JPH04257589A - トリアゾロピリダジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規かつ医薬として有用
なトリアゾロピリダジン化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平１−２５０３８３号公報には抗不
安作用を有する５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オンなどの
化合物が、また特開昭６３−２９５５７７号公報には、
抗不安薬などとして有用な１０−フェニル−６Ｈ−〔１
〕ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔３，４−ｆ〕ピリダジンなどの化合物が、さら
に特開平２−２０２８８９号公報には、抗不安薬および
抗痴呆薬などとして有用な６，７−ジヒドロ−１１−フ
ェニル〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジンなどの化合物
がそれぞれ開示されている。また、Ａｒｃｈ．　Ｐｈａ
ｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３２１，７３５〜７３８頁
（１９８８年）により降圧作用を有する３−ヒドラジン
チエノ（２，３−ｈ）シンノリンおよび１，２，４−ト
リアゾロ−（４’　，３　’−ｂ）チエノ（２，３−ｈ
）シンノリンの合成方法が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は有用な医薬、
特にベンゾジアゼピン受容体に親和性を示す非ベンゾジ
アゼピン骨格化合物を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式

【化２
】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　は同一または異なって水素、ハ
ロゲン、水酸基、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ
、低級アルキル、アシルまたは低級アルコキシを、Ｒ３
は低級アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換
アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを、
ＸはＣＨ２　またＳ（Ｏ）ｎ　を示し、ｎは０，１また
は２を示す。ｍは１または２を示す。）により表わされ
るトリアゾロピリダジン化合物に関する。

【０００５】一般式（Ｉ）の記号を定義により説明する
と、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、低級
アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを、アシルと
はアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルなど
を、低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級
ブトキシなどを、シクロアルキルとはシクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
を、アリールとはフェニル、ナフチルなどを、ヘテロア
リールとはチエニル、ピリジル、フリルなどを示し、こ
れらアリールおよびヘテロアリールはその環上にハロゲ
ン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、低級アルキ
ルおよび低級アルコキシから選ばれる置換基を少なくと
も１個有していてもよい。

【０００６】本発明化合物（Ｉ）が不斉原子を有する場
合には、ラセミ体混合物または光学活性体の形で得るこ
とができ、さらに少なくとも２個の不斉原子を有する場
合には個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物と
して得られる。本発明はこれらの混合物および個々の異
性体をも包含する。また、本発明は立体異性体をも包含
する。

【０００７】本発明化合物の合成法は次の通りである。 方法１ 一般式（Ｉ）の化合物は一般式

【化３】 （式中、Ｚは塩素、臭素などのハロゲンを示し、他の各
記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と
一般式 Ｒ３　−ＣＯＮＨＮＨ２　　　　　　　　　（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３　は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを縮合閉環反応に付す方法によって得ること
ができる。反応はメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテ
ル、エチレングリコール、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなど、好ましくはプロパノール、ブタノールまたはエ
チレングリコールモノメチルエーテル中、３〜２２時間
加熱還流することにより進行する。

【０００８】方法２ 一般式（Ｉ）の化合物は一般式（ＩＩ）の化合物とヒド
ラジン水和物との反応により合成することができる一般
式

【化４】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物またはその酸付加物と一般式 Ｒ３　−ＣＯＯＨ　　　　　　　　　　（Ｖ）（式中、
Ｒ３　は前記と同義である。）により表わされるカルボ
ン酸またはその反応性誘導体（酸ハライド、エステル、
酸無水物など）とを反応させる方法によっても合成する
ことができる。反応は、必要に応じて脱水剤（トリエチ
ルアミン、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下、適当な
溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、
メチレンクロライドなど）中にて進行し、一般式

【化５
】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物が合成される。さらに、この一般式（ＩＶ）の
化合物をイソプロピルアルコール、ブタノール、エチレ
ングリコールモノメチルエーテルなどの溶媒中、１０〜
２０時間加熱還流することによって、一般式（Ｉ）の化
合物が得られる。

【０００９】方法３ 一般式（Ｉ）のＸ＝Ｓ（Ｏ）ｎ　の化合物においてｎ＝
０の化合物を酸化反応に付すことにより一般式（Ｉ）中
、ｎ＝１または２の化合物、すなわちオキシドまたはジ
オキシド化合物を合成することができる。反応は適当な
溶媒中、酸化剤（過酸化水素、過酢酸、過安息香酸、ｍ
−クロロ過安息香酸、次亜臭素酸ナトリウムなど）の存
在下１０〜１００℃に１０時間〜２０時間保つことによ
り進行するが、塩化メチレン溶媒中、ｍ−クロロ過安息
香酸の存在下、室温に３０分〜５時間保つとｎ＝１の化
合物が優先的に得られ、３０〜１００℃に２〜１０時間
保つことによりｎ＝２の化合物が得られる。

【００１０】方法４ 一般式（Ｉ）において、Ｒ２　がアシルである化合物は
一般式

【化６】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式 Ｒ４　−ＣＯＯＨ　　　　　　　　　　（ＶＩＩＩ）（
式中、Ｒ４　はアルキル、アリール、ハロアルキル、ピ
リジル、チエニル、フリルを示す。）により表わされる
化合物とを反応させる方法によって合成することができ
る。反応は、適当な溶媒、たとえばベンゼン、トルエン
などの反応を阻害しない溶媒中あるいは無溶媒で、脱水
剤（ポリリン酸、五酸化リンなど）の存在下、１０〜１
５０℃にて行なう。

【００１１】方法５ 一般式（Ｉ）において、Ｒ２　がアシルである化合物は
一般式（ＶＩＩ）の化合物と一般式 Ｒ４　−ＣＯＺ２　　　　　　　（ＩＸ）（式中、Ｚ２
　はハロゲンを示し、Ｒ４　は前記と同義である。）に
より表わされる化合物とを反応させる方法によっても合
成することができる。反応は、適当な溶媒、たとえばベ
ンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジ
クロロエタンなどの反応を阻害しない溶媒中、適当なル
イス酸（塩化スズ、塩化鉄、塩化アルミニウム、塩化亜
鉛など）の存在下、−１０℃〜１００℃にて３０分間か
ら５時間で行なわれる。

【００１２】一般式（ＩＩ）の化合物はたとえば、以下
の方法により合成することができる。 方法６ 一般式

【化７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とヒドラジンまたはその水化物とを反応させて
一般式

【化８】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を得る。反応は適当な溶媒、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒
またはベンゼン、トルエンなどの反応を阻害しない溶媒
中、５〜２０時間加熱還流することにより進行する。

【００１３】得られた一般式（ＸＩ）の化合物に２０〜
６０℃で酢酸溶媒中、１〜１．５倍モル量の臭素を滴下
する〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（　Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）第１４巻、２６２頁（１
９７１年）〕か、またはその結合部位が単結合である化
合物をナトリウム−ｍ−ニトロベンゼンスルホネートと
反応させる方法（Ｂａｃｈｍａｎｎ　法、英国特許第１
１６８２９１号明細書）によって、一般式

【化９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物が得られる。あるいは一般式（ＸＩＩ）の化合
物は一般式（ＸＩ）の化合物を必要によりスルホキシド
（ジメチルスルホキシド、ジフェニルスルホキシド、フ
ェニルビニルスルホキシド、ジベンジルスルホキシド、
ｐ−トリルスルホキシド、メチルフェニルスルホキシド
、レゾルシノールスルホキシドなど）の存在下、適当な
酸（臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化
水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸などのアルキルスルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフル
オロ酢酸などの脂肪族カルボン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などのアリールスルホン酸など、またはその混合物
）中、３０分から３０時間にわたり、０℃から酸の沸点
付近で反応させることによっても製造できる。

【００１４】さらに、得られた一般式（ＸＩＩ）の化合
物と一般式 ＰＯＺ３　　　　　　　（ＸＩＩＩ） （式中、Ｚ３　は塩素、臭素などのハロゲンを示す。）
により表わされる化合物とを５０〜１００℃で１〜１０
時間反応させることによって、一般式（ＩＩ）の化合物
が得られる。このようにして製造される一般式（Ｉ）の
化合物はカラムクロマトグラフィー、再結晶法などの常
法により単離精製することができる。

【００１５】

【作用】かくして得られる一般式（Ｉ）の化合物は、ベ
ンゾジアゼピン受容体に対して高い親和性を有し、抗不
安薬として有用である。またジアゼパムなどの既存抗不
安薬の過剰投与あるいは中毒に対する解毒剤として有用
である。さらには抗痴呆薬としても有用である。

【００１６】本発明化合物を医薬として用いる場合には
、薬理学上許容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤など
と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤、注射
剤、坐剤または散剤などの形態で投与できる。投与量は
、たとえば経口投与の場合、通常成人１日当たり５〜５
００ｍｇ程度であり、これを１回または数回に分けて投
与することができる。

【００１７】

【実施例】本発明を参考例および実施例により具体的に
説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるもの
ではない。

【００１８】参考例１ ５，６−ジヒドロ−９−メチルチエノ〔２’　，３’　
：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン１５ｇにオキシ塩化リン５５．１ｇを室温に
加え、６０℃にて２時間加熱攪拌する。冷後、反応液を
水にあけ、数時間攪拌し、析出する結晶を濾取する。エ
タノールから再結晶すると、融点１７７〜１７９℃の白
色結晶として３−クロロ−５，６−ジヒドロ−９−メチ
ルチエノ〔２’　，３’　：２，３〕チエピノ〔４，５
−ｃ〕ピリダジン９．８ｇが得られる。

【００１９】参考例２ ９−ブロモ−５，６−ジヒドロチエノ〔２’　，３’　
：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン３４．０ｇをオキシ塩化リン１６４．５ｇに
６０℃にて加え、さらに９０℃で３時間攪拌する。冷後
、反応液を水にあけ、数時間攪拌し、析出する結晶を濾
取する。メタノールから再結晶すると、融点１７０〜１
７２℃の白色結晶として９−ブロモ−３−クロロ−５，
６−ジヒドロチエノ〔２’　，３’　：２，３〕チエピ
ノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン３２．０ｇが得られる。

【００２０】参考例３ ９−エチル−５，６−ジヒドロチエノ〔２’　，３’　
：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン１３．７ｇをオキシ塩化リンに６０℃にて加
え、さらに７０℃で２時間攪拌する。冷後、反応液を水
にあけ、数時間攪拌する。析出した結晶を濾取し、エタ
ノールで再結晶することにより、融点１５８〜１５９℃
の白色結晶として３−クロロ−９−エチル−５，６−ジ
ヒドロチエノ〔２’　，３’　：２，３〕チエピノ〔４
，５−ｃ〕ピリダジン７．７ｇが得られる。

【００２１】実施例１ ９−ブロモ−３−クロロ−５，６−ジヒドロチエノ〔２
’　，３’　：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダ
ジン５．０ｇおよびベンゾイルヒドラジン３．１ｇをブ
タノール７０ｍｌに懸濁し、５．５時間加熱還流する。 冷後、析出する結晶を濾取し、クロロホルム−酢酸エチ
ルから再結晶すると、融点２４６〜２４８℃の白色結晶
として２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１０−フェニル
チエノ〔２’　，３’　：２，３〕チエピノ〔５，６−
ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジ
ン４．０ｇが得られる。

【００２２】実施例２ 実施例１で得られた２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１
０−フェニルチエノ〔２’　，３’　：２，３〕チエピ
ノ〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ｂ〕ピリダジン１．０ｇのギ酸３０ｍｌ溶液に、室温に
て３０％過酸化水素水溶液０．７ｍｌを加え、１８時間
放置する。この反応溶液を水に注ぎクロロホルムにて抽
出する。さらに、この抽出溶液を５％亜硫酸水素カリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去した後、得られた粗結
晶をクロロホルム−エタノールで再結晶することにより
、融点２８０℃以上の黄色結晶として２−ブロモ−５，
６−ジヒドロ−１０−フェニルチエノ〔２’　，３’　
：２，３〕チエピノ〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリ
アゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン４，４−ジオキシド０
．７ｇが得られる。

【００２３】実施例２ ９−ブロモ−３−クロロ−５，６−ジヒドロチエノ〔２
’　，３’　：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダ
ジン５．０ｇおよびアセチルヒドラジン２．２ｇをブタ
ノール７０ｍｌに懸濁し、２２時間加熱還流する。冷後
、析出する結晶を濾取し、塩化メチレン−エタノールか
ら再結晶すると、融点２５０〜２５１℃の白色結晶とし
て２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１０−メチルチエノ
〔２’　，３’　：２，３〕チエピノ〔５，４−ｅ〕〔
１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン２．
１ｇが得られる。

【００２４】実施例４ 実施例３で得られた２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１
０−メチルチエノ〔２’　，３’　：２，３〕チエピノ
〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ
〕ピリダジン０．４０ｇのギ酸１８ｍｌ溶液に、室温で
３０％過酸化水素水溶液０．５ｍｌを加え、１２時間放
置する。この反応溶液を実施例２と同様の方法で処理を
行なうことにより、融点２７２〜２７４℃の白色結晶と
して２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１０−メチルチエ
ノ〔２’　，３’　：２，３〕チエピノ〔５，４−ｅ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン　
　４，４−ジオキシド０．２６ｇが得られる。

【００２５】実施例５ ３−クロロ−９−エチル−５，６−ジヒドロチエノ〔２
’　，３’　：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダ
ジン１．５０ｇおよびベンゾイルヒドラジン１．２ｇを
ブタノール４０ｍｌに懸濁し、３時間加熱還流する。冷
後、析出する結晶を濾取し、イソプロピルアルコールで
再結晶することにより、融点２２３℃の白色結晶として
２−エチル−５，６−ジヒドロ−１０−フェニルチエノ
〔２’　，３’　：２，３〕チエピノ〔５，４−ｅ〕〔
１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン０．
５２ｇが得られる。

【００２６】実施例６ ３−クロロ−５，６−ジヒドロ−９−メチルチエノ〔２
’　，３’　：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン５．０ｇ
およびベンゾイルヒドラジン３．８ｇをブタノール８０
ｍｌに懸濁し、２０時間加熱還流する。冷後、析出する
結晶を濾取しクロロホルム−エタノールで再結晶すると
、融点２３８〜２４０℃の淡黄色結晶として５，６−ジ
ヒドロ−２−メチル−１０−フェニルチエノ〔２’　，
３’　：２，３〕チエピノ〔５，４−ｅ〕〔１，２，４
〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダシン３．４ｇが得ら
れる。

【００２７】実施例７ （９−ブロモ−５，６−ジヒドロチエノ〔２’　，３’
　：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン−３−
イル）ヒドラジン１０．０ｇのクロロホルム６０ｍｌ懸
濁液に攪拌下、室温にてベンゾイルクロライド８．７ｇ
を加え１０分間攪拌する。析出する結晶を濾取し、エタ
ノールにて洗浄すると、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’　−（９
−ブロモ−５，６−ジヒドロチエノ〔２’　，３’　：
２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン−３−イル
）ヒドラジン塩酸塩８．７ｇが得られる。次にＮ−ベン
ゾイル−Ｎ’　−（９−ブロモ−５，６−ジヒドロチエ
ノ〔２’　，３’　：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕
ピリダジン−３−イル）ヒドラジン・塩酸塩８．４ｇの
ピリジン７０ｍｌ溶液を２時間加熱還流する。冷後、反
応液を氷水中にあけ、析出する結晶を濾取する。水洗後
、クロロホルム−酢酸エチルから再結晶すると、実施例
１で示した化合物と同様の２−ブロモ−５，６−ジヒド
ロ−１０−フェニルチエノ〔２’　，３’　：２，３〕
チエピノ〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４
，３−ｂ〕ピリダジン６．１ｇ（融点２４６〜２４８℃
）が得られる。

【００２８】以下、同様にして次の表に示した化合物を
合成することができる。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【発明の効果】以下に本発明化合物の薬理作用を実験方
法とともに示す。 実験例１：ベンゾジアゼピンに対する置換能特異的ベン
ゾジアゼピン受容体結合力試験をライフ・サイエンス　
（　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２０巻、２１０１頁
（１９７７年）の方法に準じて行なった。９〜１０週令
のウイスター系雄性ラットの大脳皮質より粗シナプトソ
ーム画分を分離し、１２０ｍＭ塩化ナトリウムおよび５
ｍＭ塩化カリウムを含む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（
ｐＨ７．４）に懸濁して実験に用いた。次に、シナプト
ソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム
化ジアゼパム（最終濃度２ｎＭ）を加え、０℃で２０分
間反応させたせ。その後、この懸濁液をホワットマン（
Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルター
で濾過し、上記緩衝液でフィルターを洗った後、フィル
ター上に残った放射能活性を液体シンチレーションカウ
ンターで測定した。特異的結合量は、総結合量から１０
−６Ｍの非放射性ジアゼパムの存在下で得られた結合量
を差し引いた値とした。試験化合物のベンゾジアゼピン
受容体に対する親和力は、トリチウム化ジアゼパムをそ
の結合部位から置換する能力によって評価されるもので
あり、Ｋｉ値で表わされる。その結果、実施例５の化合
物のＫｉ値は１．４ｎＭ、実施例６の化合物のＫｉ値は
０．１ｎＭであった。

【００３１】実験例２：抗ビククリン作用ライフ・サイ
エンス　（　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２１巻、１
７７９頁（１９７７年）の方法に準じて抗ビククリン作
用試験を行なった。体重２０〜２８ｇの雄性ｄｄｙマウ
スを１群７〜１４匹として使用した。試験化合物を経口
投与して１時間後、（＋）ビククリン０．６ｍｇ／ｋｇ
を静脈内投与し、５分以内の強直性伸展痙攣の発現の有
無を調べ、５０％有効濃度（ＥＤ５０値）を求めた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 （式中、Ｒ１　，Ｒ２　は同一または異なって水素、ハ
   ロゲン、水酸基、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ
   、低級アルキル、アシルまたは低級アルコキシを、Ｒ３
   　は低級アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置
   換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを
   、ＸはＣＨ２　またはＳ（Ｏ）ｎ　を示し、ｎは０，１
   または２を示す。ｍは１または２を示す。）により表わ
   されるトリアゾロピリダジン化合物。