JP3096299B2 - 新規なヘトラゼピン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なヘトラゼピン（hetrazepine）、その
調製およびその薬剤組成物としての特にPAF−拮抗剤と
しての用途に関する。

発明の内容 本発明は、特に以下の式で表される3S,7S−３−（モ
ルホリノカルボニル）−５−（２−クロロフェニル）−
7,10−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ
［4,5］チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン、および前記ジアゼピンを含むP
AF拮抗剤に関する。

前記ジアゼピンは以下に記載する新規ヘトラゼピンに
含まれるものである。

上記の新規ヘトラゼピンは、、必要に応じてのラセミ
対、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびこれらの混
合物の形での一般式I: 並びに必要に応じてのその生理学上許容し得る酸付加塩
に相当する。

上記一般式Ｉにおいて、 R₁は水素；ヒドロキシまたはハロゲンで必要に応じて
（optionally）置換し得る枝分れまたは枝分れ無しのC
_1-4アルキル基、好ましくはメチル；シクロプロピル、
シクロブチルまたはシクロペンチル基；枝分れまたは枝
分れ無しの１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、
好ましくはメトキシ；またはハロゲン好ましくは塩素ま
たは臭素を示し； R₂は基R_a−Z_n−基を示し、式中、ｎ＞０の場合、R_aは
ハロゲン、ヒドロキシ、アルケニル、または （式中、R₆およびR₇は、同一または異なるものでも良
く、水素；枝分れまたは枝分れなしのC_1-8アルキル基、
好ましくはC_1-6アルキル基、枝分れまたは枝分れなしの
C_3-18アルケニル基、好ましくはC_3-6アルケニル基、枝
分れまたは枝分れなしのアルキニル基、好ましくはC_3-6
のアルキニル基で、これらの基はハロゲン、ヒドロキ
シ、フェニル、置換フェニルによってあるいはＣ−結合
複素環基によって必要に応じて置換され得るが炭素鎖が
窒素（またはNH）、酸素または硫黄によって遮断されて
いても良い；必要に応じてヒドロキシまたはハロゲン好
ましくは塩素によってまたはアミノ基（該アミノ基は必
要に応じて枝分れまたは枝分れなしのC_1-6アルキル基に
よってモノまたはジ置換されていても良い）によって置
換され、アルキル基がハロゲンまたはヒドロキシによっ
て置換されていても良い枝分れまたは枝分れなしのC_1-6
アルキルカルボニル基；必要に応じて置換されたアリー
ルカルボニル基、好ましくはフェニルカルボニルまたは
トリルカルボニル；必要に応じて置換されたアリールス
ルホニル基、好ましくはフェニルスルホニルまたはトリ
ルスルホニル;C_1-4アルキルスルホニル基；必要に応じ
て置換されたC_3-7シクロアルキル基または必要に応じて
置換されたC_5-7シクロアルケニル基を示すか、 R₆またはR₇は炭素原子を介して結合しまた必要に応じ
て枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキル基でモノまた
はポリ置換された飽和または不飽和の５員、６員または
７員複素環を示すか、あるいは R₆とR₇は、窒素原子と共に、必要に応じて枝分れまた
は枝分れなしのC_1-4アルキル基によってモノまたはポリ
置換された飽和または不飽和の５員、６員または７員環
を形成し、この環は必要に応じて他のヘテロ原子として
窒素、酸素または硫黄を含有し、各追加の窒素原子は必
要に応じて枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキル基好
ましくはメチルによって置換し得る） を示すか、 R_aは必要に応じて枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アル
キルおよび／またはアルコキシ基によってモノまたはポ
リ置換されたアリールスルホニルオキシ基、好ましく
は、トリルスルホニルオキシまたはフェニルスルホニル
オキシ；枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキルスルホ
ニルオキシ基；必要に応じて枝分れまたは枝分れなしの
C_1-4アルキルおよび／またはアルコキシ基によってモノ
またはポリ置換されたアリールカルボニルオキシ基、好
ましくは、フェニルカルボニルオキシまたはトリルカル
ボニルオキシを示すか； R_aはアルキル鎖が窒素、酸素または硫黄によって遮断
されていても良い枝分れまたは枝分れなしのC_1-12好ま
しくはC_1-8のアルキルカルボニルオキシ基を示すか； R_aは （式中、R₈は必要に応じてハロゲン置換された枝分れま
たは枝分れなしのC_1-10好ましくはC_1-4アルキル基、C
_3-10好ましくはC_3-4アルケニル基またはC_3-10好ましく
はC_3-4アルキニル基；または必要に応じて枝分れまたは
枝分れなしのC_1-4アルキルおよび／またはアルコキシ基
によってモノまたはポリ置換されたアリール基好ましく
はフェニルを示し、R₉は水素または枝分れまたは枝分れ
なしのC_1-4アルキル基を示す） を示すか； （式中、R₉およびR₁₀は、同一または異なるものであっ
ても良く、枝分れまたは枝分れなしのC_1-18アルキル
基、好ましくはC_1-6、必要に応じて置換されたC_3-7シク
ロアルキル基、必要に応じて置換されたC_5-7シクロアル
ケニル基を示すか、R₉またはR₁₀は炭素原子を介して結
合し、また必要に応じて枝分れまたは枝分れなしのC_1-4
アルキル基によってモノまたはポリ置換された飽和また
は不飽和５員、６員または７員複素環を示すか、あるい
はR₉またはR₁₀は、窒素原子と共に、必要に応じて枝分
れまたは枝分れなしのC_1-14アルキル基でモノまたはポ
リ置換された飽和または不飽和の５員、６員または７員
環を示し、この環はさらなるヘテロ原子として窒素、酸
素または硫黄を含み得、各追加の窒素原子はC_1-4アルキ
ル基好ましくはメチルによって置換し得る） を示すか； R_aは枝分れまたは枝分れなしのC_1-10好ましくはC_1-4
アルコキシ基、アリーロキシ基好ましくはフェニルオキ
シまたは置換フェニルオキシを示すか； R_aはＣ−結合５〜７員非芳香族複素環基を示すか； R_aはイミド基、ベンズイミダゾイル基およびイミドを
示し； あるいは、ｎが０より大きいか０に等しい場合、R_aは
−CH＝0,COOH,シアノ、水素または一般式： （式中、R₁₁およびR₁₂は、同一または異なるものでも良
く、水素、フェニル、置換フェニル、枝分れまたは枝分
れなしのC_1-18好ましくはC_1-6アルキル基、枝分れまた
は枝分れなしのC_3-18アルケニル好ましくはC_3-6アルケ
ニル基または枝分れまたは枝分れなしのC_3-18好ましく
はC_3-6のアルキニル基を示すが、上記のアルキル、アル
ケニルまたはアルキニル基はハロゲン、ヒドロキシ、ニ
トロ、アミノ、置換アミノで必要に応じて置換し得る
か； R₁₁＝水素またはアルキルであり、Ｙ＝Ｃ−R₁である
かまたはＹが窒素を示し、ＸがＣ−アルキルを示す場
合、R₁₂はエステル官能基または一般式： の酸アミドを示し、式中、Ｒ′₁₁とＲ′₁₂はR₁₁およびR
₁₂と同じ意味を有し（ただし、酸アミドを除いて）、あ
るいはR₁₁とR₁₂は必要に応じて置換されたC_3-7シクロア
ルキル基、必要に応じて置換されたC_5-7シクロアルケニ
ル基を示すか； R₁₁またはR₁₂は炭素原子を介して結合しまた必要に応
じて枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキル基でモノま
たはポリ置換された飽和または不飽和の５員、６員また
は７員複素環を示すか；あるいは R₁₁とR₁₂は、窒素原子と共に、必要に応じて枝分れま
たは枝分れなしのC_1-4アルキル基でモノまたはポリ置換
された飽和または不飽和の５員、６員または７員複素環
を示すが、この環はさらなるヘテロ原子として窒素、酸
素または硫黄を含み、各追加の窒素原子は枝分れまたは
枝分れなしのC_1-4アルキル基好ましくはメチルで置換し
得る） の基を示すか； R_aは一般式： （式中、Ｂは酸素、NHまたはNC_1-6アルキルを示し;Dは
基（CR_gR_h）_ｎを示し、ｎは０〜３であり得;R_cは水素、
必要に応じてヒドロキシまたはアミノ基で置換されたC
_1-6アルキル、C_1-4アルコキシカルボニル、またはジア
ルキルアミノカルボニルを示し； R_d,R_e,R_f,R_gおよびR_hは水素、必要に応じてヒドロキ
シまたはアミノ基で置換されたC_1-6アルキル、またはフ
ェニルを示す）の基を示すか；あるいは R_aはアリール、好ましくは、フェニルまたは置換フェ
ニル、ナフチル、置換ナフチルを示し； R₃は水素、フェニル、置換フェニル、または枝分れま
たは枝分れなしのC_1-4アルキル好ましくはメチルを示
し； Ｚはｎ個の炭素原子を有する枝分れまたは枝分れなし
のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を示すが、
Ｚは必要に応じてアリールによりあるいはR₂好ましくは
R_aにより追加的に置換し得； ｎは数0,1,2,3,4,5,6,7,8,9または10の数のうちの１
つであり； R₂とR₃は一緒になって一般式： （式中、Ａはモノ不飽和の５員、６員または７員縮合環
を示すが、ｍ＝0,R_b＝水素の場合には、１個の炭素原子
をＣ＝０によって置換し得、またはＡは式： の縮合環を示し、式中、R₀は１〜18個好ましくは１〜４
個の炭素原子を有する枝分れまたは枝分れなしのアルキ
ル基、アルキル鎖中に１〜18個好ましくは１〜４個の炭
素原子を有するアルキルカルボニルまたはアルキルチオ
カルボニル基、アリールカルボニルまたはアリールチオ
カルボニル基、18個まで好ましくは８個までより好まし
くは４個までの炭素原子を有するアルコキシカルボニル
アルキル基、18個まで好ましくは８個までより好ましく
は４個までの炭素原子を有するアルキルカルボニルアル
キル基、18個まで好ましくは10個までの炭素原子を有す
るアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル基、ア
ルキル鎖中に18個まで好ましくは４個までの炭素原子を
有するアミノカルボニルアルキル基、または水素を示す
が、ＸとＹは共に窒素を示し得ず；あるいは R₀は一般式： の基を示し、式中、R₉およびR₁₀は、同一または異なる
ものでも良く、枝分れまたは枝分れなしのC_1-18好まし
くはC_1-6のアルキル基、必要に応じて置換されたC_3-7シ
クロアルキル基、必要に応じて置換されたC_5-7シクロア
ルケニル基を示すか、R₉またはR₁₀は炭素原子を介して
結合し、また必要に応じて枝分れまたは枝分れなしのC
_1-4アルキル基でモノまたはポリ置換された飽和または
不飽和の５員、６員または７員複素環を示すか、あるい
はR₉とR₁₀は、窒素原子と共に、必要に応じて枝分れま
たは枝分れなしのC_1-4アルキル基によってモノまたはポ
リ置換された飽和または不飽和の５員、６員または７員
環を示すが、この環はさらなるヘテロ原子として窒素、
酸素または硫黄を含有し得、各追加の窒素原子はC_1-4ア
ルキル基好ましくはメチルによって置換し得る） の基を示し、 Ｗはｍ個の炭素原子を有する枝分れまたは枝分れなし
のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を示し； ｍは0,1,2,3,4,5または６を示し； R_bは水素、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、カルボキ
シ、シアノ、１〜18個好ましくは８個の炭素原子を有す
る枝分れまたは枝分れなしのアルキロカルボニル（ただ
し、そのアルキル鎖は必要に応じてヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロまたはハロゲンで置換し得る）、必要に応じ
て置換されたアリールオキシカルボニル基、好ましくは
フェニルオキシカルボニルを示すか； R_bは一般式： （式中、R₉およびR₁₀は前述のとおりである）の基を示
すか； R_bは一般式： （式中、R₁₃およびR₁₄は、同一または異なるものでも良
く、水素、フェニル、置換フェニル、枝分れまたは枝分
れなしのC_1-18好ましくはC_1-6アルキル基より好ましく
はC_1-4アルキル基、枝分れまたは枝分れなしのC_3-18好
ましくはC_3-6アルケニル基、枝分れまたは枝分れなしの
C_3-18好ましくはC_3-6のアルキニル基（ただし、上記ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル基は必要に応じて
ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、
C_1-6アルコキシ好ましくはメトキシによってあるいはR
₁₃＝水素またはアルキルである場合にはエステル官能基
によってまたは一般式： の酸アミドによって置換し得、上記Ｒ′₁₃およびＲ′₁₄
は酸アミド、フェニルまたは置換フェニルの場合を除い
てR₁₃およびR₁₄と同じ意味を有する）を示すか;R₁₃また
はR₁₄は炭素原子を介して結合しまた必要に応じて枝分
れまたは枝分れなしのC_1-4アルキル基でモノまたはポリ
置換された飽和または不飽和の５員、６員または７員複
素環、必要に応じて置換したC_3-7シクロアルキル基また
は必要に応じて置換されたC_5-7シクロアルケニル基を示
すか；あるいはR₁₃とR₁₄は、窒素原子と共に、枝分れま
たは枝分れなしのアルキル基で必要に応じてモノまたは
ポリ置換された飽和または不飽和の５員、６員または７
員環を示し、この環はまたさらなるヘテロ原子として窒
素、酸素または硫黄をも含有し得、各追加の窒素原子は
枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキル基好ましくはメ
チルによって置換し得る） の基を示すか； R_bは一般式： （式中、Ｂは酸素、硫黄、NHまたはＮ−C_1-6アルキルを
示し、Ｄは基（CR_gR_h）_ｎを示して、ｎは０〜３であり
得、 R_cは水素、必要に応じてヒドロキシまたはアミノ基で
置換されたC_1-6アルキル基、C_1-4アルコキシカルボニル
またはC_1-4ジアルキルアミノカルボニルを示し、 R_d,R_e,R_f,R_g,R_hは水素、または必要に応じてヒドロキ
シまたはアミノ基で置換されたC_1-6アルキルまたはフェ
ニルを示す）の基を示すか； R_bは （式中、R₁₅＝水素、R₁₆＝水素、１〜18個好ましくは１
〜６個の炭素原子を有するアルキルカルボニルまたはア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル、アルキル鎖中に１〜18個好ましくは１〜
６個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルを
示す） を示すか； R_bは水素、アリール好ましくはフェニル、置換フェニ
ル、ナフチル、置換ナフチルを示すか； R_bは水素、 （式中、R₁₅およびR₁₆は、同一または異なるものでも良
く、水素、枝分れまたは枝分れなしのC_1-18好ましくはC
_1-6アルキル基、枝分れまたは枝分れなしのC_3-18好まし
くはC_3-6アルケニル基または枝分れまたは枝分れなしの
C_3-18好ましくはC_3-6アルキニル基（上記アルキル、ア
ルケニルまたはアルキニル基は必要に応じてハロゲン、
ヒドロキシまたはＣ−結合複素環基で置換し得るか、あ
るいは上記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の
炭素鎖は窒素（またはNH）、酸素または硫黄で遮断され
得る）、必要に応じてヒドロキシまたはハロゲン好まし
くは塩素によりまたはアミノ基（該アミノ基も必要に応
じて枝分れまたは枝分れなしのC_1-6アルキル基によって
モノまたはジ置換されており、そのアルキル基もハロゲ
ンまたはヒドロキシ基により置換され得る）により置換
された枝分れまたは枝分れなしのC_1-6アルキルカルボニ
ル基、必要によって置換されたアリールカルボニル基好
ましくはフェニルカルボニル、必要に応じて置換された
アリールスルホニル基好ましくはフェニルスルホニルま
たはトリルスルホニル、またはC_1-4アルキルスルホニル
基を示すか； R₁₅またはR₁₆は炭素原子を介して結合しまた必要に応
じて枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキルで置換した
飽和または不飽和の５員、６員または７員複素環、必要
に応じて置換されたC_3-7シクロアルキル基、または必要
に応じて置換されたC_5-7シクロアルケニル基を示すか、
あるいはR₁₅とR₁₆は、窒素原子と共に、必要に応じて枝
分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキル基でモノまたはポ
リ置換された飽和または不飽和の５員、６員または７員
環を形成し、この環はさらなるヘテロ原子として窒素、
酸素または硫黄を含み得、各追加の窒素原子も必要に応
じて枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキル好ましくは
メチル基で置換し得る） を示すか； R_bは必要に応じて枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アル
キルおよび／またはアルコキシ基によりモノまたはポリ
置換されたアリールスルホニルオキシ基好ましくはトリ
ルスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオキシを
示すか； R_bは枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキルスルホニ
ルオキシ基を示すか； R_bは必要に応じて枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アル
キルおよび／またはアルコキシ基で置換したアリールカ
ルボニルオキシ基好ましくはトリルカルボニルオキシま
たはフェニルカルボニルオキシを示すか； R_bはアルキル鎖が窒素、酸素または硫黄で遮断されて
いてもよい枝分れまたは枝分れなしのC_1-18好ましくはC
_1-8アルキルカルボニルオキシ、 （式中、R₁₇は水素を示し、R₁₈は必要に応じてハロゲン
で置換されたC_1-4のアルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル基、必要に応じて枝分れまたは枝分れなしのC_1-4ア
ルキルおよび／またはアルコキシ基でモノまたはポリ置
換されたアリール基を示し、R₁₉は水素または枝分れま
たは枝分れなしのC_1-4アルキル基を示す）を示すか； R_bはイミド基、ベンズイミダゾイル基またはイミドを
示すか；または R_bは枝分れまたは枝分れなしのC_1-18好ましくはC_1-4
のアルキルオキシ、またはアルキルチオ基、アリールオ
キシ好ましくは必要に応じて置換されたフェニルオキシ
またはフェニルチオ基、酸素または硫黄でもって結合し
た飽和または不飽和の５員または６員複素環を示し； R₃′は水素、C_1-4アルキル、C_1-4アシルを示し； R₄はフェニル（このフェニル環は好ましくは２−位置
でメチル、好ましくはハロゲン好ましくは臭素より好し
くは塩素、ニトロおよび／またはトリフルオロメチルで
モノまたはポリ置換し得る）、またはピリジルを示し； R₅はヒドロキシ、枝分れまたは枝分れなしのC_1-6好ま
しくはC_1-4のアルキル基より好ましくはメチル（該アル
キル基はヒドロキシ、ハロゲン好ましくはフッ素、アル
キルスルホニルオキシ好ましくはメチルスルホニルオキ
シで必要に応じて置換し得る）、 （式中、R₁₅およびR₁₆は前述のとおりの意味味を有し得
る）、 または、 （式中、R₁₃およびR₁₄は前述したとおりの意味を有す
る） を示すか；あるいは、 R₅は枝分れまたは枝分れなしのアルキル鎖中に１〜４
個の炭素原子を有するアルキルカルボニルオキシ基、枝
分れまたは枝分れなしのアルキル鎖中に１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシカルボニル基、枝分れまたは枝
分れなしのアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子を有する
カルボキシアルキル基、枝分れまたは枝分れなしのアル
キル鎖中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカル
ボニルアルキル基を示し； X/Yは、それぞれ独立して、Ｃ−R₁またはＮを示すが
両方がＣ−R₁を示し得ず、R₁は好ましくは水素またはメ
チルであり、またはＹは基Ｃ−COOR′（式中、Ｒ′はア
ルキルまたはハロゲンを示す）を示し、Ｘは窒素を示
す。

好ましい一般式I aの化合物は、 R₂がRaZnであり、R₃が水素であり、Ｚが枝分れなしの
アルキル基を示し； R₁がエチル、メトキシ、エトキシまたはハロゲン、好
しくは塩素または臭素さらに好ましくはメチルを示し； R_aが塩素、臭素、沃素、ヒドロキシ、フェニル、ｐ−
イソブチルフェニル、 （式中、R₆およびR₇は、同一または異なるものであって
もよく、水素、炭素鎖が窒素によって遮断され得る枝分
れまたは枝分れなしのC_1-6アルキル基より好ましくはC
_1-4アルキル、ジメチルアミノ基によって必要に応じて
置換された枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキルカル
ボニル基、フェニルカルボニル基、またはR₆＝水素であ
る場合、アシルアミノ、特にアセチルアミノ、アミノ、
アルキルアミノまたはジアルキルアミノで必要に応じて
置換されたフェニルスルホニル基を示すか、またはR₆と
R₇は、窒素原子と共に、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−
メチルピペラジン、必要に応じてジメチル置換されたモ
ルホリン環、ピロール、ピラゾール、イミダゾールまた
はトリアゾール環を示す） を示すか、 R_aが−CH＝Ｏを示すか、 R_aが必要に応じてメチルでモノまたはポリ置換された
Δ^２−イミダソリン、−オキサゾリンまたは−チアゾリ
ン環、またはトリルスルホニルオキシ基またはメチルス
ルホニルオキシ基を示すか、または R_aがフェニルカルボニルオキシ基、C_1-5アルキルカル
ボニルオキシ基、 （式中、R₈は枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキル基
を示し、R₉は水素または枝分れまたは枝分れなしのC_1-4
アルキル基を示す）、 （式中、R₁₀およびR₁₁は、同一または異なるものであっ
てもよく、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピ
ル基を示すか、あるいはR₁₀とR₁₁は窒素原子と共にＮ′
−メチルピペラジンまたはモルホリン環、または を示す）、 （式中、R₁₁およびR₁₂は、同一または異なるものでも良
く、水素、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、メトキ
シ、ニトロ、アミノ、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原
子を有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノであ
るいはR₁₂＝水素またはアルキルの場合にはモルホリニ
ルカルボニルまたはジエチルアミノカルボニルで置換し
得る１〜６個、８個または16個の炭素原子を有する枝分
れまたは枝分れなしのアルキルまたはアルケニル基を示
し、また、R₁₁＝水素またはメチルの場合には、R₁₂は必
要に応じて枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキル基で
置換し得るチアゾリンまたはチアゾール基を示し、ある
いは、R₁₁とR₁₂は窒素原子と共に必要に応じてメチルで
モノまたはポリ置換し得るモルホリノまたはピペラジノ
基を形成する） を示し； R₄がフェニルを示し、このフェニルは好ましくは２−
位置でハロゲン好ましくは塩素によって置換し得； R₅がヒドロキシ、メチルまたはヒドロキシメチルを示
し； Ｘ、Ｙがそれぞれ独立してＣ−R₁またはＮを示すが、
両者は同時にＣ−R₁（R₁はまた水素を示す）を示し得
ず、またはＹが基Ｃ−COOR^＊（Ｒ^＊＝アルキルまたは水
素）を示し、Ｘ＝窒素であり； ｎは数１、２、３、４、５、６、７、８、９または10
の１つを示すところの化合物、および必要に応じてその
光学活性化合物、並びにその生理学上許容し得る酸付加
塩である。

R₂およびR₃が一般式： の基を示す好ましい一般式I aの化合物は、Ａが縮合モ
ノ不飽和５員または６員環を示すが、ｍ＝０、R₂＝水素
である場合、６員環中では１個の炭素原子をヘトラゼピ
ン中の２−、３−または４−位置でCOにより置換し得る
ものであるか、あるいはＡが式： （式中、R₀はアセチルアミノアセチル、アセチル、チオ
アセチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボ
ニルメチル、モルホリニルカルボニルメチル、ジエチル
アミノカルボニルメチルを示す） の縮合環を示し、 Ｗがｍ個の炭素原子を有する枝分れなしのアルキル基
を示し； ｍが０、１、２、３または４を示し； X/Yがそれぞれ独立してＣ−R₁またはＮを示すが、好
ましくは両者はＮを示すかまたはＸはＣ−R₁を示しＹは
Ｎを示すが両者はＣ−R₁を示し得ず、あるいはＹはＣ−
COOR′（Ｒ′は水素または低級アルキルを示す） を示し、Ｘが窒素を示し； R₁が水素、ヒドロキシメチル、クロロメチル、シクロ
ピロピル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素または臭
素、好ましくはメチルを示し； R_bがヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、臭
素、フェニル、ｐ−イソブチルフェニル、１〜６個の炭
素原子好ましくは１〜２個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル、一般式： （式中、R₁₃およびR₁₄は、同一または異なるものでもよ
く、水素、または必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、
メトキシ、ニトロ、アミノ、アルキル鎖中に１〜４個の
炭素原子を有するアルキルアミノまたはジアルキルアミ
ノによりあるいは、Ｒ＝水素またはアルキルである場合
には、モルホリニルカルボニルまたはジエチルアミノカ
ルボニルによって置換し得る枝分れまたは枝分れなしの
１〜６個、８個または16個の炭素原子を有するアルキル
またはアルケニル基を示すか、 R₁₃＝水素またはメチルである場合、R₁₄は枝分れまた
は枝分れなしのC_1-4アルキル基で必要に応じて置換し得
るチアゾリンまたはチオゾール基を示すか、または R₁₃とR₁₄は、窒素原子と共に、必要に応じてメチルに
よってモノまたはポリ置換し得るモルホリノまたはピペ
ラジノ基を示す） の基を示すか； R_bが必要に応じてC_1-4アルキルによってモノまたはポ
リ置換したＣ−結合Δ^２−イミダゾリン、−チアゾリ
ン、オキサゾリンまたはテトラヒドロピリミジンを示す
か； ｍ＝０でＡが環の１員としてカルボニル官能基または
窒素を含む場合、R_bが水素を示すか； またはR_bが （式中、R₁₆はC_1-4アルキルオキシカルボニル基を示
す） を示し、また、ｍ＞０の場合、R_bがC_1-3アルキルカルボ
ニルオキシ基を示すか； R_bがC_1-2アルキルスルホニルオキシ基、または 〔式中、R₁₅およびR₁₆は、同一または異なるものでも良
く、水素、必要に応じてC_1-4ジアルキルアミノで置換し
た枝分れまたは枝分れなしのC_1-6アルキル基好ましくは
メチルまたはエチル、モルホリノまたはＮ−アルキルピ
ペラジノまたはインドール基、またはC_1-4アルキルカル
ボニル基を示すか、または R₁₅とR₁₆は、窒素原子と共に、モルホリノまたはピペ
ラジノ基（これらは必要に応じてメチルでモノまたはポ
リ置換し得る）、またはトリアゾロ、イミダゾロ、ピラ
ゾロ、ピローロまたはイミド基を形成する〕 を示すか； R_bが枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキルスルホニ
ルオキシ好ましくはメチルスルホニルオキシ、または枝
分れまたは枝分れなしのC_1-8好ましくC_1-4アルキルカル
ボニルオキシ基を示すか；または R_bがフェニルオキシ、3,4−メチレンジオキシフェノ
キシ、ピリジニロキシ基、C_1-4アルキルオキシまたはア
ルキルチオ基を示し； R₄がフェニルまたはｏ−クロロフェニルを示し； R₅がヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチルまたはト
リフルオロメチルを示す化合物、必要に応じてその生理
学上許容し得る酸付加塩、およびその光学活性化合物で
ある。

特に好ましい一般式I aの化合物はＡが好ましくはヘ
トラゼピンの３−または４−位置で置換された縮合モノ
不飽和５員または６員環を示し； Ｗがｍ個の炭素原子を有する枝分れなしのアルキル基
を示し； ｍが０、１または２を示し； X/Yが共にＮを示すかまたはＸがＣ−ＨまたはＣ−CH₃
を示しＹがＮを示し； R₁が水素、シクロプロピル、メトキシ、臭素好ましく
はメチルを示し； R_bがヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、シアノ、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ｐ−イソブチル
フェニル、一般式： （式中、R₁₃およびR₁₄は、同一または異なるものでも良
く、水素、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、ニト
ロ、アミノ、エチルアミノまたはジエチルアミノである
いはR₁₄＝水素またはアルキルの場合にモルホリニルカ
ルボニルまたはジエチルアミノカルボニルで置換し得る
１〜６個、８個または16個の炭素原子を有する枝分れま
たは枝分れなしのアルキル基、プロペニル、フェニルを
示すか、あるいはR₁₃＝水素またはメチルの場合、R₁₄が
必要に応じてメチル置換し得るチアゾリンまたはチアゾ
ール基を示すか、またはR₁₃とR₁₄は、窒素原子と共に、
必要に応じてメチルでモノまたはポリ置換し得るモルホ
リノまたはピペラジノ基を形成する）の基を示すか； R_bが必要に応じてメチル、エチルおよび／またはイソ
プロピルでモノまたはポリ置換し得るＣ−係合Δ^２−イ
ミダゾリン、チアゾリンまたは−オキサゾリン基、必要
に応じてメチルでモノまたはポリ置換したテトラヒドロ
ピリミジン環、またはベンズイミダゾールまたはインド
ール基を示すか； R_bが、ｍ＝０で、Ａが環の１員としてカルボニル官能
基または窒素を含む場合、水素またはメトキシカルボニ
ルアミノを示し、またｍ＞０の場合、R_bがアセトキシ
基、メタンスルホニルオキシ基， （式中、R₁₅およびR₁₆は、同一または異なるものでも良
く、ジエチルアミノまたはモルホリノで置換し得る枝分
れまたは枝分れなしのC_1-4アルキル基、またはアセチル
基を示すか、またはR₁₅とR₁₆は、窒素原子と共に、必要
に応じてメチルでモノまたはポリ置換し得るモルホリノ
またはピペラジノ基、またはトリアゾロ、イミダゾロ基
またはフタルイミドを示す） を示すか； R_bが枝分れまたは枝分れなしのC_1-4アルキルスルホニ
ルオキシ基好ましくはメチルスルホニルオキシ、１〜８
個好ましくは１〜４個の炭素原子を有する枝分れまたは
枝分れなしのアルキルカルボニルオキシ基を示すか； R_bがフェニルオキシ基、ピリジルオキシ基、3,4−メ
チレンジオキシフェノキシ、1,2,4−トリアゾール−３
−イル−チオ基、メトキシを示し； R₄がフェニル好ましくはｏ−クロロフェニルを示し； R₅がヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはメチルを示
し得る化合物、必要に応じてその生理学上許容し得る酸
付加塩、および必要に応じてのその光学活性化合物であ
る。

好ましいイミドは である。

特に断わらない限り、好ましいアルキル基（他の基の
成分であるアルキル基も包含する）はメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
イソ−ブチル、tert.−ブチル、ｎ−ヘキシル、イソ−
ヘキシル、sec.−ヘキシルおよびtert.−ヘキシル基で
ある。長鎖アルキル基のうちでは、ｎ−ヘキサデカニル
およびｎ−オクタデカニルが好ましい。アルキル基は例
えばアミノ、ハロゲンまたはヒドロキシで置換し得る。

特定した炭素原子の数は、特に断わらない限り、カル
ボニル官能性なしのアルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル鎖の長さに関する。

Ａとして特に好ましいのは側鎖Wm−Rbを３−または４
−位置で置換した縮合６員環または側鎖Wm−Rbを３位置
で置換した縮合５員環である。

他の基の構成分であるアリール基を包含するアリール
基は必要に応じて置換したナフチルまたはフェニルのよ
うな６〜12個の炭素原子を有する芳香族環状物系であ
る。

特に断わない限り、置換フェニルなる用語はハロゲ
ン、ヒドロキシおよび／または枝分れまたは枝分れなし
のC_1-5アルキル、アミン、モノまたはジ置換C_1-4アルキ
ルアミノ基でモノ、ジまたはトリ置換したフェニル基を
称する。

例としては、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニ
ル、３−フルオロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、
４−ヒドロキシフェニル、２−メチルフェニル、４−メ
チルフェニル、３−エチルフェニル、４−プロピルフェ
ニル、４−イソプロピルフェニル、４−ブチルフェニ
ル、４−tert.−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニ
ル、2,4−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメチル
フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−メト
キシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフ
ェニル、２−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニ
ル、2,4−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフ
ェニルがある。

前記定義の範囲内での複素環基なる用語は、なかんづ
く、ヘテロ原子として酸素、硫黄および／または窒素を
含有し得る５員または６員環を包含し、かつ環上に、さ
らなる芳香族環好ましくはフェニル環を縮合し得る。

飽和複素環式６員環の例には、1,4−および1,3−ジオ
キサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピ
ペラジン、４−C_1-4−アルキルピペラジン、Ｎ−ヒドロ
キシ−C_1-4−アルキルピペラジン、2,5−ジケトピペラ
ジンがある。飽和複素環式５員環の例にはテトラヒドロ
ピロール、ヒドロキシプロリン、ピローリドン、チオラ
ン、ブチロラクトン、1,2−オキサチオランがある。

５員、６員および７員のモノおよびポリ不飽和複素環
の例にはピロール、イミダゾール、イミダゾリン、1,2,
4−および1,2,3−トリアゾール、テトラゾール、イソチ
アゾール、フラン、ジヒドロフラン、チオフェン、ピリ
ジン、ピリミジン、ピラン、2,5−ジヒドロピロール、
チアゾール、チアジアジン、アゼピン、1,2−オキサチ
エパン、ジメチルピロール、２−アシルフラン、ジヒド
ロチオフェンがある。他のヘテロアリール基の例にはピ
ラジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノ
キサリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾ
リル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾ
リル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル
およびインドリルがある。

また、窒素原子を介して結合した５員、６員および７
員の複素環には、フェナントリジン−６−オン、キノリ
ン−２−オン、イソキノリン−1,3−ジオン、ベンズ
〔c,d〕インドール、1,4−ベンゾキサジン−３−オン、
インドール−2,3−ジオン、インドール−２−オン、1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕ピリジン−３−オン、1,2
−ベンズイソチアゾール−３−オン、1H−インダゾー
ル、1H−ベンズイミダゾール、イソインドール−1,3−
ジオン、1H−ベンズトリアゾール、ベンゾチアジン−３
−オン、イソインドール−1,3−ジオン、ベンズ〔d,e〕
イソキノリン−1,3−ジオン、４−キナゾリノン、イソ
インドール−１−オン、1,2,4−トリアゾロ〔4,3−ａ〕
−ピリジン−３−オン、ピロ−ロ〔1,2−ｃ〕イミダゾ
ール−1,3−ジオン、1,3−ジヒドロ−2H−インドール−
２−オン、テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3−
ジオン、３−７−ジヒドロ−1H−ピリン−2,6−ジオ
ン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、
ベンズイミダゾール−２−オン、1,4−ベンゾチアジン
−３−オンおよび1H−イソインドール−1,3−ジオンが
ある。

複素環基はハロゲン、ヒドロキシ、枝分れまたは枝分
れなしのC_1-4アルキル、C_1-4ヒドロキシアルキルおよび
／またはC_1-4アルコキシでモノまたはポリ置換し得る。

R₂が基Ra−Znである本発明による一般式Ｉの化合物は
Ｃ−７（R₅＝水素）で不斉中心を有する。合成中に一般
に得られた各セラミ体はその鏡像異性体中に任意に分割
し得る。後の実施例において、各鏡像異性体を分離する
調製方法を例示として記載している。

驚くべきことに、一般式Ｉ、特にR₅＝メチルである
（−）−鏡像異性体が（＋）−鏡像異性体に比較し実質
的に大きい薬理作用を有することを見い出した。従っ
て、R₂＝Ra−Znである一般式Ｉの（−）−鏡像異性体は
好ましい化合物でありそのように特許請求している。こ
のことは〔ａ〕_Ｄ値〔Ｃ＝１、メタノール〕が負の値を
有する鏡像異性体について言及する。

R₂とR₃が縮合環を形成する本発明の一般式Ｉの化合物
は２つの不斉中心、即ち、R₅で置換したジアゼピンの炭
素原子上の中心と縮合環中の第２中心を有する。

合成中に一般に得られたジアステレオ異性体混合物は
結晶化、クロマトグラフィー分割法のようなそれ自体公
知の方法によりジアステレオ異性体対に分離し得る。次
いで、これらのジアステレオ異性体対は精製方法によ
り、例えば、光学活性キャリヤー物質によるカラムクロ
マトグラフィーによりその純粋な光学活性異性体に分割
し得る。

また、驚くべきことに、R₂がR₃と共に を示す一般式I aの（−）−鏡像異性体も（＋）−鏡像
異性体に比較し実質的に大きい薬理効果を有するを見い
出した。このことは〔α〕_Ｄ値〔Ｃ＝1,メタノール〕が
負の値を示す光学的に純粋な鏡像異性体について言及す
る。

本発明の一般式Ｉの化合物は、基R₅の性質にもよるが
種々の方法で合成できる。

一般的には、本発明の化合物はR₅が水素である一般式
Ｉの化合物から合成する。これらのヘトラゼピン（R₅＝
Ｈ）の調製は、なかんずく、ヨーロッパ特許出願第1944
16号、第230942号および第254245号に記載されており、
これらヨーロッパ特許の記載は本明細書に引用する。

置換基R₅はジアゼピン化学で通常使用されるそれ自体
公知の方法により導入する。

R₅がヒドロキシまたはアシロキシ基である一般式Ｉの
化合物はジアゼピン化学で通常の方法を用いてR₅＝水素
である一般式Ｉの化合物のＮ−オキサイドから得ること
ができる。相応するＮ−オキサイドは過酸との反応によ
り得ることができる。かくして得られたＮ−オキサイド
はいわゆるポロノウスキー（polonowsky）反応に供して
所望のアシロキシ基を得る。R₅＝ヒドロキシまたはヒド
ロキシアルキルである化合物は相応するアセトキシ化合
物またはアシロキシアルキル化合物から出発してそのア
セチルまたはアシル基を分裂させることによって得る
〔K.H.Weber等、Arzneimittelforschung36、518（198
6）参照〕。

R₅がアルキルオキシカルボニルアルキル基を示す一般
式Ｉの化合物はR₅＝水素である一般式Ｉの化合物を水素
化ナトリウムまたはナトリウムアミドのような脱プロト
ン剤と不活性溶媒中で反応させ次いでアクリル酸エステ
ルのようなγ−位に二重結合を有するアルキルアルケニ
ルカルボキシレートを加えることによって得られる。こ
のようにして得られた化合物はそれ自体公知の方法によ
ってさらに誘導できる。この誘導には相応するカルボン
酸を介してのアミド形成；アルコールを得るためのエス
テルの還元；このアルコールの相応するアミンへの転化
がある。

さらにまた、R₅＝Ｈである一般式Ｉの化合物から出発
して、そのカルボン酸エステルがジアルキルカーボネー
トをNaHの存在下で用いて得られる。しかしながら、そ
の遊離のカルボン酸は不安定であり、これは遊離のカル
ボン酸を単離することも反応させてカルボン酸誘導体を
調製することもできないことを意味する。しかしなが
ら、そのエステルはアルコールに還元できる。

ａ）R₅がアルキル基を有する一般式Ｉの化合物は次の合
成法によって調製する： 相応する２−アミノチオフェンの調製は文献特に前述の
ヨーロッパ特許出願から公知である。本発明の化合物を
合成するためには、２−アミノ−チオフェンとハロアセ
チルハライドとでなくクロロプロピオニルクロライドの
ような相応する同族α−ハロアシルハライドと反応させ
るが、得られた２−アシルアミノ−チオフェンにおいて
は、最初、残存のハロゲン原子を、アンモニアで生じ得
るチエノジアゼピノンを得るための環化反応の前に沃素
に変える。本発明のヘトラゼピン系のさらに別の合成は
前述のヨーロッパ特許出願に記載されているようなそれ
自体公知の方法で実施する。

本発明の化合物はPAF−拮抗活性を有する。周知のよ
うに、PAF（血小板活性因子）はリン脂質アセチル−グ
リセリル−エーテル−ホスホリル−コリン（AGEPC）で
あり、ヒトおよび動物の進行性炎症（proinflammator
y）細胞により放出される潜在的脂質メディーターであ
る。これらの細胞には主として好塩基性および好中球性
顆粒球、マクロファージ（血液および組織からの）およ
び炎症反応に関係する栓球がある。

薬理学試験において、PAFは気管支狭窄、血圧降下、
栓球凝集の開始および進行性炎症活性を引き起こす。PA
Fのこれらの経験的に示唆し得る効果は過敏症、気管支
喘息の病理生理学および一般の炎症におけるこのメジェ
ーターの潜在的機能を直接または間接的に示している。

PAF拮抗剤は１つにはヒトおよび動物におけるこのメ
ジェーターのいくつかの他の病理生理学的機能を解明す
るためにもう１つにはPAFが関連する病理学的状態およ
び疾患を治療するために必要である。PAF拮抗剤を必要
とする例は気管気管支系（急性および慢性の気管支炎、
気管支喘息）または腎臓（糸球体腎炎）、関節部（リウ
マチ疾患）の炎症過程、過敏症状態、粘膜および皮ふの
アレルギーおよび炎症（例えば、乾癬）、および敗血、
エンドトキシンおよび火傷によって生ずるショック症状
でる。PAF拮抗剤に対しての他の重要な必要性は一般的
には胃炎、消化性潰瘍とりわけ胃および十二指腸潰瘍の
ような胃腸の粘膜の病変および炎症である。

本発明の化合物は次の症例の治療にも適する： 気管支過反応性のような閉鎖型肺疾患、慢性気管支炎
のような呼吸器の炎症；多外傷のような心臓および循環
器不整合、過敏症（アナフラキシー）、動脈硬化症、炎
症性腸屈従（コンプリアンス）、EPH妊娠中毒症（浮腫
−たん白尿高血圧症）、体外循環疾患、虚血症、炎症お
よび免疫学的疾患、外来組織の移植における免疫調節、
白血病における免疫調節、例えば気管支新形成の転移拡
大、片頭痛およびアガロホビア（agarophobia、パニッ
ク病）のようなCNSの疾患。

また、本発明の化合物は、例えば、肝硬変およびDIC
（播種性血管内凝固）；薬物治療の副作用、例えば、ア
ナフィラキシー様循環器反応、対象薬エピソード、腫瘍
治療の副作用；輸血における不適合；劇症肝疾患（CCl₄
中毒）、アマニタ毒素中毒（毒木の子中毒）；寄生虫
（例えば、蠕虫）疾患症候;AIDS、カボシ症候群、糖尿
病、若年性糖尿病、糖尿性網膜症、多外傷性ショック、
出血性ショック、CNS:虚血、多発性硬化症、組織ホルモ
ン（オータコイドホルモル）、リンホカインおよび他の
メディエーターとのPAF関連反応；例えば、自己免疫−
溶血性貧血、自己免疫学的に誘発された糸状体腎炎、ハ
シモト病（甲状腺炎）、原発性粘液水腫、悪性貧血、自
己免疫性萎縮性胃炎、アジソン病、若年性糖尿病、グッ
ドパスチャー症候群、特発性白血球減少症、原発性胆汁
性肝硬変、活性または慢性進行性肝炎（HBsAg−陰
性）、潰瘍性大腸炎、慢性多発性関節炎および全身性エ
リテマトーデス（SLE）における自己免疫疾患におけ
る、例えば、神経保護に対して、細胞保護および組織保
護活性を有することも証明されている。

PAF拮抗剤はまた心臓におけるβ−レセプター刺激低
下により生じた疾患または心臓中のβ−レセプターの調
節不順により生じた疾患の治療において、例えば、心筋
梗塞および心原性ショック後の急性心臓病あるいはうっ
血性心不全、心筋梗塞後または虚血性心筋症中の心不全
のような慢性心循環症における心臓の不十分な吸引作用
を治療するのに適している。

PAF拮抗剤はまた特にPAF拮抗剤が適する症状において
組合せも使用できる。従って、PAF拮抗剤は、例えば、
β−アドレナリン剤、副交換神経作用遮断剤、皮質ステ
ロイド剤、抗アレルギー剤、分泌分泌Ｄ溶解剤（secret
olytics）および抗生剤と組合せ得る。PAF拮抗剤をTNF
（腫瘍壊死因子）と組み合わせたときに、TNFのより良
好な適合性（有害な副作用の除去）が得られ；従って、
TNFはそれ単独で使用したときよりも高投与量で使用で
きる。

（本明細書における“組合せ”なる用語は別々の調剤
においてかつ特定の時間間隔で２種の活性物質を使用す
るものとする）。本発明の化合物をβ−アドレナリン剤
と組合せて使用するときには、相乗効果が例えば気管支
炎解消において達成され得る。また本発明のPAF−拮抗
剤を免疫抑制薬例えば種々のシクロスポリンと組合せる
ことは極めて有利である。

本発明の新規化合物は局所的に、経口または非経口ル
ートであるいは吸入により投与できる。本発明の化合物
は通常の調剤、例えば、不活性な調剤上のキャリヤーお
よび有効投与量の活性物質とから本質的になる生または
コーティング錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、溶液、
サスペンション、吸入用のエアロゾール、軟こう、エマ
ルジョン、シロップおよび座薬のような組成物中に活性
物質として存在させる。

治療および予防用の投与量は病気の本質および重さに
よる。

本発明の化合物の有効投与量は経口使用で１〜100mg/
dose好ましくは10〜80mg/dose、静注または筋注使用で
0.001〜50mg/dose好ましくは0.1〜30mg/doseである。吸
入用には、0.01〜1.0好ましくは0.1〜0.5％の活性物質
を含有する溶液を使用すべきであり、粉末および液化推
進ガス中のサスペンションも同様である。個々のトリア
ゾロベンズジアゼピンのPAF拮抗活性は公知であり、E.k
ornecki等、Science 226、1454−1456（1984）を参照
されたい。例えば、アルプラゾラム（alprasolum）は後
述の方法を用いて14μＭのIC₅₀（凝集抑制50％を達成す
る濃度）を有することが見い出され、またトリアゾラム
は９μＭのIC₅₀を有することが見い出された。それ自体
精神安定剤としておよび催眠剤として証明されておりま
た商業的に入手できるこれらの化合物は、そのPAF−拮
抗活性にもかかわらず、その著しい鎮静効果故に多くの
場合依然として治療用途に不適切である。

これに対し、本発明の化合物においては、鎮静効果は
なく、そのPAF拮抗活性は公知のベンゾジアゼピン類のP
AF拮抗活性と少なくとも同等である。

式I aおよびI bの幾つかの化合物のPAF拮抗活性を血
小板凝集の抑制についてインビトロで試験した。

1.インヒドロ試験：血小板凝集抑制 各物質のPAF拮抗活性を測定するために、インビトロ
でのヒト血小板リッチ血漿（TRP）を得るために、血液
を3.8％クエン酸ナトリウム液を含有するプラスチック
シリンジを用いて充血してない静脈から採取した。クエ
ン酸ナトリウム液と血液の比は1:9である。注意深く混
合したのち、クエン酸処理血液を20分間150xg（1200rp
m）で遠心する。血小板凝集をBornとCrossにより開発さ
れた方法（G.V.R.BormおよびM.J.Cross、J.Physiol.16
8、（1963）、即ち、PAFをTRPに絶えず攪拌しながら加
えて凝集を開始させることにより測定する。

試験物質は凝集を開始する２〜３分前に10μの容量
で加える。使用する溶液は蒸留水、エタノールおよび／
またはジメチルスルホキシドである。対照混合物は相応
する容量のこれらの溶媒を調製する。初期吸収を記録し
た後（２〜３分後）、凝集をPAF（５×10^-8M）を用いて
誘起する。

各物質の効果は最初の凝集波の最大を用いて評価す
る。PAF誘起最大吸収率（＝最大凝集×100％）を各試験
混合物（第２チャンネル）に対して並行のセットアップ
（２チャンネル凝集測定器の１つのチャンネル中の対照
混合物）中で同時に試験し100％値として用いる。試験
物質の影響下で得た凝集値は100％として得る。

各試験物質は10^-3〜10^-8Mの濃度でｎ＝４のランダム
なサンプル範囲により試験してPAF誘起血小板凝集に対
し何らかの抑制効果があるかどうかを見る。次いで、濃
度−活性曲線を３つの濃度でプロットし、IC₅₀（凝集の
50％抑制での濃度）を測定する。ある化合物において
は、ガイダンス試験のみを行っている。

結果は表Ａに示す。

生きたヒト血小板への〔³H〕PAFレセプターの結合 この試験はラジオリガンド〔³H〕PAFの同じレセプタ
ーへの公知の作用との試験物質（この場合PAF拮抗剤）
の拮抗作用を示す。

結合試験は生きたヒト血小板で行った。健常ドナーか
らの血液サンプルをACDバッファーで希釈し遠心した（1
5分、16xg）。血小板リッチ血漿をセファローズCL−2B
上のクロマトグラフィーにより精製する（溶出用:HEPES
バッファー、pH7.4 20℃）。

限定量（例えば、800μ）の上記血小板懸濁液を周
囲温度で90分間インキュベート、即ち、次のものと混合
した： ａ） バッファーで希釈した30ミリモル〔³H〕PAF溶液 ｂ） 同時に１μモル（標識なし）PAF溶液を含有する3
0pモル〔³H〕PAF溶液 ｃ） 30pモル〔³H〕PAF溶液と試験物質の溶液（異なる
濃度） ａ）は総結合を測定するのに用い、 ｂ）は非特異結合を測定するのに用いた。

反応は真空濾過により停止させた。血小板を含むフィ
ルターをシンチレーション液と混合し残留放射活性をカ
ウンターで測定した。特異結合は総結合から非特異結合
を差引くことによって得る。IC₅₀値を測定するか（即
ち、50％のラジオリガンド、この場合、〔³H〕PAFをレ
セプターから置換する試験物質の濃度）、K₁値をそれか
ら計算する。これはコンピューターによって結合曲線の
繰返し処理なし得る。IC₅₀またはK₁値は試験物質のレセ
プター親和性（アフィニティー）の尺度である。低い値
ほど高いアフィニティーを示す。

実施例１ ２−（モルホリニルカルボニルエチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−6,9−ジメチル−6H−チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕−ジアゼ
ピン 2,4g（６ミリモル）の２−（カルボキシエチル）−４
−（２−クロロフェニル）−6,9−ジメチル−6H−チエ
ノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,
4〕ジアゼピンを50mlのジクロロメタンに溶解し、1.06g
の1,1−カルボニル−ジイミダゾールと混合する。45分
後、0.5ml（６ミリモル）のモルホリンを添加する。混
合物を放置して12時間反応させる。その後、反応混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、水で１回抽出
し、次いで、乾燥させた有機相をけいそう土／木炭の層
で濾過する。通常の方法（SiO₂による）でのクロマトグ
ラフィー処理およびエーテルからの結晶化後に、1.83g
の白色結晶を得る。融点164℃。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.24−7.57（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.47（1H,s,チオフェン−Ｈ）;4.34（1H,qu,J＝7H
z,CH−CH₃）;3.39−3.80（8H,m,モルホリン−Ｈ）;3.15
（2H,t,J＝7Hz,チオフェン−CH₂）;2.68（3H,s,CH₃−ト
リアゾール）;2.63（2H,t,J＝7Hz,CH₂C＝０）;2.09（3
H,d,J＝7Hz,CH−CH₃）． 血小板凝集抑制 0.67μＭ PAFレセプター対してのアフィニティー 16nM 100gのラセミ体をポリ−Ｎ−アクリロイル−Ｌ−フェ
ニルアラニンエチルエーテルを充填した半調製（semipr
eparative）カラム（250mm×10mm内径）で各鏡像異性体
に分離する。可動相はｎ−ヘキサンとジオキサン（60/4
0v/v）の混合物である。通過流は5ml/分、測定波長254n
m、温度20℃である。各注入において、可動相に溶解さ
せた10mgのラセミ体を上記カラムに導入し分離した各鏡
像異性体を個々に単離する。単離した各鏡像異性体の光
学純度を同じ分離相を充填した分析用カラムでモニター
する（スループット:1ml/分）。分離した各鏡像異性体
をもう１度上記半調製カラムで精製し、再度、その光学
密度（ee）を上記分析用カラムで測定する。30mgの各鏡
像異性が光学純度＞99％で得られる。両成分の比回転を
測定する： 化合物1A（＋）−形：▲〔α〕²⁰ _D▼＝64.9 （C1＝１、メタノール） 化合物1B（−）−形：▲〔α〕²⁰ _D▼＝−63.6 （C1＝１、メタノール） （−）−形（1B）はPAFレセプターに（＋）−形（1
A）よりも35倍も強力に結合していることが判った。

各出発化合物の調製： ａ）２−（２−クロロプロピオニルアミノ）−３−（２
−クロロベンゾイル）−４−（メトキシカルボニルエチ
ル）チオフェン 36g（0.11モル）のメチル３−（２−アミノ−３−
（２−クロロベンゾイル）−チオフェン−４−イル）−
プロピオネートを371mlのジオキサンに溶解し、次いで
8.9mlのピリジンと15.5g（0.12モル）の２−クロロプロ
ピオン酸クロリドを加える。反応混合物を周囲温度で２
時間放置して反応させ、沈澱した結晶を吸引濾過して、
濾液を蒸発濃縮する。残留物をCH₂Clと水で振とうす
る。次いで、乾燥有機相をけいそう土／活性炭の層で濾
過し蒸発濃縮する。残留物をエーテルから再結晶させ
る。38gの表題化合物を淡黄色結晶として得る。融点:10
6〜108℃ ｂ）２−（２−イオドプロピオニルアミノ）−３−（２
−クロロベンゾイル）−４−（メトキシカラボニルエチ
ル）チオフェン 40.0g（96.5ミリモル）の（ａ）で得られた塩素化合
物を350mlの無水アセトンに溶解し、29g（193ミリモ
ル）の沃化ナトリウムを加える。３時間後、混合物をけ
いそう土で濾過し蒸発濃縮する。ジクロロメタン中に採
取した残留物を水で数回抽出し、石油エーテルからの再
結晶化後、46.7gの表題化合物を有機相から単離する。
融点:116〜118℃ ｃ）２−（２−アミノプロピオニルアミノ）−３−（２
−クロロフェニル）−５−（メトキシカルボニルエチ
ル）チオフェン 46.0g（91ミリモル）の（ｂ）で調製した沃素化合物
を850mlの酢酸エチルに溶解する。NH₃ガスをこの溶液に
４時間導入する。混合物を24時間放置して反応させ、水
で抽出し、けいそう土／活性炭での濾過後、乾燥有機相
を蒸発濃縮する。44.17gの淡褐色油状物を得る。

ｄ）３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−
（メトキシカルボニルエチル）−3H−チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−オン 35.2g（102ミリモル）の（ｃ）で調製した化合物と19
3gのシリカゲルを850mlのトルエン中で３時間水分セパ
レーターを用いてリフラックスさせる。次いで、トルエ
ンをデカンテーション除去し、シリカゲルを各回600ml
のメタノールで４回煎し出す。合せたメタノール相を蒸
発し、残留物をエーテルから結晶化させる。16gの標題
化合物を淡黄色結晶、融点200〜202℃として得る。

ｅ）３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−
（メトキシカルボニルエチル）−3H−チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン−２−チオン 標題化合物を上記の相応するジアゼピン−２−オンか
らリンペンタスルフィドとジグリム中で約65℃で反応さ
せることにより黄色結晶、融点193〜196℃の形で得る。

ｆ）２−ヒドラゾノ−３−メチル−５−（２−クロロフ
ェニル）−７−（メトキシカルボニルエチル）−3H−チ
エノ〔3,2−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピン 標題化合物を上記（ｅ）に従って調製した相応するジ
アゼピンチオンからヒドラジンハイドレートとの反応後
に赤褐色油状物として得る。

ｇ）２−（メトキシカルボニルエチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−6,9−ジメチル−6H−チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕−〔1,4〕ジアゼ
ピン 8.42g（23ミリモル）の上記反応工程から得た油状物
を67mlの無水エタノールに加え、12.7mlのオルソ酢酸エ
チルを加える。還流温度で１時間の反応後、溶液を蒸発
減量し、残留物をクロマトグラフィー（SiO₂）（CH₂Cl₂
/CH₃OH96/4）に掛ける。得られた溶出液を蒸発減量し、
残留物をエーテルから再結晶させる。7.2gの標題化合物
を白色結晶、融点119〜120℃の形で得る。

ｈ）２−（カルボニルエチル）−４−（２−クロロフェ
ニル）−6,9−ジメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕−ジアゼピン 標題化合物を上記相応するメチルエステルのエタノー
ル中KOHによるアルカリけん化により融点200〜203℃を
有するとび白色結晶の形で得る。

実施例1a ２−（N,N−ジエチルアミノカルボニルエチル）−４−
（２−クロロフェニル）−6,9−ジメチル−6H−チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン 標題化合物を実施例１と同様にして上記酸とジエチル
アミンを反応させることにより得る。

¹H−NMR（CDCl₃）δ;7.23−7.63（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.46（1H,s,チオフェン−Ｈ）;4.35（1H,qu,J＝7H
z,CH−CH₃）;3.38（4H,2qu,J＝7Hz,2N−CH₂CH₃）;3.15
（2H,t,J＝7Hz,チオフェン−CH₂）;2.69（3H,s,CH₃−ト
リアゾール）;2.63（2H,t,J＝7Hz,CH₂−Ｃ＝０）;2.11
（3H,d,J＝7Hz,CH−CH₃）;1.11（6H,2t,J＝7Hz,2N−CH₂
CH₃）． 実施例２ ２−（モルホリニルカルボキシエチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−６−ヒドロキシ−９−メチル−6H−チ
エノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕−
〔1,4〕−ジアゼピン 1.2g（2.3ミリモル）の２−（モルホニルカルボニル
エチル）−４−（２−クロロフェニル）−６−アセトキ
シ−９−メチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕−〔1,2,4〕ト
リアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン（実施例９）と
2.4g（2.3ミリモル）のイミダゾールを24mlのエタノー
ルと12mlの水中に懸濁させて３時間リフラックスする。
反応混合物を部分的に蒸発減量し、残留物を2N HClで中
和しジクロロメタンで抽出する。有機相から、SiO₂を充
填したカラム（溶媒:CH₂Cl₂/CH₃OH58:2）で処理し濾過
後、0.6gの標題化合物を得る。融点175〜182℃（エーテ
ルから）。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.24−7.75（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.48（1H,s,チオフェン−Ｈ）;5.75（1H,s,CH−O
H）;3.98（1H,s,広い,OH）;3.31−3.79（8H,m,モルホリ
ン−Ｈ）;3.15（2H,t,J＝7Hz,CH₂−チオフェン）;2.71
（3H,s,CH₃−トリアゾール）;2.64（2H,t,J＝7Hz,CH₂−
Ｃ＝０）． 実施例2a ２−（モルホリニルカルボキシエチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−９
−メチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 標題化合物を実施例６のエステルから実施例４と同様
なNaBH₄還元、酢酸エチルからの結晶化により得る。融
点110℃（得られた沈澱物質）。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.32−7.49（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.47（1H,s,チオフェン−Ｈ）;4.18（1H,m,CH−７
員環）;3.78（2H,t,J＝6Hz,OCH₂）;3.37−3.71（8H,m,
モルホリン−Ｈ）;3.16（2H,m,チオフェン−CH₂）;3.09
（1H,t,J＝7Hz,OH）;2.70（2H,s,CH₃−トリアゾール）;
2.67（4H,m,CH₂−Ｃ＝0 u.OCH₂CH₂）;1.95（2H,m,OCH₂C
H₂CH₂）． 実施例３ ２−（モルホリニルカルボニルエチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−６−カルボキシエチル−９−メチル−
6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ−〔4,3−
ａ〕−〔1,4〕ジアゼピン 19.9g（36.7ミリモル）の２−（モルホリニル）−４
−（２−クロロフェニル）−６−（メトキシカルボニル
エチル）−９−メチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン（実施
例６）を周囲温度で190mlの2N水酸化カリウム溶液でけ
ん化する。生成物を通常の方法でジクロロメタンにより
抽出し、シリカゲルカラムで濾過し、濃縮残留物を炭酸
水素ナトリウム溶液中に溶解し、けいそう土／活性炭で
濾過し、次いで2N HClでpH4で上記酸の沈澱を行うこと
によって処理する。沈澱物をジクロロメタンで抽出し、
有機相を処理する。かくして得られた残留物をエーテル
で粉砕し吸引濾過する。4.2gの標題化合物を得る。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.35−7.52（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.48（1H,s,チオフェン−Ｈ）;4.40（1H,t,J＝8H
z,CH−７員環）;3.36−3.80（8H,m,モルホリン−Ｈ）;
3.16（2H,m,チオフェン−CH₂）;2.86（4H,m,CH₂CH₂−CO
O）;2.71（3H,s,CH₃−トリアゾール）;2.58（2H,m,CH₂C
＝０）． 実施例3a ５−（２−クロロフェニル）−７−（カルボキシエチ
ル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペン
タ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕−トリアゾロ
〔4,3−ａ〕ジアゼピン 実施例３と同様にして、標題化合物を相応するメチル
エステル（油状物）からアルカリ加水分解することによ
り融点244〜246℃を有する酢酸エチルからの結晶形とし
て得る。

実施例４ ２−（モルホリニルカルボニルエチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−９−メチル−
6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕−トリアゾロ−〔4,3
−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 25mlのメタノール中に溶解した5.28g（10ミリモル）
の相応するエチルジアゼピン−６−イルカルボキシレー
ト（実施例５）を０〜10℃でH₂O中に溶解した過剰のナ
トリウムボロハイドレイド（NaBH₄）と混合する。出発
物を薄層クロマトグラフィーでもはや検出できなくなる
とすぐに、反応混合物を氷酢酸で注意深く中和し、メタ
ノールを留出させ、残留物を水とジクロロメタンとの間
に分布させる。処理後、4.6gの標題化合物を有機相から
発泡体の形で得る。

得られた物質をシリカゲルカラム（溶出液：酢酸エチ
ル／メタノール70/30）で濾過し、処理後酢酸エチルか
ら結晶化させる。融点:221〜222℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.35−7.54（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.50（1H,s,チオフェン−Ｈ）;4.63（2H,m,OC
H₂）;4.40（1H,t,J＝8Hz,CH−７員環）;3.33−3.72（8
H,m,モルホリン−Ｈ）;3.40（1H,t,J＝6Hz）,OH）;2.77
（2H,m,CH₂−チオフェン）;2.73（3H,s,CH₃−トリアゾ
ール）;2.65（2H,m,CH₂C＝０）． 実施例4a ２−（４−イソブチルフェニルエチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−６−ヒドロキシメチル−９−メチル−
6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 実施例４と同様にして、標題化合物を、ジアゼピン−
６−イル−カルボン酸エステル（実施例５）から、塩化
メチレン／メタノール（9:1）を溶出液として用いたシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー後に収率36
％で黄色油状物として得る。

₁H−NMR（CDCl₃）δ： 7.47−7.28（4H,m,アリール−Ｈ） 7.08−6.99（4H,m,p−アリール−Ｈ） 6.36 （1H,s,チオフェン−Ｈ） 4.70−4.49（2H,m,−CH₂−OH） 4.36 （1H,t,J＝6Hz−CH−７員環 3.05 （2H,t,J＝7Hz,チオフェン−CH₂） 2.91 （2H,t,J＝7Hz,アリール−CH₂） 2.64 （3H,s,CH₃−チアゾール） 2.44 （2H,d,J＝7Hz,アリール−CH₂−CH） 1.82 （1H,m,イソプロピル−CH−） 0.89 （6H,d,J＝7Hz,2x CH₃）． 実施例５ ２−（モルホリニルカルボニルエチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−６−（エトキシカルボニル）−９−メ
チル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,
3−ａ〕〔1,4〕−ジアゼピン 6.0g（13.2ミリモル）の２−（モルホリニルカルボニ
ル−エチル）−４−（２−クロロフェニル）−９−メチ
ル−6H−チエノ−〔3.2−ｆ〕〔1,2,4〕−トリアゾロ−
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピンを66mlの酢酸ジエチルに
入れ、0.64g（13.2ミリモル）の50％水素化ナトリウム
油中懸濁液および0.14mlのエタノールを加え、混合物を
1.5時間リフラックス温度に加熱する。さらに0.3gの水
素化ナトリウムを加えたのち、混合物を２時間加熱し、
次いで12時間静置する。次いで、70mlの1.3g濃塩酸含有
氷水を加える。混合物をジクロロメタンで抽出し、得ら
れた有機相を蒸発濃縮させる。残留物をシリカゲルを充
填したカラムで濾過する（CH₂Cl₂/2−５％メタノー
ル）。6.3gの標題化合物を集めた均一画分から油状物と
して得る。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.20−7.70（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.40（1H,s,チオフェンＨ）;5.80（1H,s,広い;CH
−Ｃ＝０）;4.26（2H,qu,H＝7Hz,OCH₂）;3.28−3.84（8
H,m,モルホリン−Ｈ）;3.13（2H,t,J＝7Hz,チオフェン
−CH₂）;2.70（3,s,CH₂−トリアゾール）;2.61（2H,t,J
＝7Hz,CH₂−Ｃ＝０）;1.20（3H,t,J＝7Hz,OCH₂−C
H₃）． 実施例5a ３−（モルホリルカルボニル）−５−（２−クロロフェ
ニル）−７−（エトキシカルボニル）−10−メチル−3,
4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕−チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン ３−（モルホリニルカルボニル）−５−（２−クロロ
フェニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シク
ロペンタ−〔4,5〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピンから出発して、実施例５と同様にし
て、標題化合物を非結晶性発泡体として得る。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.25−7.68（5H,m,アリール−
Ｈ）；チオフェン−Ｈ）;5.31（1H,s,CH−Ｃ＝０）;4.2
6（2H,m,広い,OCH₂）;3.01−3.91（8H,m,モルホリン−
H;2.69（3H,s,CH₃−トリアゾール）;1.03（3H,t,J＝7H
z,OCH₂−CH₃）． 実施例5b ２−（４−イソブチルフェニルエチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−６−（エトキシカルボニル）−９−メ
チル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,
3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 実施例５に従い、上記６−エトキシカルボニル化合物
を、２−（４−イソブチルフェニルエチル）−４−（２
−クロロフェニル）−９−メチル−6H−チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピンから、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、溶出液として塩化メチレン／メタノール（19:1））
による精製後、72％の収率で無色油状物として得る。

₁H−NMR（CDCl₃）δ： 7.61−7.49（1H,m,アリール−Ｈ） 7.44−7.31（3H,m,アリール−Ｈ） 7.09−6.98（4H,m,p−アリール−Ｈ） 6.32 （1H,s,チオフェン−Ｈ） 5.86 （1H,s,広い,CH−７−ring） 4.83−4.05（2H,m,広い，エステル−CH₂） 3.04 （2H,t,J＝7Hz,チオフェン−CH₂−） 2.89 （2H,t,J＝7Hz,アリール−CH₂−） 2.65 （3H,s,CH₃−トリアゾール） 2.43 （2H,d,J＝7Hz,アリール−CH₂−CH−） 1.82 （1H,m,イソプロピル−CH−） 1.19 （8H,t,広い，エステル−CH₃） 0.88 （6H,d,J−7Hz,2x CH₃）． 実施例5c ３−（モルホリニルメチル）−５−（２−クロロフェニ
ル）−７−（エトキシカルボニル）−10−メチル−3,4
−ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2
−ｆ〕〔1,2,4〕−トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジア
ゼピン 実施例５のようにして、上記７−エトキシカルボニル
化合物をジエチルカーボネート、水素化ナトリウムおよ
び３−（モルホリノ−メチル）−５−（２−クロロフェ
ニル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペ
ンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピンから調製する。溶出液と
して塩化メチレン／メタノール（19:1）を用いたシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、本化合
物を67％の収率で無定形化合物として得る。

₁H−NMR（DMSO−d₆,373K） 7.52−7.38（4H,m,アリール−Ｈ） 5.92;5.77（1H,2s,CH−７員環）（ジアステレオ異性
体） 4.20−4.04（2H,m,エステル−CH₂） 3.50 （4H,t,0−モルホリン−Ｈ） 3.08−1.98（6H,m,CH₂−５員環,CH₂−Ｎ−モルホリ
ン） 2.61 （3H,s,CH₂−トリアゾール） 1.78−1.63（1H,m,CH−５員環） 1.20−1.04（3H,2t,エステル−CH₃）ジアステレオ異
性体 2.33−2.25（4H,t,N−モルホリン−Ｈ） 実施例5d ３−（モルホリノメチル）−５−（２−クロロフェニ
ル）−７−ヒドロキシメチル−10−メチル−3,4−ジヒ
ドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 標題化合物を実施例４と同様にして実施例5cから得
る。黄色無定形粗生成物を塩化メチレン／メタノール
（9:1）を溶出液として用いたシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、得られる油状物を
酢酸エチルで粉末化することにより結晶化させる。収率
78％、融点:210〜212℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ： 7.52−7.29（4H,m,アリール−Ｈ） 4.72−4.53（2H,m,−CH₂−OH） 4.43−4.33（1H,m,CH−７員環） 3.74−3.58（4H,m,0−モルホリン−Ｈ） 3.40−1.79（10H,m,CH₂−５員環,CH₂−Ｎ−モルホリ
ン,N−モルホリン−Ｈ） 2.71 （3H,s,CH₃−トリアゾール） 1.60−1.48（1H,m,CH−５員環） 実施例６ ２−（モルホリニルカルボニルエチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−６−（メトキシカルボニルエチル）−
９−メチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕−〔1,2,4〕トリア
ゾロ−〔4,3−ａ〕〔1,4〕−ジアゼピン 6.0g（13.2ミリモル）の２−（モルホリニルカルボニ
ルエチル）−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1.2,4〕−トリアゾロ〔4,3
−ａ〕〔1,4〕ジアゼピンを50mlのメチルアクリレート
中に入れ、0.64g（13.2ミリモル）のNaH（50％油中分散
体、トルエンで洗浄）および0.14mlのメタノールと混合
し、次いで、混合物を４時間リフラックスさせ、さらに
12時間周囲温度で反応させる。粘稠反応混合物を70mlの
水（1.3gの濃塩酸含有）中に注入しジクロロメタンで抽
出する。処理後、30.2gの粘稠油状物を有機相から得、
この油状物をシリカゲルを充填したカラム（溶出液：ジ
クロロメタン／メタノール96/4）で濾過する。集めた均
一な画分を蒸発濃縮して1.8gの標題化合物を油状物とし
て得る。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.35−7.52（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.49（1H,s,チオフェン−Ｈ）;4.34（1H,m,CH−７
員環）;3.69（3H,s,OCH₃）;3.38−3.81（8H,m,モルホリ
ン−Ｈ）;3.16（2H,m,CH₂−チオフェン）;2.87（4H,m,C
H₂CH₂COO）;2.66（2H,m,CH₂C＝０）;2.72（3H,s,CH₃−
トリアゾール）． 実施例７ ２−（３−モルホリニルプロピル）−４−（２−クロロ
フェニル）−6,9−ジメチル−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕
〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕−ジアゼピン 7.6g（16.4ミリモル）の相応する２−（３−メタンス
ルホニルオキシプロピル）誘導体を200mlの無水ジオキ
サンに溶解し、14.3g（16.4ミリモル）のモルホリンと
混合し４時間リフラックスさせる。抽出剤としてジクロ
ロメタンによる通常の抽出処理、シリカゲル充填カラム
による濾過（CH₂Cl₂/CH₃OH96/4）および酢酸エチルから
の再結晶後に、1.8gの標題化合物を融点175℃を有する
白色結晶として得る。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.24−7.59（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.44（1H,s,チオフェン−Ｈ）;4.39（1H,qu,J＝7H
z,CH−CH₃）;3.70;2.59（8H,m,モルホリン−Ｈ）;2.83
（2H,t,J＝7Hz,チオフェン−CH₂）;2.70（3H,s,CH₃−ト
リアゾール）;2.40（2H,t,J＝7Hz,CH₂−Ｎ）;2.11（3H,
d,J＝7Hz,CH−CH₃）;1.86（2H,m,N−CH₂CH₂−）． （WEB2378）用の出発化合物の調製： ２−（３−メタンスルホニロキシプロピル）−４−
（２−クロロフェニル）−6,9−ジメチル−6H−チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン 5.9gの相応するプロピルアルコールを40mlの無水ジク
ロロメタンに溶解し、1.95g（17ミリモル）のメタンス
ルホニルクロライドと混合する。５℃で、1.75g（17.3
ミリモル）のトリエチルアミンを滴下しながら加え、混
合物を24時間周囲温度で攪拌する。反応混合物を高希釈
NH₄OH液で１回、水で１回洗浄する。有機相から、けい
そう土／活性炭での濾過後、7.6gの標題化合物を粘稠褐
色油状物として得る。これは次の反応工程で使用する。

実施例８ ５−（２−クロロフェニル）−７−（モルホリノカルボ
ニルエチル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シ
クロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕−〔1,2,4〕トリ
アゾロ−〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1.3g（３ミリモル）の相応する７−プロパン酸を20ml
の無水ジクロロメタンに懸濁し、0.6g（3.6ミリモル）
の1,1−カルボニルジイミダゾールを加える。30分後、
0.29g（3.3ミリモル）のモルホリンを周囲温度で加え
る。４時間後、反応混合物をNaHCO₃溶液と水で洗浄す
る。シリカゲルでの濾過および酢酸エチルからの再結晶
後に、0.6gの標題化合物を有機相から単離する。融点22
5〜227℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.22−7.55（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.43（1H,m,CH−CH₂−）;3.42−3.84（8H,m,モル
ホリン−Ｈ）;1.48−2.50（10H,シクロペンチル−H;CH₂
CH₂−Ｃ＝０）;2.70（3H,s,CH₃−トリアゾール）． 実施例8a（WEB2379） ５−（２−クロロフェニル）−７−（カルボキシエチ
ル）−10−メチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロペン
タ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕〔トリアゾロ〕
〔4,3−ａ〕−〔1,4〕ジアゼピン 標題化合物は相応するメチルエステルからアルカリけ
ん化により得られる。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.22−7.58（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.35（1H,m,CH−CH₂−）;1.46−3.07（10H,m,シク
ロペンテニル−H,−CH₂CH₂−Ｃ＝０）;2.70（3H,s,CH₃
−トリアゾール）． 実施例９ 5.6g（14ミリモル）の相応するプロパン酸を2.5g（15.4
ミリモル）の1,1−カルボニルジイミダゾールおよび1.3
g（15.4ミリモル）とを50mlの無水ジクロロメタン中で
前述の手順と同様にして反応させる。0.3gの標題化合物
を黄色油状物として得る。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.34−7.56（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.98（1H,s,イミダゾール−Ｈ）;6.50（1H,s,チオ
フェン−Ｈ）;4.19（1H,qu,（Ｊ＝7Hz）CH−CH₃）;3.37
−3.72（8H,m,モルホリン−Ｈ）;3.61（2H,t,J＝7Hz,CH
₂−チオフェン）;2.65（2H,m,CH₂C＝０）;2.46（3H,s,C
H₃−イミダゾール）;2.04（3H,d,J＝7Hz,CH₃−CH）． 出発物質の調製： ２−（プロプ−２−イニルイミノ）−３−メチル−５
−（２−クロロフェニル）−７−（メトキシカルボニル
エチル）−1H,3H−チエノ〔2,3−ｆ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン 8.3g（21ミリモル）の相応するジアゼピンチオンを10
0mlの無水ジオキサンに懸濁し、3.47g（63ミリモル）の
プロパルギルアミンを加える。混合物を50℃で１時間攪
拌し、次いで、反応混合物を蒸発濃縮する。

残留物をH₂O/ジクロロメタン中に採り、有機相から、
7.8gの標題化合物を油状物の形でシリカ充填カラムによ
る濾過（ジクロロメタン／メタノール98/2）後に得る。

２−（カルボキシエチル）−４−（２−クロロフェニ
ル）−6,9−ジメチル−6H−チエノ−〔3,2−ｆ〕イミダ
ゾール〔1,2−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 7.8g（18ミリモル）の上述のチエノジアゼピンを36ml
の濃硫酸中で100℃に20分間加熱する。次いで、暗色溶
液を200gの氷上に注ぎ濃水酸化ナトリウム水溶液を用い
てpH4〜５に調整する。水性相をジクロロメタン（５％
メタノール添加）で数回抽出する。集めた有機相を１回
飽和NaCl溶液で抽出し処理する。5.6gの標題化合物を発
泡体の形で得る。

実施例9a ４−（ジエチルアミノカルボニル）−６−（２−クロロ
フェニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−8H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ−〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1,1g（2.6ミリモル）の相応するカルボン酸を15mlの
ジメチルホルムアミド中で0.35g（2.6ミリモル）のＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールと混合する。0.64g（3.1
ミリモル）のジシクロヘキシルカーボジイミドと0.19g
（2.6ミリモル）のジエチルアミンを加え、氷で冷却し
ながら、反応させ、実施例１同様にして処理する。得ら
れたジアステレオ異性体混合物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィー分離（溶出液：ジクロロメタン／メタノー
ル98:2）により分割する。エーテルからの再結晶後に、
0.26gの標題化合物を第１画分から得る。融点:205〜207
℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.27−7.46（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.28（1H,qu,J＝7Hz,CH−CH₃）;3.28（4H,m,2N−C
H₂）;2.69（3H,s,CH₃−トリアゾール）;1.79−2.98（7
H;m,シクロヘキシル−Ｈ）;2.12（3H,d,J＝7Hz,CH−C
H₃）;1.15;1.02（6H,2t,J＝7Hz;2N−CH₂CH₃）． 第２画分から、標題化合物の他のジアステレオ異性体
をエーテルからの結晶化後に得る。融点:224〜226℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.23−7.59（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.30（1H,qu,J＝7Hz,CH−CH₃トリアゾール）;1.69
−2.98（7H,m,シクロヘキシル−Ｈ）;2.11（3H,d,J＝7H
z,CHCH₃）;1.03;1.02（6H,2t,J＝7Hz;2N−CH₂CH₃）． 出発物質の調製： ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−５−エ
トキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾチオフェンから出発して、融点114〜116℃を有する相
応するＮ−アシル化チオフェン誘導体をα−ブロモプロ
ピオン酸クロリドとの反応により得る。次の工程におい
て、臭素をNaN₃で置換して相応するアジドを得、これを
次の工程でラネーニッケルで還元して相応する２−（２
−アミノプロピオニルアミノ）−ベンゾチオフェン誘導
体を得る。

その後の環化して相応するジアゼピノン（融点225〜2
27℃）を調製すること、チオン（融点175〜177℃）への
転化、ヒドラジノ化合物（融点190〜192℃）の合成、お
よびトリエチルオルソアセテートで環化して前述のカル
ボン酸（融点175〜177℃）を得ることはすでに述べた方
法と同様にして行う。

実施例9b ２−（モルホリニルカルボニルエチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−６−モルホリニルメチル−９−メチル
−6H−チエノ〔3,2,−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 2.0g（3.7ミリモル）の相応する６−メチルスルホニ
ロキソメチル−ヘトラゼピン（相応する６−ヒドロキシ
メチル化合物からメタンスルホニルクロリドとの反応に
より調製）を3.22g（3.7ミリモル）のモルホリンと50ml
の無水ジオキサン中でリフラックス条件下で反応させ
た。４時間の反応後、混合物を蒸発させ、残留物を水／
ジクロロメタン中で処理した。有機相を蒸発濃縮してシ
リカゲル充填カラムで濾過した（ジクロロメタン／メタ
ノール96/4）。通常の方法で処理したのち、標題化合物
を非結晶性の発泡体として得た。

¹H−NMR（CDCl₃）δ:7.29−7.47（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.49（1H,s,チオフェンＨ）;4.38（1H,t,J＝7Hz;1
H CH₂）;3.29−3.89;2.48−2.98（20H,m,モルホリンH;N
−CH₃;CH₂C＝０）;3.14（2H,t,J＝7Hz,チオフェン−C
H₂）;2.68（3H,s,CH₃−トリアゾール）． 実施例9c ２−（モルホリニルカルボキシエチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−６−（アセトキシ）−９−メチル−6H
−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ−〔4,3−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 1.5g（3.2ミリモル）の２−（モルホリニルカルボニ
ルエチル）−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−6H−チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−
ａ〕〔1,4〕ジアゼピン−Ｎ−オキサイドを12mlのアセ
トアンビライド中に懸濁し110℃に３時間加熱する。得
られた濃厚溶液を氷と混合し濃アンモニア溶液で中和す
る。次いで、ジクロロメタンを加え、混合物を水洗す
る。有機相を蒸発濃縮し、残留物をシリカゲルで濾過す
る（CH₂Cl₂/CH₃OH96/4）。集めた画分から、0.2gの標題
化合物を発泡体の形で得る。

上記出発化合物は２−（モルホリニルカルボニルエチ
ル）−４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−6H−
チエノ〔3,2,−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピンの氷酢酸中の30％H₂O₂による酸化に
よって周囲温度での長い反応時間（数週間）の後に得ら
れる。クロマトグラフィー処理後に、得られた第１画分
は融点150〜152℃を有する開環生成物であり、酢酸エチ
ルからの結晶化後の第２画分は融点208〜210℃のＮ−オ
キサイドである。

¹H−NMR（CDCl₃）δ;7.22−7.67（4H,m,アリール−
Ｈ）;6.80（1H,s,CHO）;6.48（1H,s,チオフェン−Ｈ）;
3.31−3.80（8H,m,モルホリン−Ｈ）;3.17（2H,t,J＝7H
z,チオフェン−CH₂）;2.72（3H,s,CH₃−トリアゾー
ル）;2.62（2H,t,J＝7Hz,CH₂C＝０）;2.39（2H,s,CH₃−
Ｃ＝０）． 実施例9d ３−（モルホリノカルボニル）−５−（２−クロロフェ
ニル）−7,10−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シク
ロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕−トリア
ゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 標題化合物を相応する２−アミノ−３−（２−クロロ
ベンゾイル）−4,5−ジヒドロ−6H−シクロペンタ〔4,
5〕チオフェンより次のようにして合成する。クロロプ
ロピオン酸クロリドによるクロロアシル化、アルキル鎖
鎖中の沃素による塩素の置換、アンモニアによる転化お
よびトルエンSiO₂により環化してジアゼピン環を調製す
るのを実施例9a同様にして行い、シクロペンタン環にメ
チルエステル官能性を有する相応するジアゼピンを得る
（融点208〜210℃）。ジグリム/NaHCO₃中でP₂S₅と反応
させることにより、融点196〜198℃のジアゼピンチオン
を得る。ヒドラジンとの反応により、ヒドラジド化合物
（融点168〜172℃）を得、これをトリエチルオルソアセ
テートと反応させて３−（メチルカルボニル）−５−
（２−クロロフェニル）−7,10−ジメチル−3,4−ジヒ
ドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ−〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ンのジアステレオ異性体混合物（融点169〜171℃）を得
る。このエステルをけん化してカルボン酸とし、これを
モルホリンでカルボニルジイミダゾールの存在下にアミ
ド化して標題化合物を生成させる。これは最初ジアステ
レオ異性体混合物として得られる。

¹H−NMR（CDCl₃）φ:7.27−7.61（4H,m,アリール−
Ｈ）;4.38（1H,qu,J＝7Hz,CH−CH₃）;2.63−3.93（（13
H,m,シクロペンタニル−u.モルホリン−Ｈ）;2.89（3H,
s,CH₃−トリアゾール）;2.11（3H,d,J＝7Hz,CH−C
H₃）． 〔³H〕PAF−レセプターアフィニティ:K₁＝83nMカラム
クロマトグラフィーにより、各ジアステレオ異性体を分
割できる（SiO₂,酢酸エチル／メタノール）。化合物9dA
および9dBは次のNMRスペクトルを有して得られる。

9dAの¹H−NMR（CDCl₃）： δ:7.28−7.51（4H,m,アリール）,4.36（1H,qu CH,J
＝7Hz）.3.09−3.74（11H,m,モルホリン，シクロペンチ
ル）2.68（3H,s,トリアゾール−CH₃）2.65（1H,m,シク
ロペンチル）,2.11（3H,d,CH₃,J＝7Hz）1.92（1H,m,ペ
ンチル） 9dBの¹H−NMR（CDCl₃）： δ:7.28−7.43（4H,m,アリール）,4.31（1H,qu,CH,J
＝6.7Hz）,3.03（11H,m,モルホリン，シクロペンチル）
2.70（3H,s,CH₃）,2.49（1H,m,シクロペンチル）2.11
（3H,d,CH₃,J＝6.7Hz）2.07（1H,m,シクロペンチル） 実施例１で述べたように、上記２つのジアステレオ異
性体9dAおよび9dBはそれらの各鏡像異性体に静置相とし
てポリ−Ｎ−アクリロイル−Ｌ−フェニルアラニンエチ
ルエステルを用いたキラルカラム上で分割できる。

次の４つの異性体化合物が得られた： （−）9dA▲〔α〕²⁰ _D▼＝−9.0（ｃ＝1.45,メタノー
ル） （＋）9dA▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋10.8（ｃ＝1.64,メタノ
ール） （−）9dB▲〔α〕²⁰ _D▼＝−31.6（ｃ＝0.38,メタノ
ール） （＋）9dB▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋32.5（ｃ＝1.21,メタノ
ール） 即ち、上記のジアステレオ異性体9dA（9dB）100mgを
各鏡像異性体にポリ−Ｎ−アクリロイル−Ｌ−フェニル
アラニンエチルエステルを充填した半調製カラム（250m
m×10mm内径）上で分割する。可動相はＮ−ヘキサンと
ジオキサンの混合物（60/40）である。通過流は5ml/分
であり、測定板は254nmであり、温度は20℃である。各
注入においては、可動相に溶解した10mgの各ラセミ体を
カラムに導入し、分離した各鏡像異性体を個々に単離す
る。各単離した鏡像体の光学純度を同じ分離相を充填し
た分析用カラムで連続的にモニターする（スループッ
ト:1ml/分）。分離した各鏡像体をもう１度上記半調製
カラムで精製し、再び、その光学純度（ee）を上記の分
析用カラムで測定する。30mgの各鏡像異性体が＞99％の
光学純度を有して得られる。化成分の比回転を測定す
る。

第１図〜第３図はジアステレオ異性体混合物9d、ジア
ステレオ異性体の9dAおよびジアステレオ異性体9dBのそ
れぞれのクロマトグラムを示し、また第４図は各鏡像異
性体9dA（−）、9dA（＋）、9dB（−）および9dB（＋）
のクロマトグラムを示す。

PAF−レセプターに対するアフィニティー： 化合物 〔³H〕−レセプターアフィニィティ（Ki） （−）9dA ▲〔α〕^D ₂₀▼−9.0 70nM （Ｃ＝1.45,メタノール） （＋）9dA ▲〔α〕^D ₂₀▼＋10.8 400nM （Ｃ＝1.64,メタノール） （−）9dB ▲〔α〕^D ₂₀▼−31.6 8nM （Ｃ＝0.38,メタノール） （＋）9dB ▲〔α〕^D ₂₀▼＋32.5 3000nM （Ｃ＝1.21,メタノール） 実施例9e ４−（モルホリニルカルボニル）−６−（２−クロロフ
ェニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8
H−〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 標題化合物を２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイ
ル）−５−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエノフェンから出発しそのアシル誘
導体（融点114〜116℃）を経て公知の同様な方法により
標題化合物に転化することにより得る。エーテルから結
晶を得る。融点:219〜222℃ 中間化合物： ジアゼピノン 融点225〜227℃ ジアゼピンチオン 融点175〜177℃ ヒドラゾノ化合物 融点190〜192℃ トリアゾロベンゾチエノ ジアゼピン 融点175〜177℃ C₂₃H₂₃N₄O₂Cl¹ H−NMR（CDCl₃）： δ＝7.57−7.22（4H,m,アリール−Ｈ）;4.36（1H,m,C
H−７員環）;3.45−2.98（8H,m,N（CH₂）,CH₂−５員
環）;3.70（1H,m,CH−５員環）;2.69;2.68（3H,2s,CH₃
−チアゾール）;2.11（3H,d,J＝6Hz,CH₃−CH）;1.50（4
H,m,N（CH₂−CH₂）₂0.86（6H,t,J＝6.5Hz,N（CH₂CH₂C
H₃）_２ 実施例9f ３−（ジプロピルアミノ）−５−（２−クロロフェニ
ル）−7,10−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H,7H−シクロ
ペンタ〔4,5〕チエノ−〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕−〔1,4〕ジアゼピン 融点169〜171℃を有する３−（ジプロピルアミノ）−
５−（２−クロロフェニル）−7,10−ジメチル−3,4−
ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ〔4,5〕チエノ−〔3,2
−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピンを公知の方法によりそのアシル誘導体およびジプロ
ピルアミンとの反応を経て標題化合物に転化する。

なお、第５図は２−（モルホリルカルボニルエチル）
−４−（２−クロロフェニル）−6,9−ジメチル−6H−
チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピンのラセミ体のクロマトグラムを示
す。

上述の各実施例と同様にして、一般式I aの各化合
物、例えば、 （式中、R₅はメチル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチ
ルである） を調製できる： 各実施例において用いた順位は次の各構造体に基づく： また、次の化合物も前述の方法を用いて同様に調製でき
る： 特に断わらない限り、ＸとＹは共に窒素を示し、R₄＝ｏ
−クロロフェニルであり、R₅はメチル、ヒドロキシまた
はヒドロキシメチルである。

“アザ化合物” 202 ３−アセチルアミノメチルカルボニル−６−（２−ク
ロロフェニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−8H−ピリド−〔４′,3′:4,5〕−チエノ〔3,2−
ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン 203 ３−（Ｎ−モルホリノカルボニルメチル）−６−（２
−クロロフェニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−8H−ヒリド−〔４′,3′;4,5〕−チエノ〔3,
2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン 204 ３−アセチルアミノメチルカルボニル−６−（２−ク
ロロフェニル）−８−ヒドロキシ−11−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−3H−ピリド−〔４′,3′:4,5〕チエ
ノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕
ジアゼピン 205 ３−（Ｎ−モルホリノカルボニルメチル）−６−（２
−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−11−メチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−8H−ヒリド−〔４′,3′:4,5〕
チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕
〔1,4〕ジアゼピン 実施例321 ３−チオアセチル−６−（２−クロロフェニル）−8,11
−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H−ピリド−
〔４′,3′:4.5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕−トリア
ゾロ−〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 実施例322 ６−（２−クロロフェニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−8H−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ
〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジ
アゼピン 実施例323 ３−（カルボエトキシメチル）−６−（２−クロロフェ
ニル）−8,11−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−８
−Ｈ−ピリド〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,
2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 実施例324 ３−チオアセチル−６−（２−クロロフェニル）−８−
ヒドロキシ−11−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−8H
−ピリド−〔４′,3′:4.5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 実施例325 ６−（２−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−11−メ
チル−2,3,4,5−テトラヒドロ−８−Ｈ−ピリド−
〔４′,3′:4,5〕チエノ〔3,2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼピン 実施例326 ３−（カルボエトキシメチル）−６−（２−クロロフェ
ニル）−８−ヒドロキシ−11−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−８−Ｈ−ヒドロ〔４′,3′:4.5〕チエノ〔3,
2−ｆ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン 1.錠剤 本錠剤は次の各成分を含有する： 式I a/I bの活性物質 0.020部 ステアリン酸 0.010部 デキストローズ 1.890部 計 1.920部 方 法： 各物質を公知の方法で一緒に混合し、混合物を圧縮加
工して各1.92gの重量を有し20mgの活性物質を含有する
錠剤を調製する。

2.軟こう 本軟こうは次の各成分から調製する： 式I a/I bの活性物質 50mg ネリバス（Neribas）軟こう） 10g （Scherax社の商品名） （調整量） 調 製： 活性物質を0.5gの軟こう基材と共にすりつぶし、残り
の基材を1.0gの量で漸次加えて緊密に混合し軟こうを調
製する。0.5％軟こうが得られる。基材中の活性物質の
分布を顕微鏡で光学的にモニターする。

3.クリーム 組 成： 式I a/I bの活性物質 50mg ネイバス軟こう 10g （scherax社の商品名） （調整量） 方 法： 活性物質を0.5gのクリーム基材と共にすりつぶし、残
りの基材を乳体で1.0gの量に漸次加える。0.5％クリー
ムが得られる。基材中の活性物質の分布を顕微鏡で光学
的にモニターする。

4.アンプル 組 成： 式I a/I bの活性物質 1.0mg 塩化ナトリウム 45.0mg 注射水 5.0ml （調整量） 方 法： 活性物質を水中にそれ自体のpHまたは必要に応じてpH
5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを加える。得られた
溶液を濾過してパイロジエンを除去し、濾液を無菌条件
下にアンプルに移し、このアンプルを滅菌し加熱密封す
る。アンプルは1mg、5mgおよび10mgの活性物質を含有す
る。

5.座薬 各座薬は次の成分を含有する： 式I a/I bの活性物質 1.0部 ココアバター（融点36−37℃）1200.0部 カルナバワックス 5.0部 方 法： ココアバターとカルナバワックスを一緒に溶融する。
45℃で活性物質を加え、混合物を完全に溶解するまで攪
拌する。混合物を適当な大きさのモールド中に注ぎ、得
られた座薬を適当な方法で包装する。

6.吸入用溶液 組 成： ａ）式I a/I bの活性物質 500mg Na−EDTA 50mg ベンズアルコニウムクロライド 25mg 塩化ナトリウム 880mg 蒸留水 100ml （調整量） 方 法： 96％の水を取り分け、その中にNa−EDTA、ベンズアル
コニウム（benzalkonium）クロライド、塩化ナトリウム
および活性物質を透明溶液が得られるまで連続的に溶解
し、残りの水を加える。溶液を20mlの滴下びんに移す。
１投与量（20滴、1ml）は5mgの活性物質を含有する。

ｂ）式I a/I bの活性物質 500mg 塩化ナトリウム 820mg 蒸留水 100ml （調整量） 方 法： 96％の水を取り分け、その中に、活性物質および塩化
ナトリウムを連続的に溶解し、残りの水を加え、溶液を
単一投与量容器（4ml）に移す。溶液は20mgの活性物質
を含有する。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第４図は実施例9dのジアステレオ異性体混合
物、各ジアステレオ異性体および各鏡像異性体のクロマ
トグラムを示す。 第５図は本発明の他の化合物のクロマトグラムを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴェルネル シュトランスキー ドイツ連邦共和国 6535 ガウ アルゲ スハイム イム ヒッペル 24 (72)発明者 フランツ ビルケ ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイ ム アム ライン アルブレヒト デュ ーレル シュトラーセ 23 (72)発明者 ゴイコ ムアッシェヴィック ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイ ム アム ライン イン デル デルヴ ィーゼ 13 (72)発明者 フーベルト ホイエル ドイツ連邦共和国 6500 マインツ 32 アム アルテン ヴェーク 29 (72)発明者 ヴォルフ ディートリッヒ ベヒテル ドイツ連邦共和国 6531 アッペンハイ ム ミュールシュトラーセ ３ (56)参考文献 特開 平２−256681（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−100095（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−181282（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−33382（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開268242（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 495/14 A61K 31/551 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】3S,7S−３−（モルホリノカルボニル）−
   ５−（２−クロロフェニル）−7,10−ジメチル−3,4−
   ジヒドロ−2H,7H−シクロベンタ［4,5］チエノ［3,2−
   ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
   ン
2. 【請求項２】3S,7S−３−（モルホリノカルボニル）−
   ５−（２−クロロフェニル）−7,10−ジメチル−3,4−
   ジヒドロ−2H,7H−シクロペンタ［4,5コチエノ［3,2−
   ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジアゼピ
   ンを含む、PAF拮抗剤。