HRP20030360A2 - Benzodiazepine derivatives as gaba a receptor modulators - Google Patents
Benzodiazepine derivatives as gaba a receptor modulators Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030360A2 HRP20030360A2 HR20030360A HRP20030360A HRP20030360A2 HR P20030360 A2 HRP20030360 A2 HR P20030360A2 HR 20030360 A HR20030360 A HR 20030360A HR P20030360 A HRP20030360 A HR P20030360A HR P20030360 A2 HRP20030360 A2 HR P20030360A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- triazolo
- imidazo
- benzodiazepine
- ethyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 title description 14
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 title description 14
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 119
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- -1 C1-7-alkoxy Chemical group 0.000 claims description 25
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 10
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 10
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 claims description 3
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 40
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 34
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C)C=C1 GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- GYHLCXMCGCVVCG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NN)=CNC2=C1 GYHLCXMCGCVVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- MRROPEWAOJXNFB-GQCTYLIASA-N CN(C)\C=N\CC(O)=O Chemical compound CN(C)\C=N\CC(O)=O MRROPEWAOJXNFB-GQCTYLIASA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- AJVOIZUSHCYQHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylazaniumyl]acetate Chemical compound COC1=CC=C(CNCC(O)=O)C(OC)=C1 AJVOIZUSHCYQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AKHLSIQEYPSGKE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(ON=1)=NC=1C1CC1 AKHLSIQEYPSGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEZWLDSUVYAJED-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetohydrazide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 NEZWLDSUVYAJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC=C1 FPTCVTJCJMVIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[P+]=O Chemical compound [Cl-].[P+]=O YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004124 azulen-6-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QHJGIQJGUODHCU-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopropyl-5h-1,2,4-oxadiazol-4-yl)methanamine Chemical compound NCN1CON=C1C1CC1 QHJGIQJGUODHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRMXYTRKEOUMNG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1OC HRMXYTRKEOUMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEALVGVRTCEVES-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NN)=C1 XEALVGVRTCEVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBRCVJHCGWUFKT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2N=C(Cl)C1 FBRCVJHCGWUFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPLCIHFPCPIHPP-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2NC(=O)C1 NPLCIHFPCPIHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGQJWGWYTJADEO-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2N=C(Cl)C1 CGQJWGWYTJADEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNPWKUXZCUMLFU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2NC(=O)C1 MNPWKUXZCUMLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- AKTDYUGXMFZUGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-6-oxo-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(Br)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 AKTDYUGXMFZUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZOISVDTQDUWEU-UHFFFAOYSA-N 2,4,8,10,11-pentazatetracyclo[11.4.0.02,6.08,12]heptadeca-1(17),4,6,9,11,13,15-heptaene Chemical class C=1N2C=NN=C2C2=CC=CC=C2N2CN=CC2=1 LZOISVDTQDUWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHPFJXZQWWCCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 BCHPFJXZQWWCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPIIQAHTMPUAF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound CC1=CC=C2NC=C(CC(=O)NN)C2=C1 HRPIIQAHTMPUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEXJFVKXGYXIRT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methoxy-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2N=C(Cl)C1 FEXJFVKXGYXIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOZGQVRUDSZIBP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(SC)=CC=C2N=C(Cl)C1 GOZGQVRUDSZIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFXZLLZDQCLYTO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-propan-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C2N=C(Cl)C1 KFXZLLZDQCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLTAUPMNFFIIHI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methoxy-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(N2C=N3)C=1C(=O)NCC2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 DLTAUPMNFFIIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJTHYSSOGSSWGL-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methoxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C1 LJTHYSSOGSSWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIFJQFDXXJYMLD-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-methylsulfanyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(SC)=CC=C2NC(=O)C1 FIFJQFDXXJYMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYGNOVJSWQWNRY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-7-propan-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C2NC(=O)C1 SYGNOVJSWQWNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUDBKZSHWYCMFU-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(6,8-dichloro-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=N3)C=1C(Cl)=NCC2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 SUDBKZSHWYCMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYDXUDOZEQAXBH-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(O)=CC=C21 JYDXUDOZEQAXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFAFNQOODJCVGT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 JFAFNQOODJCVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIXZSGIPOINDJO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 IIXZSGIPOINDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYZLYLSMYQVQOM-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(SC)=CC=C21 MYZLYLSMYQVQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRSKKPLNLBGLJS-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C21 VRSKKPLNLBGLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMTYHQGXRLSCQT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=N3)C=1C(=O)NCC2=C3C(N=1)=NOC=1C1CC1 QMTYHQGXRLSCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNDQUOVSTYXDCB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C#N)=C2C1 RNDQUOVSTYXDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBFFVCAUTXXVKF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-n'-hydroxy-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboximidamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C(=N)NO)=C2C1 BBFFVCAUTXXVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid methyl ester Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2 UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLMCGBQPWCZXOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-8-propan-2-yl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(C=C2C2=O)C(C)C)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC KLMCGBQPWCZXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCJFITZMCOZJJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-8-methoxy-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(OC)C=C2C2=O)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC NCJFITZMCOZJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNNJJFCTTLDJPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-8-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(C)C=C2C2=O)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC YNNJJFCTTLDJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDXRIFYLHNNJNV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Cl)C2=CC(C)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 BDXRIFYLHNNJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHHPMNXLJQUOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-8-propan-2-yl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(Cl)C2=CC(C(C)C)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 FZHHPMNXLJQUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWWVLQFHDAYCHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-8-propan-2-yl-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(C(C)C)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 KWWVLQFHDAYCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDMOGZSWJAFOBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=C(Br)C=C2C2=O)C=1CN2CC1=CC=C(OC)C=C1OC MDMOGZSWJAFOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWKQABFGMDNHJK-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-6-oxo-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(OC)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 CWKQABFGMDNHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMCLHHXSXIJYAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-6-oxo-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1NC(=O)C2=CC(C)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 VMCLHHXSXIJYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXBGBHBUFGWPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 RAXBGBHBUFGWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQOSPFLOMQNGJ-UHFFFAOYSA-N 14-ethyl-16-methoxy-4-[(4-phenylphenyl)methyl]-2,4,8,10,11-pentazatetracyclo[11.4.0.02,6.08,12]heptadeca-1(17),5,9,11,13,15-hexaene Chemical compound C(C)C1=CC(=CC2=C1C=1N(CC=3N2CN(C=3)CC2=CC=C(C=C2)C2=CC=CC=C2)C=NN=1)OC YEQOSPFLOMQNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical group C1=CC=C2C(=O)OC(=O)NC2=C1 TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQXGTPXKXCQME-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 RUQXGTPXKXCQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXFMGARFHRTTO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C(OC)=C1 ZFXFMGARFHRTTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJKKBKZYLQRMC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(=O)NN XOJKKBKZYLQRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCPXEEAPDKISAS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)NN)=C(C)NC2=C1 CCPXEEAPDKISAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQTVDJMTAGGYCY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)acetohydrazide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CC(=O)NN)C=C1 OQTVDJMTAGGYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFONGQRKKZPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JFONGQRKKZPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJDUEZEDGKGIV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CC(=O)NN)C2=C1 AVJDUEZEDGKGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALNXMAZDJRTPB-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetohydrazide Chemical compound CN(C)CC(=O)NN DALNXMAZDJRTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1C(O)=O HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F TYOCDHCKTWANIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNALJBUPABHFKK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JNALJBUPABHFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYIDYFSEDRZNIM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VYIDYFSEDRZNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWDJAZKQUMSQPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QWDJAZKQUMSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 QWNMKHLBVHTPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPEIUNVTLXEOLT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)(OC)OC NPEIUNVTLXEOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPVKNZZLIICEQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CC1CC1 GVPVKNZZLIICEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound NNC(=O)C(N)=O MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CO LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRAUOJNUHLXVSO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetohydrazide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NNC(=O)CC1=CC=NC=C1 WRAUOJNUHLXVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDKQKNUUYBVBS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 XCDKQKNUUYBVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOELGPJQTXSRPF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-methylsulfanyl-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C=1C(SC)=CC=C(N2C=N3)C=1C(=O)NCC2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 MOELGPJQTXSRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABWKONTVVZNLEU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCO ABWKONTVVZNLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVYNYHUUGFVQN-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2h-phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)NC(=O)C2=C1 RDVYNYHUUGFVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONXWWYRZSMHCHY-UHFFFAOYSA-N 5-(6-bromo-8-methylsulfanyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1C(SC)=CC=C(N2C=N3)C=1C(Br)=NCC2=C3C(ON=1)=NC=1C1CC1 ONXWWYRZSMHCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWAOHWIPJLMOAB-UHFFFAOYSA-N 5-(8-bromo-6-chloro-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-yl)-3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound N1=CN2C3=CC=C(Br)C=C3C(Cl)=NCC2=C1C(ON=1)=NC=1C1CC1 HWAOHWIPJLMOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBGGBEREEHHDPX-UHFFFAOYSA-N 6-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2NC(=O)OC(=O)C2=CC=1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBGGBEREEHHDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRCHRGIAOQMSFU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NCC2=C(C(O)=O)N=CN2C2=CC=C(C)C=C21 WRCHRGIAOQMSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMBWRDISHCDGMH-UHFFFAOYSA-N 7-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(O[Si](C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C(C)(C)C)=CC=C2NC(=O)C1 NMBWRDISHCDGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOXAPXWAWRPSMO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C(N)=O)=C2C1 NOXAPXWAWRPSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKVRVQHGOVFPN-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N2C=NC(C(O)=O)=C2C1 RLKVRVQHGOVFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084657 Benzodiazepine receptor inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOCKQRZBJRNIAZ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=NOC(=N1)N=C(N(C)C)C Chemical compound C1(CC1)C1=NOC(=N1)N=C(N(C)C)C BOCKQRZBJRNIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940123330 GABA A alpha5 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123318 GABA A alpha5 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000017934 GABA-B receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003377 GABA-B receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- JXVAFPULGWAWJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN=CN(C)C JXVAFPULGWAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUSPSRNFOTMMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-6-chloro-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=3)C=1CN=C(Cl)C2=CC=3O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LYUSPSRNFOTMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVDXJJLINNBDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-6-oxo-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=CN(C2=CC=3)C=1CNC(=O)C2=CC=3O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CUVDXJJLINNBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADEACBHLBQTGPA-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-6-hydrazinyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1N=C(NN)C2=CC(Br)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 ADEACBHLBQTGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHLTOMYTLZHOE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(=O)NN KIHLTOMYTLZHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Predloženi izum razmatra supstituirane derivate imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina sljedeće formule
[image]
u kojoj je
R1 vodik, halogen, niži alkil, niži alkoksi, hidroksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi ili niži alkiltio;
R2 -C(O)O-niži alkil, izoksazol, 1,2,4-oksadiazol-3-il ili 1,2,4-oksadiazol-5-il, čiji prstenovi mogu biti supstituirani s nižim alkilom, trifluormetilom ili cikloalkilom;
R3 vodik, niži alkil, -(CH2)n-cikloalkil, -(CH2)n-halogen, -(CH2)n-piridin-4-il, ili -(CH2)n-fenil, pri čemu fenilni prsten može biti supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabrana iz skupine koja obuhvaća niži alkoksi, halogen, -SO2CH3, fenil, OCF3, nitro, CF3, -NR2, ili je -(CH2)n-indolil, moguće supstituiran s nižim alkilom ili nižim alkoksi, ili je pirolidinil-5-okso, -C(O)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR2 ili -(CH2)n-benzo[1,3]dioksol;
R vodik ili niži alkil; i
n 0, 1, 2 ili 3;
i njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli
osim sljedećih spojeva:
Etil 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilata,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina,
etil 3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilata,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina,
etil 3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilata i
3-kloro-10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina.
Gore navedeni specifični derivati imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina već su opisani (Heterocycles, sv. 39, br. 2, 1994), međutim, u tom dokumentu navedeno je da ti spojevi neočekivano imaju nizak afinitet prema BzR (benzodiazepinskom receptoru) i prema tome nemaju anksiolitičko djelovanje. Iznenađujuće, pronađeno je da ovaj razred spojeva ima visoki afinitet i selektivnost prema veznim mjestima GABA A α5 receptora te oni mogu biti korisni kao sredstva za poboljšanje kognitivnih sposobnosti ili za liječenje kognitivnih poremećaja kao što je Alzheimerova bolest.
Receptori za glavni neurotransmiter brze sinaptičke inhibicije, gama-aminomaslačna kiselina (GABA), podijeljeni su u dva glavna razreda: (1) GABA A receptori, koji su članovi nadobitelji kanala reguliranih ligandom i (2) GABA B receptori, koji su članovi obitelji receptora vezanih na G protein. GABA A receptorski kompleks koji je membranom ograničen heteropentamerni proteinski polimer sastavljen je uglavnom od α, β i γ podjedinica.
Trenutno, ukupno je klonirano i sekvencirano 21 podjedinica GABA A receptora. Za konstrukciju rekombinantnih GABA A receptora koji najbliže oponašaju biokemijske, elektrofiziološke i farmakološke funkcije nativnih GABA A receptora dobivenih iz moždanih stanica sisavaca potrebna su tri tipa podjedinica (α, β i γ) . Postoji snažan dokaz da vezno mjesto benzodiazepina leži između α i γ podjedinica. Među rekombinantnim GABA A receptorima, α1β2γ2 oponaša mnoge učinke klasičnih tip-I BzR podtipova, dok α2β2γ2, a3β2γ2 i a5β2γ2 ionski kanali nazvani su tip-II BzR.
McNamara i Skelton pokazali su u Psychobiology, 21:101-108 da inverzni agonist benzodlazepinskog receptora β-CCM pospješuje prostorno učenje u Morrisovom vodenom labirintu. Međutim, β-CCM i ostali uobičajeni inverzni agonisti benzodiazepinskog receptora su prokonvulzici ili konvulzici što priječi njihovu uporabu kao sredstava za poboljšanje pamćenja u ljudi. Dodatno, ti spojevi su neselektivni unutar podjedinica GABA A receptora, dok se djelomični ili potpuni inverzni agonist GABA A α5, koji je relativno slobodan od djelovanja na veznim mjestima GABA A α1 i/ili α2 i/ili α3 receptora, može upotrijebiti za dobivanje lijeka korisnog za poboljšanje pamćenja sa smanjenim ili bez prokonvulzijskog djelovanja. Također je moguće upotrijebiti inverzne agoniste GABA A α5 koji nisu slobodni od djelovanja na veznim mjestima GABA A α1 i/ili α2 i/ili α3 receptora, ali koji su funkcionalno selektivni za podjedinice koje sadrže α5 podjedinice. Međutim, povoljni su inverzni agonisti koji su selektivni za GABA A α5 podjedinice i relativno slobodni od djelovanja na veznim mjestima GABA A α1, α2 i α3 receptora.
Predmeti predloženog izuma su spojevi formule I i farmaceutski prihvatljive soli, pripravljanje gore spomenutih spojeva, lijekovi koji ih sadrže i njihova proizvodnja kao i uporaba gore spomenutih spojeva u kontroli ili sprječavanju bolesti, posebno ranije navedenih bolesti i poremećaja ili u proizvodnji odgovarajućih lijekova.
Najpovoljnija indikacija u skladu s predloženim izumom je Alzheimerova bolest.
Sljedeće definicije općenitih pojmova koji se koriste u ovom opisu primjenjuju se bez obzira na to pojavljuju li se pojmovi o kojima je riječ pojedinačno ili u kombinaciji.
Kako se ovdje rabi, pojam «niži alkil» označava alkilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca koja sadrži od 1-7 ugljikovih atoma, na primjer, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, t-butil i slično. Povoljne niže alkilne skupine su skupine s 1-4 ugljikova atoma.
Pojam «niži alkoksi» označava skupinu u kojoj su alkilni ostaci kako su gore definirani i koja je vezana preko atoma kisika.
Pojam «halogen» označava klor, jod, fluor ili brom.
Pojam «cikloalkil» označava ciklički alkilni prsten, koji ima 3 do 7 ugljikovih atoma u prstenu, primjerice, ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil.
Pojam «niži alkiltio» znači skupinu -S-C1-7-alkil.
Pojam «farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli» obuhvaća soli anorganskih i organskih kiselina kao što je klorovodična kiselina, nitratna kiselina, sulfatna kiselina, fosfatna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, jantarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Posebno su povoljni spojevi, koji imaju aktivnost vezanja (Ki) nižu od 15 nM i koji su selektivni za GABA A α5 podjedinice i relativno slobodni od djelovanja na veznim mjestima GABA A α1, α2 i a3 receptora.
Povoljni spojevi formule I za primjenu u gore spomenutoj bolesti su oni, u kojima je R2 skupina -C(O)O-niži alkil.
Naročito su povoljni spojevi iz ove skupine, u kojima je R3 vodik, a R1 vodik, metoksi, metil, -SCH3 ili halogen, primjerice sljedeći spojevi:
Etil 3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat
ili
etil 3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat.
Daljnji povoljni spojevi iz ove skupine su oni u kojima je R3 -CH2OH, -(CH2)2-metilendioksifenil, metil, -CH2-indolil, moguće supstituiran s metoksi ili je CH2-fenil, supstituiran s -SO2CH3, fenilom, -OCF3, -N(CH2)2, NO2 ili metoksi, i R1 je metoksi, kloro ili bromo, primjerice sljedeći spojevi:
Etil 3-metoksi-7-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-metoksi-7-(lH-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 7-hidroksimetil-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-metoksi-7-(3-metoksibenzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-metoksi-7-[(7-metoksi-1H-indol-3-il)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-bromo-7-(1H-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-bromo-7-(3-metoksi-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 7-[2-(benzo[1,3]dioksol-5-il)-etil]-3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 7-(4-metansulfonil-benzil) -3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-metoksi-7-[(bifenil-4-il)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-metoksi-7-(4-trifluormetoksi-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-kloro-7-(4-nitro-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 7-(4-dimetilamino-benzil)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat ili
etil 3-bromo-7-(4-dimetilamino-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat.
Daljnji povoljni spojevi za primjenu u gore spomenutoj bolesti su oni, u kojima je R2 skupina 3-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il.
Naročito povoljni su spojevi iz ove skupine, u kojoj je R3 vodik, a R1 vodik, metoksi, metil, -SCH3 ili halogen, primjerice sljedeći spojevi:
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-metilsulfanil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
3-kloro-10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin ili
3-kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin.
Daljnji povoljni su spojevi iz ove skupine, u kojoj je R3 -CH2-indolil ili -CH2-fenil, moguće supstituiran s -N(CH3)2, a R1 kloro ili bromo, primjerice sljedeći spojevi:
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-7-(4-dimetilamino-benzil)-3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
3-kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-7-(1H-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin ili
7-benzil-3-kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin.
Predloženi spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pripraviti metodama poznatim u struci, primjerice, procesima opisanim ispod, koji procesi obuhvaćaju
a) reakciju spoja formule
[image]
sa spojem formule
[image]
kako bi se dobio spoj formule
[image]
u kojem R1-R3 poprimaju gore dana značenja, ili
b) reakciju spoja formule
[image]
kako bi se dobio spoj formule
[image]
i ciklizaciju ovog spoja s
[image]
u spoj formule
[image]
u kojem R^R3 poprimaju gore dana značenja, ili
c) modificiranje jednog ili više supstituenata R1-R3 unutar gore danih definicija, i
ako se želi, pretvaranje dobivenih spojeva u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol.
Spojevi formule I u skladu s varijantom a) reakcije mogu se pripraviti kako slijedi: Spoj formule II, primjerice etil-ester 6-kloro-8-metoksi-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline ili etil-ester 6-kloro-8-metil-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline ili etil-ester 6-kloro-8-bromo-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline obrađen je sa spojem formule III, na primjer s formilhidrazinom, acethidrazinom, hidrazidom indol-3-octene kiseline, dimetilaminoacetildrazidom ili slično. Reakcija je izvedena u prisutnosti N,N-dimetil-p-toluidina, ili N-etildiizopropilamina ili čak bez baze te je nekoliko sati zagrijavana na refluksu u klorobenzenu ili p-ksilenu.
Prema procesu varijante b) reakcije spojevi formule I mogu se pripraviti na sljedeći način: Spoj formule IV, primjerice, etil-ester 6,8-dibromo-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline ili 6-bromo-3-(3-ciklopropil-[1,2,4] oksadiazol-5-il) -8-metilsulfanil-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen obrađen je s bezvodnom otopinom hidrazina. Prikladno otapalo je THF. Rezultirajuća smjesa zagrijavana je nekoliko sati. Nakon hlađenja i uparavanja krutina se mogla izravno upotrijebiti u sljedećem koraku. Dobivena krutina zatim je obrađena s odgovarajućim spojem formule VI, na primjer s trietil-ortoformatom u alkoholu kao što je etanol. Smjesa je zagrijavana na refluksu nekoliko sati.
Oblikovanje soli izvedeno je na sobnoj temperaturi u skladu s metodama koje su poznate same po sebi i koje su poznate svakom stručnjaku. U obzir ne dolaze samo soli anorganskih kiselina već i soli organskih kiselina. Primjeri takvih soli su hidrokloroidi, hidrobromidi, sulfati, nitrati, citrati, acetati, maleati, sukcinati, metan-sulfonati, p-toluensulfonati i slično.
Sljedeća shema l detaljnije opisuje postupke pripravljanja spojeva formule I. Početni materijali su poznati spojevi ili se mogu pripraviti u skladu s u struci poznatim metodama, primjerice, prema shemama 2, 3 i 4.
[image]
Supstituenti dani u shemi l opisani su iznad.
Prema shemi 1, spoj formule I mogu se pripraviti kako slijedi: Odgovarajući spoj formule VII, 2H-3,1-benzoksazin-2,4(1H)-dion supstituiran s R1, i (2,4-dimetoksi-benzilamino)-octena kiselina (VIII) suspendiran je u p-ksilenu i zagrijavan u atmosferi argona oko 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, došlo je do spontane kristalizacije. Dobiveni spoj formule IX otopljen je u toluenu u prisutnosti N,N-dimetil-p-toluidina. Zatim je dodan fosforov oksid klorid te je otopina zagrijavana, a toluen uparen nakon završetka reakcije. Dobiveni spoj formule X zatim je otopljen u THF i dodan smjesi ohlađene otopine litijeva diizopropilamida u THF i etil-estera (E)-(dimetilamino-metilenamino)-octene kiseline ili (E/Z)-N'(3-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il-metil-dimetil-formamidina. U sljedećem koraku dobiveni spoj formule XII otopljen je u smjesi CH2Cl2 i trifluoroctene kiseline, a zatim obrađen s trifluormetansulfonskom kiselinom. Dobiveni spoj formule XIII pročišćen je na uobičajeni način. Smjesa ovog spoja i N,N-dimetil-p-toluidina otopljena je u klorobenzenu u argonu te je zatim dodan fosforov oksid klorid ili bromid na sobnoj temperaturi i smjesa zagrijavana na refluksu. Dobiveni spoj formule XIV pročišćen je poznatim metodama. Ako je «hal» u formuli XIV klor, spoj formule I može se dobiti reakcijom spoja formule XIV, na primjer spoja etil-estera 6-kloro-8-metoksi-4H-2,510b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline, s odgovarajućim formilhidrazinom formule III. Reakcija je izvedena u prisutnosti N,N-dimetil-p-toluidina, ili N-etildiizopropilamina ili čak bez baze te je zagrijavana u klorobenzenu ili p-ksilenu na refluksu. Ako je «hal» formule XIV brom, spoj te formule, primjerice, etil-ester 6,8-dibromo-4H-2,510b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline obrađen je s bezvodnom otopinom hidrazina, a dobiveni spoj mogao se izravno upotrijebiti posljednjem koraku reakcije. Konačno, spoj formule I dobiven je zagrijavanjem na refluksu smjese spoja formule V u etanolu, koji je sadržavao trietilortoformat.
Pripravljanje početnih materijala
[image]
R1 u shemi 2 ima gore dano značenje.
U skladu sa shemom 2 pripravljen je početni materijal formule VII. Spoj formule XV hidrogeniran je na uobičajeni način u odgovarajuću 2-amino-benzojevu kiselinu formule XVI. Taj spoj zatim je otopljen u dioksanu i obrađen na refluksu s bis(triklorometil)karbonatom.
[image]
Shema 3 opisuje pripravljanje poznatih početnih materijala. Procesi za pripravljanje tih spojeva također su poznati ili se mogu izvesti na način analogan poznatim metodama. Na primjer, N-[(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]ftalimid pripravljen je reakcijom N-ftaloilglicina u DMF i 1,1'-karbonildiimidazola, a zatim dodavanjem ciklopropankarboksamidoksima. Dobiveni N-[(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]ftalimid zatim je otopljen u 1,2-dikloroetanu te je dodan N-metilhidrazin. Dobiveni 4-(aminometil)-3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol zatim je obrađen s N,N-dimetilformaldehid dietil acetalom i zagrijavan na oko 130°C te je dobiven željeni početni materijal, (E/Z)-N'-(3-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-N,N-dimetilformamidin.
[image]
Prema shemi 4 početni materijal etil-ester (E)-(dimetilamino-metilenamino)-octene kiseline može se pripraviti iz smjese glicina i N,N-dimetilformamid dietilacetala u etanolu.
Kako je ranije spomenuto, spojevi formule I i njihove farmaceutski primjenljive soli imaju vrijedna farmakološka svojstva. Pronađeno je da su spojevi iz predloženog izuma ligandi za GABA A receptore koji sadrže α5 podjedinicu te su stoga korisni u liječenju u kojem je potrebno postići poboljšanje kognitivnih sposobnosti.
Spojevi su istraženi prema testu koji slijedi ispod.
Pripravljene membrane i ispitivanje vezanja
Afinitet spojeva prema podtipovima GABA A receptora mjeren je ispitivanjem vezanja [3H]flumazenila (85 Ci/mmol; Amersham) na SF9 stanice koje ekspresiraju receptore štakora sastava α1β3γ2, a2β3γ2 i a5β3γ2.
Stanični peleti suspendirani su u Krebs-tris puferu (4.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM Tris; pH 7.5; pufer za ispitivanje vezanja), homogenizirani s politronom oko 15 sek na ledu te centrifugirani u UZ 30 min na 4°C (100000 g; rotor: TFT 4594= 300000 okr/min.). Stanični peleti ponovo su suspendirani u Krebs-tris puferu i homogenizirani s politronom oko 15 sek. na ledu. Pripravljeni su alikvoti od 1 ml, mjeren je protein (Bradfordova metoda), a rezultirajući alikvoti membrana pohranjeni na -70°C.
Ispitivanja vezanja radioaktivnog liganda provedena su na volumenu od 200 μL (ploče od 96 jažica) koji je sadržavao 100 μL stanica, [3H] flumazenil koncentracije 1 nM za αl α2 a3 podjedinice i 0.5 nM za α5 podjedinice i testni spoj u rasponu od 10-10-3x10-6 M. Nespecifično vezanje definirano je s 10-5 diazepama i tipično je predstavljalo manje od 5% ukupnog vezanja. Membrane su inkubirane do ravnoteže 1 sat na 4°C i pokupljene na GF/C uni-filtere (Packard) filtracijom pomoću Packardovog aparata za skupljanje te isprane s ledeno-hladnim puferom za ispiranje (50 mM Tris; pH 7.5). Nakon sušenja, radioaktivnost koja se zadržala na filteru mjerena je radioaktivnost tekućinskim scintilacijskim brojačem. Vrijednosti Ki izračunate su u Excel-u (Microsoft) i srednje su vrijednosti dva određivanja.
Spojevi iz priloženih primjera testirani su u gore opisanom ispitivanju, i za sve je pronađeno da imaju vrijednost Ki premiještanja [3H]flumazenila iz α5 podjedinica GABA A receptora štakora od 100 nM ili manje. U povoljnom ostvarenju spojevi iz izuma su selektivni prema vezanju α5 podjedinice u odnosu na α1, α2 i α3 podjedinicu.
U tablici ispod prikazani su podaci aktivnosti nekih povoljnih spojeva:
[image]
Spojevi formule I kao i njihove farmaceutski primjenljive kiselinske adicijske soli mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka. Farmaceutski pripravci se mogu davati oralno, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, mekanih i tvrdih želatinskih kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija. Davati se, međutim, može i rektalno, npr. u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski primjenljive adicijske soli mogu se obrađivati s farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim ekscipijensima za proizvodnju tableta, obloženih tableta, dražeja i tvrdih želatinskih kapsula. Na primjer za tablete, dražeje i čvrste želatinske kapsule se kao ekscipijensi mogu upotrijebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njezine soli, itd. Prikladni ekscipijensi za mekane želatinske kapsule su npr. biljna ulja, voskovi, masti, polukruti ili tekući polioli itd.
Prikladni ekscipijensi za proizvodnju otopina i sirupa su npr. voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza itd.
Prikladni ekscipijensi za injekcijske otopine su npr. voda, alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja itd.
Prikladni ekscipijensi za supozitorije su npr. prirodna ili očvrsnuta ulja, voskovi, masti, polutekući ili tekući polioli itd.
Štoviše, farmaceutski pripravci mogu sadržavati konzervanse, sredstva za poboljšavanje topljivosti, stabilizatore, sredstva za vlaženje, sredstva za poboljšavanje emulzičnosti, sladila, boje, arome, soli za podešavanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za prikrivanje ili antioksidanse. Također mogu sadržavati i druge terapeutski vrijedne supstance.
Doziranje može varirati unutar širokog raspona i ono će, naravno, biti podešeno prema individualnim zahtjevima u svakom pojedinom slučaju. Općenito, u slučaju oralnog davanja trebala bi odgovarati dnevna doza od oko 10 do 1000 mg po osobi spoja opće formule I, premda se gornja granica može povisiti kada je potrebno.
Sljedeći primjeri ilustriraju predloženi izum ne ograničavajući ga. Sve navedene temperature su u Celzijevim stupnjevima.
Intermedijar A
(2,4-Dimetoksi-benzilamino)-octena kiselina
Ovaj intermedijar je poznat1 i može se pripraviti metodama poznatim u struci, primjerice, na sljedeći način:
Glicin (100 g, 1.33 mol) otopljen je u 1N NaOH (1.6 L) i obrađen s otopinom 2,4-dimetoksibenzaldehidom (200 g, 1.20 mol) u MeOH (800 mL). Rezultirajuća otopina hidrogenirana je preko 10% Pd/C (40 g) na 1.1 bar H2 2 sata na s.t. katalizator je odfiltriran i ispran s MeOH (500 mL). Filtrat je koncentriran na oko 2 L destiliranjem čitavog MeOH. Rezultirajuća bazična vodena otopina ohlađena je u ledu, i zakiseljena do pH 4 s 3 N HCl (oko 500 mL), što je uzrokovalo taloženje produkta. Bijela krutina je odfiltrirana, i isprana s ledenom vodom (200 mL). Mokri kristali su isušeni na 60°C, najprije na 25 mbar preko noći, zatim na 0.1 mbar 8 h. Dobiveno je 232 g (85%), što je kontaminirano s 3% NaCl, ali je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja, t.t. 115°C m/z 225 (M).
Intermedijar B
Etil-ester (E)-(Dimetilamino-metilenamino)-octene kiseline
Ovaj intermedijar je poznat1 i može se pripraviti metodama poznatim u struci, primjerice, na sljedeće načine:
Metoda A
Smjesa glicina (69.8 mL, 0.8 mol) i N,N-dimetilformamid dretilacetala (69.8 mL, 4.0 mol) zagrijavana je na refluksu, a nastali etanol uklonjen Dean-Stark trap. destilacijom. Donos: 108.4 g (86%): t.v. 120-122°C/ 28 mbar.
Metoda B
Glicin etil-ester HCl otopljen je u obrocima u 10% vodenom Na2CO4. Rezultirajuća otopina zasićena je s NaCl, profiltrirana, a filtrat dvaput ekstrahiran s CH2Cl2 (400 mL). Organski sloj je isušen, profiltriran i pažljivo uparen. Ostatak je destiliran na 45°C/18 mbar. Dobiven je glicin etil-ester (32 g, 43%) kao bezbojna tekućina.
Glicin etil ester (35 g, 339 mmol) otopljen je u N,N-dimetilformamid dietil-acetala (64 mL, 373 mL) i zagrijavana do 130°C. Etanol je oddestiliran pomoću Dean Spark aparata. Ostatak je destiliran na 110°C/18 mbar. Dobivena je žućkasta krutina (52 g, 97%). m/z 159 (M+H).
Intermedijar C
(E/Z)-N-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-N,N-dimetil-formamid
Korak 1
N-[(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]ftalimid
N-Ftaloilglicin (90.7 g, 442 mmol) otopljen je u obrocima (da se ne zgruda) u DMF (500 mL). U obrocima je dodan 1,1'-karbonildiimidazol (78.9 g, 486 mmol) (oprez zbog razvijanja CO). Rezultirajuća suspenzija zagrijavana je na 80°C 20 min., a zatim ohlađena do s.t., dodan je ciklopropankarboksamidoksim1, a zatim zagrijavana na 110°C 2 h. Otopina je ohlađena do s.t., zatim izlivena u vodu (4 L), miješana 15 min, profiltrirana, isprana s vodom (400 mL) te isušena. Donos: 104 g (87%). T.t. 115°C. m/z 269 (M).
Korak 2
4-(Aminometil)-3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol
N-[(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]ftalimid (104 g, 387 mmol) otopljen je u 1,2-dikloroetanu (500 mL), dodan je N-metilhidrazin (22.4 mL, 426 mmol) te je otopina refluksirana 5 h. Suspenzija je ohlađena na ledu, talog (2-metil-2,3-dihidro-ftalazin-1,4-dion) odfiltriran i ispran s 1,2-dikloroetanom (100 mL). Filtrat je uparen, a ostatak destiliran na 70°C/0.4 mbar (kupelj-T 100-150°C) . Donos: 39.3 g (73%). m/z 139 (M).
Korak 3
(E/Z)-N'-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-N,N-dimetil-formamid
4-(Aminometil)-3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol (39.3 g, 282 mmol) otopljen je u N,N-dimetilformaldehid dietil acetalu (77 mL, 451 mmol) te zagrijavan na 130°C sve dok se čitav oslobođeni EtOH nije oddestilirao (Hickmannov kondenzator). Za uklanjanje reagensa upotrijebljen je vakuum, a zatim produkt destiliran na 140-150°C kupelj-T/0.l mbar. Donos: 49.3 g (90%). m/z 195 (MH+) .
Primjer 1
Etil 3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]traizolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Korak 1
6-Metoksi-2H-3,1-benzoksazin-2,4(1H)-dion
Ovaj intermedijar je poznat3 i može se pripraviti metodama poznatim u struci, primjerice, na sljedeći način:
2-Amino-5-metoksibenzojeva kiselina (19.3 g, 115 mmol) otopljena je u dioksanu (200 mL), obrađena s bis(triklormetil)karbonatom (11.3 g, 38 mmol) i refluksirana 1 h. Suspenzija je ohlađena do s.t., kristali odfiltrirani i isprani s dioksanom (20 mL). Matičnica je uparena, a ostatak kristaliziran iz etil-acetata. Donos: 20.9 g (94%). t.t. 244°C (razgr.). m/z 193 (M).
Korak 2
4-(2,4-Dimetoksi-benzil)-7-metoksi-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion
6-Metoksi-2H-3,1-benzoksazin-2,4(1H)-dion (23 g, 119 mmol) i (2,4-dimetoksi-benzilamino)-octena kiselina1 (27 g, 120 mmol) suspendirani su u p-ksilenu (500 mL) i zagrijavani u argonu na refluksu (140°C) 2 h. Vruća otopina ostavljena je da se ohladi do s.t., kada je došlo do spontane kristalizacije. Kristali su odfiltrirani i isprani s p-ksilenom (50 mL). Donos: 39 g (92%). 1.1. 196°C. m/z 356 (M).
Korak 3
2-Kloro-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-7-metoksi-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-on
4-(2,4-Dimetoksi-benzil)-7-metoksi-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion (23.7 g, 67 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (19.2 mL, 133 mmol) miješani su u toluenu (200 mL) te zagrijavani do 100°C. Zatim je dodan kap po kap fosforov oksid klorid (6.7 mL, 73 mmol) te je nastavljeno zagrijavanje na 100°C 2.5 h. Rezultirajuća tamnocrvena otopina uparena je do suhog, a ostatak ponovo otopljen u THF (150 mL) i izravno upotrijebljen u sljedećem koraku.
Korak 4
Etil-ester 5-(2,4-Dimetoksi-benzil)-8-metoksi-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Heksametildisilazan (48.5 mL, 66 mmol) otopljen je u THF (150 mL), ohlađen u argonu do -70°C te polagano obrađen s 1.6 M otopinom n-butillitija u heksanu (145 mL, 233 mmol). Nakon 1 h miješanja na -70°C, dodana je otopina etil-estera (E)-(dimetilamino-metilenamino)-octene kiseline (21 g, 133 mmol) u THF (50 mL) i nastavilo se miješati l h na -70°C. Zatim je dodana otopina 2-kloro-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-7-metoksi-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (24.9 g, 66 mmol) u THF (150 mL) na -70°C i redom ostavljena da se ugrije do 10°C oko 1 h., zatim ponovo ohlađena do -30°C. Polagano je dodana čista octena kiselina (38 mL, 664 mmol) na -30°C uz hlađenje, muljevita suspenzija ostavljena da se ugrije do 0°C, dodana je voda, a rezultirajuća otopina refluksirana 1 h, dovodeći do oblikovanja debelog taloga. Vruća suspenzija je razrjeđena s vodom (450 mL), ohlađena do 30°C, profiltrirana, a bijeli kristali isprani s THF/vodom 1:1 (400 mL), i isušeni na 25 mbar/60°C. Donos: 16.7 g (56%). t.t. 204°C. m/z 451 (M).
Korak 5
Etil-ester 8-metoksi-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Etil-ester 5-(2,4-Dimetoksi-benzil)-8-metoksi-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline (9.8 g, 22 mmol) suspendiran je u CH2Cl2 (50 mL) , ohlađen u ledu, i polagano razrjeđen s trifluoroctenom kiselinom (50 mL). Rezultirajuća bistra otopina obrađena je na 5°S s trifluormetansulfonskom kiselinom (3.8 mL, 44 mmol). Sada crvena otopina miješana je na s.t. 2 h, uparena do suhog, a ostatak ekstrahiran s CH2Cl2 (500 mL) , i 2x10% NaHCO3 (500 mL) . Sirovi produkt (oko 10 g) obrađen je u digestoru s vrućim etil-acetatom (100 mL), ostavljen da se ohladi, a bijeli kristali (5.6 g, 85%) odfiltrirani. t.t. 240°C m/z 301 (M).
Korak 6
Etil-ester 6-kloro-8-metoksi-6-okso-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Etil-ester 8-metoksi-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline (7.5 g, 25 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (10.8 mL, 75 mmol) miješani su u klorobenzenu (80 mL) u argonu. Na s.t. dodan je fosforov oksid klorid (3.4 mL, 37 mmol) te je smjesa zagrijavana na refluksu 3.5 h. Rezultirajuća otopina ohlađena je do s.t., razrjeđena s CH2Cl2/acetonom 100:15 (300 mL) i izravno pročišćena flash kromatografijom na silikagelu u CH2Cl2/acetonu 100:15. Bijeli produkt rekristaliziran je otapanjem u vrućem etil-acetatu (300 mL), koncentriran sve dok nije počelo taloženje (oko 100 mL). Donos: 7 g (88%). 1.1. 186°C. m/z 301 (M).
Korak 7
Etil 3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]traizolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Etil-ester 6-kloro-8-metoksi-6-okso-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline (0.1 g, 0.31 mmol), formilhidrazin (41 mg, 0.69 mmol), i N-etildiizopropilamin (0.054 mL, 0.31 mmol) refluksirani su u klorobenzenu (l mL) 4 h. Reakcijska smjesa ekstrahirana je s CH2Cl2/vodom, organski sloj isušen i uparen. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu u CH2Cl2/MeOH 30:1. 1.1. 197°C. m/z 325 (M).
Primjer 2
Etil 3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat
Korak 1
6-Metil-2H-3,1-benzoksazin-2,4(1H)dion
Ovaj intermedijar je poznat i može se pripraviti metodama, poznatim u struci, primjerice na sljedeći način:
Smjesa 2-amino-5-metilbenzojeve kiseline (45.2 g, 0.30 mol) i etil-kloroformata (31.4 mL, 0.33 mol) u dioksanu (250 mL) zagrijavana je na refluksu 4.5 h. Nakon hlađenja, dodan je acetil-klorid (50 mL) te je zagrijavanje na refluksu nastavljeno dodatnih 4 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena, a rezultirajuća krutina u digestoru obrađena s tert-butil metil eterom:heptanom (1:1, 400 mL) zagrijavanjem na refluksu 1 h. Krutina je zatim odfiltrirana i isprana s tert-butil metil eterom:heptanom (1:1, 80 mL). Donos: 47.7 g (90%). m/z 177 (M).
Korak 2
4-(2,4-Dimetoksi-benzil)-7-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion
Suspenzija 6-metil-2H-3,1-benzoksazin-2,4(1H)-diona (18.3 g, 103 mmol) koji je sadržavao (2,4-dimetoksi-benzilamino)-octenu kiselinu (25.6 g, 114 mmol) u p-ksilenu (125 mL) zagrijavana je na refluksu (150°C) 2.5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature talog je odfiltriran i ispran s p-ksilenom (2x20 ml). Donos: 34.1 g (97%). m/z 341 (MH+).
Korak 3
2-Kloro-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-7-metil-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-on
4-(2,4-Dimetoksi-benzil)-7-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion (34.0 g, 100 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (28.9 mL, 200 mmol) miješani su u toluenu (100 mL) i zagrijavani do 100°C. Zatim je dodan kap po kap fosforov oksiklorid (10.1 mL, 110 mmol) te je zagrijavanje nastavljeno na 100°C 2.5 h. Rezultirajuća tamnocrvena otopina izravno je upotrijebljena u sljedećem koraku.
Korak 4
Etil-ester 5-(2,4-Dimetoksi-benzil)-8-metil-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Heksametildisilazan (68.7 mL, 330 mmol) otopljen je u THF (350 mL), ohlađen u argonu do -70°C, te polagano obrađen s 1.6 M otopinom n-BuLi u heksanu (206 mL, 330 mmol). Nakon miješanja 1 h na -70°C, dodana je otopina etil-estera (E)-(dimetilamino-metilenamino)-octene kiseline (31.6 g, 200 mmol) u THF (30 mL) te se nastavilo miješati 1 h na -70°C. Zatim je dodana otopina 2-kloro-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-7-metil-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (35.9 gf 100 mmol)(pripravljenog kako je gore opisano) na -70°C, i redom ostavljena da se zagrije do 10°C 1 h, zatim ponovo ohlađena do -30°C. Nakon 30 min, dodana je octena kiselina (57 mL) na -30°C te je suspenzija ostavljena da se ugrije do sobne temperature, dodana je voda (57 mL), a rezultirajuća smjesa zagrijavana na refluksu 14 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena, a zatim otopljena u DCM (300 mL). Ova otopina zatim je isprana s HCl (1M, 2x100 mL) i 10% natrijevim hidrogenkarbonatom (100 ml), isušena (Na2SO4) i uparena. Kromatografirana na silikagelu, eluirajući s EtOAc. Donos: 17.6 g (41%). m/z 436 (MH+) .
Korak 5
Etil-ester 8-metil-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Etil-ester 5-(2,4-Dimetoksi-benzil)-8-metil-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline (9.8 g, 23 mmol) suspendiran je u CH2Cl2 (100 mL) , ohlađen u ledu, i polagano razrjeđen s trifluoroctenom kiselinom (30 mL). Rezultirajuća otopina obrađena je na 5°C s trifluormetansulfonskom kiselinom (3.0 mL, 34 mmol). Crvena otopina miješana je na sobnoj temperaturi 2 h. Smjesa je zatim uparena i otopljena u CH2Cl2 (20 mL) , isprana s 10% natrijevim hidrogenkarbonatom (2x5 mL) , a organski sloj isušen (Na2SO4) i uparen. Triturano s EtOAc. Donos: 9.55 g (92%). m/z 283 (M-H-) .
Korak 6 i korak 7
(bez izolacije etil-estera 6-kloro-8-metil-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline)
Etil-ester 6-kloro-8-metil-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline i
Etil 3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat
Etil-ester 8-metil-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline (9.5 g, 33 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (14,4 ml, 99 mmol) miješani su u klorobenzenu (100 mL) u argonu. Dodan je fosforov oksiklorid (4.6 mL, 50 mmol) na sobnoj temperaturi, a rezultirajuća smjesa zagrijavana na refluksu 1.5 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena i upotrijebljena u sljedećem koraku. Smjesa je otopljena u klorobenzenu (100 mL), a zatim je dodan N,N-etildiizopropilamin (5.7 mL, 33 mmol) i formilhidrazin (4.4 g, 66 mmol) te je rezultirajuća smjesa zagrijavana na refluksu 4 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena i otopljena u CH2Cl2 (50 mL) i vodi (20 mL). Organski sloj je odvojen, isušen (Na2SO4) i uparen. Kromatografirano na silikagelu eluirajući s EtOAc. Donos: 2.85 g (28%). m/z 310 (MH+). tt 236-238°C.
Primjer 3
Etil-3-izopropil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat
Korak 1
6-Izopropil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion
Smjesa 2-amino-5-izopropilbenzojeve kiseline (30 g, 16.7 mmol) i etil-kloroformata (1.75 mL, 18.4 mmol) u dioksanu (20 mL) zagrijavana je na refluksu 2 h. Nakon hlađenja, dodan je acetil-klorid (1.4 mL) te je zagrijavanje nastavljeno na refluksu dodatnih 3 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena, a rezultirajuća krutina obrađena u digestoru s tert-butil metil eterom:heptanom (1:1, 20 mL) zagrijavanjem na refluksu 1 h. Krutina je zatim odfiltrirana i isprana s tert-butil metil eterom:heptanom (1:1, 10 mL). Donos: 3.1 g (89%). m/z 204 (M-PT).
Korak 2
4-(2,4-Dimetoksi-benzil)-7-izopropil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion
Suspenzija 6-izopropil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona (3.0 g, 15 mmol) koji je sadržavao (2,4-dimetoksi-benzilamino)-octenu kiselinu (3.7 g, 16 mmol) u p-ksilenu (40 mL) zagrijavana je na refluksu (150°C) 2.5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature talog je odfiltriran i ispran s p-ksilenom (2x20 ml). Donos: 4.9 g (90%). m/z 367 (M-H-).
Korak 3
2-Kloro-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-7-izopropil-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-on
4-(2,4-Dimetoksi-benzil)-7-izopropil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion (1.5 g, 4.1 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (1.76 mL, 12.2 mmol) miješani su u toluenu (8 mL) i zagrijavani do 100°C. Dodan je kap po kap fosforov oksiklorid (559 μL, 6.1 mmol) te je zagrijavanje nastavljeno na 100°C 2.5 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena i otopljena u THF (10 mL) i izravno upotrijebljena u sljedećem koraku.
Korak 4
Etil-ester 5-(2,4-dimetoksi-benzil)-8-izopropil-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Heksametildisilazan (2.8 mL, 13.4 mmol) otopljen je u THF (25 mL), ohlađen u argonu do -70°C, te polagano obrađen s 1.6 M otopinom n-BuLi u heksanu (8.4 mL, 13.4 mmol). Nakon 1 h miješanja na -70°C, dodana je otopina etil-estera (E)-(dimetilamino-metilenamino)-octene kiseline (1.28 g, 8.1 mmol) u THF (5 mL) te se nastavilo miješati 1 h na -70°C. Zatim je dodana otopina 2-kloro-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-7-izopropil-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (1.59 g, 4.1 mmol)(pripravljenog kako je gore opisano) na -70°C, i redom ostavljena da se zagrije do 10°C 1 h, zatim ponovo ohlađena do -30°C. Nakon 30 min, dodana je octena kiselina (3.0 mL) na -30°C te je suspenzija ostavljena da se ugrije do sobne temperature, dodana je voda (3.0 mL), a rezultirajuća smjesa zagrijavana na refluksu 14 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena, a zatim otopljena u DCM (30 mL). Ova otopina zatim je isprana s HCl (IM, 2x15 mL) i natrijevom hidrogenkarbonatom (zas., 10 ml), isušena (Na2SO4) i uparena. Kromatografirana na silikagelu, eluirajući s EtOAcrheksanom (19:1). Donos: 1.9 g (99%) . m/z 464 (MH+).
Korak 5
Etil-ester 8-izopropil-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Etil-ester 5-(2,4-Dimetoksi-benzil)-8-izopropil-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline (410 mg, 0.9 mmol) suspendiran je u CH2Cl2 (3.0 mL), ohlađen u ledu, i polagano razrjeđen s trifluoroctenom kiselinom (2.0 mL). Rezultirajuća otopina obrađena je na 5°C s trifluormetansulfonskom kiselinom (1.0 mL, 1.3 mmol). Crvena otopina miješana je na sobnoj temperaturi 2 h. Smjesa je zatim uparena i otopljena u CH2Cl2 (20 mL) , isprana s 10% natrijevim hidrogenkarbonatom (2x5 mL), a organski sloj isušen (Na2SO4) i uparen. Triturano s EtOAc. Donos: 250 mg (90%). m/z 313 (MH).
Korak 6
Etil-ester 6-kloro-8-izopropil-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Etil-ester 8-izopropil-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline (1.8 g, 5.6 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (2.4 ml, 16.9 mmol) miješani su u klorobenzenu (10 mL) u argonu. Dodan je fosforov oksiklorid (771 μL, 8.4 mmol) na sobnoj temperaturi, a rezultirajuća smjesa zagrijavana na refluksu 2 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena. Kromatografirano na silikagelu eluirajući s EtOAc. Donos: 1.3 g (68%).
Korak 7
Etil 3-izopropil-9tf-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4Jbenzodiazepin-10-karboksilat
Etil-ester 6-kloro-8-izopropil-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline (50 mg, 0.15 mmol), formilhidrazin (10 mg, 0.17 mmol), i N,N-dimetil-p-toluidin (24 μL, 0.17 mmol) zagrijavani su na refluksu u klorobenzenu (2 mL) 10 h. Reakcijska smjesa zatim je uparena.
Kromatografirano preparativnom HPLC. Donos: 8.7 mg (17%). m/z 338 (M). tt 160-163°C.
Primjer 4 (Metoda A)
Etil 3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] benzodiazepin-10-karboksilat
Korak 1
4-(2,4-Dimetoksi-benzil)-7-bromo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion
Suspenzija 6-bromo-2H-benzoksazin-2,4-(1H)diona (22.0 g, 91mmol) koji je sadržavao (2,4-dimetoksi-benzilamino)-octenu kiselinu (22.5 g, 100 mmol) u p-ksilenu (200 mL) zagrijavana je na refluksu (150°C) 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature talog je odfiltriran i ispran s p-ksilenom (100 ml). Donos: 33.5 g (91%). m/z 403/405 (M).
Korak 2
2-Kloro-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-7-bromo-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-on
4-(2,4-Dimetoksi-benzil)-7-bromo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion (3.0 g, 7.4 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (2.1 mL, 14.8 mmol) miješani su u toluenu (30 mL) i zagrijavani do 100°C. Dodan je kap po kap fosforov oksiklorid (745 μL, 8.1 mmol) te je zagrijavanje nastavljeno na 100°C 2.5 h. Rezultirajuća tamnocrvena otopina je uparena, a ostatak otopljen u THF (10 mL) i izravno upotrijebljen u sljedećem koraku.
Korak 3
Etil-ester 5-(2,4-dimetoksi-benzil)-8-bromo-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Heksametildisilazan (5.1 mL, 24.4 mmol) otopljen je u THF (30 mL), ohlađen u argonu do -70°C, te polagano obrađen s 1.6 M otopinom n-BuLi u heksanu (14.5 mL, 23.2 mmol). Nakon 1 h miješanja na -70°C, dodana je otopina etil-estera (E)-(dimetilamino-metilenamino)-octene kiseline (2.34 g, 14.8 mmol) u THF (5 mL) te se nastavilo miješati 1 h na -70°C. Zatim je-dodana otopina 2-kloro-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-7-bromo-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (3.1 g, 7.4 mmol) u THF (10 mL)(pripravljena kako je gore opisano) na -70°C, i redom ostavljena da se zagrije do 10°C l h, zatim ponovo ohlađena do -30°C. Nakon 30 min, dodana je octena kiselina (8 mL) na -30°C te je suspenzija ostavljena da se ugrije do sobne temperature, dodana je voda (8 mL), a rezultirajuća smjesa zagrijavana na refluksu 2 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena, a zatim otopljena u DCM (30 mL). Ova otopina zatim je isprana s HCl (IM, 2x15 mL) i natrijevom hidrogenkarbonatom (zas., 10 ml), isušena (Na2SO4) i uparena. Kromatografirana na silikagelu, eluirajući s EtOAc. Donos: 0.9 g (24%). m/z 500/502 (M).
Korak 4
Etil-ester 8-bromo-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Etil-ester 5-(2,4-Dimetoksi-benzil)-8-bromo-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline (2.6 g, 5.2 mmol) suspendiran je u CH2Cl2 (15 mL), ohlađen u ledu, i polagano razrjeden s trifluoroctenom kiselinom (11.9 mL). Rezultirajuća otopina obrađena je na 5°C s trifluormetansulfonskom kiselinom (680 μL, 7.8 mmol). Crvena otopina miješana je na sobnoj temperaturi 1.5 h. Smjesa je zatim uparena i otopljena u CH2Cl2 (50 mL) , isprana s natrijevim hidrogenkarbonatom (10%, 2x5 mL), a organski sloj isušen (Na2SO4) i uparen. Triturano s EtOAc. Donos: 1.8 g (100%). m/z 350/352 (M).
Koraci 5 i 6
Etil-ester 6, 8-dibromo-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline i Etil-ester 8-bromo-6-hidrazino-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Etil-ester 8-bromo-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline (0.2 g, 0.6 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (165 μL, 1.1 mmol) miješani su u toluenu (5 mL), obrađeni s fosforil bromidom (180 mg, 0.6 mmol) i refluksirani 5 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena, a ostatak ekstrahiran s CH2Cl2 (10 mL) i vodom (10 mL) . Organski sloj je odvojen, isušen (Na2SO4), a zatim uparen. Ostatak je otopljen u THF (10 mL) te obrađen s bezvodnom otopinom hidrazina (1M, u THF, 2.0 mL, 0.2 mmol), a rezultirajuća smjesa zagrijavana na refluksu 12 h. Nakon hlađenja smjesa je uparena, a krutina izravno upotrijebljena u sljedećem koraku, m/z 364/366 (M).
Korak 7
Etil 3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat
Smjesa etil-estera 8-bromo-6-hidrazino-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline (0.4 g, 0.6 mmol) u etanolu (16 mL) koji je sadržavao trietil-ortoformat (285 μL, 1.7 mmol) zagrijavana je na refluksu 18 h. Nakon hlađenja smjesa je uparena. Kromatografirano na silikagelu eluirajući s EtOAc. Donos: 4.6 mg (5%). m/z 374/376 (M), tt 198-200°C.
Primjer 4 (Metoda B)
Etil-ester 6-kloro-8-bromo-4H-2, 5-10Jb-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Etil-ester 8-bromo-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline (2.3 g, 6.4 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (2.8 mL, 19.3 mmol) miješani su u klorobenzenu (25 mL) u argonu. Dodan je fosforov oksiklorid (882 μL, 0.96 mmol) na sobnoj temperaturi, a rezultirajuća smjesa zagrijavana na refluksu 2 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena. Kromatografirano na silikagelu eluirajući s EtOAc. Donos: 1.4 g (59%). m/z 368/370 (M).
Primjer 5
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il) -3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Korak 1
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-8-metoksi-4,5-dihidro-2,5-10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on
Heksametildisilazan (29 mL, 139 mmol) otopljen je u THF (250 mL) , ohlađen do -70°C te polagano obrađen s 1.6 M otopinom n-BuLi u heksanu (88 mL). Nakon 15 min. miješanja na -70°C, preko 15 min. dodavana je otopina (E/Z)-N'-(3-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-N,N-dimetil-formamidina (16.4 g, 840 mmol) u THF (50 mL). Rezultirajuća narančasta otopina miješana je 30 min. na -70°C, zatim je 15 minuta dodavana sirova toluenska otopina 2-kloro-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-7-metoksi-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (13.5 g, 42 mmol) i nastavilo se miješati na -70°C 30 min. Reakcija u smjesi prekinuta je na -70°C s octenom kiselinom (30 mL) i ostavljena da se zagrije do s.t. Dodana je voda (30 mL), a tamnocrvena otopina zagrijavana na refluksu 2 h, a zatim uparena. Ostatak je otopljen u CH2Cl2 (200 mL) te ekstrahiran s 1 N HCl i 10% NaHCO3. Produkt je izravno kristaliziran iz CH2Cl2 nakon koncentracije. Donos: 11 g (53%). t.t.>240°C. m/z 487 (M).
Korak 2
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-metoksi-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-8-metoksi-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on (5 g, 10.3 mmol) otopljen je u CH2Cl2 (30 mL), ohlađen do 0°C, zatim je dodan TFA (30 mL) te trifluormetansulfonska kiselina (2 mL, 22.9 mmol). Smjesa je miješana 4 h na s.t., uparena, ostatak otopljen u CH2Cl2 (100 mL), i ekstrahirana s 10% NaHCO3. Produkt je istaložen nakon uparavanja CH2Cl2. Donos: 3 g (86%); 1.1. 245°C. m/z 337 (M).
Korak 3
[3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-metoksi-4H-2,5-10-b-triaza-benzo[e]azulen-6-il]-hidrazin
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-metoksi-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on (1g, 3 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (0.856 mL, 5.9 mmol) miješani su u toluenu (25 mL), obrađeni s fosforil-bromidom (0.935 g, 3.3 mmol), i refluksirani 15 h. Toluen je uparen, a ostatak ekstrahiran s CH2Cl2 (50 mL) i vodom (50 mL). Organski sloj je isušen, uparen, ponovo otopljen u THF (50 mL), i preko noći obrađen s 1 M otopinom bezvodnog hidrazina u THF (10 mL, 10 mmol) na refluksu. Smjesa je uparena i izravno kromatografirana na silikagelu u CH2Cl2/MeOH 10:1. Dobivena je svjetlosmeđa krutina (0.4 g, 38%). m/z 352 (MH+).
Korak 4
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
[3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-metoksi-4H-2,5-10b-triaza-benzo[e]azulen-6-il]-hidrazin (0.1 g, 2.8 mmol) i trietil-ortoformat (0.142 mL, 0.85 mmol) refluksirani su u etanolu (8 mL) 14 h. Rezultirajuća otopina ohlađena je u ledu, a bijeli kristali odfiltrirani. Donos: 80 mg (78%). t.t. 252°C. m/z 361 (M).
Primjer 6
10-(3-Ciklopropil-l,2, 4-oksadiazol-5-il)-3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Korak 1
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-8-metil-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on
4-(2, 4-Dimetoksi-benzil) -7-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion (5.0 g, 14.7 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (6.4 mL, 44.0 mmol) miješani su u toluenu (50 mL) te zagrijavani do 100°C. Zatim je dodan kap po kap fosforov oksiklorid (4.0 mL, 44.0 mmol) i nastavilo se zagrijavati na 100°C 2h. Nakon hlađenja smjesa je uparena i otopljena u THF (2.0 mL) i izravno upotrijebljena u sljedećem koraku. Heksametildisilazan (10.1 mL, 48.5 mmol) otopljen je u THF (60 mL) , ohlađen do -70°C u argonu te polagano obrađen s 1.6 M otopinom n-BuLi u heksanu (30.3 mL, 48.5 mmol). Nakon l h miješanja na -70°C, dodana je otopina (E/Z)-N'-(3-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-N,N-dimetil-formamidina (5.7 g, 29.4 mmol) u THF (2 mL) te se nastavilo miješati l h na -70°C. Zatim je dodana otopina 2-kloro-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-7-metil-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (5.28 g, 14.7 mmol)(pripravljenog kako je gore opisano) na -70°C, i redom ostavljena da se ugrije do 10°C Ih, zatim ponovo ohlađena do -30°C. Nakon 30 min dodana je octena kiselina (17 mL) na -30°C, a suspenzija ostavljena da se ugrije do sobne temperature, dodana je voda (17 mL), a rezultirajuća smjesa miješana na sobnoj temperaturi 12 h. Smjesa je uparena te ponovo otopljena u EtOAc (100 mL). Ova otopina zatim je isprana s HCl (IM, 2x50 mL) i natrijevim hidrogenkarbonatom (zas., 10 ml), isušena (Na2SO4) i uparena. Filtracija na silikagelu eluirajući s EtOAcrheksanom (9:1). Donos: 4.8 g (69%). m/z 471 (M).
Korak 2
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-metil-4,5-dihidro-2,5-10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-8-metil-4,5-dihidro-2,5-10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on (17.5 g, 37.1 mmol) otopljen je u CH2Cl2 (100 mL) , ohlađen u ledu te polagano razrjeđen s trifluormetansulfonskom kiselinom (85.2 mL). Rezultirajuća otopina obrađena je na 5°C s trifluormetansulfonskom kiselinom (4.9 mL, 55.7 mmol). Crvena otopina miješana je na sobnoj temperaturi 4 h. Smjesa je zatim uparena i otopljena u CH2Cl2 (100 mL), isprana s natrijevim hidrogenkarbonatom (10%, 2x50 mL), a organski sloj isušen (Na2SO4) i uparen. Obrada u digestoru s EtOAc (100 mL), a zatim polagano dodavanje heksana (100 mL). Dobivena krutina isprana je dvaput s EtOAc:heksanom (1:1, 2x20 mL). Donos: 9.3 g (78%); m/z 321 (M).
Korak 3
6-Kloro-3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-tiometil-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-metil-4,5-dihidro-2,5-10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on (9.3 g, 28.8 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (12.5 mL, 86.5 mmol) miješani su u klorobenzenu (100 mL) u argonu. Zatim je dodan fosforov oksiklorid (4.0 mL, 43.2 mmol), a rezultirajuća smjesa zagrijavana na refluksu 2 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena, a zatim ekstrahirana s CH2Cl2 (100 mL) i vodom (50 mL). Organski sloj je odvojen, isušen (Na2SO4) i uparen. Kromatografirano na na silikagelu eluirajući s CH2Cl2:acetonom (30:1). Donos: 3.8 g (39%). m/z 340 (MH+).
Korak 4
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Smjesa 6-kloro-3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-tiometil-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulena (3.0 g, 8.8 mmol), formilhidrazina (1.1 g, 17.7 mmol) i N,N-etildiizopropilamina (1.5 mL, 8.8 mmol) u klorobenzenu (30 mL) zagrijavana je na refluksu 2.5 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena, a zatim ekstrahirana s CH2Cl2 (100 mL) i vodom (50 mL). Organski sloj je odvojen, isušen (Na2SO4) i uparen. Kromatografirano na na silikagelu eluirajući s CH2Cl2:acetonom (30:1). Donos: 2.4 g (80%). m/z 346 (MH+), tt 253-256°C.
Primjer 7
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Koraci 1 i 2
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-8-bromo-4,5-dihidro-2,5-10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on
4-(2,4-Dimetoksi-benzil)-7-bromo-3,4-dihidro1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion (5.0 g, 12.3 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (5.3 mL, 37.0 mmol) miješani su u toluenu (20 mL) te zagrijavani do 100°C. Zatim je dodan kap po kap fosforov oksiklorid (3.4 mL, 37.0 mmol) i nastavilo se zagrijavati na 100°C 2h. Nakon hlađenja smjesa je uparena i otopljena u THF (20 mL) i izravno upotrijebljena u sljedećem koraku. Heksametildisilazan (8.5 mL, 40.7 mmol) otopljen je u THF (60 mL) , ohlađen do -70°C u argonu te polagano obrađen s 1.6 M otopinom n-BuLi u heksanu (25.5 mL, 40.7 mmol). Nakon 1 h miješanja na -70°C, dodana je otopina (E/Z)-N1-(3-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-N,N-dimetil-formamidina (4.8 g, 24.7 mmol) u THF (2 mL) te se nastavilo miješati l h na -70°C. Zatim je dodana otopina 2-kloro-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-7-bromo-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (5.26 g, 12.4 mmol)(pripravljenog kako je gore opisano) na -70°C, i redom ostavljena da se ugrije do 10°C 1 h, zatim ponovo ohlađena do -30°C. Nakon 30 min dodana je octena kiselina (14 mL) na -30°C, a suspenzija ostavljena da se ugrije do sobne temperature, dodana je voda (14 mL), a rezultirajuća smjesa miješana na sobnoj temperaturi 1.5 h. Smjesa je uparena te ponovo otopljena u EtOAc (100 mL). Ova otopina zatim je isprana s HCl (IM, 2x50 mL) i natrijevim hidrogenkarbonatom (zas., 10 ml), isušena (Na2SO4) i uparena. Filtracija na silikagelu eluirajući s EtOAc:heksanom (9:1). Donos: 2.0 g (31%). m/z 536/538 (M).
Korak 3
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-bromo-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-8-bromo-4,5-dihidro-2,5-10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on (1.1 g, 2.0 mmol) otopljen je u CH2Cl2 (6 mL), ohlađen u ledu te polagano razrjeden s trifluoroctenom kiselinom (4.7 mL). Rezultirajuća otopina obrađena je na 5°C s trifluormetansulfonskom kiselinom (266 μL, 3.0 mmol). Crvena otopina miješana je na sobnoj temperaturi 1.5 h. Smjesa je zatim uparena i otopljena u CH2Cl2 (10 mL) , isprana s natrijevim hidrogenkarbonatom (zas., 10 mL), a organski sloj isušen (Na2SO4) i uparen. Triturirano s EtOAc. Donos: 772 mg (100%); m/z 385/387 (M-H+) .
Korak 4
6-Kloro-3-(3-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-bromo-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen
3-(3-Ciklopropil- [1,2, 4] oksadiazol-5-il) -8-bromo-4,5-dihidro-2,5-10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on (1.1 g, 20.3 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (881 μL, 6.1 mmol) miješani su u klorobenzenu (8 mL) u argonu. Zatim je dodan fosforov oksiklorid (279 μL, 3.1 mmol), a rezultirajuća smjesa zagrijavana na refluksu 2.5 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena, a zatim ekstrahirana s CH2Cl2 (100 mL) i vodom (50 mL) . Organski sloj je odvojen, isušen (Na2SO4) i uparen. Kromatografirano na na silikagelu eluirajući s CH2Cl2: acetonom (30:1). Donos: 550 mg (67%). m/z 403/405 (M-H-).
Korak 5
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Smjesa 6-kloro-3-(3-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-bromo-4H-2,5-10b-triaza-benzo[e]azulena (150.0 mg, 0.37 mmol), formilhidrazina (245.0 mg, 0.41 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidina (59 μL, 0.41 mmol) u klorobenzenu (6 mL) zagrijavana je na refluksu 3 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena. Kromatografirano na na silikagelu eluirajući s CH2Cl2: acetonom (30:1). Donos: 94 mg (62%). m/z 410/412 (M), tt 259-261°C.
Primjer 8
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-metilsulfanil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Korak 1
6-Metilsulfanil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion
Ovaj intermedijar je poznat i može se pripraviti metodama, poznatim u struci, primjerice na sljedeći način:
Smjesa 2-amino-5-metilbenzojeve kiseline (4.9 g, 26.7 mmol) i etil-kloroformata (2.9 mL, 30.0 mmol) u dioksanu (25 mL) zagrijavana je na refluksu 2 h. Nakon hlađenja, dodan je acetil-klorid (2.3 mL), a zagrijavanje na refluksu nastavljeno još 3 h. Nakon hlađenja/ smjesa je uparena, a rezultirajuća krutina obrađena u digestoru s tert-butil metil eteromiheptanom (1:1, 20 mL) zagrijavanjem na refluksu 1 h. Krutina je zatim odfiltrirana i isprana s tert-butil metil eterom:heptanom (1:1, 10 mL). Donos 4.8 g (85%). m/z 208 (M-PT).
Korak 2
4-(2,4-Dimetoksi-benzil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion
Suspenzija 6-metilsulfanil-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona (4.8 g, 23 mmol) koji je sadržavao (2,4-dimetoksi-benzilamino)-octenu kiselinu (5.6 g, 25 mmol) u p-ksilenu (50 mL) zagrijavana je na refluksu (150°C) 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature talog je odfiltriran i ispran s p-ksilenom (2x20 ml). Donos: 7.5 g (89%). m/z 373 (MH+).
Korak 3
2-Kloro-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-on
4-(2,4-Dimetoksi-benzil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion (630 mg, 1.7 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (489 μL, 3.4 mmol) miješani su u toluenu (5 mL) i zagrijavani do 100°C. Zatim je kap po kap dodan fosforov oksiklorid (170 μL, 1.9 mmol) i zagrijavanje na 100°C nastavljeno 1 h. Rezultirajuća tamnocrvena otopina izravno je upotrijebljena u sljedećem koraku.
Korak 4
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-8-metilsulfanil-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on
Heksametildisilazan (1.2 mL, 5.6 mmol) otopljen je u THF (10 mL), ohlađen do -70°C u argonu te polagano obrađen s 1.6 M otopinom n-BuLi u heksanu (3.5 mL, 5.6 mmol). Nakon 1 h miješanja na -70°C, dodana je otopina (E/Z)-N'-(3-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilmetil)-N,N-dimetil-formamidina (0.66 g, 3.3 mmol) u THF (30 mL) te se nastavilo miješati 1 h na -70°C. Zatim je dodana otopina 2-kloro-4-(2,4-dimetoksi-benzil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona (0.67 g, 1.7 mmol)(pripravljenog kako je gore opisano) na -70°C, i redom ostavljena da se ugrije do 10°C l h, zatim ponovo ohlađena do -30°C. Nakon 30 min dodana je octena kiselina (4 mL) na -30°C, a suspenzija ostavljena da se ugrije do sobne temperature, dodana je voda (4 mL), a rezultirajuća smjesa miješana na refluksu 6 h. Smjesa je uparena te ponovo otopljena u CH2Cl2 (20 mL). Ova otopina zatim je isprana s HCl (1M, 2x30 mL) i natrijevim hidrogenkarbonatom (zas., 30 ml), isušena (Na2SO4) i uparena. Kromatografija na silikagelu eluirajući s EtOAc. Donos: 0.29 g (34%). m/z 504 (MH+).
Korak 5
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-metilsulfanil-4,5-dihidro-2,5-10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-8-metilsulfanil-4,5-dihidro-2,5-10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on (280 mg, 0.6 mmol) otopljen je u CH2Cl2 (5 mL), ohlađen u ledu te polagano razrjeđen s trifluoroctenom kiselinom (1.3 mL). Rezultirajuća otopina obrađena je na 5°C s trifluormetansulfonskom kiselinom (74 μL, 0.8 mmol). Crvena otopina miješana je na sobnoj temperaturi 1.5 h. Smjesa je zatim uparena i otopljena u CH2Cl2 (10 ml) , isprana s natrijevim hidrogenkarbonatom (zas. 10 mL), a organski sloj isušen (Na2SO4) i uparen. Triturirano s EtOAc. Donos: 160 mg (81%) ; m/z 354 (MH+).
Korak 6 i 7
6-Bromo-3-(3-ciklopropil-[1,2,4] ksadiazol-5-il)-8-metilsulfanil-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen i
[3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-metilsulfanil-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-il]-hidrazin
3-(3-Ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-metilsulfanil-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on (160 mg, 0.45 mmol) i N,N-dimetil-p-toluidin (131 μL, 0.9 mmol) miješani su u toluenu (5 mL), obrađeni s fosforil bromidom (143 mg, 0.5 mmol) i refluksirani 5 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena, a ostatak ekstrahiran s CH2Cl2 (10 mL) i vodom (10 mL) . Organski sloj je odvojen, isušen (Na2SO4) i uparen. Ostatak je ponovo otopljen u THF (10 mL) i obrađen s bezvodnom otopinom hidrazina (1 M, u THF, 1.6 mL, 0.16 mmol), a rezultirajuća smjesa zagrijavana na refluksu 12 h. Nakon hlađenja smjesa je uparena, a krutina izravno upotrijebljena u sljedećem koraku, m/z 368 (MH+).
Korak 8
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-metilsulfanil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Smjesa [3-(3-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-8-metilsulfanil-4,5-dihidro-2,5-10b-triaza-benzo[e]azulen-6-il]-hidrazina (210 mg, 0.57 mmol) i trietilortoformata (285 μL, 1.7 mmol) u etanolu (8 mL) zagrijavana je na refluksu 3 h. Nakon hlađenja, smjesa je uparena. Kromatografirano na silikagelu eluirajući s EtOAc. Donos: 43 mg (20%). m/z 377 (M). tt 164-166°C.
Primjer 9
Etil 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin -10-karboksilat
Sinteza spoja iz naslova, blijedosmeđe krutine, t.t. 263-264°C, opisana je u Heterocycles, sv. 39, br. 2, 1994.
Primjer 10
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Sinteza spoja iz naslova, blijedosmeđe krutine, t.t. 298-300°C, opisana je u Heterocycles, sv. 39, br. 2, 1994.
Primjer 11
Etil 3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat
Sinteza spoja iz naslova, blijedosmeđe krutine, t.t. 233-234°C, opisana je u Heterocycles, sv. 39, br. 2, 1994.
Primjer 12
10-(3-Ciklopropil-l, 2, 4-oksadiazol-5-il)-3-fluoro-9tf-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Sinteza spoja iz naslova, blijedosmeđe krutine, t.t. 253-254°C, opisana je u Heterocycles, sv. 39, br. 2, 1994.
Primjer 13
Etil 3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat
Sinteza spoja iz naslova, blijedosmeđe krutine, t.t. 226-227°C, opisana je u Heterocycles, sv. 39, br. 2, 1994.
Primjer 14
3-Kloro-10-(3-ciklopropil-l,2, 4-oksadiazol-5-il)-9tf-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Sinteza spoja iz naslova, blijedosmeđe krutine, t.t. 298-300°C, opisana je u Heterocycles, sv. 39, br. 2, 1994.
Primjer 15
7-Klorometil-10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] benzodiazepin
Analogno primjeru 2 (korak 4) pomoću 2-kloro-1,1,1-trimetoksietana Donos: 53%. 1.1. 220°C. m/z 409 (M).
Primjer 16
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-metoksi-7-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] benzodiazepin
Analogno primjeru 2 (korak 4) pomoću trietil-ortoacetata Donos: 48%. 1.1. 222°C. m/z 376 (MH+) .
Primjer 17
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-7-etil-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Analogno primjeru 2 (korak 4) pomoću trietil-ortopropionata Donos: 47%. 1.1. 240°C. m/z 390 (MH+) .
Primjer 18
Etil 3-metoksi-7-benzil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1^4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida feniloctene kiseline Donos: 92%. 1.1. 198°C. m/z 415 (M).
Primjer 19
Etil 3-metoksi-7-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću acetilhidrazida Donos: 98%. t.t. 210°C. m/z 339 (M).
Primjer 20
Etil 3-metoksi-7-(lH-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida indol-3-octene kiseline Donos: 92%. t.t. 198°C. m/z 415 (M).
Primjer 21
Etil 3-metoksi-7-[(dimetilamino)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću dimetilaminoacethidrazida HCl. Donos: 38%. 1.1. 189°C. m/z 383 (MH+) .
Primjer 22
Etil 7-(2-hidroksietil)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću 3-hidroksipropano hidrazida, m/z 370 (MH+).
Primjer 23
Etil 7-[(2R)-5-okso-2-pirolidinil]-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću (S)-5-okso-2-pirolidinkarboksihidrazida, tt 160°C, m/z 408 (M).
Primjer 24
Etil 7-(karbamoil)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću 2-hidrazino-2-okso-acetamida, t.t. 256°C, m/z 368 (M).
Primjer 25
Etil 7-hidroksimetil-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida hidroksi-octene kiseline, t.t. 255°C, m/z 355 (M).
Primjer 26
Etil 7-(3,4-dimetoksi-benzil)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida 3,4-dimetoksifeniloctene kiseline, 1.1. 196°C, m/z 476 (MH+).
Primjer 27
Etil 3-metoksi-7-(3-metoksi-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida 3-metoksifeniloctene kiseline, 1.1. 209°C, m/z 446 (MH+) .
Primjer 28
Etil 3-kloro-7-benzil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida feniloctene kiseline, 1.1. 188°C, m/z 420 (MH+) .
Primjer 29
Etil 3-kloro-7-(1Hindol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida indol-3-octene kiseline, 1.1. 242°C, m/z 459 (MH+).
Primjer 30
Etil 7-(karbamoil)-3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću oksaminskog hidrazida, 1.1. >250°C, m/z 373 (MH+).
Primjer 31
Etil 3-metoksi-7-[(3-metil-1H-indol-2-il)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida (2-metil-1H-indol-3-il)-octene kiseline, t.t. 220°C, m/z 203 (M).
Primjer 32
Etil 3-metoksi-7-[(5-metil-1H-indol-2-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida (5-metil-1H-indol-3-il)-octene kiseline, t.t. >250°C, m/z 468 (M).
Primjer 33
Etil 7-(2-kloro-benzil)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida (2-kloro-fenil}-octene kiseline, t.t. 215°C, m/z 449 (M).
Primjer 34
Etil 3-metoksi-7-(2-metoksibenzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida (2-metoksi-fenil)-octene kiseline, t.t. 80°C, m/z 445 (M).
Primjer 35
Etil 7-(dietilkarbamoil)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida N,N-dietil-2-hidrazino-2-okso-acetamida, 1.1. 75°C, m/z 425 (MH+).
Primjer 36
Etil 3-metoksi-7- (2-trif luormetil-benzil)-9H-imidazo [1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida (2-trifluor metil-fenil)-octene kiseline, t.t. 225°C, m/z 483 (M).
Primjer 37
Etil 3-metoksi-7-[(7-metoksi-1H-indol-3-il)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida (5-metoksi-1H-indol-3-il)-octene kiseline, 1.1. >250°C, m/z 485 (MH+) .
Primjer 38
Etil 7-(3-benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida benzo[1,3]dioksol-5-il-octene kiseline, m/z 463 (M).
Primjer 39
Etil 3-metoksi-7-(4-metoksibenzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida (4-metoksi-fenil)-octene kiseline, t.t. 179°C, m/z 445 (M).
Primjer 40
Etil 3-metoksi-7-(3-trifluormetil-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida (3-trifluormetil-fenil)-octene kiseline, t.t. 89°C, m/z 483 (M).
Primjer 41
Etil 3-kloro-7-(4-trifluormetil-benzil) -9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida (4-trifluormetil-fenil)-octene kiseline, t.t. 217°C, m/z 487 (M).
Primjer 42
Etil 3-kloro-7-(4-dimetilamino-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida (4-dimetil amino-fenil)-octene kiseline, 1.1. 206°C, m/z 463 (MH+).
Primjer 43
Etil 3-kloro-7-(2,4-dimetoksi-benzil)-9tf-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida (2,4-dimetoksi-fenil)-octene kiseline, t.t. 160°C, m/z 479 (M).
Primjer 44
Etil 3-kloro-7-(4-metoksi-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću hidrazida (4-metoksi-fenil)-octene kiseline, m/z 499 (M).
Primjer 45
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-7-benzil-3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Analogno primjeru 7 (korak 5) pomoću hidrazida feniloctene kiseline, t.t. 233-235°C. m/z 500/502 (M).
Primjer 46
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-7-(1H-indol-3-ilmetil)-3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Analogno primjeru 7 (korak 5) pomoću hidrazida indol-3-octene kiseline, t.t. 265°C (razgr.). m/z 539/541 (M).
Primjer 47
Etil 3-bromo-7-(1H-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 4 (metoda B) pomoću hidrazida indol-3-octene kiseline, t.t. 258°C (razgr.), m/z 503/505 (M).
Primjer 48
Etil 3-bromo-7-benzil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 4 (metoda B) pomoću hidrazida indol-3-octene kiseline, m/z 464/466 (M).
Primjer 49
Etil 7-(benzo[1,3]dioksol-5-il)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7) pomoću 3,4-metilendioksi-benzhidrazida, 1.1. 247°C, m/z 446 (MH+).
Primjer 50
Etil 3-bromo-7-(3-metoksi-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 4 (metoda B) pomoću hidrazida 3-metoksi feniloctene kiseline, t.t. 111-113°C, m/z 494/496 (M).
Primjer 51
Etil 3-bromo-7-(3,4-dimetoksi-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 4 (metoda B) pomoću hidrazida 3,4-dimetoksi feniloctene kiseline, t.t. 224-226°C, m/z 524/526 (M).
Primjer 52
Etil 7-[(2-benzo[1,3]dioksol-5-il)-etil]-3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 4 (metoda B) pomoću hidrazida 3-(3,4-metilendioksifenil}propan kiseline, t.t. 208°C, m/z 476.9 (M).
Primjer 53
Etil 7-(4-metansulfonil-benzil)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 4 (metoda B) pomoću hidrazida 4-metansulfonil-feniloctene kiseline, bijela pjena, m/z 494 (MH+).
Primjer 54
Etil 3-metoksi-7-[(bifenil-4-il)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 4 (metoda B) pomoću hidrazida 4-bifenil octene kiseline, bijela pjena, m/z 492 (MH+).
Primjer 55
Etil 7-(4-dimetilamino-benzil)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 4 (metoda B) pomoću hidrazida 4-dimetilaminofeniloctene kiseline, 1.1. 210°C, m/z 459 (MH+) .
Primjer 56
Etil 3-metoksi-7-(4-trifluormetoksi-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 4 (metoda B) pomoću hidrazida 4-trifluor metoksi-feniloctene kiseline, 1.1. 225°C, m/z 500 (MH+) .
Primjer 57
Etil 3-kloro-7-(4-nitro-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 4 (metoda B) pomoću hidrazida 4-nitro-feniloctene kiseline, bijela pjena, m/z 462 (M).
Primjer 58
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-7-(4-dimetilamino-benzil)-3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Analogno primjeru 7 (korak 5) pomoću hidrazida 4-dimetilaminofeniloctene kiseline, 1.1. 140°C (razgr.)- ni/z 543/545 (M).
Primjer 59
Etil 3-bromo-7-(4-dimetilamino-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 4 (metoda B) pomoću hidrazida 4-dimetilaminofeniloctene kiseline, t.t. 240°C (razgr.)/ m/z 507/509 (M).
Primjer 60
3-Kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Korak 1
Amid 8-kloro-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Etil 3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] benzodiazepin-10-karboksilat (primjer 13)(7.l g, 15.7 mmol) suspendiran je u dioksanu (60 mL). Dodan je formamid (2.8 mL, 71:3 mmol). Polagano je dodana 5.4 M otopina natrijeva metilata u metanolu (2.9 mL, 15.5 mmol) te je smjesa miješana preko noći na s.t. Rezultirajuća bijela suspenzija razrjeđena je s vodom (70 mL) i miješana 1 h na s.t. Pod smanjenim tlakom uklonjen je dioksan, suspenzija miješana l h u ledu, kristali odfiltrirani, isprani s vodom, i isušeni na 60°C/0.1 mbar. Dobiveni su bijeli kristali (6 g, 89%). t.t.>220°C. m/z 427 (MH+).
Korak 2
8-Kloro-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karbonitril
Amid 8-kloro-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline (5.9 g, 13.8 mmol) i fosforov oksiklorid (1.4 mL, 15.2 mmol) miješani su u dioksanu (55 mL) i refluksirani preko noći. Rezultirajuća žuta otopina je uparena, a ostatak pročišćen kromatografijom na silikagelu u CH2Cl2/acetonu 20:1. Dobivena je bijela pjena (3.5 g, 61%). m/z 408 (MH+).
Korak 3
8-Kloro-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-N-hidroksi-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksamidin
8-Kloro-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karbonitril (2 g, 4.9 mmol) i hidroksilamin HCl (1 g, 14.6 mmol) suspendirani su u DMF (10 mL) i polagano obrađeni s 5.4 M otopinom natrijeva metilata u metanolu (2.7 mL, 14.6 mmol). Žuta suspenzija miješana je preko noći. Suspenzija je ohlađena u ledu i razrjeđena s vodom (20 mL) te miješana 1 h u ledu. Kristali su odfiltrirani i isprani s hladnom vodom (5 mL). Dobiveni su bijeli kristali (1.9 g, 89%). m/z 442 (MH+).
Korak 4
8-Kloro-3-(5-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-4,5-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on
8-Kloro-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-N-hidroksi-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksamidin (1.9 g, 4.3 mmol), magnezijev oksid (0.156 g, 3.9 mmol), i kloropropankarbonil-klorid (0.5 mL, 5.3 mmol) refluksirani su preko noći u dioksanu. Dioksan je uparen, a ostatak otopljen u DMF (20 mL) i refluksiran 1 h. DMF je uparen, a ostatak ekstrahiran s CH2Cl2 i vodom. Produkt je kristalizirao nakon koncentracije organskog sloja te je razrjeđen s etil-acetatom. Dobivena je bijela krutina (0.8 g, 39%). t.t. 198-205°C. m/z 492 (MH+).
Korak 5
8-Kloro-3-(5-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on
8-Kloro-3-(5-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-4,5-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on (2 g, 4 mmol) otopljen je u CH2Cl2 (8 mL) i trifluoroctenoj kiselini (8 mL), ohlađen u ledu i polagano obrađen s trifluormetansulfonskom kiselinom (0.7 mL, 8 mmol) te miješan 2 h bez hlađenja. Otapala su uparena, a ostatak ekstrahiran s CH2Cl2 i vodom. Iz organskog sloja dobivena je bijela pjena (0.84 g, 62%). m/z 342 (MH+).
Korak 6
6,8-Dikloro-3-(5-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen
8-Kloro-3-(5-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-on (0.84 g, 2.5 mmol) suspendiran je u klorobenzenu (8 mL), dodani su N,N-dimetil-p-to-iuidin (1.1 mL, 7.4 mmol) i fosforov oksiklorid (0.34 mL, 3.7 mmol) te je smjesa refluksirana preko noći. Rezultirajuća otopina je uparena, a ostatak pročišćen kromatografijom na silikagelu u CH2Cl2/acetonu 10:1. Dobivena je bijela krutina (0.56 g, 63%). t.t. 200°C. m/z 359 (M).
Korak 7
3-Kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
6,8-Dikloro-3-(5-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen (70 mg, 0.194 mmol), formilhidrazin (23 mg, 0.39 mmol) i N-etildiizopropilamin (0.066 mL, 0.39 mmol) miješani su u klorobenzenu i refluksirani 3.5 h. Otapalo je upareno, a ostatak ekstrahiran s CH2Cl2/vodom te pročišćen kromatografijom na silikagelu u CH2Cl2/2-propanolu 20:1. Dobivena je bijela krutina (36 mg, 50%). t.t.>230°C. m/z 365 (M).
Primjer 61
3-Kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-7-(Itf-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] benzodiazepin
Analogno primjeru 60 pomoću hidrazida indol-3-octene kiseline, bijela pjena, m/z 499 (MH+).
Primjer 62
3-Kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-7-(4-dimetilamino-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] benzodiazepin
Analogno primjeru 60 pomoću hidrazida (4-dimetilamino-fenil)-octene kiseline, bijela krutina, m/z 495 (MH+).
Primjer 63
7-Benzil-3-kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin
Analogno primjeru 60 pomoću hidrazida feniloctene kiseline, bijela krutina, m/z 456 (MH+).
Primjer 64
3-Kloro-7-ciklopropilmetil-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] benzodiazepin
Analogno primjeru 60 pomoću hidrazida ciklopropil-octene kiseline, bijela krutina, m/z 420 (M).
Primjer 65
3-Kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-7-(3,4-dimetoksi-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] benzodiazepin
Analogno primjeru 60 pomoću hidrazida 3,4-dimetoksi-feniloctene kiseline, bezbojna guma, m/z 515 (M).
Primjer 66
3-Kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-7-(5-metil-1H-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4f3-d][1,4]benzodiazepin
Analogno primjeru 60 pomoću hidrazida (5-metil-1H-indol-3-il)-octene kiseline, smeđa krutina, m/z 509 (M).
Primjer 67
3-Kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-7-(3-metoksi-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] benzodiazepin
Analogno primjeru 60 pomoću hidrazida 3-metoksi-feniloctene kiseline, bijela pjena, m/z 485 (M).
Primjer 68
Etil 3-hidroksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat
Korak 1
6-Hidroksi-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion
5-Hidroksiantranilna kiselina (9.5 g, 62 mmol) suspendirana je u dioksanu (50 mL), dodan je bis(triklormetil)karbonat (6 g, 20 mmol)(blago egzotermna reakcija), suspenzija je refluksirana 1 h, ostavljena da se ohladi do s.t., krutina odfiltrirana i isprana s dioksanom, dajući smeđe kristale (10.1 g, 90%), t.t. 236°C (razgr.).
Korak 2
6-(tert-Butil-difenil-silaniloksi)-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion
6-Hidroksi-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion (9.7 g, 54 mmol), tert-butildifenilklorosilan (15.2 mL, 59 mmol) i imidazol (4 g, 59 mmol) miješani su u DMF (100 mL) 24 h na s.t. Reakcijska smjesa ekstrahirana je s etil-acetatom (400 mL) i vodom (300 mL). Produkt u organskom sloju pročišćen je kromatografijom na silikagelu u heksanu/etil-acetatu 2:1, a zatim kristaliziran iz vrućeg etil-acetata/heksana, dajući bijele kristale (13 g, 58%), t.t. 185°C.
Korak 3
7-(tert-Butil-difenil-silaniloksi)-4-(2, 4-dimetoksi-benzil)-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion
Analogno primjeru 1 (korak 2), sirovi produkt pročišćen je kromatografijom na silikagelu u heksanu/etil-acetatu 1:1 dajući bijelu pjenu u 80% donosu. 580 (M).
Korak 4
Etil-ester 8-(tert-butil-difenil-silaniloksi)-5-(2,4-dimetoksi-benzil)-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Analogno primjeru 1 (korak 3 i 4), sirovi produkt pročišćen je kromatografijom na silikagelu u heksanu/etil-acetatu 1:2 dajući žutu pjenu u 54% donosu. 675 (M).
Korak 5
Etil-ester 8-(tert-butil-difenil-silaniloksi)-6-okso-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Analogno primjeru 1 (korak 5), ograničujući vrijeme reakcije na 1 h, sirovi produkt pročišćen je kromatografijom na silikagelu u diklorometanu/2-propanolu 30:1 dajući bijelu pjenu u 65% donosu. 526 (MH+).
Korak 6
Etil-ester 8-(tert-butil-difenil-silaniloksi)-6-kloro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-karboksilne kiseline
Analogno primjeru 1 (korak 6), sirovi produkt pročišćen je kromatografijom na silikagelu u heksanu/etil-acetatu 1:1 dajući bijelu pjenu u 10% donosu. 543 (M).
Korak 7
Etil 3-(tert-butil-difenil-silaniloksi)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 1 (korak 7), sirovi produkt pročišćen je kromatografijom na silikagelu u etil-acetatu dajući bijele kristale u 46% donosu, t.t. 233°C.
Korak 8
Etil 3-hidroksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat
Etil 3-(tert-butil-difenil-silaniloksi)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat (155 mg, 0.28 mmol) miješan je u 1M otopini tetrabutilamonijeva fluorida (l mL) 30 min. Smjesa je ekstrahirana s diklorometanom i vodom. Sirovi produkt pročišćen je kromatografijom na silikagelu u DCM/MeOH 40:3. Dobiveni su bijeli kristali (55 mg, 62%), t.t.>250°C, 310 (M-H)-.
Primjer 69
Etil 3-kloro-7-(piridin-4-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat
Analogno primjeru 4 (metoda B) pomoću hidrazid dihidroklorida 4-piridin-octene kiseline, svijetlosmeđa krutina, t.t. 213°C, m/z 421 (MH+).
Reference
(1) Hunkeler, W.; Kyburz, E.; EP 150040
(2) Rogers-Evans, M.; Spurr, P.; EP 787729
(3) Zhang, P.; Zhang, W.; Liu, R.; Harris, B.; Skolnick, P.; Cook, J.M. J. Med. Chem. 1995, 38, 1679-88.
(4) Gerecke, M.; Kyburz, E.; Borer, R.; Gassner, W.; Heterocycles, 1994, 39, 693-721.
Primjer A
Tablete sljedećeg sastava proizvedene su na uobičajen način:
mg/tableti
aktivna tvar 5
laktoza 45
kukuruzni škrob 15
mikrokristalna celuloza 34
magnezijev stearat 1
masa tablete 100
Primjer B
Kapsule sljedećeg sastava proizvedene su na uobičajen način:
mg/kapsuli
aktivna tvar 10
laktoza 155
kukuruzni škrob 30
talk 5
masa punjenja kapsule 200
Aktivna tvar, laktoza ili kukuruzni škrob prvo se pomiješaju u mikseru, a zatim u mašini za mljevenje. Smjesa se ponovo stavi u mikser, u nju se doda talk te se temeljito promiješa. Smjesa se mašinom puni u čvrste želatinske kapsule.
Primjer C
Supozitoriji sljedećeg sastava proizvedeni su na uobičajen način:
mg/supoz.
aktivna tvar 15
masa supozitorija 1285
ukupno 1300
Masa supozitorija rastali se u staklenoj ili čeličnoj posudi, temeljito promiješa te ohladi na 45°C. nakon toga u nju se doda aktivna tvar u obliku finog praha te miješa dok se potpuno ne rasprši. Smjesa se izlije u supozitorijske kalupe prikladne veličine, ohladi, supozitoriji se zatim uklone iz kalupa te pakiraju svaki posebno u voštani papir ili metalnu foliju.
Claims (19)
1. Spoj, naznačen time, da ima opću formulu
[image]
u kojoj je
R1 vodik, halogen, C1-7-alkil, C1-7-alkoksi, hidroksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi ili C1-7-alkiltio;
R2 -C(O)O-C1-7-alkil, izoksazol, 1,2,4-oksadiazol-3-il ili 1,2,4-oksadiazol-5-il, čiji prstenovi mogu biti supstituirani s C1-7-alkilom, trifluormetilom ili C3-7-cikloalkilom;
R3 vodik, C1-7-alkil, -(CH2)n-C3-7-cikloalkil, -(CH2)n-halogen, -(CH2)n-piridin-4-il, ili -(CH2)n-fenil, pri čemu fenilni prsten može biti supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabrana iz skupine koja obuhvaća C1-7-alkoksi, halogen, -SO2CH3, fenil, OCF3, nitro, CF3, -NR2, ili je -(CH2)n-indolil, moguće supstituiran C1-7-alkilom ili C1-7-alkoksi, ili je pirolidinil-5-okso, -C(O)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR2 ili -(CH2)n-benzo[1,3]dioksol;
R je vodik ili C1-7-alkil; i
n je 0, 1, 2 ili 3;
i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli,
osim sljedećih spojeva:
Etil 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilata,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadlazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina,
etil 3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilata,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina,
etil 3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilata,
3-kloro-10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina i
etil 3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin -10-karboksilata.
2. Spoj, naznačen time, da ima opću formulu
[image]
u kojoj je
R1 vodik, halogen, C1-7-alkil, C1-7-alkoksi, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi ili C1-7-alkiltio;
R2 -C(O)O-C1-7-alkil, izoksazol, 1,2,4-oksadiazol-3-il ili 1,2,4-oksadiazol-5-il, čiji prstenovi mogu biti supstituirani C1-7-alkilom, trifluormetilom ili C3-7-cikloalkilom;
R3 vodik, C1-7-alkil, -(CH2)n-halogen, -(CH2)n-fenil, pri čemu fenilni prsten može biti supstituiran s jednim ili dva supstituenta izabrana iz skupine koja obuhvaća C1-7-alkoksi, halogen, CF3, -NR2, ili je -(CH2)n-indolil, moguće supstituiran s C1-7-alkilom ili C1-7-alkoksi, ili je pirolidinil-5-okso, -C(O)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR2 ili benzo[1,3]dioksol;
R je vodik ili C1-7-alkil; i
n je nezavisno jedan od drugog 0, 1, 2 ili 3;
i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli,
osim sljedećih spojeva:
Etil 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilata,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9ff-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina,
etil 3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilata,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina,
etil 3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilata,
3-kloro-10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina i
etil 3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilata.
3. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je R2 –C(O)O-C1-7-alkil.
4. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 3, naznačen time, da je R3 vodik i R1 je vodik, metoksi, metil, -SCH3 ili halogen.
5. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 4, naznačen time, da je to
etil 3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4, 3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat.
6. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 3, naznačen time, da je R3 -CH2OH, -(CH2)2-metilendioksifenil, metil, -CH2-indolil, moguće supstituiran s metoksi ili je CH2-fenil, supstituiran s -SO2CH3, fenilom, -OCF3, -N(CH2)2, NO2 ili metoksi, i R1 je metoksi, kloro ili bromo.
7. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 6, naznačen time, da je to
etil 3-metoksi-7-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-metoksi-7-(1H-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 7-hidroksimetil-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-metoksi-7-(3-metoksibenzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-metoksi-7-[(7-metoksi-1H-indol-3-il)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-bromo-7-(1H-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-bromo-7-(3-metoksi-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 7-[2-(benzo[1,3]dioksol-5-il)-etil]-3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 7-(4-metansulfonil-benzil)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-metoksi-7-[(bifenil-4-il)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-metoksi-7-(4-trifluormetoksi-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-kloro-7-(4-nitro-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 7-(4-dimetilamino-benzil)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat ili
etil 3-bromo-7-(4-dimetilamino-benzil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-)karboksilat.
8. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je R2 skupina 3-ciklopropil-[1,2,4]oksadiazol-5-il.
9. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 8, naznačen time, da je R3 vodik i R1 je vodik, metoksi, metil, -SCH3 ili halogen.
10. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 9, naznačen time, da je to
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-metoksi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-metilsulfanil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
3-kloro-10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin ili
3-kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo [1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin.
11. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 8, naznačen time, da je R3 -CH2-indolil ili -CH2-fenil, moguće supstituiran s -N(CH3)2, a R1 je kloro ili bromo.
12. Spoj formule I u skladu sa zahtjevom 11, naznačen time, da je to
10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-7-(4-dimetilamino-benzil)-3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
3-kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-7-(1H-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin ili
7-benzil-3-kloro-10-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin.
13. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva formule I u skladu sa zahtjevima 1-12 ili spoj izabran iz skupine koju čine
etil 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
kao što su navedeni u zahtjevima 1 do 9 i farmaceutski prihvatljive ekscipijense.
14. Lijek u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time, da je za liječenje bolesti povezanih s GABA A α5 podjedinicom.
15. Postupak za pripravljanje spoja formule I kako je opisan u zahtjevima 1 do 12, naznačen time, da obuhvaća
a) reakciju spoja formule
[image]
sa spojem formule
[image]
kako bi se dobio spoj formule
[image]
u kojem R1-R3 poprimaju gore dana značenja, ili
b) reakciju spoja formule
[image]
s
H2N-NH2
kako bi se dobio spoj formule
[image]
i ciklizaciju ovog spoja s
R3-C(OC2H5)3 VI
u spoj formule
[image]
u kojem R1-R3 poprimaju gore dana značenja, ili
c) modificiranje jednog ili više supstituenata R1-R3 unutar gore danih definicija, i
ako se želi, pretvaranje dobivenih spojeva u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol.
16. Spoj formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 12, naznačen time, da je pripravljen postupkom kako je naveden u zahtjevu 15 ili nekom ekvivalentnom metodom.
17. Uporaba spoja formule I u skladu sa zahtjevima 1 do 12 ili spoja izabranog iz skupine koju čine
etil 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
3-kloro-10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin i
etil 3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
naznačena time, da je za liječenje bolesti.
18. Uporaba spoja formule I u skladu sa zahtjevima 1 do 12 ili spoja izabranog iz skupine koju čine
etil 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
3-kloro-10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin i etil
3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo(3,4-d][1,4] benzodiazepin-10-karboksilat,
naznačena time, da je za pripravljanje lijeka za liječenje kognitivnih poremećaja.
19. Uporaba spoja formule I u skladu sa zahtjevima 1 do 12 ili spoja izabranog iz skupine koju čine
etil 9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
etil 3-kloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
10-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,
3-kloro-10-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin i
etil 3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboksilat,
naznačena time, da je za pripravljanje lijeka za liječenje Alzheimerove bolesti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00124332 | 2000-11-16 | ||
| PCT/EP2001/012887 WO2002040487A2 (en) | 2000-11-16 | 2001-11-08 | Benzodiazepine derivatives as gaba a receptor modulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030360A2 true HRP20030360A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=8170315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030360A HRP20030360A2 (en) | 2000-11-16 | 2003-05-07 | Benzodiazepine derivatives as gaba a receptor modulators |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6743789B2 (hr) |
| EP (1) | EP1337535B1 (hr) |
| JP (1) | JP4088151B2 (hr) |
| KR (1) | KR100504300B1 (hr) |
| CN (1) | CN1191255C (hr) |
| AR (1) | AR031345A1 (hr) |
| AT (1) | ATE268776T1 (hr) |
| AU (2) | AU2002217007B2 (hr) |
| BG (1) | BG107817A (hr) |
| BR (1) | BR0115393A (hr) |
| CA (1) | CA2427576C (hr) |
| CZ (1) | CZ295256B6 (hr) |
| DE (1) | DE60103776T2 (hr) |
| DK (1) | DK1337535T3 (hr) |
| EC (1) | ECSP034607A (hr) |
| ES (1) | ES2220831T3 (hr) |
| GC (1) | GC0000375A (hr) |
| GT (1) | GT200100230A (hr) |
| HK (1) | HK1062442A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20030360A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0303281A3 (hr) |
| IL (1) | IL155813A0 (hr) |
| JO (1) | JO2359B1 (hr) |
| MA (1) | MA26962A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA03004251A (hr) |
| MY (1) | MY141675A (hr) |
| NO (1) | NO324706B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ525413A (hr) |
| PA (1) | PA8532401A1 (hr) |
| PE (1) | PE20020583A1 (hr) |
| PL (1) | PL362925A1 (hr) |
| PT (1) | PT1337535E (hr) |
| RU (1) | RU2278865C2 (hr) |
| SI (1) | SI1337535T1 (hr) |
| SK (1) | SK7232003A3 (hr) |
| TR (1) | TR200402073T4 (hr) |
| TW (1) | TWI239333B (hr) |
| UY (1) | UY27026A1 (hr) |
| WO (1) | WO2002040487A2 (hr) |
| YU (1) | YU35603A (hr) |
| ZA (1) | ZA200303435B (hr) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6686352B2 (en) * | 2001-05-18 | 2004-02-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives |
| US7626029B2 (en) * | 2003-06-19 | 2009-12-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of selectively introducing amino substituent |
| WO2005060968A1 (en) | 2003-12-11 | 2005-07-07 | Sepracor Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| WO2006020959A2 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Substituted benzofused heterocycles |
| RU2007112675A (ru) * | 2004-10-12 | 2008-11-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,5-a]ТРИАЗОЛО[1,5-d]БЕНЗОДИАЗЕПИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ |
| WO2006045429A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-05-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Halogen substituted benzodiazepine derivatives |
| JP4783375B2 (ja) | 2004-10-20 | 2011-09-28 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イミダゾベンゾジゼピン誘導体 |
| JP4783380B2 (ja) | 2004-12-14 | 2011-09-28 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｇａｂａレセプタ調節物質としての四環系イミダゾ−ベンゾジアゼピン類 |
| US8510055B2 (en) | 2005-08-03 | 2013-08-13 | The Johns Hopkins University | Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease |
| EP1924712B1 (en) * | 2005-08-03 | 2018-10-03 | The Johns Hopkins University | Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease |
| BRPI0617204A2 (pt) * | 2005-10-11 | 2011-07-19 | Hoffmann La Roche | derivados de imidazo benzodiazepina |
| WO2007053596A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US9156836B2 (en) * | 2008-05-16 | 2015-10-13 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Tricyclic triazole compounds that modulate HSP90 activity |
| CN102216304B (zh) | 2008-11-18 | 2014-07-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 二氢四氮杂苯并薁的烷基环己基醚 |
| JP5452608B2 (ja) * | 2008-11-28 | 2014-03-26 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | バソプレシン介在受容体アンタゴニストとしての使用のためのジヒドロテトラアザベンゾアズレンのアリールシクロヘキシルエーテル |
| CU20090172A6 (es) | 2009-10-09 | 2011-10-05 | Facultad De Quimica Universidad De La Habana | Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular |
| US9145372B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-09-29 | Agenebio, Inc. | Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment |
| US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
| JP2015529254A (ja) * | 2012-09-21 | 2015-10-05 | ユーダブリューエム・リサーチ・ファウンデーション，インコーポレーテッド | 喘息における気道の過敏症及び炎症を制御するための新規なｇａｂａａアゴニスト及び使用方法 |
| CA3123897C (en) | 2013-12-20 | 2024-02-06 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CA2990004C (en) * | 2015-06-19 | 2024-04-23 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US10059718B2 (en) * | 2016-01-04 | 2018-08-28 | Tabomedex Biosciences, LLC | Fused quadracyclic compounds, compositions and uses thereof |
| US10973479B2 (en) | 2016-05-16 | 2021-04-13 | Canon Medical Systems Corporation | X-ray diagnosis apparatus, X-ray diagnosis apparatus controlling method, and X-ray diagnosis system |
| US20180170941A1 (en) * | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| KR102512548B1 (ko) | 2017-12-22 | 2023-03-22 | 삼성디스플레이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자 및 유기 전계 발광 소자용 함질소 화합물 |
| JP2021528427A (ja) * | 2018-06-19 | 2021-10-21 | エージンバイオ， インコーポレイテッド | 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法 |
| KR102151969B1 (ko) * | 2019-12-11 | 2020-09-04 | 주식회사 지투비 | 투과도 가변창의 제조방법 및 그에 의해 제조된 투과도 가변창 |
| CN112979658B (zh) * | 2021-02-22 | 2022-05-31 | 南湖实验室 | 一种氟马西尼的制备方法 |
| WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK174086D0 (da) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| TW201311B (hr) | 1991-06-17 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche |
-
2001
- 2001-11-07 TW TW090127658A patent/TWI239333B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 JP JP2002543495A patent/JP4088151B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 US US10/007,883 patent/US6743789B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 DE DE60103776T patent/DE60103776T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 WO PCT/EP2001/012887 patent/WO2002040487A2/en active IP Right Grant
- 2001-11-08 AU AU2002217007A patent/AU2002217007B2/en not_active Ceased
- 2001-11-08 PT PT01996541T patent/PT1337535E/pt unknown
- 2001-11-08 EP EP01996541A patent/EP1337535B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 ES ES01996541T patent/ES2220831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 MX MXPA03004251A patent/MXPA03004251A/es active IP Right Grant
- 2001-11-08 HU HU0303281A patent/HUP0303281A3/hu unknown
- 2001-11-08 BR BR0115393-5A patent/BR0115393A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 SK SK723-2003A patent/SK7232003A3/sk unknown
- 2001-11-08 CA CA002427576A patent/CA2427576C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 KR KR10-2003-7006609A patent/KR100504300B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 SI SI200130125T patent/SI1337535T1/xx unknown
- 2001-11-08 IL IL15581301A patent/IL155813A0/xx unknown
- 2001-11-08 YU YU35603A patent/YU35603A/sh unknown
- 2001-11-08 AT AT01996541T patent/ATE268776T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 CZ CZ20031597A patent/CZ295256B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 RU RU2003116895/04A patent/RU2278865C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 PL PL01362925A patent/PL362925A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-08 DK DK01996541T patent/DK1337535T3/da active
- 2001-11-08 NZ NZ525413A patent/NZ525413A/en unknown
- 2001-11-08 CN CNB018189415A patent/CN1191255C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 AU AU1700702A patent/AU1700702A/xx active Pending
- 2001-11-08 TR TR2004/02073T patent/TR200402073T4/xx unknown
- 2001-11-12 JO JO2001183A patent/JO2359B1/en active
- 2001-11-13 GC GCP20011724 patent/GC0000375A/en active
- 2001-11-14 PE PE2001001135A patent/PE20020583A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 MY MYPI20015253A patent/MY141675A/en unknown
- 2001-11-15 GT GT200100230A patent/GT200100230A/es unknown
- 2001-11-15 UY UY27026A patent/UY27026A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 AR ARP010105323A patent/AR031345A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-15 PA PA20018532401A patent/PA8532401A1/es unknown
-
2003
- 2003-05-05 ZA ZA200303435A patent/ZA200303435B/en unknown
- 2003-05-07 HR HR20030360A patent/HRP20030360A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-05-15 EC EC2003004607A patent/ECSP034607A/es unknown
- 2003-05-15 NO NO20032208A patent/NO324706B1/no unknown
- 2003-05-16 BG BG107817A patent/BG107817A/bg unknown
- 2003-05-16 MA MA27163A patent/MA26962A1/fr unknown
-
2004
- 2004-07-21 HK HK04105348A patent/HK1062442A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20030360A2 (en) | Benzodiazepine derivatives as gaba a receptor modulators | |
| AU2002217007A1 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
| RU2287531C2 (ru) | ИМИДАЗО[1,5-а] ПИРИМИДО[5,4-d][1] БЕНЗАЗЕПИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА GABA A | |
| EP1805184B1 (en) | Imidazo-benzodiazepine derivatives | |
| JPH0657710B2 (ja) | イミダゾジアゼピン誘導体 | |
| RU2139873C1 (ru) | Имидазодиазепины, способ их получения и лекарственное средство | |
| CA2584757C (en) | Halogen substituted benzodiazepine derivatives | |
| CA2069382A1 (en) | Imidazodiazepine | |
| JPH07116195B2 (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体、その製法、並びにそれを使用する中枢神経病治療剤 | |
| KR20010041234A (ko) | 치환된 1,2,4-트리아졸로[3,4-ａ]피리다진 | |
| MXPA97005061A (en) | Hidroximetilimidazodiazepinas and its east |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |