Zíz2/47triazolo/4,3-a7/í,47diazepina com a 1,3-di-hidro-1-meti1-3 -(2-propini1)-2H-bensiraida~ol-2-ona. ScParou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes superior utilizando como agente de eluição o tetra-hidrofurano. a cristalização das fracções homogéne as reunidas no etanol forneceu cristais amarelo-claro de 1 - (3 -/4-( 2-clorofenil) -9 -met il-6I-:-tieno-/5 , 2-f/ZT, 2,4/tria zolo/4,3-a7/T,47diatepina-2-il/-2-propinil)-1,3-di-hidro-3-meti 1-2H-benzimidazol-2-ona. P.f. 1S8°-191°C.
O composto acetilénico pretendido preparou-se do seguinte modo:
A uma solução de 2,5 g (16,9 mmoles) de 1,3-di-hidro-l-metil-2H-benz.imidazol-2-ona em 25 ml de dime ti If orma. mida adicionaram-se 2,1 g (13,5 mmoles) de t-butóxiclo de potássio. Agitou-se sob atmosfera de azoto durante 15 mn. depois do que se adicionou 2,21 g (18,5 mmoles) de brometo de propargilo e se agitou a mistura à temperatura ambiente durante 30 mn. Diluiu-se com água gelada e separou-se o precipitado por filtração. Lavou-se com água e secou-ss por
ι sucção. Fez-se passar o produto bruto através de gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 10% em cloreto de metileno (v/v). Uma cristalização na mistura acetato de etilo/nezano forneceu cristais incolores de 1,3-di-nid.ro-l-meti 1-3 - ( 2-propini 1)-2M-bc nzímíd.ol-2-ona. P.f. 110°-112°C.
Exemplo 48
Ma condições descritas no Exemplo 9 fez-se reagir a 4 - ( 2 -clorof eni 1) -2 -i odo-9-me til-6H-t ieno-/3,2 -f_7/í, 2,4/triazolo/Z,3-a7/l,47diazepina com 2a,3,4,5-tetra-hidro-2a-( 2-propinil)ben?./od7indol-2-( 1Ή)-ona rac. Isolou-se o pro cuto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de síli_ ca 50 vezes superior utilizando como agente do eluição eta nol a 5% em cloreto de metileno (v/v)
Evaρoraram-se as fracções purificadas reunidas e cristalizou-se o residuo na mistura acetato de etílo/éter obtendo-sc cristais inco lores dc 2a-(3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno-/3,2-fy7/1,2,47triazolo/4,3-§7/1, 47diazepína-2-Í1/-2-propinil)-2a,
3,4,5-tetra-hídro/cd7indol-2-(1H)-ona rac, P.f. 2O5°-217°C.
C composto propargílico pretendido preparou-se do seguinte modo:
A uma solução de 6,92 g (0,04 mole) de 2a,3,4,5-tetra-hidrobenz/cd/indol-2-(1H)-ona rac. em 50 ml de dimetilformamida adicionou-se 4,94 g (0,044 mole) de t-butóxido de potássio. Agitou-se durante 15 mn. sob atmosfera de azoto depois do que se adicionou 5,23 g de 3,9 de brometo de propargilo e se agitou contínuamente durante 30 mn.
-73 Diluiu-se a mistura com águ = e gelo e separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se por sucção. Dissolveram-se os sólidos em cloreto de metileno e secou-se a solução e evaporou-sc. .λ cristalização do rç. siduo no acetato de etilo forneceu a 2a,3,4,5-tetra-hidro-2a-(2-propinil)bcnz/cd7indol-2-í1H)-ona rac. bruta. P.f. 174°-177°C. Recristalizou-se o produto no acetato de etilo. P.f. 177°-130°0.
Exemplo 49
Mas condições descritas no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-moti1-614-tie no-/3,2-f7/T,2, //triazolo/4,3-§7/í ,47diazepina com 2 -( 2 -propini 1) -514-carbazol /ref. J. L. Dumont et al., Buli. Soc. Chim. Fr. 1197, (1967/7.
Purificou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 6C vezes superior e utilizando como agcn te de eluição etanol a 5°< em cloreto de metileno (v/v). As fracçõcs purificadas reunidas não cristalizaram tendo-se con vertido a resina viscosa no dicloridrato cristalino mediante tratamento com excesso de uma solução etanólica de ácido cio rídrico na mistura ctanol/acetato de etilo. Obtiveram-se cristais amarelos de dicloridrato de 2-/3-(9H-carbazol-9-il)-l-propinil/-4-(2-clorofenil)-9-metil-5H-tieno-/3,2-f7/T,2, 47triazolo/í,3-a7/í,4/diazepina. P.f, 18O°-184°C.
Exemplo 50
Durante 30 mn. desgaseificou-se uma mistura de 44 g (0,1 mole) de 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno-/3,2-ί//Τ, 2,4_7triazolo/4,3-a7/í , 4/diazepina, 28 g (0,12 mole) de ^-Ί9-
ο-( 2-propinil) -65H-fenantridinona, /rc-f ,
R, F. Cookson et al. J. Heterocyclic Chem.,
9, 475 (1972/7, 1 g de trifenijL
e 800 ml
0,2o g de iodeto cuproso, ml de trietilamina de dimetilformamida fazendo passar lantamcnte uma corrente de árgon.
Adicionou-se depois 0,3 g de acetato de paládio e continuou-se a agitação da mistura sob atmosfera de árgon durante 4 dias à temperatura ambiente. Eliminou-se o material insolúvel por filtração sobre celite e concentrou-se o filtrado até um volume próximo de 400 ml sob redução reduzida. Verteu-se esta solução sobre 2 1 de uma solução saturada de carbonato ácido de sódio com agitação. 3eparou-se o precipitado por filtração 10 mn. depois e lavou-se com água e secou-se por sucção. Partilharam-se os sólidos entre 2 1 de cloreto de metileno contendo etanol a 5% e uma solução de carbonato ácido de sódio (v/v). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se parcialmente. Diluiu-se com 500 ml de acetato de etilo depois do que se concentrou a solução sobre um banho de vapor o que permitiu a cristalização do produto. Arrefeceu-se depois do que se separam os cristais e se lavaram com acetato de etilo e éter obtendo-se 56,5 g do pro duto. Recristalizou-se a amostra analítica uma vez no etanol e depois na mistura tetra-hidrofurano/acetato de etilo obtendo-se cristais esbranquiçados de 5-(3-/í-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno-/3,2-5//1,2 , ytriazolo/4,3 -a7/l, ydiazepi na-2-il7-2-propinil)-fenantridina-5(5H)-ona. P.f. 247°-249°C.
Exemplo 51
Nas condições utilizadas no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno-/3,2-f7Zíz2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/diazepina com a 6-(2-propinil)-SH-dibenz/c ,e/azepina-5,7( 6ÍI)-diona /ref. J, R. Grunder et al., J. Pharm, 3ci., 62 , 1204 ( 1973 )7. Purif icou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes superior e utilizando como agente de eluição etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v), Evaporaram-se as fraeções purificadas reunidas e cristalizou-se o re síduo na mistura etanol/acetato de etilo obtendo-se cristais esbranquiçados de 6-(3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-t ie no-/3,2-E7/L , 2, 4/tri azolo/4,3 -a/ZÍ, azepi na-2 -il/-2-propini1)-5H-dibenz/c,e/azepina-5,7(6H)-diona que continham 0,166 mole de acetato de etilo de acordo com o espectro e com os dados analíticos. P.f. 220 -223 C.
Exemplo 52
Nas condições utilizadas no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-5H-tieno-/3,2-f//L, 2,4/tri azolo/7,3-a.7/1,4/diazepina com a 2a,3,4,5-tetra-hidro-2a-meti1-1-(2-propinil)benz/c, d/indol-2 -(1H)-ona rac. Purificou-se o produto por cromatografia sobre uma quantida de gel de sílica 50 vezes superior e utilizando como agente de eluição etanol a 5/. em cloreto de metileno (v/v), Evaporaram-se as fraeções purificadas reunidas obtendo-se um material resinoso que não cristalizou mas que forneceu um ôicloridrato cristalino mediante tratamento com um excesso de uma solução etanólica de ácido clorídrico e acetato de eti-
lo, Estes cristais continham 0,3 mole de etanol de acordo com os dados analíticos e com o espectro. Obtiveram-se cristais amarelos de um dicloridrato de 1-(3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno-/S,2-/7/1,2,47triazolo/í ,3-a//í, 4jdiazepina-2-il7-2-propinil)-2a-3,i, 5-tetra-hic’ro-2a-mctilbenc/c,d7indol-2-(1H)-ona. P.f. 175°-173OC.
composto propargílico inicial sintetizou-se do seguinte modo:
A uma solução de 6,92 g (0,04 mole) de 2a,3,4,5-tetra-hidrobenz/c,d/indol-2-(1H)-ona rac. em 50 ml de dimetilíormamida adicionou-se 4,94 g (0,044 mole) de t-butóxido de potássio. Agitou-se durante 15 mn. sob atmosfera de azoto depois do que se adicionou 6,24 g ou 2,75 ml (0,044 mole) de iodeto de metilo e se agitou continuamente durante 30 mn. Diluiu-se com água e gelo e extraíu-se depois com cloreto ce metileno. Sccaram-so os extractos sobre sulfato de sódio c evaporaram-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 10% em cloreto de metileno (v/v). Evaporaram-se as fracções evaporadas reunidas e cristalizou-se o resíduo no éter obtendo-se 3,2 g de 2a,3,4,5-tetra-hidro-2a-metil-benz/c,/7indol-2-(1H)-ona rac, incolor. P.f. 148°-15O°C.
Dissolveu-se 2,5 g (13,3 mmoles) deste material em ml de dimetilformamida. Tratou-se a solução com 1,65 g (14,7 mmoles) de t-butóxido de potássio e agitou-se sob atmosfera de azoto durante 15 mn. Adicionou-se depois 1,75 g ou 1,31 ml (145 mmoles) de brometo de propargilo e agitou-se à temperatura ambiente de um modo continuo durante 30
-82mn. Diluiu-se a mistura reaccional com gelo e com uma solução saturada de carbonato ácido de sódio. Separou-sc o precipitado por filtração e lavaram-se os sólidos com água e secaram-se por sucção. Dissolveu-se o precipitado em cloreto de metileno e filtrou-se a solução anidra sobre um tampão de gel de sílica. Evaporou-sc o filtrado e cri stalizou-.se o resíduo na mistura acetato de etilo/hexa no obtendo-se cristais incolores de 2a,3,4,5-tetra-hidro-2a-metil-l-(2-propinil)benz/c , d/inciol-2 - (1H) -ona r?.c, P.f. 127°-13O°C,
Exemplo 53
Nas condiçóes descritas no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-( 2-clorofenil)-2-iodo-9-rr>etil-6H-tieno-/5,2-f//1,2,//triazolo/4,3-a7/l ,4/01azepina com 3-f enoxi-1-propi. no. Purificou-se o produto por cromatogrgfia sobre uma quantidade de gel de silica 50 vezes superior e utilizando como agente de eluição etanol a 5?4 em cloreto de metileno (v/v). As fracções purificadas evaporadas forneceram um óleo viscoso que não cristalizou mas que forneceu um dicloridrato cristalino mediante tratamento com um excesso de uma solução etanólica de ácido clorídrico e acetato de etilo. Obtiveram-sc cristais amarelos de dicloridrato de 4 -(2-clorofenil)-9-meti1-2-/3-fenoxi-1-propinil/-6H-tieno-/3,2-f//í , 2 , ‘47triazolo/4,3-a//í , 4/diazepina. P.f. 148°-151°C (com formação de espuma). Uma microanálise indicou tratar-se de um hidrato.
Exemplo
Durante 10 mn. dfísçassificou-se uma mistura de 0,3? g de 4-(2-clorofeni1)-2-iodo-9-metil-5H-tieno-/3,2-/7/1,2, 4/triazolo/4,2-/7/T,/7diazepina, 0,65 g de 3-meti 1-1-(2-propini 1)-2,4 ( 1H , 3H) -guinaz ol i nod iona /ref. P. Danielsson et al., Acta Phiarm. Suecica, 2,167 (1965//, 90 mg de trifenilfosfina, 20 mg de iodeto cuproso, 2 ml de trietilamina e 50 ml de dimetilformamida fazendo passar uma corrente de árgon. Adicionou-se depois 30 mg de acetato de paládio e aqueceu-se a mistura até uma temperatura compreendida entre 90°-95° durante 30 mn. com agitação e sob atmosfera de árgon. Manteve-se a temperatura entre 90°-95° durante 15 mn. e eva porou-se depois a dimetilformamida sob pressão reduzida. Par tilhou-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio. Secou-se a fase orgânica c evaporou-se obtendo-se no fim uma mistura azeotrópica com ::ileno
Cromatografou-se o resíduo sobre g de gel de síli.
ca utilizando como agente de eluição uma mistura de tetra-hidrofurano/hexano (4:1) cadas reunidas e cristalizou-se a resina as fracções purifiobtida no etanol obtendo-se cristais incolores de 1-(3-/í-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno-/3,2-/7/1,2,47triazolo/4,3-/7/1,//diazepina-2-11/-2-propinil)-3-metil-2,4(1H,3H)-quinazolinodiona gue com o espectro continham 0,5 mole de água de acordo com dados analíticos e . P.f, 167°-17O°C.
-84Txemplo t-5
Nas condições descritas no Exennlo 25d fez-se ree gir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno-/3,2-f//1,2 ,‘i/triazolo/4, 3,4/diazepina com a 5-(2-propinil)-5H-dibenz/b,e7azepina-6,11-diona. Purificou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes superior e utilizando como agente de eluição uma mistura de tetra-hidrofurano/hexano (4:1). Cristalizou-se a resina obtida por evaporação das fracções purificadas reunidas no acetato de etilo obtendo-se cristais incolores de 5 -(3 -/7-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tic no-/3,2-f7ZTz2,4J7triazolo/4,3-g7Zl,47diazepina-2-i17~2-propini1)-5H-dihaozZb.e/azepina-6,11-diona que continham 0,33 mole de acetato de etilo de acordo com os dados espectrais e analíticos, ^.f, 24 5°-24 7°C.
O material inicial acctilénico preparou-se do seguinte modo: a uma suspensão de 4,5 g de 5H-dibenz//> · e/azepina-6,11-diona em 50 ml de dimetilformamida adicionaram-se 2,5 g de t-butózido de potássio. Agitou-se durante 30 mn. sob atmosfera de azoto depois do que se adicionou 2 ml de brometo de propargilo continuando a agitação durante uma hora à temperatura ambiente. Acidificou-se a mistura reaccional com ácido acético e diluiu-se com ácua. Separou-se o filtrado oor filtração e secou-se por sucção. Dissolveram-se os sólidos em cloreto de metileno. Secou-se a solução e evaporou-se e cromatografou-se o resíduo sobre 120 g de gel de sílica utilizando como agente de
eluição cloreto de meti leno, vaporar am-^c =s frecções purificadas reunidas contendo o produto cristaliou-se o resíduo na mistura é tcr/hc.xano obtendo-se cristais incolores de 5-(2-prooinil)-5H-dibenz/Sze/azepin = -5,11-diona. P.f. 117°-118°C,
Exemplo 56
Fez-se reagir a 4-(2-clorofeni1)-2-iodo-9-meti 1-
-6H-ticno/3,2-/7/Ϊ > 2-, 4/triazolo/4,3-a//í z4/diazepina com a 6-cloro-4-(2-propinil)-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona /ref. P. Rao et al. em Indian J. Chem. 24 B, 1120 (1985/7 de acordo com a técnica descrita no Exemplo 25d exceoto que se prolongou o tempo reaccional até 72 horas, Isolou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 100 vezes maior (ϊ-Ierck; granulometria 230 a 4C0) utilizando como agente de eluição etanol a 1O%- em cloreto de metileno (v/v). A cristalização do resíduo obtido após a evaporação das fracçòes purificadas reunidas no acetato de etilo forneceu cristais incolores de 6-cloro-4 - ( 3 -/4-( 2 -clorof enil) -9-metil - 6II-t ieno-/5,2 -f/ZÍ , 2 , F? triazolo/4, 3-/7/1,17di 3zepinil-'/7-2-propinil)-2H-l,4-benzoxazina-3(4H)-ona. P.f. 2C2°-2O5°c,
Exemplo 57
De acordo com a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tienoZ3,2-f7/I,2z47t ri azolo/4 t 3-/7/1, 4j7diazepina com a 1,4-di-hidro-l-(2-propinil)-3,l-benzoxazina-2-ona. Isolou-se o produto por cromatografia utilizando uma quantidade de gel
sílica 50 vezes maior e come agente
i eluição etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v) e purificou-se depois
realizando nova cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 30 vezes maior e como agente de eluição uma mis tura de tetra-hidrofurano/hexano (4:1). Evaporaram-se as fraeções purificadas e cristalizou-se o resíduo na mistura metanol/acetato de etilo obtenclo-se cristais esbranqui çados de 1-(3-/4-(2-clorofeni1)-9-meti1-6H-tieno/3,2-£7/1,2,/7triazolo/4,3-/7/í ,4/diazepina-2-i1/-2-propini1)-24-3,l-benzoxazina-2-ona que continham 0,33 mole de água de acordo com os elementos analíticos, P.f, 173o-176°C.
composto acetilénico necessário sintetizou-se do seguinte modo:
A uma solução de 4,7 g (31 mmoles) de 1,4-di-hidro-3,l-hcnzoxasina-2-ona em 30 ml de dimetilformamida adiciona ram-se 3,9 ml (34,6 mmoles) de t-butóxido de potássio. Agitou-se durante 15 mn. sob atmosfera de azoto depois do que se adicionaram-se 4,1 g ou 3,1 ml de brometo de propargilo continuando-se a agitação à temperatura ambiente durante 30 mn. Diluiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e separou-se o precipi. tado por filtração, lavou-se com água e lavou-se por sucção. Dissolveu-se o resíduo no cloreto de metileno e fez-se passar a solução através de um tampão de gel de sílica.
Evaporou-se o filtrado e cristalizou-se o resíduo no metanol obtendo-se cristais incolores de 1,4-di-hidro-l-(2-propinil)-3,l-benzoxazina-2-ona. P.f. 123°-125°C.
X -57Exemplo 58
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metiL-6H-tieno/3,2-/7ΖΪ,2,47triazoloAz3-e7Zl,17dÍazepina com 2-ctiniIpiri dina. Isolou-se o produto por cromatografia utilizando uma
quantidade de gel de silica 50 vezes superior e como agente de eluição etanol a 5% em cloreto cie metileno (v/v). Re uniram-se as fracções homogéneas obtidas por cromatografia em camada fina e evaporaram-se. A cristalização do resíduo no acetato de etilo e a recristalização na mistura tetra-hidrofurano/metanol forneceram cristais esbranquiçados de 4-(2-clorofenil)-9-meti1-2-/2 - (2-piridinil)-eti ni rf-67-tie no/3,2-/7/Í ,2,47triazolo/4,3-a7/í,//diazepina. ?«f· 153o-155°C.
Exemplo 59
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2-/7A / 2,47triazoloA , 3-g7/í , i7diazepina com a 2-( 2-propinil)-1 ( 211)-isoquinolinona. Isolou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes maior e utilizando como agente de eluição uma mistura de tetra-hidrofurano/hexano (4:1). Reuniram-se as fracções purificadas por cromatografia em camada fina e evaporaram-se e cristal/ zou-se o resíduo na mistura etanol/acetato de etilo obtendo-se cristais incolores de 2-(3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-5H-tieno/3,2-/7/Ϊ, 2,rftriazoloZ4,3-rfZíf47rãiaze^ina-2-il7'-2-propinil)-1(2H)-isoquinolinona que continham de acordo com os elementos analíticos 0,66 mole de água. P.f. 148°-15O°C.
-83O composto acetilénico necessário preparou-se do seguinte modo:
Tratou-so uma solução de 1 g (7 mmoles) de isocar bostirilo em 40 ml de dimetilformamida com 0,36 g (7,7 mmoles) de t-butóxido de potássio. Agitou-se sob atmosfera de azoto durante 30 mn. depois do que se adicionou 0,7 ml de brometo de propargilo e se continuou a agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Acidificou-se a mistura reaccional com ácido acético e diluiu-se com água. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se por sucção; purificou-se o resíduo por cromato grafia sobre 30 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v) e cris talizou-se no éter obtendo-se cristais incolores de 2—(2— -propinil)-1(2H)-isoquinolinona. P.f. 1O4°-1O5°C.
Exemplo 60
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2-fJ7/I,2,4/triazolo/í,3-a//í,47diazepina com 1,3-di-hidro-1-feni1-3-(2-propinil)-2H-benzimidazol-2-ona. Isolou-se o produto por crornatografia sobre? uma quantidade de gel de sílica 50 vezes maior e utilizando como agente de eluição etanol a 5% sobre cloreto de metileno. Reuniram-se as fraç ções purificadas e evaporaram-se e cristalizou-se o resíduo na mistura metanol/acetato de etilo e recristalizou-se no metanol obtendo-se cristais esbranquiçados de 1-(3-//-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno-/3 ,2-/7/Ϊ,2,/7triazolo/4,3i '
-a7/í,47diazepina-2-il7-2-propinil)-1,3-di-hidro-3-fenil-2H-benzimidazol-2-ona que continham C,66 mole de água de
O o acordo com os dados analíticos. P.f. 176 -179 C,
O composto propargílico necessário do seguinte modo:
A uma solução de 3 g (14,2 mmoles) sintetizou-se de 1,3-di-hidro-l-fenil-2H-benzimidazoL-2-ona em 30 ml de adicionaram-se 1,76 g (15 mmoles) de t-butóxido de potássio e agitou-se a mistura sob
1,4 ml (15 mmoles) de brometo de proPargilo e continuou-se a agitação durante 30 mn. à temperatu ra ambiente e durante 15 mn. sobre um banho de vapor, Precipitou-se o produto mediante diluição com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e separou-se por filtra ção, lavou-se com água © secou-se por sucção dissolveu-se em cloreto de metileno e fez-se a solução passar através de um tampão de gel de silica utilizando como agente de eluição cloreto de metileno. Evaporou-se o filtrado e cristalizou-se o resíduo na mistura cloreto de metileno/acetato de etilo obtendo-se cristais de 1,3-di-hidro-l-fenil-3-(2-propinil)-2H-benzimidazol-2-ona. P.f. 145°-147°C.
Exemplo 61
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2-f7ZÍ, 2,47triazolo/4,3-a7ZÍ ^ydiazepina com a 6,8-dicloro-3,4-di-hidro-l-(2-propinil)-2(1H)-quinolinona. Purificou-se o oro
duto por cromatografia sobre uma quantidade de gel· de síli. ca 50 vezes superior e utilizando como agente de eluição uma mistura de tetra-hidrofurano/hexano, Reuniram-se as fraeções homogéneas obtidas por cromatografia em camada fi. na e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo no acetato de etilo obtendo-se cristais incolores de 1-(3-/4-(2-clorofenil) -9-me ti1-5H-tieno-/3,2-/7, 2,4/7tri azolo/4,3 -/7/1 >77~ diazepina-2-i1/-2-propini1)-6,S-dicloro-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona. P.f. 163°-165°C.
O derivado propargilico necessário preparou-se do seguinte modo;
Aqueceu-se sobre um banho de vapor durante 45 mn, uma mistura de 1,5 g de 6,8-dicloro-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona, 1,3 g de óxido de bário, 40 ml de dimetilformamida e 0,3 ml de brometo de propargilo e agitou-se durante mais uma hora sem aquecimento. Precipitou-se o produto mediante adição de gelo e água e separou-se por filtração. Dissolveram-se os sólidos em cloreto de metileno e secou-se a solução e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo na mistura éter/hexano obtendo-se cristais incolores dc 6,8-dicloro-3,4-di-hidro-l-(2-propinil)-2(1H)-quinolinona. P.f. 92°-9 5°C material inicial obteve-se do seguinte modo:
A 75 ml de 1,2-dicloroetano previamente saturado cora cloro adicionou-se uma solução de 6 g de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona em 50 ml de ácido fórmico e 50 ml de ácido clorídrico concentrado. Agitou-se a mistura sobre gelo χ
durante 30 mn. Fez-se borbulhar cloro durante 5 mn. e con tinuou-se a agitação no frio durante 2 horas. Verteu-se depois sobre gelo, alcalinizou-se com hidróxido de amónio e extraiu-se com cloreto de metileno. Secaram-se os extraç tos e evaporaram-se e cromatografou-so o resíduo sobre 300 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 8% em cloreto de metileno (v/v). A cristã lização das fracções purificadas reunidas no éter forneceu cristais de 6,8-dicloro-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona. P.f. 145°-146°C.
Exemplo 62
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2-f7/l,2, £7triazolo/4,3-a//l,4/diazepina com a 3,4-di-hidro-2-( 2-propinil)-1(2H)-quinolinona /ref. VI. Schneider et al. Arch, Pharm., 291 , 560 (1938/7. Isolou-se o produto por cro matografia sobre uma quantidade de gel de sílica 30 vezes maior utilizando como agente de eluição uma mistura de tetra-hidrofurano/hexano (4:1). Reuniram-se as fracções purifica, das e evaporaram-se e cristalizou-se o resíduo no acetato de etilo obtendo-se cristais incolores de 2-(3-£4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno-/3,2-///1,2,4/triazolo/4,3-a7/l, 47di?zenina -2 —i 1/-2-propinil)-3,4-di-hidro-1(2H)-isoquinolinona. P.f. 164°-166°C.
Exemplo 63
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2-f//í,
2,47t riazolo/4,3-a/ZÍ , é^fdiazepina com a 7-f luoro-4 - ( 2 -pro pinil)-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona. Isolou-sc o produto por croraatografia sobre uma quantidade de gel de sílica vezes maior utilizando como agente de eluição etanol a 4% em cloreto de métileno (v/v). .Reuniram-se as fracções
convenientes e evaporaram-se e cristalizou-se o resíduo no acetato de etilo obtendo-se cristais incolores de 4-(3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/3,2-/7/1,2, /7triazolo/4,3 -a//l, /7diazepina-2-i/7 -2-propinil)-7-fluoro-2H-l,4-benzoxazina-3(4H)-ona, P.f. 215°-217°C.
composto propargílico necessário preparou-se do seguinte modo:
Em um banho de vapor aqueceu-se durante 45 mn. uma mistura de 1,7 g de 7-fluoro-2,4-di-hidro-1,4-benzoxazina-3-ona, 2 g de óxido de bário, 1,3 ml de brometo de propar gilo e 40 ml de dimetilformamida. Diluiu-se a mistura reac cional com água e separou-se o precipitado por filtração, Dissolvcu-se o precipitado em cloreto de metlleno e lavou-se a solução com água, secou-se evaporou-se, Cristalizou-se o resíduo na mistura éter/hexano obtendo-se cristais incolores de 7-fluoro-4-(2-propinil)-2H-1,4-benzoxazina-3(4H)-ona. P.f. 98°-100°C.
Exemplo 64
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6rI-tieno/3,2-/7/Í,
2,47triazolo/4,3-a7/í,/7diazepina com a 1,2,3,4-tetra-hidro-9-(2—propini1)-9H-carbazol. Separou-se o produto por croma-
tografia sobre uma cuanticade de gel de sílica 50 vezes maior e utilizando como agente de eluição uma mistura de etanol a 8% em cloreto de metileno (v/v) . Reuniram-se as fracções purificadas contendo o nroduto e evmoraram-se obtendo-se um resíduo que se cristalizou no etanol forne cendo cristais incolores de 4-(2-clorofcni1)-2-/5-(1,2,3, 4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-i1)-1-propini /7-9-meti1-6H-tieno/3,2-/7/í,2,//triazolo/4,3-aZ/í,/7diazepina gue con tinham 0,66 mole de etanol de acordo com os dados analiti,
O o cos e de acordo com o espectro. P.f, 164 -166 C,
O composto propargílico necessário sintetizou-se do seguinte modo:
A uma solução de 5 g (30 mmoles) de 1,2, 3,4-tetra-hidro-9H-carbazol em 50 ml de dimetilformamida adicionaram-se 3,6 g (33 mmoles) de t-butóxido de potássio. Agitou-se durante 45 mn. sob atmosfera de azoto âenois do cue se adicionaram 3,9 g ou 2,9 ml (33 mmoles) de brometo de propargilo continuando a agitação durante mais 30 mn. à temie ratura ambiente e depois mais 45 mn, em banho de vapor, Di. luiu-se a mistura reacclonal com água e extraiu-se o produ to com éter. Lgvaran-se os extractos com éter, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se. Fez-se o resíduo atravessar um tampão de gel de sílica utilizando como agen te de eluição uma mistura de cloreto de metileno/hexano (1:1). Reuniram-se as fraeções contendo o produto menos po lar e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo no hexano obtendo-se cristais incolores de 1,2,3,4-tetra-hidro-9-(2-propinil)-9H-carbazol. P.f. 74°-76°C,
-94 xemnlo 5d
Sob atmosfera de árgon desgazeificou-se durante 10 uma mistura de 0,88 ç (2 mmoles) de 4-(2-clorofenil)-2 -i od o-9 -meti 1 - 61-1- tic no/3,2-5//1,2,4/tri azolo/4,3 -§7/1,4/diazepina, 0,6 g (2,6 mmoles) de 10-(2-propinil)-9(10H)-acridinona /ref. A. R. Katritzky et al., J. Org. Chem. 50, 852 (1985)/, 80 mg de trifenilfosfina, 20 mg de iodeto cuproso, 5,6 ml de trietilamina θ 50 ml de dimetilformamid?. .Adicionaram-se depois 25 mg de acetato de paládio e aaueceu-se a mistura até uma temperatura compreendida entre 80° e 90°C durante 30 mn. Precipitou-se o nroduto mediante a adição de uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de só dio e separou-se por filtração. Dissolveram-se os sólidos em cloreto de metileno e secou-se a solução e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 50 g de gel de sílica utili. zando como agente de eluição uma mistura de etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v). Evaporaram-se as fracções purificadas reunidas e cristali^ou-se o resíduo no etanol obtendo-se cristais amarelos de 10-(3-/4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno/3,2-5//1,2,4/triazolo/4,3-§7/1, 4/diazepina-2-il7-2-propini1)-9(10H)-acridinona com o aspecto de uma esmuma. Estes cristais continham equivalentes molares de água. P.f, 175°-180OC.
Exemplo 66
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-c1orofeni1)-2-iodo-9-meti1-6H-tieno/3,2-f//l,
2,4/triazolo/4,3-a7/í/4/diaepina cora 3,8-dicloro-5-(2-propinil)-6(5H)-fenantridinona, mas no final da reacção aque-
ceu-se a mistura reaccional durante o mn. = uma temperatura compreendida entre 90° ε 95°C. Separou-3S o produto por cro matografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes maior utilizando como agente de rluição uma mistura de tetra-hidrofurano/liexano (4:1)
A cristalização das fracgtes purificadas reunidas
t e t r a -h i d r o f u r a n o/ a c e t g t o
de etilo forneceu cristais incolores de 3,8-dicloro-5-(3-/4 -(2-clorofenil) -9-me til-Sbi-tieno/3,2 --7ΖΪ, 2,4/tri azolo/4,3-/7/í/4/diazcpina-2-i/7-2-propinil) -5( 5;i) -f enantridinona. P.f. 213°-220OC.
C composto propargílico utilizado neste ensaio pre parou-se do seguinte modo:
de 5 g nona, g (21 mm ole s) de 6:: i d o dc bário o 1,9 ml (21 ramo los) âe
Após arrefecimento pr-cipitou-se produto mediante adição de água, separou-se por filtração - lavou-se com água. Dis solveu-se em cloreto de metileno e secou-se a solução e c-va porou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 150 g de gel de sílica utilizando como agente dc eluição uma mistura de hexano a 10% em cloreto de metileno (v/v). Reuniram-se as fraeções contando o produto e evaporaram-se. Recristalizou-se o resíduo sólido no etanol obtendo-se cristais incolores de 3,S-dicloro-5-(2-propinil)-6(5H)-fenantridinona. P.f. 243°-250°C.
Exemplo 67 utilizando a tócnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2~y/í z 2 , ytriazolo/4,3-yZÍ z ydiazepina com fenilacetileno. Isolou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes superior e utilizando como agente de eluição uma mistura de etanol a 5% em cloreto de metileno. Evaporaram-se as fracções purificadas reunidas e cristalizou-se o resíduo no acetato de etilo obtendo-se cristais incolores 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-(feniletinil)-5H-tieno/3,2-f7ZÍ , 2 z ytriazolo/4 z 3-a7/l, ydiazepina . P.f. 215° -217°C.
Exemplo 68
Sob atmosfera do árgon desgasificou-se durante IC mn, uma mistura de 0,84 g (2 mmoles) de 6-(2-fluorofenil)-8-iodo-l-metil-4H-/1,2 , y triazolo/4,3 -y/ϊ, ybenzodiazepina, 0,48 g (2,6 mmoles) de 3,4-di-hidro-l-(2-propinil)-2(1H)-quinolinona, 80 mg de trifenilfosfina, 20 mg de iodeto cuproso, 1,5 ml de trietilamina o 50 ml de dirnetilformamida. Adicionaram-se depois 25 mg de acetato de paládio e continu ando-sc a agitação durante 18 horas, Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida c partilhou-se o resíduo entre cloreto de mctileno e uma solução saturada de carbonato ácido de sódio. Separou-se a fase orgânica secou-se e evaporou-se e cro matografou-se o resíduo sobre 50 g de gel de sílica utilizan do como agente de eluição uma mistura de etanol a 5% (v/v) em cloreto de metileno, a cristalização das fracções purificadas reunidas no acetato de etilo forneceu cristais incolo-
_ογ res ce 1-( 3-/6-( 2-f luorofenil)-l-.detil-4H-/íz 2,4/triezolo/4,3 -a//í , 4/benz odiazepina-2-il7-2-propinil)-3z4-di-hidro-2(1H)-quinolinona. P.f, 236°-239°C.
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3b fez-se reagir a 6-( 2-f luorof e ni 1) -S-iodo-1 -mo t i 1-4H-/Í , 2,4j7tri az o lo/4z3-a7/Iz4/benzodiazepina cora 4-fenil-l-butino. Separop-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 4C vezes maior utilizando como agente de eluição uma mistura de etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v), zvaporaram-se as fracções purificadas reunidas e cristalizou-se o resíduo no acetato de etilo mediante arrefecimento com neve carbónica e recristalizou-se na mistura acetato do etilo/étc-r/hexano obtendo-se cristais incolores de 6-(2-fluorofe ni1)-1-meti1-8-(4-fcnil-1-butini1)-4H-/1,2,4/triazolo/4,3-a//l, 4/benzodiazepina. P.f. 12õ°-128OC.
Exemplo 70
a) Num banho de vapor e sob atmosfera de azoto aqueceu-se uma mistura de 5 g dc 5-(2-fluorofenil)-2-hidrazíno-7-iodo-3H-1,4-benzodiazepina, 20 ml de ácido trífluoroacético, 5 ml de anidrido trífluoroacético e 100 ml de cloreto de meti, leno para eliminar por destilação o cloreto de metileno. Adi. cionaram-se depois 100 ml de tolueno e continuou-se o aqueci, mento num banho de vapor durante 30 mn» Partilhou-se a mistu ra entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio. Separou-se a fase orgânica se- cou-se e evaporou
Cristalizou
resíduo no éter e recristalizou-se no etanol obtendo-se cristais incolores de 6-(2-fluorofenil)-1-(trifluorometi1)-8-iodo-4H-/l, 2 , 4/triazolo/4,3-q7/l,A/benzodiazepina. P.f. 2O2°-2O4°C.
b) Sob atmosfera de árgon d.esgaze if icou-se durante IC
mn. uma mistura de 0,94 g (2 mmoles) de 6-(2-fluorofenil)— 1 —( trifluorometil) -8-iodo-4H-/l, 2,4/t.zi azolo/4, 3-a//í ,4/benzodiazepina, 0,55 g (3 mmoles) de M-propargilftalimida, 80 mg de trifenilfosfina, 20 mg de iodeto cuproso, 0,6 ml de trietilamina e 50 ml de dimetilformamida, Adicionaram-se depois 25 ng de acetato de paládio e agitou-se a mistura durante 3 dias à temperatura ambiente. Precipitou-se o produto mediante diluição com uma solução de carbonato ácido de sódio e separou-se por filtração. Dissolveu-se em cloreto de metileno e lgvou-ss a solução com uma solução de carbonato ácido de sódio, secou-se e evaporou-se. Cromatograf ou-se o resíduo sobre 4C g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v). Reuniram-se as fracções conveni entes, evaporatam-se e cristalizou-se o resíduo no acetato de etilo obtendo-se cristais incolores de 2-(3-/6-(2-fluoro feni1)-1-(trifluorometil)-4H-/Í,2,4y triazolo/4,3-a7ZÍ > benzodiazepina-3-il7-2-propinil)-lH-isoindol-1,3(2H)-diona. P.f. 2O4°-2O6°C.
Adicionaram-se 2,7 g (13 mmoles) de
Exemplo 71
a) Arrefeceu-se uma solução de 2,9 g (13 mmoles) de N-benziloxicarbonil-L-alanina em 15 ml de tetta-hidrofurano até à temperatura de -45°C.
pentaclorcto de fósforo e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -3C°C, Adicionou-se depois uma solução de 3,41 g (IC mmoles) de 2-(2-fluoroben~oil)-4-iod.oanilina «em 50 ml de cloreto de metileno e continuou-
— se a agitação durante 15 minutos a uma temperatura compreendida entre 0 e 1C°C. Adicionou-se. uma solução aquosa a 10% cie carbonato de sódio depois do que se agitou a mis tura das duas fases a esta temperatura durante 30 minutos. Extraiu-se depois com éter. LaVaram-se os extractos com uma solução de carbonato de sódio e água, secaram-se e eva poraram-se, Fez-se o resíduo passar através de tampão dc gel de sílica utilizando como agente ce eluição o cloreto dc metileno. Zvaporou-se o filtrado c cristalizou-se o resíduo no etanol obtendo-se cristais incolores de éster fenilmetílico do ácido (S)-(2-/2-2-fluorobonzoil-4-iocOfenil.7amino)-1-mcti 1-2-oxoctilcarbâmico. P.f, 15?°-161OC /Q
-10,35 (c = 0,985 em cloreto de metileno).
b) A temperatura ambiente agitou-se durante 3 horas uma mistura de 11 g de éster feni lmetí lico cio ácido (3)-(2-/2-2-fluorobenzoil-4-iodofenil/amino)-l-metil-2-oxoetilcarbâmico e 30 ml de ácido acético contendo 3C% de ácido bromídrico. Partilhou-se a mistura reaccional entre água e éter. Lavou-se a fase aquosa con éter e alcalinizou-se mediante a adição de gelo e uma soluçã.o de amoníaco. Extraíu-sc o material precipitado com cloreto de metileno e secaram-se os extractos e evaporaram-so. Aqueceu-se o resíduo em 50 ml de etanol contendo 5 ml de ácido acético sobre um banho de vapor durante 15 mn. Evaporou-se o solvente sob
-100-
pressão reduzida θ partilhou-sc o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio. 3ecou-se a fase orgânica e evaporou-se e cristal/ zou-se o resíduo no acetato de etilo e recristalizou-se na mistura cloreto de metileno/acetato de etilo obtendo-se cristais incolores de (S)-5-(2-fluorofenil)-1,3-di-h íd.ro-7-iodo-3 -metil -24-1,4 -be nzodiazepina-2-ona. P.f. 223°-225°C, ΓJ ~ -100,79° (c = 0,9391 em cloreto de rnetileno).
c) Arrefeceu-se uma solução de 2 g (5,07 mmoles) de (S)-5-(2-fluorofe ni1)-1,3-di-hidro-7-iodo-3-metil-24-1,4-benzodiazepina-2-ona em 60 ml de tetra-hidrofurano até à temperatura de -30°C e adicionou-sc 0,57 g (5,7 mmoles) de t-butó?-.ido de potássio. Agitou-se a mistura sob atmosfera de azoto durante 30 mn. enquanto a temmeratura subia até 5°C. .Adicionaram-se 1,03 g (6,5 mmoles) de clorofosfato de dietilo continuando a agitação durante 30 mn. sem arrefeci mento. Adicionou-se 0,54 g (7,2 mmoles) de acetil-hidraida e agitou-se depois a mistura durante mais 30 mn. à temperatura ambiente. Adicionaram-se depois 75 ml de butanol e separou-se o tetra-hidrofurano por destilação. Adicionaram-se algumas gotas de ácido acético e eliminou-se também Parte do butanol por destilação. Evaporou-se a mistura reac cional sob pressão reduzida e partilhou-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se e cromatoçrafou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de etanol a 5% em cloreto de metileno. a cristalização do material obtido nas fracçSes purificadas reunidas na mistura acetato de
L,
-1C1- etil/nexano forneceu cristais incolores de (S) —5-(2-fluoro senil)-3-iodo-1,4-õimetil-4H-/í ,2,4/tri a.zolo/í,3-a//I, benzo^zepina. P.f. 142°-145°C; ///D = r5C,ÕÇ° (c = 0,99-54 cm cloreto dc- metileno).
d) Utilizando a técnica descrita no Exemplo 63 fez-se reagir a (3)-6-(2-fluorofenil)-S-iodo-1,4-dimetil-4H-/l,2, 4/tri azolo/4,3-^//í., 4/benzodiazepi na com 3,4-di-hidro-l-(2-propinil)-2(1H)-quinolinona. Separou-sc o produto nor
croir.atografia sobre uma quantidade de gel de silica 50 vezes maior utilizando como agente de eluição etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v). Evaporaram-se as fraeções purificadas reunidas e cristalizou-se o resíduo muito lentamçn te na mistura etanol/éter obtendo-se cristais incolores de (5)-1-(3-/6-( 2 -f luorof enil) -1,4 -dimeti 1-4ΓΙ -/í,2,4/tri azolo/4,3-a//l,4/benzodiazepina-3-i 1/-2-propini1)-3,4-di-hidro-2(11’)-quinolinona com formação dc espuma. Estes cristais continham de acordo com os dados analíticos e com o espectro água e etanol. P.f. 155°-16O°C. f J = +87,5° (c = 1,0091 em cloreto de metileno).
Exemolo 72
Arrefeceu-se até à temperatura de
-40°C uma solução de g de N-benziloxicarboni1-L-alanina em 100 ml de tetra
-hidrofurano. Adicionaram-se 27 g de pentaclorcto de fósfo ro c continuou-se a agitação durante 30 mn. à temperatura de -30°C. Adicionou-se a solução de 23,7 g (0,1 mole) de 2-amino-3-(2-clorobenzoil)tiofeno em 400 ml de cloreto de me tileno e continuou-se a agitação da mistura durante 15 mn.
-102dio e agitou-se a
compreendida entre C e 10 C dicionou cparou a fase oroânica que se lavou com uma solução de carbonato de sódio, se mediante sementeira. Os cris
| tais | uti li | |
| uma | am | ost |
| como | cg | ent |
ados como sement mis tura de acetato de etilo a 10%. em cloreto de metileno (v/v).
As fracções purificadas forneceram cristais na mistura éter/ o-benzoil) -2-tienil7amino) -1-me ti 1 -2-ox.oe ti lcarbâmico. P.f.
133 °-135°C
-26,92° (c
0,9546 em cloreto de metilc no)
b)
Conservou-se uma solução de 22 ácido broágua e éter
Lavou-se a fase aquosa com éter e alcalinizou-se de amónio xtraíu-se material precipitado com cloreto de metileno. Seceran-se os extractos ml de tolueque se açitou a mistura e aqueceu ao refluxo durante 3 horas com
-103-
separação da água formada, Scparou-se o ae 1 de sílica >or filtração e lavou-se hera com metanol.. Ovaporou-se o f i 1.trado e fez-se passa- o residuo através de 2CC g de rei de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura dc acetato de etilo/cloreto de metileno (1:1). C produto cristalizado na mistura cloreto de ra-otileno/hexano recris talir.ou-se depois no éter obtendo-se a (S)-5-(2-clorofeni 1) -1,3-di-h idro-3 -meti 1 - 211 -t ic no/2,3 -a 7/1, 4//.1 aze pi nona-2. P.f. 2OO°-2O3°C; £ j = -0,4° (c = 1,0135 em cloreto de meti leno) .
c) A temperatura ambiente agitou-se durante 15 mn. uma mistura de 7,7 g (26,5 mmoles) de dc (3)-5-(2-clorofcnil)-1,3-di-hidro-3-meti 1-2H-tio no/2,3 —g//l,4/di azepi na-2-ona, 60 ml de metanol, 60 ml dc ácido acético, 8,61 g (53 mmoles) de raor.ocloreto de iodo e 2,17 g (26,5 mmoles) dc acetato de sódio. Adicionou-so uma solução dc 9 σ de bissul.fi. to de sódio nara reduzir o e:-:cc?3O de reagente. Alc-iinizou-se a mistura reaccional adicionando gelo e hidróxido de amónio. Separou-sc o material precipitado, lavou-se com água e socou-se por sucção. Recristalizou-se na mistura metanol/ /acetato de etilo obtendo-se cristais incolores de (3)-5-(2-clorofenil)-1,3-di-hidro-7-iodo-3-meti1-2H-tieno/2,3-e//1,4/zdia-epina-2-ona . P.f. 235°-237°C
d) Sob atmosfera dc azoto açitou-se a uma temperatura com preendida entre 3O°-9O°C durante 6 horas uma mistura de 2,08 g (5 mmoles) de (S)-5-(2-clorofenil)-l,3-di-hidro-7-iodo-3-mo ti 1-211-tieno/2,3-e//I,iazepir.a-2-ona , 1,25 g de mentas sulfure to de fósforo,
1,3 g de carbonato de sódio e 40 ml
-104- de diglimo. Adicionatas-se água o gelo o agitou-se a mis tura durante 15 mn. Separaram-se os sólidos por filtração, lavaram-sc com água £ secaram-se por sucção. 3ecou-se ainda a tiona resultante no vácuo à temperatura ce 50°C obtendo-se 2,6 g co material bruto que se fez reagir deoois do secuinte modo:
A. temperatura ambiente agitou-se durante 30 mn.
| a tiona bruta com | 1,3 ml de hidrazina | anid | ra cm 3C | ml· de |
| tetra-hidrofurano. | Cvaporou-se o solve | nte | sob press | ão re_ |
| duzida e agitou-se | o resíduo com 15 ml | de | água c 15 | ml |
de cloreto de metileno. Separou-se o derivado cristalino da hidrazina por filtração, lavcu-se com água e éter e adicionou-se 13 ml de acetato de etilo o 6,5 ml de ortoacetato de trietilo. Aqueceu-se esta mistura em um banho de vapor durante 30 mn. e separaram-sc os cristais forna Aoc por õ c- o o i s do ο Γ I?A rc cs r*, cr i 71. o 1 i 7 O’J ,?1 o produto na mistura cloreto dc metileno/metanol obtendo-se cristais incolores de 4-(2-c1orofenil)-2-iodo-6,9-dime til-61[-tio no/j,2-f//T, 2 , /7triazolo/4,3 -/7/Ϊ,4j7diasepina rac. que não exibiam rotação o que indica que se verificou uma racemizaçào total. P.f. 262°-264°C.
e) Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofeni1)-2-iodo-6,9-dimetil-5H-tieno/ο, 2-/771,2,//triazolo/í,3-a//í,4/diazepina rac. com 6-(2-propinil)-6(5H)-fenantridinona. Separou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 ve zcs maior utilizando como agente de eluição etanol a 5?< em cloreto de metileno (v/v). Cristalizou-se o produto no etanol obtendo-se cristais amarelos de 5-(3-/4-(2-clorofenil)-6,9-dimetil-6U-tieno/3,2-/7/Ϊ,2,/7triazolo/4,3-a/- /1,4_7diazepina-2-i/7-2-propinil )-6(
-fenantriõinona rac.
com o aspecto de uma espume, Estes cristais continham de
Exemplo 73
Conservou-se durante 20 horas temperatura ambiente uma mistura de 1,1 g (2 mmoles) de
0,60 g dc ácido n-cloroperoxibensóico em ICO ml de cloreto de metileno. Lavou-sc a solução com uma solução aquosa a
107 de carbonato de sódio, secou-se evaporou-se, Cristali, zou-se o resíduo na mistura me.tanol/acetato de etilo obten do-se cristais esbranquiçados de 5-(3-/4-(2-clorofeni1)-9 -meti 1 -6íl-tie no/j , 2-/7/1,2,4/triazolo/4,3 -/7/1 , 4/dia~e pina-5 - óxido-2 - i 1/-2 -pro;íi ni 1) -5 ( 5’1) -f enantridinona . P. f. 26O°-27C°C (com decomposição),
Exemplo 74
Num banho dc vapor e sob atmosfera de árgon aqueceu-se durante 3 horas uma mistura de 0,7 g de 5-(3-/-4-( 2-clorofenil) -9 -meti 1-61-1 -tie no/3 , 2-/7/1,2 , //triazolo/4,3-/7/1,4/diazepina-5-óxido-2-i17-2-propinil)-6(5H)-fenantridinona, ml de anidrido acético e •h| oi na. liminaram-se os reagentes sob pressão reduzida e cr
matografou-se o resíduo sobre 30 g de gel de sílica utili zando como agente de eluição uma mistura de etanol a 3% em cloreto de metileno (v/v). Reuniram-se as fracções pu-
rificadas contendo a 5 - ( 3 -/5-ace ti loxi —1 - ( 2-c lorof eni 1) -9-rac t i 1-6'H - tieno/5,2-5//1,2,A/tri azolo/4z 3-/7/1,4/diazepina-2-i/7-2 -propinil) -6 ( 5:1) -fenantrid inona e evaporara~i-ô~ . C resíduo não cristalizou tendo sido caracteriza co somente sob o ponto de vista cspectroscópico. ?,MU (CDC1 ): 2,36 (s, 3, OAc), 2,6S (3, 3, 9-Me), 5,43 (s,2, -CH -), 6,78 (s, 2, C6-:i e tienilo-H), 7,2-8,6 (m, 12, H aromático) ppm.
Exemplo 75
Tratou-se uma solução de 0,25 g de 5-(3-/6-acetiloxi-4-(2-clorofenil)-9-meti1-5H-tieno/5,2-/7/7,2,4/triazolo/4,3-§7/í, 4/diazepina-2-i/7-2-propinil)-5(5H)-fensntridinona em 30 ml de metanol 1 ice ir anuente aquecido com 2 ml dc uma solução de hidróxido de sódio 3N. Decorridos 15 mn. acidificou-se a mistura reaccional com ácido acét/ co e partilhou-sc entre cloreto de metileno e uma solução aquosa de carbonato ácido dc sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre 25 g de gel de sílica (Merck; gr anui orne tri a 230 a 400) utilizando como agente de eluição etanol a 5% em cio reto de metileno (v/v), Mediante uma cristalização na mis tura metanol/acetato de etilo obteve-se uma certa nuantidade de 4-(2-clorofenil)-4,5-di-hidro-9-metil-2-/3-(5z6-di-hidr0-6-oxo-õ-fenantridini1)-1-propini /7-6H-tieno/3 , 2~f7/í,2,/7triazolo/4,3-a//l,//diazepina-6-ona rac. é que se eluiu. P.f. 225°-230°C.
Reuniram-se as fracçócs contendo 5-(3-/74-(2-clorof enil) -6-hidroxi-9-metil-611-tieno/3,2-///1,2 , /7triazolo-
-10 7 /4,3-/7/1·<7diazepina-2-i /7-2-propinil)-5(5H)-fenantridinona tac, c evaporaram-se, Cristalizou-se o resíduo na mistura metanol/acetato de etilo obtendo-ss cristais incolores. P.f. 255°-238°C.
Exemplo 76
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 6-(2-fluorofenil)-9-iodo-l-metil-4H-/l, 2, G? triasolo/í , 3-/7/í , 4/benzodiazcpir.a com 2-etinil-3,4-di-hid.ro-2,5,7,8-tetramctil-2;I-l-benzopirano-6-ol rac, /ref H. Mayer et al., Helv. Chim. Acta, 67, 650 (1963)/7. Separou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes maior e utilizando como agente de eluigão etanol a 5% cm cloreto de metileno (v/v), Reu niram-sc as fracções purificadas contendo o produto e evg_ poraram-se,
Cristalizou-se o resíduo na mistura etanol/ /acetato de etilo obtendo-so cristais incolores cie
2-(/6-(2-fluorofe nil)-1-meti1-4H-/1,2,4/triaz olo/4,3-/7/1,4/benzodiazepina-8-il/etini1)-3,4-di-hidro-2,5,7,8-tetrame ti1-2'1-1-benzopirano-6-ol rac, P.f, 265°-267°C,
Exemplo 77
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,
2-f//l, 2,4/briazolo/4,3-/7/1,4_/diazcpina com 2-etinil-3,4-di-hidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-bcnzopirano-6-ol. Separou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes maior e utilizando como agente
de eluição uma mistura de etanol a X’ om cloreto de metilo. no (v/v). Evaporaram-se as fracções evaporadas reunidas e cristalizou-se o resíduo no acetato de etilo obtendo-se cristais incolores de 2-(/l-(2-cloro5enil)-Q-metil-5H-tieno/3,2 -f/ZÍ, 2 , /Ztriaz olo/Ã , 3 -/7/1, 4ydi azepina-2 -i //etinil) -3,4-ci-hid ro-2,5,7,8-tetrameti1-2H-1-bcnzopirano-5-ol com formação de espuma. P.f. 155°-16C°C. Estes cristais continham 1,5 moles de água com base nos dados analíticos e no espectro,
Exemplo 73
a) Sob atmosfera de árgon e com agitação arrefeceu-se até à temperatura de -3C°C uma solução de 0,8 g de t-hutóxido de potássio em 20 ml de tetra-hidrofurano e 15 ml de t-hutanol e C,6 ml de trietilfosfito.
P.d: ic i onou-sc uma solução dc 0,8 g de 6-(2-fluorofcni1)-8-iodo-1-meti1-411 -/í, 2,4_7tri azolo/4 , 3 -a7£L , FJbc nzodi azepina em 5 ml de dimetilformamida e continuou-se a agitação durante 1 hora
O o a uma temperatura compreendida entre -20 e -10 C,
-se borbulhar oxigénio c continuou-se a agitação durante mais hora à mesma temperatura. Acidificou-so a mistura reaccional mediante adição de ácido acético o partilhou-se en tre uma solução de carbonato de sódio e cloreto de metile no contendo 10% de etanol (v/v)
Secou-se a fase orgânica e evaporou-se e o resíduo na mistura clore to de metileno/acetato de etilo c recristalizou-se no eta nol obtendo-se cristais incolores d.e 6-( 2-f luorofenil)-4-hidroxi-8-iodo-l-metil-4H-ZÍ,2,47tri3zolo/5,3-a7/T,4/ben zodiazepina rac. P.f. 258°-26O°C.
-109-
mistura de 0,435 g (1 mmole) de 6-(2-fluorofenil)-4-hidro xi-S -iodo-l -metil-4H-/ί , 2,4/triatolo/4,3 -/7/Ϊ , 4/benzodi a zepina rac,, 3 ml de cloreto de tior.ilo e 20 ml de clore to de metileno. Evaporou-se sob pressão reduzida deaois do gue se dissolveu o resíduo ©ra 20 ml de metanol e ce tratou a solução com 3 ml de trietilamina. Acueceu-st em um banho de vapor durante 5 mn. depois do cue se evaporou a mistura até à secura e se partilhou o resíduo entre cio reto de metileno e uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se c cristã lizou-se o resíduo no acetato dc etilo obtendo-sc cristais incolores de ô-^-fluorofenilí-S-iodo^-metoxi-l-metil-iH~/í ,2,47tri3zolo/4,3-/7/Ϊ,4Zbenzodiscopina rac. P.f. 240o-242°C. Recristaliou-ss esta amostra analítica na mistura/ /ncctato dc etilo, P.f. 243°-244°O.
c) Utilizando a técnica descrita no Exemplo 2od fez-se reagir a 6-(2-fluorofenil)-S-iodo-4-metoxi-1-meti1-4H-/ί ,2,
47triatolo/4,3-/7/1, 47%©nzodiazepina rac. com 3,4-di-hidro-1-(2-propini1)-2(IH)-quinolinona. isolou-se o produto por
as evaporadas purificadas reunidas e cristalizou-se o resíduo na mistura acetato dc ecilo/éter obtendo-se cristais incolores de 1-(3-/§-(2luorofeni1)-4-metoxi-l-metil-4H-/í ,2,47tria~olo/4,3-/7/1,4/8©nzodi azepina-S-i/7-2-propi ni 1)-3,4-d i-h idr o-2 ( 1H )-quinol inor.a rac. que continham 0,33 mole de água. P.f, 155°-16O°C.
-110-
ο »· >
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 6-(2-fluorofcnil)-l-(trifluorofenil)-S-iodo-4Η-/Ϊ,2, A/triazolo/4,3-a//! ,4/benzo/iazepina com 3,4-/1-hidro-l-(2-propinil)-2(1H)-quinolinona. ?urificou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes maior e utilizando como agente de eluição uma mistura de etanol a 5?í em cloreto de metileno Cv/v). ?.euniram-so as fracçõcs purificadas e evaporaram-se c cris talizou-se o resíduo no acetato de etilo obtendo-se cristais incolores de 1-(3-/6-(2-fluorofeni1)-1-(trifluorometil)-4H -71,2 , <7triazolo/4,3-///1,4/be nzod iazepina-8-i 17-2 -propinil)-3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona. P.f, 193°-196°C,
Exemplo 80
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 6-(2-fluorofenil)-4-hi/roxi-S-iodo-l-meti 1-4Η-/Ϊ , 2,4_7tri az ol 0/4,3-a/ZF-, 4/bencodiazcpine rac. com 3,4-di-hidro-l-(2-propinil)-2 (1H)-quinolinona. -Separou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes maior e utilizando como agente de eluição uma mistura de etanol a 5C/ cm cloreto de metilcno (v/v). Evaporaram-so as fracções convenientes reunidas e cristal/ zou-se o resíduo na mistura metgnol/acetato de etilo obten do-so cristais incolores de 1-(3-/6-(2-fluorofenil)-4-hidroxi -l -meti 1-4H-/Í ,2,4/tri az olo/4,3-a7/l,//benzoâiazepina-8-il7-2-propinil)-3,4-di-hidro-2(llí)-quinolinona rac. que continham equivalentes molares de água. P.f. 253°-255°C
-111-
(com decomposição).
Exemplo 81
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 25d fez-se reagir 3 4-(2-clorofenil)-2-iodo-?-metil-6H-tieno/5/2-f7/í , 2 ,‘/ãtri azolo/4,3-a7/l, 4/diazepi na com 12-propinil)espiro /ciclopentano-1,3'-/5h7indol/-21-(1' ii)-ona. Separou-se o produto por cromatografia sobre uma quantidade de gel de sílica 50 vezes maior e utilizando como agente de eluição uma mistura de etanol a 5% em cloreto de metileno (v/v). Evaporaram-se as fracções convenientes reunidas e convertfu-se o resíduo em um cloridrato cristalino mediante tratamento com uma solução etanólica em excesso de ácido clorídrico na mistura etanol/acctato de etilo. Obtiveram-se cristais amarelo pouco intenso de dicloridrato de· 1-(3-/4-(2-clorof enil) -9-metil-6H-ticno/3 , 2 -f/71,2,4/triHzolo/4,3 -a/ZÍ , 4/diazcpina-2-il7-2-propinil) espiro /ciclopentano-1,3 ' -/3?’/indolZ-2'-(1Ή)-ona com formação dc espuma que continham 2 equivalentes molares dc água θ 0,66 equivalentes molares de etanol de acordo con os dados analíticos c com o espectro. P.f. 173°-176°C.
O derivado propargílico inicial utilizado neste ensaio nreparou-se do seguinte modo:
Λ uma solução de 0,56 g (3 mmoles) de esniro /ciclo pentano-1,3 ' -/3l|/indol7-2 ' - ( 1' H) -ona /ref. ?., J. Owellen, · θ-Ç> Chem, 3 9,o9 (1974 /7 em 10 ml de dimeti1form^mida adicionou-se 0,37 g (3,3 mmoles) de t-butóxido de potássio.
-ψ-
as fracções purificadas reunidas e cristalizou-se o resíduo na mistura éter.Aexano obtendo-se cristais incolores de 1'-( 2-propinil)espiro /ci-lopentano-l, 3 '-/3rl7indol7-2' -(!?:) -ona, P.£. 109°-lll°C.
3xom~~>lo 32
Conservou-se durante toda a noite à temperatura ambiente uma mistura de 0,5 (1 mmole) de l-(3-/4-(2-?loro
6í I -t ie no/3
Tt r i a ζ o 1 o /4
di azepina-2-il/-2-propini1)-5,4-di-hidro-2(1H)-çui nolinona e 0,34 g (2 mmoles) de ácido m-cloroperoxibenzóico em 30 depois com uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio, secou-se a mistura e evaporou-se. Purificou o resíduo por cromatografia soEvaporaram-sc as zou-se o resíduo eluic=o fraco 3e ç no acetato de
20% de .1 etileno (v/v) etilo e recristalizou-se n= mistura metanol/acetato de etilo obtendo-se cristais incolores de 1 - ( 3-/4 - ( 2-c lorof eni 1)-?·-mo t i 1ieno/3,2-/7/4 ,
2, rftri aolorf,3-aZ/í,rfdiazepina-5-óxido-2-11/-2-propinil)-
| -2,i-di-hicro-2(1H) | -ruinolinon?. | *- 4 | , o ..... o^ , - · 2- zí s-· i |
| Cecommosiç~o). Este | s cristai s co: | m -f- -5 | nham de acordo com |
| z s d a d os a n ·? 1 í t i c o s | e o espectro | 0, | 166 mole do aceta- |
to de etilo.
Exemplo 33
sílica e utilizando como agente de eluição metanol a 10% cm cloreto de metileno (v/v), Evaporou-se o produto resultante da eluição e cristalizou-se o resíduo na mistu ra tetra-hidrofurano/metanol obtendo-se cristais esbr?n guiçados de 5-óxido de 4-(2-clorcfenil)-2-iodo-9-metil-6H-tieno/3,2-f7/112,4/triazolo/4,3-§7/1,Á/diazoai n?, P.f, 2PC°-2?.3°C (com decomposição) .
b) Preparou-sc o produto do Exemplo 73 mediante acopla mento lo 5-óxido d-e 4-(2-clorofenil)-2-iodo-9-mstil-6H—tieno/3,2-f/ZÍ,2,£7triazolo/4,3-§7/1,47diazepina com 5-(2-propinil)-6(5H)-fenantridinona utilizando a técnica / -1141 o lo descrita no P.xc-mplo 258, <
K.
a) Era ura banho de vapor aqur-ccu-se durante 4 hor-s uraa mistura dc 1 g de 5-ó:;ido dc 4-( 2-clorof enil)-2-iodo-9-mctil-61-i-tieno/3,2-6j/1,2,471ri azolo/4,3 -§//!, di aze pina, 25 ml de piridina o 15 ml de anidrico acético, Eva oorou-ss a mistura sob pressão reduzida e no final mediante formação de uma mistura ateotrópica cora xileno. Cro matografou-sc o resíduo sobre 25 g de gel de sílica utili. zando como agente de eluição etanol a 5% em cloreto dc metileno (v/v). Evaporarara-se as fracções purificadas re unidas c cristalizou-se o produto no acetato de etilo e recristalizou-se na mistura tetra-hidrofurano/metanol/ace tato dc etilo obtendo-se cristais incolores de 6-acetiloxi-4-(2-c1orofenil) -2 -iodo-9-me ti 1 -ol-í-tieno/3,2 -f7/í ,2,4/triazolo/4,3-a7ZÍ,4/diazepina rac, P.f. 248O-250°C.
b) a uma solução de 0,3 g de 6-acetilo:<i-4-( 2-clorofcr.i 1)-2-iodo-9-ractil-6H-ticno/3,2-57/í >2,4/tri a-olo/Z,3-§//1 /4/diazepina rac. em 30 ml de metanol adicionou-sc 1 ml de hidróxido de sódio 3N e 10 ml de água. Conservou-se à temperatura ambiente durante 30 mn, depois do que se acidificou a solução com ácido acético e se partilhou entre clore to de metileno c uma solução aquosa de carbonato ácido de sócio, 3eparou-se a fase orgânica secou-se e evaporou-se, Cristalizou-se o resíduo na mistura metanol/acetato dc eti lo obtendo-se cristais incolores de 4-(2-clorofcnil)-2-iodo-9-mctil-6H-tieno/3,2-5//1,2,4/triazolo/4,3-§7/1,4/diazepina-6-ol rac. P.f. 24O°-243°C (.com decomposição) .
(
c) .Jiê?ai'ou-3e o procuto do Exemplo 7o fazendo reagir o 4 -(2-clorofe ni1) -2 -iodo-9 -me ti 1 -6H -t ic no/j , 2 /1,2,4jtrianolo/4,2-aj7/! , ydiazepina-S-ol com 5-(2-propinil)-3( oH) -f e r.antrid i nona utilizando a técnica descrita
pio
Exemplo 8 o de g de (2-aminofeni1)(4-clorofeni1)metanona em 5C0 icionaram-se 21 de no frio rante 4 horas no frio queceu-st depois até à temperatu solução re bissulfito de sódio em água
Agitou-se durante 10 mn. de separou a
a.r ao orgânica cou vapona ma ura luen o/h e xano obtendo-se cristais amarelos de (2-aPÍno-b-ioãofcnil)(4-clorofcni1)metanona. P.f. 137°-139°C.
b) A una solução de 18 g de ( 2-amino-5-iodof eni 1; ( 4 -c 1 orofe nil)metanona sm 250 ml de cloreto de metileno adi. cionou-sc 5 ml de brometo de bronoacetilo e agitou-se com gelo moído durante 15 mn. Separou-se a fase orgânica, Lavou-se com uma solução de carbonato ácido de sódio, secou -se e evaporou-se, Oristalizou-so o resíduo na mistura cloreto de metilcno/éter obtendo-se 18 g do derivado bromoacetílico. Dissolveu-se este material em 200 ml de clo reto de metileno c adicionou-se a 300 ml de uma solução de amoníaco. Evaporou-se gradualmcnte o amoníaco durante
-115a noite e lavou-sc o cloreto do metileno restante com água, secou-se o evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo cn 300 ml de etanol e aqueceu-se ao refluxo durante 30 mn. depois de se adicionar 10 ml de ácido acético. Zvaporou-se parcialmente o solvente e cristalizou-se o
zodíazepina-2-ona, 8 ç dc p: g de carbonato ácido de sód: fcccu-se e adicionou depois do-se a agitação durante 10 precipita·.·'’o por filtração o nol e éter. Recristalizou-sí no/etanol obtendo-se a 5-(4— iodo —21í — 1,4-benz odi a~epina ' nt a.s sul f urc t o dc fósforo, 8 Lo e 100 ml dc diglimo. Arre.
água e gelo moído cor.tinuan mn. Scparou-se o produto lavou-?·? com água, 2-propg: na mistura tetra-hidrofura -clorofeni1)-1,3-di-hidr0-7-2-tiona. ?.f. 26C°-262°C.
d) Agitou-se à temperatura ambiente durante 30 mn, uma mistura de 4 g de 5-(4-clorofcnil)-1,3-di-hidro-7-iodo-21’-1,4-benzodiazepina-2-tiona, 50 ml de tetra-hidrofura no, 20 ml de 2-propanol e 1,5 ml de hidrazina. Filtrou-se esta mistura através de um tampão do 10 g de gel de sílica utilizando tetra-hidrofurano como agente de eluição. Evaporou-se o filtrado e cristalizou-se o resíduo no éter. A recristalização deste material na mistura tetra-hidrofurano/etanol forneceu cristais incolores de 5-
2, re 1.
25C°-252°C .guoceu
uma mistura ce g de 5-(4-clorofenil)-2-hidr etilo fiItração
-hidrofurano,/etanol ileno ο ml ristalizaram-se na mistura te o-(4-clorofcnil)-8-i odo-1-meti1 reagir a 6-(4-clorofc-nil)-3-iodo-l-metil-4H-/l, 2 ,
-propi ni1)-2(III)-quinolinona. Separou o produto por gel de silica 50 ve
Luição hexa.no a 20' (v/v) purificadas reunidas ção no mesmo solvente ,4-di-hidro-2(1H) água de acordo
f. 215°-217°C anoto aqueceu-se num banho de v=por no uma mistura de 3,4 g de 5-(4-clorofenil)-2-hidrazino-
O
-7-iodo-3H-l, 4 -bsnzodiszcpina, Ίό ml ís cloreto de meti, leno, 5 ml cie anidrido trifluoroacético c 15 ml· de --eido trifluoroacético. Adicionaram-se depois 100 ml de to lueno e continuou-se o aquecimento num banho de vapor durante 30 mn. Lavou-se a mistura arrefecida com uma so lução saturada d.e carbonato ácido ce sódio, secou-se e evaporou-se.
Cromatografou-so o resíduo sobre 200 g de
-8-iodo-4H-/í , 2 , i/triasolo/4,3 -a/ZÍ , 47benzodia.zepina .
P.f. 243°-245°C.
b) Utilizando a técnica dc-scrita no Exemplo 25d fez-se reagir a 6-(4-clorofeni1)-1-trifluoromotil-9-iodo—4H-/Í, 2,4/triazolo/4,3-a/VÍ ,//be nzo-di azepina com 3,4-di-hidro-1-(2-propini1)-2(11 1)-quinolinona mas proloncou-se o tem po reaccional até às 43 horas. Scparou-se o produto por cromatografia sobro uma quantidade de gel d.e sílica 50 vezos maior utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto dc metileno/acetato do etilo (1:1). 2cuniram-se as fracções purificadas contendo o produto e eva poraram-se e cristalizou-se o resíduo na mistura acetato ce etilo/hexano, Obtiveram-se cristais esbranruiçados d.e
1-(3-£o- (4-clorofcnil)-1-tritluoromoti1-4H-/Í ,2,4/triazo lo/4,3-a7/í ,/Zbenzodiazepina-3-i1/-2-propini1)-3,4-di-hi_ dro-2(1H)-quinolinona. P.f. 220°-222°C. Estes cristais continham 0,5 mole de água de acordo com os dados analiti
COS
-119-
/
t
r
100
Técnica
1. .Adicione o composto Ά a uma solução de polissorbato
CO e disperse.
2. Em água destilada urepare uma solução de hidroziTO pilmetiIcelulose.
3. Misture 1. e 2. e adicione depois água destilada até ao volume de 100 ml.
mo lo
Cápsulas o no/3,2-1,3(2H)-diona (micronizado) (composto A)
50,00 poliviniIpirrolidona K-90 celulose microcristalina cc água destilada σ ,b.
esto acato de magnésio c, 25
Peso total
150,00 mg
1, Ao composto A adicione uma quantidade suficiente de uma solução aquosa de polivinilpirrolidona K-90 e polissorbato 80.
2, Granule até à consistência apropriada, serue e faça Passar através de uma rede 40.
3, Adicione a celulose microcristalina e o esteargto de magnésio, misture e acondicione em cápsulas.
-ΙΣΙmo/c ompr i m i d o
Ο ompr i mid o s
-/3 -/4-( 2-clorofenil) -9 -met il-651 -tieno/5,2-f//í, 2,47-triaOlo/4,3, 4/di pina-2-il/-2 -propini/7-1H -be nz/de7i soqui. nolina-1,3(2H)-diona (micronizado) (composto Λ)
5C,00 polivinilpirrolidona (fina)
5
rrolidona
K-90 celulose microcristalina 35,00 glicolato dc amido sódico 10,00 água destilada q.b, estearato de magnésio 0,25
Peso total 110,00
Técnica
1. Prepare uma mistura do comporto a, glicolato de amido sódico e polivinilpirrolidona depois do que adiciona uma quantidade suficiente de uma solução aquosa de polivinilpirrolidona K-9C
ί
j. Adiciono celulose nicrocri st - lin.a e o estearato de magnésio, misture e comurim?.,
Exemplo D
Suspensão em aerossol, C, s mg/accionamento
2-/5-/4 -(2-clorofeni1)-9-metil-64-tieno/3,2-/7/1,2, -/7-triazolo/4,3-/7/í r //diazepina-2-i /7-2-propini/7-14-bcn~/de7isoguinolina-1,3(24)-diona (micronizado) (composto a)
120,00 mg triolcato de sorbitano trioloromonofluorometano diclorodifluorometano
40,00 mg
1,80 ml
10,20 ml
Técnica
Ao composto A adicione uma solução de trioloato de sorbitano e
Homogeneíze t r i c 1or om o no f1uor ornetano.
e acondiciono a suspensão num reciuiente de alumínio.
Adapte uma válvula dose-adora de 50 microlitros e in troduza sob pressão diclorodifluorometano.
-123Eolução tópica a 1;'
| 2-/3-/4-(2-clorofeni1)-9 -mo ti 1 - í | íi-i-tiono/3 , 2-~.J - |
| /1,2,4/-triazolo/4,3-a//l, 4/di | ;spi n a-2 -il/7- 2 — |
| -propini /-Ir. -bo nz/do/i so-ui no li | ma-1,3 ( 2H) -diona |
| (micronisaóo) (composto a) | 1,00 g |
| polietilenoglicol 4CC | 99,00 g |
Técnica
1, Acicione o composto A ao polietilenoglicol 400 e mis ture até dissolução tota.l.
Claims (12)
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual representa um átomo de enxofre ou um grupo -CH=CH-;
representa um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo;
representa um átomo de hidronénio ou um grupo alquilo inferior, alccxi inferjor, hidroxi nu alcanoiloxi inferior;
í
-125- θ ^4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior;
Rç. representa um grupo de fórmula geral
Rg -CCH^Jn -C=C- ou R7-0-(0Η2)m~C=C- em que Rg e R^ representam, cada um, um grupo arilo ou heterocíclico; n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; m representa o número inteiro 1 ou 2 e s representa zero ou o número inteiro 1; com a condição de R2 não representar um grupo hidroxi, alcoxi inferior ou alcanoiloxi inferior quando s representa o número inteiro 1; de Rr se ligar através de uma ligação carbono-carbono e R-, se ligar sempre através de uma ligação carbono-oxigénio quando n representa zero, e, quando se encontrar presente pelo menos um centro assimétrico, dos seus enantiómetros e racematos e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
II jna qual
X, R^, P'2, R^, R^ e s têm o significado definido antes, e
Y representa um átomo de bromo ou de iodo, com um composto de fórmula geral
R--(CH-) -C=C-H ou R-,-0-(CH,.) -C=C-H
6 z n / 2 n
Illa Illb em que
Rg, R^, nem têm o significado definido antes, ou
b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual
X, R , R2, R3, R^ e s têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral
VY na qual
Rç e Y têm o significado definido antes, ou
c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual s representa o número inteiro 1 e não representa um grupo comportando um átomo de azoto básico, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual s representa zero e R^ não representa um grupo comportando um átomo de azoto básico, com um peroxiácido, ou
d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual s representa zero e R^ representa um grupo alcanoiloxi inferior, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, na qual s represen ta o número inteiro 1 e R^ representa um átomo de hidrogénio, com um anidrido de um ácido alcanóico inferior, ou
e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo hidroxi, de se hidrolisar um composto de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo alcanoiloxi inferior , e
f) de se converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I obtido antes em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de enxofre ou grupo -CH=CH-; R^ representa um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcoxi inferior; R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogê-128;- nio, cloro ou flúor ou um grupo alquilo-inferior ou alcoxi inferior; R,. representa um grupo de fórmula geral (CH^) -C=C- ou R^-0-(CH2) -C=C-, em que Rg e R? representam, cada um, um grupo arilo ou heterocíclíco, n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, m representa o número inteiro 1 ou 2 e s representa zero; com a condição de R^ se ligar através de uma ligação carbono-carbono e R^ se ligar sempre através de uma ligação carbono-oxigénio quando n representa zero, e, quando se encontrar presente pelo menos um átomo de carbono assimétrico, dos seus enantiómeros e racematos e aos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, de acordo com as fases (a) , (b) ou (f) , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual repre senta um grupo metilo ou etilo, R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de flúor ou de cloro, R^ representa um átomo de hidrogénio, s representa zero e n representa o número 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corrrespondentemente substituídos.
4, - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo metilo, Ρ·2 representa um átomo de hidrogénio,
-129=-
R^ representa um átomo de flúor ou de cloro na posição 2 do núcleo fenílico, R^ representa um átomo de hidrogénio, s representa zero, m e n reoresentam, cada um, o número inteiro 1, R, renresenta um * o grupo heterocíclico bi- ou tricíclico e R^ representa um grupo arilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de enxofre, R^ representa um grupo metilo, R^ representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de cloro na posição 2 do núcleo fenílico, R^ representa um átomo de hidrogénio, s representa zero, R^ representa um grupo de fórmula geral Rg- (CH2) n~C=C·»^na qual n representa o número inteiro 1 e Rg representa um grupo de fórmula
-130- caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 5- j 3-/” 4-(2-clorof enil.)-9-metil-6H-tienoZ_ 3,2-f .7 Z. 1/2,4_7triazolo /7 4,3-a_7 1,4 diazepin-2-ilj7-2-propinilJ'-
-fenantridin-6(5H)-ona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-(2-clorofenil)-2-f/3-(1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-l-propinil_7-9-netil-6H-tieno-Z' 3,2-f _7 Z 1,2,4 _7triazolo /_ 4,3-a/ Z 1,4 J diazepina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1- 3-/74- (2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno Z3,2-f_7
Z 1,2,4-J7 triazolo ZT4,3-a_7 Z 1,4 J diazepin-2-il _7-2-propinil í -3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-/7 3-/74-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tienoZ' 3,2-f _7 /.1,2,4/ triazolo Z 4,3-a J /_ 1,4 J- diazepin-2-il_7-2-propinil_7~ -lH-benzZ de_7-isoquinolina-l,3 (2H)-diona, caracterizado pelo
-131- facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-/ 3-/74- (2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno /7 3,2-f_7 C1,2,4_/triazol/T4,3-a_7 /1,4__7-diazepin-2-il_7-2-propinil _7-benz Z7cd£7-indol-2(lH)-ona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11-- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-/73-/~4- (2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno£ 3,2-f_7 £1,2,4/ triazolo /7 4,3-a J /71,4.__7-diazepin-2-il _7-2-propinil/7-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H)-ona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas antagonistas do factcr activador das plaquetas, apropriadas particularmente para utilização no controlo ou prevenção de doenças caracterizadas por um excesso do factor activador das plaquetas ou de doenças cardiovasculares, pulmonares ou inflamatórias ou de perturbações imunológicas ou dermatológicas ou de choques ou de rejeições de transplantes, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galênica uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal de adição
-132- de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, eventualmente em associação com uma ou mais substâncias com interesse terapêutico e com um veículo inerte sob o ponto de vista terapêutico,
Lisboa, 16 de Dezembro de 1938 O Oficial da Prcpr εααο'ο Indusí.-ial
-1337
RESUMO
Processo para a preparação de compostos tricíclicos e de composições farmacêuticas que os contêm
Descreve-se um processo para a preparação de compostos de fórmula geral e, quando se encontrar presente pelo menos um centro assimétrico, dos seus enantiómeros e racematos e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste:
a) em fazer reagir um composto de fórmula geral com um composto de fórmula geral
R,-(CHn) -C=C-H ou R_-O-(CH_) -C=C-H
6 2 n / 2 n
Illa Illb ou
b) em fazer reagir um composto de fórmula geral com um composto de fórmula geral *6-Y ou
c) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual s representa o número inteiro 1 e não representa um grupo comportando um átomo de azoto básico, em fazer reagir um composto de fórmula geral I apropriado com um peroxiácido, ou /
d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual s representa zero e P>2 representa um grupo alcanoiloxi inferior, em fazer reagir um composto de fórmula geral I apropriado com um anidrido de um ãcido alcanóico inferior, ou
-135-
e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo hidroxi em hidrolisar um composto de fórmula geral I apropriado, e
f) em converter, eventualmente, um composto de fórmula geral I obtido antes em um sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Estes compostos são antagonistas do factor activador das plaquetas (PAF) e, consequentemente, são úteis nas doenças provocadas por um excesso de factor activador das plaquetas ou na prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares, pulmonares ou inflamatórias ou de perturbações imunológicas ou dermatológicas ou de choques ou rejeições de transplantes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13472687A | 1987-12-18 | 1987-12-18 | |
| US22794888A | 1988-08-03 | 1988-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT89250A PT89250A (pt) | 1989-12-29 |
| PT89250B true PT89250B (pt) | 1993-07-30 |
Family
ID=26832617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT89250A PT89250B (pt) | 1987-12-18 | 1988-12-16 | Processo para a preparacao de derivados de tieno{3,2-f} {1,2,4}triazolo{4,3-a} {1,4}diazepina e {1,2,4}triazolo{4,3-a} {1,4}benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0320992B1 (pt) |
| JP (1) | JPH0725762B2 (pt) |
| KR (1) | KR890009932A (pt) |
| CN (1) | CN1031057C (pt) |
| AT (1) | ATE109148T1 (pt) |
| AU (1) | AU612441B2 (pt) |
| CA (1) | CA1327570C (pt) |
| CS (1) | CS833288A2 (pt) |
| DE (1) | DE3850866T2 (pt) |
| DK (1) | DK704088A (pt) |
| ES (1) | ES2056889T3 (pt) |
| FI (1) | FI88799C (pt) |
| HU (1) | HU204273B (pt) |
| IE (1) | IE63762B1 (pt) |
| IL (1) | IL88688A0 (pt) |
| MC (1) | MC1999A1 (pt) |
| NO (1) | NO167920C (pt) |
| NZ (1) | NZ227341A (pt) |
| PT (1) | PT89250B (pt) |
| RU (1) | RU2094436C1 (pt) |
| YU (1) | YU46991B (pt) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| JP2959598B2 (ja) * | 1990-10-12 | 1999-10-06 | 吉富製薬株式会社 | 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物 |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| EP0661284A1 (en) * | 1992-09-18 | 1995-07-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienodiazepine compound and medicinal use thereof |
| US5302590A (en) * | 1992-12-18 | 1994-04-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds useful as dual antagonists of platelet activating factor and leukotriene D4 |
| CA2480869A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Wisys Technology Foundation, Inc. | Anxiolytic agents with reduced sedative and ataxic effects |
| EP1925614A1 (en) * | 2002-03-28 | 2008-05-28 | Wisys Technology Foundation, Inc. | Anxiolytic agents with reduced sedative and ataxic effects |
| WO2006004945A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Wisys Technology Foundation, Inc. | Stereospecific anxiolytic and anticonvulsant agents with reduced muscle-relaxant, sedative-hypnotic and ataxic effects |
| JP5014129B2 (ja) * | 2004-07-27 | 2012-08-29 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | イミダゾ［４，５−ｄ］ピリミジン、それらの使用および調製方法 |
| US7696192B2 (en) * | 2004-09-09 | 2010-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists |
| EP1794146B1 (en) * | 2004-09-13 | 2011-08-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists |
| JP5844358B2 (ja) * | 2010-06-22 | 2016-01-13 | グラクソスミスクライン エルエルシー | ベンゾトリアゾロジアゼピン化合物を含むブロモドメイン阻害剤 |
| AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
| WO2012075456A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Constellation Pharmaceuticals | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9422292B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-08-23 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| UA110640C2 (uk) * | 2011-05-05 | 2016-01-25 | Янссен Фармацевтика Нв | ПРОТИГРИБКОВІ 5,6-ДИГІДРО-4Н-ПІРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДІАЗЕПІНИ ТА 6Н-ПІРОЛО[1,2-a][1,4]БЕНЗОДІАЗЕПІНИ, ЯКІ ЗАМІЩЕНІ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИМИ ПОХІДНИМИ |
| US9328117B2 (en) | 2011-06-17 | 2016-05-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9624244B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-18 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
| CN107417616A (zh) * | 2013-05-01 | 2017-12-01 | 中央研究院 | 治疗β‑地中海贫血和镰状细胞病的方法和组合物 |
| CN103694253A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-04-02 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种噻吩并三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓类化合物的制备方法 |
| CN106687463B (zh) | 2014-06-20 | 2019-04-09 | 星座制药公司 | 一种乙酰胺类化合物的晶型 |
| EP3535253A1 (en) * | 2016-11-01 | 2019-09-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | 1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thiones for the treatment of cns related diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3435973A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
| EP0230942B1 (de) * | 1986-01-21 | 1992-04-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Thieno-1,4-diazepine |
| DE3610848A1 (de) * | 1986-04-01 | 1987-10-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 1,4-diazepine |
| DE3878833T2 (de) * | 1987-05-28 | 1993-06-09 | Yoshitomi Pharmaceutical | Thieno(triazolo)diazepinverbindungen, und medizinische verwendung derselben. |
-
1988
- 1988-12-06 MC MC882021A patent/MC1999A1/xx unknown
- 1988-12-15 IL IL88688A patent/IL88688A0/xx unknown
- 1988-12-15 CA CA000585981A patent/CA1327570C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-15 NZ NZ227341A patent/NZ227341A/en unknown
- 1988-12-15 CS CS888332A patent/CS833288A2/cs unknown
- 1988-12-16 EP EP88121165A patent/EP0320992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 JP JP63316555A patent/JPH0725762B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 YU YU228088A patent/YU46991B/sh unknown
- 1988-12-16 PT PT89250A patent/PT89250B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 DK DK704088A patent/DK704088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 DE DE3850866T patent/DE3850866T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-16 IE IE375888A patent/IE63762B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 AU AU26989/88A patent/AU612441B2/en not_active Ceased
- 1988-12-16 FI FI885820A patent/FI88799C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 ES ES88121165T patent/ES2056889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 NO NO885597A patent/NO167920C/no unknown
- 1988-12-16 AT AT88121165T patent/ATE109148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 HU HU886449A patent/HU204273B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-17 KR KR1019880016887A patent/KR890009932A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-17 CN CN88108697A patent/CN1031057C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-31 RU SU925010684A patent/RU2094436C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT89250B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tieno{3,2-f} {1,2,4}triazolo{4,3-a} {1,4}diazepina e {1,2,4}triazolo{4,3-a} {1,4}benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4959361A (en) | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists | |
| US3987052A (en) | 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| US5780471A (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| JP3096299B2 (ja) | 新規なヘトラゼピン | |
| JP3001979B2 (ja) | ヒドロキシメチル−イミダゾジアゼピン類及びそれらのエステル | |
| JP2690282B2 (ja) | イミダゾジアゼピン | |
| US3701782A (en) | 1-carbolower alkoxy - 6 - phenyl-4h-s-triazolo(1,4)benzodiazepine compounds | |
| JPH085895B2 (ja) | 新規ヘトラゼピンおよびその製法 | |
| PT760819E (pt) | Derivado dicarbonilicos triciclicos | |
| US3523947A (en) | 1-cyclic amidine-5-aryl-1,4-benzodiazepine and process | |
| RU2071962C1 (ru) | Способ получения триазоло/4,3-а/ /1,4/диазепинов | |
| US3741957A (en) | 2-acyl hydrazino benzodiazepines | |
| Moffett et al. | Central nervous system depressants. 15. 1, 4‐benzodiazepines | |
| US4082761A (en) | Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinium quaternary salts | |
| PT94918A (pt) | Processo para a preparacao de benzo /5/pirrolo /3,2,1-jk/-benzo-diazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| JPH04257589A (ja) | トリアゾロピリダジン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19930119 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20020731 Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20020731 |