BG107817A - Бензодиазепинови производни като gaba a рецепторни модулатори - Google Patents

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до субституирани имидазо[1,5-а][1,2,4]трийзоло[4,3-с1] [1,4]-бензодиазепинови производни със следващата формула:

в която

R¹ е водород, халоген, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси или нисш алкилтио;

Re- С(О)О-нисш алкил, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол-З-ил или 1,2,4-оксадиазол-5ил, чийто пръстен може да бъде заместен с нисш алкил, трифлуорометил или циклоалкил;

R³ е водород, нисш алкил, -(СН₂)_п-циклоалкил, -(СН₂)п-халоген, -(СН₂)п-пиридин-4ил, или -(СН₂)п-фенил, Където фенилният пръстен може да бъде субституиран с един или два заместители, избрани от групата, състояща се от нисш алкокси, халоген, -SO₂CH3, фенил, OCF3, нитро, CF3, -NR₂, или е -(СН₂)п-индолил, евентуално субституиран с нисш алкил, или нисш алкокси, или е пиролидинил-5оксо, -C(O)-NR₂, -(CH₂)n-OH, -(CH₂)_n-NR₂-, или (СН₂)_п-бензо[1,3]диоксол;

R е водород или нисш алкил; и η е 1,2, или 3;

и с техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, с изключение на следните съединения:

Етил 9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[3,4-d] [ 1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат,

10-(3-Циклопропил-1,2-4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазол[1,5-а] [1,2,4]триазоло[4,3-

d][l ,4]бензодиазепин,

Етил 3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3<1][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат;

10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин,

Етил- 3 -хлоро-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин-10карбоксилат,и

З-Хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин.

Етил-З-метил-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат.

Предшестващо състояние на техниката

Горепосочените специфични имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепинови производни са били вече описани в литературата. (Heterocycles, Vol.

39, No.2,1994). Обаче в тази публикация се споменава, че тези съединения неочаквано са показали нисък афинитет към BzR (бензодиазепинови рецептори) и поради това не проявяват анксиолитична активност. Изненадващо беше намерено, че този клас от съединения показва висока активност и селективност към местата за свързване на GABA А а5 рецептора и могат да бъдат използвани За повишаване на сетивните способности или за лечение на заболявания на сетивната система като болест на Алцхаймер.

Рецепторите на главните инхибиторни невротрансмитори, гама- аминомаслена киселина (GABA) се разделят в два основни класа: (1) GABA А рецепторите, които са от семейството на надклас от йонни канали, препречени лигандно,и 2) GABA В рецептори, които са от семейството на рецептора с G-протеиново свързване.

Рецепторният комплекс на GABA А представлява хетеропентаметричен протеинов полимер, който е мембранно свързан и се състои главно от α, β и γ субединици. Понастоящем общият брой от 21 субединици на GABA А рецептора са били клонирани и секвенирани. Три вида субединици (α, β и γ) са необходими за конструирането на рекомбинантните GABA А рецептори, които най-близко имитират биохимичните, електрофизиологичните и фармакологични функции на природните GABA А рецептори, получени от мозъчни клетки на бозайник. Съществуват явни доказателства че мястото на свързване на бензодйазепин се намира межуду α и γ субединиците. Измежду рекомбинантните GABA А рецептори, α1β2γ2 имитира много ефекти на класическия тип-I BzR субтипове, докато α2β2γ2, α3β2γ2 и α5β2γ2 йонните канали са наречени тип-П на BzR (бензодиазепинови рецептори).

Установено е от McNamara и Skelton в Psychobiology, 21:101-108, че бензодиазепиновият обратен рецепторен агонист β-ССМ увеличава ориентирането в пространството във воден лабиринт на Morris. Обаче β-ССМ и другите обратни агонисти на конвенционалните бензодиазепинови рецепторни са проконвулсант или конвулсант, което възпрепятства тяхното използване като агенти, подобряващи сетивните способности при хора. Освен това тези съединения са неселективни с GABA А рецепторните субединици, докато GABA А а5 рецепторният пълен или частичен агонист, който е относително свободен от активност при местата за свързване на GABA A al и/или а2 и/или аЗ рецептора, може да бъде използван за получаване на лекарствено средство, което е приложимо за повишаване на познавателните способности С намалена или без проконвулсантна активност. Също така е възможно да се използват GABA А а5 обратни агонисти, които не са свободни от активност на местата на свързване на GABA A al и/или а2 и/или аЗ рецептора, но които са функционално селективни за субединиците, съдържащи а5. Все пак предпочитани са обратните агонисти, които са селективни за субединиците на GABA А α5 и са относително свободни от активност при местата на свързване на GABA A al и/или а2 и/или аЗ рецептора.

Същност на изобретението

Предмет на настоящето изобретение са съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, получаването на тези съединения, лекарствени препарати, които ги съдържат и тяхното приготовляване, както и използването на гореспоменатите съединение за профилактика или лечение на заболявания, по-специално заболявания или смущения от вида, посочен по-горе, или за производството на съответните лекарствени форми.

Най-предпочитано използване съгласно настоящето изобретение е болестта на Алцхаймер.

Следващите дефиниции за използваните основни термини в настоящето описание се прилагат независимо дали въпросните термини се появяват самостоятелно или в комбинация.

Както е използват тук терминът “нисш алкил” обозначава алкилна група с права или разклонена верига, съдържаща 1-7 въглеродни атоми, например метил, етил, пропил, изопропил, п-бутил, i-бутил t-бутил и други подобни.

Предпочитани нисши алкилни групи са групите с 1 до 4 въглеродни атоми. Терминът “нисш алкокси” означава група, в която алкалните остатъци са дефинирани както по-горе, и които са прикачени чрез един кислороден атом. Терминът “халоген” означава хлор, флуор или бром.

Терминът “циклоалкил” означава цикличен алкилов пръстен с 3 до 7 въглеродни пръстенни атоми, например циклопропил, циклопентил или циклохексил.

Терминът “нисш алкилтио” означава групата -Б-С^-алкил.

Терминът “фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли” включва соли с органични и неорганични киселини, като хлорводородна киселина, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, мравчена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, янтарна киселина, винена киселина, метан-сулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина и подобни.

Примерни предпочитани са съединеният^, които имат свързваща активност не пониска от 15 пМ и са селективни за GABA А а5 субединйците, а са относително свободни от активност при местата на свързване на GABA А αΐ, α2 и α3 рецептора. Предпочитани съединения с формула I за използване в горепосочените заболявания ο

са тези, при които R представлява групата -С(О)О-нисш алкил.

Примерно предпочитани са съединенията от тази група, в която R³ е водород и R¹ е водород, метокси, метил, -SCH3 или халоген, например следните съединения:

Етил 3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]триазбло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин-10карбоксилат,

Етил 3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]триазоло[4,3ч1][1,4] бензодиазепин-10карбоксилат,

Етил 3-бромо-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин-10карбоксилат,

Етил 9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, Етил 3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4] бензодиазепин-10карбоксилат, или

Етил 3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4] бензодиазепин-10карбоксилат.

Други предпочитани съединения от тази група са тези, при които R е СН2ОН, (СН₂)2-метилендиоксифенил, метил, СН2-индолил, евентуално субституиран с метокси или е СНг-фенил, субституиран с -SO2CH3, фенил, -OCF₃, -N(CH₃)2, NO2 или метокси, и R¹ е метокси, хлоро или бромо, например следните съединения: Етил 3-метокси-7-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат,

Етил З-метокси-7-(1 Н-индол-3 -илметил)-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3 d][ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат,

Етил 7-хидроксиметил-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат,

етил 3 -метокси-7-(3 -метоксибензил )-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло [4,3 -d] [1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-метокси-7-[(7 -метокси- 1Н-индол-3-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4] триазоло[4,3<1][1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3 -бромо-7-(1 Н-инд ол-3 -ил метил)-9Н- имидазо [ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло [4,3 -d] [ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3 -бромо-7-(3-метокси-бензил)-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етйл 7-[2-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-етил]-3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло [4,3 -d] [ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 7-(4-метансулфонил-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло [4,3 d] [ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-метокси-7-[(бифенил-4-ил)метил]- 9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3d] [ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-метокси-7-(4-трифлуорометокси-бензил)- 9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло [4,3-d][l ,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-хлоро-7-(4-нитро-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло [4,3-d][l ,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 7-(4-диметиламино-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло [4,3d][l ,4] бензодиазепин-10-карбоксилат, или етил 3-бромо-7-(4-диметиламино-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]триазоло [4,3d] [ 1,4] бензодиазепин-10-карбоксилат.

Следващи предпочитани съединения за използване при споменатите по-гОре заболявания са тези, при които R² е групата 3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил. Примерно предпочитани са съединенията от тази група, в която R е водород и R е водород, метокси, метил, -SCH₃ или халоген, например следните съединения:

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метоксн-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4] триазоло[4,3-ф|[1,4] бензодиазепин,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4] триазоло[4,3-с!][1,4] бензодиазепин,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-бромо-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4] триазоло[4,3-с!][1,4] бензодиазепин,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метилсулфанил-9Н-имидазо[1,5-а] [1.2.4] триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-с1] [1.4] бензодиазепин,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4] триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин,

З-хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4] триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин, или

З-хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил )-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4] триазоло[4,3-с!][1,4] бензодиазепин.

Следващи предпочитани съединения от тази група, където R³ е СН₂-индолил или -СН₂-фенил, евентуално субституиран с -N(CH₃)₂ и R¹ е хлоро, бромо, например са следните съединения:

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-7-(4-диметиламино-бензил )-3 -бромо-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4] триазоло[4,3-с1][1,4] бензодиазепин,

3-хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-(1Н-индол-3-илметил)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4] триазоло[4,3-с!][1,4] бензодиазепин, или

7-бензил-3 -хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-0ксадиазол-3 -ил)-9Н- имидазо [ 1,5-а] [1.2.4] триазоло[4,3-с!][1,4] бензодиазепин.

Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли могат да се получат чрез известни от нивото на техниката методи, например чрез процеса, описан по-долу, който се характеризира с това, че: а) съединение с формула:

R2 реагира със съединение с формула

и се получава съединение с формула I

3 където заместителите R -R имат значенията, дадени по-горе, или

б) съединение с формула:

реагира с Η₂ΝΝΗ₂ и се получава съединение с формула:

^ΧΝΗ₂ и това получено съединение се циклизира със съединение с формула:

R³-C(OC₂H₅)₃ VI до съединение с формула:

в която R^!-R³ имат значенията, дадени по-горе, или

с) модифицира се един или повече от заместителите R’-R³, с дадените по-горе значения, и по желание получените съединения се превръщат във фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.

Съединенията с формула I съгласно с реакционния вариант а) могат да бъдат получени както следва: съединение с формула П, например етилов естер на 6хлоро-8-метокси-4Н-2,5-10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина или етилов естер на 6-хлоро-8-метил-4Н-2,5-10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина или етилов естер на 6-хлоро-8-бромо-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3карбоксилна киселина се третира със съединение с формула III, например формилхидразин или друго подобно. Реакцията се провежда в присъствие на Ν,Νдиметил-р-толуидин, или N-етилдиизопропиламин или дори в отсъствие на основа и се загрява при кипене на обратен хладник в хлоробензен или р-ксилен за няколко часа.

Съгласно с вариант Ь) на процеса съединенията с формула I могат да бъдат получени по следния начин: съединение с формула IV, например етилов естер на 6,8-дибромо-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина или 6бромо-3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метансулфанил-4Н-2,5,1ОЬтриаза-бензо[е]азулен се третира с безводен разтвор на хидразин. Подходящ разтворител е THF. Получената смес се загрява за няколоко часа. След като се охлажда и изпарява и полученото твърдо вещество може директно да се използва в следващия стадий. След това полученото твърдо вещество се обработва със съответното съединение с формула VI, например триетил ортоформиат в алкохол като етанол. Получената смес се загрява при кипене на обратен хладник за няколко часа.

Образуването на сол се осъществява при стайна температура според методи, които сами по себе си са известни от нивото на техниката и които са познати на всеки специалист в областта. Не само соли с неорганични киселини, но и соли с органични киселини са възможни. Примери за такива соли са хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, нитрати, цитрати, ацетати, малеати, сукцинати, метансулфонати, р-толуенсулфонати и подобни.

Следната схема 1 описва по-подробно процедурите за получаване на съединения с формула I. Изходните материали са известни съединения или могат да бъдат получени съгласно методи, известни от нивото на техниката, например в съответствие със схеми 2,3 и 4.

СХЕМА I

ν

Заместителите, посочени в схема 1 са описани по-горе.

В съответствие със схема I съединение с формула I може да се получи както следва: съответното съединение с формула VII, R'-субституиран 2Н-3,1-бензоксазин2,4(1 Н)-дион и (2,4-диметокси-бензиламино)-оцетна киселина (VIII) се суспендират в р-ксилен и се загряват под аргон за около 2h. След охлаждане до стайна температура се появява спонтанно кристализиране. Полученото съединение с формула IX се разтваря в толуен и в присъствие на Ν,Ν-диметил-р-толуидин. После се прибавя фосфорен оксид хлорид и разтворът се загрява, а след приключване на реакцията толуенът се изпарява. Полученото съединение с формула X после се разтваря в THF и се прибавя към смес от охладен разтвор на литиев диизопропиламид в THF и етилов естер на (Е)-(диметиламино-метиленамино)-оцетна киселина или на (Е/7)-Х’(3-циклопропил-[1,2,4]-оксадиазол-5-ил-метил-диметилформамидин. В следващия стадий полученото съденение с формула XII се разтваря в смес от CH2CI2 и трифлуорооцетна киселина и после се обработва с трифлуорометансулфонова киселина. Полученото съединение с формула ХШ се пречиства чрез известни методи. Смес от това съединение и Ν,Ν-диметил-р-толуидин се разтваря в хлоробензен под аргон и се прибавя хлорид или бромид на фосфорен оксид при стайна температура и сместа се загрява при кипене на обратен хладник. Полученото съединение с формула XIV се пречиства чрез известни методи. Ако “hal” във формула XIV е хлор, съединението с формула I може да се получи чрез реакция на съединение с формула XIV, например съединението етилов естер на 6хлоро-8-метокси-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина със съответния формилхидразин с формула Ш. Реакцията се провежда в присъствие на Ν,Ν-диметил-р-толуидин или N-етилдиизопропиламин, или дори в отсъствие на основа, като се загрява в хлоробензен или р-ксилен при кипене на обратен хладник. Ако “hal” във формула XIV е бром, съединение с тази формула, например етилов естер на 6,8-дибромо-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина се обработва с безводен разтвор на хидразин и полученото твърдо вещество с формула V може направо да се използва в последния стадий на реакцията. На края съединението с формула I се получава чрез загряване при кипене на обратен хладник на съединение с формула V в етанол, съдържащ триетаноламин. Получаване на изходните материали

Схема 2

В схема 2 значенията на R¹ са както са дадени по-горе.

Съгласно схема 2 изходното съединение с формула VII се получава по следния начин. Съединение с формула XV се хидрогенира по конвенционални методи до съответната 2-амино-бензоена киселина с формула XVI. Това съединение после се разтваря в диоксан и се обработва с бис(трихлорометил)карбонат при кипене на обратен хладник.

Схема 3

Схема 3 описва получаването на известни изходни материали. Методът за получаване на тези съединения също е известен и може да се осъществи йо аналогичен начин на известни методи. Например 1М-[(3-циклопропил-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил]фталимид се получава чрез реакция на N-фталоилглицин в DMF и Ι,Γ-карбонилдиимидазол и това е последвано от прибавяне на циклопропанкарбоксамидоксим. Полученият №[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) метил]фталимид после се разтваря в 1,2-дихлороетан и се прибавя N-метилхидразин. Полученият 4-(аминометил)-3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол после се обработва с диетил ацетал на Ν,Ν-диметилформалдехид и се загрява при около 130°С и се получава желаният изходен продукт (Е/2)-№-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил-№,№диметил-формамидин.

Схема 4

Съгласно схема 4 изходният материал (Е)-(диметиламино-метиленамино)-ацетил етилов естер може да се получи от смес на глицин и Ν,Ν-диметилформамид диетилацетал в етанол.

Както беше споменато по-горе, съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими соли притежават забележителни фармакологични свойства. Намерено беше, че съединенията от настоящето изобретение са лиганди за GABA А рецепторите, съдържщци а5 субединица, и поради това могат да се използват в терапията, където се изисква подобряване на сетивните способности. Съединенията са изследвани в съответствие с описания по-долу тест.

Приготвяне на мембрана и експеримент на свързване

Афинитетът на съединенията към GABA А рецепторни субвидове се измерва чрез конкурентно свързване на [ Н]флумазенил (85Ci/mmol; Amersham) към клетки SF9, които експресират рецептори на плъхове със състав α1β3γ2, α3β3γ2 и α5β3γ2. Утайки от клетки се суспендират в трис-буфер на Krebs (4.8 mM КС1,1.2 тМ СаС1₂,

1.2 тМ MgCL, 120 тМ NaCl, 15 тМ Tris; pH 7.5; експериментален буфер на свързване), хомогенизират се с политрон за 15 sec върху лед и се центрофугират в UZ за 30 min при 4°0 (100000 g; ротор: TFT 4594= 300000 об/min). Клетъчните утайки се суспендират отново в трис-буфер на Krebs и се хомогенизират чрез политрон за 15 sec върху лед. Приготвят се алйквоти от 1 ml, измерва се протеина (метод на Bradford) и получените мембранни аликвоти се съхраняват при -70°С.

Радиолигандните експерименти на свързване се провеждат в обем от 200 pL (подложка с 96- ямки), който Съдържа 100 pL клетки, [ Н]флумазенил в концентрация 1 пМ за субединиците на α1α2α3 и 0.5 пМ за субединиците на а5 и изпитваните съединения в порядъка на 10'¹⁰ - 3 х 1 O’⁶ М. Неспецифичното свързване се дефинира чрез 10’⁵ М диазепам и обикновено представлява по-малко от 5% от общото свързване. Реакциите от експеримента се инкубират до уравновесяване за lh при 4°С и се събират върху GF/С уни-филтри (Packard) чрез филтриране, като се използва харвестер на Packard и се промиват с ледено студен промивен буфер (50 mM Tris; pH 7.5). След сушене се определя радиоактивността, задържана на филтъра, чрез течно сцинтилационно броене. Стойностите на Ki се изчисляват като се използва Excel-Fit (Microsoft) и представляват средната стойност от две определяния.

Съединенията от придружаващите примери се изпитват в гореописания опит и за всички е установено, че притежават стойност Ki за отместването на [³Н]флумазенил от а5 субединиците на GABA А рецептора на плъх от порядъка на100 пМ или помалко. В предпочитан вариант съединенията от изобретението се свързват селективно към а5 субединицата, в сравнение с αΐ, α2 и α3 субединицата.

В таблицата по-долу са показани данни за активността на някои предпочитани съединения.

Пример №	Ki [nM] га1	Ki [пМ] га2	Ki [пМ] га 3	Ki [пМ] га5
1	30.6	57.6	39.2	1.3
6	407.8	361.5	148.8	10.8
13	34.9	55.5	23.7	1.2
19	480.9	500.1	482.3	14.5
20	802.7	283.9	190.9	10.7
25	95.3	122.8	107.4	5.9
37	295.8	266.1	162.0	8.2
47	694.5	224.6	100.3	13.1

50	1002.9	409.4	220.1	14.4
54	64.6	148.0	108.2	12.9
69	359.8	308.4	158.1	7.0
61	67.3	53.0	18.9	1.3
63	12.5	10.7	5.6	0.6

Съединенията с формула I, както и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли могат да се използват като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат орално, под формата на таблетки, обвити таблетки, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Освен това приложението може да бъде осъществено и ректално, например под формата на супозитории или парентерално под формата на инжекционни разтвори.

Съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли могат да бъдат обработвани с фармацевтични инертни, неорганични или органични ексципиенти за приготвянето на таблетки, обвити таблетки, дражета и твърди желатинови капсули. Като такива ексципиенти, които са подходящи например за таблетки, дражета и твърди желатинови капсули могат да бъдат използвани лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина, или нейни соли и други подобни. Подходящи ексципиенти за меки желатинови капсули са например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди и течни полиоли и други.

Подходящи ексципиенти за приготвянето на разтвори и сиропи са например вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други подобни.

Подходящи ексципиенти за супозитории са природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полутечни или течни полиоли и други подобни.

Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат консерванти, солубилизатори, стабилизатори, умокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли, които променят осмотичното налягане,

буфери, замаскиращи агенти или антиоксиданти. Те също могат да съдържат и други терапевтично активни субстанции.

Дозировката може да варира в широки граници и естествено ще се ограничава до индивидуалните изисквания на всеки отделен случай. По принцип в случай на орално приложение дневната дозировка за всеки пациент от около 10 до 1000 mg от съединението с обща формула I би трябвало да е подходяща, макар че когато е необходимо, посочената горна граница може да бъде надвишена.

Следващите примери илюстрират настоящето изобретение, без да го ограничават. Всички температура са дадени в градуси Целзий.

Междинен продукт А (2,4-Диметокси-бензиламино)-оцетна киселина

Този междинен продукт е известен¹ и може да се получи чрез методи, известни от нивото на техниката, например по следния начин.

Разтварят се 100 g, 1.33 mol глицин в 1.6 L IN NaOH и се обработва с разтвор на 200 g, 1.20 mol 2,4-диметоксибензалдехид 800 mL МеОН. Полученият разтвор се хидрогенира върху 40 g 10%-ов Pd/C при 1.1 bar Н2 за 2h при стайна температура. Катализаторът се отфилтрува и се промива с 500 mL МеОН. Филтратът се концентрира до около 2L, като се отдестилира цялото количество МеОН. Полученият алкален воден разтвор се охлажда в лед, и се подкиселява дО pH 4 с приблизително 500 mL 3N НС1, при което продуктът се утаява. Полученото твърдо бяло вещество се отфилтрира и се промива с 200 mL ледена вода. Мокрите кристали се сушат при 60°, първоначално при 25 mbar цяла нощ и после при 0.1 mbar за 8h. Получават се 232 g (85%), които се смесват с 3%-ов НС1 и после се използват без пречистване, т.т. 115°С, m/z 225 (М).

Междинен продукт Б

Етилов естер на (Е)-(диметиламино-метиленамино)-оцетна киселина Този междинен продукт е известен² и може да се получи чрез методи, които са известни от нивото на техниката, например по следния начини:

Метод А

Смес от 69.8 mL, 0.8 mol глицин и 69.8 mL, 4.0 mol Ν,Ν-диметилформамид диетилацетал се загряват при кипене на обратен хладник и образуваният етанол се отделя посредством дестилация чрез филтър на Dean-Stark. Добив 108.4g, 86%; т.т. 120-122°С/28 mbar.

Метод Б

Глицин етилов естер НС1 се разтваря на порции в 10%-ов воден разтвор на Na₂CO3. Полученият разтвор се насища с NaCl, филтрира се и филтратът се екстрахира два пъти с 400 mL СН₂С1₂. Органичният слой се суши, филтрира се и внимателно се изпарява. Остатъкът се дестилира при 45°С/18 mbar. Получават се 32 g, 43% глицин етилов естер като безцветно течно вещество.

Разтварят се 35 g, 339 mol глицин етилов естер в 64 mL, 373 mL Ν,Ν-диметилформамид диетил ацетат и се загрява до 130°С. Отдестилират се с 20 mL етанол посредством филтър на Dean-Strak. Остатъкът се от дестилира при 110°С/18 mbar. Получават се 52 g, 97% жълтеникава течност, m/z 159 (М+Н).

Междинен продукт В (Е/7)-М'-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-М,Х-диметил-формамидин Стадий 1

N-[(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил )метил] -фтадимид

Разтварят се 90.7 g, 442 mol N-фталоилглицин на порции (поради сбитост) в 500 mL DMF. Също на порции се прибавят 78.9g, 486 mmol Ι,Γ-карбонилдицмидазол като се внимава за отделянето на CO. Получената суспензия се загрява при 80°С за 20 min и после се охлажда до стайна температура, прибавя се циклопропанкарбоксамидоксим¹ и после се загрява при 110°С за 2h. Разтворът се охлажда до стайна температура и се излива в 4 L вода, разбърква са за 15 min, филтрира се, промива се с 400 mL вода и се суши. Добив 104 g, 87%. Т.т. 115°С, m/z 269 (М). Стадий 2

4-(Амин0метил)-3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол

Разтварят се 104 g, 387 mmol №[(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]фталимид в 500 mL 1,2-дихлороетан, прибавят се 22.4 mL, 426 mmol N-метил19

хидразин и разтворът се кипи на обратен хладник в продължение на 5h. Получената суспензия се охлажда в лед, утаеният (2-метил-2,3-дихидро-фталазин-1,4-дион) се отфилтрира и се промива с 100 mL 1,2-дихлороетан. Филтратът се изпарява и остатъкът се дестилира при 70°С /0.4 mbar (баня -Т, 100-150°С). Добив 39.3 g (73%), m/z 139 (Μ).

Стадий 3 (Е/7)-М'-(3-Цйклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-Ь1,Ь1-диметил-ф0рмамид Разтварят се 39.3 g, 282 mmol 4-(4-аминометил-3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол в 77 ml, 451 mmol Ν,Ν-диметилформалдехид диетил ацетат и се загрява до 130°С, докато всичкият освободен етанол се отдестилира. (кондензатор на Н1сктапп).След това продуктът се обработва под вакуум, за да се отдели първо излишъкът от реагент и после се дестилира при 140-150°С. (баня-Т/0.1 mbar). Добив: 49.3 g (90%), m/zl95(MH+)

ПРИМЕР 1

Етил 3-метокси-9Н-имидазо[1,5-d][ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат

Стадий 1

6-Метокси-2Н-3,1 -бензоксазин-2,4( 1 Н)-дион

Този междинен продукт е известен и може да се получи чрез методи, Известни от нивото на техниката, например по следния начин:

Разтварят се 19.3 g, 38 mmol 2-амино-5-метокСибензоена киселина в 200 mL диоксан, обработват се с 11.3 g, 38 mmol бис(трихлорометил)карбонат и сместа се кипи на обратен хладник lh. Суспензията се охлажда до стайна температура, отделените кристали се отфилтрират и се промиват с 20 mL диоксан. Матерната течност се изпарява и остатъкът кристализира от етил ацетат. Добив: 20.9 g (94%), т.т. 244°С (с разлагане), m/z 193 (М).

Стадий 2

4-(2,4-диметокси-бензил)-7-метокси-3,4-дихидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2,5 дион

Суспендират се 23 g, 119 mmol 6-метокси-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-дион и 27 g, 120 mmol (2,4-диметоксибензиламино)-оцетна киселина¹ в 500 mL р-ксилен и се загрява под аргон при кипене на обратен хладник (140°С) за 2h. Горещият разтвор се оставя да се охлади до стайна температура, докато спонтанно се образуват кристали. Получените кристали се отфилтрират и се промиват с 50 mL р-ксилен. Добив: 39 g (92%). Т.т. 196°С, m/z 356 (М).

Стадий 3

2-Хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил)-7-метокси-3,4-дихидро-бензо[е][1,4]-диазепин-5он

Смесват се 23.7 g, 67 mmol 4-(2,4-диметокси-бензил )-7-метокси-3,4-дихидробензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион и 19.2 mL, 133 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 200 mL толуен и се загряват до 100°С. Порле се прибавят на капки 6.7 mL, 73 mmol фосфорен оксид хлорид и се загрява при 100°С в продължение на 2.5h. Полученият тъмно червен разтвор се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря отново в 150 mL THF и се използва директно в следващия стадий.

Стадий 4

Етилов естер на 5-(2,4-диМетокси-бензил)-8-метокси-6-оксо-5,6-дихидро-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3 -карбоксилна киселина

Разтварят се 48.5 ml, 66 mmol хексаметилдисилазан в 150 mL THF, охлаждат се под аргон до -70°С и се обработва внимателно с 145 mL, 233 mmol 1.6 М разтвор на пбутиллитий в хексан. След разбъркване lh при -70°С се прибавя разтвор на 21 g, 133 mmol (Е)-(диметиламино-метиленаминр)-оцетна киселина етилов естер в 50 mL THF и разбъркването продължава за още lh при -70°С. После се прибавя разтвор на 24.9 g, 66 mmol 2-хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил )-7-метокси-3,4-дихидро-бензо[е]- [1,4]диазепин-5-он в 150 mL THF при -70°С и след това се оставя постепенно да се загрее до 10°С за около lh, после се охлажда до -30°С. Бавно се прибавя 38 mL, 664 mmol неразредена оцетна киселина при -30 °C като се охлажда, получената мътна суспензия се оставя Да се загрее до 0°С, прибавят се 40 mL вода и полученият разтвор са кипи на обратен хладник в продължение на 1 h, което води до

образуването на гъста утайка. Горещата суспензия се разрежда с 450 mL вода, охлажда се до 30°С, филтрира се и белите кристали се промиват с THF/вода 1:1, и се суши при 25 mbar/60°C. Добив: 16.7 g, (56%), т.т. 204°С, m/z 451 (М).

Стадий 5

Етилов естер на 8-метокси-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3карбоксилна киселина

Суспендират се 9.8 g, 22 mmol етилов естер на 5-(2,4-диметокси-бензил)-8-метокси6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина в 50 mL CH2CI2, охлажда се с лед и се разрежда бавно с 50 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият бистър разтвор се обработва при 5°С с 3.8 mL, 44 mmol трифлуорооцетна киселина. Получава се червено оцветен разтвор, който се разбърква при стайна температура в продължение на 2h, изпарява се до сухо и остатъкът се екстрахира с 500 mL CH2CI2 и 2 х 500 mL 10%-ов NaHCCL Суровият продукт (приблизително 10 g) се разтваря с 100 mL горещ етил ацетат, оставя се да се охлади и получените бели кристали се отфилтрират, добив 5.6 g, 85%, т.т. 240°С, m/z 301 (М).

Стадий 6

Етилов естер на 6-хлоро-8-метокси-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3карбоксилна киселина

Смесват се 7.5 g, 25 mmol етилов естер на 8-метокси-6-оксо-5,6-дихидро-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]-азулен-3-карбоксилна киселина и 10.8 mL, 75 mmol Ν,Νдиметил-р-толуидин в 80 mL хлоробензен под аргон. Прибавя се 3.4 mL, 37 mmol фосфорен оксид хлорид при стайна температура и сместа се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 3.5 h. Полученият разтвор са охлажда до стайна температура, разрежда се с 300 mL CH2CI2/ ацетон 100:15 и директно се пречиства чрез флаш хроматография върху сйлика гел в СН₂С1₂/ацетон 100:15. Полученото бяло вещество се прекристализира чрез разтваряне в 300 mL горещ етил ацетат, концентрира се докато започне утаяване (до около 100 mL).Добив: 7 g (88%) Т.т. 186°С, m/z 301 (М).

Стадий 7

Етил 3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1]-бензодиазепин-10карбоксилат

Смесват се 0.1 g, 0.31 mmol етилов естер на 6-хлоро-8-метокси-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина, 41 mg, 0.69 mmol формилхидразин и 0.054 mL, 0.31 mmol N-етилдииЗопропиламин в 1 mL хлоробензен и се кипят на обратен хладник в продължение на 4h. Реакционната смес се екстрахира с СНгС^/вода, органичният слой се суши и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хорматография върху силика гел в СЩОг/МеОН 30:1., т.т. 197°С, m/z 325 (М).

Q ПРИМЕР 2

Етил З-метил-9Н-имидазо[ 1,5-d][ 1,2,4]триазоло[3,4-0][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат

Стадий 1

6-Метил-2Н-3,1 -бензоксазин-2,4( 1 Н)-дион

Този продукт е известен и може да се получи чрез методи, известни от нивото на техниката, например по следния начин:

Смес от 45.2 g, 0.30 mol 2-амино-5-метилбензоена киселина и 31.4 mL, 0.33 mol етил хлороформиат в 250 mL диоксан се загряват при кипене на обратен хладник в продължение на 4.5 h. След като се охлади се прибавя 50 mL ацетил хлорид и ф кипенето на обратен хладник продължава още 4h. След това се охлажда, сместа се изпарява и полученото твърдо вещество се разтваря с 400 mL трет-бутилметилов етер: хептан (1:1), като се кипи на обратен хладник в продължение на lh. Полученото твърдо вещество се отфилтрира и се промива с 80 mL трет-бутилметилов етер: хептан (1:1). Добив 47.7 g (90%), m/z 177 (Μ).

Стадий 2

4-(2,4-Диметокси-бензил)-7-метил-3,4-дихидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион Суспензия от 18.3 g, 103 mmol 6-метил-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-дион, съдържаща 25.6 g, 114 mmol (2,4-диметокситбензиламино)-оцетна киселина в 125 mL р-ксилен се загряват при кипене на обратен хладник (150°С) в продължение на

2.5 h. След като се охлади до стайна температура утайката се филтрира и се промива с р-ксилен (2 х 20 ml). Добив 34.1 g (97%) m/z 341 (МН+).

Стадий 3

2-Хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил )-7 -метил-3,4-дихидро-бензо [е] [ 1,4]диазепин-5-он Смесват се 34.0 g, 100 mmol 4-(2,4-диметокси-бензил)-7-метил-3,4-дихидро-1Нбензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион и 28.9 mL, 200 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 100 mL толуен и се загрява до 100°С. После се прикапват 10.1 mL, 110 mmol фосфорен оксихлорид и загряването при 100°С продължава още 2.5 h. Полученият тъмно червен разтвор се използва направо в следващия стадий.

Стадий 4

5-(2,4-Диметокси-бензил)-8-метил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3 -карбоксилна киселина етилов естер

Разтварят се 68.7 mL, 330 mmol хексаметилдисилазан в 350 mL THF, охлажда се под Argon до -70°С и бавно се обработва с 206 mL, 330 mmol 1.6М разтвор на пбутиллитий в хексан.След като се разбърква в продължение на lh при -70°С прибавя се 31.6 g, 200 mmol разтвор на етилов естер на (Е)-(диметиламинометиленамино)-оцетна киселина в 30 mL THF и разбъркването продължава още lh при -70°С. След това се прибавят 35.9 g, 100 mL 2-хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил)-

7-метил-3,4-дихидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он (получен както е описано по-горе) и последователно се оставя да се загрее до 10°С за lh, после отново се охлажда до -30°С. След 30 min се прибавят 57 mL оцетна киселина при -30°С и подучената суспензия се оставя да се загрее до стайна температура и се прибавят 57 mL вода и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 14 h. След охлаждане сместа се изпарява и се разтваря в 300 mL DCM. После разтворът се промива с 1М HCI (2 χ 100 mL) и 100 mL 10%-ов натриев хидроген карбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел с EtOAc. Добив: 17.6g, (41%) m/z 436 (МН+).

Стадий 5

Етилов естер на 8-метил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3карбоксилна киселина

Суспендират се 9.8 g, 23 mmol етилов естер на 5-(2,4-диметокси-бензил)-8-метил-6оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина в 100 mL CH2CI2, охлажда се в лед и бавно се разтваря с 30 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият разтвор се обработва с 3.0 mL, 34 mmol трифлуорооцетна киселина при температура 5°С. Получава се червен разтвор, който се разбърква при стайна температура в продължение на 2h. После сместа се изпарява и се разтваря в 20 mL СН₂С1₂, промива се с 10%-ов натриев хидроген карбонат 2 х 5mL и органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява. Утаява се с EtOAc. Добив: 9.55 g (92%), m/z 283 (М-Н).

Стадий 4 и стадий 7 (без изолиране на етиловия естер на 6-хлоро-8-метил-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина)

Етилов естер на 6-хлоро-8-метил-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина и етил 3 -метил-9Н-имидазо[ 1,5-d] [ 1,2,4]триазоло[3,4-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат

Смесват се 9.5 g, 33 mmol етилов естер на 8-метил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ьтриаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина и 14.4 ml, 99 mmol Ν,Ν-диметил-ртолуидин в 100 mL хлоробензен под аргон. При стайна температура се прибавят 4.6 mL, 50 mmol фосфорен оксихлорид и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1.5 Ь.След това сместа се охлажда, изпарява се, и се използва в следващия стадий. Сместа се разтваря в 100 mL хлоробензен и после се прибавят 5.7 mL, 33 mmol Ν,Ν-етилдиизопропиламин и 4.4 g, 66 mmol формилхидразин и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 4 h. След това отново се охлажда, изпарява се и се разтваря в 50 mL CH2CI2 и 20 mL вода. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат

и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. Добив: 2.85 g, (28%), m/z 310 (МН+), т.т. 236-238°С.

ПРИМЕР 3

Етил 3-изопропил-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат

Стадий 1

6-Изопропил-1 Н-бензо(<11( 1,31-оксазин-2,4-дион

Смес от 30.0 g, 16.7 mmol 2-амино-5-изопропилбензоена киселина и 1.75 mL, 18.4 mmol етил хлороформиат в 20 mL диоксан се загряват при кипене на обратен хладник в продължение на 2h . След охлаждане се прибавят 1.4 mL ацетил хлорид и се загрява при кипене на обратен хладни^ в продължение на още 3 h. След охлаждане сместа се изпарява и полученото твърдо вещество се разтваря с 20 mL трет-бутил-метилов етер: хептан (1:1) чрез загряване при кипене на обратен хладник за lh. След това твърдото вещество се отфилтрира и се промива с 10 mL трет-бутил-метилов етер: хептан (1:1). Добив: 3.1 g, (89%), m/z 204 (M-H').

Стадий 2

4- (2,4-Диметокси-бензил )-7-изопропил-3,4-дихидро-1 Н-бензо [е] [1,4] диазепИн-2,5 дион

Суспензия от 3.0 g, 15 mmol 6-изопропил-1Н-бензо[б][1,3]оксазин-2,4-дион, съдържаща 3.7 g, 16 mmol (2,4-диметокси-бензиламино)-оцетна киселина в 40 mL р-ксилен се загрява при кипене на обратен хладник (150°С) в продължение на 2.5 h. След охлаждане до стайна температура утайката се филтрира и се промива с рксилен ( 2 х 20 ml). Добив: 4.9 g, (90%), m/z 367 (M-H).

Стадий 3

2-Хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил )-7 -изопропил-3,4-дихидро-бензо[с] [ 1,4]диазепин-

5- он

Смесват се 1.5 g, 4.1 mmol 4-(2,4-диметокси-бензил)-7-изопропил-3,4-дихидро-1Нбензо[е][1,4]азепин-2,5-дион и 1.67 ml, 12.2 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 8 mL толуен и се загряват до 100°С. После се прикапват 559 pL, 6.1 mmol фосфорен

оксихлорид и загряването при 100°С продължава още 2.5 h. След охлаждане сместа се изпарява и се разтваря в 10 mL THF и се използва директно в следващия стадий. Стадий 4

Етилов естер на 5-(2,4-диметокси-бензил)-8-изопропил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина

Разтварят се 2.8 mL, 13.4 mmol хексаметилдисилазан в 25 mL THF, охладен под аргон до -70°С и се третира бавно с 8.4 mL, 13.4 mmol 1,6М разтвор наn-BuLi. След разбъркване в продължение на lh при -70°С се прибавят 1.28 g, 8.1 mmol разтвор на етилов естер на (Е)-(диметиламино-метиленамино)-оцетна киселина в 5 mL THF и разбъркването продължава още lh при -70°С. После при -70°С се прибавят 1.59 g, 4.1 mmol разтвор на 2-хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил)-7-изопропил-3,4-дихидробензо[е][1,4]диазепин-5-он (получен както е описано по-горе) и последователно се оставя да се загрее до 10°С за около lh, после отново се охлажда до -30°С. След 30 min се прибавят 3.0 mL оцетна киселина при -30°С и получената суспензия се оставя да се загрее до стайна температура и се прибавя 3.0 mL вода, и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 14 h. След охлаждане сместа се изпарява и се разтваря в 30 mL DCM. Този разтвор после се промива с 1М НС1 (2x15 mL), 10 mL наситен натриев хидроген карбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. хексан (19:1). Добив: 11.9 g (99%) m/z 464 (МН+).

Стадий 5

Етилов естер на 8-изопропил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-

3-карбоксилна киселина

Суспендират се 410 mg, 0.9 mmol етилов естер на 5-(2,4-диметокси-бензил)-8изопропил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина в 3.0 mL СН₂С1₂, охлажда се в лед и се разрежда бавно с 2.0 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият разтвор се третира при 5°С с 1.0 mL, 1.3 mmol трифлуорометансулфонова киселина. Разтворът се оцветява в червено и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 Ь.След това сместа се

изпарява и полученото се разтваря в 20 mL СН₂С1₂.Промива се с 10 %-ов натриев хидроген сулфат (2x5 mL) и органичният слой се суши (Na₂SO₄) и се изпарява. Утаява се с EtOAc. Добив: 250 mg (90%) m/z 313 (ΜΗ).

Стадий 6

Етилов естер на 6-хлоро-8-изопропил-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен43карбоксилна киселина

Смесват се 1.8 g, 5.6 mmol етилов естер на 8-изопропил-6-оксо-5,6-дихидро-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина и 2.4 mL, 16.9 mmol Ν,Νдиметил-р-толуидин в 10 mL хлоробензен под аргон. При стайна температура се прибавят се 771 pL, 8.4 mmol фосфорен оксихлорид и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2h. След охлаждане сместа се изпарява. Хроматографира се върху силика гел и се елуира с EtOAc. Добив: 1.3 g, (68%).

Стадий 7

Етилов 3-изопропил-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]трйазоло[4,3-с1][1,4]-бензодиазепин10-карбоксилат

Смесват се 50 mg, 0.15 mmol етилов естер на 6-хлоро-8-изопропиЛ-4Н-2,5,10Ьтриаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина, 24 pL и 0.17 mmol Ν,Ν-диметил-ртолуидин в 2 mL хлоробензен и се разбъркват при кипене на обратен хладник в продължение на 10 h. След това реакционната смес се изпарява. Хроматографира се чрез препаративна HPLC. Добив: 8.7 g, (17%) m/z 338 (М) т.т. 160-163°С.

ПРИМЕР 4 (Метод А)

Етилов 3-бромо-9Н-имидазо[ 1,5-а][ 1,2,4]триазоло[4,3][ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат

Стадий 1

4-(2,4-Диметокси-бензил)-7-бромо-3,4-дихидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион Суспензия от 22.0 g, 91 mmol 6-бромо-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-дион, съдържаща

22.5 g, 100 mmol (2,4-диметокси-бензиламино)-оцетна киселина в 200 mL р-ксилен се загряват при кипене на обратен хладник (150°С) в продължение на lh. След охлаждане до стайна температура получената утайка се филтрира и се промива с 100 mL р-ксилен. Добив: 33.5 g (91%) m/z 403/405 (Μ).

Стадий 2

2-Хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил)-7-бромо-3,4-дихидро-бензо[е][1.4]диазепин-5-он Смесват се 3.0 g, 7.4 mmol 4-(2,4-диметокси-бензил)-7-бромо-3,4-дихидробензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион и 2.1 mL, 14.8 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 30 mL толуен и се загрява до 100°С. След това се прибавят на капки 745 ml, 8.1 mmol фосфорен оксихлорид и загряването при 100°С продължава още 2.5 h. Полученият тъмно червен разтвор са изпарява и остатъкът се разтваря в 10 ml THF, като директно се използва в следващия етап.

Стадий 3

Етилов естер на 5-(2,4-диметокси-бензил)-8-бромо-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ьтриаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина

Разтварят се 5.1 mL, 24.4 mmol хексаметилдисилазан в 30 mL THF, охлаждат се под аргон до *70°С и се третират бавно с 14.5 mL, 23.2 mmol 1.6 М разтвор на n-BuLi в хексан. След като се разбърква още lh при -70°С прибавя се разтвор на 2.34 g, 14.8 mmol етилов естер на (Е)-(диметиламино-метиленамино)-оцетна киселина в 10 mL THF, и разбъркването продължава още lh при -70°С. След това при същата температура от -70°С се прибавят 3.1 g, 7.4 mmol разтвор на 2-хлоро-4-(2,4диметокси-бензил)-7-бромо-3,4-дихидро-бецзо[е][1,4]диазепин-5-он в 10 mL THF, (получен както е описано по-горе), след това се оставя в продължение на 1 h да се загрее до 10°С и след това отново се охлажда до -30°С. След 30 min се прибавят 8 mL оцетна киселина все още при температура от -30°С и после получената суспензия се оставя да се загрее до стайна температура. Прибавят се 8 mL вода и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2h. След като се охлади сместа се изпарява и се разтваря в 30 mL DCM. Този разтвор после се промива с 1М НС1 (2x15 mL) и 10 mL наситен натриев хидроген карбонат, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. Добив:0.9 g (24%) m/z 500/502 (Μ).

Стадий 4

Етилов естер на 8-бромо-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3карбоксилна киселина

Суспендират се 2.6 g, 5.2 mmol етилов естер на 5-(2,4-диметокси-бензил)-8-бромо-

6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен карбоксилна киселина в 15 mL CH2CI2, охлажда се в лед и се разрежда бавно с 11.9 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият разтвор се третира при 5°С с 680 pL, 7.8 mmol трифлуорометансулфонова киселина. Получава се червено оцветен разтвор, който се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 h. След това сместа се изпарява и се разтваря в 50 mL CH2CI2, промива се с 10%-ов натриев хидроген карбонат (2 х 25 mL) и органичният слой се суши над Na2SO₄ и се изпарява. Тритурира се с EtOAc. Добив: 1.8 g (100%) m/z 350/352 (Μ).

Стадий 5 и 6

Етилов естер на 6,8-дибромо-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина и етилов естер на 8-бромо-6-хидразино-4Н-2,5,10Ь-бензо[е]азулен-3карбоксилна киселина

Смесват се 0.2 g, 0.6 mmol етилов естер на 8-бромо-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ьбензо[е]-азулен-3-карбоксилна киселина и 165 pL, 1.1 mmol Ν,Ν-диметил-ртолуидин в 5 mL толуен, третират се с 180 mg,0.6 mmol фосфорил бромид и сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 5Ь.След охлаждане сместа се изпарява, и остатъкът се екстрахира с 10 mL CH2CI2 и 10 mL вода. Органичният слой се отделя, суши се с Na₂SO₄ и после се изпарява. Остатъкът се разтваря в 10 mL THF и се третира с 2.0 mL, 0.2 mmol 1 М безводен разтвор на хидразин в THF. Получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 12 h. Охлажда се и сместа се изпарява, и полученото твърдо вещество директно се използва в следващия стадий, m/z 364/366 (М).

Стадий 7

Етил 3-бромо-9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат

Смес от 0.4 g, 0.6 mmol етилов естер на 8-бромо-6-хидразино-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина в 16 mL етанол, съдържаща 285 pL, 1.7 mmol триетил ортоформиат се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 18h. След това сместа се охлажда и изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. Добив: 4.6 mg (5%), m/z 374/376 (Μ), т.т. 198-200°С.

ПРИМЕР 4 (Метод Б) Етилов естер на 6-хлоро-8-бромо-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина

Смесват се 2.3 g, 6.4 mmol етилов естер на 8-бромо-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ьтриаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина и 2.8 mL, 19.3 mmol Ν,Ν-диметил-ртолуидин в 25 mL хлоробензен под аргон. При стайна температура се прибавят 882 pL, 0.96 mmol фосфорен оксихлорид и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник за 2 h. Сместа се охлажда и Изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. Добив: 1.4 g, (59%), m/z 368/370 (Μ).

ПРИМЕР 5

10-(3-цйклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло-[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин стадий 1

3-(3-циклопропил-[1,2,4 ]оксадиазол-5-ил )-5-(2,4-диметокси-бензил)-8-метокси-4,5дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он

Разтварят се 29 mL, 139 mmol хексаметилдисилазан в 250 mL THF, охлаждат се до -70°С и се третира бавно с 88 mL 1.6 М разтвор на n-BuLi в хексан. След като се разбърква 15 min при -70°С, прибавят се 16.4 g, 840 mmol разтвор на (E/Z)-N'-(3циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-ТфХ-диметил-формамид в 50 mL THF в продължение на 15 min. Полученият оранжев разтвор се разбърква за 30 min при -70°С, после суровият толуенов разтвор на 13.5 g, 42 mmol 2-хлоро-4-(2,4диметокси-бензил)-7-метокси-3,4-дихидро-бензо[е][1,4]-диазепин-5-он се прибавя за 15 min и се разбърква при -70°С в продължение на 30 min. Реакционната смес се разрежда при -70°С с 30 mL оцетна киселина и се оставя да се загрее до стайна температура. Прибавят се 30 mL вода и полученият тъмно червен разтвор се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2h и после се изпарява. Остатъкът се разтваря в 200 mL CH2CI2 и се екстрахира с IN НС1 и 10%-ов NaHCO₃. Продуктът изкристализира директно от CH2CI2 при концентриране. Добив: 1 lg (53%), т.т. >240°С, m/z 487 (М).

Стадйй 2

3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метокси-4,5-дихидро-2,5,1 ОЬ-триазабензо [е]азулен-6-он

Разтварят се 5 g, 10.5 mmol 3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5-(2,4диметокси-бензил)-8-метокси-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он в 30 mL CH2CI2, охлажда се до 0°С, после се прибавят 30 mL THF последвано от 2 mL, 22.9 mmol трифлуорометансулфонова киселина. Сместа се разбърква в продължение на 4 h при стайна температура, изпарява се, остатъкът се разтваря в 100 mL CH2CI2 и се екстрахира с 10%-ов NaHCO₃. Продуктът се утаява при изпаряване на СН₂С1₂. Добив: 3 g (86%); т.т.245°С, m/z 337 (М).

Стадий 3 [3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метокси-4Н-2,5,1 ОЬ-триазабензо[е]азулен-6-ил]-хидразин

Смесват се 1 g, 3 mmol [3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метокси-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он и 0.856 mL, 5.9 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 25 mL толуен, третират се с 0.935 g, 3.3 mmol фосфорил бромид и се кипят на обратен хладник за 15 h. Толуенът се изпарява и остатъкът се екстрахира с 50 mL CH2CI2 и 50 mL вода. Органичният слой се суши, изпарява се и отново се разтваря в 50 mL THF и се обработва с 10 mL, 10 mmol 1М разтвор на безводен хидразин в THF при кипене на обратен хладник цяла нощ. Сместа се изпарява и направо се хроматографира върху силика гел в СНгОг/МеОН 10:1. Получава се твърдо вещество (0.4 g, 38%), m/z 352 (МН+).

Стадий 4

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло-[4,3-с!][1,4]бензодиазепин

Смес от 0.1 g, 2.8 mmol [3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метокси-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-ил]-хидразин и 0.142 mL, 0.85 mmol триетил ортоформиат се кипи на обратен хладник в 8 mL етанол в продължение на 14 h. Полученият разтвор се охлажда в лед и образуваните бели кристали се филтрират. Добив: 80 mg (78%) т.т. 252°С, m/z 361 (М).

ПРИМЕР 6

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло-[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин

Стадий 1

3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5-(2,4-диметокси-бензил)-8-метил-4,5дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он

Смесват се 5.0 g, 14,7 тто1-(2,4-диметокси-бензил)-7-метил-3,4-дихидро-1Нбензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион и 6,4 mL, 44.0 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 100 mL толуидин й се загряват до 100°С. След това се прибавят на капки 4.0 mL, 44.0 mmol фосфорен оксихлорид и загряването при 100°С продължава още 2h. След охлаждане сместа се изпарява, разтваря се в 2.0 mL THF и се използва директно в следващия стадий. Разтварят се 10.1 mL, 48.5 mmol хексаметилдисилазан в 60 mL THF, охлажда се под аргон до -70°С и се третира бавно с 30.3 mL, 48.5 mmol n-BuLi в хексан. След разбъркване в продължение на lh при -70°С се прибавя разтвор на 5.7 g, 29.4 mmol (Е/7)-Х'-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-К,Ндиметил-формамид в 2 mL THF и разбъркването продължава още lh при -70°С. След това при същата температура от -70°С се прибавят 5.28 g, 14.7 mmol разтвор на 2-хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил )-7-метил-3,4-дихидро-бензо[е] [ 1,4] диазепин-5он (получен както е описано по-горе), и след това се оставя да се затопли до 10°С в продължение на 1 h. После сместа се охлажда отново до -30°С. След 30 min се прибавят 17 mL оцетна киселина, като се поддържа същата температура от -30°С и суспензията се оставя да се загрее до стайна температура. При това се прибавят 17

mL вода и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 12 h. Сместа се изпарява и се разтваря отново в 100 mL EtOAc. Този разтвор се промива с 1М НС1 (2x50 mL) и 10 ml наситен натриев хидроген карбонат, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява. Филтрира се на силика гел, като се елуира с EtOAc :хексан (9:1). Добив: 4.8 g (69%) m/z 471 (Μ).

Стадий 2

3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метилт4,5-дихидро-2,5,1 ОЬ-триазабензо[е]азулен-6-он

Суспендират се 17.5 g, 37.1 mmol 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадйазол-5-ил)-(2,4диметокси-бензил)-8-метил-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он в 100 mL СН₂С1₂, охлажда се в лед и се разрежда бавно с 85.2 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият разтвор се третира при 5°С с 4.9 mL, 55.7 mmol трифлуорооцетна киселина. Получава се червено оцветен разтвор, който се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. После сместа се изпарява и се разтваря в 100 mL СН₂С1₂, промива се с 10%-ов натриев хидроген карбонат (2 х 50 mL) и органичният слой се суши (Na₂SC>4) и се изпарява. Разтваря се в 100 mL EtOAc, последвано от бавно прибавяне на 100 mL хексан. Полученото твърдо вещество се промива три пъти с ЕЮАс:хексан (1:1, 2 х 20 mL). Добив: 9.3 g (78%) m/z 321 (Μ). Стадий 3

6-Хлоро-3-(3-циклопропил-1 1,2,41оксадиазол-5-ил)-8-метил-4,5-дихидро-2,5,10Ьтриаза-бензо[е1азулен

Смесват се 9.3 g, 28.8 mmol 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метил-4,5дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он и 12.5 mL, 86.5 mmol Ν,Ν-диметил-ртолуидин в 100 mL хлоробензец под аргон. После се прибавят 4.0 mL, 43.2 mmol фосфорен оксихлорид при стайна температура и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2Ь.След охлаждане сместа се изпарява и после се екстрахира с 100 mL СН₂С1₂ и 50 mL вода. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с СН₂С1₂: ацетон 30:1. Добив: 3.8 g (39%) m/z 340 (МН+).

Стадий 4

10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1] [ 1,4]бензодиазепин

Смес от 3.0 g, 8.8 mmol 6-хлоро-3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8тиометил-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен и 1.1 g, 17.7 mmol формилхидразин и

1.5 mL, 8.8 mmol Ν,Ν-етилдиизопропиламин в 30 mL хлоробензен се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2.5 h. Сместа се охлажда и изпарява, после се екстрахира с 100 mL СН₂С1₂ и 50 mL вода. Органичният слой се отделя, суши се наД натриев сулфат и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с СН₂С1₂: ацетон (30:1). Добив: 2.4 g, (80%) m/z 346 (МН+), т.т. 253256°С.

ПРИМЕР 7

10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3 -бромо-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-с!][1,4]бензодиазепин

Стадий 1 и 2 3-(3-циклопропил-ГЕ2,4]оксадиазол-5-илЕ5-(2,4-диметокси-бензил)-8-бромо-4,5дихидро-2,5.10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он

Смесват се 5.0 g, 12.3 mmol 4-(2,4-диметокси-бензил )-7-бромо-3,4-дихидро-1Нбензо[е][1,4]-диазепин-2,5-дион и 5.3 mL, 37.0 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин 20 и mL толуен и се загряват до 100°С. После се прибавят на капки 3.4 mL, 37.0 mmol фосфорен оксихлорид и загряването при 100°С продължава още 2h. След като се охлади, сместа се изпарява и се разтваря в 20 mL THF и се използва директно в следващия стадий.

Разтварят се 8.5 mL, 40.7 mmol хексаметилдисилазан в 60 mL THF, охлаждат се под аргон до -70°С и се третират бавно с 25.5 mL, 40.7 mmol 1.6М разтвор на n-BuLi в хексан. След разбъркване в продължение на lh при -70°С се прибавят 4.8 g, 24.7 mmol разтвор на (Е/7)-Н'-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-Х,Ь1диметил-формамидин в 2 mL THF и разбъркването продължава още lh при -70°С. После при тази температура -70°С се прибавят 5.26 g, 12.4 mmol разтвор на 235 хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил )-7-бромо-3,4-дйхидро-бензо[е] [ 1,4] диазепин-5 -он (получен, както е описано по-горе), и постепенно се оставя сместа да се загрее до 10°С в продължение на 1 h, после отново се охлажда до -ЗО°С. След 30 min се прибавят при -30°С 14 mL оцетна киселина и получената суспензия се оставя да се загрее до стайна температура, прибавят се 14 mL вода и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 h. Сместа се изпарява и после отново се разтваря в 100 mL EtOAc. Този разтвор после се промива с IM НС1 (2 х 50 mL) и 10 mL наситен натриев хидроген карбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Филтрира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc :хексан © (9:1). Добив: 2.0 (31%) m/z 536/538 (М).

Стадий 3

3-(3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-бромо-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-6-он

Суспендират се 1.1 g, 2Ό mmol 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5-(2,4диметокси-бензил)-8-бромо-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он в 6 mL CH2CI2, охлаждат се в лед, и се разреждат бавно с 4.7 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият разтвор се третира при 5°С с 266 pL, 3.0 mmol трифлуорометансулфонова киселина. Получава се червено оцветен разтвор, който се разбърква прй стайна температура в продължение на 1.5 h. После сместа се ф изпарява и се разтваря в 10 mL СН₂С1₂, промива се с 10 ml наситен натриев хидроген карбонат и органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява. Утаява се с EtOAc. Добив: 772 mg (100%) m/z 385/387 (М-Н^-).

Стадий 4

6-Хлоро-3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-бромо-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен

Смесват се 1.1 g,20.3 mmol 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-бромо-4,5дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он и 881 pL, 6.1 mmol Ν,Ν-диметил-ртолуидин в 8 mL бензен под аргон. При стайна температура се прибавят 279 pL, 3.1 mmol фосфорен оксихлорид и получената смес се загрява при кипене на обратен

хладник в продължение на 2.5 h. След охлаждане сместа се изпарява и после се екстрахира с 50 mL СН₂С1г и 25 mL вода.Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с СН₂С1₂:ацетон (30:1). Добив: 550 mg (67%) m/z 403/405 (М-Н-)

Стадий 5

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-бромо-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]триазоло-[4,3-d] [ 1,4]бензодиазепин

Смес от 150,0 mg, 0.37 mmol 6-хлоро-3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-йл)-8бромо-4Н-2,5,10Ь~триаза-бензо[е]азулен 245.0 mg, 0.41 mmol формилхидразин и 59 mL, 0.41 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин в 6 mL хлоробензен се загряват при кипене на обратен хлаадник в продължение на 3 h. След охлаждане сместа се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с СН₂С1₂: ацетон (30:1). Добив: 94 mg (62%) m/z 410/412 (М). т.т. 259-261 °C.

ПРИМЕР 8

10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3 -метилсулфанил-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-0][1,4]-бензодиазепин

Стадий 1

6-Метилсулфанил-1 H-6eH3o[d][l ,3]оксазин-2,4-дион

Този междинен продукт е известен и може да се получи чрез методи, известни от нивото на техниката, например по следния начин:

Смес от 4.9 mL, 26.7 mmol 2-амино-5-метилбензоена киселина и 2.9 mL, 30.0 mmol етил хлороформиат в 25 mL диоксан се загряват при кипене на обратен хладник в продължение на 2h. След охлаждане се прибавят 2.3 mL ацетил хлорид и загряването при кипене на обратен хладник продължава още 3h. След охлаждане сместа се изпарява и полученото твърдо вещество се разтваря в 20 mL трет-бутил метилов етер: хептан (1:1) чрез загряване при кипене на обратен хладник за lh. После твърдото вещество се отфилтрира и се промива с 10 mL трет-бутил метилов етер: хептан (1:1). Добив: 4.8 g (85%) m/z 208 (М-Н-)

Стадий 2

4-(2,4-Диметокси-бензил )-7-метилсулфанил-3,4-дихидро-1 Н-бензо [е] [ 1,4] диазепин-

2,5-дион

Суспензия от 4.8 g, 23 mmol 6-метилсулфанил-1Н-бензо[б][1,3]оксазин-2,4-дион, съдържаща 5.6 g, 25 mmol (2,4-диметокси-бензиламино)-оцетна киселина в 50 mL р-ксилен се загрява при кипене на обратен хладник (150°С) в продължение на 3 h. След охлаждане до стайна температура получената утайка се филтрира и се промива с 2 х 20 ml р-ксилен. Добив: 7.5 g (89%) m/z 373 (МН+).

Стадий 3

2- Хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил )-7-метилсулфанил-3,4-дихидро-бензо[е][1,4] диазепин-5-он

Смесват се 630 mg, 1.7 mmol 4-(2,4-диметокси-бензил)-7-метилсулфанил-3,4дихидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион и 489 pL, 3.4 mmolΝ,Ν-диметил-ртодуидин в 5 mL толуен се загряват до 100°С. После се прикапват 170 mL, 1.9 mmol фосфорен оксихлорид и загряването при 100°С продължава още 1 h. Полученият тъмно червен разтвор се използва директно в следващия стадий.

Стадий 4

3- (3-Циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил )-5-(2,4-диметокси-бензил )-8-метилсулфанил-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он

Разтварят се 1.2 mL, 5.6 mmol хексаметилдисилазан в 10 mL THF, охлаждат се под аргон при -70°С и сместа се третира бавно с 3.5 mL, 5.6 mmol 1 6М разтвор на пBuLi. След разбъркване в продължение на 1 h при -70°С се прибавя разтвор на 0.66 g, 3.3 mmol (Е/2)-К'-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)-Н,К-диметилформамидин в 30 mL THF и разбъркването продължава още lh при -70°С. После се прибавя 0.67 g, 1.7 mmol разтвор на 2-хлоро-4-(2,4-диметокси-бензил)-7-метилсулфанил-3,4-дихидро-бензо[е][1,4]диазепин-5-он (получен, както е описано погоре) при същата температура от -70°С и след това се оставя сместа да се загрее до 10°С в продължение на lh, после отново се охлажда до -30°С. След 30 min се прибавят 4 ml оцетна киселина при -30°С и получената суспензия се оставя да се загрее до стайна температура и се прибавя 4 mL вода и получената смес се загрява

прй кипене на обратен хладник в продължение на 6 h. След това сместа се охлажда, изпарява се и отново се разтваря в 20 mL CH2CI2. Този разтвор после се промива с IM НС1 (2 х 30 mL), с 30 ml наситен натриев хидроген карбонат, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. Добив: 0.29 g (34%) m/z 504 (МН+).

Стадий 5

3-(3-ЦиклопропилГ 1,2,41оксадиазол-5-ил)-8-метилсулфанил-4,5-дихидро-2,5,10Ьтриаза-бензоГе1азулен-6-он

Суспендират се 280 mg, 0.6 mmol 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-5-(2,4диметокси-бензил)-8-метилсулфанил-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6он в 5 mL CH2CI2, охлаждат се в лед и се радреждат бавно с 1.3 mL трифлуорооцетна киселина. Полученият разтвор се третира при 5°С с 74 mL, 0.8 mmol трифлуорометансулфонова киселина. Полученият червено оцветен разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 h. Сместа после се изпарява и се разтваря в 10 mL CH2CI2, промива се с 10 mL наситен натриев хидрорен карбонат и органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява. Утаява се с EtOAc. Добив: 160 mg (81%) m/z 354 (МН+).

Стадий 6 и 7

6-Бромо-3-(3-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метилсулфанил-4Н-2,5,10Ьтриаза-бензо[е]азулен и [3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8-метилсулфанил-4Н-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-6-ил]-хидразин

Смесват се 160 mg, 0.45 mmol 3-(3-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)-8метилсулфанил-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он и 131 pL, 0.9 mmol Ν,Νдиметил-р-толуидин в 5 mL толуен, третират се с 143 mg, 0.5 mmol фосфорил бромид и сместа се кипи на обратен хладник 5 h. След охлаждане сместа се изпарява и остатъкът се екстрахира с 10 mL СН₂С1₂ и 10 mL вода. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат и после се изпарява. Остатъкът отново се разтваря в 10 mL THF и се третира с 1.6 mL, 0.16 mmol 1М безводен разтвор на хидразин в THF и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 12 h. След охлаждане сместа се изпарява и полученото твърдо вещество се използва директно в следващия стадий, m/z 368 (МН+).

Стадий 8

10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метансулфанил-9Н-имидазо[1,5а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4]бензодиазепин

Смес, съдържаща 210 mg, 0.57 mmol [3-(3-циклопропил-[1,2,4[оксадиазол-5-ил)-8метилсулфанил-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-ил]-хидразин и 285 mL, 1.7 mmol триетил ортоформиат в 8 mL етанол се загрява при кипене на обратен хладник за 3 h. След охлаждане сместа се изпарява. Хроматографира се върху силика гел, като се елуира с EtOAc. Добив: 43 mg (20%) m/z 377 (М), т.т. 164-166°С. ПРИМЕР 9

Етил 9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[3,4-с1][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат Получаването на това съединение, което представлява бледо кафяво оцветено твърдо вещество, с т.т. 263-264°С, е описано в Heterocycles, vol.39, No.2, 1994. ПРИМЕР 10

10-(3-Циклопроцил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б] [ 1,4]бензодиазепин

Синтезът на цитираното съединение, като бледо кафяво твърдо вещество, т.т.298300°С, е описан в Heterocycles, vol.39, No.2,1994.

ПРИМЕР 11

Етил 3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[3,4-с1][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат

Синтезът на цитираното съединение, като бледо кафяво твърдо вещество, т.т. 233234°С, е описан в Heterocycles, vol.39, No.2,1994.

ПРИМЕР 12

10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин

Синтезът на цитираното съединение, като бледо кафяво твърдо вещество, т.т. 253254°С, е рписан в Heterocycles, yol.39, No.2,1994.

ПРИМЕР 13

Етил 3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]триазоло[3,4-б][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат

Синтезът на цитираното съединение, като бледо кафяво твърдо вещество, т.т. 226227°С, е описан в Heterocycles, vol.39, No.2, 1994.

ПРИМЕР 14

З-Хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а] [1.2.4] триазоло[4,3-(1][1,4]бензодиазепин

Синтезът на цитираното съединение, като бледо кафяво твърдо вещество, т.т. 298300°С, е описан в Heterocycles, vol.39, No.2, 1994.

ПРИМЕР 15

7-Хлорометил-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксаДиазол-5-ил )-3-метокси-9Н-имидазо [1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [1,4]бензодиазепин

Съединението се получава аналогично на пример 2 (стадий 4) като се използва 2хлоро-1,1,1-триметоксиетан. Добив 53%, т.т. 220°С m/z 409 (М).

ПРИМЕР 16

10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метокси-7-метил-9Н-имйдазо[1,5-а] [1.2.4] -триазоло[4,3-й] [1,4]бензодиазепин

Съединението се получава аналогично на пример 2 (стадий 4) като се използва триетиЛ ортоацетат. Добив 48%, т.т. 222°С m/z 376 (МН+).

ПРИМЕР 17

10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадцазол-5-ил)-7-етил-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]бензодиазепин

Съединението се получава аналогично на пример 2 (стадий 4) като се използва триетил ортопропионат. Добив 47%, т.т. 240°С m/z 390 (МН+).

ПРИМЕР 18

Етил 3-метокси-7-бензйл-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на фенил оцетна киселина. Добив 92%, т.т. 198°С m/z 415 (М).

ПРИМЕР 19

Етил 3-метокси-7-метил-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]-триазоло[4,3-с1][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва ацетилхидразид. Добив 98%, т.т. 210°С m/z 339 (М).

ПРИМЕР 20

Етил З-метокси-7-(1 Н-индол-3-илметил)-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва индол-3-оцетна киселина хИдразид. Добив 92%, т.т. 198°С m/z 415 (М).

ПРИМЕР 21

Етил 3-метокси-7-[(диметиламино)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва индол-3-оцетна киселина хидразид. Добив 38%, т.т. 189°С m/z 383 (М).

ПРИМЕР 22

Етил З-метокси-7 -(2-хидроксиети-3-метокси-9Н-имидазо[1,5 -а] [1,2,4]триазоло-[4,3-

d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва 3хидроксипропанохидразид, m/z 370 (М).

ПРИМЕР 23

Етил 7-[(2Я)-5-оксо-2-пиролидинил]-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва (S)-

5-оксо-2-пиролидинкарбоксихидразид, т.т. 160°С, m/z 408 (М).

ПРИМЕР 24

Етил 7-(карбамоил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва 2хидразино-2-оксо-ацетамид, т.т. 256°С, m/z 368 (М).

ПРИМЕР 25

Етил 7-хидроксиметил-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-d] [ 1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на хидрокси-оцетна киселина, т.т. 255°С, m/z 355 (М).

ПРИМЕР 26

Етил 7-(3,4-диметокси-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3^] [1,4]-бензодидзепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на 3,4-диметоксифенил оцетна киселина, т.т. 196°С, m/z 476 (МН+). ПРИМЕР 27

Етил З-метокси-7-(3-метоксибензил)-9Н-имидаЗо[ 1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-d] [ 1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на 3-метоксифенил оцетна киселина, т.т. 209°С, m/z 446 (МН+). ПРИМЕР 28

Етил 3-хлоро-7-бензил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3^] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на фенил оцетна киселина, т.т. 188°С, m/z 420 (МН+).

ПРИМЕР 29

Етил 3-хлоро-7-( 1 Н-индол-3-илметил)-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на индол-3-оцетна киселина, т.т. 242°С, m/z 459 (МН+).

ПРИМЕР 30

Етил 7-(карбамоил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [1,4]-бензодиазепин10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на оксамова киселина, т.т. >250°С, m/z 373 (МН+).

ПРИМЕР 31

Етил 3-метокси-7-[(3-метил-1Н-индол-2-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (2-метил-1Н-индол-3-ил)-оцетна киселина, т.т. 220°С, m/z 203 (М). ПРИМЕР 32

Етил 3-метокси-7-[(5-метил-1Н-индол-2-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б] [1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (5-метил-1Н-индол-3-ил)-оцетна киселина, т.т. >250°С, m/z 468 (М). ПРИМЕР 33

Етил 7-(2-хлоро-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (2-хлоро-фенил)-Оцетна киселина, т.т. 215°С, m/z 449 (М).

ПРИМЕР 34

Етил 3-метокси-7-(2-метоксибензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (2-метокси-фенил)-оцетна киселина, т.т. 80°С, m/z 445 (М).

ПРИМЕР 35

Етил 7-(диетилкарбамоил)-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-<1] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва Н,Г4-диетил-2-хидразино2-оксо-ацетамид, т.т. 75°С, m/z 425 (МН+).

ПРИМЕР 36

Етил 3-метокси-7-(2-трифлуорометил-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като ре използва хидразид на (2-трифлуорометил-фенил)-оцетна киселина, т.т. 225°С, m/z 483 (М). ПРИМЕР 37

Етил 3-метокси-7-[(7-метокси-1Н-индол-3-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,ЗЩ][1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (5-метокси-1Н-индол-3-ил)-оцетна киселина, т.т. >250°С, m/z 485 (МН+).

ПРИМЕР 38

Етил 7-(3-бензо[1,3]диоксол-5-илметил)-3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на бензо[1,3]диоксол-5-ил-оцетна киселина, m/z 463 (М).

ПРИМЕР 39

Етил 3-метокси-7-(4-метоксибензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (4-метокси-фенил)-оцетна киселина, т.т.179°С, m/z 445 (М).

ПРИМЕР 40

Етил 3-метокси-7-(3-трифлуорометил-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (З-трифлуорометил-фенил)-оцетна киселина, т.т.89°С, m/z 483 (М). ПРИМЕР 41

Етил 3-хлоро-7-(4-трифлуорометил-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (4-трифлуорометил-фенил)-оцетна киселина, т.т.217°С, m/z 487 (М). ПРИМЕР 42

Етил 3-хлоро-7-(4-диметиламино-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (4-диметиламино-фенил)-оцетна киселина, т.т.206°С, m/z 463 (МН+). ПРИМЕР 43

Етил 3-хлоро-7-(2,4-диметокси-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [1.4] -бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на Пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (2,4-диметокси-фенил)-оцетна киселина, т.т.160°С, m/z 479 (М). ПРИМЕР 44

Етил 3-хлоро-7-(4-метокси-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3^] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва хидразид на (4-метокси-фенил)-оцетна киселина, m/z 499 (М).

ПРИМЕР 45

10-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7 -бензил-3 -бромо-9Н-имидазо[ 1,5-а] [1.2.4] -триазоло[4,3-б] [1,4]бензодиазепин

Съединението се получава аналогично на пример 7 (стадий 5) като се използва хидразид на фенилоцетна киселина, т.т. 233-235°С, m/z 500/502 (М).

ПРИМЕР 46

10-(3-Цикл опропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил )-7 -(1 Н-индол-3 -илметил)-3 -бромо-9Нимидазо[1,5-а] [1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [1,4]бензодиазепин

Съединението се получава аналогично на пример 7 (стадий 5) като се използва хидразид на индол-3-оцетна киселина, т.т. 265°С (разпадане), m/z 539/542 (М). ПРИМЕР 47

Етил 3-бромо-7-(1Н-индол-3-илметил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-0] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на индол-3-оцетна киселина, т.т. 258°С (разпадане), m/z 503/505(М). ПРИМЕР 48

Етил 3-бромо-7-бензил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на индол-3-оцетна киселина, т.т. 190-192°С (разпадане), m/z 464/466(М). ПРИМЕР 49

Етил 7-(бензо[ 1,3 ]диоксол-5 -ил)-3 -метокси-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]-триазоло [4,3 d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 1 (стадий 7), като се използва 3,4метилендиокси-бензхидразид, т.т.247°С, rii/z 446 (МН+).

ПРИМЕР 50

Етил 3-бромо-7-(3-метокси-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3<1] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 3-метоксифенилоцетна киселина, т.т. 111 -113°С , m/z 494/496(М). ПРИМЕР 51

Етил 3-бромо-7-(3,4-диметокси-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3^] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 3,4-диметоксифенилоцетна киселина, т.т. 224-226°С , m/z 524/526(М).

ПРИМЕР 52

Етил 7-[2-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-етил]-3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-(1] [1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 3-(3,4-метилендиоксифенил)пропионова киселина, т.т.208°С, m/z 476.9 (М).

ПРИМЕР 53

Етил 7-(4-метансулфонил-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-метансулфонил-фенилоцетна киселина, бяла пяна, m/z 494 (МН+). ПРИМЕР 54

Етил 3-метокси-7-[(бифенил-4-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3^] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-бифенилоцетна киселина, бяла пяна, m/z 492 (МН+).

ПРИМЕР 55

Етил 7-(4-диметиламино-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-диметиламинофенилоцетна киселина, т.т.210°С, m/z 459 (МН+). ПРИМЕР 56

Етил 3-метокси-7-(4-трифлуорометокси-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]триазоло[4,3-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-трифлуорометокси-фенилоцетна киселина, т.т.225°С, m/z 500 (МН+) ПРИМЕР 57

Етил 3-хлорОт7-(4-нитро-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3^] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-нитро-фенилоцетна киселина, бяла пяна, m/z 462 (М).

ПРИМЕР 58

10-(3-ЦиклопроПил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7 -(4-диметиламино-бензил)-3-бромо-9Нимидазо[1,5-а] [1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [1,4]бензодиазепин

Съединението се получава аналогично на пример 7 (стадий 5) като се използва хидразид на 4-диметиламинофенилоцетна киселина, т.т. 140°С (разпадане), m/z 543/545 (М).

ПРИМЕР 59

Етил 3-бромо-7-(4-диметиламино-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Съединението се получава аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-диметиламинофенилоцетна киселина, т.т. 240°С, (разпадане), m/z 507/5 09(М).

ПРИМЕР 60

З-Хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9Н-имидазо[ 1,5-а][ 1,2,4]триазоло[4,3-0][1,4]бензодиазепин

Стадий 1

Амид на 8-хлоро-5-(2,4-диметокси-бензил)-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,1 ОЬ-триазабензо [е]азул ен-3 -карбоксилна кис елина

Суспендират се 7.1 g, 15.7 mmol етил 3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-

4][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат (пример 13)в60тЬ диоксан. Прибавят се 2.8 mL, 71.3 mmol формамид. Бавно се прибавя и 2.9 mL, 15.5 mmol 5.4 М разтвор на натриев метилат в метанол и получената смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. Получената бяла суспензия се разрежда с 70 mL вода и се разбърква lh при стайна температура. Диоксанът се отделя под вакуум и суспензията се разбърква още lh в лед. Отделените кристали се отфидтрират, промиват се с вода и се сушат при 60°С/0.1 mbar. Получават се 6 g бели кристали. (89%), т.т > 220°С m/z 427 (МН+).

Стадий 2

8-Хлоро-5-(2,4-диметокси-бензил)-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триазабензо [е]азулен-3 -карбонитрил

Смесват се 5.9 g, 13.8 mmol амид на 8-хлоро-5-(2,4-диметокси-бензил)-6-оксо-5,6дихйдро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азуйен-3-карбоксилна киселина и 1.4 mL, 15.2 mmol фосфорен оксихлорид в 55 mL диоксан и се кипят на обратен хладник цяла нощ. Полученият жълт разтвор се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика гел в смес от СНгОг/ацетон 20:1. Получават се 3.5 g бяла пяна (61%).m /z 408 (МН+).

Стадий 3

8-Хлоро-5-(2,4-диметокси-бензил)-М-хидрокси-6-оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ьтриаза-бензо[е]азулен-3-карбоксамид

Суспендират се 2 g, 4.9 mmol 8-хлоро-5-(2,4-диметокси-бензил)-М-хидрокси-6-оксо-

5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбонитрил и 1 g, 14.6 mmol хидроксиламин хидрохлорид в 10 mL DMF и се третират бавно с 2.7 mL, 14.6 mmol 5.4М разтвор на натриев метилат в метанол. Получената жълта суспензия се разбърква цяла нощ. После тя се Охлажда в лед и се разрежда с 20 mL вода и ре разбърква още lh в лед. Получените кристали се отфилтрират и се промиват с 5 mL студена вода. Получават се бели кристали (1,9 g, 89%) m/z 442(МН+).

Стадий 4

8-Хлоро-3-(5-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил )-5-(2,4-диметокси-бензил )-4,5дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он

Загряват се на обратен хладник 1.9 g, 4.3 mmol 8-Хлоро-5-(2,4-диметокси-бензил)Н-хидрокси-6-оксо-5,6-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксамидин, 0.156 g, 3.9 mmol магнезиев оксид и 0.5 mL, 5.3 mmol циклопропанкарбонил хлорид в диоксан цяла нощ. После диоксанът се изпарява и остатъкът се разтваря в 20 mL DMF и се кипи на обратен хладник за lh. DMF се изпарява и остатъкът се екстрахира с СН₂С12 и вода. Продуктът изкристализира при концентриране на органичния слой и разтваряне с етил ацетат. Получават се 0.8 g бяло твърдо вещество, (39%), т.т. 198-205°С, m/z 492 (МН+).

Стадий 5

8-Хлоро-3-(5-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-4,5-дйхИдро-2,5,10Ь-триазабензо[е]азулен-6-он

Разтварят се 2g, 4 mmol 8-хлоро-3-(5-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-5-(2,4диметокси-бензил)-4,5-дихидро-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он в 8 mL CH2CI2 и 8 mL трифлуорооцетна киселина, охлажда се в лед и се третира бавно с 0.7 mL, 8 mmol трифлуорометансулфонова киселина и после се разбърква в продължение на 2h без охлаждане. Разтворителите се изпаряват и остатъкът се екстрахира с CH2CI2 и вода. От органичния слой се получават 0.84 g бяла пяна (62%), m/z 342 (МН+). Стадий 6

6,8-Дихлоро-З -(5-циклопропил-[ 1,2,4]оксадиазол-3 -ил)-4Н-2,5,1 ОЬ-триазабензо[е]азулен

Суспендират се 0.84 g, 2.5 mmol 8-хлоро-3-(5-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-6-он в 8 mL хлоробензен, 1.1 mL, прибавят се 7.4 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин и 0.34 mL, 3.7 mmol фосфорен оксихлорид и сместа се кипи на обратен хладник цяла нощ. Полученият разтвор се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика гел в СН₂С1₂/ацетон 10:1. Получават се 0.56 g бяло твърдо вещество, (63%), т.т. 200°С, m/z 359 (М)

Стадий 7

З-Хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло-[4,3-d] [ 1,4]бензодиазепин

Смесват се 70 mg, 0.194 mmol 6,8-дихлоро-4-(5-циклопропил-[1,2,4]оксадиазол-3ил)-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен, 23 mg, 0.39 mmol формилхидразин и 0.066 mL, 0.39 mmol N-етилдиизопропиламин в хлоробензен и се кипят на обратен хладник в продължение на 3.5 h. Разтворителят се изпарява, остатъкът се екстрахира с СН₂С12/2-пропанол 20:1 .Получават се 36 mg бяло твърдо вещество, (50%), т.т. >230°С, m/z 365 (М).

ПРИМЕР 61

З-Хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-(1 Н-индол-3-илметил)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин

Аналогично на пример 60, като се използва хидразид на индол-3-оцетна киселина се получава цитираното съединение, бяла пяна, m/z 499 (МН+).

ПРИМЕР 62

З-Хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-(4-диметиламино-бензил)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин

Аналогично на пример 60, като се използва хидразид на (4-диметиламино-фенил)оцетна киселина се получава цитираното съединение, бяло твърдо вещество, m/z 495 (МН+).

ПРИМЕР 63

7-Бензил-3-хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3 -d][l ,4]бензодиазепин

Цитираното съединение се получава аналогично на пример 60, като се използва хидразид на фенилоцетна киселина, бяло твърдо вещество, m/z 456 (МН+). ПРИМЕР 64

-Хлоро-7-циклопропилметил-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин

Аналогично на пример 60, като се използва хидразид на циклопропил-оцетна киселина се получава цитираното съединение, бяло твърдо вещество, m/z 420 (М). ПРИМЕР 64

-Хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил )-7-(3,4-диметокси-бензил)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин

Аналогично на пример 60, като се използва хидразид на 3,4-диметоксифенилоцетна киселина се получава цитираното съединение, безцветно смолеобразно вещество, m/z 515 (М).

ПРИМЕР 65

-Хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З -ил)-7-(5-метил-1 н-индол-3 илметил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин

Аналогично на пример 60, като се използва хидразид на (5-метил-1Н-индол-3-ил)оцетна киселина се получава цитираното съединение, кафяво твърдо вещество, m/z 509 (М).

ПРИМЕР 66

3-Хпоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-(3-метокси-бензил)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4]бензодиазепин

Аналогично на пример 60, като се използва хидразид на 3-метокси-фенилоцетна киселина се получава цитираното съединение, бяла пяна, m/z 485 (М).

ПРИМЕР 67

Етил 3-хидрокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат

Стадий 1

6-Хидрокси-1 Н-бензо[(1][1,3]оксазин-2,4-дион

Суспендират се 9.5 g, 62 mmol 5-хидроксиантранилова киселина в 50 mL диоксан, прибавят се 6g, 20 mmol бис(трихлорометил)карбонат (леко екзотермична реакция), получената суспензия се кипи на обратен хладник за lh, оставя се да се охлади до стайна температура и отделеното твърдо вещество се отфилтрира. Промива се с диоксан, при което се получават 10.1 g кафяви кристали (90%), т.т.236°С (разпадане)

Стадий 2

6-(трет-Бутил-дифенил-силанилокси)-1Н-бензо[б1[1,31оксазин-2.4-дион Разбъркват се 9.7 g, 54 mmol 6-хидрокси-1Н-бензо[б][1,3]оксазин-2,4-дион,

15.2 mL, 59 mmol трет-бутилдифенилхлоросилан и 4 g, 59 mmol имидазол в 100 mL DMF за 24 h при стайна температура. Реакционната смес се екстрахира с 400 mL етил ацетат и 300 ml вода.Отделеният продукт в органичния слой се пречиства чрез хроматография върху силика гел в хексан/етил ацетат 2:1 и после кристализира от етил ацетат/хексан, като се получават 13 g бели кристали (58%), т.т. 185°С.

Стадий 3

-(трет-Бутил-дифенил-силанилокси)-4-(2,4-диметокси-бензил )-3,4-дихидро-1Нбензо[е][1,4]диазепин-2,5-дион

Аналогично на пример 1 (стадий 2 ) суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел в хексан/етил ацетат 1:1, и се получава бяла пяна с добив 80% (М).

Стадий 4

Е+илов естер на 8-(трет-бутил-дифенилгсиланилокси)-5-(2,4-диметокси-бензил )-6оксо-5,6-дихидро-4Н-2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3-карбоксилна киселина Аналогично на пример 1 (стадий 3 и 4 ) суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел в хексан:етил ацетат 1:2 и се получава жълта пяна, с добив 54%, 675 (М).

Стадий 5

Етилов естер на 8-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-6-оксо-5,6-дихидро-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3 -карбоксилна киселина

Аналогично на пример 1 (стадий 5), като реакционното време се ограничава до lh, суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел в дихлорометан /2-пропанол 30:1, и се получава бяла пяна с добив 65%, 526 (МН+). Стадий 6

Етилов естер на 8-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-6-хлоро-5,6-дихидро-4Н2,5,10Ь-триаза-бензо[е]азулен-3 -карбоксилна киселина

Аналогично на пример 1 (стадий 6), суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел в хексан/етил ацетат 1:1 и се получава бяда пяна с добив 10%, 543 (М).

Стадий 7

Етил 3-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1] [1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат

Аналогично на пример 1 (стадий 7), суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел в етил ацетат, и се получават бели кристали с добив 46%, т.т.233°С.

Стадий 7

Етил 3-хидрокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат

Разбъркват се 155 mg, 0.28 mmol етил 3-(трет-бутил-дифенил-силанилокси)-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б] [1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат и ImL 1М разтвор на тетрабутиламониев флуорид за 30 min. Сместа се екстрахира с дихлорометан и вода. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел в DCM/MeOH 40:3. Получават се 55 mg бели кристали, добив 62%. Т.т. >250°С, 310 (М-Н~).

ПРИМЕР 69

Етил 3-хлоро-7-(пиридин-4-илметил)-9Н-имидазо[1,5-d] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат

Аналогично на пример 4 (метод Б), като се използва хидразид на 4-пиридин-оцетна киселина дихидрохлорид, се получава продуктът, светло кафяво твърдо вещество, т.т. 213°С, m/z 421 (МН+).

ПРИМЕР А

Таблетки със следните състави са приготвени по обичаен начин:

	mg/таблетка
Активна субстанция	5
Лактоза	45
Цалевично нишесте	15
Микрокристална целулоза	34
Магнезиев стеарат	1
Тегло на таблетката	100

ПРИМЕР Б

Капсули със следния състав са приготвени, mg/капсула

Активна сусбстанция10

Лактоза155

Царемично нишесте30

Талк5

Пълнеж на капсулата200

Активната субстанция, лактозата и царевичното нишесте фино се смесват в миксер и после в машина. Сместа после се връща в миксера, към нея прибавя се талк и смесването продължава. Сместа се пълни чрез машина в твърди желатинови капсули.

ПРИМЕР В

Приготвят се супозитории със следния състав:

mg/ супозитория

Активна субстанция15

Супозиторна маса1285

Общо1300

Супозиторната маса се стопява в стъклен или стоманен съд, размесва се и се охлажда до 45°С. При това се прибавя крайната прахообразна активна субстанция и се разбърква докато се диспергира напълно. Сместа се изсипва във форма за супозитории с подходящ размер, оставя се да се охлади, после супозиториите се отделят от формата и се пакетират индивидуално във восъчна хартия или метално фолио.

ЛИТЕРАТУРА (¹) Hunkeler, W; Kyburz, Е; ЕР 150 040 (²) Rogers-Evans, М; Spurr, Р; ЕР 787729 (³) Zhang, Р; Zhang, W; Liu, R; Harris, B; Skolnik, P; Cook, J.M. J.Med.Chem. 1995, 38, 1679-88 (⁴) Gereke, M; Kyburz, E; Borer, R; Gassner, W; Hetericycles, 1994, 39,693-721

Claims (19)

1. Съединение с обща формула където

R¹ е водород, халоген, Смалкил, С 1.7алкокси, хидрокси, циано, трифлуорометил, трифлуорометокси или С1.7 алкилтио;

R е-С(О)О-С1.₇айкил, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол-З-ил или 1,2,4-оксадиазол-5-ил, чийто пръстен може да бъде субституиран с С1.7 алкил, трифлуорометил, или С3.7циклоалкил;

R е водород, С1.7 алкил, (CH₂)_n—С3-7 циклоалкил, (СН₂)п-халоген, (СН₂)п-циридин-

4-ит, или -(СН₂)_п-фенил, където фенилния пръстен може да бъде субституиран с един или два заместители, избрани от групата, състояща се от С^-алкокси, халоген, -SO₂CH₃, фенил, OCF₃, нитро, CF₃, NR₂, или е (СН₂)_п-индолил, евентуално субституиран с С1.7 алкил, или С^-алкокси, или е пиролидинил-5-оксо, -C(O)-NR₂, (CH₂)n-OH, -(CH₂)n-NR₂, или -(СН₂)п-бензо[1,3]диоксол;

R е водород или С].₇ алкил; и η е 0,1,2 или 3;

и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли;

с изключение на следните съединения:

етил-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]триазоло[3,4-с1][1,4]бензодиазецин-10-карбоксилат, 10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3d][l ,4]бензодиазепин, етил-3-флуоро-9Н-имиДазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин-10карбоксийаГ,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4]бензодиазепин, етил-3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]трйазоло[4,3-<1][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат,

3 -хлоро-10-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил )-9Н- имидазо [1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензо диазепин, и етил 3-метил-9Н- имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[3,4-d][l,4]бензодиазепин-10карбоксилат.

2. Съединение с обща формула I, съгласно претенция 1:

където

R¹ е водород, халоген, Ci-7-алкил,

R е -С(О)О-С1-₇-алкил, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол-З-ил или 1,2,4-оксадиазол-5-ил, чиито пръстени могат да бъдат субституирани с Ci-7-алкил, трифлуорометил или С3.7-ЦИК лоалкил;

R е водород, Ci-7-алкил, -(СН₂)-халоген, -(СН₂)-фенил, където фениловият пръстен може да бъде субституиран с един или два заместители, избрани от Смалкокси, халоген, CF₃, -NR₂, или -(СН₂)п-индолил, евентуално субституиран с С^-алкил или Сь7-алкокси, или е пиролидинил-5-оксо, -C(O)-NR₂-, -(CH₂)n-OH, -(CH₂)n-NR₂ или бензо[ 1,3 ]диоксол;

R е водород или Ci-7-алкил; и η е независимо един от друг 0, 1,2 или 3, и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, с изключение на следните съединения: етил 9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[3,4-б][1,4]бензо диазепин-10-карбоксилат,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3d] [ 1,4]бензодиазепин, етил-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3^][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин, етил-3 -хлоро-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин-10карбоксилат,

З-хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин, и етил-3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[3,4-б][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат.

3. Съединение с формула I, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това че, R² е -С(О)О-нисш алкил.

4. Съединение с формула I съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R³ е водород и R*e водород, метокСи, метил, -SCH₃ или халоген.

5. Съединение с формула I съгласно претенция 4, характеризиращо се е това, че може да бъде:

етил-3 -метокси-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло [3,4-d] [ 1,4]бензодиазепин-10карбоксилат или етил-3-бромо-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]триазоло[3,4-б][1,4]бензодиазепин-10карбоксилат.

6. Съединейие с формула I съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R е -СН₂ОН, -(СН₂)2-метилендиоксифенил, метил, -СН₂-индолил, евентуално субституиран с метокси или е СН₂-фенил, субституиран с -SO₂CH₃, фенил, -OCF₃, N(CH₂)₂, NO₂ или метокси и R¹ е метокси, хлоро или бромо.

7. Съединение с формула I, съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че може да бъде:

етил 3 -метокси-7 -метил-9Н-имидазо{ 1,5-а] [ 1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]59 бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-метокси-7-(1Н-индол-3-илметил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил-7-хидроксиметил-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат, етил-3-метокси-7-(3-метоксибензил)-9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат, етил-3-метокси-7-[(7-метокси-1Н-индол-3-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-с1][1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил-3-бромо-7-(1Н-индол-3-илметил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил-3-бромо-7-(3-метокси-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-(1] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат, етид 7-[-2-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-етил]-3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 7-(4-метансулфонил-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло [4,3-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-метокси-7-[(бифенил-4-ил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-метокси-7-(4-трифлуорометокси-бензил)-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]триазоло[4,ЗЩ] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-хлоро-7-(4-нитро-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-Н] [1,4]бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 7-(4-диметиламино-бензил)-3-метокси-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3d] [1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, или етил 3-бромо-7-(4-диметиламино-бензил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат.

8. Съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R² е групата 3-циклопропил-[ 1,2,4]-оксадйазол-5-ил.

β

9. Съединение с формула I съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че R е водород и R*e водород, метокси, метил, -SCH3 или халоген.

10. Съединение с формула I съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че може да бъде:

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метокси-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин,

10-(3-циклопрбпил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-бромо-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d][ 1,4]бензодиазепин,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-метилсулфанил-9Н-имидазо[1,5-а] [1,2,4]-триазоло[4,3^][1,4]бензодиазепин,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4] -триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин,

3-хлоро-10-(3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3^][1,4]бензодиазепин,

3 -хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-ооксадиазол-З -ил)-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3<1][1,4]бензодиазепин.

11. Съединение с формула I съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че R³ е -СН₂-индолил или -СН₂-фенил, евентуално субституирани с -N(CH₃)₂ и R¹ е хлоро или бромо.

12. Съединение с формула I съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че може да бъде:

3 -циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил )-7-(4-диметил амино-бензил )-3 -бромо-9Нимидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]бензодиазепин.

3-хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-7-(1Н-индол-3-илметил)- 9Нимидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин или

7-бензил-3-хлоро-10-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- 9Н-имидазо[1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3 -d] [ 1,4]бензодиазепин.

13. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа едно или повече от съединенията с формула I съгласно претенции от 1 до 12 или съединение, избрано от групата на:

етил 9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[3,4-б] [1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-флуоро-9Н-имидазо[ 1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, етил 3-хлоро-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, и етил 3-метил-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3^] [ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, както се описани в претенции от 1 до 9, и фармацевтично приемливи пълнители.

14. Лекарствено средство съгласно претенция 13, което се използва за лечение на заболявания, свързани с GABA А а5 субединица.

15. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1 до 12, характеризиращ се с това, че

а) реагира съединение с формула при което се получава съединение с формула:

1 3 в която заместителите R - R имат значенията, дадени в претенция 1, или реагира с H₂N-NH₂ и се получава съединение с формула:

^XNH2 и това съединение циклизира с R³-C(OC2H₅)3 (VI), до получаване на съединение с формула

1 3 в която R -R имат значенията, дадени в претенция 1, или

с) модифицира се един или повече от заместителите RLr³, както са дефинирани погоре, и по желание, се превръща полученото съединение във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.

16. Съединение с формула I съгласно коя да е претенция от 1 до 12, характеризиращо се с това, че се получават чрез метода, както е описан в претенция

15 или друг еквивалентен метод.

17. Използване на съединение с формула I, съгласно претенции от 1 до 12 или съединение, избрано от групата на:

етил 9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[3,4-б][1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3 -флуоро-9Н-имидазо[ 1,5-а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3-с1] [ 1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, етил 3-хлоро-9Н- имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-<1] [ 1,4]-бензодиазепин,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин,

З-хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5 -а] [ 1,2,4]триазоло[4,3-б] [ 1,4]-бензодиазепин, етил 3-метил-9Н- имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-<1][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, за лечение на заболявания.

18. Използване на съединения с формула I съгласно претенции от 1 до 12 или съединение, избрано от гупата на:

етил 9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]-триазоло[3,4-d] [ 1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][ 1,2,4]-триазоло[4,3-б] [1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, етил 3-хлоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б] [1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат,

10-(3-циклопропйл-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)-9Н-имидазо[ 1,5 -а] [ 1,2,4]-триазоло[4,3 -d] [1,4]-бензодиазепин,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3 -d] [ 1,4]-бензодиазепин,

З-хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин, и етил 3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[3,4-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат за приготвяне на лекарствени средства за лечение на смущения в познавателните способности.

19. Използване на съединение с формула I съгласно претенции от 1 до 12, или съединение, избрано от групата на:

етил 9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[3,4-б][1,4]-бензодиазепин-10-карбоксилат, етил 3-флуоро-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат, етил 3-хлоро-9Н-имидазо[ 1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-

d][l ,4]-бензодиазепин,

10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3-флуоро-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин,

З-хлоро-10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-9Н- имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин, етил 3-метил-9Н-имидазо[1,5-а][1,2,4]-триазоло[4,3-б][1,4]-бензодиазепин-10карбоксилат,