JP2625829B2

JP2625829B2 - ピリダジノ〔４，３−ｃ〕キノリン化合物

Info

Publication number: JP2625829B2
Application number: JP63043066A
Authority: JP
Inventors: 達中尾; 実川上; 修造竹原; 隆薬師寺
Original assignee: 吉富製薬株式会社
Priority date: 1988-02-24
Filing date: 1988-02-24
Publication date: 1997-07-02
Anticipated expiration: 2012-07-02
Also published as: JPH01216991A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規かつ医薬として有用なピリダジノ〔4,3
−ｃ〕キノリン化合物またはその塩に関する。

〔従来の技術〕特開昭59−110694号公報には抗不安、抗けいれん活性
を有する２−（２−ピリミジル）−ピラゾロ〔4,3−
ｃ〕キノリン−３（5H）−オンなどの化合物が、また特
開昭62−63519号公報には抗不安または抗うつ活性を有
する２−（ｐ−クロロフェニル）−ピラゾロ〔4,3−
ｃ〕キノリン−３（5H）−オンなどの化合物が開示され
ている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは、非ベンゾジアゼピン化合物系抗不安薬
を開発することを目的として、鋭意検討を行った。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らの研究の結果、新規なピリダジノ〔4,3−
ｃ〕キノリン化合物がベンゾジアゼピン受容体に対して
高い親和性を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は一般式〔式中、R¹は水素、ハロゲン、水酸基、低級アルキルま
たは低級アルコキシを、R²は水素、低級アルキル、アシ
ルまたは−SO₂R³（ここで、R³は低級アルキル、フェニ
ルまたはメチルフェニルを示す。）を、Arはピリジル、
フェニルまたはベンゼン環上にハロゲン、水酸基、低級
アルキルおよび低級アルコキシから任意に選ばれる１〜
３個の置換基を有するフェニルを、結合は単結合または二重結合を示す。〕で表わされるピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン化合物ま
たはその塩に関する。

上記定義中および本明細書において、ハロゲンとはフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、低級アルキルとはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチルなどを、低級アルコキシとはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどを、アシルとは
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベン
ゾイルなどを、ピリジルとは２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジルを示す。

一般式（Ｉ）の化合物において１個の不斉炭素原子を
有する場合には、ラセミ体混合物および個個の光学異性
体が存在しうるし、さらに２個以上の不斉炭素原子を有
する場合には個々のジアステレオマーまたはそれらの混
合物として存在しうる。本発明はこれらの混合物および
個々の異性体のすべてを包含する。また、立体異性体も
包含される。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の塩としては無機酸も
しくは有機酸との酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩など）ま
たは第４級アンモニウム塩などがあげられる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば一般式（式中、R⁴は水素または低級アルキルを示し、他の各記
号は前記と同義である。）で表わされる化合物と一般式 Ar−NHNH₂ （III）（式中、Arは前記と同義である。）で表わされるヒドラジン誘導体またはその酸付加塩とを
反応させて得られる一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物を閉環反応に付すことによって合成
することができる。

反応は適当な溶媒（メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどをア
ルコール系溶媒）中、５〜20時間加熱還流することによ
り進行し、一般式（Ｉ）および一般式（IV）で表わされ
る化合物が生成する。一般式（III）のヒドラジン誘導
体が酸付加塩の時は、脱酸剤（酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下
に反応させる。一般式（IV）で表わされる化合物が得ら
れた場合には、酢酸中５〜10時間加熱還流することによ
って、一般式（Ｉ）で表わされる化合物が得られる。

一般式（Ｉ）においてR²がアシルである化合物は一般
式（Ｉ）の化合物中、R²が水素である化合物に一般式 R⁵−COOH （Ｖ）（式中、R⁵は低級アルキルを示す。）で表わされるカルボン酸の反応性誘導体（たとえば、酸
ハライド、酸無水物）を反応させることによっても合成
することができる。

反応は、必要に応じて、適当な溶媒（クロロホルム、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン
など）中、脱酸剤（トリエチルアミン、ピリジン、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下に室温あるい
は使用溶媒の還流下に１〜10時間保つことにより進行す
る。

また、一般式（Ｉ）においてR²が低級アルキルである
化合物は、一般式（Ｉ）の化合物中、R²が水素である化
合物に低級アルキルハライドを反応させることにより、
あるいは低級アルキルアルデヒドまたはケトンにより還
元的にアルキル化することにより合成することができ
る。

反応は、前者の場合、適当な溶媒（たとえばメタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノー
ル、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼンなど反
応を阻害しない溶媒）中、脱酸剤（ピリジン、トリメチ
ルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在
下、使用溶媒の還流下に１〜20時間で進行する。後者の
場合は、たとえばメタノール中、水素化シアノホウ素ナ
トリウムを還元剤として加え、10〜50℃に３〜12時間保
つことにより進行する。

さらに、一般式（Ｉ）においてR²が−SO₂R³（R³は前
記と同義である。）である化合物をルイス酸（たとえ
ば、臭化水素−酢酸溶液）中、一夜加熱還流することに
より、一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物および一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物が得られる。

本発明の化合物（Ｉ）が１個の不斉炭素原子を有する
場合には通常ラセミ体混合物として得られるが、これは
常法により光学異性体に分割することもできるし、出発
物質に光学異性体を用いることによっても製造すること
ができる。さらに、化合物（Ｉ）が少なくとも２個の不
斉原子を有する場合の個々のジアステレオマーも常法に
より得られる。また、立体異性体も容易に分けることが
できる。

本発明の化合物（Ｉ）またはその異性体は無機酸もし
くは有機酸と常法により処理することにより前記した酸
付加塩とすることができるし、また第４級アンモニウム
塩とすることもできる。

次に、実施例に記載された以外の本発明に包含される
化合物を例示する。

◎ ９−メチル−２−フェニル−4,4a,5,6−テトラヒド
ロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2H）−オン ◎ ２−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−4,4
a,5,6−テトラヒドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−
３（2H）−オン ◎ ６−アセチル−２−（４−メトキシフェニル）−4,
4a,5,6−テトラヒドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン
−３（2H）−オン ◎ ２−（４−クロロフェニル）−６−メチル−4,4a,
5,6−テトラヒドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３
（2H）−オン ◎ ９−メトキシ−２−フェニル−4,4a,5,6−テトラヒ
ドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2H）−オン ◎ ２−（４−クロロフェニル）−９−メトキシ−4,4
a,5,6−テトラヒドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−
３（2H）−オン ◎ ２−（３−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒ
ドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2H）−オン ◎ ２−（２−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒ
ドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2H）−オン ◎ ２−（４−メトキシフェニル）−６−プロピオニル
−4,4a,5,6−テトラヒドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノ
リン−３（2H）−オン ◎ ６−アセチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−
4,4a,5,6−テトラヒドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリ
ン−３（2H）−オン ◎ ９−ヒドロキシ−２−フェニル−4,4a,5,6−テトラ
ヒドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2H）−オ
ン本発明の一般式（II）で表わされる化合物は文献未載
の新規化合物であり、たとえば後述の参考例に示す方法
により合成することができる。

〔作用および発明の効果〕

かくして得られた一般式（Ｉ）の化合物はトリチウム
ラベルしたジアゼパムを用いたベンゾジアゼピン受容体
に対し高い阻害活性を示すことが判明した。従って、一
般式（Ｉ）の化合物は抗不安薬として、またジアゼパム
などの既存の抗不安薬の過量投与あるいは中毒に対する
中和剤としても有用であり、さらに健忘症の治療剤とし
ても有用である。

本発明化合物を医薬として用いる場合には、薬理学的
に許容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤などと混合
し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤、
坐剤または散剤などの形態で投与できる。投与量版、た
とえば経口投与の場合、通常成人一日あたり５〜500mg
程度であり、これを１回または数回に分けて投与するこ
とができる。

〔実施例〕

以下、本発明を参考例、実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではな
い。なお、参考例は合成中間体の製造例を、実施例は本
発明化合物の製造例を示す。

参考例１４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（４−メ
チルベンゼンスルホニル）キノリン17.5gおよびピロリ
ジン8.3gをベンゼン200mlに加え、さらに４−メチルベ
ンゼンスルホン酸2gを加えた後、水抜き装置を付し一夜
加熱還流する。減圧下に濃縮し、得られた結晶を濾取す
る。アルコールで洗浄後、乾燥すると４−（１−ピロリ
ジニル）−1,2−ジヒドロ−１−（４−メチルベンゼン
スルホニル）キノリン15.1gを得る。この化合物13gをメ
タノール150mlに加え、α−ブロモ酢酸エチル12.2gおよ
びヨウ化カリウム1gを加えた後、一夜加熱還流する。次
いで水15mlを加え２時間加熱還流し、減圧下に濃縮す
る。残渣をクロロホルムで抽出後、水洗し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。濃縮後、得られた結晶をイソプロ
ピルアルコールから再結晶すると、融点111〜113℃の４
−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（４−メチル
ベンゼンスルホニル）キノリン−３−酢酸エチル5,8gを
得る。

参考例２ジメチルアミン塩酸塩10.6gおよび37％ホルマリン12.
1gを室温で30分間撹拌する。70℃に昇温し、無水酢酸10
0mlを70〜80℃に保ちながら滴下する。同温に30分間保
持した後、４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−
（４−メチルベンゼンスルホニル）キノリン30gを加
え、70〜75℃にて３時間反応する。減圧下に濃縮し、ア
セトン100mlを加えて放置する。生じた結晶を濾取し、
乾燥すると４−オキソ−３−ジメチルアミノメチル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−（４−メチルベンゼンスル
ホニル）キノリン塩酸塩34.4gを得る。この化合物34.4g
を50％メタノール200mlに溶解した溶液を、シアン化カ
リウム15gを200mlの水に溶解した溶液に加え、40〜50℃
にて５時間保つ。放冷後、酢酸エチルにて抽出し、水洗
後、濃縮する。得られた油状物に塩酸100mlおよび酢酸1
00mlを加え、５時間加熱還流する。冷却後、生じた結晶
を濾取し、水洗し、50％エタノールから再結晶すると、
融点184〜185℃の４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン−３−酢酸4.5gを得る。

実施例１４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−３−
酢酸4.1gおよび４−クロロフェニルヒドラジン3.4gをブ
タノール200ml中に加え、一夜加熱還流する。減圧下に
濃縮し、得られた結晶を濾取する。イソプロピルアルコ
ールから再結晶すると、２−（４−クロロフェニル）−
4,4a,5,6−テトラヒドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリ
ン−３（2H）−オン3.4gを得る。融点146〜148℃ 実施例２実施例１の４−クロロフェニルヒドラジンの代わりに
４−メトキシフェニルヒドラジンを用いると、２−（４
−メトキシフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロピリダ
ジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2H）−オンを得る。融
点179〜180℃ 実施例３実施例１の４−クロロフェニルヒドラジンの代わりに
４−メチルフェニルヒドラジンを用いると２−（４−メ
チルフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロピリダジノ
〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2H）−オンを得る。融点189
〜190℃ 実施例４実施例１の４−クロロフェニルヒドラジンの代わりに
フェニルヒドラジンを用いると２−フェニル−4,4a,5,6
−テトラヒドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2
H）−オンを得る。融点170〜172℃ 実施例５６−クロロ−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−（４−メチルベンゼンスルホニル）キノリン−３−
酢酸エチル4.1gおよびフェニルヒドラジン1.1gをブタノ
ール100ml中に加え、５時間加熱還流する。減圧下に濃
縮し、残渣に酢酸100mlを加え７時間加熱還流する。減
圧下に濃縮後、クロロホルムにて抽出し、濃縮する。得
られた油状物をカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
から再結晶すると、９−クロロ−２−フェニル−６−
（４−メチルベンゼンスルホニル）−4,4a,5,6−テトラ
ヒドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2H）−オ
ンを得る。融点193〜194℃ 実施例６４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（４−メ
チルベンゼンスルホニル）キノリン−３−酢酸エチルお
よび４−クロロフェニルヒドラジンとを用いて実施例５
と同様に処理すると、２−（４−クロロフェニル）−６
−（４−メチルベンゼンスルホニル）−4,4a,5,6−テト
ラヒドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2H）−
オンを得る。融点180〜182℃ 実施例７実施例１で得た化合物1.6gを無水酢酸5ml中に加え、
水浴上80℃に１時間保つ。放冷後、冷水を加え振盪し、
生じた結晶を濾取する。水洗し、エタノールから再結晶
すると６−アセチル−２−（４−クロロフェニル）−4,
4a,5,6−テトラヒドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン
−３（2H）−オン1.3gを得る。融点185〜186℃ 実施例８実施例１で得た化合物1.7gをメタノール100mlに溶解
し、プロピオンアルデヒド3ml、水素化シアノホウ素ナ
トリウム2gおよび少量の塩酸を加えて室温に一夜放置す
る。減圧下に濃縮し、希塩酸で酸性にした後、炭酸水素
ナトリウムを加えアルカリ性とする。酢酸エチルにて抽
出後、水洗し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーに付し、イソプロピルアルコールから再結晶すると
２−（４−クロロフェニル）−６−プロピル−4,4a,5,6
−テトラヒドロピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2
H）−オン0.6gを得る。融点168〜169℃ 実施例９実施例５で得た化合物を25％臭化水素−酢酸溶液中、
35〜45℃に５時間保つ。氷水に注ぎ込み、希水酸化ナト
リウム水溶液にてアルカリ性とした後、酢酸エチルにて
抽出する。水洗後、濃縮して得た油状物をカラムクロマ
トグラフィーに付すと、融点213〜214℃の９−クロロ−
２−フェニル−4,4a,5,6−テトラヒドロピリダジノ〔4,
3−ｃ〕キノリン−３（2H）−オンおよび融点277〜279
℃の９−クロロ−２−フェニル−ピリダジノ〔4,3−
ｃ〕キノリン−３（2H）−オンを得る。

実施例10 実施例６の化合物を実施例９と同様に処理すると、実
施例１の化合物および融点266℃の２−（４−クロロフ
ェニル）−ピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2H）
−オンを得る。

実施例11 実施例５の６−クロロ−４−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）キノ
リン−３−酢酸エチルの代わりに４−オキソ−１−（４
−メチルベンゼンスルホニル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン−３−酢酸エチルを用いて実施例５と同様に
処理すると、２−フェニル−６−（４−メチルベンゼン
スルホニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロピリダジノ〔4,
3−ｃ〕キノリン−３（2H）−オンを得る。融点159〜16
2℃ 実施例12 実施例11で得た化合物を実施例９と同様に処理する
と、実施例４の化合物および融点253〜254℃の２−フェ
ニル−ピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2H）−オ
ンを得る。

実施例13 実施例２で得た化合物1.6gを無水プロピオン酸10mlに
加え、水浴上、約80℃にて１時間保つ。冷水50mlを加え
て撹拌し、生じた結晶を濾取する。水洗後、乾燥し、メ
タノールから再結晶すると、２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−プロピオニル−4,4a,5,6−テトラヒドロピリ
ダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン−３（2H）−オン1.8gを得
る。融点193〜195℃

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、R¹は水素、ハロゲン、水酸基、低級アルキルま
たは低級アルコキシを、R²は水素、低級アルキル、アシ
ルまたは−SO₂R³（ここで、R³は低級アルキル、フェニ
ルまたはメチルフェニルを示す。）を、Arはピリジル、
フェニルまたはベンゼン環上にハロゲン、水酸基、低級
アルキルおよび低級アルコキシから任意に選ばれる１〜
３個の置換基を有するフェニルを、結合は単結合または二重結合を示す。〕で表わされるピリダジノ〔4,3−ｃ〕キノリン化合物。