FI88799C - Foerfarande foer framstaellnings av nya terapeutiskt aktiva 4-fenyl-tieno/3,2-f/- och -benso/1,2,4/triazolo/4,3-a//1,4/diazepinderivat och mellanprodukter vilka aer anvaendbara i foerfarandet - Google Patents

Description

1 28795

Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 4-fenyyli-tieno[3,2-f]- ja -bentso[l,2,4]triatsolo[4,3-a][l,4]diat-sepiinijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita 5

Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti aktiivisten kaavan I mukaisten substituoitujen 4-fenyyli-tieno[3,2-f]- ja -bentso[l,2,4]triatsolo[4,3-a][l,4]diat-sepiinijohdannaisten valmistamiseksi, 10 V"' x X/ 15 I (b)5 ÖR’ 20 jossa X on -CH-CH- tai S;

Rx on alempi alkyyli, alempi alkoksi tai trifluori-metyyli; R2 on vety alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi; : 25 R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti vety, kloori, fluori, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; R5 on radikaali, jonka kaava on R6- (CH2 )n-C=C- tai R7-0- (CH2 )b-ChC- ; R7 on pyridyyli tai fenyyli; _ · 30 R6 on fenyyli, naftyyli, pyridinyyli, pyrimidinyyli, tienyyli tai typpiatomin välityksellä liittynyt heterosyk-linen ryhmä, jonka kaava on 0 35 r^v^v0 ΓΤ f , 2 88799 οχ αχ αχ.

5 ( ill (^ύ'^'τ0

0 OXX ' XX0-J

10 06". ox xx.

15 O

γυχ ΓΊΡ02 · O—C

VVX 0 o 20 (χτ°· oQ- ox ·

0 I

25 χχ. xXr. οσ.

1 I

30

O I

CCJ OO

35 3 P.879? fH r —X r^V"N' V3 yu» - UCX · 5 u U u „ 0Ö· cjp. οςτ.

- ο^.αχ.οά· - οό' - OCC OCT.

- 06' 00··· Ög.

CCT OCX · ’ rii—< ’ 35

4 S 8 7 9 J

ja joka vo olla substituoltu hiiliatomiin liittyneellä alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla, halogeenilla tai hydroksilla, jolloin siinä tapauksessa, että kahdessa tai useammassa typpiatomissa on vapaita valensseja, yksi 5 valenssi saa aikaan heterosyklisen ryhmän liittymisen ja muihin on liittynyt alempi alkyyli tai fenyyli; n on kokonaisluku 0-2; m on kokonaisluku 1-2 ja s on kokonaisluku 0-1; edellyttäen, että kun s on 1, niin R2 ei ole hydroksi, alempi alkoksi tai alempi alkanoyylioksi; ja 10 että kun n on 0, niin R6 on liittynyt hiili-hiili-sidoksen välityksellä, ja että R7 on aina liittynyt hiili-happi-sidoksen välityksellä, ja, kun läsnä on vähintään yksi asymmetrinen keskus, kaavan I mukaisten yhdisteiden enantiomeerien ja rasemaattien 15 valmistamiseksi, sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Keksintö koskee myös näiden yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita.

20 Kaavan 1 mukaisissa yhdisteissä ilmenee aktiivi suutta verihiutaletta aktivoivan tekijän (PAF) antagonisteina, ja siten ne ovat käyttökelpoisia sairaustiloissa, joille on tunnusomaista verihiutaletta aktivoivan tekijän ylimäärä, tai ehkäistäessä tai hoidettaessa sydänverisuo-25 nisairauksia, keuhkosairauksia, immunologisia häiriöitä, tulehdussairauksia, ihotauteja, shokkeja tai siirrännäisen hyij intäreaktioita.

Terapeuttisesti käyttökelpoisia 4-H- [1,2,4] triatso-lo[4,3-a][1,4]diatsepiini-tyyppisiä yhdisteitä tunnetaan 30 mm. FI-patenttijulkaisuista 50981, 51699, 52728, 52583, 52864, 53821 ja 53822 sekä DE-hakemusjulkaisuista 2 012 190, 2 335 281 ja 2 335 282. Terapeuttisesti käyttökelpoisia 6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]-diatsepiini-tyyppisiä yhdisteitä on kuvattu mm. FI-patent-35 tijulkaisuissa 58129, 59099, 60016, 63032, 63033 ja 68837.

5 Γ,8 79;

Niillä tunnetuilla yhdisteillä ei kuitenkaan ole PAF-anta-gonistista vaikutusta. DE-hakemusjulkaisusta 3 502 392 tunnetaan 6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]-diatsepiini-tyyppisiä yhdisteitä, joiden on ilmoitettu 5 olevan käyttökelpoisia hoidettaessa patologisia tiloja ja sairauksia, jotka johtuvat PAF:stä. Nyt kuvatuilla uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on mainitun DE-julkaisun mukaisiin yhdisteisiin verrattuna huomattavasti parantunut PAF-antagonistinen vaikutus.

10 Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä käy tettävällä termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan suora-tai haaraketjuista tyydyttynyttä hiilivetyryhmää, joka sisältää 1-7 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, 15 butyyliä, t-butyyliä, neopentyyliä, pentyyliä, heptyyliä ja vastaavia. Termillä "alempi alkoksi" tarkoitetaan al-kyylieetteriryhmää, jossa alkyyliryhmä on kuten edellä kuvattiin, esimerkiksi metoksia, etoksia, propoksia, pen-toksia tai vastaavaa.

20 Jäljempänä käytetty merkintä -= vastaa ryhmää -C=CH

ja merkintä -s- vastaa ryhmää -C=C-.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Rj on metyyli tai etyyli; R2 on vety; R3 on fluori tai kloori, R4 on vety, s on 0 ja X ja R5 ovat ku-25 ten aikaisemmin määritettiin, paitsi että n on 1 tai 2.

Edullisempia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R2 on metyyli, R2 on vety, R3 on fluori tai kloori, joka on fenyyliosan 2-asemassa. R4 on vety, s on 0, Rs on R6-(CH2)n—C=C— tai R7-0-(CH2)a-C=C-; m ja n ovat 1, R6 . 30 on bi- tai trisyklinen heterosyklinen radikaali ja R, on pyridyyli tai fenyyli.

Edullisimmat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sellaiset, joissa X on S, R1 on metyyli, R2 on vety, R3 on kloori ja se on fenyyliosan 2-asemassa, R4 on vety, s on 0, 35 R5 on R6-(CH2)n-CsC-, n on 1 ja R6 on 6 P8799 C0r C0: θ}; σ:χ° co: οά: 0wN\^0 Ow ✓ ώ5· ub.ccc .· . 0¾ ^

Edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 5-{3[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][l,2,4] -triatsolo- [4,3-a] [1,4]-diatsepin-2-yyli]-20 2-propynyyli}fenanthridin-6(5H)-oni; 4 -( 2-kloorifenyyli)-2-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-9H-karbatsol-9-yyli)-l-propynyyli]-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini; 1- {3-[4—(2-kloorifenyli)-9-metyyli-6H-tieno- 25 [3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]-diatsepin-2-yyli]-2-pro- pynyyli}-3,4-dihydro-2(lH)-kinolinoni; 2- [3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,4] -triatsolo-[4,3-a] [1,4] -diatsepin-2-yyli] - 2-propynyyli]-lH-bents[de]isokinoliini-1,3(2H)-dioni; 30 1—[3—[4—(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-tieno-[3,2-f]- [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-propynyyli] -bentso[cd]-indol-2(lH)-oni; ja 4-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a] [1,4]-diatsepin-2-yyli]-35 2-propynyyli]-2H-1,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni.

7 88799

Muita keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat: 1- [3-E 4—(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f][1,2,4]- triatsolo-[4,3-a] [1,4]-diatsepin-2-yyli]- 2-propynyyli]-lH-indoli-2,3-dioni; 5 1-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,4]-triatsolo- [4,3-a] [1,4]-diatsepin-2-yyli]- 2-propynyyli]-1,3-dihydro-2H-indol-2-oni; 2- [3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a] [1,4] -diatsepin-2-yyli] -10 propynyyli]-1,2,4-triatsolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-oni; 2-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f] [1,2,4] - triatsolo-[4,3-a] [1,4]-diatsepin-2-yyli]-propynyyli]-l,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidi; 4 -( 2-kloorifenyyli)-2—[3 — (lH-indatsol-l-yyli)-l-15 propynyyli] -9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,4] - triatsolo- [4,3-a][1,4]-diatsepiini; 2-[3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)-l-propynyyli]-4-(2-kloorifenyyli )-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f][l,2,4] - triatsolo-[4,3-a] [1,4]-diatsepiini; 20 2—[3—[6—(2-fluorifenyyli) -l-metyyli-4H-[1,2,4]-tri atsolo- [4,3-a] [ 1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli] -lH-isoindoli-l,3(2H)-dioni; ja 4- [3- [ 6-(2- f luorif enyyli) -l-metyyli-4H- [1,2,4] -triatsolo- [4,3-a][l,4] -bentsodiatsepin- 8 -yyli ] - 2-propynyyli ] -25 2H-1,4-bentsoksatsin-3(4H)-oni.

Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä: 2—[3—(lH-bentstriatsol-l-yyli)-1-propynyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatso lo- [4, 3-a] [1,4] -diatsepiini; 30 4-[3-[6-( 2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-[l,2,4]-tri atsolo- [ 4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli ] -2-propynyyli ] -2H-1,4-bentsotiatsin-3(4H)-oni; 2-[3-[ (l-etyyli-6-(2-fluorifenyyli )-4H-[l, 2,4]-triatsolo-[4,3-a] [l,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]-35 lH-isoindoli-1,3(2H)-dioni; β 88799 2— [3— [6-( 2-kloorif enyyli )-l-metyyli-4H- [1,2,4] -tri-atsolo-[4,3-a] [l,4]-bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli] -lH-isoindoli-l,3(2H)-dioni; 2- [3- [6-(2-kloorifenyyli )-l-metyyli-4H- [1,2,4]-tri-5 atsolo-[4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli] -lH-bents[de]lsokinolin-1,3(2H)-dioni; 2- [3-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-[l,2,4]-tri-atsolo-[4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli] -lH-bents[de]isokinolin-1,3(2H)-dioni; 10 3- [3- [6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-[l,2,4]-tri- atsolo-[4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli] -4(3H)-kinatsolinoni; 3- [3- [6-( 2-fluorifenyyli )-l-metyyli-4H- [1,2,4] -tri-atsolo- [4,3-a] [1,4] - bent sodia t sepin-8-yyli ] -2-propynyyli]- 15 2-metyyli-4(3H)-kinatsolinoni; 2-[3-[6-( 2-fluorifenyyli )-l-metyyli-4H-[ 1,2,4]-tri-atsolo-[4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli] - 2.3- dihydro-lH-isoindol-l-oni; ras-2- [3- [6-( 2-fluorifenyyli )-l-metyyli-4H- [1,2,4] — 20 triatsolo-[4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyy li] -2,3-dihydro-3-metoksi-lH-isoindol-l-oni 2- [ 3- [ 6- (2-fluorifenyyli) -l-metyyli-4H- [1,2,4] -tri-atsolo-[4,3-a] [1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli] - 1,2,4-triatsolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-oni; 25 2— [3— [ 6— (2-fluorifenyyli )-l-metyyli-4H-[l, 2,4]-tri- atsolo-[4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propionyy-li]-1,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidi; 2- [3- [6- (2-fluorifenyyli )-l-metyyli-4H- [ 1,2,4]-tri-atsolo-[4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli] - 2-propynyyli] -30 tetrahydro-lH-pyrrolo-[1,2-c]-imidatsoli-1,3-(2H)-dioni; 1- [ 3- [ 6- (2-fluorifenyyli) -l-metyyli-4H- [1,2,4] -tri-atsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]2-propynyyli]- 1.3- dihydro-2H-indol-2-oni; 2- [3- [6- (2-fluorifenyyli )-1-metyyli-4H- [1,2,4] -tri- 35 atsolo-[4,3-a] [1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]- 3a,4,7,7a-tetrahydro-lH-isoindoli-l,3(2H)-dioni; 9 <>879? 1- [3- [ 6- (2-f luorifenyyli )-l-metyyli-4H- [1,2,4] -tri-atsolo- [4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepin-8-yyll] -2-propynyyli] - 3,4-dihydro-4-metyyli-lH-l,4-bentsodiatsepiini-2,5-dloni; 1- [3-[6-(2-f luorifenyyli )-l-metyyli-4H-[ 1,2,4]-tri- 5 atsolo-[4,3-a] [l,4]-bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli] - 3,7-dihydro-3,7-dimetyyi-lH-puriini-2,6-dioni; 2- [4- [6-( 2-f luorifenyyli) -l-metyyli-4H- [1,2,4]-tri-atsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-3-butynyyli]-lH-isoindoli-1,3(2H)-dioni; 10 8-[3-(lH-bentsimidatsol-1-yyli)-l-propynyyli]-6- ( 2-kloorifenyyli)-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a] - [1,4]-bentsodiatsepiini; 8-[3-(lH-bentsimidatsol-1-yyli)-l-propynyyli]-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]-15 [1,4]-bentsodiatsepiini; 6-( 2-f luorifenyyli )-8-[3-( lH-indol-1-yyli)-l-propy-nyyli] -l-metyyli-4H-[l, 2,4]-triatsolo-[4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepiini; 6- (2-kloori fenyyli) -8- [3-( lH-indol-1-yyli )-l-propy-20 nyyli] -l-metyyli-4H- [1,2,4] -triatsolo- [4,3-a] [ 1,4] -bentso diatsepiini; 6-( 2-fluorifenyyli)-8-[3-(lH-indatsol-1-yyli J-l-propynyyli]-l-metyyli-4H-[1, 2,4]-triatsolo-[4,3-a] [1, 4]-bentsodiatsepiini; 25 3- [3-[6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-[1,2,4]-tri atsolo-[4,3-a] [1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2,3-dihydro- 1,3-bentsoksatsol-2-oni; 3- [ 3- [ 6- (2-kloorif enyyli)-1-me tyyli-4H-[1,2,4] -triatsolo- [4,3-a] [1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli] - 30 2,3-dihydro-l,3-bentsoksatsol-2-oni; 1- [3-[6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-[l,2,4]-triatsolo- [4,3-a] [1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-1,3-dihydro- 3-metyyll-bentsimidatsol-2-(2H)-oni; 3-[-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-35 [3,2-f] [l,2,4]-triatsolo-[4,3-a] [1,4]-diatsepin-2-yyli]- 2-propynyyli]-2,3-dihydro-l,3-bentsoksatsol-2-oni; 10 88 79? 1- [3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f] [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a] [1,4] -diatsepin-2-yyli] - 2-propynyyli] -1,3-dlhydro-3-metyyll-bentsimldatsol-2- (2H) -oni; 5 4-[3-[4-(2-fluorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f][l,2,4] -trlatsolo- [4,3-a] [ 1,4]-diatsepin-2-yyli]- 2-propynyyli]-2H-1,4-bentsotiatsin-3(4H)-oni; 2- [3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2- 10 propynyyli]-lH-isoindol-1,3(2H)-oni; 3- [3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,4]- trlatsolo- [4,3-a] [1,4] -diatsepin-2-yyli]- 4-(3H)kinatsolinoni; 3-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-15 [3,2-f] [1,2,4] - triatsolo- [4,3-a] [1,4]-diatsepin-2-yyli]- 2-propynyyli]-1,3-dihydro-1-metyylikinatsolin-2,4-dioni; 1- [3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f] [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][l,4]-diatsepin-2-yyli]- 2-propynyyli]-1,3-dihydro-3-metyylikinatsolin-2,4(2H,4H)-20 dioni; 2- [3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f] [1,2,4] -triatsolo- [4,3-a] [1,4] -diatsepin-2-yyli] - 2-propynyyli]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-oni; 2-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-25 [3,2-f] [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a] [1,4]-diatsepin-2-yyli]- 2-propynyyli]-tetrahydro-lH-pyrrolo-[1,2-c]-imidatsoli-1,3(2H)-dioni; 2-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f] [1,2,4] - triatsolo- [4,3-a] [1,4] -diat sepin-2-yyli] -30 2-propynyyli] -3a, 4,7,7a-tetrahydro-lH-isoindoli-l, 3( 2H)- dioni; l-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f ] [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]- 2-propynyyli] -3,4-dihydro-4-metyyli-lH-l, 4-bentsodiatse-35 piini-2,5-dioni;

li *'879 S

2-[4-[4-(2-kloorlfenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][l,2,4] -trlatsolo- [4,3-a][l,4] -diatsepln-2-yyll] - 3-butynyyli]-lH-isoindoli-1,3(2H)-dioni; l-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-5 [3,2-f] [1,2, 4]-trlatsolo-[4,3-a] [1,4]-diatsepin-2-yyli]- 2-propynyyli]-2(lH)-kinolinoni; l-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-[3,2-fΙΟΙ, 2,4]-trlatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-propy-nyyli]-3,4-dihydro-2(1H)-kinolinoni; 10 1-[3-[4—(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,4]-trlatsolo-[4,3-a] [1,4] -diatsepin-2-yyli]- 2-propynyyli]-4-metyyli-2(lH)-kinatsolinoni; l-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f ] [1,2,4]-trlatsolo-[4,3-a] [ 1,4]-diatsepin-2-yyli]-15 2-propynyyli]-1,4-dihydro-2H-3,l-bentsoksatsin-2-oni; 1-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f ] [1,2,4] -trlatsolo- [4,3-a] [1,4] -diatsepin-2-yyli] - 2-propynyyli]-3,4-dihydro-3-metyyli-2(lH)-kinatsolinoni; 1-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-20 [3,2-f] [1,2,4]-trlatsolo-[4,3-a] [1,4]-diatsepin-2-yyli]- 2-propynyyli]-3,7-dihydro-3,7-dimetyyli-lH-pyrin-2,6-dio-ni; 7-[3-[4—(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f] [l,2,4]-triatsolo-[4,3-a] [ 1,4]-diatsepin-2-yyli]-25 2-propynyyli]-1,3-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6- dioni; 5— [3—[4—(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][l,2,4] -trlatsolo- [4,3-a] [1,4] -diatsepin-2-yyli] - 2-propynyyli]-dibents[b,e]atsepiini-6,11(5H)-dioni; 30 2 —[3 — ( 9H-karbatsol-9-yyli)-1-propynyyli]-4-(2-kloo rifenyyli )-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-diatsepiini; 6- (2-kloorifenyyli)-l-metyyli-8-(3-fenoksi-l-pro-pynyyli)-4H-[l, 2,4]-trlatsolo-[4,3-a] [1,4] -bentsodiatse-piini; 35 6-( 2-kloorifenyyli )-l-metyyli-8-[3-(1-naftyyliok- si)-1-propynyyli]-4H-[1,2,4]-trlatsolo-[4,3-a][1,4]-bent-sodiatsepiini; 12 .",8 7 9; 6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-8-[3-(3-pyridinyyli-oksi )-l-propynyyli]-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini; 6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-8-[3-(2-pyrimidyyli-5 oksi)-1-propynyyli]-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][l,41- bent sodiatsepiini; 4-( 2-kloorifenyyli )-9-metyyli-2-( 3-fenoksi-l-pro-pynyyli )-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini; 10 4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-2-[3-(3-pyridyyliok- si-1-propynyyli )-6H-tieno- [3,2-f] [1,2,4] - triatsolo- [4,3- a][1/4]-diatsepiini; 4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-2-[3-(2-pyrimidyyli-oksi )-1-propynyyli]-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-15 [4,3-a][1,4]-diatsepiini; 6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-8-[3-(8-kinolinyyli-oksi)-1-propynyyli]-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]— bentsodiatsepiini; 6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-8-(2-tienyylietynyy-20 li)-4H-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini; 6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-8-(5-pyrimidinyyli)-etynyyli-4H-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini; 6-( 2-fluorifenyyli )-l-metyyli-8-(2-pyridyylietynyy-li)-4H-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini; 25 4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-2-(2-tienyylietynyy- li )-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini; ja 4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-2-(1-naftyylietynyy-li )-6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,4] - triatsolo- [4,3-a] [1,4] -diat-30 sepiini.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että 35 i 13 i<879? a) yhdiste, jonka kaava on "V"' T / -v,„ 10 ÖRl R4 jossa X, Rx, R2, R3, R4 ja s tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 R6-(CH2)n-C=C-H (lila) tai R7-0-(CH2)b-C=C-H (IHb) jossa R6, R7, n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 20 b) yhdiste, jonka kaava on

Rk .N 25 T (0),

Ct- 30 jossa X, Rlf R2, R3, R4 ja s tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R6-y 35 14 *879; jossa R6 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5 on R6-C=C-, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa s on 1 ja R5 on muu kuin emäksisen typpiatomin sisäl- 5 tävä ryhmä; kaavan I mukainen yhdiste, jossa s on 0 ja R5 on muu kuin emäksisen typpiatomin sisältämä ryhmä, saatetaan, reagoimaan peroksihapon kanssa, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa s on 0 ja R2 on alempi alkanoyylioksi; kaavan I mu- 10 kainen yhdiste, jossa s on 1 ja R2 on vety, saatetaan reagoimaan alemman alkaanihappoanhydridin kanssa, tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on hydroksi; kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on alempi alkanoyylioksi, hydrolysoidaan, ja 15 f) haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muu tetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-laksi.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata seuraavassa esitetyillä reaktiokaavioilla I ja II.

i is 88799

Reaktlokaavio I 5

Rw .N

v> Y—{ 1 )— H: ♦ R,-(CH2)n io Ν**ν\ 1,1 * 1 «»s .

* tai Γ TR3 _ R70-(CH2)n-= ^ R« 15 M 1,1 b

Pd(0) 20

Rw .N

V > r,^XT^r·

30 I

35 ie 88793 jossa R:, R R3, R4, R5, R6, R7, X ja s ovat kuten aikaisemmin määritettiin, ja Y on bromi tai jodi.

Reaktiokaaviossa I, kaavan II mukainen triatsolo-5 tieno- tai triatsolobentsodiatsepiini, jossa Y on bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan kaavan lila tai Illb mukaisen terminaalisen asetyleenin kanssa käyttäen hyväksi siirtymämetallikatalyysiä kemiassa tunnettujen menetelmien mukaisesti, ja näin saadaan vastaava kaavan I mukainen 10 yhdiste menetelmämuunnelman (a) mukaisesti.

Bromi- tai edullisesti jodi-yhdisteen, jolla on rakenne II, reaktio kaavan lila tai IIIb mukaisen asetyleenin kanssa suoritetaan inertissä liuottimessa; edullisia liuottimia ovat asetonitriili, tetrahydrofuraani ja 15 dimetyyliformamidi, lämpötilassa, joka on huoneenlämpöti lasta noin 100°C:seen, riippuen X:n ja Y:n luonteesta kaavassa II, palladiumkatalyytin läsnä ollessa, esimerkiksi bis(trifenyylifosfiini)palladiumdikloridin tai diasetaa-tin, valinnaisesti siten, että läsnä on katalyyttinen yli-20 määrä kuparijodidia ja ylimäärä protoniakseptoria, kuten trietyyliamiinia.

Vaihtoehtoisesti kaavan I mukainen yhdiste, jossa s on 0 ja R5 on jokin muu kuin osa, joka sisältää emäksisen typpiatomin, voidaan muuttaa menetelmämuunnelman (c) mu-25 kaisesti haluttaessa vastaavaksi N-oksidiksi käsittele mällä peroksihapolla, kuten m-klooriperoksibentsoehapolla, peroksietikkahapolla tai vastaavalla hapolla, inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissä, kloroformissa, etikkahapossa tai vastaavassa, lämpötilassa, joka on noin 30 0-80°C.

Lisäksi kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkanoyylioksi, voidaan valmistaa myös menetelmämuunnelman (d) mukaan, käsittelemällä vastaavaa N-oksidia tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi alemmalla

17 h 8 7 9 S

alkaanihappoanhydridillä, kuten etikka-anhydridillä, lämpötilassa, joka on noin 50° - noin 100°C, valinnaisesti pyridiinin läsnä ollessa.

Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on hydroksi, 5 voidaan myös valmistaa menetelmämuunnelman (e) mukaan hydrolysoimalla vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on alempi alkanoyylioksi.

Kaavan I mukainen lopputuote voidaan eristää tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kromatografiän avulla 10 tai kiteyttämällä.

Kaavan II mukaiset lähtöaineyhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti. Tämä koskee myös kaavojen lila ja Illb mukaisia asetyleeniyhdisteitä .Kaavan lila mukaiset ase-15 tyleenit, joissa n on 1, valmistetaan sopivasti alkyloi- malla vastaava heterosyklinen systeemi propargyylibromi-dilla tunnettujen menetelmien mukaisesti. Kaavan lila mukaiset yhdisteet, joissa n on 2, voidaan samalla tavoin valmistaa alkyloimalla vastaava heterosyklinen rengassys-20 teemi, esimerkiksi 4-tosyylioksi-l-butyynillä.

Huomattakoon, että kun kaavan I ja/tai kaavan II mukaisessa yhdisteessä on asymmetrinen hiili, saattaa olla tarkoituksenmukaista käyttää lähtöaineina enantiomeeria raseemisen seoksen sijaan.

25 ie ί)8799

Reaktiokaavio II 5 "y> ίο ra*N\ Pdte) 7 / Rz I (o)s ν=Ν\ ο- Λ :- V"· , L, 7‘ / R<

15 I I

/ iu

RlNSc*tN

20 I 'n Ri\^-n X .N—R*Y m “GG-·· — ..—cx"v- I <0)s ^T8'^ 25 r^. i (0)s 0R> R,

P

30 1 * 19 88 799 jossa

Rj, R2, R3, R4, R6, Y ja s ovat kuten aikaisemmin määriteltiin.

5 Reaktiokaaviossa II, kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on nolla, voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa edellä kuvatulla tavalla. Kaavan II mukainen yhdiste, jossa Y on bromi tai jodi, liitetään palladiumkatalyysin avulla trimetyylisilyyliasetyleenin kanssa, jolloin saadaan vas-10 taava kaavan IV mukainen tuote. Reaktioparametrit ovat pääasiallisesti samat kuin edellä reaktiokaaviossa I kuvatut parametrit. Tarkemmin sanottuna kaavan IV mukaisesta yhdisteestä poistetaan silyyliryhmä käsittelemällä emäksisellä vesiliuoksella, jolloin saadaan vastaava kaavan V 15 mukainen etynyyliyhdiste. Kaavan IV mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan hydrolysoimalla, edullisesti käsittelemällä yhdistettä emäksisellä hydroksidivesiliuoksella veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten alkoholissa, tetrahydrofuraanissa, 20 dioksaanissa tai vastaavassa liuottimessa siten, ettei happea ole läsnä. Lämpötila, jossa reaktio suoritetaan, ei ole kriittisen tarkka, mutta lämpötila, joka on noin 0-100°C, on edullinen. Näin saadulle kaavan V mukaiselle yhdisteelle suoritetaan toinen palladiumilla katalysoitava 25 liitäntäreaktio aryyli- tai heteroaryylihalogenidin, R6Y, kanssa, jossa Y on joko bromi tai jodi ja R6 on aryyli- tai heteroaryyliradikaali, ja reaktio suoritetaan menetelmä-muunnelman (b) mukaisesti.

Näin saatu kaavan Ia mukainen yhdiste voidaan eris-30 tää tunnetulla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä tai kromatografiällä.

Esillä oleva keksintö koskee myös edellä kuvattua kaavan V mukaista yhdistettä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa hap-35 poadditiosuoloja vahvojen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Siten ne muodostavat farmaseuttisesti 20 H 8799 hyväksyttäviä happoadditiosuoloja sekä farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi hydrohalogeenihappojen, kuten kloori-vetyhapon, bromivetyhapon, jodivetyhapon kanssa, muiden 5 mineraalihappojen, kuten rikkihapon, fosforihapon, per-kloorihapon tai vastaavan hapon kanssa, alkyyli- ja mono-aryylisulfonihappojen, kuten etaanisulfonihapon, tolueeni-sulfonihapon, bentseenisulfonihapon tai vastaavien happojen kanssa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-farmaseut-10 tisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi tunnettujen metafeettisten reaktioiden kautta, jolloin ei-farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni korvataan farmaseuttisesti hyväksyttävällä anionilla; tai vaihtoehtoisesti 15 neutralisoimalla ei-farmaseuttisesti hyväksyttävä happoad- ditiosuola ja saattamalla sitten näin saatu vapaa emäs reagoimaan reagenssin kanssa, jolloin saadaan farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

Kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat verihiuta-20 leita aktivoivan tekijän (PAF) antagonisteina, ja siten ne ovat käyttökelpoisia sairaustiloissa, joille on ominaista liiallinen verihiutaleita aktivoivan tekijän pitoisuus, tai ennalta ehkäistäessä tai hoidettaessa sydänverisuoni-sairauksia, keuhkosairauksia, immunologisia häiriöitä, 25 tulehdussairauksia, ihosairauksia, shokkeja tai siirrän näisen hyijintäreaktioita.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden hyödyllinen vaikutus voidaan osoittaa seuraavilla menetelmillä:

Sitomiskoe 30 a) Koe

Sitomiskoe suoritettiin 400 pl:n polyeteeni-mikro-sentrifugiputkissa (Beckman), jotka sisälsivät 50 μΐ öljy-seosta, jossa oli 2 osaa Siliconol AR200:a (Serva) ja 1 osa Silicone Fluid'a (Arthur H. Thomas). Puskuri, standar-35 dit tai analogit (150 pui kokonaistilavuus) lisättiin put- 2i 8879? kiin. Radioaktiivisesta merkitty 3H-PAF (50 μΐ) lisättiin sitten putkiin. Reaktio käynnistettiin lisäämällä 50 μΐ koiran verihiutaleita (2 x 107 verihiutaleita). Putket suljettiin, käännettiin ylösalaisin useita kertoja sisällyk-5 sen sekoittamiseksi ja inkuboitiin 10 minuuttia huoneenlämpötilassa. Verihiutaleet erotettiin inkubointiseoksesta sentrifugoimalla 1 minuutin ajan Beckman Microfuge B -sen-trifugissa. Mikrofugiputken pohja leikattiin pois, ja verihiutaleet pestiin kärjestä pois 200 pl:lla 50 % metano-10 lia (Burdick ja Jackson). Lisättiin Aquasol'ia (NEN, 10 ml), ja näytteiden radioaktiivisuus määritettiin käyttäen LS 8100 Beckman -nestetuikelaskinta, joka oli kytketty Techtran-nauhuriin. Tiedot käsiteltiin talonsisäisellä tietokonesysteemillä. Vaihtoehtoisesti radioaktiivisuus 15 mitattiin käyttäen Searle Mark III -nestetuikelaskinta, joka oli kytkettynä Iso-Data -mikroprosessoriin. Tulokset esitetään taulukoissa I ja II.

b) Verihiutaleitten valmistus

Nukutetuista tai ei-nukutetuista koirista otettiin 20 verta 50 ml:n muovisiin sentrifugiputkiin, jotka sisälsivät 3,8 % natriumsitraattia hyytymisenestoaineena (1 tilavuus sitraattia/9 tilavuutta verta). Punasolut poistettiin sentrifugoimalla 15 minuutin ajan nopeudella 600 rpm (100-200 g) huoneenlämpötilassa. Tasamäärä sakan yläpuolella 25 olevaa verihiutalepitoista plasmaa (PRP) säästettiin solu- laskentaa varten, ja jäljelle jäänyt osa tehtiin happamaksi pH-arvoon 6,5 0,15M sitruunahapolla. Verihiutalepel- letti saatiin sentrifugoimalla 10 minuuttia nopeudella 2000 rpm (1000 g) huoneenlämpötilassa. Pestyt verihiuta-30 leet preparoitiin suspensoimalla verihiutalepelletti kerran uudelleen PBSrän, joka sisälsi 1 mM EDTA:a, sentrifugoimalla kuvatulla tavalla ja suspensoimalla verihiutaleet sitten uudelleen 0,1 % BSA-PBS:än. Tasamäärä pestyjä verihiutaleita laskettiin. Sitorniskokeeseen käytetyt verihiu-35 taleet laimennettiin siten, että niitä oli 2 x 107 veri- 22 88 799 hiutaleita/koeputki (4 x 108 verihiutaletta/ml). Verihiu-taleitten laskenta suoritettiin käyttäen Royco Cell-Crit 921:tä.

PAF:11a aiheutettu keuhkoputken kuroumakoe 5 Urospuolisia marsuja (Hartley Strain, 400-500 g) nukutettiin uretaanilla (2 g/kg, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle). Kunkin eläimen henkitorveen asetettiin kanyyli ja marsujen hengitys tapahtui Harvardin pienille jyrsijöille tarkoitetun hengityslaitteen kautta (3,0 cm3 sydämen 10 iskutilavuus, 40 hengitystä minuutissa). Henkitorven paine tallennettiin henkitorveen asetetusta kanyylistä, joka oli kytketty Statham-paineensiirtojärjestelmään.

Kaulasuoneen asetettiin kanyyli yhdisteiden antamiseksi. Spontaani hengittäminen estettiin sukkinyylikolii-15 nilla (1,2 mg/kg, suonensisäisesti), jota annettiin 2 minuuttia ennen suonensisäistä injektiota, joka sisälsi verihiutaleita aktivoivaa tekijää (PAF). Koska propranololin on todettu lisäävän keuhkoputken kuroumareaktioita, kaikki eläimet esikäsiteltiin viisi minuuttia ennen altistusta 20 propranololilla (0,1 mg/kg, suonensisäisesti).

Suonensisäistä testausta varten marsulle annetaan minuutin kestävä esikäsittely propranololilla, suonensisäisesti 0,1 mg/kg:n annoksena. Koeyhdiste annetaan minuutin kestävänä esikäsittelynä ennen suonensisäistä altis-25 tusta PAF:11a. Eläin altistetaan sitten antamalla suonensisäisesti 1 pg/kg:n annos PAF:a, ja muutos henkitorven paineessa mitataan.

Tutkittaessa yhdisteen vaikutusta suun kautta annettaessa, menetelmä sisältää tunnin kestävän esikäsitte-30 lyjakson, jolloin koeyhdiste annetaan suun kautta kulkevan letkun kautta. Propranololia tai sukkinyylikoliinia ja PAF: a annetaan suonensisäisesti, ja muutos henkitorven paineessa mitataan.

Muutos henkitorven paineessa määritetään siten, 35 että vähennetään sukkinyylikoliinin antamisen jälkeen saa- i 23 8879? tu tasainen perusviiva keuhkoputkenkurouman aiheuttamasta piikistä, joka on nähtävissä PAF-altistuksen jälkeen.

Kullekin koeyhdisteelle lasketaan keskiarvo ja niitä verrataan seurantaeläinten keskiarvoon, ja näin saadaan 5 keuhkoputkenkurouman prosentuaalinen inhibitio. Standar-divirhe lasketaan keskiarvon standardivirheenä.

Saadut tulokset esitetään seuraavissa taulukoissa 1 ja 2:

Taulukko I

10 Triatsolotienodiatsepiinej ä »-CÖ 15 &' 0 PAF-sit Keuhkoputken- rv !«rn te&Ä, o PO- 2 »1

™ ' 0 12 <0.1 0.02S

d.

i ,H^Q 7 <0-1 0.060 M .N- 5 <0.1 0.042 -"“SI- 20 0 28 25 v ™ N Ό 0.02 (17%)· —« —^ 30 : 30 vp _ .N-80, ^ 4 (27%)·

°rV

M NN 11 (79%)· 35

N ** N

1 " ' 1 0 0.002 0.015

O*/-O

0.7 0.007 0.019 24 8 879?

Taulukko I (jatkoa) μη ? I* i—^ —mm—20 0.043 (27%)* 5 °rV% ___vnVL~N 7.0 0.018 (30%)* 0 1

°v~V

— -N~\3 2.0 0.006 0 016

10 °A

— 0.2 0.004 0.015 —S^N·/ 3 5 0.01 0.009

0TN

15 0.3 0.004 0.043 0 7 0 008 (24%)*

NH

- 20 12 0013 0.03 ^»-o 120 0.016 0.016

,, —= /»-Q

25 3.0 0.006 (67%)* =¾) I 51 0.01 0 015 0 ft 30 0 N_/*\ 13 0018 0.012 O'0 0 6 0.007 0.017

35 __/xVH

45 ' 0.027 —o 100 >0.1 25 8 8 799

Taulukko I (jatkoa)

Op S-oksidi^N,^'^' 15 0.017 5 qVi * 0.022

O

fj-hydroks i r° °\ >=\ --' ~Λ V < 1 0.004 0.049

Cl 10 °^°>=\ - .N~\ / 4.0 0.007 0.076

Ph -->N Λ // <1 0.008 0.015 15 °Sb ~~-^N'<7 10 (6β*ί·

°5V

:_:—^ t3 6 o.ooe o.o26 20 - f Λ \ / 250 0.056 (5 %)* qo ——' *» 1.0 0.007 0.029

O

25 o-TV

- ^N~\ f* 4 0.005 0.016 o-TV\ —4 >- Cl <1 0.008 0.021 :::: 30 ~ φ —mm—"Ύ S 0.008. 0.016 O? _ .H-n 7 0.005 0.006 C'^Oc, 35 - ^

Prosenttiluvut ilmoittavat prosentuaalisen keuhko- putkenkurouman inhibition annoksella 3,0 mg/kg suun kautta annettuna.

26 8 8 79?

Taulukko II

5 Triatsolobentsodlatsepilnej ä "* W, N '/ rr^ 10 ^

Keuhkoputken- nj X P*F· -sitominen ^urouma R1 IC-50 (nM) » SO. mg/kg L». g.·. 2 h — 0 15 M* Q 23 0019 1,4 —. o " N Ws F >0 C.013 OÄ

m S: F ICO o.cs« 1.S

20 °*’O

_β—s N w· F -CO (99%;* (100%? 25 Me f 23 (S9%1* (S7W* 0^>3 u. O '3 °r> M. a o 30 "o o"® - —«-Q - a

’•N

. —m. f - l9S** 35 °^-S '

—^ M, F S VV%? W

G^.0 —^ ? «.F 70 27 o8 79; * Prosenttiluku ilmoittaa keuhkoputkenkurouman prosentuaalisen inhibition annoksella 0,1 mg/kg annettuna suonensisäisesti ja 3 mg/kg suun kautta annettuna.

Taulukko II (jatkoa) ^ PAF-si- Keuhkoputken- 1 Rl X tominen kurouma IC-50 (nM) 10-50, mg/kg I.·. p o. 2 h ___0 ™ f 50 10 N JT\ M* a 3» r.00%* Q^r o J. /"V Mt O ‘ '° 15

™ m« f -SO

°<X

\ _°-o 20 N M· a :2C O.OCS -3 —·? . · M* p ICC (SSr.;·

vO

25 _ .l^ST

M· F t£0

_JtP

M· F 2Ξ5 (toor.i·

°r;D

30 -e ' N M· F CS0 ;43U)· --¾ . .

vp 35 — M· F 50 .99 *;· 28 8 7 9 5

Taulukko II (jatkoa) PAF-sito- Keuhkoputken- 5 ni R2 X minen kurouma IC-50 (nM) 10-50. mg/kg l.v. p.o. 2 r.

___o-O

M» Cl «10 (37%)" 0

10 ___,nJK

™ W M* f «10 .32%)·· ----¾ M. -

O N M

f F ·> 15 m, f >>03 0 1 o — /~PQ M# ( tS4% Ι Ο --°-o 20 m M* F «' 0 006 »0 3 °«ri NV^\ M· 20 0 0'5 0 44

---' XJ

o 25 CFj F 5 0 0 44 0 30 “ '—' M. F 6 0 0 006 4-metyyli(S) rrVM* 30 "'/^O'SA M. F 70 0 03 ** Prosenttiluvut ilmoittavat keuhkoputkenkurouman prosentuaalisen inhibition annoksella 0,3 mg/kg suun kaut-35 ta annettuna.

29 «879:

Tulee huomata, että tässä käytettyyn kaavaan I sisältyy rasemaatteja ja enantiomeereja, kun kaavan I mukaisessa yhdisteessä on mukana yksi tai useampia asymmetrisiä hiiliä.

5 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttävät suolat voidaan antaa hyvin tunnetuilla menetelmillä. Siten kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola voidaan antaa joko yksinään tai yhdessä muiden farmaseuttisten aineiden kanssa, esimerkiksi antihistamiinien, 10 välittäjäaineen vapautumisinhibiittoreiden, metyyliksan- tiinien, beta-agonistien tai antiastmaattisten steroidien, kuten prednisonin ja prednisolonin kanssa, suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, peräsuoleen tai inhalaa-tioina, esimerkiksi aerosolin, mikrojauhetun pulverin tai 15 sumuteliuoksen muodossa. Annettaessa suun kautta, yhdis teet voidaan antaa tablettien tai kapselien muodossa, esimerkiksi seoksena, jossa on lisäksi talkkia, tärkkelystä, maitosokeria tai muita inerttejä aineosia, jotka ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita, tai vesi-20 liuosten, suspensioiden, eliksiirien tai alkoholipitoisten vesiliuosten muodossa, esimerkiksi seoksena, jossa on lisäksi sokeria tai muita makeuttavia aineita, makua antavia aineita, väriaineita, täyteaineita ja muita tunnettuja farmaseuttisia apuaineita. Annettaessa ruoansulatuskanavan 25 ulkopuolelle, ne voidaan antaa liuoksina tai suspensioina, esimerkiksi vesi- tai maapähkinäöljyliuoksina tai suspensioina käyttäen näihin lääkemuotoihin tunnettuja apu- ja kantaja-aineita. Annettaessa aerosoleina, ne voidaan liuottaa sopivaan farmaseuttisesti hyväksyttävään liuotti-30 meen, esimerkiksi etyylialkoholiin ja sekoittuvien liuottimien yhdistelmiin, ja ne voidaan sekoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävän ponneaineen kanssa. Tällaiset aeroso-likoostumukset pakataan käytettäviksi paineastiassa, joka on varustettu aerosoliventtiilillä, joka sopivasti vapaut-35 taa paineistetun koostumuksen. Edullisesti aerosolivent- 30 88 79? tiili on mittaventtiili, joka käytettäessä vapauttaa ennalta määrätyn tehokkaan määrän aerosolikoostumuksia.

Toteutettaessa keksintöä käytännössä, kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan annettavaksi tarkoitettu 5 annos ja antamistiheys riippuu tietyn annettavaksi tarkoitetun kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan vaikutuksen tehokkuudesta ja kestosta sekä antamistavasta, kuin myös hoidettavan nisäkkään tilan vakavuudesta, iästä ja vastaavista tekijöistä. Suun kautta annettavat annokset 10 kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa, jotka on tarkoitettu annettaviksi toteutettaessa keksintöä käytännössä, ovat noin 0,5 - noin 1000 mg päivässä, edullisesti noin 0,5 - noin 100 mg päivässä, edullisesti noin 0,5 - noin 10 mg joko yksittäisenä annoksena tai jaettuina an-15 noksina.

Edelleen, koska kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R2 on jokin muu kuin vety, on asymmetrinen keskus, ne saadaan tavallisesti raseemisina seoksina. Tulee ymmärtää, että kun R6 ja R7 ovat heterosyklinen ryhmä, maini-20 tussa ryhmässä voi olla yksi tai useampia asymmetrisiä keskuksia, ja näin syntyneet rasemaatit, enantiomeerit ja diastereomeerit ovat myös osa tätä keksintöä. Tällaisten rasemaattien hajoittaminen optisesti aktiivisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä. Jotkut 25 raseemiset seokset voidaan saostaa eutektisina seoksina ja voidaan sen jälkeen erottaa. Kemiallinen hajoittaminen on kuitenkin edullista. Tällä menetelmällä diastereomeerit muodostetaan kaavan I mukaisen yhdisteen raseemisesta seoksesta optisesti aktiivisella hajoitusaineella. Muodos-30 tuneet diastereomeerit erotetaan selektiivisellä kiteyt- tämisellä tai kromatografiällä ja muutetaan vastaavaksi optiseksi isomeeriksi. Siten keksintö käsittää kaavan I mukaisten yhdisteiden rasemaatit, kuin myös niiden optisesti aktiiviset isomeerit (enantiomeerit).

31 -879;

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lisää. Kaikki lämpötilat ilmoitetaan Celsius-asteina, ellei toisin mainita.

Esimerkki 1 5 a) Seosta, jossa oli 31 g (0,08 mol) 1,3-dihydro- 5-(2-fluorifenyyli)-7-jodi-1,4-bentsodiatsepin-2(2H)-onia [viite G. F. Field ja L. H. Sternbach, CH-patentteja 561 706; toukokuu 1975; ja 562 222; huhtikuu 1975], 20 g (0,09 mol) fosforipentasulfidia, 20 g natriumbikarbonaat-10 tia ja 300 ml diglyymiä, sekoitettiin ja kuumennettiin 80-85eC:seen kolmen tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin sitten jäihin ja laimennettiin vedellä. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia, kiinteä keltainen tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä, 2-propanolilla ja pienellä määrällä 15 eetteriä. Se kuivattiin imulla suppilossa ja kuivattiin edelleen tyhjössä, jolloin saatiin 26 g (80 %) 1,3-dihyd-ro-5-( 2-f luorifenyyli )-7-jodi-1,4-bentsodiatsepiini-2( 2H)-tionia, joka muutettiin edelleen alla kuvatulla tavalla. Kiteyttämällä uudelleen tetrahydrofuraanista/etanolista 20 saatiin saatiin puhdasta ainetta, jonka sp. oli 242-244°C.

b) Hydratsiinia, 3 ml, lisättiin suspensioon, jossa oli 8 g edellä mainittua tionia 40 ml:ssa 2-propanolia ja 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 15 minuuttia huoneenlämpötilassa, se suodatet-25 tiin 20 g:n silikageelin läpi, käyttäen eluenttina tetrahydrof uraania. Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 6,7 g (83 %) 5-(2-fluorifenyyli )-2-hydratsino-7-jodi-3H-l,4-bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 179-181eC.

30 c) Seosta, jossa oli 4 g edellä olevaa hydratsino- yhdistettä, 20 ml trietyyliortoasetaattia, 30 ml tolueenia ja 4 g silikageeliä, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan, samanaikaisesti sekoittaen, kolmen tunnin ajan. Silikageeli suodatettiin pois ja pestiin etanolilla. Suo-35 dos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metyleeniklori- 32 R8 799 dista/ etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,9 g (92 %) 6-(2-f luorifenyyli )-8-jodi-l-metyyli-4H- [1,2,4] -triatsolo-[4,3-a][l,4]-bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 235-238°C.

d) Seosta, jossa oli 1,68 g (4 mmol) 6-(2-fluori-5 fenyyli)-8-jodi-1-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]- [1,4]-bentsodiatsepiinia, 0,88 g (4,8 mmol) N-propargyyli-ftalimidiä, 2 ml trietyyliamiinia, 0,36 g trifenyylifos-fiinia, 0,08 g kuparijodidia ja 40 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja siitä poistettiin kaasuja antamalla argo-10 nin hitaasti virrata seokseen 15 minuutin ajan. Tässä vaiheessa lisättiin 0,12 g palladiumasetaattia ja seosta sekoitettiin argonatmosfäärissä 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos jaettiin metyleenikloridin (200 ml) ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen (100 ml) kes-15 ken. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin redusoidussa paineessa, lopussa atseotrooppisesti ksyleenin kanssa. Käsittelemätön tuote kromatografioitiin 120 g:11a silikageeliä (Merck 70-230 -seula), käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleeni-20 kloridissa. Tuotteen puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,6 g (84 %) 2-[3-[6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H- [1,2,4] -triatsolo- [ 4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepin- 8-yyli]-2-propynyyli]-lH-isoindoli-1,3(2H)-dionia, jonka 25 sp. oli 253-255°C.

Esimerkki 2 a) Jodimonokloridia, 15 ml (21 g), lisättiin liuokseen, jossa oli 23 g (0,1 mol) (2-aminofenyyli) (2-kloorifenyyli)metanonia [viite E. Reeder ja L. H. Stern-30 bach, US-patenttijulkaisu 3 371 085; helmikuu 1968] 500 ml:ssa metyleenikloridia, joka oli jäähdytetty -60eC:seen. Kun oli sekoitettu ja jäähdytetty 5 tuntia, jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseoksen lämpötilan annettiin nousta 0°C:seen. Kun seokseen oli lisätty 35 300 ml natriumbisulfiitin vesiliuosta, kaksifaasisysteemiä i 33 n 8 7 9 s sekoitettiin 10 minuuttia. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin eetteri/heksaanista, jolloin saatiin 20 g (56 %) (2-amino-5-jodifenyyli)(2-kloorifenyyli)metanonia, 5 jonka sp. oli 120-122°C.

b) Bromiasetyylibromidia, 15 ml, lisättiin liuokseen, jossa oli 52 g (0,145 mol) (2-amino-5-jodifenyyli)-(2-kloorifenyyli)metanonia 300 ml:ssa metyleenikloridia, joka oli jäähdytetty 0°C:seen. Lisättiin hitaasti ja se- 10 koittaen 10 % natriumkarbonaatin vesiliuos, 150 ml, ja kaksifaasisysteemiä sekoitettiin kylmässä 30 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/eetteristä, 15 saatiin 61 g (90 %) 2-bromi-N-[2-(2-kloori-bentsoyyli)-4-jodifenyyli]asetamidia, jonka sp. oli 150-152°C. Liuos, jossa oli 50 g tätä ainetta 1 litrassa metyleenikloridia, lisättiin 500 ml:aan nestemäistä ammoniakkia hiilihappo-jäissä jäähdyttäen.Kun oli kuumennettu palautusjäähdytys-20 lämpötilassa 16 tuntia, jäähdyttämistä ei enää jatkettu ja ammoniakin annettiin haihtua. Jäljelle jäänyt liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin redusoidussa paineessa. Jäännös liuotettiin 1 litraan etanolia ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdytys-25 lämpötilaan 30 minuuttia sen jälkeen, kun oli lisätty 15 ml etikkahappoa. Jäähtyneestä reaktioseoksesta erottuneet kiteet otettiin talteen, jolloin saatiin 38 g (89 %) 5-(2-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-7-jodi-2H-l,4-bentsodiat-sepin-2-onia, joka suli 260-262°C:ssa, kun se oli uudel-30 leenkiteytetty tetrahydrofuraani/etanolista.

c) Liuos, jossa oli 15,7 g (80,04 mol) 5-(2-kloorifenyyli )-7-jodi-1,3-dihydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia 350 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -30eC:seen. Lisättiin kalium-t-butoksidia 4,9 g 35 (0,044 mol), ja sekoittamista typpiatmosfäärissä jatket- 34 8879? tiin 30 minuuttia -10 - -5°C:ssa. Dietyylikloorifosfaat-tia, 6,6 ml, lisättiin sitten ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Kun oli lisätty 3,4 g asetyylihydratsiinia, sekoittamista jatkettiin ilman jääh-5 dytystä yhden tunnin ajan, ja 150 ml n-butanolia lisättiin. Tetrahydrofuraani tislattiin pois reaktioseoksesta 45 minuutin aikana. Jäännös jaettiin veden ja tolueenin kesken. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin pieneen tilavuu-10 teen. Saostuneet kiteet otettiin talteen, jolloin saatiin 14 g käsittelemätöntä tuotetta, joka puhdistettiin kroma-tografroimalla silikageelillä, jota oli 250 g, käyttäen 5 % etanolia (V/V), joka oli metyleenikloridissa. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä tet-15 rahydrofuraani/etanolista, saatiin 8,5 g (49 %) 6-(2-kloo- rifenyyli)-8-jodi-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]- [l,4]-bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 290-292°C.

d) Edellä esimerkissä Id kuvatusta 6-(2-kloorife-nyyli )-8-jodi-l-metyyli-4H-[l, 2,4] -triatsolo- [4,3-a] [1,4]-20 bentsodiatsepiinin reaktiosta N-propargyyliftalimidin kanssa, saatiin haluttu 2-[3-[6-(2-kloorifenyyli)-l-metyy- li-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli] -lH-isoindoli-1,3( 2H J-dionisemihydraat-ti, joka puhdistettiin kromatografiällä ja kiteytettiin 25 metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin harmahtavan valkoisia kiteitä, joiden sp. oli 248-250°C.

Esimerkki 3 a) Seosta, jossa oli 1 g 5-(2-fluorifenyyli)-7-jodi-2-hydratsino-7-jodi-3H-l,4-bentsodiatsepiinia (katso 30 esimerkki Ib), 5 ml trietyyliortopropionaattia ja 10 ml ksyleeniä, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Liuottimet tislattiin osittain ja jäännös laimennettiin heksaanilla. Saostuneet kiteet otettiin talteen ja uudelleenkiteytettiin metanoli/etyyliasetaatista, jol-35 loin saatiin 1,05 g (97 %) l-etyyli-6-(2-fluorifenyyli)- 35 8879; 8-jodi-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepii-nla, jonka sp. oli 209-211°C.

b) Seosta, jossa oli 435 mg (1 mmol) l-etyyli-6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a] -5 [1,4]-bentsodiatsepiinia, 220 mg N-propargyyliftalimidiä, 80 mg trifenyylifosfiinia, 20 mg kuparijodidia, 0,5 ml trietyyliamiinia ja 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja seoksesta poistettiin kaasua antamalla argonin hitaasti virrata seokseen 10 minuutin ajan. Sitten lisät-10 tiin palladiumasetaattia, 30 mg, ja sekoittamista argonat-mosfäärissä jatkettiin 48 tunnin ajan. Reaktioseos jaettiin metyleenikloridin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin redusoidussa paineessa, lopussa atseotrooppises-15 ti ksyleenin kanssa. Jäännös kromatografioitiin silikagee-lillä, jota oli 30 g (Merck 70-230 -seula), käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Kiteyttämällä yhdistetyt puhtaat fraktiot etyyliasetaatista, saatiin 0,41 g 2-[3-[l-etyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-[l,2,4]-tri-20 atsolo- [4,3-a] [ 1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli] - lH-isoindoli-l,3(2H)-dionisemihydraattia, jonka sp. oli 216-219 °C.

Esimerkki 4 6- ( 2-kloorifenyyli)-8-jodi-l-metyyli-4H-[1,2,4]-25 triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini saatettiin rea goimaan 1-(2-propynyyli)-lH-indoli-2,3-dionin kanssa [viite A. Lindquist, P. Lagerstrom ja R. Dahlbom, Acta Pharm. Suecica 9, 99 (1972)] esimerkissä 3b kuvatulla tavalla.

Käsittelemätön tuote puhdistettiin kromatografiällä 40-30 kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Kiteyttämällä etyyliasetaatista, saatiin keltaisina kiteinä l-[3-[6-(2-kloori-fenyyli )-l-metyyli-4H-[l, 2,4] - triatsolo-[4,3-a] [1,4] -bent-sodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]-lH-indoli-2,3-dionia, 36 88799 jonka sp. oli 210-212°C. Nämä kiteet sisälsivät mikroanalyysin ja pmr-spektrin mukaan 0,25 mol etyyliasetaattia.

Esimerkki 5 6 - ( 2-kloorifenyyli)-8-jodi-1-metyyli-4H-[1,2,4]-5 triatsolo-[4,3-a]-[1,4]-bentsodiatsepiini saatettiin reagoimaan 2-(2-propynyyli)-ΙΗ-bents[de]-isokinoliini-1,3- (2H)-dionin kanssa esimerkissä 3b kuvatulla tavalla. Käsittelemätön tuote kromatografioitiin 40-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen eluointiin 4 % (V/V) etano-10 lia, joka oli metyleenikloridissa. Kiteyttämällä metylee-nikloridi/eetteristä ja uudelleen kiteyttämällä tetrahyd-rofuraani/etanolista, saatiin 2-[3-[6—(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-{4,3-1][1,4]-bentsodiatse-pin-8-yyli-2-propynyyli]-lH-bentso[de]isokinoliini-1,3-15 (2H)-dionia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 213-215°C ja jotka sisälsivät 0,66 mol vettä pmr-spektrin ja analyysin mukaan.

Asetyleeni-reaktiokomponentti valmistettiin seuraavasti : 20 Kalium-t-butoksidia, 6,2 g (0,055 mol) lisättiin liuokseen, jossa oli 9,9 g (0,05 mol) naftalimidiä 50 mil-lilitrassa dimetyyliformamidia, ja joka oli jäähdytetty -20eC:seen. Kun oli sekoitettu kylmässä yksi tunti, lisättiin 5 ml (0,055 mol) propargyylibromidia, joka oli 20 25 millilitrassa dimetyyliformamidia, ja seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Sitten sitä kuumennettiin 45°C:seen 45 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 15 ml jääetikkahappoa, ja tuote saostui lisättäessä vettä. Kiinteät aineet kerättiin talteen ja uudelleen ki-30 teytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 10 g (84 %) 2-(2-propynyyli)-lH-bents[de]isokinoliini-1,3(2H)-dionia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 235-237°C.

Esimerkki 6 35 6 - ( 2-kloorifenyyli)-8-jodi-1-metyyli-4H-[1,2,4]- 37 38 79? triatsolo-[4,3-a]-[1,4]-bentsodiatsepiini saatettiin reagoimaan 1-(2-propynyyli)-lH-bentsimidatsolin kanssa [viite I. I. Popov, P. V. Tkachenko ja A. M. Simonov, Khim. Ge-terots. Boedin. 551, (1973)] esimerkissä 3b kuvatulla ta-5 valla. Tuote eristettiin kromatografroimalla 40-kertaisel-la määrällä silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Kiteyttämällä etanolista, saatiin 8-[3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)-l-propynyyli]-6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-4H-[l,2,4]-triatsolo-[4,3-a]-10 [l,4]-bentsodiatsepiinisemihydraattia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 165-168°C. Analyyttiset ja spektroskooppiset tiedot osoittivat, että kyseessä oli semihydraatti.

Esimerkki 7

Reaktiossa, jossa 6-(2-kloorifenyyli)-8-jodi-l-me-15 tyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini saatettiin reagoimaan 3-(2-propynyyli)-2,3-dihydro-l,3-bentsoksatsol-2-onin kanssa [viite A. Lindquist et ai., Acta Pharm. Suecica 9, 99 (1972)], saatiin sen jälkeen, kun oli suoritettu kromatografiointi 40-kertaisella mää-20 rällä silikageeliä, eluoiden 3 % (V/V) etanolilla, joka oli metyleenikloridissa, joka oli metyleenikloridissa, värittöminä kiteinä 3-[3-[6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-4H-[l,2,4]-triatsolo-[4,3,-a][l,4]-bentsodiatsepin-8-yy-li]-2-propynyyli]-2,3-dihydro-l,3-bentsoksatsol-2-onihyd-25 raattia, jonka sp. oli 158-160°C.

Esimerkki 8 6- ( 2-kloorifenyyli)-8-jodi-1-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini saatettiin reagoimaan 1,3-dihydro-l-(2-propynyyli)-2H-indol-2-onin kans-30 sa [viite A. Lindquist et ai., Acta Pharm, Suecica 9, 99 (1972)] esimerkissä 3b kuvatulla tavalla. Tuote eristettiin ja puhdistettiin kromatografioimalla 40-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Kiteyttämällä etanolista, saatiin 35 1-[3-[6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo- 38 3879; [4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onia, jonka sp. oli 141-143eC, ja joka sisälsi 0,33 mol etanolia ja 0,66 mol vettä.

Esimerkki 9 5 Seoksesta, jossa oli 0,84 g (2 mmol) 6-(2-fluori- fenyyli)-8-jodi-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triätsolo-[4,3-a]- [1.4] -bentsodiatsepiinia, 0,5 g (2,4 mmol) 1-(2-propynyyli )bents[cd] indoli-2( 1H )-onia, 90 mg trifenyylifosfiinia, 20 mg kuparijodidia, 1 ml trietyyliamiinia ja 20 ml dime- 10 tyyliformamidia, poistettiin kaasuja antamalla argonin virrata hitaasti seokseen 15 minuutin ajan. Sitten lisättiin palladiumasetaattia, 30 mg, ja seosta sekoitettiin argonatmosfäärissä viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos jaettiin metyleenikloridin ja kylläisen natrium-15 bikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Organaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös kromatografioitiin 40 g :11a silikageeliä, käyttäen eluointiin 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Kiteyttämällä puhtaat fraktiot metanoli/etyyliasetaatista, saatiin l-[3—[6—(2— 20 fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]- [1.4] -bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]bents[cd]indo-li-2H-onia vaalean keltaisina kiteinä, joiden sp. oli 224°-226 °C.

Asetyleeni-lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 25 Kalium-t-butoksidia, 6,17 g (0,055 mol) lisättiin liuokseen, jossa oli 8,46 g (5 mmol) bents[cd]indol-2(1H)-onia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun oli sekoitettu 10 minuuttia huoneenlämpötilassa, lisättiin 4,9 ml (0,055 mol) propargyylibromidia ja seosta sekoitettiin yksi tunti 30 huoneenlämpötilassa. Reaktioseos tehtiin happamaksi etik-kahapolla ja jaettiin metyleenikloridin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin tet-rahydrofuraani/etanolista, jolloin saatiin 8 g (77 %) 1-35 (2-propynyyli)bents[cd]indol-2(H)-onia, jonka sp. oli 39 8 8 79? 183<,-186°C. Yhdiste uudelleen kiteytettiin analyysiä varten kahdesti metyleenikloridi/etyyliasetaatista, ja sen sp. oli 185°-187°C.

Esimerkki 10 5 Reaktioseosta, jossa 0,84 g 6-(2-fluorifenyyli)-8- jodi-l-metyyli-4H-[l, 2,4] - tr iät solo- [4,3-1] [1,4] -bent so-diatsepiini reagoi 0,53 g:n (2,6 mmol) kanssa 4-(2-pro-pynyyli)-2H-l,4-bentsotiatsin-3(4H)-onia [viite R. N. Prasad ja K. Tietje, Can. J. Chem. 44, 1427 (1966)] esimer-10 kissä kuvatulla tavalla, saatiin kromatograafisen puhdistuksen (5 % etanoli, joka oli metyleenikloridissa, sili-kageelillä) ja etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen kellertävinä kiteinä 0,5 g (51 %) 4-[3-[6 — (2-fluorifenyy-li)-1-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentso-15 diatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]-2H-1,4-bentsotiatsin-3- (4H)-onia, jonka sp. oli 203-206°C. Nämä kiteet sisälsivät pmr-spektrin ja analyysin mukaan 0,166 mol etyyliasetaattia.

Esimerkki 11 20 4— [3—[6 — ( 2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-[1,2,4]-tri atsolo- [4, 3-a] [1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-onia saatiin samalla tavalla liittämällä 0,84 g 6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini 4-(2-25 propynyyli)-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-onin kanssa [viite A. Lindquist et ai.. Acta Pharm. Suecica 9, 99 (1972)] esimerkissä 9 kuvatulla tavalla. Tuote eristettiin ja puhdistettiin kromatograafisesti ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,55 g (56 %) vaalean keltaisia 30 kiteitä, joiden sp. oli 238-240°C. Nämä kiteet sisälsivät 0,166 mol etyyliasetaattia spektri- ja analyysitietojen mukaan.

Esimerkki 12

Reaktiosta, jossa 0,84 g (2 mmol) 6-(2-fluorifenyy-35 li)-8-jodi-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]- 40 »8 79; bentsodiatsepiini reagoi 0,48 g:n (2,6 mmol) kanssa 3-(2-propynyyli)-4(3H)-kinatsolinonia [viite J. Maillard et al., Chimie There, 3, 202 (1967)] esimerkissä 9 kuvatulla tavalla, saatiin 0,6 g (59 %) harmahtavan valkoista tuo-5 tetta, joka kiteytettiin etyyliasetaatista. 3-[3-[6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]- [1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli] -4( 3H )-kinat-solinoni-kiteet, joiden sp. oli 199-201°C, sisälsivät 1 -mol vettä ja 0,166 mol etyyliasetaattia.

10 Esimerkki 13 3-( 3-f luorifenyyli )-l-metyyli-4H-[l, 2,4] -triatsolo-[4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli] - 2-propynyyli] -2-me-tyyli-4(3H)-kinatsolinoni saatiin liittämällä 6-(2-fluorifenyyli )-8-jodi-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]-15 [1,4]-bentsodiatsepiini 2-metyyli-3-(2-propynyyli)-4(3H)- kinatsolinonin kanssa [viite B. Danielsson, L. Kronberg ja B. Akerman, Acta Pharm. Suecica, 6, 379 (1969)] esimer kissä 9 kuvatulla tavalla. Se eristettiin 57 % saannolla ja kiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 241-244°C (hajoaa). 20 Kiteet sisälsivät 0,66 mol vettä.

Esimerkki 14

Reaktiosta, jossa 6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-l-me-tyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini reagoi 2,3-dihydro-2-(2-propynyyli)-lH-isoindol-l-onin 25 kanssa [viite J. I. Neumeyer, U.V. Moyer, J. A. Richman, F. J. Rosenberg ja D. G. Teiger, J. Med. Chem. 10, 615 (1967)], saatiin kromatograafisen, esimerkissä 9 kuvatun mukaisen puhdistuksen jälkeen ja kiteytettäessä etyyliasetaatista, 2—[3—[6—(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-[1,2,4]-30 triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propy- nyyli]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-onia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 165-168°C. Spektri- ja analyyttisten tietojen perusteella nämä kiteet sisälsivät 0,5 mol vettä ja hivenen etyyliasetaattia.

35 41 *879;

Esimerkki 15 ras-2,3-dihydro-2-[3 —[6 — ( 2-fluorifenyyli)-1-metyyli -4H- [1,2,4]-triätsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]-3-metoksi-lH-isoindol-l-onivalmistet-5 tiin esimerkissä Id kuvatulla tavalla saattamalla 6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-1-me tyyli-4H- [1,2,4] - triatsolo- [4,3-a][1/4]-bentsodiatsepiini reagoimaan raseemisen 2,3-dihyd-ro-3-metoksi-2-(2-propynyyli)-lH-isoindol-l-onin kanssa. Tuotetta ei saatu kiteisessä muodossa, ja se tunnistettiin 10 spektroskooppisesti. Koetta varten yhdiste saostettiin tetrahydrofuraanista lisäämällä heksaania, ja syntynyt amorfinen jauhe kuivattiin tyhjössä.

Nmr (CDC13) : 2,64 (s, 3, CH3), 2,96 (s, 3, OMe), 4,1 (d, 1) ja 5,54 (d, 1) (AB-systeemi J = 7 Hz, CH2), 4,2 (d, 1) ja 15 4,88 (d, 1) (AB-systeemi J = 9 Hz, CH2:n propynyyli), 6,07 (s, 1, C3-H), 6,9-8,0 (m, 11, aromaattinen H) ppm.

Asetyleeni-reaktiokomponentti valmistettiin seuraavasti :

Liuoksen, jossa oli 2 g 2,3-dihydro-3-hydroksi-2-20 (2-propynyyli)-lH-isoindol-l-onia 20 ml:ssa tionyyliklori- dia, annettiin seistä huoneenlämpötilassa yön yli. Rea-genssi haihdutettiin atseotrooppisesti tolueenin kanssa redusoidussa paineessa. Jäännös liuotettiin 20 ml:an meta-nolia ja liuosta käsiteltiin 5 ml:n trietyyliamiinia. Kun 25 seosta oli kuumennettu höyryhauteella 5 minuuttia, se haihdutettiin, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin eetteri/heksaanista, jolloin saatiin 30 0,8 g raseemista 2,3-dihydro-3-metoksi-2-(2-propynyyli)- lH-isoindol-l-onia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 85°-87eC.

Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:

Seosta, jossa oli 10 g N-propargyyliftalimidiä ja 35 2 g natriumboorihydridiä 100 ml:ssa etanolia, kuumennet- 42 38795 tiin höyryhauteella 15 minuuttia sekoittaen. Syntynyt liuos väkevöitiin redusoidussa paineessa yhteen kolmasosaan tilavuudesta, ja tuote kiteytettiin lisäämällä jäitä ja kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Raseemisen, 5 2,3-dihydro-3-hydroksi-2-( 2-propynyyli )-lH-isoindol-l-onin saostuneet kiteet kerättiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin imulla. Tyhjössä kuivaamisen jälkeen niiden sp. oli 157-159°C.

Esimerkki 16 10 2-[3-[6-( 2-fluorifenyyli )-metyyli-4H- [1,2,4] -tri- atsolo- [4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli] -propynyyli]- 1,2,4-triatsolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-oni saatiin esimerkissä 9 kuvatulla tavalla liittämällä 6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-1-metyyli-4H- [1,2,4] -triatsolo- [4,3-a] [1,4] -bentso-15 diatsepiini2-(2-propynyyli)-1,2,4-triatsolo-[4,3-a]-pyri- din-3(2H)-onin kanssa. Tuote puhdistettiin kromatografiällä tunnetulla tavalla ja kiteytettiin etyyliasetaatti/eta-nolista. Uudelleen kiteyttämällä etanolista, saatiin vaalean keltaisia kiteitä, joiden sp. oli 170-173°C. Ne si-20 sälsivät 0,66 mol vettä.

Vaadittu asetyleeni valmistettiin seuraavasti: Kalium-t-butoksidia, 3 g (2,6 mmol), lisättiin liuokseen, jossa oli 3,25 g (2,4 mmol) 1,2,4-triatsolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-onia 75 ml:ssa dimetyyliformamidia. 25 Kun oli sekoitettu typpiatmosfäärissä 15 minuuttia, lisättiin 2,35 ml (2,6 mmol) propargyylibromidia ja sekoittamista jatkettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin redusoidussa paineesa, lopussa atseotroop-pisesti ksyleenin kanssa. Jäännös uutettiin metyleeniklo-30 ridilla ja liuos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kro matograf iällä silikageelillä (5 % etanoli metyleeniklori-dissa) ja puhtaat fraktiot kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 1,7 g 2-(2-propynyyli)-l,2,4-triatsolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-onia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 35 126-128°C.

43 8 8 795

Esimerkki 17 6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-8-[3 — (lH-indatsol-1-yyli ) -1-propynyyli]-4H-[l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][l,4]-bentsodiatsepiini saatiin esimerkissä 9 kuvatulla tavalla 5 saattamalla 6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-l-metyyli-4H- [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini reagoimaan l-(2-propynyyli)-lH-indatsolin kanssa [viite P. V. Tkachenko, I. I. Popov, A. M. Simonov ja Yu. V. Medvedov, Khim. Geterotsikl. Soedin. 11, 1542 (1975)]. Kromatograa-10 fisesti eristetty tuote kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin kellertäviä kiteitä, joiden sp. oli 148°-151°C.

Esimerkki 18

Liittämällä 6-( 2-fluorifenyyli)-8-jodi-l-metyyli-15 4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini 1,3- dihydro-l-(2-propynyyli)-2H-indol-2-onin kanssa [viite A. Lindquist et ai., Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] esimerkissä 9 kuvatulla tavalla, saatiin etyyliasetaatista 1-[3-[6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-20 [4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]-1,3- dihydro-2H-indol-2-onihydraattia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 233-235*C.

Esimerkki 19 2- [3-[6- ( 2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-[1,2,4]-tri-25 atsolo-[4, 3-a] [l,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]- 1,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidihemihydraatti valmistettiin esimerkin 9 menetelmän mukaisesti saattamalla 6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo- [4, 3-a] [1,4] -bentsodiatsepiini reagoimaan 2-(2-pro-30 pynyyli)-l,2-bentsotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidin kanssa [viite R. Granger ja J. Giroux, FR patenttijulkaisu 1 272 876, helmikuu 1962; C. A. 57, 7285i (1963)]. Tuote eristettiin ja puhdistettiin kromatografiällä ja kiteytettiin metyleenikloridi/etyyliasetaatista, jolloin saatiin 35 värittömiä kiteitä, joiden sp. oli 238-240°C.

44 R 8 7 99

Esimerkki 20

Liittämällä 6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-1-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini 2- (2-propynyyli)-tetrahydro-lH-pyrrolo-[1,2,c]-imidatsoli-5 1,3(2H)-dionin kanssa esimerkissä 9 kuvatuissa olosuhteis sa, saatiin kromatograafisen puhdistamisen jälkeen ja etanolista kiteyttämällä harmahtavan valkoisina kiteinä 2-[ 3-[6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]-tetra-10 hydro-lH-pyrrolo-[1,2-c]-imidatsoli-1,3(2H)-dionihemihyd- raattia, jonka sp. oli 158-161eC.

Asetyleeni-reaktiokomponentti valmistettiin seuraavasti :

Kalium-t-butoksidia, 1,23 g (11 mmol), lisättiin 15 liuokseen, jossa oli 1,4 g (10 mmol) tetrahydro-lH-pyrro-lo-[1,2-c]-imidatsoli-1,3(2H)-dionia (L-proliini-hydanto-iinia) [viite T. Suzuki, K. Igarashi, K. Hase ja K. Tuzi-mura, Agr. Biol. Chem., 37, 411 (1973)] 20 ml:ssa dimetyy-liformamidia. Kun oli sekoitettu 10 minuuttia huoneenläm-20 pötilassa, lisättiin 1 ml (11 mmol) propargyylibromidia ja sekoittamista jatkettiin typpiatmosfäärissä 2 tuntia. R-eaktioseos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja haihdutettiin redusoidussa paineessa. Jäännös suspensoitiin mety-leenikloridin kanssa ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin 25 ja jäännös kromatografioitiin 45 g:n silikageelillä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa.

Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-(2-propynyyli)-tetrahydro-lH-pyrrolo-[1,2-c]-imidatsoli-1,3(2H)-dionia värittömänä viskoosisena öljynä. 30 Nmr (CDC13): 1,72 (m, 1, C6-H), 1,9-2,4 (m, 3, C6-H, C7-H), 2,22 (t, 1, J=l,5 Hz, asetyleenin H), 3,24 (m, 1, C5-H), 3,70 (m, 1, C5-H), 4,11 (dd, 1, J=4 Hz ja 3,5 Hz, C7a-H), 4,23 (d, 2, J=1,5 Hz, CH2) ppm.

Esimerkki 21 35 2- [3-[6-( 2-fluorifenyyli )-l-metyyli-4H-[1,2,4]-tri- 45 88799 atsolo-[4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]-3a,4,7,7a-tetrahydro-lH-isoindoli-l,3(2H)-dioni saatiin saattamalla 6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-l-metyyli-4H- [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini reagoi-5 maan N-propargyylitetrahydroftalimidin kanssa [viite W. E. Hahn ja A. Sokolowska, Soc. Sei. Lodz. Acta Chim. 18, 187 (1974)] seuraten esimerkissä 1 esitettyä menetelmää. Tuote eristettiin kromatograafisesti ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, joiden sp. oli 259-10 261eC. Analyyttisten tietojen mukaan nämä kiteet sisälsi vät 0,33 mol vettä.

Esimerkki 22

Liittämällä 6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-1-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini 3,4-15 dihydro-4-metyyli-1- ( 2-propynyyli ) -1H-1,4-bentsodiatsepii- ni-2,5-dionin kanssa esimerkissä 9 kuvatulla tavalla, saatiin kromatografioimisen ja etyyliasetaatista kiteyttämi-sen jälkeen värittöminä kiteinä 1-[3-[ 6-( 2-f luorifenyy-li)-1-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentso-20 diatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]-3,4-dihydro-4-metyyli-lH- 1,4-bentsodiatsepiini-2,5-dionia, jonka sp. oli 179-182eC. Analyyttisten ja Nmr-tietojen mukaan kiteet sisälsivät 0,16 mol etyyliasetaattia ja 0,66 mol vettä.

Tarvittava asetyleeni valmistettiin seuraavasti: 25 Propargyylibromidia, 2,6 g (22 mmol), lisättiin seokseen, jossa oli 3,8 g (20 mmol) 3,4-dihydro-4-metyyli-1H-1,4-bentsodiatsepiini-2,5-(2H)-dionia [viite M. Usko-kovic ja W. Wenner, US-patenttijulkaisu 3 261 828, kesäkuu 1966], 3,4 g bariumoksidia ja 100 ml dimetyyliformamidia. 30 Kun reaktioseosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 2 tuntia, se jaettiin veden ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja tuote kiteytettiin lisäämällä heksaania, ja näin saatiin 35 3,4-dihydro-4-metyyli-l-( 2-propynyyli-lH-l, 4-bentsodiatse- 46 8879? piini-2,5(2H)-dionia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 148-150eC.

Esimerkki 23

Liittämällä 6-(2-kloorifenyyli)-8-jodi-1-metyyli-5 4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini l-(3- pyridinyylioksi)-2-propyynin kanssa [viite J. Bruhn, J. Zsindely, H. Schmid ja G. Frater, Helv. Chim. Acta 61, 2543 (1978)] esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, saatiin kro-matografioinnin ja etanoli/eetteristä kiteyttämisen jäl-10 keen värittöminä kiteinä 6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-8-[3-( 3-pyridinyylioksi )-l-propynyyli )-4H- [1,2,4] -triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 128-130eC. Nämä kiteet sisälsivät 0,66 moolia vettä analyyttisten tietojen mukaan.

15 Esimerkki 24 6- ( 2-kloorifenyyli ) -l-metyyli-8- ( 3-fenoksi-l-pro-pynyyli )-4H-[l,2,4] - triatsolo- [4,3-a] [1,4] -bentsodiatsepiini saatiin liittämällä 6-(2-kloorifenyyli)-8-jodi-1-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatse-20 piini 1-fenoksi-2-propyynin kanssa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Eristämällä kromatograafisesti ja kiteyttämällä etyyliasetaatista, saatiin värittömiä kiteitä, joiden sp. oli 160-162°C.

Esimerkki 25 25 a) Liuosta, jossa oli 54,8 g 5-(2-kloorifenyyli)- 1,3-dihydro-2H-tieno-[2,3-e][1,4]-diatsepin-2-onia (Hollantilainen patenttijulkaisu 7 205 730, marraskuu 1972, Hoffmann-La Roche % Co., AG, Basle] 350 ml:ssa etikkahap-poa ja 350 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 64,4 g:11a jodi-30 monokloridia ja 16,2 g:11a natriumasetaattia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 65 g natriumbisulfiittia 350 ml:ssa vettä, ja sekoittamista jatkettiin 10 minuutin ajan. Seos neutraloitiin lisäämällä 500 ml väkevää ammoniakkia ja 35 1 kg jäitä. Saostunut tuote suodatettiin pois ja pestiin 47 8 8 795 vedellä ja etanolilla. Uudelleen kiteyttämällä tetrahydro-furaani/etanolista, saatiin harmahtavan valkoisina kiteinä 5-( 2-kloorifenyyli )-l, 3-dihydro-7-jodi-2H-tieno- [2,3-e]- [1.4] -diatsepin-2-onia, jonka sp. oli 229-231°C.

5 b) Seosta, jossa oli 70 g 5-(2-kloorifenyyli)-1,3- dihydro-7-jodi-2H-tieno-[2,3-e][l,4]-diatsepin-2-onia, 43,3 g fosforipentasulfidia, 45 g natriumbikarbonaattia ja 700 ml diglyymiä, sekoitettiin ja kuumennettiin 70°-80°C:ssa kaksi tuntia. Kun oli jäähdytetty huoneenlämpö-10 tilaan, lisättiin seos, jossa oli vettä ja jäämurskaa, ja sekoittamista jatkettiin 15 minuutin ajan. Saostunut 5-(2-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-7-jodi-2H-tieno-[2,3-e]- [1.4] -diatsepiini-2-tioni otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin imussa.

15 c) Seosta, jossa oli 64,4 g 5-(2-kloorifenyyli)- 1,3-dihydro-7-jodi-2H-tieno-[2,3-e][1,4]-diatsepiini-2-dionia, 650 ml tetrahydrofuraania ja 65 ml hydratsiinia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin haihdutettiin redusoidussa paineessa ja jäännöstä sekoi-20 tettiin metyleenikloridiin, jota oli 275 ml, ja veden, jota oli 275 ml, kanssa 15 minuutin ajan. Saostunut kiteinen materiaali suodatettiin pois ja pestiin vedellä ja eetterillä. Tämä käsittelemätön 5-(2-kloorifenyyli)-2-hyd-ratsino-7-jodi-2H-tieno-[2,3-e][1,4]-diatsepiiniyhdistet-25 tiin 375 ml: n kanssa etyyliasetaattia, 170 ml: n kanssa trietyyliortoasetaattia ja muutaman kiteen kanssa parato-lueenisulfonihappoa, ja tätä seosta kuumennettiin höyry-hauteella 30 minuuttia. Tuote kiteytyi tämän menetelmän . . aikana, ja se otettiin talteen jäähdyttämisen jälkeen.

30 Uudelleen kiteyttämällä metyleenikloridi/etanolista, saatiin värittöminä kiteinä 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-me-tyyli-6H-tieno-[3,2-f ] [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a] [ 1,4]-diat-sepiiniä, jonka sp. oli 254-256eC.

d) Seoksesta, jossa oli 0,88 g (2 mmol) 4-(2-kloo-35 rifenyyli )-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f ] [ 1,2,4]-triat- 48 8 8 795 solo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinia, 565 mg (2,4 mmol) 2-(2-propynyyli)-lH-bents[de]isokinolin-l,3(2H)-dionia. 1 ml trietyyliamiinia, 20 mg kuparijodidia, 90 mg trifenyyli-fosfiinia ja 20 ml dimetyyliformamidia, poistettiin kaa-5 suja antamalla argonin hitaasti virrata seokseen 15 minuutin ajan. Sitten lisättiin palladiumasetaattia, 30 mg, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa, argonatmosfäärissä 20 tuntia. Ohutkerroskromatografia osoitti, että reaktio on käytännöllisesti katsoen päättynyt 5 tunnin kulut-10 tua. Reaktioseos jaettiin metyleenikloridin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin redusoidussa paineessa, lopussa atseotrooppisesti ksyleenin kanssa jäljellä olevan dimetyyliformamidin pois-15 tamiseksi. Jäännös kromatografioitiin 40 g:n silikageelil-lä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleeniklori-dissa, eluenttina. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä metanoli/etyyliasetaatista, saatiin 0,58 g (53 %) 2-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-20 6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-propynyyli]-ΙΗ-bents[de]isokinoliini-1,3(2H)-dionia, jonka sp. oli 188-192eC. Saatiin myös erilainen kiteinen muunnelma, jonka sp. oli 252-254°C.

Esimerkki 26 25 l-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2- f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-pro-pynyyli]-lH-indoli-2,3-dioni valmistettiin esimerkissä 25d kuvatulla tavalla liittämällä 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi- 9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-1][1,4]— 30 diatsepiini l-(2-propynyyli)-lH-indoli-2,3-dionin kanssa [viite A. Lindquist et ai., Acta Pharm. Suecica 9, 99 (1972)]. Kromatograafisesti eristämällä ja kiteyttämällä metanoli/etyyliasetaatista, saatiin oranssin värisiä kiteitä, joiden sp. oli 185-190°C, ja jotka vaahtoutuivat 35 130-140°C:ssa. Nämä kiteet sisälsivät analyyttisten ja spektritietojen mukaan moolimääriä etyyliasetaattia.

i 49 38795

Esimerkki 27

Reaktiosta, jossa 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-me-tyyli-6H-tieno- [3,2-f ] [1,2, 4] -triatsolo- [4,3-a] [1,4] -diat-sepiini reagoi 1-(2-propynyyli)-bents[cd]indol-2(1H)-onin 5 kanssa esimerkissä 25d kuvatulla tavalla, saatiin kroraato-graafisen puhdistamisen ja hitaasti etyyliasetaatista kiteyttämällä keltaisia kiteitä, joiden sp. oli 202-205eC. Nämä kiteet sisälsivät analyyttisten tietojen mukaan 0,75 moolia vettä. Käsittelemällä tätä tuotetta etanolipitoi-10 sella vetykloridilla ja lisäämällä etyyliasetaattia, saatiin 1—[3—[4—(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2- f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-propy-nyyli]-bents[cd]indol-2(1H)-onin kiteistä hydrokloridia, jonka sp. oli 219-222°C.

15 Esimerkki 28 1-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-pro-pynyyli]-1,3-dihydro-2H-indol-2-oni valmistettin saattamalla 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-20 f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini reagoimaan 1,3-dihydro-l-(2-propynyyli)-2H-indol-2-onin kanssa [viite A. Lindquist et ai.. Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] esimerkissä 25d kuvatulla tavalla. Se eristettiin kromato-graafisesti ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin 25 saatiin kellertäviä kiteitä, joiden sp. oli 203-206°C. Nämä kiteet sisälsivät Nmr-spektrin ja analyyttisten tietojen perusteella 0,66 mol vettä ja hivenen etyyliasetaattia.

Esimerkki 29 30 Liittämällä 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli- 6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,4]-triatsolo- [4,3-a] [1,4] -diatsepiini l-(2-propynyyli)-lH-bentsimidatsolin kanssa [viite I. I. Popov et ai., Khim. Geterosikl. Soedin., 551, (1973)], saatiin kromatograafisen eristämisen ja etanoli/heksaanis-35 ta kiteyttämisen jälkeen harmahtavan valkoisia kiteitä, so 3879? joiden sp. oli 215-217eC. 2-[3-(lH-bentsimidatsol-l-yyli)-1-propynyyli] -4-( 2-kloorifenyyli )-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinikiteet sisälsivät 0,66 mol vettä analyyttisiin tietoihin perustuen.

5 Esimerkki 30 2-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-pro-pynyyli]-1,2,4-triätsolo-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-onisaatiin liittämällä4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-10 [3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[1,4]-diatsepiini 2-(2-propynyy- li )-l,2,4-triätsolo-[4,3-a]-pyridin-3( 2H)-onin kanssa esimerkissä 25d kuvatulla tavalla. Se eristettiin kromato-grafialla, käyttäen eluointiin 7,5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Kiteyttämällä etanolista, saatiin 15 0,55 g (55 %) keltaisia kiteitä, joiden sp. oli 220-223°C.

Analyyttisten ja Nmr-tietojen perusteella nämä kiteet sisälsivät 0,25 mol etanolia.

Esimerkki 31 2 [3 - [4 - ( 2-kloorifenyyli ) -9-metyyli-6H-tieno- [3,2-20 f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-pro-pynyyli]-1,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi valmistettiin saattamalla 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyy-li-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini reagoimaan 2-(2-propynyyli)-l,2-bentsisotiatsol-2-25 (2H)-oni-1,1-dioksidin kanssa [viite R. Granger ja J. Gi roux, FR-patenttijulkaisu 1 273 867 helmikuu 1962] esimerkissä 25d kuvatulla tavalla. Se eristettiin kromatograa-fisesti ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, joiden sp. oli 232-234eC.

30 Esimerkki 32

Liittämällä 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini1-(3-pyridinyylioksi)-2-propyynin kanssa [viite J. Bruhn J. Zsindely, H. Schmid ja G. Frater, Helv. Chim. Acta 61, 35 2542 (1978)] esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa, saa- 5i 88793 tiin tavanomaisen kromatograafisen eristämisen jälkeen hartsimaista ainetta, joka sisälsi 4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-2- [3-( 3-pyridinyylioksi ) -1-propynyyli] -6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinia, joka 5 ei kiteytynyt ja tunnistettiin siitä syystä ainoastaan spektroskooppisesti.

Nmr (CDClj): 2,72 (s, 3, Me), 4,95 (s, 4, CH2;C6-H), 6,8 (s, 1, C3-H), 7,2-7,6 (m, 6, aromaattinen H), 8,26 (m, 1) ja 8,36 (leveä s, 1) pyridiini (C2 ja C6-H) ppm.

10 Esimerkki 33 4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-2-[3-(lH-indatsol-1-yyli ) -1-propynyyli]-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini valmistettiin esimerkissä 25d kuvatulla tavalla saattamalla 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-15 9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]- diatsepiini reagoimaan l-(2-propynyyli)-lH-indatsolin kanssa [viite P. V. Tkachenko et ai., Khim. Gertersikl. Soedin., 1542 (1975)]. Tuote eristettiin ja puhdistettiin kromatograafisesti ja kiteytettiin etyyliasetaatti/eette-20 ristä, jolloin saatiin harmahtavan valkoisia kiteitä, joiden sp. oli 170-173°C.

Esimerkki 34 6-( 2-fluorifenyyli)-8-jodi-l-metyyli-4H-[l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiinil-(2-propynyyli)-25 lH-indolin kanssa [viite A. J. Hubert ja H. Reimlinger, J. Chem. Soc. C. 606 (1968)] esimerkissä 9 kuvatulla tavalla, saatiin kromatograafisen käsittelyn ja etyyliasetaatti/-eetteristä kiteyttämisen jälkeen harmahtavan valkoisina kiteinä6-(2-fluori-fenyyli)—8—[3—(lH-indol-l-yyli)-1-pro-30 pynyyli]-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-b-entsodiatsepiinia, jonka sp. oli 167-169°C.

Esimerkki 35

Reaktiosta, jossa 6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-l-me-tyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini 35 reagoi 3,7-dihydro-3,7-dimetyyli-l-(2-propynyyli)-lH-pu- 52 3 8 795 riini-2,6-dionin kanssa [viite J. W. Daly, W. L. Padgett ja M. T. Shamim, J. Med. Chem. 29, 1305 (1986)], saatiin kromatograafisen käsittelyn ja metyleenikloridi/etanolista kiteyttämisen jälkeen harmahtavan valkoisina kiteinä 1-5 [ 3-[6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo- [4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli]-3,7-dihydro-3,7-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dionia, jonka sp. oli 290°-292°C. Nämä kiteet sisälsivät 0,75 mol vettä analyyttisten tietojen mukaan.

10 Esimerkki 36 2—[4—[6—(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-[1,2,4]-tri-atsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-3-butynyyli]-lH-isoindoli-1,3(2H)-dioni saatiin liittämällä 6-(2-fluo-ri f enyyli ) - 8- jodi-1 -metyyli -4H- [1,2,4] - tr iät solo- [4,3-a] 15 [1,4]-bentsodiatsepiini 2-(3-butyn-l-yyli)-lH-isoindoli- 1,3(2H)-dionin kanssa [viite K. J. Hoffmann, P. Stenberg, C. Ljunggren, U. Svensson, J. L. G. Nilsson, 0. Erikson, A. Hartkoorn ja R. Lunden, J. Med. Chem. 18, 278 (1975)] esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Tuote eristettiin kroma-20 tografiällä ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, joiden sp. oli 128-130eC (vaahdon muodostumista). Nämä kiteet sisälsivät analyyttisten ja spek-tritietojen perusteella moolisia määriä etanolia.

Esimerkki 37 25 4-[3-[4—(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2- f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-pro-pynyyli]-2H-1,4-bentsoksatsin-3( 4H)-oni valmistettiin saattamalla4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini reagoi-30 maan 4-(2-propynyyli)-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-onin kanssa [viite A. Lindquist et ai., Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] esimerkissä 25d kuvatulla tavalla. Kromatograa-fisen eristämisen jälkeen tuote kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin kellertäviä kiteitä, joiden sp. oli 35 i 53 88799 190-192°C. Käsittelemällä etanolipitoisella vety-kloridilla, saatiin hydrokloridia, jonka sp. oli 215°-218°C.

Esimerkki 38 1-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-5 f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-pro- pynyyli]-3,7-dihydro-3,7-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni saatiin liittämällä 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f ] [1,2,4] -triatsolo- [4, 3-a] [1,4] -diatsepiini 3,7-dihydro-3,7-dimetyyli-l-( 2-propynyyli )-lH-puriini-2,6-10 dionin kanssa [viite J. W. Daly, W. L. Padgett ja M. T. Shamim, J. Med. Chem. 29,1305 (1986)] esimerkissä 25d kuvatulla tavalla. Tuote eristettiin kromatografiällä ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin kellertäviä kiteitä, joiden sp. oli 277-280'C.

15 Esimerkki 39

Reaktiosta, jossa 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-me-tyyli-6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,4] -triatsolo- [4,3-a] [ 1,4] -diatsepiini reagoi 3,7-dihydro-l,3-dimetyyli-7-(2-propynyyli)-lH-puriini-2,6-dionin kanssa [viite J. W. Daly, W. L. Pad-20 gett ja M. T. Shamim, J. Med. Chem. 29, 1305 (1986)], ja suorittamalla sen jälkeen eristäminen kromatograafisesti ja kiteyttämällä etyyliasetaatti/etanolista, saatiin keltaisina kiteinä 7-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f ] [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a] [ 1,4]-diatsepin-2-25 yyli]-2-propynyyli]-3,7-dihydro-l,3-dimetyyli-lH-puriini- 2,6-dionia,jonka sp. oli 229-232°C. Nämä kiteet sisälsivät analyyttisten ja spektritietojen mukaan 0,125 moolia etyyliasetaattia.

Esimerkki 40 30 Liittämällä 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli- 6H-tieno- [3,2-f][l,2,4] - triatsolo- [4, 3-a] [1,4] -diatsepiini 2-( 3-butyn-l-yyli )-lH-bents[de] isokinoliini-1,3( 2H ) -dionin kanssa esimerkissä 25d kuvatulla tavalla, saatiin kromatograf iän ja etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen vaa-35 lean keltaisina kiteinä 2-[4-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyy- 54 38795 li-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatse-pin-2-yyli] -3-butynyyli] -ΙΗ-bents [de] isokinoliini-1,3( 2H)-dionia, jonka sp. oli 175-179°C. Lisäksi saatiin korkeammalla sulava kiteinen muunnelma, jonka sp. oli 227-229°C.

5 Asetyleeni-reaktiokomponentti valmistettiin seuraa vasti:

Seosta, jossa oli 6 g (0,03 mol) ΙΗ-bents de isokinoliini-1 , 3( 2H )-dionia, 4 g (0,0355 mol) kalium-t-butok-sidia, 9 g (0,04 mol) 4-tosyylioksi-l-butyyniä [viite G. 10 Eglinton ja M. C. Whiting, J. Chem. Soc. 3650 (1950)] ja 150 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin höyryhauteella, sekoittaen 1,5 tuntia. Suurin osa liuottimesta poistettiin sitten redusoidussa paineessa ja jäljelle jäänyt suspensio suodatettiin. Suodos laimennettiin vedellä ja saostunut 15 tuote otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin mety-leenikloridiin. Liuos kuivattiin ja ajettiin silikageeli-kerroksen läpi, käyttäen eluointiin metyleenikloridia. Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä metyleenikloridi/etanolista, 20 saatiin 2-(3-butyn-l-yyli)-lH-bents[de]isokinoliini-1,3-(2H)-dionia värittöminä neulamaisina kiteinä, joiden sp. oli 191-193°C.

Esimerkki 41 a) Seosta, jossa oli 2,52 g 6-(2-fluorifenyyli)-25 8-jodi-l-metyyli-4H- [ 1,2,4] -triatsolo- [4,3-a] [1,4] -bentso- diatsepiinia, 270 mg trifenyylifosfiinia, 60 mg kuparijo-didia, 1,5 ml trietyyliamiinia ja 60 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja siitä poistettiin kaasuja antamalla argonin hitaasti virrata seokseen 10 minuutin ajan. Sitten 30 lisättiin trimetyylisilyyliasetyleeniä, 1,2 ml, ja kaasujen poistamista jatkettiin 2 minuutin ajan. Tässä vaiheessa lisättiin 90 mg palladiumasetaattia ja seosta sekoitettiin argonatmosfäärissä 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos jaettiin metyleenikloridin ja kylläisen nat-35 riumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros

55 R879S

pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, lopussa atseotroop-pisesti ksyleenin kanssa. Jäännös kroraatografioitiin 60 g:n silikageelillä (Merck, 70-230 -seula), käyttäen 5 % etanolia, joka oli metyleenikloridissa, eluointiin. Ki-5 teyttämällä yhdistetyt puhtaat fraktiot etyyliasetaatti/-heksaanista, saatiin 2,05 g (86 %) 6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-8- [ trimetyylisilyyli )etynyyli] -4H- [1,2,4] -triat-solo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiinia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 218-220°C.

10 b) Natriumhydroksidia, 1 ml 10N, lisättiin liuok seen, jossa oli 2,3 g 6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-8-[trimetyylisilyyli)etynyyli]-4H-[1,2,4]-triätsolo-[4,3- a][1,4]-bentsodiatsepiinia 50 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitettiin argonatmosfäärissä huoneenlämpötilassa yksi 15 tunti, ja se jaettiin sitten metyleenikloridin ja kylläisen natriumbikarbonaattivesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös suodatettiin silikageelikerroksen läpi, käyttäen eluointiin 5 % etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Suodos 20 haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/hek-saanista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 8-etynyyli-6-( 2-f luorifenyyli )-l-metyyli-4H- [1,2,4] - tr iät solo- [4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 258-260°C.

c) Seosta, jossa oli 316 mg (1 mmol) 8-etynyyli-25 6-( 2-f luorifenyyli) -1-metyyli-4H- [1,2,4] -triatsolo- [4,3- a][1,4]-bentsodiatsepiinia, 200 mg (1,25 mmol) 5-bromipy-rimidiiniä, 45 mg trifenyylifosfiinia, 10 mg kuparijodi-dia, 0,5 ml trietyyliamiinia ja 10 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja siitä poistettiin kaasuja antamalla argo-30 nin hitaasti virrata seokseen 10 minuutin ajan. Sitten lisättiin palladiumasetaattia, 15 mg, ja sekoittamista jatkettiin argonatmosfäärissä 24 tunnin ajan, Reaktioseos jaettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivat-35 tiin ja haihdutettiin, lopussa atseotrooppisesti ksyleenin _ Γ 56 88795 kanssa. Jäännös kromatografioitiin 20 g:n silikageelillä (Merck 70-230 -seula), käyttäen 5 % etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin 5 saatiin harmahtavan valkoisina kiteinä 6-(2-fluorifenyy-li )-l-metyyli-8-( 5-pyrimidinyyli )etynyyli)-4H-[1,2,4]-tri-atsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 143-146°C.

Esimerkki 42 10 a) 6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-8-[trimetyylisi- lyylietynyyli] -4H- [1,2,4) - tr iät solo- [4,3-a] [1,4] -bentso-diatsepiini valmistettiin samalla tavalla liittämällä 6 -( 2-kloorifenyyli)-8-jodi-1-metyyli-4H- [ 1,2,4] - triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini trimetyylisilyyliasetylee-15 nin kanssa esimerkissä 41a kuvatulla tavalla. Tuote eristettiin kromatograafisesti ja kiteytettiin etyyliasetaat-ti/heksaanista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, joiden sp. oli 243-245°C.

b) 6-(2-kloorifenyyli)-8-etynyyli-l-metyyli-4H- 20 [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini saatiin esimerkissä 41b kuvatulla tavalla käsittelemällä 6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-8-[(trimetyylisilyyli)etynyyli]-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiinia etanolissa olevalla natriumhydroksidilla. Tuote kiteytettiin 25 etanolista, jolloin saatiin värittömämpiä kiteitä, joiden sp. oli 304-306°C.

c) 6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-8-(2-tienyyliety-nyyli )-4H- [1,2,4] -triatsolo- [4, 3-a] [1,4] -bentsodiatsepiini valmistettiin liittämällä 6-(2-kloorifenyyli)-8-etynyyli- 30 1-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatse piini 2-joditiofeenin kanssa esimerkissä 41c kuvatulla tavalla. Tuote eristettiin ja puhdistettiin kromatogra-fialla ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin kiteitä, joiden sp. oli 160-163°C. Nämä kiteet sisälsivät 35 analyyttisten ja spektritietojen mukaan 0,25 mol etyyliasetaattia ja moolimääriä vettä.

57 88795

Esimerkki 43 a) Reaktiosta, jossa 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi- 9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini reagoi trimetyylisilyyliastyleenin kanssa esi- 5 merkissä 41a kuvatulla tavalla, saatiin kromatograafisen eristämisen ja etyyliasetaatti-heksaanista kiteyttämisen jälkeen harmahtavan valkoisina kiteinä 4-(2-kloorifenyy-li)-9-metyyli-2-[(trimetyylisilyyli)etynyyli]-6H-tieno-[3,2-f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinia, jonka 10 sp. oli 135-138°C.

b) Käsittelemällä 4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-2- [ (trimetyylisilyyli )etynyyli] -6H-tieno- [3,2-f] [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinia etanolissa olevalla natriumhydroksidilla, saatiin kromatograaf isen puhdistami- 15 sen ja metanoli/etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen värittöminä kiteinä 4-(2-kloorifenyyli)-2-etynyyli-9-me-tyyli-6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,4] - triatsolo- [4,3-a] [1,4] -diatsepiinia, jonka sp. oli 232-233°C.

c) Seoksesta, jossa oli 0,34 g 4-(2-kloorifenyy- 20 li)-2-etynyyli-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triat- solo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinia, 45 mg trifenyylifosfiinia, 10 mg kuparijodidia, 1 ml trietyyliamiinia, 0,38 g 1-jodi-naftaleenia ja 10 ml dimetyyliformamidia, poistettiin kaasuja antamalla argonin hitaasti virrata seokseen 10 minuu-25 tin ajan. Kun seokseen oli lisätty 15 mg palladiumasetaat-tia, sitä sekoitettiin argonatmosfäärissä 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin kylläiseen natriumbikarbonaatti liuokseen ja jäihin. Saostuma suodatettiin pois, pestiin vedellä ja liuotettiin metyleeniklori-30 diin. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös kroma- tografioitiin 15 g:n silikageelillä, käyttäen 25 % (V/V) heksaania, joka oli tetrahydrofuraanissa. Yhdistetyt puhtaat fraktiot, jotka sisälsivät tuotetta, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin 35 saatiin harmahtavan valkoisina kiteinä 4-( 2-kloorifenyy- 58 3879; li )2-[(1-naftyyli)etynyyli-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f]-[ 1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinia, jonka sp. oli 197-199 °C.

Esimerkki 44 5 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2- f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin reagoimaan 1-(2-propynyyli)-2(1H)-kinolinonin kanssa [viite A. Lindquist et ai., Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] esimerkissä 25d kuvatulla tavalla. Tuote eristettiin kro-10 matograafisesti 50 g:n silikageelillä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissä, ja se puhdistettiin edelleen kromatografioimalla uudelleen 50 g:n silikageelillä, tetrahydrofuraania käyttäen. Kiteyttämällä etyy-liasetaatti/metanolista, saatiin harmahtavan valkoisina 15 kiteinä1-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2- f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-propy-nyyli]-2(1H)-kinolinonia, jonka sp. oli 162-165°C. Nämä kiteet sisälsivät analyyttisten tietojen perusteella 0,5 moolia vettä.

20 Esimerkki 45

Seosta, jossa oli 33 g (0,075 mol) 4-(2-kloorifenyyli )-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,4] -triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinia, 21 g (0,113 mol) 3,4-dihydro-1-(2-propynyyli)-2(1H)-kinolinonia [viite A. Lindquist et 25 ai., Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)], 0,75 mol trife-nyylifosfiinia, 0,02 g dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja siitä poistettiin kaasuja antamalla argonin virrata hitaasti seokseen 30 minuutin ajan. Tässä vaiheessa lisättiin 0,255 g palladiumasetaattia ja seosta sekoitettiin 30 huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 3 päivää. Seos kaadettiin 2,5 litraan kylläistä natriumbikarbonaatin vesi-liuosta ja jäitä. Kun oli sekoitettu 15 minuuttia, saostuma suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin imulla. Tämä aine liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos 35 pestiin bikarbonaattiliuoksella ja kuivattiin natriumsul- s» «879? faatilla. Liuotin poistettiin redusoidussa paineessa ja jäännös liuotettiin lämmittäen etyyliasetaattiin. Ymppäyk-sen ja jäähdyttämisen jälkeen kiteinen tuote otettiin talteen ja uudelleen kiteytettiin metanoli/etyyliasetaatista, 5 jolloin saatiin harmahtavan valkoisina kiteinä l-[3-[4-(2-kloorifenyyli )-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,4] -tri-atsolo-[4,3-a] [1,4] -diatsepin-2-yyli] - 2-propynyyli] -3,4-dihydro-2(lH)-kinolinonia, jonka sp. oli 180-182°C.

Esimerkki 46 10 4-( 2-kloorifenyyli )-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3, 2- f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][l,4]-diatsepiini saatettiin regoimaan 2,3-dihydro-2-(2-propynyyli)-lH-bents[de]isoki-nolin-l-onin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografiällä 40-kertaisella mää-15 rällä silikageeliä, käyttäen eluointiin tetrahydrofuraa-nia. Otsikon yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja ne kromatografioitiin uudelleen 30-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli mety-leenikloridissa. Yhdistetyt puhtaat fraktiot kiteytettiin 20 metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin kellertävinä kiteinä2-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][l,4]-diatsepin-2-yyli]-2-pro-pynyyli]-2,3-dihydro-lH-bents[de]isokinolin-l-onia, jonka sp. oli 205-210°C. Nämä kiteet sisälsivät 0,66 moolia vet-25 tä analyyttisten ja spektritietojen perusteella.

Tarvittava propargyylijohdannainen valmistettiin seuraavasti:

Seosta, jossa oli 2 g 2-(2-propynyyli)-lH-bents-[de]isokinoliini-1,3(2H)-dionia, 0,75 g natriumboorihyd-30 ridiä, 50 ml etanolia ja 50 ml tetrahydrofuraania, lämmitettiin höyryhauteella, kunnes liukeneminen oli tapahtunut täydellisesti. Lisättiin lisäannos, 0,25 g, natriumboori-hydridiä ja tetrahydrofuraania keitettiin pois höyryhauteella 30 minuutin ajan. Jäljelle jäänyt seos jäähdytet-35 tiin, laimennettiin jäävedellä, puskuroitiin etikkahapolla 60 ^ 8 7 9 > ja laimennettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Saostunut tuote suodatettiin pois jäissä sekoittamisen jälkeen ja kuivattiin imulla ja liuotettiin noin 250 ml:an metyleenikloridia. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin, ja 5 jäännös suspensoitiin metyleenikloridi/heksaaniin. Kiteet otettiin talteen ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 0,67 g 2,3-dihydro-3-hydroksi-2-(2-propynyyli)-lH-bents-[de]isokinolin-l-onia, joka pelkistettiin edelleen seuraavasti .

10 Natriumboorihydridiä, 0,3 g, lisättiin pienissä erissä sekoitettuun seokseen, jossa oli 0,6 g edellä olevaa välituotetta, joka oli 6 mlrssa trifluorietikkahappoa. Kun reaktioaikaa oli kulunut 15 minuuttia, seos jaettiin jään, anunoniumhydroksidin ja metyleenikloridin kesken. 15 Orgaaninen kerros kromatografioitiin 30 g:n silikageelil-lä, käyttäen 5 % (V/V) etyyliasetaattia, joka oli metylee-nikloridissa. Kiteyttämällä yhdistetyt puhtaat fraktiot etyyliasetaatti/heksaanista, saatiin värittöminä kiteinä 2,3-dihydro-2-(2-propynyyli)-ΙΗ-bents[de]isokinolin-1-20 onia, jonka sp. oli 139-140°C.

Esimerkki 47 4- ( 2-kloorifenyyli )-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3, 2-f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin reagoimaan 1,3-dihydro-l-metyyli-3-(2-propynyyli)-2H-25 bentsimidatsol-2-onin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen tetrahydrofu-raania. Kiteyttämällä yhdistetyt homogeeniset fraktiot etanolista, saatiin vaalean keltaisina kiteinä l-[3-[4-30 ( 2-kloorifenyyli ) -9-metyyli -6H-tieno- [3,2-f] [1,2,4] -tri- atsolo- [4,3-a] [ 1,4] -diatsepin-2-yyli] - 2-propynyyli] -1,3-dihydro-3-metyyli-2H-bentsimidatsol-2-onia, jonka sp. oli 188°-191°C.

Tarvittava asetyleeni valmistettiin seuraavasti: 35 Kalium-tert-butoksidia, 2,1 g (18,5 mmol), lisät tiin liuokseen, jossa oli 2,5 g (16,9 mmol) 1,3-dihydro- i ei 2879: l-metyyli-2H-bentsimidatsol-2-onia 25 ml:ssa dimetyylifor-mamidla. Kun oli sekoitettu typpiatmosfäärissä 15 minuuttia, lisättiin 2,21 g (18,5 mmol) propargyylibromidia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Se 5 laimennettiin jäävedellä ja saostuma suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin imulla. Käsittelemätön tuote ajettiin silikageelin läpi, käyttäen eluointiin 10 % (V/V) etyyli/asetaattia, joka oli metyleenikloridissa. Kiteyttämällä etyyliasetaatti/heksaanista, saatiin värittöminä 10 kiteinä 1,3-dihydro-l-metyyli-3-(2-propynyyli)-2H-bents- imidatsol-2-onia, jonka sp. oli 110-112*C.

Esimerkki 48 4-(2-kloorifenyyli )-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][l,4]-diatsepiini saatettiin 15 reagoimaan ras-2s,3,4,5-tetrahydro-2a-(2-propynyyli)- bents[cd]indol-2(lH)-onin kanssa esimerkissä 9 kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen eluointiin 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Yhdis-20 tetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/eetteristä, jolloin saatiin värittöminä kiteinä ras-2a-[3-[4—(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f] [1,2,4] - tr iät solo- [4,3-a] [1,4] -diat sepin-2-yyli] -2-propynyyli]-2a, 3,4, 5-tetrahydrobents[cd] indol-2-25 (lH)-onia, jonka sp. oli 215-217eC.

.. . Tarvittava propargyyliyhdiste valmistettiin seuraa vasti :

Kalium-tert-butoksidia, 4,94 g (0,044 mol), lisättiin liuokseen, joka sisälsi 6,92 g (0,04 mol) ras-2a,3,-30 4,5-tetrahydrobents[cd]indol-2(lH)-onia 50 ml:ssa dimetyy- liformamidia. Kun oli sekoitettu typpiatmosfäärissä 15 minuuttia, lisättiin 5,23 g tai 3,9 ml propargyylibromidia ja sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan. Tämä seos laimennettiin vedellä ja jäillä, ja saostuma otettiin tal-35 teen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin imussa.

62 ίΐ879;

Kiinteät aineet liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista, saatiin käsittelemättömänä tuotteena ras-2a,- 3,4,5-tetrahydro-2a-(2-propynyyli)bents[cd]indol-2(1H)-5 onia, jonka sp. oli 174-177eC, ja se uudelleen kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin se suli 177-180°C:ssa.

Esimerkki 49 4-(2-kloorifenyyli )-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin 10 reagoimaan 5-(2-propynyyli)-5H-karbatsolin kanssa [viite J. L. Dumont et ai., Bull. Soc. Chim. Fr. 1197 (1967)] esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote puhdistettiin kromatografioimalla 60-kertaisella määrällä silika-geeliä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenik-15 loridissa. Yhdistetyt puhtaat fraktiot eivät kiteytyneet, ja viskoosinen hartsi muutettiin kiteiseksi hydrokloridik-si käsittelemällä ylimäärällä etanolipitoista vetyklori-dia, joka oli etanoli/etyyliasetaatista. Keltaisen kiteisen 2-[3-(9H-karbatsol-9-yyli)1-propynyyli]-4-(2-kloori-20 fenyyli )-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f] [1,2,4] - triatsolo- [4,3-a][1,4]-diatsepiinihydrokloridin sp. oli 180-184°C.

Esimerkki 50 4- ( 2-kloorifenyyli ) -1-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinia, 28 g 25 (0,12 mol) 5-(2-propynyyli)-6(5H)-fenanthridinonia [viite R. F. Cookson et ai., J. Heterocyclic Chem., 9, 475 (1972)], 1 g trifenyylifosfiinia, 0,25 g kuparijodidia, 80 ml trietyyliamiinia ja 800 ml dimetyyliformamidia, poistettiin kaasuja antamalla argonin hitaasti virrata seok-30 seen 30 minuutin ajan. Sitten lisättiin palladiumasetaat-tia, 0,3 g, ja seosta sekoitettiin argonatmosfäärissä 4 päivää huoneenlämpötilassa. Liukenematon materiaali poistettiin suodattamalla seliitin läpi ja suodos väkevöitiin noin 400 ml:an redusoidussa paineessa. Tämä liuos kaadet-35 tiini 2 litraan kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuos- i 63 ^8797 ta, sekoittaen. Saostuma otettiin talteen suodattamalla 10 minuutin kuluttua ja se pestiin vedellä ja kuivattiin imulla. Kiinteät aineet jaettiin metyleenikloridin, joka sisälsi 5 % (V/V) etanolia ja jota oli 2 1, ja natriumbi-5 karbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin osittain. Kun liuos oli laimennettu 500 ml:11a etyyliasetaattia, se väkevöitiin höyryhauteella, jolloin tuote kiteytyi. Jäähdyttämisen jälkeen kiteet otettiin talteen ja 10 pestiin etyyliasetaatilla ja eetterillä, jolloin saatiin 56,5 g tuotetta. Analyyttinen näyte uudelleen kiteytettiin kerran etanolista ja sitten tetrahydrofuraani/etyyliasetaatista, jolloin saatiin harmahtavan valkoisina kiteinä 5—[3—[4—( 2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f]-15 [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-propy- nyyli]fenanthridin-6(5H)-onia, jonka sp. oli 247-249°C.

Esimerkki 51 4- ( 2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][l,4]-diatsepiini saatettiin 20 reagoimaan 6-(2-kloorifenyyli)-5H-dibents[c,e]atsepiini- 5,7(6H)-dionin kanssa [viite J. R. Grunder et ai., J. Pharm. Sei., 62, 1204 (1973)] esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote puhdistettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) eta-25 nolia, joka oli metyleenikloridissa. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanoli/-etyyliasetaatista, jolloin saatiin harmahtavan valkoisina kiteinä6-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-pro-30 pynyyli]-5H-dibents[c,e]atsepiini-5,7(6H)-dionia, jonka sp. oli 220-223“C. Nämä kiteet sisälsivät 0,166 moolia etyyliasetaattia spektri- ja analyyttisten tietojen mukaan.

Esimerkki 52 35 4-( 2-kloorifenyyli )-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2- f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin 64 f* 8 7 9 ; reagoimaan ras-2a,3,4,5-tetrahydro-2a-metyyli-l-(2-propy-nyyli)-bents[c,d]indol-2(lH)-onin kanssa esimerkissä 25d kuatuissa olosuhteissa. Tuote puhdistettiin kromatogra-fioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen 5 eluointiin 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridis-sa. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin, jolloin saatiin hartsimaista ainetta, joka ei kiteytynyt, mutta josta saatiin kiteistä dihydrokloridia, kun sitä käsiteltiin ylimäärällä etanolipitoista vetykloridia ja etyyli-10 asetaatilla. Nämä kiteet sisälsivät 0,33 moolia etanolia spektri- ja analyyttisten tietojen perusteella. Keltaisten 1-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f]- [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-propy-nyyli]-2a,3,4,5-tetrahydro-2a-metyylibents[c,d]indol-2-15 (1H)-onihydrokloridin sp. oli 175-178°C.

Propargyyli-lähtöaine valmistettiin seuraavasti: Kalium-tert-butoksidia, 4,94 g (0,044 mol), lisättiin liuokseen, jossa oli 6,92 g (0,04 mol) ras-2a,3,4,5-tetrahydrobents[cd]indol-2(lH)-onia 50 ml:ssa dimetyyli-20 formamidia. Kun oli sekoitettu typpiatmosfäärissä, lisättiin 6,24 g tai 2,75 ml (0,044 mol) metyylijodidia ja sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan. Kun liuos oli laimennettu vedellä ja jäillä, se uutettiin metyleeniklo-ridilla. Uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdu-25 tettiin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä, käyttäen 10 % (V/V) etyyliasetaattia, joka oli metyleeniklori-dissa. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 3,2 g väritöntä ras-2a, 3,4,5-tetrahydro-2a-metyylibents[c,d]indol-30 2(lH)-onia, jonka sp. oli 148-150°C.

Tämä aine, 2,5 g (13,3 mmol), liuotettiin 20 ml:an dimetyyliformamidia. Liuosta käsiteltiin 1,65 g:11a (14,7 mmol) kalium-tert-butoksidia, ja sitä sekoitettiin typpi-atmosfäärissä 15 minuuttia. Sitten lisättiin propargyyli-35 bromidia, 1,75 g tai 1,31 ml (14 mmol), ja sekoittamista 65 P879; jatkettiin huoneenlämmössä 30 minuutin ajan. Reaktioseos laimennettiin jäillä ja kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Saostuma otettiin talteen suodattamalla ja kiinteät aineet pestiin vedellä ja kuivattiin imulla. Ne 5 liuotettiin metyleenikloridiin, ja kuivattu liuos suodatettiin silikageelikerroksen läpi. Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä ras-2a,3,4,5-tetrahydro-2a-metyy1i-1-(2-propynyy1i)-bents[c,d]indol-2(1H)-onia,jonka 10 sp. oli 127-130°C.

Esimerkki 53 4-( 2-kloorifenyyli ) -2-jodi-metyyli-6H-tieno- [3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettin reagoimaan 3-fenoksi-l-propyynin kanssa esimerkissä 25d 15 kuvatuissa olosuhteissa. Tuote puhdistettiin kromatogra- fioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Haihdutetuista puhtaista fraktioista saatiin viskoosista öljyä, joka ei kiteytynyt, mutta josta saatiin kiteistä dihydrok-20 loridia, kun sitä käsiteltiin ylimäärällä etanolipitoista vetykloridia ja etyyliasetaatilla. Haalean keltaiset 4-( 2-kloorifenyyli)-9-metyyli-2-[3-(fenoksi)-l-propynyyli]-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][l,4]-diatsepii-nihydrokloridikiteet sulivat vaahdoten 148-151°C:ssa ja 25 yhdiste analysoitiin hydraatiksi.

Esimerkki 54

Seoksesta, jossa oli 0,88 g 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]- [1,4]-diatsepiinia, 0,65 g 3-metyyli-l-(2-propynyyli)-30 2,4(1H,3H)-kinatsoliinidionia (viite B. Danielsson et ai.,

Acta Pharm. Suecica, 2, 167 (1965)], 90 mg trifenyylifos-fiinia, 20 mg kuparijodidia, 2 ml trietyyliamiinia ja 50 ml dimetyyliformamidia, poistettiin kaasuja argonilla 10 minuutin ajan. Sitten lisättiin palladiumasetaattia, 30 35 mg, ja seos kuumennettiin 90-95°C:seen 30 minuutin aikana,

66 ft 879S

samanaikaisesti argonatmosfäärissä sekoittaen. Lämpötila pidettiin 90-95eC:ssa 15 minuuttia, ja suurin osa dimetyy-liformamidista haihdutettiin redusoidussa paineessa. Jäännös jaettiin metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin 5 vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, lopussa atseotrooppisesti ksyleenin kanssa. Jäännös kromatografioitiin 30 g:n silikageelillä, käyttäen eluointiin tetrahydrofuraani/heksaania 4:1. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja saatu hartsi kiteytet-10 tiin etanolista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 1 [3- [ 4— ( 2-kloorifenyyli ) -9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f] [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-propynyyli]-3-metyyli-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidionia, jonka sp. oli 167-170°C. Nämä kiteet sisälsivät 0,5 moolia vettä analyyttis-15 ten ja spektritietojen mukaan.

Esimerkki 55 4- ( 2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triätsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin reagoimaan5-(2-propynyyli)-5H-dibents[b,e]atsepiini-6,11-20 dionin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa.

Tuote puhdistettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen eluointiin tetrahydrofuraani/heksaania 1:4. Hartsi, joka saatiin haihduttamalla yhdistetyt puhtaat fraktiot, kiteytettiin etyyliasetaatis-25 ta, ja näin saatiin värittöminä kiteinä 5-[3-[4-(2-kloorifenyyli )-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a] [1,4] -diatsepin-2-yyli] - 2-propynyyli] -5H-dibents-[b,e]atsepiini-6,11-dionia, jonka sp. oli 245-247°C. Kiteet sisälsivät 0,33 moolia etyyliasetaattia analyyttisten 30 ja spektritietojen mukaan.

Asetyleeni-lähtöaine valmistettiin seuraavasti:

Kalium-tert-butoksidia, 2,5 g, lisättiin suspensioon, jossa oli 4,5 g 5H-dibents[b,e]atsepiini-6,11-dionia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun oli sekoitettu typ-35 piatmosfäärissä 30 minuuttia, lisättiin 2 ml propargyyli- i 67 P879; bromidia ja sekoittamista jatkettiin tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja laimennettiin vedellä. Saostuma suodatettiin ja kuivattiin imulla. Kiinteät aineet liuotettiin metyleenikloridiin.

5 Liuos kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatogra-fioitiin 120 g:n silikageelillä, käyttäen metyleeniklori-dia. Tuotetta sisältävät yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin eetteri/heksaanista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 5-(2-propynyyli)-5H-10 dibents[b,e]atsepiini-6,11-dionia, jonka sp. oli 117-118°C.

Esimerkki 56 4-( 2-kloorifenyyli )-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin 15 reagoimaan6-kloori-4-(2-propynyyli)-2H-l,4-bentsoksatsin- 3(4H)-onin kanssa [viite P. Rao et ai., Indian J. Chem. 24 b, 1120 (1985)] esimerkissä 25d kuvatulla tavalla, p- aitsi että reaktioaika pidennettiin 72 tuntiin. Tuote e-ristettiin kromatografioimalla 100-kertaisella määrällä 20 silikageeliä (Merck 230-400 -seula), käyttäen 10 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Kiteyttämällä jäännös, joka saatiin haihduttamalla yhdistetyt puhtaat fraktiot etyyliasetaatista, saatiin värittöminä kiteinä 6-kloori-4-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-25 f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][l,4]-diatsepin-2-yyli]-2-pro- pynyyli]-2H-l,4-bentsoksatsin-3(4H)-onia, jonka sp. oli 202-205eC.

Esimerkki 57 4-( 2-kloorifenyyli )-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-30 f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-propy- nyyli]-l,2,4-triatsolo-[4,3-a]-[l,4]-diatsepiini saatettiin reagoimaan 1,4-dihydro-l-(2-propynyyli)-3,1-bentsok-satsin-2-onin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertai-35 sella määrällä silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia.

es 88799 joka oli metyleenikloridissa, ja se puhdistettiin edelleen kromatografioimalla uudestaan 30-kertaisella määrällä si-likageeliä, käyttäen eluointiin tetrahydrofuraani/heksaa-nia 4:1. Puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kitey-5 tettiin metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin valkoisina kiteinä 1-[3-[4-( 2-kloorifenyyli )-9-metyyli- 6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-propynyyli]-2H-3,l-bentsoksatsin-2-onia, jonka sp. oli 173-176°C. Nämä kiteet sisälsivät 0,33 moolia vet-10 tä analyyttisten tietojen mukaan.

Tarvittava asetyleeni valmistettiin seuraavasti:

Kalium-tert-butoksidia, 3,9 g (34,6 mmol), lisättiin liuokseen, jossa oli 4,7 g (31 mmol) 1,4-dihydro-3,1-bentsoksatsin-2-onia 30 ml:ssa dimetyyliformamidissa. Kun 15 oli sekoitettu 15 minuuttia typpiatmosfäärissä, lisättiin 4,1 g tai 3,1 ml propargyylibromidia ja sekoittamista jatkettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ja saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä 20 ja kuivattiin imulla. Jäännös liuotettiin metyleeniklori- diin ja liuos ajettiin silikageelikerroksen läpi.

Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin meta-nolista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 1,4-dihydro-1-(2-propynyyli)-3,l-bentsoksatin-2-onia, jonka sp. oli 25 123-125°C.

Esimerkki 58 4- ( 2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin reagoimaan 2-etynyylipyridiinin kanssa esimerkissä 25d 30 kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioi malla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. TLC:n avulla homogeenisiksi todetut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatista uudelleen 35 kiteyttämällä se tetrahydrofuraani/metanolista, saatiin 69 "879; harmahtavan valkoisina kiteinä 4-(2-kloorifenyyli)-9-me-tyyli-2- [2-( 2-pyridinyyli )etynyyli] -6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,- 4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinia, jonka sp, oli 153-155 °C.

5 Esimerkki 59 4-( 2-kloorifenyyli ) - 2-jodi-metyyli-6H-tieno- [3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin reagoimaan 2-(2-propynyyli)-1(2H)-isokinolinonin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin 10 kromatografioimalla 50-kertaisella ylimäärällä silikagee-liä, käyttäen tetrahydrofuraani/heksaania 4:1. TLC:n mukaan puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin etanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 2-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-15 metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-propynyyli]-1( 2H)-isokinolinonia,jonka sp. oli 148-150°C. Nämä kiteet sisälsivät analyyttisten tietojen mukaan 0,66 moolia vettä.

Tarvittava asetyleeni valmistettiin seuraavasti: 20 Liuosta, jossa oli 1 g (7 mmol) isokarbostyriiliä 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, käsiteltiin 0,86 g:11a (7,7 mmol) kalium-tert-butoksidia. Kun oli sekoitettu typpiat-mosfäärissä 30 minuuttia, lisättiin 0,7 ml propargyylibro-midia ja sekoittamista jatkettiin huoneenlämpötilassa tun-25 nin ajan. Reaktioseos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja laimennettiin vedellä. Saostunut tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin imussa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla 30 g:n silikageelillä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa, ja ki-30 teyttämällä eetteristä, saatiin värittöminä kiteinä 2-(2-propynyyli)-l(2H)-isokinolinonia, jonka sp. oli 104-105°C.

Esimerkki 60 4 -( 2-kloorifenyyli ) - 2- jodi-metyyli-6H-tieno- [3,2-f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin 35 reagoimaan 1,3-dihydro-l-fenyyli-3-(2-propynyyli)-2H- 70 *879; bentsimidatsol-2-onin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Puhtaat fraktiot yh-5 distettiin ja haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin me-tanoli/etyyliasetaatista ja uudelleenkiteytettiin metano-lista, jolloin saatiin harmahtavan valkoisina kiteinä 1-[3- [4-( 2-kloorifenyyli )-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f ] [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-propynyyli]-10 1,3-dihydro-3-fenyyli-2H-bentsimidatsol-2-onia, jonka sp.

oli 176-179°C. Nämä kiteet sisälsivät 0,66 moolia vettä analyyttisten tietojen mukaan.

Tarvittava propargyylijohdannainen valmistettiin seuraavasti: 15 Kalium-tert-butoksidia, 1,76 g (15,7 mmol), lisät tiin liuokseen, jossa oli 3 g (14,2 mmol) 1,3-dihydro-l-fenyyli-2H-bentsimidatsol-2-onia 30 ml:ssa dimetyyliform-amidia, ja seosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä 15 minuuttia. Sitten lisättiin propargyylibromidia, 1,4 ml 20 (15 mmol), ja sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa ja höyryhauteella 15 minuutin ajan. Tuote seostettiin laimentamalla kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ja tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin imussa. Se liuotettiin metylee-25 nikloridiin ja liuos ajettiin silikageelikerroksen läpi, metyleenikloridia käyttäen. Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 1,3-dihydro-l-fenyyli-3-(2-propynyyli)-2H-bentsimidatsol-2-onia, jonka sp. oli 30 145-147 eC.

Esimerkki 61 4- ( 2-kloorifenyyli ) -2-jodi-9-metyyli-6H-tieno- [3, 2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin reagoimaan 6,8-dikloori-3,4-dihydro-l-(2-propynyyli)-2- 35 (lH)-kinolinonin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuh- 71 *879; teissä. Tuote puhdistettiin kromatografioimalla 50-kertai-sella määrällä silikageeliä, käyttäen tetrahydrofuraani/-heksaania 4:1. Fraktiot, jotka olivat TLC:n mukaan homogeenisiä, yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytet-5 tiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 1-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f]- [1,2,4]-triätsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-propy-nyyli]-6,8-dikloori-3,4-dihydro-2( 1H)-kinolinonia, jonka sp. oli 163-165°C.

10 Tarvittava propargyylijohdannainen valmistettiin seuraavasti:

Seosta, jossa oli 1,5 g 6,8-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-kinolinonia, 1,3 g bariumoksidia, 40 ml dimetyyli-formamidia ja 0,8 ml propargyylibromidia, kuumennettiin 15 höyryhauteella 45 minuuttia, ja sitä sekoitettiin vielä tunti ilman kuumennusta. Tuote saostettiin lisäämällä jäitä ja vettä, ja saostuma otettiin talteen suodattamalla. Kiinteät aineet liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin eetteri-20 /heksaanista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 6,8-dikloori-3,4-dihydro-l-( 2-propynyyli ) - 2( 1H)-kinolinonia, jonka sp. oli 92-95®C.

Lähtöaine saatiin seuraavasti:

Liuos, jossa oli 6 g 3,4-dihydro-2(1H)-kinolinonia 25 50 ml:ssa muurahaishappoa ja 50 ml:ssa väkevää suolahap poa, lisättiin 75 ml:aan 1,2-dikloorietaania, joka oli kyllästetty kloorilla. Seosta sekoitettiin jäissä 30 minuuttia. Klooria johdettiin seokseen 5 minuutin ajan ja sekoittamista jatkettiin kylmässä 2 tuntia. Sitten reak-30 tioseos kaadettiin jäihin, tehtiin emäksiseksi ammonium-hydroksidilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin 300 g:n silikageelillä, käyttäen 8 % (V/V) etyyliasetaattia, joka oli metyleenikloridissa. Kiteyttämällä yhdiste-35 tyt puhtaat fraktiot eetteristä, saatiin värittöminä ki- 72 £879^ teinä 6,8-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-kinolinonia, jonka sp. oli 145-146°C.

Esimerkki 62 4-( 2-kloorifenyyli) -2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3, 2-5 f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin reagoimaan 3,4-dihydro-2-(2-propynyyli)-l(2H)-isokinolin-onin kanssa [viite W. Schneider et ai., Arch. Pharm., 291, 560 (1958)] esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä 10 silikageeliä, käyttäen eluointiin tetrahydrofuraani/hek- saania 4:1. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 2-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-15 diatsepin-2-yyli] - 2-propynyyli] -3,4-dihydro-l ( 2H )-isoki- nolinonia, jonka sp. oli 164-166°C.

Esimerkki 63 4-( 2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin 20 reagoimaan7-fluori-4-(2-propynyyli)-2H-1,4-bentsoksatsin- 3(4H)-onin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen 4 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Hyvät fraktiot yhdistettiin ja haih-25 dutettiin, ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatin värittöminä kiteinä 4-[3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli] - 2-propynyyli] -7-fluori-2H-l, 4-bentsok-satsin-3(4H)-onia, jonka sp. oli 215-217°C.

30 Tarvittava propargyyliyhdiste valmistettiin seuraa vasti :

Seosta, jossa oli 1,7 g 7-fluori-2,4-dihydro-l, 4-bentsoksatsin-3-onia, 2 g bariumoksidia, 1,3 ml propargyy-libromidia ja 40 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin 35 höyryhauteella 45 minuuttia. Jäähtynyt reaktioseos laimennettiin vedellä, ja saostunut tuote otettiin talteen suo- 73 γ,879; otattamalla. Saostuma liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin eetteri/heksaanista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 7-fluori-4-(2-propynyyli)-2H-l,4-bents-5 oksatsin-3(4H)-onia, jonka sp. oli 98-100°C.

Esimerkki 64 4-( 2-kloorifenyyli )-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin reagoimaan 1,2,3,4-tetrahydro-9-(2-propynyyli)-9H-karbat-10 solin kanssa esimerkissä 25d käytetyissä olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen eluointiin 8 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Jäännös, joka saatiin haihduttamalla yhdistetyt puhtaat, tuotetta sisältävät 15 fraktiot, kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 4-(2-kloorifenyyli)-2-[3—(1,2,3,4-tetrahyd-ro-9H-karbatsol-9-yyli)-l-propynyyli]-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinia, jonka sp. oli 164-166°C. Nämä kiteet sisälsivät 0,66 moolia eta-20 nolla analyyttisten ja spektritietojen perusteella.

Tarvittava propargyyliyhdiste valmistettiin seuraavasti:

Kalium-tert-butoksidia, 3,6 g (33 mmol), lisättiin liuokseen, jossa oli 5 g (30 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-9H-25 karbatsolia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kun oli sekoitettu 45 minuuttia typpiatmosfäärissä, lisättiin 3,9 g tai 2,9 ml (33 mmol) propargyylibromidia ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, sitten 45 minuuttia höyryhauteella. Jäähtynyt reaktioseos laimennet-30 tiin vedellä ja tuote uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös ajettiin silikageelikerroksen läpi, käyttäen metyleenikloridi/heksaania 1:1. Fraktiot, jotka sisälsivät vähiten polaarista tuotetta, yhdistettin ja haihdutettiin. 35 Jäännös kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 1,2,3,4-tetrahydro-9-(2-propynyyli)-9H-kar- 74 P 8 7 9 > batsolia, jonka sp. oli 74-74eC.

Esimerkki 65

Seoksesta, jossa oli 0,88 g (2 mmol) 4-(2-kloori-fenyyli ) -2- jodi-9-metyyli -6H-tieno- [3,2-f] [1,2,4] -triat-5 solo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinia, 0,6 g (2,6 mmol) 10-(2- propynyyli)-9-(10H)-akridinonia [viite A. R. Katritzky et ai., J. Org. Chem. 50, 852 (1985)], 80 mg trifenyylifos-fiinia, 20 mg kuparijodidia, 5,6 ml trietyyliamiinia ja 50 ml dimetyyliformamidia, poistettiin kaasuja argonilla 10 10 minuutin ajan. Sitten lisättiin palladiumasetaattia, 25 mg, ja seosta kuumennettiin 80-90°C:seen 30 minuutin ajan. Tuote saostettiin lisäämällä kylläistä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, ja saostuma otettiin talteen suodattamalla. Kiinteät aineet liuotettiin metyleenikloridiin ja 15 liuos kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioi-tiin 50 g:n silikageelillä, käyttäen eluointiin 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin keltaisina kiteinä 10-{3-[4-(2-kloorife-20 nyyli )-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f] [1,2,4] -triatsolo- [4,3- a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-propynyyli}-9(10H)-akridinonia, joka suli 175-180°C:ssa vaahdoten. Nämä kiteet sisälsivät mooliekvivalenttej a vettä.

Esimerkki 66 25 4- ( 2-kloorifenyyli) -2-jodi-9-metyyli-6H-tieno- [3,2- f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin reagoimaan 3,8-dikloori-5-(2-propynyyli)-6(5H)-fenanthri-dinonin kanssa esimerkissä 25d käytetyissä olosuhteissa, paitsi että lopussa reaktioseosta kuumennettiin 5 minuut-30 tia 90-95eC:ssa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen eluointiin tetrahydrofuraani/heksaania 1:4. Kiteyttämällä yhdistetyt fraktiot tetrahydrofuraani/etyyliasetaatista, saatiin värittöminä kiteinä 3,8-dikloori-5-{3-[4-(2-kloorifenyyli)-35 9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,2-a][1,4]- 75 ;·.8 79ί diatsepin-2-yyli]-2-propynyyli}-6(5Η)-fenanthridinonia, jonka sp. oli 218-220eC.

Tässä kokeessa käytetty propargyylijohdannainen valmistettiin seuraavasti: 5 Seosta, jossa oli 5 g (19 mmol) 3,8-dikloori-6(5H)- fenanthridinonia, 3,2 g (21 mmol) bariumoksidia ja 1,9 ml (21 mmol) propargyylibromidia 40 ml:ssa dimetyyliformami-dissa, kuumennettiin höyryhauteella yksi tunti. Jäähdyttämisen jälkeen tuote seostettiin lisäämällä vettä, saos-10 tuma suodatettiin ja pestiin vedellä. Se liuotettiin mety-leenikloridiin ja liuos kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin 150 g:n silikageelillä, käyttäen 10 % (V/V) heksaania, joka oli metyleenikloridissa. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. 15 Jäljelle jäänyt kiinteä aine uudelleen kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 3,8-dikloori- 5-(2-propynyyli)-6(5H)-fenanthridinonia, jonka sp. oli 248-250°C.

Esimerkki 67 20 4- ( 2-kloorifenyyli )-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2- f](1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin reagoimaan fenyyliasetyleenin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen eluointiin 25 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Yhdis tetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittöminä kitei-nä4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-2-(fenyylietyyli)-6H-tie-no- [3,2-f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinia, 30 jonka sp. oli 215-217°C.

Esimerkki 68

Seoksesta, jossa oli 0,84 g (2 mmol) 6-(2-fluori-fenyyli)-8-jodi-1-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]- [l,4]-bentsodiatsepiinia, 0,48 g (2,6 mmol) 3,4-dihydro-35 1-(2-propynyyli) — 2(lH)-kinolinonia, 80 mg trifenyylifos- 76 <" 8 79; fiiniä, 20 mg kuparijodidia, 1,5 ml trietyyliamiinia ja 50 ml dimetyyliformamidia, poistettiin kaasuja argonilla 10 minuutin ajan. Sitten lisättiin palladiumasetaattia, 25 mg, ja sekoittamista jatkettiin 18 tunnin ajan. Liuotin 5 haihdutettiin redusoidussa paineessa ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös kromatografioitiin 50 g:n silikagee-lillä, käyttäen eluointiin 5 % (V/V) etanolia, joka oli 10 metyleenikloridissa. Kiteyttämällä yhdistetyt puhtaat fraktiot etyyliasetaatista, saatiin värittöminä kiteinä 1-(3-[6(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli}-3,4-dihydro-2H(1H)-kinolinonia, jonka sp. oli 236-239°C.

15 Esimerkki 69 6 - ( 2-fluorifenyyli)-8-jodi-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini saatettiin reagoimaan 4-fenyyli-l-butyynin kanssa esimerkissä 3b kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 20 40-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen eluointiin 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista jäähdyttäen hiilihappojäässä, ja se uudelleen kiteytettiin etyyliasetaatti/eetteri/heksaanis-25 ta, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 6-(2-fluorifenyyli )-l-metyyli-8-(4-fenyyli-l-butynyyli)-4H-[l,2,4]-tri-atsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 125-128eC.

Esimerkki 70 30 a) Seosta, jossa oli 5 g 5-(2-fluorifenyyli)-2- 2hydratsino-7-jodi-3H-l,4-bentsodiatsepiinia, 20 ml tri-fluorietikkahappoa, 5 ml trifluorietikkahappoanhydridiä ja 100 ml metyleenikloridia, kuumennettiin höyryhauteella, typen virratessa samanaikaisesti seokseen metyleeniklori-35 din tislaamiseksi pois. Sitten lisättiin tolueenia, 77 ? 8 79^ 100 ml, ja kuumennusta höyryhauteella jatkettiin 30 minuutin ajan. Seos jaettiin metyleenikloridin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytet-5 tiin eetteristä ja uudelleen kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 6- ( 2-f luorifenyyli ) -1-(trifluorimetyyli)-8-jodi-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a] - [1,4]-bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 202-204°C.

b) Seoksesta, jossa oli 0,94 g (2 mmol) 6-(2-fluo-10 rifenyyli )-8- jodi-l-( tri f luorimetyyli )-4H-[l,2,4] - triat solo-[4,3-a] [1, 4]-bentsodiatsepiinia, 0,55 g (3 mmol) N-propargyyliftalimidiä, 90 mg trifenyylifosfiinia, 20 mg kuparijodidia, 0,6 ml trietyyliamiinia ja 50 ml dimetyyli-formamidia, poistettiin kaasuja argonilla 10 minuutin 15 ajan. Sitten listattiin palladiumasetaattia, 25 mg, ja seosta sekoitettiin 3 päivää huoneen lämpötilassa. Tuote seostettiin laimentamalla reaktioseos natriumbikarbonaat-tiliuoksella, ja saostuma otettiin talteen suodattamalla. Se liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin bikar-20 bonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin 40 g:n silikageelillä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Yhdistetyt hyvät fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 2-{3-25 [6-(2-fluorifenyyli)-1-( trifluorimetyyli)-4H-[1,2,4]-tri atsolo-[4,3-a] [l,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli}-lH-isoindoli-l,3(2H)-dionia, jonka sp. oli 204-206°C.

Esimerkki 71 a) Lious, jossa oli 2,9 g (13 mmol) N-bentsyyliok-• 30 sikarbonyyli-L-alaniinia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -40eC:seen. Lisättiin fosforipentakloridia, 2,7 g (13 mmol), ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia -30°C:ssa. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 3,41 g (10 mmol) 2-(2-fluoribentsoyyli)-4-jodianiliinia 50 ml:ssa 35 metyleenikloridia, ja sekoittamista jatkettiin 15 minuutin 78 «879; ajan 0-10°C:ssa. Kun oli lisätty 10 % natriumkarbonaatin vesiliuosta, kaksi-faasiseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Sitten se uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kui-5 vattiin ja haihdutettiin. Jäännös ajettiin silikageeliker-roksen läpi metyleenikloridilla eluoiden. Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä (S)-{2-[2-(2-fluoribentsoyyli-4-jodifenyyli]amino}-1-metyyli-2-oksoetyylikarbamiinihappo-10 fenyylimetyyliesteriä, jonka sp. oli 159-161“C; [a]6 = 10,35“ ( c = 0,985 CH2Cl2:ssa).

b) Seosta, jossa oli 11 g (S)-{2-[2-(2-fluoribent-soyyli )-4-jodifenyyli] amino}-1-metyyli-2-oksoetyyli-kar-bamiinihappo-fenyylimetyyliesteriä ja 30 ml etikkahappoa, 15 joka sisälsi 30 % vetybromidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos jaettiin veden ja eetterin kesken. Vesifaasi pestiin eetterillä ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä jäitä ja ammoniakkia. Saostunut aine uutettiin metyleenikloridilla, ja uutteet kuivattiin ja haih-20 dutettiin. Jäännöstä kuumennettiin 50 ml:ssa etanolia, joka sisälsi 5 ml etikkahappoa, höyryhauteella 15 minuutin ajan. Liuotin haihdutettiin redusoidussa paineessa ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 10 % natriumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja 25 haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista ja uudelleen kiteytettiin metyleenikloridi/etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä (S)-5-(2-fluo-rifenyyli )-l, 3-dihydro-7-jodi-3-metyyli-2H-l, 4-bentsodiat-sepin-2-onia, jonka sp. oli 223-225°C; [a]D = +100,79“ 30 (c = 0,9891 CHcl2:ssa).

c) Liuos, jossa oli 2 g (5,07 mmol) (S)-5-(2-fluo-rifenyyli )-l, 3-dihydro-7-jodi-3-metyyli-2H-l, 4-bentsodiat-sepin-2-onia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -30”C:seen ja tähän lisättiin 0,57 g (5,7 mmol) kalium- 35 tert-butoksidia. Seosta sekoitettin typpiatmosfäärissä 30 79 88 795 minuuttia, ja samanaikaisesti lämpötilan annettiin kohota 5°C:seen. Lisättiin dietyylikloorifosfaattia, 1,03 g (6,5 mmol), ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia ilman jäähdytystä. Kun oli lisätty 0,54 g (7,2 mmol) asetyyli-5 hydratsidia, seosta sekoitettiin toiset 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin butanolia, 75 ml, ja tetrahydrofuraani tislattiin pois. Lisättiin muutama tippa etikkahappoa ja osa butanolista tislattiin samoin pois. Reaktioseos haihdutettiin redusoidussa paineessa ja jään-10 nös jaettiin metyleenikloridin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös kromatogra-fioitiin silikageelillä, käyttäen eluointiin 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Kiteyttämällä yh-15 distetyistä puhtaista fraktioista saatu aine etyyliase-taatti/heksaanista, saatiin värittöminä kiteinä (S )-6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-1,4-dimetyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 142-145°C; [a]D = +50,38° (c = 0,9964 CH2Cl2:ssa).

20 d) (S )-6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-1,4-dimetyyli- 4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][l,4]-bentsodiatsepiini saatettiin reagoimaan 3,4-dihydro-l-(2-propynyyli)-2(lH)-ki-nolinonin kanssa esimerkissä 68 kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografroimalla 50-kertaisella mää-25 rällä silikageeliä, käyttäen eluointiin 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin hyvin hitaasti etanoli/eetteristä, jolloin saatiin värittöminä kiteinä (S)-l-{3-[6-(2-fluorifenyyli)-l,4-dimetyyli-4H-30 [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2- propynyyli}-3,4-dihydro-2(1H)-kinolinonia, joka suli 155°-160°C:ssa vaahdoten. Nämä kiteet sisälsivät sekä etanolia että vettä analyyttisten ja spektritietojen perusteella. [a]D = +87,5° (c 1,0091 CH2Cl2:ssa).

35 80 88797

Esimerkki 72 a) Liuos, jossa oli 29 g N-bentsyylioksikarbonyy-li-L-alaniinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -40°C:seen. Lisättiin fosforipentakloridia, 27 g, ja 5 sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan -30°C:ssa. Lisättiin liuos, jossa oli 23,7 g (0,1 mol) 2-amino-3-(2-klooribentsoyyli)tiofeeniä 400 ml:ssa metyleenikloridia, ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia 0-10°C:ssa. Se jaettiin kerroksiin lisäämällä 300 ml 10 % natriumkarbonaatin 10 vesiliuosta, ja kaksi-faasiseosta sekoitettiin 0-10°C:ssa 30 minuuttia. Eetterillä laimentamisen jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista ymppäämällä. Ympit saatiin kromatografioirnalla 2 g:n 15 näyte 60 g:n silikageelillä, käyttäen eluointiin 10 % (V/V) etyyliasetaattia, joka oli metyleenikloridissa. Puhtaista fraktioista saatiin kiteitä eetteri/heksaanista, ja ne uudelleen kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä (S)-{2-[3-(2-klooribentsoyyli)-2-tie-20 nyyli]amino)-l-metyyli-2-oksoetyylikarbamiinihappo-fenyy- limetyyliesteriä, jonka sp. oli 133-135°C; [a]D = -26,92° (c = 0,9546 CHcl2:ssa).

b) Liuokseen, jossa oli 22 g (S)-{2-[3-(2-kloori-bentsoyyli )-2-tienyyli] amino}-1-metyyli-2-oksoetyylikar- 25 bamiinihappo-fenyylimetyyliesteriä 75 ml:ssa etikkahappoa, joka sisälsi 30 % vetybromidia, annettiin seistä huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos jaettiin veden ja eetterin kesken. Vesifaasi pestiin eetterillä ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä jäitä ja ammoniumhydroksidia. Saos-30 tunut aine uutettiin metyleenikloridilla. Uuteet kuivat tiin ja haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 500 ml:aan tolueenia. Kun oli lisätty 66 g silikageeliä, seosta sekoitettiin ja sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 3 tuntia, samanaikaisesti muodostunutta vettä e-35 rottaen. Silikageeli suodatettiin pois ja pestiin hyvin I : ei Γ:879> metanolilla. Suodos haihdutettiin ja jäännös ajettiin 200 gramman silikageelin läpi, käyttäen eluointiin etyyliase-taatti/metyleenikloridia 1:1. Tuote kiteytyi metyleenik-loridi/heksaanista, ja se uudelleen kiteytettiin eetteris-5 tä analyysiä varten, ja näin saatiin (S )-5-(2-kloorifenyyli )-l,3-dihydro-3-metyyli-2H-tieno-[2, 3-e] [l,4]-diatsepin-2-onia, jonka sp. oli 200-203°C; [a]D = 0,4° (c = 1,0185 CH2C12: ssa).

c) Seosta, jossa oli 7,7 g (26,5 mmol) (S)-5-(2- 10 kloorifenyyli)-1,3-dihydro-3-metyyli-2H-tieno-[2,3-e]- [1,4]-diatsepin-2-onia, 60 ml metanolia, 60 ml etikkahap-poa, 8,61 g (53 mmol) jodimonokloridia ja 2,17 g (26,5 mmol) natriumasetaattia, sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuuttia. Liuos, jossa oli 9 g natriumbisulfiit-15 tia vedessä, lisättiin reagenssiylimäärän vähentämiseksi. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi lisäämällä jäitä ja ammo-niumhydroksidia. Saostunut aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin imussa. Se uudelleen kiteytettiin metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittöminä 20 kiteinä (S )-5-(2-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-7-jodi-3-me-tyyli-2H-tieno-[2,3-e][1,4]-diatsepin-2-onia, jonka sp. oli 235-237°C.

d) Seosta, jossa oli 2,08 g (5 mmol) (S)-5-(2-kloori f enyyli )-l, 3-dihydro-7- jodi-3-metyyli -2H-tieno- [2,3- 25 e][1,4]-diatsepin-2-onia, 1,25 g fosforipentasulfidia, 1,3 g natriumbikarbonaattia ja 40 ml diglyymiä, sekoitettiin typpiatmosfäärissä 80-90eC:ssa kuusi tuntia. Lisättiin vettä ja jäitä, ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Kiinteät aineet suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kui-30 vattiin imussa. Syntynyt tioni kuivattiin edelleen tyhjössä 50eC:ssa, jolloin saatiin 2,6 g käsittelemätöntä ainetta, joka saatettiin edelleen reagoimaan seuraavasti: Käsittelemätöntä tionia sekoitettiin 1,3 ml:n kanssa vedetöntä hydratsiinia, joka oli 30 ml:ssa tetrahydro-35 furaania, 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Liuotin 82 8 8 79? haihdutettiin redusoidussa paineessa ja jäännöstä sekoitettiin 15 ml:n kanssa vettä ja 15 ml:n kanssa metyleenik-loridia. Kiteytynyt hydratsiinijohdannainen otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja eetterillä, ja se 5 lisättiin 13 ml:an etyyliasetaattia ja 6,5 ml:an trietyy-liortoasetaattia. Tätä seosta kuumennettiin höyryhauteella 30 minuuttia ja muodostuneet kiteet suodatettiin pois jäähdyttämisen jälkeen- Tuote uudelleen kiteytettiin mety-leenikloridi/metanolista, jolloin saatiin värittöminä ki-10 teinä ras-4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-6,9-dimetyyli-6H- tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiinia, jonka sp. oli 262-264°C. Näissä kiteissä ei ilmennyt lainkaan kiertoa, mikä oli osoituksena siitä, että täydellinen rasemisaatio oli tapahtunut.

15 e) ras-4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-6,9-dimetyyli- 6H-tieno-[3,2-f ] [1,2,4] -triatsolo-[4,3-a] [1,4] -diatsepiini saatettiin reagoimaan 5-( 2-propynyyli)-6( 5H)-fenanthridio-nin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä 20 silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli mety-leenikloridissa. Tuote kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin kellertävinä kiteinä ras-5-{3-[4—(2-kloorifenyyli )-6,9-dimetyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3- a] [1,4]-diatsepin-2-yyli] -2-propynyyli}-6( 5H)-fenanthridi-25 nonia, joka suli 182-186°C:ssa vaahdoten. Nämä kiteet sisälsivät analyyttisten ja spektritietojen perusteella moo-limääriä vettä.

Esimerkki 73

Seoksen, jossa oli 1,1 g (2 mmol) 5-{3-[4-(2-kloo-30 rifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-propynyyli}-6(5H)-fenan-thridinonia ja 0,68 g klooriperobentsoehappoa 100 ml:ssa metyleenikloridia, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Liuos pestiin 10 % natriumbikarbonaatin vesi-35 liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytet- i 83 "879; tiin metanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin harmahtavan valkoisina kiteinä 5-{3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-me-tyyli-6H-tieno-[3,2-f][l,2,4] -triatsolo- [4,3-a] [1,4] -diat-sepin-5-oksidi-2-yyli]-2-propynyyli}-6(5H)-fenanthridino-5 nia, joka suli 260-270°C:ssa hajoten.

Esimerkki 74

Seosta, jossa oli 0,7 g 5-{3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-5-oksidi-2-yyli]-2-propynyyli}-6(5H)-fenanthri-10 dinonia, 25 ml etikka-anhydridiä ja 30 ml pyridiiniä, kuumennettiin höyryhauteella 3 tuntia argonatmosfäärissä. Reagenssit poistettiin redusoidussa paineessa ja jäännös kromatografioitiin 30 g:n silikageelillä, käyttäen eluoin-tiin 3 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa.

15 Puhtaat fraktiot, jotka sisälsivät 5-{3-[6-asetyylioksi-4-( 2-kloorifenyyli )-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f] [1,2,4] -triatsolo- [4,3-a] [1,4] -diatsepin-2-yyli] -2-propynyyli}-6( 5H) -fenanthridinonia, yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös ei kiteytynyt, ja se tunnistettiin ainoastaan spektro-20 skooppisesti.

Nmr (CDC13): 2,36 (s, 3, OAc), 2,68 (s, 3, 9-Me), 5,43 (s, 2, -CH2-), 6,78 (s, 2, C6-H ja tienyyli-H), 7,2-8,6 (m, 12,aromaattinen H) ppm.

Esimerkki 75 25 Liuosta, jossa oli 0,25 g 5-{3-[6-asetyylioksi-4- ( 2-kloorifenyyli )-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f ] [1,2,4]-triatsolo-[4, 3-a] [1,4]-diatsepin-2-yyli] -2-propynyyli}-6( 5H)-fenanthridinonia 30 ml:ssa lämmintä metanolia, käsiteltiin 2 ml:11a 3N natriumhydroksidiliuosta. 15 minuutin kuluttua 30 reaktioseos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja se jaet tiin metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografioitiin 25 g:n silikageelillä (Mere 230-400 -seula), käyttäen eluointiin 5 % 35 (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Kun uudel- 84 P.879; leen kiteytetty ras-4-(2-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-9-me-tyyli-2-[3-(5,6-dihydro-6-okso-5-fenanthridinyyli)-l-pro-pynyyli] -6H-tieno- [3,2-f] [1,2,4] - triatsolo- [4,3-a] [1,4]-diatsepin-6-oni, jonka sp. oli 225-230°C (metanoli/etyyli-5 asetaatista), oli eluoitu, fraktiot, jotka sisälsivät ras- 5-{3-[4-( 2-kloorifenyyli )-6-hydroksi-9-metyyli-6H-tieno-[3, 2-f ] [1,2,4] - triatsolo- [4,3-a] [1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-propynyyli}-6(5H)-fenanthridinonia, yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanoli/etyyliasetaa-10 tista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, joiden sp. oli 255-258°C.

Esimerkki 76 6 -( 2-fluorifenyyli)-8-jodi-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini saatettiin rea-15 goimaan ras-2-etynyyli-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bentsopyran-6-olin kanssa [viite H. Mayer et ai., Chim. Acta, 67, 650 (1963)] esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) eta-20 nolia, joka oli metyleenikloridissa. Tuotetta sisältävät puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanoli/etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä ras-2-{[6-(2-fluorifenyyli-l-metyyli-4H- [1,2,4] -triatsolo- [4,3-a] [ 1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli] -25 etynyyli]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bentso- pyran-6-olia, jonka sp. oli 265-267°C.

Esimerkki 77 4-( 2-kloorifenyyli )-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3, 2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin 30 reagoimaan ras-2-etynyyli-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyy- li-2H-l-bentsopyran-6-olin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Yhdistetyt puhtaat 35 fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliase- 85 f!879; taatista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä ras-2-{[4-( 2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]-tri-atsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]etynyyli}-3,4-dihyd-ro-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bentsopyran-6-olia, joka suli 5 155-160“C:ssa vaahdoten. Nämä kiteet sisälsivät 1,5 moolia vettä analyyttisten ja spektritietojen perusteella.

Esimerkki 78 a) Liuos, jossa oli 0,8 g kalium-tert-butoksidia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 15 ml tert.butanolia ja 10 0,6 ml trietyylifosfiittia, jäähdytettiin -30°C:seen, se koittaen samanaikaisesti argonatmosfäärissä. Liuos, jossa oli 0,8 g 6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiinia 5 mlrssa dime-tyyliformamidia, lisättiin ja sekoittamista jatkettiin 15 yhden tunnin ajan -20“ - -10“C:ssa. Seokseen annettiin virrata happea samalla kun sitä sekoitettiin toinen tunti tässä lämpötilassa. Reaktioseos tehtiin happamaksi lisäämällä etikkahappoa, ja se jaettiin natriumkarbonaatti-liuoksen ja metyleenikloridin, joka sisälsi 10 % (V/V) 20 etanolia, kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/etyyli-asetaatista ja uudelleen kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä ras-6-(2-fluorifenyyli)-4-hyd-roksi-8-jodi-1-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-25 bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 258-260°C.

b) Seosta, jossa oli 0,435 g (1 mmol) ras-6-(2-fluorifenyyli )-4-hydroksi-8-jodi-1-metyyli-4H-[ 1,2,4]-triatsolo-[4, 3-a] [1,4]-bentsodiatsepiinia, 3 ml tionyyliklo-ridia ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitettiin huoneenläm- 30 pötilassa 2 tuntia. Kun oli haihdutettu redusoidussa paineessa, jäännös liuotettiin 20 ml:an metanolia, ja liuosta käsiteltiin 3 ml:11a trietyyliamiinia. Kun seosta oli kuumennettu höyryhauteella 5 minuuttia, se haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja natriumbi-35 karbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin 86 ίίδ79; saatiin värittöminä kiteinä ras-6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-4-metoksi-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]- [1.4] -bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 240-242°C. Analyyttinen näyte uudelleen kiteytettiin metanoli/etyyliase- 5 taatista, ja sen sp. oli 243-244°C.

c) ras-6-(2-fluorifenyyli)-8-jodi-4-metoksi-l-me-tyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][l,4]-bentsodiatsepiini saatettiin reagoimaan 3,4-dihydro-l-(2-propynyyli)-2(1H)-kinolinonin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteis-10 sa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen eluointiin 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliase-taatti/eetteristä, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 15 ras-l-{3-[6-(2-fluorifenyyli)-4-metoksi-l-metyyli-4H- [1.2.4] -triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli}-3,4-dihydro-2(lH)-kinolinonia, jonka sp. oli 155-160°C. Nämä kiteet sisälsivät 0,33 mooliekvivalenttia vettä.

20 Esimerkki 79 6-( 2-fluorifenyyli)-1-(trifluorimetyyli)-8-jodi-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini saatettiin reagoimaan esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa 3,4-dihydro-l-(2-propynyyli)-2(lH)-kinolinonin kanssa. 25 Tuote puhdistettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä l-{3-[6-( 2-fluorife-30 nyyli)-1-(trifluorimetyyli)-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]- [1.4] -bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli}-3,4-dihydro-2(lH)-kinolinonia, jonka sp. oli 193-196eC.

Esimerkki 80 ras-6-(2-fluorifenyyli)-4-hydroksi-8-jodi-l-metyy-35 li-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini i 67 "879; saatettiin reagoimaan 3,4-dihydro-l-(2-propynyyli)-2(1H)-kinolinonin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka 5 oli metyleenikloridissa. Yhdistetyt hyvät fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metanoli/etyyliasetaa-tista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä ras-l-{3-[6-( 2-fluorifenyyli )-4-hydroksi-l-metyyli-4H- [1,2,4] -triät-solo- [4,3-a] [ 1,4] -bentsodiatsepin-8-yyli] -2-propynyyli}-10 3,4-di-hydro-2(1H)-kinolinonia, joka suli 253-255°C:ssa hajoten. Nämä kiteet sisälsivät mooliekvivalentteja vettä.

Esimerkki 81 4-(2-kloorifenyyli ) -2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini saatettiin 15 reagoimaan 1'-(2-propynyyli)spiro-[syklopentaani 1,3’-[3H]indol]-2'-(1'H)-onin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen eluointiin 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Yhdis-20 tetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös muutettiin kiteiseksi dihydrokloridiksi käsittelemällä sitä etanoli-pitoisella vetykloridilla, joka oli etanoli/etyyliasetaa-tissa ja jota oli ylimäärin. Vaalean keltaiset l-{3-[4-(2-kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f ] [ 1,2,4] -triat-25 solo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-2-yyli]-2-propynyyli}spiro-[syklopentaani-1,3'-[3H]indol]-2(1'H)-oni-dihydrokloridi-kiteet sulivat 173-176eC:ssa vaahdoten ja ne sisälsivät kaksi mooliekvivalenttia vettä ja 0,66 mooliekvivalenttia etanolia analyyttisten ja spektritietojen mukaan.

30 Tässä kokeessa käytetty lähtöaine, propargyylijoh dannainen, valmistettiin seuraavasti:

Kalium-tert-butoksidia, 0,37 g (3,3 mmol), lisättiin liuokseen, jossa oli 0,56 g (3 mmol) spiro-[syklopen-taani-1,3'-[3H]indol]-2'-(1'H)-onia [viite R. J. Owellen, 35 J. Org. Chem. 39, 69 (1974)] 10 ml:ssa dimetyyliformami- 88 8 8 79? dia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja lisättiin 0,3 ml propargyylibromidia, ja sekoittamista jatkettiin 30 minuutin ajan. Reaktioseos jaettiin sitten ksyleenin ja kylläisen natriumbikarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi 5 kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös kromatografioitiin 20 g:n silikageelillä, käyttäen eluointiin metyleeniklo-ridia. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin eetteri/heksaanista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 1'-(2-propynyyli)-spiro-[syklopentaani-10 1,3'-[3H]indol]-2'-(1'H)-onia, jonka sp. oli 109-111°C.

Esimerkki 82

Seoksen, jossa oli 0,5 g (1 mmol) l-{3-[4-(2-kloo-rifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepin-2-yyli]-2-propynyyli)-3,4-15 dihydro-2(lH)-kinolinonia ja 0,34 g (2 mmol) m-klooripe-roksibentsoehappoa 30 ml:ssa metyleenikloridia, annettiin seistä huoneenlämpötilassa yön yli. Sitten se pestiin 10 % natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla 20 20 g:n silikageelillä (230-400 -seula), käyttäen 5 % (V/V) etanolia, joka oli metyleenikloridissa. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliase-tatista ja uudelleen kiteytettiin metanoli/etyyliasetaa-tista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä l-{3-[4-(2-25 kloorifenyyli)-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatso- lo-[4,3-a][1,4]-diatsepin-5-oksidi-2-yyli]-2-propynyyli)- 3,4-dihydro-2(lH)-kinolinonia, joka suli hajoten 225°-230eC:ssa. Nämä kiteet sisälsivät spektri- ja analyyttisten tietojen mukaan 0,166 moolia etyyliasetaattia.

30 Esimerkki 83 a) Meta-klooriperoksibentsoehappoa, 3,4 g, lisättiin liuokseen, jossa oli 4,4 g 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]- [1,4]-diatsepiinia 200 ml:ssa metyleenikloridia. Kun liuos 35 oli seissyt huoneenlämpötilassa pimeässä 18 tuntia, se i ° Γ 7 Q ^ 89 ';0/7/ pestiin 10 % natriumkarbonaatin vesiliuoksella- Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin tetrahydrofuraani/metano-li/etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,3 g käsittelemä-5 töntä tuotetta. Se puhdistettiin ajamalla se silikageeli-kerroksen läpi, käyttäen 10 % (V/V) metanolia, joka oli metyleenikloridissa. Eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin tetrahydrofuraani/metanolista, jolloin saatiin harmahtavan valkoisina kiteinä 4-(2-kloorifenyyli)-10 2-jodi-9-metyyli-6H-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]- [1.4] -diatsepiini-5-oksidia, jonka sp. oli 280-283°C (hajoaa).

b) Esimerkin 73 tuote valmistettiin liittämällä 4-(2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f]-15 [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini-5-oksidi 5-(2- propynyyli)-6(5H)-fenanthridinonin kanssa, käyttäen esimerkissä 25d kuvattuja olosuhteita.

Esimerkki 84 a) Seosta, jossa oli 1 g 4-(2-kloorifenyyli)-2- 20 jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,4]-triatsolo-[4,3-a]- [1.4] -diatsepiini-5-oksidia, 5 ml pyridiiniä ja 15 ml etikka-anhydridiä, kuumennettiin höyryhauteella 4 tuntia. Seos haihdutettiin redusoidussa paineessa, lopussa atseo-trooppisesti ksyleenin kanssa. Jäännös kromatografioitiin 25 25 g:n silikageelillä, käyttäen eluointiin 5 % (V/V) eta nolia, joka oli metyleenikloridissa. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin ja tuote kiteytettiin etyyliasetaatista ja uudelleen kiteytettiin tetrahydrofuraani/metano-li/etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 30 ras-6-asetyylioksi-4-( 2-kloorifenyyli )-2-jodi-9-metyyli- 6H-tieno-[3,2-f][l,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepii-nia, jonka sp. oli 248-150eC.

b) 1 ml 3N natriumhydroksidia ja 10 ml vettä lisättiin liuokseen, jossa oli 0,3 g ras-6-asetyylioksi-4- 35 (2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][1,2,- 90 8879; 4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-2-diatsepiinia 30 ml:ssa meta-nolia. Kun liuos oli seissyt huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, se tehtiin happamaksi etikkahapolla ja jaettiin metyleenikloridin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen 5 kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanoli/etyyliasetaatis-ta, jolloin saatiin värittöminä kiteinä ras-4-(2-kloori-fenyyli )-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno- [3,2-f ] [1,2,4] -triat-solo-[4,3-a][l,4]-diatsepin-6-olia, jonka sp. oli 240e-10 243eC (hajoaa).

c) Esimerkin 75 tuote valmistettiin saattamalla 4-( 2-kloorifenyyli)-2-jodi-9-metyyli-6H-tieno-[3,2-f][-1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-diatsepiini-6-oli reagoimaan 5-(2-propynyyli)-6(5H)-fenanthridinonin kanssa esi-15 merkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa.

Esimerkki 85 a) Liuos, jossa oli 23 g (2-aminofenyyli)-(4-kloo-rifenyyli)metanonia 500 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin -50°C:seen. Jodimonokloridia, 21 g tai 15 ml, li- 20 sättiin ja seosta sekoitettiin kylmässä 4 tuntia. Sitten sen annettiin lämmetä 0°C:seen, ja reaktio tukahdutettiin lisäämällä liuosta, jossa oli natriumbisulfiittia vedessä. Kun oli sekoitettu 10 minuuttia, orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Tuote kiteytettiin to- 25 lueeni/heksaanista, jolloin saatiin keltaisina kiteinä (2- amino-5-jodifenyyli)-(4-kloorifenyyli)metanonia, jonka sp.

oli 137-139 °C.

b) Bromiasetyylibromidia, 5 ml, lisättiin liuokseen, jossa oli 18 g (2-amino-5-jodifenyyli)(4-kloorife- 30 nyyli)metanonia 250 ml:ssa metyleenikloridia, ja sekoitettiin jäämurskassa 15 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/-eetteristä, jolloin saatiin 18 g bromiasetyylijohdannai-35 siä. Tämä aine liuotettiin 200 mitan metyleenikloridia, ja 91 «879; se lisättiin 300 ml:an nestemäistä ammoniakkia. Ammoniakin annettiin vähitellen haihtua yön aikana, ja jäljelle jäänyt metyleenikloridi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 300 ml:an etanolia ja 5 kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 30 minuuttia sen jälkeen, kun oli lisätty 10 ml etikkahappoa. Liuotin haihdutettiin osittain, ja tuote kiteytettiin jäähdyttämällä. Uudelleen kiteyttämällä metyleenikloridi/etanolis-ta, saatiin värittöminä kiteinä 5-(4-kloorifenyyli)-l,3-10 dihydro-7-jodi-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, jonka sp.

oli 246-248°C.

c) Seosta, jossa oli 12 g 5-(2-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-7-jodi-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, 8 g fosfori-pentasulfidia, 8 g natriumbikarbonaattia ja 100 ml diglyy- 15 miä, sekoitettiin ja kuumennettiin 80-85°C:ssa 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä ja jäämurskaa, ja sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia. Saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, 2-pro-panolilla ja eetterillä. Analyysiä varten se uudelleen 20 kiteytettiin tetrahydrofuraani/etanolista, jolloin saatiin 5-(4-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-jodi-2H-l,4-bentsodiat-sepiini-2-tionia, joka suli 260-262°C:ssa.

d) Seosta, jossa oli 4 g 5-(4-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-7-jodi-2H-l,4-bentsoatsepiini-2-tionia, 50 ml tet- 25 rahydrofuraania, 20 ml 2-propanolia ja 1,5 ml hydratsii- nia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Tämä seos suodatettiin silikageelikerroksen (10 g) läpi, käyttäen eluointiin tetrahydrofuraania. Suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin eetteristä. Uudelleen kiteyttämäl-30 lä tämä aine tetrahydrofuraani/etanolista, saatiin värittöminä kiteinä 5-(4-kloorifenyyli)-2-hydratsino-7-jodi-3H-l,4-bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 250-252°C.

e) Seosta, jossa oli 2,8 g 5-(4-kloorifenyyli)-2-hydratsino-7-jodi-3H-l,4-bentsodiatsepiinia, 40 ml ksylee- 35 niä ja 10 ml trietyyliortoasetaattia, kuumennettiin palau- 92 r.B797 tusjäähdytyslämpötilassa 1,5 tuntia. Kiteet, jotka saostuivat jäähtyneestä reaktioseoksesta, suodatettiin pois ja uudelleen kiteytettiin tetrahydrofuraani/etanolista, jolloin saatiin värittöminä kiteinä 6-(4-kloorifenyyli)-8-5 jodi-l-metyyli-4H-[1,2,4] -triatsolo- [4,3-a] [1,4] -bentso-diatsepiinia, jonka sp. oli 358e-360eC.

f) 6-(4-kloorifenyyli)-8-jodi-l-metyyli-4H- [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][l,4]-bentsodiatsepiini saatettiin reagoimaan 3,4-dihydro-l-( 2-propynyyli )-2( lH)-kinoli-10 nonin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa. Tuote eristettiin kromatografioimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen eluointiin 20 % (V/V) heksaania, joka oli tetrahydrofuraanissa. Kiteyttämällä yhdistetyt puhtaat fraktiot etyyliasetaatista ja uudelleen kiteyttä-15 mällä ne samasta liuottimesta, saatiin värittöminä kiteinä l-{3-[6-(4-kloorifenyyli)-l-metyyli-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a] [1,4]-diatsepin-8-yyli-] -2-propynyyli}-3,4-dihydro-2(lH)-kinolinonia, jonka sp. oli 215-217°C. Nämä kiteet sisälsivät 0,33 moolia vettä analyyttisten tietojen mu-20 kaan.

Esimerkki 86 a) Seosta, jossa oli 3,4 g 5-(4-kloorifenyyli)-2-hydratsino-7-jodi-3H-l,4-bentsodiatsepiinia, 75 ml mety-leenikloridia, 5 ml trifluorietikka-anhydridiä ja 15 ml 25 trifluorietikkahappoa, kuumennettiin typpiatmosfäärissä höyryhauteella metyleenikloridin poistamiseksi noin 30 minuutin ajan. Sitten lisättiin tolueenia, 100 ml, ja kuumentamista jatkettiin höyryhauteella 30 minuuttia. Jäähdytetty seos pestiin kylläisellä natriumbikarbonaattiliuok-30 sella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatogra- fioitiin 200 g:n silikageelillä, käyttäen eluointiin 10 % (V/V) etyyliasetaattia, joka oli metyleenikloridissa. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä etyyliasetaatista, saatiin värittöminä ki-35 teinä 6-( 4-kloorifenyyli )-1-trif luorimetyyli-8-jodi-4H- i 93 P.879; [1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiinia, j onka sp. oil 243-245®C.

b) 6-(4-kloorifenyyli)-l-trifluorimetyyli-8-jodi-4H-[1,2,4]-triatsolo-[4,3-a][1,4]-bentsodiatsepiini saa-5 tettiin reagoimaan 3,4-dihydro-l-(2-propynyyli)-2(1H)-ki-nolinonin kanssa esimerkissä 25d kuvatuissa olosuhteissa, mutta pidentäen reaktioaika 48 tuntiin. Tuote eristettiin kromatografroimalla 50-kertaisella määrällä silikageeliä, käyttäen metyleenikloridi:etyyliasetaattia 1:1. Tuotetta 10 sisältävät puhtaat fraktiot yhdistettiin, ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin harmahtavan valkoisina kiteinä l-{3-[6-(4-kloorifenyyli)-1-trifluorimetyyli-4H-[1,2,4] - triatsolo- [4,3-a] [1,4] -bent-sodiatsepin-8-yyli]-2-propynyyli}-3,4-dihydro-2(lH)-kino-15 linonia, jonka sp. oli 220-222°C. Nämä kiteet sisälsivät 0,5 moolia vettä analyyttisten tietojen mukaan.

Claims (8)

1. 94 f: 8 79;
2. 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiviisten kaavan I mukaisten substituoitujen 4-fenyyli-tieno[3,2-5 f]- ja -bentso[l,2,4]triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinijoh dannaisten valmistamiseksi, ”Y> Jt—f 10 ,*-/ \ Bf-<V ] /~Bi 1 jfV O* jossa X on -CH-CH- tai S; Rx on alempi alkyyli, alempi alkoksi tai trifluori-metyyli;
3. 20 R2 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydrok- si tai alempi alkanoyylioksi; R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti vety, kloori, fluori, alempi alkyyli tai alempi alkoksi; Rs on radikaali, jonka kaava on 25 Re- (CH2 )n-C=C- tai R,-0-( CH2 ).-C=C-; R7 on pyridyyli tai fenyyli; R6 on fenyyli, naftyyli, pyridinyyli, pyrimidinyyli, tienyyli tai typpiatomin välityksellä liittynyt heterosyk-linen ryhmä, jonka kaava on 30 . 0¾. oör. · i 95 0879; ccr. οα· cxx . ^XOCr. ocr. 10 00" Ccr“ · CCC · ccr Og; ούο o 20 07' Οζό CO- 25 XCX.CO". C0*. ' o OCf. 00". OCX. 35 96 Π 8799 ??' ' rt y° · rrr
4. 10 Vj*° " ’ " 0¾. ofr 00* - ζύ ocC· otr. ” oir ¢¢9' ' . ¢¢0- OCX OCr . lii \ 35 97 ο879; ja joka voi olla substituoitu hiiliatomiin liittyneellä alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla, halogeenilla tai hydroksilla, jolloin siinä tapauksessa, että kahdessa tai useamassa typpiatomissa on vapaita valensseja, yksi 5 valenssi saa aikaan heterosyklisen ryhmän liittymisen ja muihin on liittynyt alempi alkyyli tai fenyyli; n on kokonaisluku 0-2; m on kokonaisluku 1-2 ja s on kokonaisluku 0-1; edellyttäen, että kun s on 1, niin R2 ei ole hydroksi, alempi alkoksi tai alempi alkanoyylioksi; ja 10 että kun n on 0, niin R6 on liittynyt hiili-hiili-sidoksen välityksellä, ja että R7 on aina liittynyt hiili-happi-si-doksen välityksellä, ja, kun läsnä on vähintään yksi asymmetrinen keskus, kaavan I mukaisten yhdisteiden enantiomeerien ja rasemaattien 15 valmistamiseksi, sekä kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 20 .N Y> YjT r-*> Cjr’ R« : 30 jossa X, Rx, R2, R3, R4 ja s tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R6- (CH2 )n-C=C-H (Ula) tai
5. 35 R7-0-(CH2),,-C=C-H (IHb) 98 Π879; jossa R6, R7, n ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on "Y> 5 )—· T~ Tbi,
6. 10 I —-R, jossa X, Rlr Rz, R3, R4 ja s tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 R6-y jossa R6 Ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5 on R6-C=C-, tai 20 c) kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa s on 1 ja Rs on muu kuin emäksisen typpiatomin sisältävä ryhmä; kaavan I mukainen yhdiste, jossa s on 0 ja Rs on muu kuin emäksisen typpiatomin sisältämä ryhmä, saatetaan, reagoimaan peroksihapon kanssa, tai 25 d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa s on 0 ja R; on alempi alkanoyylioksi; kaavan I mukainen yhdiste, jossa s on 1 ja Rj on vety, saatetaan reagoimaan alemman alkaanihappoanhydridin kanssa, tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 30 jossa R2 on hydroksi; kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on alempi alkanoyylioksi, hydrolysoidaan, ja f) haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-laksi. 35 ft0 7 Q r gg < L· ! 7 s
7. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettävä tieno[3,2-f]- tai bentso[l,2,4]-triatsolo[4,3-a][1,4]diatsepiinijohdannainen, jonka kaava on
8. 5 R'\/N N ’ / ^ T3 15 jossa X, R1# R2, R3, R4 ja s tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1. ίσο - C 7 9 x