NO324706B1 - Benzodiazepinderivater, fremstilling av disse, medikament inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer - Google Patents
Benzodiazepinderivater, fremstilling av disse, medikament inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO324706B1 NO324706B1 NO20032208A NO20032208A NO324706B1 NO 324706 B1 NO324706 B1 NO 324706B1 NO 20032208 A NO20032208 A NO 20032208A NO 20032208 A NO20032208 A NO 20032208A NO 324706 B1 NO324706 B1 NO 324706B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- triazolo
- imidazo
- ethyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 96
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 65
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- NZTCFMPWFGWRBN-UHFFFAOYSA-N 3H-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepine-10-carboxylic acid Chemical compound N1=NCN2C=CN=C3C(=C21)C=C(C=C3)C(=O)O NZTCFMPWFGWRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 17
- NKWDDGCMDWGDLU-UHFFFAOYSA-N 3H-[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepine Chemical compound N1=NCN2C=CN=C3C(=C21)C=CC=C3 NKWDDGCMDWGDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- -1 methoxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 claims description 3
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFPHNARDXIEZPB-UHFFFAOYSA-N C1=NNN2C=CN=C3C(=C21)C=C(C=C3)C(=O)O Chemical compound C1=NNN2C=CN=C3C(=C21)C=C(C=C3)C(=O)O SFPHNARDXIEZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 41
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 35
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C)C=C1 GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 14
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 14
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AJVOIZUSHCYQHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylazaniumyl]acetate Chemical compound COC1=CC=C(CNCC(O)=O)C(OC)=C1 AJVOIZUSHCYQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- GYHLCXMCGCVVCG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NN)=CNC2=C1 GYHLCXMCGCVVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JXVAFPULGWAWJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN=CN(C)C JXVAFPULGWAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- NEZWLDSUVYAJED-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetohydrazide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 NEZWLDSUVYAJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AKHLSIQEYPSGKE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(ON=1)=NC=1C1CC1 AKHLSIQEYPSGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1 FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 125000004124 azulen-6-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QHJGIQJGUODHCU-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopropyl-5h-1,2,4-oxadiazol-4-yl)methanamine Chemical compound NCN1CON=C1C1CC1 QHJGIQJGUODHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRMXYTRKEOUMNG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1OC HRMXYTRKEOUMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEALVGVRTCEVES-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NN)=C1 XEALVGVRTCEVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEXJFVKXGYXIRT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methoxy-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2N=C(Cl)C1 FEXJFVKXGYXIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBRCVJHCGWUFKT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2N=C(Cl)C1 FBRCVJHCGWUFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGQJWGWYTJADEO-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2N=C(Cl)C1 CGQJWGWYTJADEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- OHUOSTWHICFKIF-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CNC(=O)C=N1 OHUOSTWHICFKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZOISVDTQDUWEU-UHFFFAOYSA-N 2,4,8,10,11-pentazatetracyclo[11.4.0.02,6.08,12]heptadeca-1(17),4,6,9,11,13,15-heptaene Chemical class C=1N2C=NN=C2C2=CC=CC=C2N2CN=CC2=1 LZOISVDTQDUWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHPFJXZQWWCCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 BCHPFJXZQWWCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOZGQVRUDSZIBP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(SC)=CC=C2N=C(Cl)C1 GOZGQVRUDSZIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFXZLLZDQCLYTO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-propan-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C2N=C(Cl)C1 KFXZLLZDQCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound NNC(=O)C(N)=O MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPLCIHFPCPIHPP-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2NC(=O)C1 NPLCIHFPCPIHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNPWKUXZCUMLFU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2NC(=O)C1 MNPWKUXZCUMLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOXAPXWAWRPSMO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C(N)=O)=C2C1 NOXAPXWAWRPSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 229940084657 Benzodiazepine receptor inverse agonist Drugs 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXBGBHBUFGWPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 RAXBGBHBUFGWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQXGTPXKXCQME-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 RUQXGTPXKXCQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQDOYGGMLNUCE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C(OC)=C1 ZIQDOYGGMLNUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKCRBSHOIAZBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl WSKCRBSHOIAZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJKKBKZYLQRMC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)NN XOJKKBKZYLQRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCPXEEAPDKISAS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NN)=C(C)NC2=C1 CCPXEEAPDKISAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQTVDJMTAGGYCY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)acetohydrazide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 OQTVDJMTAGGYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFONGQRKKZPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JFONGQRKKZPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSJQOUEHHYKAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)acetohydrazide Chemical compound C1=CC(CC(=O)NN)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MLSJQOUEHHYKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPIIQAHTMPUAF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound CC1=CC=C2NC=C(CC(=O)NN)C2=C1 HRPIIQAHTMPUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALNXMAZDJRTPB-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetohydrazide Chemical compound CN(C)CC(=O)NN DALNXMAZDJRTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1C(O)=O HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBZDLZRQWTFBE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F HOBZDLZRQWTFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNALJBUPABHFKK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JNALJBUPABHFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIDYFSEDRZNIM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VYIDYFSEDRZNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDJAZKQUMSQPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QWDJAZKQUMSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPEIUNVTLXEOLT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)(OC)OC NPEIUNVTLXEOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPVKNZZLIICEQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1CC1 GVPVKNZZLIICEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CO LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRAUOJNUHLXVSO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetohydrazide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NNC(=O)CC1=CC=NC=C1 WRAUOJNUHLXVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDKQKNUUYBVBS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 XCDKQKNUUYBVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABWKONTVVZNLEU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCO ABWKONTVVZNLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVYNYHUUGFVQN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)NC(=O)C2=C1 RDVYNYHUUGFVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYGNOVJSWQWNRY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-propan-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C2NC(=O)C1 SYGNOVJSWQWNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARDQOKBQXMKAJW-UHFFFAOYSA-N 5h-azulen-6-one Chemical compound C1=CC(=O)CC=C2C=CC=C21 ARDQOKBQXMKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYZLYLSMYQVQOM-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(SC)=CC=C21 MYZLYLSMYQVQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRSKKPLNLBGLJS-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C21 VRSKKPLNLBGLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTYHQGXRLSCQT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=N3)C=1C(=O)NCC2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 QMTYHQGXRLSCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNDQUOVSTYXDCB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C#N)=C2C1 RNDQUOVSTYXDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFFVCAUTXXVKF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-n'-hydroxy-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C(=N)NO)=C2C1 BBFFVCAUTXXVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BOCKQRZBJRNIAZ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=NOC(=N1)N=C(N(C)C)C Chemical compound C1(CC1)C1=NOC(=N1)N=C(N(C)C)C BOCKQRZBJRNIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000017934 GABA-B receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003377 GABA-B receptor Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CC(O)=O ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000755 benzodiazepine receptor inverse stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDXRIFYLHNNJNV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Cl)C2=CC(C)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 BDXRIFYLHNNJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTXJCRJDWIIMRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)C=C2C2=O)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC HTXJCRJDWIIMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVDXJJLINNBDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-6-oxo-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=3)C=1CNC(=O)C2=CC=3O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CUVDXJJLINNBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADEACBHLBQTGPA-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-6-hydrazinyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(NN)C2=CC(Br)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 ADEACBHLBQTGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKTDYUGXMFZUGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-6-oxo-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(Br)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 AKTDYUGXMFZUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KIHLTOMYTLZHOE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(=O)NN KIHLTOMYTLZHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006259 organic additive Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår substituerte imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepinderivater med den følgende formel
hvor
R<1> er hydrogen, halogen, Ci-7-alkyl, Ci.7-alkoksy, hydroksy, cyano, trifluormetyl,
trifluormetoksy eller Ci-7-alkyltio;
R<2> er-C(0)0-Ci.7-alkyl, isoksazol, l,2,4-oksadiazol-3-yl eller l,2,4-oksadiazol-5-yl,
hvilke ringer kan være substituert med Ci.7-alkyl, trifluormetyl eller C3-7-cykloalkyl;
R<3> er hydrogen, Ci.7-alkyl, -(CH2)n-cykloalkyl, -(CH2)n-halogen, -(CH2)n-pyridin-4-yl,
eller -(CH2)n-fenyl, hvor fenylringen kan være substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci.7-alkoksy, halogen, -SO2CH3, fenyl, OCF3, nitro, CF3, -NR2 eller er -(CH2)n-indolyl, eventuelt substituert med C1.7 alkyl eller Ci.7 -alkoksy eller er pyrrolidinyl-5-okso, -C(0)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR2 eller-(CH2)n-benzo[l,3]dioksol;
R er hydrogen eller Ci-7-alkyl; og
n er 0, 1,2 eller 3;
og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,
med unntak av de følgende forbindelser:
Etyl-9//-imidazo[ 1, 5- a] [1,2,4]triazolo[3,4-d] [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat, 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4] triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin,
etyl-3-fluor-9/7-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat, 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-fluor-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin,
etyl-3-klor-9/f-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a^ [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat,
3-klor-10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-9H-imidazo[ 1,5-a][ 1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin og
etyl-3-metyl-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[3, 4- d\ [ 1,4]benzodiazepin-10-karboksylat
Ovennevnte spesifikke imidazo[ 1,5-a][ 1,2,4]triazolo-[4,3-d][ 1,4]benzodiazepin-derivater er allerede beskrevet ( Heterocycles, bd. 39, Nr. 2, 693- 721, 1994), imidlertid er det i dette dokument nevnt at disse forbindelser uventet viser lave affiniteter for BzR (benzodiazepin- reseptor) og derfor mangler angstdempende aktivitet. Overraskende er det nå funnet at denne klasse forbindelser viser høy affinitet og selektivitet for GABA A oc5-reseptor- bindingsseter og kunne være anvendelige som kognitive forsterkere eller for behandling av kognitive lidelser som Alzheimer's sykdom.
Reseptorer for den viktigste hemmende neurotransmitteren, gamma-aminosmørsyre (GABA), er delt opp i to hovedklasser: (1) GABA A reseptorer, som er medlemmer av den ligand-innledete ionekanalsuperfamilien og (2) GABA B reseptorer, som er medlemmer av den G-proteinbundete reseptorfamilien. GABA A reseptorkompleks som er en membran-bundet heteropentamer proteinpolymer, er sammensatt hovedsakelig av a, P og y subenheter.
For tiden er et totalt antall på 21 subenheter av GABA A reseptoren klonet og sekvensert. Tre typer av subenheter (a, P og y) er nødvendig for konstruksjonen av ■ rekombinante GABA A reseptorer som nærmest etterligner de biokjemiske, elektrofysiologiske og farmakologiske funksjoner av naturlige GABA A reseptorer oppnådd fra pattedyr-hjerneceller. Det er sterke indikasjoner på at benzodiazepin-bindingssetet ligger mellom a- og y-subenhetene. Blant de rekombinante GABA A reseptorer etterligner 01IP272 mange effekter hos de klassiske type-I BzR undertyper, mens 0^272, a3p272 og a5P2y2 ionekanaler blir betegnet type-II BzR.
Det har vært vist av McNamara og Skelton i Psychobiology, 21:101- 108 at den benzodiazepinreseptor-inverse agonist p-CCM forsterker romlig læring i Morris watermaze. Imidlertid er P-CCM og andre konvensjonelle benzodiazepinreseptor-invers-agonister prokonvulsante eller konvulsante, hvilket hindrer anvendelse av dem som kunnskapsøkende midler hos mennesker. I tillegg er disse forbindelser ikke-selektive innenfor GABA A reseptorsubenhetene, mens en GABA A ot5-reseptor partiell eller hel inverseagonist som er relativt fri for aktivitet på GABA A al og/eller a2 og/eller a3 reseptorbindingsseter kan anvendes for å oppnå et medikament som er anvendelig for å forbedre kunnskap med redusert eller uten prokonvulsant aktivitet. Det er også mulig å anvende GABA A a5 inverse agonister som ikke er uten aktivitet på GABA A al og/eller a2 og/eller a3 reseptorbindingsseter, men som er funksjonelt selektive for a5-holdige subenheter. Imidlertid er inverse agonister som er selektive for GABA A a5-subenheter og er relativt fri for aktivitet på GABA A al, a2 og a3 reseptorbindingsseter foretrukket.
Gjenstander for foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable salter, fremstilling av ovennevnte forbindelser, medikamenter inneholdende dem og fremstilling av dem så vel som anvendelse av ovennevnte forbindelser for fremstilling av medikamenter ved kontroll eller forebygging av sykdommer, spesielt av sykdommer og forstyrrelser av typen referert til foran eller ved fremstilling av tilsvarende medikamenter.
Den mest foretrukne indikasjon i henhold til foreliggende oppfinnelse er Alzheimer's sykdom.
De følgende definisjoner av de generelle betegnelser anvendt i foreliggende beskrivelse gjelder uavhengig av hvorvidt de aktuelle betegnelsene opptrer alene eller i kombinasjon.
Som anvendt her betyr betegnelsen "lavere-alkyl" en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1-7 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl og lignende.
Foretrukne lavere-alkylgrupper er grupper med 1-4 karbonatomer.
Betegnelsen "lavere-alkoksy" betyr en gruppe hvor alkylrestene er som definert ovenfor og som er tilknyttet gjennom et oksygenatom.
Betegnelsen "halogen" betyr klor, jod, fluor og brom.
Betegnelsen "cykloalkyl" betyr en cyklisk alkylring, som har fra 3 til 7 ringkarbon-atomer, for eksempel cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
Betegnelsen "lavere-alkyltio" betyr gruppen -S-Ci.7-alkyl.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metan-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Eksempler på foretrukne forbindelser er slike som har en bindingsaktivitet (Ki) på lavere 15 nM og er selektive for GABA A cc5 subenheter og er relativt fri for aktivitet på GABA A al, a2 og a3 reseptorbindingsseter.
Foretrukne forbindelser med formel I for anvendelse i ovennevnte sykdom er de hvor R<2> er gruppen -C(0)0-C|.7-alkyl.
Eksempler på foretrukne forbindelser fra denne gruppen er slike hvor R<3> er hydrogen, og R<1> er hydrogen, metoksy, metyl, -SCH3 eller halogen, for eksempel de følgende forbindelser: Etyl-3-metoksy-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4] -benzodiazepin- 10-karboksylat,
etyl-3-metyl-9if-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[3,4-al [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-3-brom-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-9Zf-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[3,4-d] [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-3-fluor-9/f-imidazo[l ,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-cf] [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat eller
etyl-3-klor-9if-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat. Ytterligere foretrukne forbindelser fra denne gruppen er de hvor R3 er -CH2OH, -(CH2)2-metylendioksyfenyl, metyl, -CH2-indolyl, eventuelt substituert med metoksy eller er CH2-fenyl, substituert med -S02CH3, fenyl, -OCF3, -N(CH2)2, N02 eller metoksy, og R<1> er metoksy, klor eller brom, for eksempel de følgende forbindelser: Etyl-3-metoksy-7-metyl-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo [ 4, 3- d] [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-3-metoksy-7-( l#-indol-3-ylmetyl)-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-al [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-7-hydroksymetyl-3-metoksy-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-ar] [ 1,4]-benzodiazepin-10-karboksylat,
etyl-3-metoksy-7-(3-metoksybenzyl)-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3- d] [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-3-metoksy-7-[(7-metoksy- ltf-indol-3-yl)metyl]-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4] -benzodiazepin-10-karboksylat, etyl-3-brom-7-( lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-ol [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-3-brom-7-(3-metoksy-benzyl)-9H-imidazo[l ,5-a][l ,2,4]triazolo[4,3-al[l ,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-7-[2-benzo[ 1,3]dioksol-5-yl)-etyl]-3-klor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]-benzodiazepin-10-karboksylat, etyl-7-(4-metansulfonyl-benzyl)-3-metoksy-9/f-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d][ 1,4]-benzodiazepin-10-karboksylat, etyl-3-metoksy-7-[(bifenyl-4-yl)metyl]-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]-benzodiazepin-10-karboksylat,
etyl-3-metoksy-7-(4-trifluormetoksy-benzyl)-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-
d] [ 1,4] -benzodiazepin-10-karboksylat,
etyl-3-klor-7-(4-nitro-benzyl)-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-al [ 1,4]-benzodiazepin-10-karboksylat,
etyl-7-(4-dimetylarnino-benz<y>l)-3-metoksy-9^-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat eller
etyl-3-brom-7-(4-dimetylamino-benzyl)-9H-irnidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-al [1,4]-benzodiazepin-10-karboksylat.
Ytterligere foretrukne forbindelser for anvendelse i ovennevnte sykdom er de hvor R<2> er gruppen 3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl.
Eksempler på foretrukne forbindelser fra denne gruppen er slike hvor R3 er hydrogen og R<1> er hydrogen, metoksy, metyl, -SCH3 eller halogen, for eksempel de følgende forbindelser: 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metoksy- 9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-a*] [ 1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metyl-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-brom-9/f-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metylsulfanyl-9H-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin,
10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-fluor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin,
3-klor- 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-9//-irnidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin eller
3-klor- 10-(5-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin.
Videre er forbindelser fra denne gruppen foretrukne hvor R er -CH2-indolyl eller
-CH2-fenyl, eventuelt substituert med -N(CH3)2 og R<1> er klor eller brom, for eksempel de følgende forbindelser: 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-7-(4-dimetylamino-benzyl)-3-brom- 9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin,
3-klor- 10-(5-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-7-( l//-indol-3-ylmetyl)-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-ar| [ 1,4]benzodiazepin eller
7-benzyl-3-klor- 10-(5-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-9//-imidazo[l ,5-a] [ 1,2,4] triazolo[4,3-al [ 1,4]benzodiazepin.
Foreliggende forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved metoder som er kjente på området, for eksempel ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor, hvilken fremgangsmåte omfatter
a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen
hvor substituentene R<1> - R3 har betydningene angitt ovenfor, eller
b) omsetning av en forbindelse med formelen
med hvilket gir en forbindelse med formelen og cyklisering av denne forbindelsen med til en forbindelse med formelen
hvor R1-R3 har betydningene angitt ovenfor, eller
c) modifikasjon av én eller flere substituenter R1-R3 innenfor definisjonene gitt ovenfor, og
om ønsket, omdannelse av de oppnådde forbindelsene til et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt.
Forbindelsene med formel I i henhold til reaksjonsvariant a) kan fremstilles som følger: En forbindelse med formel II, for eksempel 6-klor-8-metoksy-4H-2,5,10fc-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester eller 6-klor-8-metyl-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester eller 6-klor-8-brom-4if-2,5, lOrf-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester blir behandlet med en forbindelse med formel III, for eksempel med formylhydrazin, acethydrazin, indol-3-eddiksyrehydrazid, dimetylaminoacetyldrazid eller lignende eller til og med uten en base og blir oppvarmet under tilbakeløp i klorbenzen eller p-xylen i noen timer.
I henhold til fremgangsmåtevariant b) kan forbindelser med formel I fremstilles på følgende måte: en forbindelse med formel IV, for eksempel 6,8-dibrom-4//-2,5,10£-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester eller 6-brom-3-(3-cyklopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4H-2.5,1 Ofc-triaza-benzo[ e]azulen blir behandlet med en vannfri løsning av hydrazin. Et egnet løsningsmiddel er THF. Den resulterende blanding blir oppvarmet i noen timer. Etter avkjøling og inndampning kan det faste stoffet anvendes direkte i neste trinn. Det oppnådde faste stoffet blir deretter behandlet med en tilsvarende forbindelse med formel VI, for eksempel med trietyl-ortoformiat i en alkohol, så som etanol. Blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i mange timer.
Saltdannelsen blir utført ved romtemperatur i henhold til metoder som er kjente som sådanne og som er velkjente for hvilken som helst fagmann på området. Ikke bare salter med uorganiske syrer, men også salter med organiske syrer er mulige. Hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, succinater, metansulfonater, p-toluensulfonater og lignende er eksempler på slike salter.
Det følgende skjema 1 beskriver fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel I mer detaljert. Utgangsmaterialene er kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til metoder som er kjente på området, for eksempel i henhold til skjemaer 2, 3 og 4.
Skjema 1
Substituentene angitt i skjema 1 er beskrevet ovenfor.
I henhold til skjema 1 kan en forbindelse med formel I fremstilles som følger: En tilsvarende forbindelse med formel VE, et R<1-> substituert 2H- 3, 1 benzoksazin-2,4(ly-dion og (2,4-dimetoksy-benzylamino)-eddiksyre (VIE) blir oppslemmet i p-xylen og blir oppvarmet under argon i ca. 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur opptrer en spontan krystallisering. Den oppnådde forbindelse med formel DC blir løst i toluen i nærvær av N,N-dimetyl-p-toluidin. Deretter blir fosforoksyklorid tilsatt, og løsningen blir oppvarmet, og etter fullføring av reaksjonen blir toluen avdampet. Den oppnådde forbindelse med formel X blir deretter oppløst i THF og satt til en blanding av en avkjølt løsning av litium-diisopropylamid i THF og av (E)-(dimetylamino-metylenamino)-eddiksyre-etylester eller av (E/Z)-N'(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl-metyl-dimetyl-formamidin. I et ytterligere trinn blir den oppnådde forbindelse med formel XII oppløst i en blanding av CH2CI2 og trifluoreddiksyre og deretter behandlet med trifluormetansulfonsyre. Den oppnådde forbindelsen med formel XIII blir renset på konvensjonell måte. En blanding av denne forbindelsen og N,N-dimetyl-p-toluidin blir oppløst i klorbenzen under argon, og fosforoksyklorid eller -bromid blir deretter tilsatt ved romtemperatur, og blandingen blir oppvarmet ved tilbakeløp. Den oppnådde forbindelsen med formel XIV blir renset ved kjente metoder. Hvis "hal" i formel XIV er klor, kan en forbindelse med formel I oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel XIV, for eksempel forbindelsen 6-klor-8-metoksy-4i/-2,510b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester, med et tilsvarende formylhydrazin med formel III. Reaksjonen blir utført i nærvær av N,N-dimetyl-p-toluidin eller N-etyldiisopropylamin eller også uten en base og blir oppvarmet i klorbenzen eller p-xylen under tilbakeløp. Hvis "hal" i formel XIV er brom, blir en forbindelse med denne formel, for eksempel 6,8-dibrom-4//-2,510b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester, behandlet med en vannfri løsning av hydrazin, og den oppnådde faste forbindelse med formel V kan direkte anvendes i siste reaksjonstrinn. Til slutt blir en forbindelse med formel I oppnådd ved oppvarmning under tilbakeløp av en blanding av en forbindelse med formel V i etanol inneholdende trietylortoformat.
Fremstilling av utgangsmaterialene
Skjema 2
R<1> i skjema 2 har betydningen angitt ovenfor.
I henhold til skjema 2 blir utgangsmaterialet med formel VII fremstilt. En forbindelse med formel XV blir hydrogenen på konvensjonell måte til den tilsvarende 2-amino-benzosyre med formel XVI. Denne forbindelsen blir deretter oppløst i dioksan og behandlet med bis(triklormetyl)karbonat under tilbakeløp.
Skjema 3
Skjema 3 beskriver fremstilling av kjente utgangsmaterialer. Fremgangsmåtene for fremstilling av disse forbindelser er også kjente eller kan utføres analogt med kjente metoder. For eksempel blir N-[(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metyl]ftalimid fremstilt ved omsetning av N-ftaloylglycin i DMF og l,l'-karbonyldiimidazol og fulgt av tilsetning av cyklopropankarboksamidoksim. Det oppnådde N-[(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)metyl]ftalimid blir deretter oppløst i 1,2-dikloretan, og N-metylhydrazin blir tilsatt. Det oppnådde 4-(aminometyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol blir deretter behandlet med N,N-dimetylformaldehyd-dietylacetal og oppvarmet ved ca. 130°C, og det ønskede utgangsmaterialet (£/Z)-N'-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl-N,N-dimetyl-formamidin blir oppnådd.
Skjema 4
I henhold til skjema 4 kan utgangsmaterialet (E)-(dimetylamino-metylenamino)-eddiksyre-etylester fremstilles fra en blanding av glycin og N,N-dimetylformamid-dietylacetal i etanol.
Som nevnt tidligere har forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige salter verdifulle farmakologiske egenskaper. Det er funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ligander for GABA A reseptorer inneholdende a5-subenheten og er derfor anvendelige i terapi hvor kunnskaps-økning er nødvendig.
Forbindelsene ble undersøkt i henhold til testen angitt nedenfor.
Membranpreparering og bindingsforsøk
Affiniteten av forbindelser til GABA A reseptorundertyper ble målt ved konkurranse for [<3>H]flumazenil (85 Ci/mmol; Amersham) binding til SF9 celler som uttrykker rotte-reseptorer av preparat aip372, cc2P3t2, a3p372 og a5p3v2.
Cellepellets ble oppslemmet i Krebs-tris buffer (4,8 mM KC1,1,2 mM CaCl2,1,2 mM MgCl2,120 mM NaCl, 15 mM Tris; pH 7,5; bindingsmålebuffer), homogenisert med polytron i ca. 15 sek. på is og sentrifugert i UZ i 30 min ved 4°C (100000 g; rotor: TFT 4594 = 300000 opm). Cellepelleten ble gjenoppslemmet i Krebs-tris buffer og homogenisert med polytron i ca. 15 sek. på is. Alikvoter på 1 ml ble fremstilt, protein ble målt (Bradford-metode), og de resulterende membranalikvoter ble lagret ved -70 °C.
Radioligandbindingsforsøk ble utført i et volum på 200 [ L\ (96-brønners plater) som inneholdt 100 ]lx1 celler, [<3>H]flumazenil i en konsentrasjon på 1 nM for ala2rx3 subenheter og 0,5 nM for cc5-subenheter og testforbindelsen i området 10"'° - 3 x IO"<6> M. Dcke-spesifikk binding ble definert ved 10"<5> M diazepam og utgjorde typisk mindre enn 5 % av den totale binding. Målinger ble inkubert til likevekt i 1 time ved 4 °C og høstet på GF/C uni-filtere (Packard) ved filtrering ved anvendelse av en Packard-høster og vasking med is-kald vaskebuffer (50 mM Tris; pH 7,5). Etter tørking ble filter-tilbakeholdt radioaktivitet detektert ved væskescintillasjonstelling. Ki-verdier ble beregnet ved anvendelse av Excel-Fit (Mikrosoft) og er middelverdiene av to bestemmelser.
Forbindelsene i de følgende eksempler ble testet i målingen beskrevet ovenfor og ble alle funnet å ha en Ki-verdi for fortrengning av [<3>H]flumazenil fra a5 subenheter av rotte GABA A reseptoren på 100 nM eller mindre. I en foretrukket utførelsesform er forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse bindingselektive for a5-subenheten i forhold til al-, a2- og a3-subenheten.
I tabellen nedenfor er aktivitetsdata vist for noen foretrukne forbindelser:
Forbindelsene med formel I så vel som deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan være prosesseres med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske tilsetningsmidler for produksjon av tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter etc kan anvendes som slike tilsetningsmidle,r f.eks. for tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede tilsetningsmidler for myke gelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler etc.
Egnede tilsetningsmidler for fremstilling av løsninger og siruper er f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose etc.
Egnede tilsetningsmidler for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserol, vegetabilske oljer etc.
Egnede tilsetningsmidler for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvt flytende eller flytende polyoler etc.
Videre kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde ytterligere terapeutisk verdifulle substanser.
Dosen kan variere innenfor vide grenser og vil selvfølgelig være tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt burde i tilfellet oral administrering en daglig dose på ca. 10 til 1000 mg pr. person av en forbindelse med den generelle formel I være passende, selv om den øvre grense ovenfor kan også overskrides om nødvendig.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse uten begrensende den. Alle temperaturer er gitt i grader Celsius.
Mellomprodukt A
(2,4-dimetoksy-benzylamino)-eddiksyre
Dette mellomproduktet er kjent<1> og kan fremstilles ved metoder som er kjent på området, for eksempel på følgende måte: Glycin (100 g, 1,33 mol) ble oppløst i 1 N NaOH (1,6 L) og behandlet med en løsning av 2,4-dimetoksybenzaldehyd (200 g, 1,20 mol) i MeOH (800 ml). Den resulterende løsning ble hydrogenen over 10 % Pd/C (40 g) ved 1,1 bar Efe i 2 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble filtrert fra og vasket med MeOH (500 ml). Filtratet ble konsentrert til ca. 21 ved avdestillering av alt MeOH. Den resulterende basiske vandige løsning ble avkjølt i is og surgjort til pH 4 med 3 N HC1 (ca. 500 ml), hvilket fikk produktet til å utfelles. Det hvite, faste stoffet ble filtrert fra og vasket med isvann (200 ml). De våte krystaller ble tørket ved 60 °C, først ved 25 mbar natten over, deretter ved 0,1 mbar i 8 timer. Man fikk 232 g (85 %), som var forurenset med 3 % NaCl, men ble anvendt uten ytterligere rensning. Sm.p. 115 °C.
m/z 225 (M).
Mellomprodukt B
(£)-(dimetylamino-metylenamino)-eddiksyre-etylester
Dette mellomproduktet er kjent<2> og kan fremstilles ved metoder som er kjent på området, for eksempel på følgende måter:
Metode A
En blanding av glycin (69,8 ml, 0,8 mol) og N,N-dimetylformamid-dietylacetal (69,8 ml, 4,0 mol) ble oppvarmet under tilbakeløp, og etanolen som var dannet, ble fjernet ved hjelp av en Dean-Stark felle. Destillering. Utbytte: 108,4 g (86 %): kp 120-122 °C / 28 mbar.
Metode B
Glycin-etylester-HCl ble oppløst i porsjoner i 10 % vandig Na2C03. Den resulterende løsning ble mettet med NaCl, filtrert og filtratet ekstrahert to ganger med CH2CI2 (400 ml). Det organiske sjiktet ble tørket, filtrert og forsiktig inndampet. Residuet ble destillert ved 45 °C/18 mbar. Man fikk glycin-etylester (32 g, 43 %) som en fargeløs væske. Glycin-etylester (35 g, 339 mmol) ble oppløst i N,N-dimetylformamid-dietylacetal (64 ml, 373 ml) og oppvarmet til 130 °C. Etanol (ca. 20 ml) ble avdestillert ved hjelp av en Dean-Stark felle. Residuet ble destillert ved 110 °C/18 mbar. Man fikk en gulaktig væske (52 g, 97 %). m/z 159 (M+H).
Mellomprodukt C
(f:/Z)-N'-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetyI-formamidin
Trinn 1
N-[(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metyl]ftalimid
N-Ftaloylglycin (90,7 g, 442 mmol) ble oppløst i porsjoner (på grunn av klumping) i DMF (500 ml). l,r-karbonyldiimidazol (78,9 g, 486 mmol) ble tilsatt i porsjoner (pass på CO utvikling). Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet ved 80 °C i 20 min. og deretter avkjølt til romtemperatur, så ble cyklopropankarboksamidoksim <1> tilsatt og deretter oppvarmet ved 110°C i 2 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, deretter hellet i vann (41), rørt i 15 min, filtrert, vasket med vann (400 ml) og tørket. Utbytte: 104 g(87%). Sm.p. 115 °C.
m/z 269 (M).
Trinn 2
4-(aminometyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol
N-[(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)metyl]ftalimid (104 g, 387 mmol) ble oppløst i 1,2-dikloretan (500 ml), N-metylhydrazin (22,4 ml, 426 mmol) ble tilsatt og løsningen ble tilbakeløpskokt i 5 timer. Suspensjonen ble avkjølt i is, fellingen (2-metyl-2,3-dihydro-ftalazin-l,4-dion) ble filtrert fra og vasket med 1,2-dikloretan (100 ml). Filtratet ble inndampet og residuet destillert ved 70 °C/0,4 mbar (bad-T 100-150 °C). Utbytte: 39,3 g (73 %). m/z 139 (M).
Trinn 3
(£/Z)-N'-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetyl-formamidin 4-(aminometyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol (39,3 g, 282 mmol) ble oppløst i N,N-dimetylformaldehyd-dietylacetal (77 ml, 451 mmol) og oppvarmet ved 130 °C inntil alt frigjort EtOH var avdestillert (Hickmann-kjøler). Vakuum ble deretter påsatt for å fjerne
først overskudd av reagens og deretter ble produktet destillert ved 140-150 °C bad-T / 0,1 mbar. Utbytte: 49,3 g (90 %). m/z 195 (MH<+>).
Eksempel 1
Etyl-3-metoksy-9//-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Trinn 1
6-metoksy-2i7-3,l-benzoksazin-2,4(lff)-dion
Dette mellomproduktet er kjent<3> og kan fremstilles ved metoder som er kjent på området, for eksempel på følgende måte: 2-Amino-5-metoksybenzosyre (19,3 g, 115 mmol) ble oppløst i dioksan (200 ml), behandlet med bis(triklormetyl)karbonat (11,3 g, 38 mmol) og tilbakeløpskokt i 1 time. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur, krystallene filtrert fra og vasket med dioksan (20 ml). Moderluten ble inndampet og residuet krystallisert fra etylacetat. Utbytte: 20,9 g (94 %). Sm.p. 244 °C (spaltn.). m/z 193 (M).
Trinn 2
4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metoksy-3,4-dihydro-lff-benzo[e][l,4]diazepin-2,5-dion 6-Metoksy-2#-3,l-benzoksazin-2,4(l#)-dion (23 g, 119 mmol) og (2,4-dimetoksy-benzylamino)-eddiksyre <1> (27 g, 120 mmol) ble oppslemmet i p-xylen (500 ml) og oppvarmet under argon ved tilbakeløp (140 °C) i 2 timer. Den varme løsningen fikk avkjøles til romtemperatur mens spontan krystallisering fant sted. Krystallene ble filtrert fra og vasket med p-xylen (50 ml). Utbytte: 39 g (92 %). Sm.p. 196 °C. m/z 356 (M). Trinn 3
2-klor-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metoksy-3,4-dihydro-benzo[e][l,4]diazepin-5-on 4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metoksy-3,4-dihydro- l#-benzo[e] [ 1,4]diazepin-2,5-dion (23,7 g, 67 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (19,2 ml, 133 mmol) ble blandet i toluen (200 ml) og oppvarmet til 100 °C. Deretter ble fosforoksyklorid (6,7 ml, 73 mmol) tilsatt dråpe vis og oppvarmning ved 100 °C fortsatte i 2,5 timer. Den resulterende mørkerøde løsningen ble inndampet til tørrhet og residuet gjenoppløst i THF (150 ml) og anvendt direkte i de påfølgende trinn.
Trinn 4
5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-8-metoksy-6-okso-5,6-dihydro-4ff-2^,10tf-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester
Heksametyldisilazan (48,5 ml, 66 mmol) ble oppløst i THF (150 ml), avkjølt under argon til -70 °C og behandlet langsomt med en 1,6 M løsning av n-butyllitium i heksan (145 ml, 233 mmol). Etter røring i 1 time ved -70 °C ble en løsning av (E)-(dimetylamino-metylenamino)-eddiksyre-etylester (21 g, 133 mmol) i THF (50 ml) tilsatt og røring fortsatte i 1 time ved -70 °C. Deretter ble en løsning av 2-klor-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7- metoksy-3,4-dihydro-benzo[e][l,4]diazepin-5-on (24,9 g, 66 mmol) i THF (150 ml) tilsatt ved -70 °C og fikk deretter oppvarmes til 10 °C over ca. 1 time og ble så avkjølt igjen til -30 °C. Ren eddiksyre (38 ml, 664 mmol) ble tilsatt langsomt ved -30 °C under kjøling, den grumsete suspensjonen fikk oppvarmes til 0 °C, vann (40 ml) tilsatt, og den resulterende løsning ble tilbakeløpskokt i 1 time, hvilket førte til dannelse av et tykt presipitat. Den varme suspensjonen ble fortynnet med vann (450 ml), avkjølt til 30 °C, filtrert og de hvite krystaller vasket med THF/vann 1:1 (400 ml) og tørket ved 25 mbar/60 °C. Utbytte: 16,7 g (56 %). Sm.p. 204 °C. m/z 451 (M).
Trinn 5
8- metoksy-6-okso-5,6-dihydro-4^-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester
5- (2,4-dimetoksy-benzyl)-8-metoksy-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,10cf-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester (9,8 g, 22 mmol) ble oppslemmet i CH2CI2 (50 ml), avkjølt i is og fortynnet langsomt med trifluoreddiksyre (50 ml). Den resulterende klare løsning ble behandlet ved 5 °C med trifluormetansulfonsyre (3,8 ml, 44 mmol). Den nå røde løsning ble rørt ved rt i 2 timer, inndampet til tørrhet og residuet ekstrahert med CH2CI2 (500 ml) og 2 x 10 % NaHC03 (500 ml). Råproduktet (ca. 10 g) ble gnidd ut med varm etylacetat (100 ml), fikk avkjøles, og de hvite krystaller (5,6 g, 85 %) ble filtrert fra. Sm.p. 240 °C. m/z 301 (M).
Trinn 6
6- klor-8-metoksy-4^-2,5,106-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester 8-metoksy-6-okso-5,6-dihydro-4//-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester (7,5 g, 25 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (10,8 ml, 75 mmol) ble blandet i
klorbenzen (80 ml) under argon. Fosforoksyklorid (3,4 ml, 37 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 3,5 timer. Den resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med CH2Cl2/aceton 100:15 (300 ml) og direkte renset ved flashkromatografi på silikagel i CH2Cl2/aceton 100:15. Det hvite produktet ble omkrystallisert ved oppløsning i varm etylacetat (300 ml) og konsentrert inntil utfelling startet (ca. 100 ml). Utbytte: 7 g (88 %). Sm.p. 186 °C. m/z 301 (M).
Trinn 7
Etyl-3-metoksy-9H-imidazo[l,5-fl][l,2,4]triazolo[4,3-<f][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
6-klor-8-metoksy-4//-2,5,10ef-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester (0,1 g, 0,31 mmol), formylhydrazin (41 mg, 0,69 mmol) og N-etyldiisopropylamin 0,054 ml, 0,31 mmol) ble tilbakeløpskokt i klorbenzen (1 ml) i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CE^Cb/vann, og det organiske sjiktet ble tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel i CH2Cl2/MeOH 30:1. Sm.p. 197 °C. m/z 325 (M).
Eksempel 2
Etyl-3-metyl-9^-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[3,4-al[l,4]benzodiazepin-10-karboksylat
Trinn 1
6-metyl-2Z7-3,l-benzoksazin-2,4(l//)-dion
Dette mellomproduktet er kjent og kan fremstilles ved metoder som er kjent på området, for eksempel på følgende måte: En blanding av 2-amino-5-metylbenzosyre (45,2 g, 0,30 mol) og etylklorformiat (31,4 ml, 0,33 mol) i dioksan (250 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4,5 timer. Etter avkjøling ble acetylklorid (50 ml) tilsatt, og oppvarmning under tilbakeløp fortsatte i 4 timer til. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og det resulterende faste stoffet gnidd ut med tert-butyl-metyleter: heptan (1:1,400 ml) ved oppvarmning under tilbakeløp i 1 time. Det faste stoffet ble deretter filtrert fra og vasket med tert-butyl-metyleter : heptan (1:1, 80 ml). Utbytte: 47,7 g (90 %). m/z 177 (M).
Trinn 2
4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-2,5-dion En suspensjon av 6-metyl-2#-3,l-benzoksazin-2,4(l/f)-dion (18,3 g, 103 mmol) inneholdende (2,4-dimetoksy-benzylamino)-eddiksyre (25,6 g, 114 mmol) i p-xylen (125 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp (150 °C) i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble fellingen filtrert fra og vasket med p-xylen (2 x 20 ml). Utbytte: 34,1 g (97 %). m/z 341 (MH<+>).
Trinn 3
2-klor-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metyl-3,4-dihydro-benzo[e][l,4]diazepin-5-on 4- (2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metyl-3,4-dihydro-l//-benzo[e][l,4]diazepin-2,5-dion (34,0 g, 100 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (28,9 ml, 200 mmol) ble blandet i toluen (100 ml) og oppvarmet til 100 °C. Deretter ble fosforoksyklorid (10,1 ml, 110 mmol) tilsatt dråpevis og oppvarmning ved 100 °C fortsatte i 2,5 timer. Den resulterende mørkerøde løsningen ble anvendt direkte i de påfølgende trinn.
Trinn 4
5- (2,4-dimetoksy-benzyl)-8-metyl-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,106-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester
Heksametyldisilazan (68,7 ml, 330 mmol) ble oppløst i THF (350 ml), avkjølt under argon til -70 °C og behandlet langsomt med en 1,6 M løsning av n-BuLi i heksan (206 ml, 330 mmol). Etter røring i 1 time ved -70 °C ble en løsning av (E)-(dimetylamino-metylenamino)-eddiksyre-etylester (31,6 g, 200 mmol) i THF (30 ml) tilsatt, og røring fortsatte i 1 time ved -70 °C. Deretter ble en løsning av 2-klor-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metyl-3,4-dihydro-benzo[e][l,4]diazepin-5-on (35,9 g, 100 mmol) (fremstilt som beskrevet ovenfor) tilsatt ved -70 °C og fikk deretter oppvarmes til 10 °C over 1 time og ble så avkjølt igjen til -30 °C. Etter 30 min. ble eddiksyre (57 ml) tilsatt ved -30 °C, og suspensjonen fikk oppvarmes opp til romtemperatur, og vann (57 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og deretter oppløst i DCM (300 ml). Denne løsningen ble deretter vasket med HC1 (1 M, 2 x 100 ml) og 10% natriumhydrogenkarbonat (100 ml), tørket (Na2SC>4) og inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med EtOAc. Utbytte: 17,6 g (41 %). m/z 436 (MH<+>).
Trinn 5
8-metyl-6-okso-5,6-dihydro-4i7-2,5,10^-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester
5- (2,4-dimetoksy-benzyl)-8-metyl-6-okso-5,6-dihydro-4//-2,5,10fe-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester (9,8 g, 23 mmol) ble oppslemmet i CH2CI2 (100 ml), avkjølt i is og fortynnet langsomt med trifluroeddiksyre (30 ml). Den resulterende løsning ble behandlet ved 5 °C med trifluormetansulfonsyre (3,0 ml, 34 mmol). Den røde løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter inndampet og oppløst i CH2CI2 (20 ml), vasket med 10 % natriumhydrogenkarbonat (2x5 ml), og det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet. Utgnidning med EtOAc. Utbytte: 9,55 g (92 %).
m/z 283 (M-H").
Trinn 6 og Trinn 7 (uten isolering av 6-klor-8-metyl-4H-2,5,10cf-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester)
6- klor-8-metyl-4H-2,5,106-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester og etyl-3-metyl-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazoIo[3,4-al[l,4]benzodiazepin-10-karboksylat
8-metyl-6-okso-5,6-dihydro-4^-2,5,10fe-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester (9,5 g, 33 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (14,4 ml, 99 mmol) ble blandet i klorbenzen (100 ml) under argon. Fosforoksyklorid (4,6 ml, 50 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og anvendt i de påfølgende trinn. Blandingen ble oppløst i klorbenzen (100 ml) og deretter N,N-etyldiisopropylamin (5,7 ml, 33 mmol) og formylhydrazin (4,4 g, 66 mmol) tilsatt og den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og oppløst i CH2CI2 (50 ml) og vann (20 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket (Na2SC>4) og inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med EtOAc. Utbytte: 2,85 g (28 %). m/z 310 (MH<+>). Sm.p. 236-238 °C.
Eksempel 3
Etyl-3-isopropyl-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-fll[l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Trinn 1
6-isopropyl-lH-benzo[d][l,3]oksazin-2,4-dion
En blanding av 2-amino-5-isopropylbenzosyre (30. g, 16,7 mmol) og etylklorformiat (1,75 ml, 18,4 mmol) i dioksan (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble acetylklorid (1,4 ml) tilsatt, og oppvarmning under tilbakeløp fortsatte i 3 timer til. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og det resulterende faste stoffet gnidd ut med tert-butyl-metyleter: heptan (1:1, 20 ml) ved oppvarmning under tilbakeløp i 1 time. Det faste stoffet ble deretter filtrert fra og vasket med tert-butyl-metyleter: heptan (1:1,10 ml). Utbytte 3,1 g (89 %). m/z 204 (M-H").
Trinn 2
4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-isopropyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-2,5-dion En suspensjon av 6-isopropyl-lH-benzo[d][l,3]oksazin-2,4-dion (3,0 g, 15 mmol) inneholdende (2,4-dimetoksy-benzylamino)-eddiksyre (3,7 g, 16 mmol) i p-xylen (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp (150 °C) i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble fellingen filtrert fra og vasket med p-xylen (2 x 20 ml). Utbytte: 4,9 g (90 %). m/z 367 (M-H).
Trinn 3
2-klor-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-isopropyl-3,4-dihydro-benzo[e][l,4]diazepin-5-on 4- (2,4-dimetoksy-benzyl)-7-isopropyl-3,4-dihydro- l//-benzo[e] [ 1,4]diazepin-2,5-dion (1,5 g, 4,1 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (1,76 ml, 12,2 mmol) ble blandet i toluen (8 ml) og oppvarmet til 100 °C. Deretter ble fosforoksyklorid (559 [ il, 6,1 mmol) tilsatt dråpevis og oppvarmning ved 100 °C fortsatte i 2,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og oppløst i THF (10 ml) og ble anvendt direkte i de påfølgende trinn.
Trinn 4
5- (2,4-dimetoksy-benzyl)-8-isopropyl-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,10Z»-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester
Heksametyldisilazan (2,8 ml, 13,4 mmol) ble oppløst i THF (25 ml), avkjølt under argon til -70 °C og behandlet langsomt med en 1,6 M løsning av n-BuLi i heksan (8,4 ml, 13,4 mmol). Etter røring i 1 time ved -70 °C ble en løsning av (E)-(dimetylamino-metylenamino)-eddiksyre-etylester (1,28 g, 8,1 mmol) i THF (5 ml) tilsatt og røring fortsatte i 1 time ved -70 °C. Deretter ble en løsning av 2-klor-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7- isopropyl-3,4-dihydro-benzo[e][l,4]diazepin-5-on (1,59 g, 4,1 mmol) (fremstilt som beskrevet ovenfor) tilsatt ved -70 °C og fikk deretter oppvarmes til 10 °C over 1 time og ble deretter avkjølt igjen til -30 °C. Etter 30 min. ble eddiksyre (3,0 ml) tilsatt ved -30 °C, og suspensjonen fikk oppvarmes opp til romtemperatur, og vann (3,0 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og deretter oppløst i DCM (30 ml). Denne løsningen ble deretter vasket med HC1 (1 M, 2 x 15 ml) og natriumhydrogenkarbonat (mettet, 10 ml), tørket (Na2SC>4) og inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med EtOAc : heksan (19:1). Utbytte: 1,9 g (99 %). m/z 464 (MH<+>).
Trinn 5
8- isopropyl-6-okso-5,6-dihydro-4^-2,5,106-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester
5- (2,4-dimetoksy-benzyl)-8-isopropyl-6-okso-5,6-dihydro-47y-2,5,10ef-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester (410 mg, 0,9 mmol) ble oppslemmet i CH2CI2 (3,0 ml), avkjølt i is og fortynnet langsomt med trifluoreddiksyre (2,0 ml). Den resulterende løsning ble behandlet ved 5 °C med trifluormetansulfonsyre (1,0 ml, 1,3 mmol). Den røde løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter inndampet og oppløst i CH2CI2 (20 ml), vasket med natriumhydrogenkarbonat (10 %, 2 x 5 ml), og det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet. Utgnidning med EtOAc. Utbytte: 250 mg (90 %). m/z 313 (MH).
Trinn 6
6- klor-8-isopropyl-4H-2,5-10Z>-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester 8-isopropyl-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,10cf-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester (1,8 g, 5,6 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (2,4 ml, 16,9 mmol) ble blandet i klorbenzen (10 ml) under argon. Fosforoksyklorid (771 |aJ, 8,4 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur og den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med EtOAc. Utbytte: 1,3 g (68 %).
Trinn 7
Etyl-3-isopropyl-9ff-imidazo[l^^][l,2,4]triuolo[4^-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
6-klor-8-isopropyl-4if-2,5,10&-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester (50 mg, 0,15 mmol), formylhydrazin (10 mg, 0,17 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (24 |jL, 0,17 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i klorbenzen (2 ml) i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet. Kromatografi ved preparativ HPLC. Utbytte 8,7 mg (17 %) m/z 338 (M) Sm.p. 160-163 °C.
Eksempel 4 ( Metode A)
Etyl-3-brom-9//-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Trinn 1
4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-brom-3,4-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-2,5-dion En suspensjon av 6-brom-2ft-3,l-bezoksazin-2,4(lff)-dion (22,0 g, 91 mmol) inneholdende (2,4-dimetoksy-benzylamino)-eddiksyre (22,5 g, 100 mmol) i p-xylen (200 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp (150 °C) i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble fellingen filtrert fra og vasket med p-xylen (100 ml). Utbytte: 33,5 g (91 %) m/z 403/405 (M).
Trinn 2
2-klor-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-brom-3,4-dihydro-benzo[e][l,4]diazepin-5-on
4- (2,4-dimetoksy-benzyl)-7-brom-3,4-dihydro-l//-benzo[e][l,4]diazepin-2,5-dion (3,0 g, 7,4 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (2,1 ml, 14,8 mmol) ble blandet i toluen (30 ml) og oppvarmet til 100 °C. Deretter ble fosforoksyklorid (745 (il, 8,1 mmol) tilsatt dråpevis, og oppvarmning ved 100 °C fortsatte i 2,5 timer. Den resulterende mørkerøde løsningen ble inndampet og residuet oppløst i THF (10 ml) og anvendt direkte i de påfølgende trinn.
Trinn 3
5- (2,4-dimetoksy-benzyl)-8-brom-6-okso-5,6-dihydro-4/7-2,5,10Z>-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester
Heksametyldisilazan (5,1 ml, 24,4 mmol) ble oppløst i THF (30 ml), avkjølt under argon til -70 °C og behandlet langsomt med en 1,6 M løsning av n-BuLi i heksan (14,5 ml, 23,2 mmol). Etter røring i 1 time ved -70 °C ble en løsning av (E)-(dimetylamino-metylenamino)-eddiksyre-etylester (2,34 g, 14,8 mmol) i THF (10 ml) tilsatt, og røring fortsatte i 1 time ved -70 °C. Deretter ble en løsning av 2-klor-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7- brom-3,4-dihydro-benzo[e][l,4]diazepin-5-on (3,1 g, 7,4 mmol) i THF (10 ml) (fremstilt som beskrevet ovenfor) tilsatt ved -70 °C og fikk deretter oppvarmes til 10 °C over 1 time og deretter avkjølt igjen til -30 °C. Etter 30 min. ble eddiksyre (8 ml) tilsatt ved -30 °C, og suspensjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, og vann (8 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og deretter oppløst i DCM (30 ml). Denne løsningen ble så vasket med HC1 (1 M, 2 x 15 ml) og natriumhydrogenkarbonat (mettet, 10 ml), tørket (Na2SC>4) og inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med EtOAc. Utbytte: 0,9 g (24 %). m/z 500/502
(M).
Trinn 4
8- brom-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,10fc-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester
5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-8-brom-6-okso-5,6-dihydro-4/f-2,5,10fo-triaza-benzo[c]azulen-3-karboksylsyre-etylester (2,6 g, 5,2 mmol) ble oppslemmet i CH2CI2 (15 ml), avkjølt i is og fortynnet langsomt med trifluoreddiksyre (11,9 ml). Den resulterende løsning ble behandlet ved 5 °C med trifluormetansulfonsyre (680 pLL, 7,8 mmol). Den røde løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble deretter inndampet og oppløst i CH2CI2 (50 ml), vasket med natriumhydrogenkarbonat (10 %, 2 x 25 ml), og det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet. Utgnidning med EtOAc. Utbytte: 1,8 g (100 %). m/z 350/352 (M).
Trinn 5 og 6
6,8-dibrom-4^f-2,5-10Z»-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester og 8-brom-6-hydrazino-4H-2,5,106-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester 8-brom-6-okso-5,6-dihydro-4//-2,5,10fe-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester (0,2 g, 0,6 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (165 (il, 1,1 mmol) ble blandet i toluen (5 ml), behandlet med fosforylbromid (180 mg, 0,6 mmol) og tilbakeløpskokt i 5 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet, og residuet ble ekstrahert med CH2CI2 (10 ml) og vann (10 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket (Na2S04) og deretter inndampet. Residuet ble oppløst i THF (10 ml) og behandlet med en vannfri løsning av hydrazin (IM, i THF, 2,0 ml, 0,2 mmol), og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet, og det faste stoffet ble anvendt direkte i de påfølgende trinn, m/z 364/366 (M).
Trinn 7
Etyl-3-brom-9//-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-<f|[l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
En blanding av 8-brom-6-hydrazino-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester (0,4 g, 0,6 mmol) i etanol (16 ml) inneholdende trietyl-ortoformiat (285 1,7 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med EtOAc. Utbytte: 4,6 mg (5 %). m/z 374/376 (M). Sm.p. 198-200 °C.
Eksempel 4 ( Metode B)
6-kIor-8-brom-4//-2,5-10Mriaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester 8-brom-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester (2,3 g, 6,4 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (2,8 ml, 19,3 mmol) ble blandet i klorbenzen (25 ml) under argon. Fosforoksyklorid (882 |il, 0,96 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur og den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med EtOAc. Utbytte: 1,4 g (59 %). m/z 368/370 (M).
Eksempel 5
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metoksy- 9/7-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d<*>][l,4]benzodiazepin
Trinn 1
3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-8-metoksy-4,5-dihydro-2,5,10£>-triaza-benzo[e]azulen-6-on
Heksametyldisilazan (29 ml, 139 mmol) ble oppløst i THF (250 ml), avkjølt til -70 °C og behandlet langsomt med en 1,6 M løsning av n-BuLi i heksan (88 ml). Etter røring i 15 min. ved -70 °C ble en løsning av (£>Z)-N'-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetyl-formamidin (16,4 g, 840 mmol) i THF (50 ml) tilsatt over 15 min. Den resulterende oransje løsning ble rørt i 30 min. ved -70 °C, deretter ble den rå toluenløsning av 2-klor-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metoksy-3,4-dihydro-benzo[e][l,4]diazepin-5-on (13,5 g, 42 mmol) tilsatt over 15 min. og røring ved -70 °C fortsatte i 30 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved -70 °C med eddiksyre (30 ml) og fikk oppvarmes til rt. Vann (30 ml) ble tilsatt, og den dyprøde løsning ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og deretter inndampet. Residuet ble oppløst i CH2CI2 (200 ml) og ekstrahert med 1 N HC1 og 10% NaHCC«3. Produktet krystalliserte direkte fra CH2CI2 etter konsentrasjon. Utbytte: 11 g (53 %). Sm.p. >240 °C. m/z 487 (M).
Trinn 2
3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-metoksy-4,5-dihydro-2,5,106-triaza-benzo[e]azulen-6-on
3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-8-metoksy-4,5-dihydro-2,5,10fc-triaza-benzo[e]azulen-6-on (5 g, 10,3 mmol) ble oppløst i CH2CI2 (30
ml), avkjølt til 0 °C, deretter ble TFA (30 ml) tilsatt fulgt av trifluormetansulfonsyre (2 ml, 22,9 mmol). Blandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur, inndampet, residuet oppløst i CH2CI2 (100 ml) og ekstrahert med 10 % NaHC03. Produktet utfeltes etter inndampning av CH2CI2. Utbytte: 3 g (86 %); Sm.p. 245°C. m/z 337 (M).
Trinn 3
[3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-metoksy-4H-2,5,106-triaza-benzo[e]azulen-6-yl]-hydrazin
3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-metoksy-4,5-dihydro-2,5,10ef-triaza-benzo[e]azulen-6-on (1 g, 3 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (0,856 ml, 5,9 mmol) ble blandet i toluen (25 ml), behandlet med fosforylbromid (0,935 g, 3,3 mmol) og tilbakeløpskokt i 15 timer. Toluenet ble inndampet, og residuet ekstrahert med CH2CI2 (50 ml) og vann (50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket, inndampet, gjenoppløst i THF (50 ml) og behandlet med en 1 M løsning av vannfritt hydrazin i THF (10 ml, 10 mmol) ved tilbakeløp natten over. Blandingen ble inndampet og direkte kromatografert på silikagel i CH2Cl2/MeOH 10:1. Man fikk et lyst brunt fast stoff (0,4 g, 38 %). m/z 352 (MH<+>). Trinn 4
10-(3-cyklopropyM,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metoksy-9/7-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin
[3-(3-cyklopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-metoksy-4//-2,5,10fc-triaza-benzo[>]azulen-6-yl]-hydrazin (0,1 g, 2,8 mmol) og trietyl-ortoformiat (0,142 ml, 0,85 mmol) ble tilbakeløpskokt i etanol (8 ml) i 14 timer. Den resulterende løsning ble avkjølt i is og de hvite krystaller filtrert fra. Utbytte: 80 mg (78 %). Sm.p. 252 °C. m/z 361 (M).
Eksempel 6
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metyl-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]tirazolo[4,3-rf][l,4]benzodiazepin
Trinn 1
3- (3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-8-metyl-4,5-dihydro-2,5,10fc-triaza-benzo[e]azulen-6-on
4- (2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metyl-3,4-dihydro- lH-benzo[e] [ 1,4]diazepin-2,5-dion (5,0 g, 14,7 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (6,4 ml, 44,0 mmol) ble blandet i toluen (50 ml) og oppvarmet til 100 °C. Deretter ble fosforoksyklorid (4,0 ml, 44,0 mmol) tilsatt dråpevis, og oppvarmning ved 100 °C fortsatte i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og oppløst i THF (2,0 ml) og anvendt direkte i de påfølgende trinn.
Heksametyldisilazan (10,1 ml, 48,5 mmol) ble oppløst i THF (60 ml), avkjølt under argon til -70 °C og behandlet langsomt med en 1,6 M løsning av n-BuLi i heksan (30,3 ml, 48,5 mmol). Etter røring i 1 time ved -70 °C ble en løsning av (JE^)-N'-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetyl-formamidin (5,7 g, 29,4 mmol) i THF (2 ml) tilsatt, og røring fortsatte i 1 time ved -70 °C. Deretter ble en løsning av 2-klor-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metyl-3,4-dihydro-benzo[e][l,4]diazepin-5-on (5,28 g, 14,7 mmol)
(fremstilt som beskrevet ovenfor) tilsatt ved -70 °C og fikk deretter oppvarmes til 10 °C over 1 time, og så avkjølt igjen til -30 °C. Etter 30 min. ble eddiksyre (17 ml) tilsatt ved -30 °C, og suspensjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, og vann (17 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding rørt ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble inndampet og deretter gjenoppløst i EtOAc (100 ml). Denne løsningen ble så vasket med HC1 (1 M, 2 x 50 ml) og natriumhydrogenkarbonat (mettet, 10 ml), tørket (NajSO/O og inndampet. Filtrering på silikagel under eluering med EtOAc : heksan (9:1). Utbytte: 4,8 g (69 %).
m/z 471 (M).
Trinn 2
3(-3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-metyl-4,5-dihydro-2,5,106-triaza-benzo[e]azulen-6-on
3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-8-metyl-4,5-dihydro-2,5,10fc-triaza-benzo[e]azulen-6-on (17,5 g, 37,1 mmol) ble oppslemmet i CH2CI2 (100 ml), avkjølt i is og fortynnet langsomt med trifluoreddiksyre (85,2 ml). Den resulterende løsning ble behandlet ved 5 °C med trifluormetansulfonsyre (4,9 ml, 55,7 mmol). Den røde løsningen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble deretter inndampet og
oppløst i CH2CI2 (100 ml), vasket med natriumhydrogenkarbonat (10 %, 2 x 50 ml), og det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet. Utgnidning i EtOAc (100 ml) fulgt av langsom tilsetning av heksan (100 ml). Det oppnådde faste stoffet ble vasket to ganger med EtOAc : Heksan (1:1,2 x 20 ml). Utbytte: 9,3 g (78 %) m/z 321 (M).
Trinn 3
6-klor-3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-tiometyl-4H-2,5,10*-triaza-bezo[e]azulen
3(-3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-metyl-4,5-dihydro-2,5,10cf-triaza-benzo[e]azulen-6-on (9,3 g, 28,8 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (12,5 ml, 86,5 mmol) ble blandet i klorbenzen (100 ml) under argon. Fosforoksyklorid (4,0 ml, 43,2 mmol) ble deretter tilsatt ved romtemperatur og den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og deretter ekstrahert med CH2C12 (100 ml) og vann (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket (Na2S04) og inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med CH2CI2: aceton (30:1). Utbytte: 3,8 g (39 %). m/z 340 (MH<+>).
Trinn 4
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metyl-97/-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-a*][l,4]benzodiazepin
En blanding av 6-klor-3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-tiometyl-4H-2,5,10b-triaza-bezo[e]azulen (3,0 g, 8,8 mmol), formylhydrazin (1,1 g, 17,7 mmol) og N,N-etyldiisopropylamin (1,5 ml, 8,8 mmol) i klorbenzen (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og deretter ekstrahert med CH2C12 (100 ml) og vann (50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket (Na2S04) og inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med CH2C12: aceton (30:1). Utbytte: 2,4 g (80%). m/z 346 (MH<+>). Sm.p. 253-256 °C.
Eksempel 7
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazoI-5-yl)-3-brom-9ff-imidazo[l,5^lf][l,2,4]triazolo[4,3-d] [l,4]benzodiazepin
Trinn 1 og 2
3- (3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-8-brom-4,5-dihydro-2,5,10£-triaza-benzo[e]azulen-6-on
4- (2,4-dimetoksy-benzyl)-7-brom-3,4-dihydro-l//-benzo[e] [ 1,4]diazepin-2,5-dion (5,0 g, 12,3 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (5,3 ml, 37,0 mmol) ble blandet i toluen (20 ml) og
oppvarmet til 100 °C. Deretter ble fosforoksyklorid (3,4 ml, 37,0 mmol) tilsatt dråpevis og oppvarmning ved 100 °C fortsatte i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og oppløst i THF (20 ml) og anvendt direkte i de påfølgende trinn.
Heksametyldisilazan (8,5 ml, 40,7 mmol) ble oppløst i THF (60 ml), avkjølt under argon til -70 °C og behandlet langsomt med en 1,6 M løsning av n-BuLi i heksan (25,5 ml, 40,7 mmol). Etter røring i 1 time ved -70 °C ble en løsning av (£^)-N'-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetyl-formamidin (4,8 g, 24,7 mmol) i THF (2 ml) tilsatt, og røring fortsatte i 1 time ved -70 °C. Deretter ble en løsning av 2-klor-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-brom-3,4-dihydro-benzo[e][l,4]diazepin-5-on (5,26 g, 12,4 mmol)
(fremstilt som beskrevet ovenfor) tilsatt ved -70 °C og fikk deretter oppvarmes til 10 °C over 1 time og så avkjølt igjen til -30 °C. Etter 30 min ble eddiksyre (14 ml) tilsatt ved
-30 °C, og suspensjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, og vann (14 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble inndampet og deretter gjenoppløst i EtOAc (100 ml). Denne løsningen ble så vasket med HC1 (1 M, 2 x 50 ml) og natriumhydrogenkarbonat (mettet, 10 ml), tørket (Na2S04) og inndampet. Filtrering på silikagel under eluering med EtOAc : Heksan (9:1). Utbytte: 2,0 g (31 %). m/z 536/538 (M).
Trinn 3
3(-3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-brom-4,5-dihydro-2,5,106-triaza-benzo[i]azulen-6-on
3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-8-brom-4,5-dihydro-2,5,106-triaza-benzo|>]azulen-6-on (1,1 g, 2,0 mmol) ble oppslemmet i CH2CI2 (6 ml), avkjølt i is og fortynnet langsomt med trifluroeddiksyre (4,7 ml). Den resulterende løsning ble behandlet ved 5 °C med trifluormetansulfonsyre (266 jol, 3,0 mmol). Den røde løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble deretter inndampet og oppløst i CH2CI2 (10 ml), vasket med natriumhydrogenkarbonat (mettet, 10 ml), og det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet. Utgnidning med EtOAc. Utbytte: 772 mg (100 %). m/z 385/387 (M-H").
Trinn 4
6-klor-3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-brom-4H-2,5,106-triaza-benzo[e]azulen
3(-3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-brom-4,5-dihydro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on (1,1 g, 20,3 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (881 |il, 6,1 mmol) ble
blandet i klorbenzen (8 ml) under argon. Fosforoksyklorid (279 (il, 3,1 mmol) ble deretter tilsatt ved romtemperatur og den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og deretter ekstrahert med CH2CI2 (50 ml) og vann (25 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket (Na2SC>4) og inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med CH2CI2: aceton (30:1). Utbytte: 550 mg (67 %). m/z 403/405 (M-H").
Trinn 5
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-brom-9//-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-</][l,4]benzodiazepin
En blanding av 6-klor-3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-brom-4/f-2,5,10fc-triaza-bezo|>]azulen (150,0 mg, 0,37 mmol), formylhydrazin (245,0 mg, 0,41 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (59 |il, 0,41 mmol) i klorbenzen (6 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med CH2CH2 : aceton (30 : 1). Utbytte: 94 mg (62 %). m/z 410/412 (M). Sm.p. 259-261 °C.
Eksempel 8
10-(3-cyklopropyI-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metylsulfanyl-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-al[l,4]benzodiazepin
Trinn 1
6-metylsulfanyl-lH-benzo[d][l,3]oksazin-2,4-dion
Dette mellomproduktet er kjent og kan fremstilles ved metoder som er kjent på området, for eksempel på følgende måte: En blanding av 2-amino-5-metylbenzosyre (4,9 g, 26,7 mmol) og etylklorformiat (2,9 ml, 30,0 mmol) i dioksan (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble acetylklorid (2,3 ml) tilsatt, og oppvarmning under tilbakeløp fortsatte i 3 timer til. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og det resulterende faste stoffet gnidd ut med tert-butyl-metyleter : heptan (1:1, 20 ml) under oppvarmning ved tilbakeløp i 1 time. Det fast stoff ble deretter filtrert fra og vasket med tert-butyl-metyleter: heptan (1:1,10 ml). Utbytte 4,8 g (85 %). m/z 208 (M-H").
Trinn 2
4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metylsulfanyl-3,4-dihydro-lff-benzo[e][l,4]diazepin-2,5-dion
En suspensjon av 6-metylsulfanyl-l#-benzo[d][l,3]oksazin-2,4-dion (4,8 g, 23 mmol) inneholdende (2,4-dimetoksy-benzylamino)-eddiksyre (5,6 g, 25 mmol) i p-xylen (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp (150 °C) i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble fellingen filtrert fra og vasket med p-xylen (2 x 20 ml). Utbytte: 7,5 g (89 %). m/z 373
(MH<+>).
Trinn 3
2- klor-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metylsulfanyl-3,4-dihydro-benzo[e][l,4]diazepin-5-on
4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metylsulfanyl-3,4-dihydro- l//-benzo[e] [ 1,4]diazepin-2,5-dion (630 mg, 1,7 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (489 [ LL, 3,4 mmol) ble blandet i toluen (5 ml) og oppvarmet til 100 °C. Deretter ble fosforoksyklorid (170 |il, 1,9 mmol) tilsatt dråpevis, og oppvarmning ved 100 °C fortsatte i 1 time. Den resulterende mørkerøde løsning ble anvendt direkte i de påfølgende trinn.
Trinn 4
3- (3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-8-metyIsulfanyl-4,5-dihydro-2,5,106-triaza-benzo[e]azulen-6-on
Heksametyldisilazan (1,2 ml, 5,6 mmol) ble oppløst i THF (10 ml), avkjølt under argon til
-70 °C og behandlet langsomt med en 1,6 M løsning av n-BuLi i heksan (3,5 ml, 5,6 mmol). Etter røring i 1 time ved -70 °C ble en løsning av (E/Z)-N'-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetyl-formamidin (0,66 g, 3,3 mmol) i THF (30 ml) tilsatt, og røring fortsatte i 1 time ved -70 °C. Deretter ble en løsning av 2-klor-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-7-metylsulfanyl-3,4-dihydro-benzo[e][l,4]diazepin-5-on (0,67 g, 1,7
mmol) (fremstilt som beskrevet ovenfor) tilsatt ved -70 °C og fikk så oppvarmes til 10 °C over 1 time og ble deretter avkjølt igjen til -30 °C. Etter 30 min ble eddiksyre (4 ml) tilsatt ved -30 °C, og suspensjonen fikk oppvarmes til romtemperatur, og vann (4 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og deretter gjenoppløst i CH2CH2 (20 ml). Denne løsningen ble så vasket med HC1 (1 M, 2 x 30 ml) og natriumhydrogenkarbonat (mettet, 30 ml), tørket (Na2SC>4) og inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med EtOAc. Utbytte: 0,29 g (34 %). m/z 504 (MH<+>).
Trinn 5
3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4,5-dmydro-2,5,106-triaza-benzo[e]azulen-6-on
3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-8-metylsulfanyl-4,5-dihydro-2,5,10fc-triaza-benzo[e]azulen-6-on (280 mg, 0,6 mmol) ble oppslemmet i CH2CI2 (5 ml), avkjølt i is og fortynnet langsomt med trifluroeddiksyre (1,3 ml). Den resulterende løsning ble behandlet ved 5 °C med trifluormetansulfonsyre (74 (il, 0,8 mmol). Den røde løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Blandingen ble deretter inndampet og oppløst i CH2CI2 (10 ml), vasket med natriumhydrogenkarbonat (mettet, 10 ml), og det organiske sjiktet ble tørket (Na2SC>4) og inndampet. Utgnidning med EtOAc. Utbytte: 160 mg (81 %). m/z 354 (MH<+>).
Trinn 6 og 7
6-brom-3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4H-2,5,10^-triaza-benzo[e]azulen og
[3-(3-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4J7-2,5,106-triaza-benzo[e]azulen-6-yl]-hydrazin
3-(3-cyklopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4,5-dihydro-2,5, lOfc-triaza-benzo[e]azulen-6-on (160 mg, 0,45 mmol) og N,N-dimetyl-p-toluidin (131 jul, 0,9 mmol) ble blandet i toluen (5 ml), behandlet med fosforylbromid (143 mg, 0,5 mmol) og tilbakeløpskokt i 5 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet, og residuet ble ekstrahert med CH2CI2 (10 ml) og vann (10 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket (Na2S04) og deretter inndampet. Residuet ble gjenoppløst i THF (10 ml) og behandlet med en vannfri løsning av hydrazin (1 M, i THF, 1,6 ml, 0,16 mmol) og den resulterende blanding oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og det faste stoffet anvendt direkte i neste trinn, m/z 368 (MH<+>).
Trinn 8
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metylsulfanyl-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin
En blanding inneholdende [3-(3-cyklopropyl-[l,24]oksadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4//- 2,5,10&-triaza-benzo[e]azulen-6-yl]-hydrazin (210 mg, 0,57 mmol) og trietyl-ortoformiat (285 (il, 1,7 mmol) i etanol (8 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet. Kromatografi på silikagel under eluering med EtOAc. Utbytte: 43 mg (20 %) m/z 377 (M). Sm.p. 164-166 °C.
Eksempel 9
Etyl-9//-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[3,4-d][l,4]benzodiazepin-10-karboksylat Syntesen av tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, sm.p. 263 - 264 °C, er beskrevet i Heterocycles, bd. 39, nr. 2,1994.
Eksempel 10
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-9ff-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin
Syntesen av tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, sm.p. 298 - 300 °C, er beskrevet i Heterocycles, bd. 39, nr. 2,1994.
Eksempel 11
Etyl-3-fluor-9//-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin-10-karboksylat
Syntesen av tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, sm.p. 233 - 234°C, er beskrevet i Heterocycles, bd. 39, nr. 2,1994.
Eksempel 12
10-(3-cykIopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-fluor-9^-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d*][l,4]benzodiazepin
Syntesen av tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, sm.p. 253 - 254 °C, er beskrevet i Heterocycles, bd. 39, nr. 2, 1994.
Eksempel 13
Etyl-3-klor-9//-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-</][l,4]benzodiazepin-10-karboksylat Syntesen av tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, sm.p. 226 - 227 °C, er beskrevet i Heterocycles, bd. 39, nr. 2, 1994.
Eksempel 14
3-klor40-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-9^-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-a<*>][l,4]benzodiazepin
Syntesen av tittelforbindelsen, lysebrunt fast stoff, sm.p. 298 - 300 °C, er beskrevet i Heterocycles, bd. 39, nr. 2,1994.
Eksempel 15
7-klormetyl-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metoksy-9ff-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d"][l,4]benzodiazepin
Analogt med eksempel 2 (trinn 4) ved anvendelse av 2-klor-l,l,l-trimetoksyetan Utbytte: 53 %. Sm.p. 220 °C. m/z 409 (M).
Eksempel 16
10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metoksy-7-metyl-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-fll [ 1,4]benzodiazepin
Analogt med eksempel 2 (trinn 4) ved anvendelse av trietyl-ortoacetat
Utbytte: 48 %. Sm.p. 222 °C. m/z 376 (MH<+>).
Eksempel 17
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-7-etyl-3-metoksy-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin
Analogt med eksempel 2 (trinn 4) ved anvendelse av trietyl-ortopropionat
Utbytte: 47 %. Sm.p. 240 °C. m/z 390 (MH<+>).
Eksempel 18
Etyl-3-metoksy-7-benzyl-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-al[l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av fenyleddiksyrehydrazid.
Utbytte: 92 %. Sm.p. 198 °C. m/z 415 (M).
Eksempel 19
Etyl-3-metoksy-7-metyl-9^-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av acetylhydrazid.
Utbytte: 98 %. Sm.p. 210 °C. m/z 339 (M).
Eksempel 20
Etyl-3-metoksy-7-(m-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3^][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av indol-3-eddiksyrehydrazid
Utbytte: 92 %. Sm.p. 198 °C. m/z 415 (M).
Eksempel 21
Etyl-3-metoksy-7-[(dimetylamino)metyl]-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3^][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av dimetylaminoacethydrazid HC1. Utbytte: 38 %. Sm.p. 189 °C. m/z 383 (MH<+>).
Eksempel 22
Etyl-7-(2-hydroksyetyl)-3-metoksy-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av 3-hydroksypropanohydrazid, m/z 370 (MH+).
Eksempel 23
Etyl-7-[(2/?)-5-okso-2-pyrrolidinyl]-3-metoksy-9H-imidazo[l,5-lf][l,2,4]triazolo[4,3-</][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av (S)-5-okso-2-pyrrolidinkarboksyhydrazid, sm.p. 160 °C, m/z 408 (M).
Eksempel 24
Etyl-7-(karbamoyl)-3-metoksy-9^-imidazo[l,5-fl][l,2,4]triazolo[4,3-</][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av 2-hydrazino-2-okso-acetamid, sm.p. 256 °C, m/z 368 (M).
Eksempel 25
Etyl-7-hydroksymetyl-3-metoksy-9^-imidazo[l^-a][l^,4]triazolo[4^-J][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av hydroksy-eddiksyrehydrazid, sm.p. 255 °C, m/z 355 (M).
Eksempel 26
Etyl-7-(3,4-dimetoksy-benzyl)-3-metoksy-9/f-imidazo[l,5-fl][l,2,4]triazolo[4,3-J][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av 3,4-dimetoksyfenyleddiksyre-hydrazid, sm.p. 196 °C, m/z 476 (MH+).
Eksempel 27
Etyl-3-metoksy-7-(3-metoksybenzyl)-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] -benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av 3-metoksyfenyleddiksyrehydrazid, sm.p. 209 °C. m/z 446 (MH+).
Eksempel 28
Etyl-3-kIor-7-benzyl-9//-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-l0-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av fenyleddiksyrehydrazid, sm.p. 188 °C, m/z 420 MH+).
Eksempel 29
Etyl-3-klor-7-(lff-indol-3-ylmetyl)-9^-imidazol[l,5-fl][l,2,4]triazolo[4,3-al[l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av indol-3-eddiksyrehydrazid, sm.p. 242 °C, m/z 459 MH+).
Eksempel 30
Etyl-7-(karbamoyl)-3-klor-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av oksalsyremonoamid-hydrazid, sm.p.
>250 °C, m/z 373 (MH+).
Eksempel 31
Etyl-3-metoksy-7-[(3-metyl-m-indol-2-yl)metyl]-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt til eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av (2-metyl-lH-indol-3-yl)-eddiksyrehydrazid, sm.p. 220 °C, m/z 203 (M).
Eksempel 32
Etyl-3-metoksy-7-[(5-metyl-m-indol-2-yl)metyl]-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-a*][l»4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av (5-metyl-li/-indol-3-yl)-eddiksyrehydrazid, sm.p. >250 °C, m/z 468 (M).
Eksempel 33
Etyl-7-(2-klor-benzyl)-3-metoksy-9ff-imidazo[l,5^][l,2,4]tirazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av (2-klor-fenyl)-eddiksyrehydrazid, sm.p. 215 °C, m/z 449(M).
Eksempel 34
Etyl-3-metoksy-7-(2-metoksybenzyl)-9fT-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av (2-metoksy-fenyl)-eddiksyrehydrazid, sm.p. 80 °C, m/z 445(M).
Eksempel 35
Etyl-7Kdietylkarbamoyl)-3-metoksy-9iy-irnidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av N,N-dietyl-2-hydrazino-2-okso-acetamid, sm.p. 75 °C, m/z 425 (MH+).
Eksempel 36
Etyl-3-metoksy-7-(2-trifluormetyl-benzyl)-9^-imidazo[1^-a][l,2,4]triazolo[43-a*][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av (2-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyrehydrazid, sm.p. 225 °C, m/z 483 (M).
Eksempel 37
Etyl-3-metoksy-7-[(7-metoksy-m-indol-3-yl)metyl]-9ff-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-rf][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av (5-metoksy-l#-indol-3-yl)-eddiksyrehydrazid, sm.p. >250 °C, m/z 485 (MH+).
Eksempel 38
Etyl-7-(3-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl)-3-klor-9H-imidazo[l,5-fl][l,2,4]triazolo[4,3-fl*][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av benzo[l,3]dioksol-5-yl-eddiksyrehydrazid, m/z 463 (M).
Eksempel 39
Etyl-3-metoksy-7-(4-metoksybenzyl)-9ff-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av (4-metoksy-fenyl)-eddiksyrehydrazid, sm.p. 179 °C, m/z 445 (M).
Eksempel 40
Etyl-3-metoksy-7-(34rifluormetyl-benzyl)-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d*][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av (3-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyrehydrazid, sm.p. 89 °C, m/z 483 (M).
Eksempel 41
Etyl-3-klor-7-(4-trinuormetyl-benzyl)-9H-imidazo[l,5-fl][l,2,4]triazolo[4,3-<i][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av (4-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyrehydrazid, sm.p. 217 °C, m/z 487 (M).
Eksempel 42
Etyl-3-klor-7-(4-dimetylamino-benzyl)-9//-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av (4-dimetylamino-fenyl)-eddiksyrehydrazid, sm.p. 206 °C, m/z 463 (MH+).
Eksempel 43
Etyl-3-klor-7-(2,4-dimetoksy-benzyl)-9^-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av (2,4-dimetoksy-fenyl)-eddiksyrehydrazid, sm.p. 160 °C, m/z 479 (M).
Eksempel 44
Etyl-3-klor-7-(4-metoksy-benzyl)-9^-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av (4-metoksy-fenyl)-eddiksyrehydrazid, m/z 499 (M).
Eksempel 45
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-7-ben2yl-3-brom-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d<*>][l,4]benzodiazepin
Analogt med eksempel 7 (trinn 5) ved anvendelse av fenyleddiksyrehydrazid, sm.p. 233-235 °C, m/z 500/502 (M).
Eksempel 46
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-7-(m-indol-3-ylmetyl)-3-brom-9H-imidazo[l,5-a] [1,2,4] triazolo[4,3-a*][l,4]benzodiazepin
Analogt med eksempel 7 (trinn 5) ved anvendelse av indol-3-eddiksyrehydrazid, sm.p. 265 °C (spaltn.), m/z 539/541 (M).
Eksempel 47
EtyI-3-brom-7-(m-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-rf][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 4 (Metode B) ved anvendelse av indol-3-eddiksyrehydrazid, sm.p. 258 °C (spaltn.), m/z 503/505 (M).
Eksempel 48
Etyl-3-brom-7-benzyl-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-<f][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 4 (Metode B) ved anvendelse av indol-3-eddiksyrehydrazid, sm.p. 190-192 °C (spaltn.), m/z 464/466 (M).
Eksempel 49
Etyl-7-(benzo[l,3]dioksol-5-yl)-3-metoksy-9//-imidazo[l,5-fl][l,2,4]triazolo[4,3-a*][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ved anvendelse av 3,4-metylendioksy-benzhydrazid, sm.p. 247 °C, m/z 446(MH+).
Eksempel 50
Etyl-3-brom-7-(3-metoksy-benzyl)-9H-imidazo[l,5-lf][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 4 (Metode B) ved anvendelse av 3-metoksyfenyleddiksyrehydrazid, sm.p. 111-113 °C, m/z 494/496 (M).
Eksempel 51
Etyl-3-brom-7-(3,4-dimetoksy-benzyl)-97?-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 4 (Metode B) ved anvendelse av 3,4-dimetoksyfenyleddiksyrehydrazid, sm.p. 224-226 °C, m/z 524/526 (M).
Eksempel 52
Etvi-7-[2-benzo[l,3]dioksol-5-yl)-etyl]-3-klor-9//-iniidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d*][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 4 (Metode B) 3-(3,4-metylendioksyfenyl)propionsyrehydrazid, sm.p. 208 °C, m/z 476,9 (M).
Eksempel 53
Etyl-7-(4-metansulfonyl-benzyl)-3-metoksy-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-o*][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 4 (Metode B) ved anvendelse av 4-metansulfonyl-fenyleddiksyrehydrazid, hvitt skum, m/z 494(MH+).
Eksempel 54
Etyl-3-metoksy-7-[(bifenyl-4-yl)metyl]-9^-imidazo[l,5-fl][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 4 (Metode B) ved anvendelse av 4-bifenyleddiksyrehydrazid, hvitt skum, m/z 492(MH+).
Eksempel 55
Etyl-7-(4-dimetyIamino-benzyl)-3-metoksy-9ff-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-<f][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 4 (Metode B) ved anvendelse av 4-dimetylaminofenyleddiksyrehydrazid, sm.p. 210 °C, m/z 459(MH+).
Eksempel 56
Etyl-3-metoksy-7-(4-trifluormetoksy-benzyl)-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]tirazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 4 (Metode B) ved anvendelse av 4-trifluormetoksy-fenyleddiksyrehydrazid, sm.p. 225 °C, m/z 500(MH+).
Eksempel 57
Etyl-3-klor-7-(4-nitro-benzyl)-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 4 (Metode B) ved anvendelse av 4-nitro-fenyleddiksyrehydrazid, hvitt skum, m/z 462(M).
Eksempel 58
10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-7-(4-dimetylamino-benzyl)-3-brom-PH-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin
Analogt med eksempel 7 (trinn 5) ved anvendelse av 4-dimetylaminofenyleddiksyrehydrazid, sm.p. 140 °C (spaltn.), m/z 543/545 (M).
Eksempel 59
Etyl-3-brom-7-(4-dimetylamino-benzyl)-9^-imidazo[l,5-fl][l,2,4]triazolo[4,3<|[l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 4 (Metode B) ved anvendelse av 4-dimetylaminofenyleddiksyrehydrazid, sm.p. 240 °C (dec), m/z 507/509 (M).
Eksempel 60
3-klor40^5-cyklo<p>ro<py>l-l,2,4-oksadiazol-3-<y>l)-9H-irnid<a>zo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-a*][l,4]benzodiazepin
Trinn 1
8-klor-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre amid
Etyl-3-klor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat (Eksempel 13) (7,1 g, 15,7 mmol) ble oppslemmet i dioksan (60 ml). Formamid (2,8 ml, 71,3 mmol) ble tilsatt. En 5,4 M løsning av natriummetylat i metanol (2,9 ml, 15,5 mmol) ble tilsatt langsomt, og blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. Den resulterende hvite suspensjon ble fortynnet med vann (70 ml) og rørt i 1 time ved romtemperatur. Dioksan ble fjernet under redusert trykk, suspensjonen ble rørt i 1 time i is, krystallene ble filtrert fra, vasket med vann og tørket ved 60 °C/0,1 mbar. Man fikk hvite krystaller (6 g, 89 %). Sm.p. >220°C. m/z 427 (MH+)
Trinn 2
8-klor-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karbonitril
8-klor-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyreamid (5,9 g, 13,8 mmol) og fosforoksyklorid (1,4 ml, 15,2 mmol) ble blandet i dioksan (55 ml) og tilbakeløpskokt natten over. Den resulterende gule løsning ble inndampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel i CEkCVaceton 20:1. Man fikk et hvitt skum (3,5 g, 61 %). m/z 408 (MH+)
Trinn 3
8-klor-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-N-hydroksy-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,10Z»-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksamidin
8-klor-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,10b-tiraza-benzo[e]azulen-3-karbonitril (2 g, 4,9 mmol) og hydroksylamin HC1 (lg, 14,6 mmol) ble oppslemmet i DMF (10 ml) og behandlet langsomt med en 5,4 M løsning av natriummetylat i metanol (2,7 ml, 14,6 mmol). Den gule suspensjonen ble rørt natten over. Suspensjonen ble avkjølt i is og fortynnet med vann (20 ml) og rørt i 1 time i is. Krystallene ble filtrert fra og vasket med kaldt vann (5 ml). Man fikk hvite krystaller (1,9 g, 89 %). m/z 442 (MH+).
Trinn 4
8-klorO-(5-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-4,5-dihydro 2,5,106-triaza-benzo[e]azulen-6-on
8-klor-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-N-hydroksy-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksamidin (1,9 g, 4,3 mmol), magnesiumoksyd (0,156 g, 3,9 mmol) og cyklopropankarbonylklorid (0,5 ml, 5,3 mmol) ble tilbakeløpskokt i dioksan natten over. Dioksan ble inndampet og residuet oppløst i DMF (20 ml) og tilbakeløpskokt i 1 time. DMF ble inndampet og residuet ekstrahert med CH2CI2 og vann. Produktet krystalliserte etter konsentrasjon av det organiske sjiktet og fortynning med etylacetat. Man fikk et hvitt, fast stoff (0,8 g, 39 %). Sm.p. 198-205 °C. m/z 492 (MH+).
Trinn 5
8-klor-3-(5-cyklopropyl-[l^,4]oksadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on
8-klor-3-(5-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-4,5-dihydro-2,5,10fc-triaza-benzo[e]azulen-6-on (2 g, 4 mmol) ble oppløst i CH2CI2 (8 ml) og trifluoreddiksyre (8 ml), avkjølt i is og behandlet langsomt med trifluormetansulfonsyre (0,7 ml, 8 mmol) og deretter rørt i 2 timer uten avkjøling. Løsningsmidlene ble avdampet og residuet ekstrahert med CH2CI2 og vann. Fra det organiske sjiktet fikk man et hvitt skum (0,84 g, 62 %). m/z 342(MH+).
Trinn 6
6,8-diklor-3-(5-cyklopropyI-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)-4H-2,5,106-triaza-benzo[c]azulen 8-klor-3-(5-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on (0,84 g, 2,5 mmol) ble oppslemmet i klorbenzen (8 ml), N,N-dimetyl-p-toluidin (1,1 ml, 7,4 mmol) og fosforoksyklorid (0,34 ml, 3,7 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Den resulterende løsning ble inndampet, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel i CFhCVaceton 10:1. Man fikk et hvitt, fast stoff (0,56 g, 63 %). Sm.p. 200 °C. m/z 359(M).
Trinn 7
3-klor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-9^-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-ol[l,4]benzodiazepin
6,8-diklor-3-(5-cyklopropyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)-4H-2,5,10ft-triaza-benzo[e]azulen (70 mg, 0,194 mmol), formylhydrazin (23 mg, 0,39 mmol) og N-etyldiisopropylamin (0,066 ml, 0,39 mmol) ble blandet i klorbenzen og tilbakeløpskokt i 3,5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet, residuet ekstrahert med CE^CVvann og deretter renset ved kromatografi på
silikagel i CH2Cl2/2-propanol 20:1. Man fikk et hvitt, fast stoff (36 mg, 50 %). Sm.p. >230 °C. m/z 365(M).
Eksempel 61
3-klor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[l,5-a] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [l,4]benzodiazepin
Analogt med eksempel 60 ved anvendelse av indol-3-eddiksyrehydrazid, hvitt skum, m/z 499(MH+).
Eksempel 62
3-klor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-7-(4-dimetylamino-benzyl)-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-an[l,4]benzodiazepin
Analogt med eksempel 60 ved anvendelse av ved anvendelse av (4-dimetylamino-fenyl)-eddiksyrehydrazid, hvitt fast stoff, m/z 495(MH+)
Eksempel 63
7-benzyl-3-klor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin
Analogt med eksempel 60 ved anvendelse av fenyleddiksyrehydrazid, hvitt fast stoff, m/z 456(MH+)
Eksempel 64
3-klor-7-cyklopropylmetyl-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-9^-imidazo[l,5-a] [l,2,4]triazolo[4,3-</] [l,4]benzodiazepin
Analogt med eksempel 60 ved anvendelse av cyklopropyleddiksyrehydrazid, hvitt fast stoff, m/z 420 (M)
Eksempel 64
3-klor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-7-(3,4-dimetoksy-benzyl)-9£f-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin
Analogt med eksempel 60 ved anvendelse av 3,4-dimetoksy-fenyleddiksyrehydrazid, fargeløs gummi, m/z 515 (M).
Eksempel 65
3-klor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-7-(5-metyl-m-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-al[l,4]benzodiazepin
Analogt med eksempel 60 ved anvendelse av (5-metyl-l//-indol-3-yl)-eddiksyrehydrazid, brunt fast stoff, m/z 509 (M).
Eksempel 66
3-klor-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl)-7-(3-metoksy-benzyl)-9H-imidazo[l,5-a] [1,2,4] triazolo[4,3-a*][l,4]benzodiazepin
Analogt med eksempel 60 ved anvendelse av 3-metoksy-fenyleddiksyrehydrazid, hvitt skum, m/z 485 (M).
Eksempel 67
Etyl-3-hydroksy-9//-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Trinn 1
6-hydroksy-li/-benzo[a"][l,3]oksazin-2,4-dion
5- hydroksyantranilsyre (9,5 g, 62 mmol) ble oppslemmet i dioksan (50 ml), bis(triklormetyl)karbonat (6 g, 20 mmol) ble tilsatt (svakt eksoterm), suspensjonen ble tilbakeløpskokt i 1 time, fikk avkjøles til romtemperatur, det faste stoffet ble filtrert fra og vasket med dioksan, hvilket ga brune krystaller (10,1 g, 90 %), sm.p.. 236 °C (spaltn.). Trinn 2
6- (te/t-butyl-difenyl-silanyloksy)-l£f-benzo[a*][l>3]oksazin-2,4-dion 6- hydroksy-lH-benzo[d][l,3]oksazin-2,4-dion (9,7 g, 54 mmol), tert-butyldifenylklorsilan (15,2 ml, 59 mmol) og imidazol (4 g, 59 mmol) ble rørt i DMF (100 ml) i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (400 ml) og vann 300 ml). Produktet i det organiske sjiktet ble renset ved kromatografi på silikagel i heksan/etylacetat 2:1 og deretter krystallisert fra varmt etylacetat/heksan, hvilket ga hvite krystaller (13 g, 58 %), sm.p.. 185 °C.
Trinn 3
7- (ter/-butyl-difenyl-silanyloksy)-4-(2,4-dimetoksy-benzyl)-3,4-dihydro-l/f-benzo[e][l,4]diazepin-2,5-dion
Analogt med eksempel 1 (trinn 2) ble råproduktet renset ved kromatografi på silikagel i heksan/etylacetat 1:1, hvilket ga et hvitt skum i 80 % utbytte. 580 (M).
Trinn 4
8-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester
Analogt med eksempel 1 (trinn 3 og 4) ble råproduktet renset ved kromatografi på silikagel i heksan/etylacetat 1:2, hvilket ga et gult skum i 54 % utbytte. 675 (M).
Trinn 5
8-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-6-okso-5,6-dihydro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester
Analogt med eksempel 1 (trinn 5) under begrensning av reaksjonstiden til 1 time ble råproduktet renset ved kromatografi på silikagel i diklormetan/2-propanol 30:1, hvilket ga et hvitt skum i 65 % utbytte. 526 (MH+).
Trinn 6
8-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-6-klor-4^-2,5,10&-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksylsyre-etylester
Analogt med eksempel 1 (trinn 6) ble råproduktet renset ved kromatografi på silikagel i heksan/etylacetat 1:1, hvilket ga et hvitt skum i 10 % utbytte. 543 (M).
Trinn 7
Etyl-3-(tetr-butyl-difenyl-silanyloksy)-9H-imidazo[l,5^i][l,2,4]triazolo[4,3-</][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 1 (trinn 7) ble råproduktet renset ved kromatografi på silikagel i etylacetat, hvilket ga hvite krystaller i 46 % utbytte, sm.p. 233 °C.
Trinn 8
Etyl-3-hydroksy-9//-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazoIo[4,3-al[l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Etyl-3-(ferr-butyl-difenyl-silanyloksy)-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-al [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat (155 mg, 0,28 mmol) ble rørt i en 1 M løsning av tetrabutylammoniumfluorid (1 ml) i 30 min. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og vann. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel i DCM/MeOH 40:3. Man fikk hvite krystaller (55 mg, 62 %), sm.p. >250 °C, 310 (M-H)".
Eksempel 69
Etyl-3-klor-7-(pyridin-4-ylmetyl)-9H-irru^azo[l,5^][l,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat
Analogt med eksempel 4 (Metode B) ved anvendelse av 4-pyridin-eddiksyrehydrazid-dihydroklorid, lyst brunt fast stoff, sm.p. 213 °C, m/z 421(MH+).
Referanser
(') Hunkeler, W.; Kyburz, E;. EP 150040
(<2>) Rogers-Evans, M.; Spurr, P.; EP 787729
(<3>) Zhang, P.; Zhang, W.; Liu, R.; Harris, B.; Skolnick, P.; Cook, J. M. J. Med. Chem. 1995, 38,1679-88. (<4>) Gerecke, M.,; Kyburz, E.; Borer, R..; Gassner, W.; Heterocycles, 1994, 39, 693- 721.
Eksempel A
Tabletter med den følgende sammensetning blir fremstilt på vanlig måte:
Eksempel B
Kapsler med den følgende sammensetning blir fremstilt:
Den aktive substans, laktose og maisstivelse blir først blandet i en mikser og deretter i en knusemaskin. Blandingen blir ført tilbake til mikseren, talkumet blir satt til dette og blandet grundig. Blandingen blir fylt med maskin i harde gelatinkapsler.
Eksempel C
Suppositorier med den følgende sammensetning blir fremstilt:
Suppositoriumsmassen blir smeltet i et glass- eller stålkar, blandet grundig og avkjølt til 45°C. Deretter blir den finpulveriserte aktivsubstans satt til dette og rørt inntil den er dispergert fullstendig. Blandingen blir hellet i suppositoriumsformer av egnet størrelse, får avkjøles, suppositoriene blir deretter fjernet fra formene og pakket individuelt i vokspapir eller metallfolie.
Claims (17)
1. Forbindelse med den generelle formel
hvor
R<1> er hydrogen, halogen, Cj-7-alkyl, Q-7-alkoksy, hydroksy, cyano, trifluormetyl,
trifluormetoksy eller C|.7-alkyltio;
R<2> er -C(0)0-Ci-7-alkyl, isoksazol, l,2,4-oksadiazol-3-yl eller l,2,4-oksadiazol-5-yl,
hvilke ringer kan være substituert med Ci.7-alkyl, trifluormetyl eller C3.7-cykloalkyl;
R<3> er hydrogen, Ci-7-alkyl, -(CH2)n-cykloalkyl, -(CH2)n-halogen, -(CH2)n-pyridin-4-yl,
eller -(CH2)n-fenyl, hvor fenylringen kan være substituert med én eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-7-alkoksy, halogen, -SO2CH3, fenyl, OCF3, nitro, CF3, -NR2 eller er -(CH2)„-indolyl, eventuelt substituert med C1.7 alkyl eller Ci.7 -alkoksy eller er pyrrolidinyl-5-okso, -C(0)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2)„-NR2 eller -(CH2)n-benzo[l,3]dioksol;
R er hydrogen eller Ci-7-alkyl; og
n erO, 1,2 eller 3;
og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,
med unntak av de følgende forbindelser: Etyl-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4] triazolo[3,4-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboksylat, 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin, etyl-3-fluor-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat, 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-lfuor-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin, etyl-3-klor-9#-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat, 3-klor-10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-9/f-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin og etyl-3-metyl-9H-imidazo[ 1,5-a][ 1,2,4]triazolo[3,4-d] [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat
2. Forbindelse med den generelle formel
hvor
R<1> er hydrogen, halogen, Ci-7-alkyl, Ci.7-alkoksy, cyano, trifluormetyl,
trifluormetoksy eller Ci-7-alkyltio;
R<2> er-C(0)0-Ci.7-alkyl, isoksazol, l,2,4-oksadiazol-3-yl eller l,2,4-oksadiazol-5-yl,
hvilke ringer kan være substituert med Ci-7-alkyl, trifluormetyl eller C3_7-cykloalkyl;
R<3> er hydrogen, Ci.7-alkyl, -(CH2)n-halogen, -(CH2)n-fenyl, hvor fenylringen
kan være substituert med én eller to substituenter valgt fra Ci.7-alkoksy, halogen, CF3, -NR2 eller er -(CH2)n-indolyl, eventuelt substituert med Ci-7-alkyl eller C1.7-alkoksy eller er pyrrolidinyl-5-okso, -C(0)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR2 eller
benzo[l,3]dioksol;
R er hydrogen eller C|.7-alkyl; og
n er uavhengig av hverandre 0,1,2 eller 3;
og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter,
med unntak av de følgende forbindelser: Etyl-9//-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[3,4-d] [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat, 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin, etyl-3-fluor-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat, 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-fluor-9#-irnidazo [ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin, etyl-3-klor-9#-imidazo [ 1,5-a] [ 1,2,4] triazolo [4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboksylat, 3-klor- 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin og etyl-3-metyl-9H-imidazo[l ,5-a][l ,2,4]triazolo[3,4-d][l ,4]benzodiazepin-10-karboksylat.
3. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvor R2 er -C(0)0-Ci-7-alkyl.
4. Forbindelse med formel I ifølge krav 3, hvor R3 er hydrogen og R<1> er hydrogen, metoksy, metyl, -SCH3 eller halogen.
5. Forbindelse med formel I ifølge krav 4, som er
etyl-3-metoksy-9f/-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat, eller etyl-3-brom-9#-imidazo[l ,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-arJ [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat.
6. Forbindelse med formel I ifølge krav 3, hvor R3 er -CH2OH, -(CH2)2-metylendioksyfenyl, metyl, -CH2-indolyl, eventuelt substituert med metoksy eller er CH2-fenyl, substituert med -S02CH3, fenyl, -OCF3, -N(CH2)2, N02 eller metoksy, og R<1> er metoksy, klor eller brom.
7. Forbindelse med formel I ifølge krav 6, som er Etyl-3-metoksy-7-metyl-9/f-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-ol[l,4]-benzodiazepin-10-karboksylat, etyl-3-metoksy-7-( lH-indol-3-ylmetyl)-9if-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-7-hydroksymetyl-3-metoksy-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-3-metoksy-7-(3-metoksybenzyl)-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-3-metoksy-7-[(7-metoksy- l//-indol-3-yl)metyl]-9if-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4] -benzodiazepin-10-karboksylat, etyl-3-brom-7-( lH-indol-3-ylmetyl)-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]-benzodiazepin-10-karboksylat,
etyl-3-brom-7-(3-metoksy-benzyl)-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4] - benzodiazepin- 10-karboksylat,
etyl-7-[2-benzo[ 1,3]dioksol-5-yl)-etyl]-3-klor-9#-imidazo[ 1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4] -benzodiazepin-10-karboksylat, etyl-7-(4-metansulfonyl-benzyl)-3-metoksy-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]-benzodiazepin-10-karboksylat, etyl-3-metoksy-7-[(bifenyl-4-yl)metyl]-9H-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-ol[l,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-3-metoksy-7-(4-trifluormetoksy-benzyl)-9if-imidazo[l,5-a][l,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4] -benzodiazepin-10-karboksylat, etyl-3-klor-7-(4-nitro-benzyl)-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-7-(4-dimetylamino-benzyl)-3-metoksy-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo [4,3-d] [ 1,4]-benzodiazepin- 10-karboksylat eller etyl-3-brom-7-(4-dimetylamino-benzyl)-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]-benzodiazepin-10-karboksylat.
8. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvor R<2> er gruppen 3-cyklopropyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-yl.
9. Forbindelse med formel I ifølge krav 8, hvor R er hydrogen og R er hydrogen, metoksy, metyl, -SCH3 eller halogen.
10. Forbindelse med formel I ifølge krav 9, som er 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metoksy- 9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin, 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metyl-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin, 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-brom-9/f-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin, 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-metylsulfanyl-9//-imidazo[l,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin, 10-(3-cyklopropyl-l ,2,4-oksadiazol-5-yl)-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin, 10-(3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-3-fluor-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin,
3-klor-10-(3-cyklopropyl-l ,2,4-oksadiazol-5-yl)-9tf-imidazo[ 1,5-a][l ,2,4]triazolo[4,3-a<*>][l,4]benzodiazepin eller 3-Mor-10-(5-cyklopropyl4,2,4-oksadiazol-3-yl)-9H-irmdazo[l,5-fl][l,2,4]tirazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin.
11. Forbindelse med formel I ifølge krav 8, hvor R<3> er -CH2-indolyl eller -CH2-fenyl, eventuelt substituert med -N(CH3)2 og R<1> er klor eller brom.
12. Forbindelse med formel I ifølge krav 11, som er 3-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-7-(4-dimetylamino-benzyl)-3-brom-9/f-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin, 3-klor- 10-(5-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-7-( 1 tf-indol-3-ylmetyl)-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4] triazolo [4,3- d] [ 1,4]benzodiazepin eller 7-benzyl-3-klor-10-(5-cyklopropyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepin.
13. Medikament inneholdende én eller flere forbindelser med formel I i henhold til krav 1-12 eller en forbindelse valgt fra gruppen etyl-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[3,4-al [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-3-fluor-9//-imidazo[l ,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-al [1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat, etyl-3-klor-9/f-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-al [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat, og etyl-3-metyl-9#-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[3,4-d] [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat ifølge krav 1 til 9 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
14. Medikament ifølge krav 13 for behandling av sykdommer relatert til GABA A a5 subenheten.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som beskrevet i claims 1 til 12, hvilken femgangsmåte omfatter a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen
hvor substituentene R<1> - R3 har betydningene angitt i krav I, eller b) omsetning av en forbindelse med formelen
med hvilket gir en forbindelse med formelen og cyklisering av denne forbindelsen med til en forbindelse med formelen
hvor R'-R<3> har betydningene angitt i krav 1, eller c) modifikasjon av én eller flere substituenter R'-R3 innenfor definisjonene angitt ovenfor og
om ønsket, omdannelse av forbindelsene oppnådd til et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt.
16. Forbindelse med formel I ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12, når den er fremstilt ved fremgangsmåte ifølge krav 15 eller ved en ekvivalent metode.
17. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 til 12 eller en forbindelse valgt fra gruppen
etyl-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[3,4-d] [ 1,4]benzodiazepin-10-karboksylat, etyl-3-fluor-9//-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-an [ 1,4]benzodiazepin-10-karboksylat, etyl-3-klor-9H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-rf] [ 1,4]benzodiazepin- 10-karboksylat, og etyl-3-metyl-9//-imidazo [ 1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[3,4-al [ 1,4]benzodiazepin-10-karboksylat, til fremstilling av et medikament for behandling av kognitive lidelser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00124332 | 2000-11-16 | ||
| PCT/EP2001/012887 WO2002040487A2 (en) | 2000-11-16 | 2001-11-08 | Benzodiazepine derivatives as gaba a receptor modulators |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20032208D0 NO20032208D0 (no) | 2003-05-15 |
| NO20032208L NO20032208L (no) | 2003-05-15 |
| NO324706B1 true NO324706B1 (no) | 2007-12-03 |
Family
ID=8170315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20032208A NO324706B1 (no) | 2000-11-16 | 2003-05-15 | Benzodiazepinderivater, fremstilling av disse, medikament inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6743789B2 (no) |
| EP (1) | EP1337535B1 (no) |
| JP (1) | JP4088151B2 (no) |
| KR (1) | KR100504300B1 (no) |
| CN (1) | CN1191255C (no) |
| AR (1) | AR031345A1 (no) |
| AT (1) | ATE268776T1 (no) |
| AU (2) | AU2002217007B2 (no) |
| BG (1) | BG107817A (no) |
| BR (1) | BR0115393A (no) |
| CA (1) | CA2427576C (no) |
| CZ (1) | CZ295256B6 (no) |
| DE (1) | DE60103776T2 (no) |
| DK (1) | DK1337535T3 (no) |
| EC (1) | ECSP034607A (no) |
| ES (1) | ES2220831T3 (no) |
| GC (1) | GC0000375A (no) |
| GT (1) | GT200100230A (no) |
| HK (1) | HK1062442A1 (no) |
| HR (1) | HRP20030360A2 (no) |
| HU (1) | HUP0303281A3 (no) |
| IL (1) | IL155813A0 (no) |
| JO (1) | JO2359B1 (no) |
| MA (1) | MA26962A1 (no) |
| MX (1) | MXPA03004251A (no) |
| MY (1) | MY141675A (no) |
| NO (1) | NO324706B1 (no) |
| NZ (1) | NZ525413A (no) |
| PA (1) | PA8532401A1 (no) |
| PE (1) | PE20020583A1 (no) |
| PL (1) | PL362925A1 (no) |
| PT (1) | PT1337535E (no) |
| RU (1) | RU2278865C2 (no) |
| SI (1) | SI1337535T1 (no) |
| SK (1) | SK7232003A3 (no) |
| TR (1) | TR200402073T4 (no) |
| TW (1) | TWI239333B (no) |
| UY (1) | UY27026A1 (no) |
| WO (1) | WO2002040487A2 (no) |
| YU (1) | YU35603A (no) |
| ZA (1) | ZA200303435B (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6686352B2 (en) * | 2001-05-18 | 2004-02-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives |
| US7626029B2 (en) * | 2003-06-19 | 2009-12-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of selectively introducing amino substituent |
| WO2005060968A1 (en) | 2003-12-11 | 2005-07-07 | Sepracor Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| WO2006020959A2 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Substituted benzofused heterocycles |
| RU2007112675A (ru) * | 2004-10-12 | 2008-11-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,5-a]ТРИАЗОЛО[1,5-d]БЕНЗОДИАЗЕПИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ |
| WO2006045429A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Halogen substituted benzodiazepine derivatives |
| JP4783375B2 (ja) | 2004-10-20 | 2011-09-28 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イミダゾベンゾジゼピン誘導体 |
| JP4783380B2 (ja) | 2004-12-14 | 2011-09-28 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｇａｂａレセプタ調節物質としての四環系イミダゾ−ベンゾジアゼピン類 |
| US8510055B2 (en) | 2005-08-03 | 2013-08-13 | The Johns Hopkins University | Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease |
| EP1924712B1 (en) * | 2005-08-03 | 2018-10-03 | The Johns Hopkins University | Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease |
| BRPI0617204A2 (pt) * | 2005-10-11 | 2011-07-19 | Hoffmann La Roche | derivados de imidazo benzodiazepina |
| WO2007053596A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US9156836B2 (en) * | 2008-05-16 | 2015-10-13 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Tricyclic triazole compounds that modulate HSP90 activity |
| CN102216304B (zh) | 2008-11-18 | 2014-07-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 二氢四氮杂苯并薁的烷基环己基醚 |
| JP5452608B2 (ja) * | 2008-11-28 | 2014-03-26 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | バソプレシン介在受容体アンタゴニストとしての使用のためのジヒドロテトラアザベンゾアズレンのアリールシクロヘキシルエーテル |
| CU20090172A6 (es) | 2009-10-09 | 2011-10-05 | Facultad De Quimica Universidad De La Habana | Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular |
| US9145372B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-09-29 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
| JP2015529254A (ja) * | 2012-09-21 | 2015-10-05 | ユーダブリューエム・リサーチ・ファウンデーション，インコーポレーテッド | 喘息における気道の過敏症及び炎症を制御するための新規なｇａｂａａアゴニスト及び使用方法 |
| CA3123897C (en) | 2013-12-20 | 2024-02-06 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CA2990004C (en) * | 2015-06-19 | 2024-04-23 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US10059718B2 (en) * | 2016-01-04 | 2018-08-28 | Tabomedex Biosciences, LLC | Fused quadracyclic compounds, compositions and uses thereof |
| US10973479B2 (en) | 2016-05-16 | 2021-04-13 | Canon Medical Systems Corporation | X-ray diagnosis apparatus, X-ray diagnosis apparatus controlling method, and X-ray diagnosis system |
| US20180170941A1 (en) * | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| KR102512548B1 (ko) | 2017-12-22 | 2023-03-22 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자 및 유기 전계 발광 소자용 함질소 화합물 |
| JP2021528427A (ja) * | 2018-06-19 | 2021-10-21 | エージンバイオ， インコーポレイテッド | 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法 |
| KR102151969B1 (ko) * | 2019-12-11 | 2020-09-04 | 주식회사 지투비 | 투과도 가변창의 제조방법 및 그에 의해 제조된 투과도 가변창 |
| CN112979658B (zh) * | 2021-02-22 | 2022-05-31 | 南湖实验室 | 一种氟马西尼的制备方法 |
| WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK174086D0 (da) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| TW201311B (no) | 1991-06-17 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche |
-
2001
- 2001-11-07 TW TW090127658A patent/TWI239333B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 JP JP2002543495A patent/JP4088151B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 US US10/007,883 patent/US6743789B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 DE DE60103776T patent/DE60103776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 WO PCT/EP2001/012887 patent/WO2002040487A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-08 AU AU2002217007A patent/AU2002217007B2/en not_active Ceased
- 2001-11-08 PT PT01996541T patent/PT1337535E/pt unknown
- 2001-11-08 EP EP01996541A patent/EP1337535B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 ES ES01996541T patent/ES2220831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 MX MXPA03004251A patent/MXPA03004251A/es active IP Right Grant
- 2001-11-08 HU HU0303281A patent/HUP0303281A3/hu unknown
- 2001-11-08 BR BR0115393-5A patent/BR0115393A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 SK SK723-2003A patent/SK7232003A3/sk unknown
- 2001-11-08 CA CA002427576A patent/CA2427576C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 KR KR10-2003-7006609A patent/KR100504300B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 SI SI200130125T patent/SI1337535T1/xx unknown
- 2001-11-08 IL IL15581301A patent/IL155813A0/xx unknown
- 2001-11-08 YU YU35603A patent/YU35603A/sh unknown
- 2001-11-08 AT AT01996541T patent/ATE268776T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 CZ CZ20031597A patent/CZ295256B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 RU RU2003116895/04A patent/RU2278865C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 PL PL01362925A patent/PL362925A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-08 DK DK01996541T patent/DK1337535T3/da active
- 2001-11-08 NZ NZ525413A patent/NZ525413A/en unknown
- 2001-11-08 CN CNB018189415A patent/CN1191255C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 AU AU1700702A patent/AU1700702A/xx active Pending
- 2001-11-08 TR TR2004/02073T patent/TR200402073T4/xx unknown
- 2001-11-12 JO JO2001183A patent/JO2359B1/en active
- 2001-11-13 GC GCP20011724 patent/GC0000375A/en active
- 2001-11-14 PE PE2001001135A patent/PE20020583A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 MY MYPI20015253A patent/MY141675A/en unknown
- 2001-11-15 GT GT200100230A patent/GT200100230A/es unknown
- 2001-11-15 UY UY27026A patent/UY27026A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 AR ARP010105323A patent/AR031345A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 PA PA20018532401A patent/PA8532401A1/es unknown
-
2003
- 2003-05-05 ZA ZA200303435A patent/ZA200303435B/en unknown
- 2003-05-07 HR HR20030360A patent/HRP20030360A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-05-15 EC EC2003004607A patent/ECSP034607A/es unknown
- 2003-05-15 NO NO20032208A patent/NO324706B1/no unknown
- 2003-05-16 BG BG107817A patent/BG107817A/bg unknown
- 2003-05-16 MA MA27163A patent/MA26962A1/fr unknown
-
2004
- 2004-07-21 HK HK04105348A patent/HK1062442A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1337535B1 (en) | Benzodiazepine derivatives as gaba a receptor modulators | |
| AU2002217007A1 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
| HU195818B (en) | Process for producing imidazodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2690282B2 (ja) | イミダゾジアゼピン | |
| ES2399439T3 (es) | Derivados de imidazo-benzodiazepina | |
| RU2287531C2 (ru) | ИМИДАЗО[1,5-а] ПИРИМИДО[5,4-d][1] БЕНЗАЗЕПИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА GABA A | |
| NO155774B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-diazepin-derivater. | |
| CZ185092A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| JPH0725762B2 (ja) | 三環式化合物 | |
| SK285913B6 (sk) | Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-onu |