SK7232003A3

SK7232003A3 - Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators

Info

Publication number: SK7232003A3
Application number: SK723-2003A
Authority: SK
Inventors: Raffaello Masciadri; Andrew William Thomas; Juergen Wichmann
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2001-11-08
Publication date: 2004-03-02
Also published as: CA2427576C; PL362925A1; KR20030045192A; ATE268776T1; MY141675A; WO2002040487A3; US20020103371A1; RU2003116895A; EP1337535B1; TWI239333B; NO20032208D0; UY27026A1; BG107817A; ECSP034607A; BR0115393A; GT200100230A; NO20032208L; GC0000375A; SI1337535T1; ES2220831T3

Description

Benzodiazepínové deriváty ako modulátory receptoru GABA A

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka substituovaných imidazo[l,5a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepinových derivátov

kde

R¹ je vodík, halogén, nižší alkyl, nižšia alkoxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina alebo nižšia alkyltioskupina;

R² je -C(O)O-nižší alkyl, izoxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-yl alebo 1,2,4-oxadiazol-5-yl, kde kruhy môžu byť substituované nižším alkylom, trifluórmetylom alebo cykloalkylom;

R³ je vodík, nižší alkyl, - (CH2) n-cykloalkyl, - (CH2) n-halogén, - (CH2) n-pyridin-4-yl alebo - (CH2) n-fenyl, kde fenylový kruh môže byť substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkoxyskupina, halogén, -SO2CH3, fenyl, OCF3, nitroskupina, CF3, -NR2 alebo je - (CH2)n-indolyl, prípadne substituovaný nižším alkylom alebo nižšou alkoxyskupinou alebo je pyrolidinyl-5-oxoskupina, -C(O)-NR2, -(CH2)n-OH, ^-(CH2)_n-NR₂ alebo - (CH₂) _n-benzo[l, 3]dioxol;

R je vodík alebo nižší alkyl; a n je Ο, 1, 2 alebo 3;

a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, s výnimkou nasledujúcich zlúčenín:

Etyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepín- 10-karboxylá t,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát,

3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3, 4-d][l, 4]benzodiazepín-10-karboxylát.

Hore uvedené špecifické imidazofl, 5-a][l, 2,4]triazolo[4,3d][l, 4]benzodiazepinové deriváty boli už opísané (Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994), avšak v tomto dokumente sa uvádza, že tieto zlúčeniny vykazujú neočakávane nízku afinitu voči BzR (benzodiazepínový receptor) a preto sú bez anxiolytickej účinnosti. Teraz bolo s prekvapením zistené, že táto trieda zlúčenín vykazuje vysokú účinnosť a selektivitu voči väzbovým miestam receptoru GABA A a5 a môže byť užitočná ako činidlá zvyšujúce poznanie alebo na liečbu kognitívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba.

Receptory pre hlavný inhibičný neuroprenášač, gama-aminobutánovú kyselinu (GABA) sú rozdelené do dvoch hlavných tried:

(1) receptory GABA A, ktoré sú členmi superrodiny iónových kanálov ovládaných ligandom a (2) receptory GABA B, ktoré sú členmi rodiny receptoru viazaného na G-protein. Komplex receptoru GABA A, ktorý je heteropentamérny proteínový polymér viazaný na membránu sa skladá v podstate z podjednotiek α, β a Y·

V súčasnosti bolo klonovaných a sekvenovaných celkom 21 podjednotiek receptoru GABA A. Tri typy podjednotiek (α, β a γ) sú požadované na zostavenie rekombinantných receptorov GABA A, ktoré najbližšie napodobujú biochemické, elektrofyziologické a farmakologické funkcie prírodných receptorov GABA A získaných z buniek cicavčieho mozgu. Existujú silné dôkazy, že benzodiazepínové väzbové miesto leží medzi podjednotkami a a γ. Medzi rekombinantnými receptormi GABA A napodobuje α1β2γ2 rad účinkov klasických subtypov typu-I BzR, zatial čo iónové kanály α2β2γ2, α3β2γ2 a α5β2γ2 sú označované ako typ-II BzR.

McNamara a Skelton preukázali v Psychobiology, 21: 101108, že inverzný agonista β-CCM benzodiazepínového receptoru zvyšuje priestorové učenie v Morrisovom bludisku. Avšak β-CCM a ďalšie konvenčné inverzné agonisty benzodiazepínového receptoru sú prokonvulzívne alebo konvulzívne, čo bráni ich použitiu ako činidiel zvyšujúcich poznanie u ľudí. Ďalej, tieto zlúčeniny nie sú selektívne vnútri podjednotiek receptoru GABA A, zatial čo receptor a5 GABA A úplne alebo čiastočne inverzný agonista, ktorý je relatívne bez aktivity k väzbovým miestam receptoru al a/alebo a2 a/alebo a3 GABA A sa môže použiť na poskytnutie liečiva, ktoré je užitočné na zvýšenie poznania so zníženou alebo bez prokonvulznej aktivity. Je tiež možné použiť reverzné agonisty a5 GABA A, ktoré nie sú bez aktivity k väzbovým miestam receptoru al

J a/alebo a2 a/alebo a3 GABA A, ale ktoré sú funkčne selektívne k jednotkám obsahujúcim podjednotky a5. Avšak inverzné agonisty, ktoré sú selektívne voči podjednotkám a.5 GABA A a sú relatívne bez aktivity voči väzbovým miestam receptoru al, a2 a a3 sú výhodné.

Predmetom predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, príprava hore uvedených zlúčenín, liečivá, ktoré ich obsahujú a ich príprava a rovnako použitie hore uvedených zlúčenín na reguláciu alebo prevenciu chorôb, najmä chorôb a stavov uvádzaných hore alebo pri príprave zodpovedajúcich liečiv.

Indikáciou, ktorá má najvyššiu prednosť podľa predkladaného vynálezu je Alzheimerova choroba.

Definície všeobecných termínov, používaných v predkladanom opise, bez ohľadu, či sa vyskytujú samotné alebo v kombinácii, sú nasledujúce.

Výraz „nižší alkyl ako sa tu používa znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc-butyl a podobne. Výhodné alkylové skupiny sú skupiny, obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka.

Výraz „nižšia alkoxyskupina znamená skupinu, kde alkylové zvyšky majú význam definovaný hore a ktorá je viazaná cez atóm kyslíka.

Výraz „halogén znamená chlór, jód, fluór a bróm.

Výraz „cykloalkyl znamená cykloalkylový kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka v kruhu, napríklad cyklopropyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.

Výraz „nižšia alkyltioskupina znamená skupinu -S-C1-7-alkyl.

Výraz „farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ s kyselinou zahŕňa soli s anorganickými a organickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravčia, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a podobne.

Exemplárne výhodné sú zlúčeniny, ktoré majú väzbovú aktivitu (Ki) menšiu ako 15 nM a sú selektívne pre podjednotky GABA A a5 a sú relatívne bez aktivity na receptorové väzbové miesta GABA A al, a2 a a3.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I na použitie pri hore uvedených chorobách sú tie, kde R² je skupina -C(O)O-nižší alkyl.

Exemplárne výhodné zlúčeniny sú zlúčeniny takej skupiny, kde R³ je vodík a R¹ je vodík, metoxyskupina, metyl, -SCH3 alebo halogén, napríklad nasledujúce zlúčeniny: Etyl-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]— benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[3,4-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát alebo etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát.

Ďalšie výhodné zlúčeniny tejto skupiny sú tie, kde R³ je -CH₂OH, - (CH₂) 2-metyléndioxyfenyl, metyl, - (CH₂)-indolyl, prípadne substituované metoxyskupinou alebo je CH₂~fenyl, substituovaný -SO2CH3, fenylom, -OCF3, -N(CH₂)₂, NO₂ alebo metoxyskupinou, a R¹ je metoxyskupina, chlór alebo bróm, napríklad nasledujúce zlúčeniny: Etyl-3-metoxy-7-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-7-hydroxymetyl-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-(3-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-[(7-metoxy-lH-indol-3-yl)metyl]-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-bróm-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-bróm-7-(3-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-7-[2-benzo[1,3]dioxol-5-yl)etyl]-3-chlór-9H-imidazo[1,5-

a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-7-(4-metánsulfonylbenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-[(bifenyl-4-yl)metyl]-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-(4-trifluórmetoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-chlór-7-(4-nitrobenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4] — triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-7-(4-dimetylaminobenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát alebo etyl-3-bróm-7- (4-dimetylaminobenzyl) -9H-imidazo [1,5-a] - [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát.

Ďalšie výhodné zlúčeniny na použitie pri hore uvedenej chorobe sú tie, kde R² je skupina 3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl.

Exemplárne výhodné sú zlúčeniny tejto skupiny, kde R³ je vodík a R¹ je vodík, metoxyskupina, metyl, -SCH3 alebo halogén, napríklad nasledujúce zlúčeniny:

10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metylsulfanyl-9Himidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-dJ [1,4]benzodiazepin,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,

3-chlór-lO-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin alebo

3-chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin.

Ďalšie výhodné sú zlúčeniny tejto skupiny, kde R³ je -CH₂-indolyl alebo -CH₂-fenyl, prípadne substituovaný -N(CH₃)₂ a R¹je chlór alebo bróm, napríklad nasledujúce zlúčeniny:

10-(3-Cyklopropyl-l,2, 4-oxadiazol-5-yl)-7-(4-dimetylaminobenzyl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin,

3-chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4] triazolo [-4,3-d] [l,4]benzodiazepín alebo

7-benzyl-3-chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú odborníkovi známe, napríklad postupmi opísanými ďalej, kde postup zahŕňa

a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca

CI llso zlúčeninou všeobecného vzorca

III za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca ν' ·>~^κ’

N !

kde substituenty R¹ až R³ majú význam uvedený hore, alebo

b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca

H₂NNH₂ za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca

NH₂

V a cyklizáciou tejto zlúčeniny s

R³-C(OC₂H₅)₃ VI na zlúčeninu všeobecného vzorca

kde R¹ až R³ majú význam uvedený hore, alebo

c) modifikáciu jedného alebo viacerých substituentov R¹ až R³s definíciami uvedenými hore, a keď je to žiadúce, sa získané zlúčeniny premenia na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podľa variantu a) môžu pripraviť nasledovne: Zlúčenina všeobecného vzorca II, napríklad etylester 6-chlór-8-metoxy-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny alebo etylester 6-chlór-8metyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo [e]azulén-3-karboxylovej kyseliny alebo etylester 6-chlór-8-bróm-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny sa spracuje zlúčeninou všeobecného vzorca III, napríklad formylhydrazinom, acetydrazínom, hydrazidom indol-3-octovej kyseliny, dimetylaminoacetylhydrazidom alebo podobne. Reakcia sa vykonáva v prítomnosti N,N-dimetyl-p-toluidinu alebo N-etyldiizopropylamínu alebo dokonca bez bázy a zahrieva sa pri spätnom toku v chlórbenzéne alebo p-xyléne počas niekoľkých hodín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podľa variantu b) môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom: Zlúčenina všeobecného vzorca IV, napríklad etylester 6,8-dibróm-4H-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny alebo 6-bróm-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén sa spracuje s bezvodým roztokom hydrazínu. Vhodné rozpúšťadlo je TF. Vzniknutá zmes sa zahrieva niekoľko hodín. Po ochladení a odparení sa pevná látka môže použiť priamo v nasledujúcom stupni. Získaná pevná látka sa potom spracuje so zodpovedajúcou zlúčeninou všeobecného vzorca VI, napríklad s trietylortoformiátom v alkohole, ako je etanol. Zmes sa zahrieva pri spätnom toku niekoľko hodín.

Tvorba soli je účinná pri teplote miestnosti v súlade s metódami, ktoré sú odborníkovi známe. Sú možné nielen soli s anorganickými kyselinami, ale tiež s organickými kyselinami. Ako príklady takých solí sa uvádzajú hydrochloridy, hydro11 bromidy, sírany, dusičnany, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, metánsulfonáty, p-toíuénsulfonáty a podobne.

Nasledujúca schéma 1 opisuje postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podrobnejšie. Východiskové materiály sú známe zlúčeniny alebo sa môžu pripraviť podlá metód, ktoré sú v odbore známe, napríklad podľa schém 2, 3 a 4.

Schéma 1

V

HN ^xnh₂

Substituenty uvedené v schéme 1 sú opísané hore.

Podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca I môže pripraviť nasledovne: Zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca VI, R¹ substituovaný 2H-3,l-benzoxazín-2,4(IH)-dión a (2,4-dimetoxybenzylamino)octová kyselina sa suspendujú v p-xyléne a zahrievajú sa pod argónom počas asi 2 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti dôjde k spontánnej kryštalizácii. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca IX sa rozpusti v toluéne v prítomnosti N, N-dimetyl-p-toluidínu·. Pridá sa oxychlorid fosforečný a roztok sa zahrieva a po skončení reakcie sa odparí toluén. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca X sa potom rozpustí v TF a pridá sa k zmesi ochladeného roztoku lítiumdiizopropylamidu v TF a etylesteru (E)(di-metylaminometylénamino)octovej kyseliny alebo (E/Z)-N'~ -(3-cyklopropyi-[l, 2,4]oxadiazol-5-ylmetyldimetylformamidínu. V ďalšom stupni sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca XII rozpustí v zmesi CH2Ci₂ a kyseliny trifluóroctovej a potom sa spracuje s trifluórmetánsulfónovou kyselinou. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca XII sa čisti obvyklým spôsobom. Zmes tejto zlúčeniny a N,N-dimetyl-p-toluidínu sa rozpustí v chlórbenzéne pod argónom a pri teplote miestnosti sa pridá oxychlorid fosforečný alebo oxybromid fosforečný a zmes sa zahrieva pri spätnom toku. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca XIV sa čistí známymi spôsobmi. Pokial je „hal vo všeobecnom vzorci XIV chlór, zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, napríklad etylesteru 6-chlór-8-metoxy-4H-2,510b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny so zodpovedajúcim formylhydrazínom všeobecného vzorca III. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti N,N-dimetyl-p-toluidínu alebo N-etyldiizopropylaminu alebo dokonca bez bázy a zahrieva sa v chlórbenzéne alebo p-xyléne pri spätnom toku. Keď je „hal vo všeobecnom vzorci XIV bróm, zlúčenina tohto vzorca, napríklad etylester

6, 8-dibróm-4H-2,510b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny sa spracuje s bezvodým hydrazinom a získaná pevná zlúčenina všeobecného vzorca V sa môže použiť priamo v poslednom reakčnom stupni. Nakoniec sa zlúčenina všeobecného vzorca I získa zahrievaním pri spätnom toku zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca V v etanole, obsahujúcom trietylortoformiát.

Príprava východiskových materiálov

Schéma 2

R¹ v schéme 2 má význam uvedený hore.

Podľa schémy 2 sa pripraví východiskový materiál VII. Zlúčenina všeobecného vzorca XV sa hydrogenuje obvyklým spôsobom na zodpovedajúcu 2-aminobenzoovú kyselinu všeobecného vzorca XVI. Táto zlúčenina sa rozpustí v dioxáne a spracuje sa s bis(trichlórmetyl)uhličitanom pri spätnom toku.

Schéma 3

Schéma 3 opisuje prípravu známych východiskových materiálov. Postupy prípravy týchto zlúčenín sú známe alebo sa môžu vykonať analogickými postupmi k známym metódam. Napríklad N-[(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]ftalimid sa pripraví reakciou N-ftaloglycinu v DMF a 1,ľ-karbonyldiimidazolu a následnou adíciou cyklopropánkarboxamidoxímu. Získaný N-[(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]ftalimid sa potom rozpustí v 1,2-dichlóretáne a pridá sa N-metylhydrazín.

Získaný 4-(aminometyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol sa potom spracuje dietylacetalom N,N-dimetylformamidu a zahrieva sa pri teplote okolo 130 °C a tak sa získa žiadaný východiskový materiál (E/Z)-N'-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetylN,N-dimetylformamidín.

Schéma 4

Podlá schémy 4 sa môže pripraviť východiskový materiál, etylester (E)-(dimetylaminometylénamino)octovej kyseliny zo zmesi glycínu a dietylacetalu N,N-dimetylformamidu v etanole.

Ako je uvedené hore, zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmakologicky použiteľné soli vykazujú cenné farmakologické vlastnosti. Bolo zistené, že zlúčeniny podľa vynálezu sú ligandy voči receptorom GABA A, obsahujúce podjednotky' <x5 a sú preto užitočné v terapii, kde sa požaduje zvýšenie poznania.

Zlúčeniny podľa vynálezu boli skúmané v súlade s testmi uvedenými ďalej.

Príprava membrány a väzbová skúška

Afinita zlúčenín k subtypom receptoru GABA A sa mieri kompetíciou väzby [³H]f lumazenilu (85 Ci/mmol; Amersham) k bunkám S9 so zložením α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 a α5β3γ2.

Bunkové pelety sa suspendujú v Krebs-tris tlmivom roztoku (4,8 mM KC1, 1,2 mM CaCl₂, 1,2 mM MgCl₂, 120 mM NaCI, 15 mM Tris; pH 7,5; väzbový skúšobný tlmivý roztok), homogenizujú sa polytrónom počas cca 15 sekúnd na ľade a odstreďujú v UZ počas 30 minút pri 4 °C (100 000 g; rotor: TFT 4594 = 300 000 otáčok/ minútu). Bunkové pelety sa opäť suspendujú v Kreb-tris tlmivom roztoku a homogenizujú sa polytrónom počas 15 sekúnd na ľade. Pripravia sa lml alikvóty, zmieri sa proteín (Bradfordova metóda) a vzniknuté membránové alikvóty sa uchovajú pri -70 °C.

Rádioligandová väzbová skúška sa vykoná v objeme 200 μΐ (96-jamkové platne), ktorý obsahuje 100 μΐ buniek, [³H]flumazenil pri koncentrácii 1 nM podjednotiek α1α2α3 a 0,5 nM podjednotiek a5 a testovanú zlúčeninu v rozsahu 10¹⁰ až 3 x 10⁶ M. Nešpecifická väzba sa stanoví 10”⁵ M diazepamom a typicky predstavuje menej ako 5 % celkovej väzby. Skúšky sa inkubujú do rovnováhy počas 1 hodiny pri teplote 4 °C a zoberú sa na GF/C uni-filtroch (Packard) filtráciou, pri použití zberača Packard a premyjú sa ľadom chladeným premývacím tlmivým roztokom (50 mM Tris; pH 7,5). Po sušení sa stanoví rádioaktivita zostávajúca na filtri pri použití kvapalného scintilačného počítača. Hodnoty Ki sa vyrátajú pri použití Excel-Fit (Microsoft) a sú priemermi dvoch stanovení.

Zlúčeniny sprievodných príkladov sa testovali v hore uvedenej skúške a pri všetkých bolo zistené, že vykazujú hodnoty Ki pre vytesnenie [³H]flumanezilu z podjednotiek a5 receptoru potkanej GABA A 100 nM alebo menšie. Vo výhodnom rozpracovaní sú zlúčeniny podía vynálezu väzbovo selektívne k podjednotkám a5 vzhľadom na podjednotky al, a2 a a3.

V tabuľke, ktorá ďalej nasleduje, sú uvedené údaje aktivity niektorých výhodných zlúčenín.

Príklad č.	K i [nM] ral	Ki [nM] ra2	Ki [nM] ra3	Ki [nM] ra5
1	30, 6	57,6	39,2	1,3
6	407,8	361,5	148,8	10,8
13	34, 9	55,5	23,7	1,2
19	480, 9	500,1	482,3	14,5
20	802,7	283,9	190,9	10,7
25	95, 3	122, 8	107,4	5,9
37	295,8	266,1	162,0	8,2
47	694,5	224,6	100,3	13,1
50	1002,9	409, 4	220,1	14,4
54	64,6	148,0	108,2	12,9
69 '	359, 8	308,4	158,1	7,0
61	67, 3	53,0	18,6	1,3
63	12, 5	10, 7	5, 6	0, 6

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sa môžu použiť ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických preparátov. Farmaceutické preparáty sa môžu podávať orálne, napríklad vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Podanie sa môže tiež uskutočniť rektálne, napríklad vo forme čapíkov alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sa môžu spracovať s farmaceutický inertnými, anorganickými alebo organickými excipientmi na výrobu tabliet, potiahnutých tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl. Ako také excipienty napríklad pre tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsuly sa môžu použiť laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli apod. Vhodné excipienty pre mäkké želatínové kapsuly sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kvapalné polyoly apod.

Vhodné excipienty na prípravu roztokov a sirupov sú napríklad voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza, apod.

Vhodné excipienty pre injekčné roztoky sú napríklad voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rastlinné oleje apod.

Vhodné ecipienty pre čapíky sú napríklad prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky, polokvapalné alebo kvapalné polyoly apod.

Farmaceutické preparáty môžu ďalej obsahovať konzervačné činidlá, solubilizátory, stabilizátory, namáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, soli na zmenu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, maskovacie činidlá alebo antioxidanty. Môžu tiež obsahovať ďalšie terapeuticky aktívne substancie.

Dávky sa môžu líšiť v širokom rozsahu a budú stanovené s ohľadom na jednotlivé požiadavky v každom konkrétnom prípade. Všeobecne, vhodná denná dávka na orálne podanie je okolo 10 až okolo 1000 mg na osobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, i keď pokiaľ je to nezbytné, môže byť táto dávka zvýšená.

Nasledujúce príklady ilustrujú predkladaný vynález. Tieto príklady v žiadnom ohľade neobmedzujú predložený vynález. Všetky teploty sú udávané v stupňoch Celsia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Medziprodukt A (2,4-Dimetoxybenzylamino)octová kyselina

Tento medziprodukt je známy¹ a môže sa pripraviť metódami, ktoré sú známe v stave techniky, napríklad nasledujúcim spôsobom:

Glycín (100 g, 1,33 mol) sa rozpusti v 1 N NaOH (1,6 1) a pôsobí sa na nej roztokom 2,4-dimetoxybenzaldehydu (200 g,

1,20 mol) v MeOH (800 ml). Vzniknutý roztok sa hydrogenuje cez 10% Pd/C (40 g), pri tlaku vodíka 0,11 MPa a pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a premyje sa MeOH (500 ml). Filtrát sa koncentruje na cca 2 1 oddestilovaním všetkého MeOH. Vzniknutý bázický vodný roztok sa ochladí na ľade, okyslí sa na pH 4 pomocou 3 N HCI (cca 500 ml), čím dôjde k vyzrážaniu produktu. Biela pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou (200 ml). Vlhké kryštály sa sušia pri 60 °C, najskôr pri 25 mbar a potom pri 0,01 Pa počas 8 hodín. Získa sa 232 g (85 %) produktu, ktorý je znečistený 3 % NaCl, ale ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia, t.t.

115 °C. m/z 225 (M).

Medziprodukt B

Etylester (E)-(dimetylaminometylénamino)octovej kyseliny

Tento medziprodukt je známy² a môže sa pripraviť metódami, ktoré sú známe v stave techniky, napríklad nasledujúcim spôsobom:

Metóda A

Zmes glycinu (69,8 ml, 0,8 ml) a dietylacetalu N,N-dimetylformamidu (69,8 ml, 4,0 mol) sa zahrieva pri spätnom toku a vzniknutý etanol sa odstráni pri použití Dean-Strakova zachytávača. Destiláciou sa získa 108,4 g produktu (86 %): t.t. 120 až 122 °C/2,8 Pa.

Metóda B

Hydrochlorid etylesteru glycinu sa rozpustí po častiach v 10% vodnom Na₂CO3. Vzniknutý roztok sa nasýti s NaCl, filtruje sa a filtrát sa extrahuje dvakrát s CH₂C1₂ (400 ml). Organická vrstva sa suší, filtruje a opatrne sa odparí. Zvyšok sa destiluje pri 45 °C/1,8 Pa. Tak sa získa etylester glycinu (32g, 43 %) ako bezfarbá kvapalina.

Etylester glycinu (35 mg, 399 mmol) sa rozpustí v dietylacetale N,N-dimetylformamidu (64 ml, 373 ml) a zahrieva sa na 130 °C. Etanol (cca 20 ml) sa oddestiluje pri pomoci DeanStarkovho zachytávača. Zvyšok sa destiluje pri 110 °C/1,8 Pa. Tak sa získa žltastá kvapalina (52 g, 97 %). m/z 159 (M+H).

Medziprodukt C (E/Z)-N'-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetyl)-N, N-dimetylformamidín

Stupeň 1

N-[(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]ftalimid

N-Ftaloglycín (90,7 g, 442 mmol) sa rozpustí po častiach (vzhľadom na zhlukovanie) v DMF (500 ml). Po častiach sa pridá 1,ľ-karbonyldiimidazol (78,9 g, 486 mmol) (pozor, dochádza k vývoju CO). Vzniknutá suspenzia sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 20 minút a potom sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa cyklopropánkarboxamidoxím¹ a zmes sa zahrieva na 110 °C počas 2 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, vleje sa do vody (4 1), mieša sa 15 minút, filtruje sa, premyje sa vodou (400 ml) a suší sa. Výťažok: 104 g (87 %). t.t. 115 °C. m/z 269 (M).

Stupeň 2

4-(Aminometyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol

N-[(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]ftalimid (104 g, 387 mmol) sa rozpustí v 1,2-dichlóretáne (500 ml), pridá sa N-metylhydrazín (22,4 ml, 426 mmol) a roztok sa zahrieva pri spätnom toku 5 hodín. Suspenzia sa ochladí v ľade, zrazenina (2-metyl-2,3-dihydroftalazín-l,4-dión) sa odfiltruje a premyje sa 1,2-dichlóretánom (100 ml). Filtrát sa odparí a zvyšok sa destiluje pri 70 °C/0,4 0,04 Pa (teplota kúpeľa 100 až 150 °C). Výťažok: 39,3 g (73 %). m/z 139 (M).

Stupeň 3 (E/Z)-N' -(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetylformamidín

4-(Aminometyl)-3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol (39,3 g, 282 mmol) sa rozpustí v dietylacetale N,N-dimetylformaldehydu (77 ml, 451 mmol) a zmes sa zahrieva na 130 °C, kým všetok uvoľnený EtOH neoddestiluje (Hickmannov chladič). Potom sa použije vákuum na odstránenie najskôr prebytku reakčnej zložky a potom destiluje produkt pri teplote kúpeľa 140 až 150 °C/0,01 Pa.

Výťažok: 49,3 g (90 %). m/z 195 (MH⁺) .

Príklad 1

Etyl-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát

Stupeň 1

6-Metoxy-2H-3,l-benzoxazín-2,4(IH)-dión

Tento medziprodukt je známy³ alebo sa môže pripraviť spôsobmi, ktoré sú v odbore známe, napríklad nasledujúcim spôsobom:

2-Amino-5-metoxybenzoová kyselina (19,3 g, 115 mmol) sa rozpustí v dioxáne (200 ml) a spracuje sa s bis(trichlórmetyl)karbonátom (11,3 g,38 mmol) a zahrieva sa pri spätnom toku 1 hodinu. Suspenzia sa ochladí na teplotu miestnosti, kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa s dioxánom (20 ml). Matečný lúh sa odparí a zvyšok sa kryštalizuje z etylacetátu. Výťažok: 20,9 g (94 %) . 1.1. 244 °C (rozklad) m/z 193 (M).

Stupeň 2

4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-metoxy-3,4-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepín-2,5-dión

6-Metoxy-2H-3,l-benzoxazín-2,4(IH)-dión (23 g, 119 mmol) a (2,4-dimetoxybenzylamino)octová kyselina¹ (27 g, 120 mmol) sa suspendujú v p-xyléne (500 ml) a zahrievajú sa pod argónom pri spätnom toku (140 °C) počas 2 hodín. Horúci roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, pričom dôjde k spontánnej kryštalizácii. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú s p-xylénom (50 ml) . Výťažok: 39 g (92 %). 1.1. 196 °C. m/z 356 (M).

Stupeň 3

2-Chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-metoxy-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on

4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-metoxy-3,4-dihydro-lH-benzo [e] - [1.4] diazepín-2,5-dión (23,7 g, 67 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidin (19,2 ml, 133 mmol) sa zmieša v toluéne (200 ml) a zahrievajú sa na 100 °C. Potom sa pridá po kvapkách oxychlorid fosforečný (6,7 ml, 73 mmol) a zahrievanie pri 100 °C pokračuje

2,5 hodiny. Vzniknutý tmavočervený roztok sa odparí do sucha a zvyšok sa opäť rozpustí v TF (150 ml) a použije sa priamo v nasledujúcom stupni.

Stupeň 4 Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metoxy-6-oxo-5,6-dihydro4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Hexametyldisilazán (48,5 ml, 66 mmol) sa rozpustí v TF (150 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a potom sa spracuje pomaly s 1,6 M roztokom n-butyllitia v hexáne (145 ml, 233 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -70 °C, pridá sa roztok etylesteru (E)-(dimetylaminometylénamino)octovej kyseliny (21 g, 133 mmol) v TF (50 ml) a miešanie pokračuje počas 1 hodiny pri -70 °C. Potom sa pri -70 °C pridá roztok 2-chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-metoxy-3,4-dihydrobenzo [e]- [1.4] diazepin-5-onu (24,9 g, 66 mmol) v TF (150 ml) a zmes sa následne zahrieva na 10 °C počas cca 1 hodiny a potom sa opäť ochladí na -30 °C. Pomaly sa pridá pri teplote -30 °C za chladenia čistá kyselina octová (38 ml, 664 mmol), zakalená suspenzia sa nechá ohriať na teplotu 0 °C, pridá sa voda (40 ml) a vzniknutý roztok sa zahrieva pri spätnom toku počas 1 hodiny a tak sa získa hustá zrazenina. Horúca suspenzia sa zriedi vodou (450 ml), ochladí sa na 30 °C, filtruje sa a biele kryštály sa premyjú zmesou TF/voda 1:1 (400 ml) a sušia sa pri

2,5 Pa/60 °C. Výťažok: 16,7 g (56 %). t.t. 204 °C. m/z 451 (M).

Stupeň 5

Etylester 8-metoxy-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metoxy-6-oxo-5, 6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (9,8 g, 22 mmol) sa suspenduje v CH2CI2 (50 ml), ochladí sa v ľade a pomaly sa zriedi kyselinou trifluóroctovou (50 ml) . Vzniknutý číry roztok sa spracuje pri 5 °C kyselinou trifluórmetánsulfónovou (3,8 ml, 44 mmol). Červený roztok sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny, odparí sa do sucha a zvyšok sa extrahuje s CH2CI2 (500 ml) a 2 x 10% NaHCCb (500 ml) . Surový produkt (cca 10 g) sa vylúhuje horúcim etylacetátom (100 ml), ochladí sa a biele kryštály (5,6 g, 85 %) sa odfiltrujú, t.t. 240 °C. m/z 301 (M).

Stupeň 6

Etylester 6-chlór-8-metoxy-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Etylester 8-metoxy-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (7,5 g, 25 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (10,8 ml, 75 mmol) sa zmiešajú pod argónom v chlórbenzéne (80 ml). Pri teplote miestnosti sa pridá oxychlorid fosforečný (3,4 ml, 37 mmol) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 3,5 hodiny. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa zmesou CH₂Cl₂/acetón 100:15 (300 ml) a priamo sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli v CH₂Cl₂/acetóne 100:15. Biely produkt sa prekryštalizuj e rozpustením v horúcom etylacetáte (300 ml) a koncentruje sa, kým sa nezačne tvoriť zrazenina (cca 100 ml). Výťažok: 7 g (88 %). t.t. 186 °C. m/z 301 (M).

Stupeň 7

Etyl-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Etylester 6-chlór-8-metoxy-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (0,1 g, 0,31 mmol), formyl·hydrazín (41 mg, 0,69 mmol) a N-etyldiizopropanolamín (0,054 ml, 0,31 mmol) sa zahrieva pri spätnom toku v chlórbenzéne (1 ml) počas 4 hodín. Reakčná zmes sa extrahuje zmesou CH2CI2/ voda, organická vrstva sa suší a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli v CHzClz/MeOH 30:1. t.t. 197 °C. m/z 325 (M) .

Príklad 2

Etyl-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[3,4-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Stupeň 1

6-Metyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(IH)-dión

Tento medziprodukt je známy a môže sa pripraviť spôsobmi, ktoré sú známe v stave techniky, napríklad nasledujúcim spôsobom:

Zmes 2-amino-5-metylbenzoovej kyseliny (45,2 g, 0,30 mol) a etylchlórformiátu (31,4 ml, 0,33 mol) v dioxáne (250 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 4,5 hodiny. Po ochladení sa pridá acetylchlorid (50 ml) a zahrievanie pri spätnom toku pokračuje ďalšie 4 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a vzniknutá pevná látka sa vylúhuje zmesou terc-butylmetylester/heptán (1:1, 400 ml), zahrievaním pri spätnom toku 1 hodinu. Pevná látka sa odfiltruje a premyje sa zmesou terc-butylmetyletér/heptán (1:1, 80 ml). Výťažok: 47,7 g (90 %). m/z 177 (M).

Stupeň 2

4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-metyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepín-2,5-dión

Suspenzia 6-metyl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(IH)-diónu (18,3 g, 103 mmol) obsahujúca (2,4-dimetoxybenzylamino)octovú kyselinu (25,6 g, 114 mmol) v p-xyléne (125 ml) sa zahrieva pri spätnom toku (150 °C) počas 2,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zrazenina odfiltruje a premyje sa p-xylénom (2 x 20 ml). Výťažok: 34,1 g (97 %) . m/z 341 (MH⁺) .

Stupeň 3

2-Chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-metyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on

4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-metyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e]- [1,4]diazepín-2,5-dión (34,0 g, 100 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (28,9 ml, 200 mmol) sa zmiešajú v toluéne (100 ml) a zahrievajú sa na teplotu 100 °C. Po kvapkách sa pridá oxychlorid fosforečný (10,1 ml, 110 mmol) a zahrievanie na 100 °C pokračuje počas 2,5 hodiny. Vzniknutý tmavočervený roztok sa použije priamo v nasledujúcom stupni.

Stupeň 4

Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Hexametyldisilazán (68,7 ml, 330 mmol) sa rozpustí v TF (350 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje

1,6 M roztokom n-BuLi v hexáne (206 ml, 330 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri -70 °C a pridá sa roztok etylesteru (E)-(dimetylaminometylénamino)octovej kyseliny (31,6 g, 200 mmol) v TF (30 ml) a miešanie pokračuje 1 hodinu pri -70 °C. Potom sa pridá pri -70 °C roztok 2-chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-metyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu (35,9 g, 100 mmol) (pripravený spôsobom opísaným hore) a následne sa zmes zahreje počas 1 hodiny na 10 °C a opäť sa ochladí na -30 °C. Po 30 minútach sa pridá pri -30 °C kyselina octová (57 ml) a vzniknutá suspenzia sa ohreje na teplotu miestnosti a pridá sa voda (57 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 14 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a potom sa rozpustí v DCM (300 ml) . Tento roztok sa potom premyje s HCI (IM, 2 x 100 ml) a 10% hydrogenuhličitanom sodným (100 ml), suší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli eluovanim s EtOAc sa získa 17,6 g (41 %) produktu, m/z 436 (MH⁺) .

Stupeň 5

Etylester 8-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metyl-6-oxo-5, 6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (9,8 g, 23 mmol) sa suspenduje v CH₂C1₂ (100 ml), ochladí sa na lade a pomaly sa zriedi s kyselinou trifluóroctovou (30 ml). Vzniknutý roztok sa spracuje pri 5 °C s kyselinou trifluórmetánsulfónovou (3,0 ml, 34 mmol). Červený roztok sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zmes sa potom odparí a rozpustí sa v CH2CI2 (20 ml) , premyje sa s 10% hydrogenuhličitanom sodným (2x5 ml) a organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) a odparí sa. Trituráciou s EtOAc sa získa 9,55 g (92 %) produktu, m/z (M-H).

Stupeň 6 a stupeň 7 (bez izolácie etylesteru 6-chlór-8-metyl-.

-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny)

Etylester 6-chlór-8-metyl-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny a etyl-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát

Etylester 8-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (9,5 g, 33 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidin (14,4 ml, 99 mmol) sa zmiešajú pod argónom v chlórbenzéne (100 ml). Pri teplote miestnosti sa pridá oxychlorid fosforečný (4,6 ml, 50 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 1,5 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a použije sa v nasledujúcom stupni. Zmes sa rozpustí v chlórbenzéne (100 ml) a potom sa pridá N,N-etyldiizopropylamín (5,7 ml, 33 mmol) a formylhydrazín (4,4 g, 6,6 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 4 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a rozpustí sa v CH2CI2 (50 ml) a vode (20 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO₄) a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli eluovaním s EtOAc sa získa 2,85 g (28 %) produktu, m/z 310 (MH⁺) . 1.1. 236 až 238 °C.

Príklad 3

Etyl-3-izopropyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Stupeň 1

6-Izopropyl-lH-benzo[d] [1,3]oxazín-2,4-dión

Zmes 2-amino-5-izopropylbenzoovej kyseliny (30 g, 16,7 mmol) a etylchlórformiátu (1,75 ml, 1,84 mmol) v dioxáne (20 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Po ochladení sa pridá acetylchlorid (1,4 ml) a zahrievanie pri spätnom toku pokračuje ďalšie 3 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a vzniknutá pevná látka sa vylúhuje zmesou terc-butyléter/heptán (1:1, 20 ml) zahrievaním pri spätnom toku počas 1 hodiny.

Pevná látka sa potom odfiltruje a premyje sa zmesou tercbutylmetyléter/heptán (1:1, 10 ml). Výťažok 3,1 g (89 %) produktu, m/z 204 (M-H~) .

Stupeň 2

4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-izopropyl-3,4-dihydro-lH-benzo- [e][1,4]diazepín-2,5-dión

Suspenzia 6-izopropyl-lH-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-diónu (3,0 g, 15 mmol) obsahujúca (2, 4-dimetoxybenzylamino)octovú kyselinu (3,7 g, 16 mmol) v p-xyléne (40 ml) sa zahrieva pri spätnom toku (150 °C) počas 2,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zrazenina odfiltruje a premyje sa s p-xylénom (2 x 20 ml). Výťažok 4,9 g (90 %) produktu, m/z 367 (M-H)“.

Stupeň 3

2-Chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-izopropyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on

4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-izopropyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepín-2,5-dión (1,5 g, 4,1 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidin (1,76 ml, 12,2 mmol) sa zmiešajú v toluéne (8 ml) a zahrievajú sa na 100 °C. Po kvapkách sa pridá oxychlorid fosforečný (559 μΐ, 6,1 mmol) a zahrievanie pri teplote 100 °C pokračuje počas 2,5 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a rozpustí sa v TF (10 ml) a použije sa priamo v nasledujúcom stupni.

Stupeň 4

Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-izopropyl-6-oxo-5, 6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovéj kyseliny

Hexametyldisilazán (2,8 ml, 13,4 mmol) sa rozpustí v TF (25 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje

1,6 M roztokom n-BuLi v hexáne (8,4 ml, 13,4 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri -70 °C a pridá sa roztok etylesteru (E)(dimetylaminometylénamino)octovéj kyseliny (1,28 g, 8,1 mmol) v TF (5 ml) a miešanie pokračuje 1 hodinu pri -70 °C. Potom sa pridá pri -70 °C roztok 2-chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-izopropyl-3, 4-dihydrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-onu (1,59 g, 4,1 mmol) (pripravený spôsobom opísaným hore) a následne sa zmes zahreje počas 1 hodiny na 10 °C a opäť sa ochladí na -30 °C. Po 30 minútach sa pridá pri -30 °C kyselina octová (3,0 ml) a vzniknutá suspenzia sa ohreje na teplotu miestnosti a pridá sa voda (3,0 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 14 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a potom sa rozpustí v DCM (30 ml) . Tento roztok sa potom premyje s HC1 (IM, 2 x 15 ml) a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (10 ml) , suší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou EtOAc/hexán sa získa 1,9 g (99 %) produktu, m/z 464 (MH⁺) .

Stupeň 5

Etylester 8-izopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Etylester 5- (2,4-dimetoxybenzyl)-8-izopropyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (410 mg, 0,9 mmol) sa suspenduje v CH₂C1₂ (3,0 ml), ochladenom v lade a pomaly sa zriedi kyselinou trifluóroctovou (2,0 ml). Vzniknutý roztok sa spracuje pri 5 °C s trifluórmetánsulfónovou kyselinou (10 ml, 1,3 mmol). Červený roztok sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zmes sa potom odparí a rozpustí sa v CH₂C1₂ (20 ml), premyje sa hydrogenuhličitanom sodným (10%, 2x5 ml) a organická vrstva sa suší (Na₂SO4) a odparí.

Trituráciou s EtOAc sa získa 250 mg (90 %) produktu, m/z 313 (MH) .

Stupeň 6

Etylester 6-chlór-8-izopropyl-4H-2,5-10b-triazabenzo[e]azulén-

3-karboxylovej kyseliny

Etylester 8-izopropyl-6~oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (1,8 g, 5,6 mmol) a

N, N-dimetyl-p-toluidín (2,4 ml, 16,9 mmol) sa zmiešajú pod argónom v chlórbenzéne (10 ml). Pri teplote miestnosti sa pridá oxychlorid fosforečný (771 μΐ, 8,4 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku počas 2 hodín. Po ochladení sa zmes odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním s EtOAc sa získa 1,3 g (68 %) produktu.

Stupeň 7

Etylester 6-chlór-8-izopropyl-4H-2,5-10b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (50 mg, 0,15 mmol), formylhydrazín (10 mg, 0,17 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (24 μΐ,

O, 17 mmol) sa zahrievajú pri spätnom toku v chlórbenzéne (2 ml) počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom odparí. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa 8,7 g (17 %) produktu, m/z 338 (M). t.t. 160 až 163 °C.

Príklad 4 (metóda A)

Etyl-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Stupeň 1

4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-bróm-3, 4-dihydro-lH-benzo[e] [1,4]diazepín-2,5-dión

Suspenzia 6-bróm-2H-3,l-benzoxazin-2,4(IH)-diónu (22,0 g, 91 mmol) obsahujúca (2,4-dimetoxybenzylamino)octovú kyselinu (22,5 g, 100 mmol) v p-xyléne (200 ml) sa zahrieva pri spätnom toku (150 °C) počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zrazenina filtruje a premyje sa p-xylénom (100 ml) . Výťažok 33,5 g (91 %) produktu, m/z 403/405 (M).

Stupeň 2

2-Chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-bróm-3, 4-dihydrobenzo[e]- [1.4] diazepin-5-on

4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-bróm-3, 4-dihydro-lH-benzo[e]- [1.4] diazepín-2,5-dión (3,0 g, 7,4 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidin (2,1 ml, 14,8 mmol) sa zmiešajú v toluéne (30 ml) a zahrievajú sa na 100 °C. Potom sa pridá po kvapkách oxychlorid fosforečný (745 μΐ, 8,1 mmol) a zahrievanie pri 100 °C pokračuje 2,5 hodiny. Vzniknutý červený roztok sa odparí a zvyšok sa rozpustí v TF (10 ml) a použije sa priamo v ďalšom stupni.

Stupeň 3

Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-bróm-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Hexametyldisilazán (5,1 ml, 24,4 mmol) sa rozpustí v TF (30 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje

1,6 M roztokom n-BuLi v hexáne (14,5 ml, 23,2 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri -70 °C a pridá sa roztok etylesteru (E)-(dimetylaminometylénamino)octovej kyseliny (2,34 g, 14,8 mmol) v TF (10 ml) a miešanie pokračuje 1 hodinu pri -70 °C. Potom sa pridá pri -70 °C roztok 2-chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-bróm-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu (3,1 g, 7,4 mmol) (pripravený ako je opísané hore) a následne sa zmes zahreje počas 1 hodiny na 10 °C a opäť sa ochladí na -30 °C. Po 30 minútach sa pridá pri -30 °C kyselina octová (8 ml) a vzniknutá suspenzia sa ohreje na teplotu miestnosti a pridá sa voda (8 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a potom sa rozpustí v DCM (30 ml). Tento roztok sa potom premyje s HC1 (1 M, 2 x 15 ml) a nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (10 ml), suší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli eluovaním EtOAc sa získa 0,9 g (24 %) produktu, m/z 500/502 (M).

Stupeň 4

Etylester 8-bróm-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Etylester 5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-bróm-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (2,6 g, 5,2 mmol) sa suspenduje v CH₂C1₂ (15 ml) ochladenom v ľade a pomaly sa zriedi kyselinou trifluóroctovou (11,9 ml). Vzniknutý roztok sa spracuje pri 5 °C s kyselinou trifluórmetánsulfónovou (680 μΐ, 7,8 mmol). Červený roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Zmes sa potom odparí a rozpustí sa v CH₂C1₂ (50 ml) ,· premyje sa hydrogenuhličitanom sodným (10%, 2 x 25 ml) a organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) a odparí sa. Trituráciou s EtOAc sa získa 1,8 g (100 %) produktu, m/z 350/352 (M).

Stupeň 5 a stupeň 6

Etylester 6,8-dibróm-4H-2,5-10b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny a etylester 8-bróm-6-hydrazino-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Etylester 8-bróm-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2, 5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (0,2 g, 0,6 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (165 μΐ, 1,1 mmol) sa zmiešajú v toluéne (5 ml), zmes sa spracuje fosforylbromidom (180 mg, 0,6 mmol) a zahrieva sa pri spätnom toku 5 hodin. Po ochladení sa zmes odparí a zvyšok sa extrahuje s CH2CI2 (10 ml) a vodou (10 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4) a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v TF (10 ml) a spracuje sa bezvodým roztokom hydrazínu (1 M, v TF, 2,0 ml, 0,2 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 12 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a pevná látka sa použije priamo v ďalšom stupni, m/z 364/366 (M).

Stupeň 7

Zmes etylesteru 8-bróm-6-hydrazino-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (0,4 g, 0,6 mmol) v etanole (16 ml) obsahujúca trietylortoformiát (285 μΐ, 1,7 mmol) sa zahrieva pri spätnom toku 18 hodín. Po ochladení sa zmes odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním s EtOAc sa získa 4,6 mg (5 %) produktu, m/z 374/376 (M), t.t. 198 až 200 °C.

Príklad 4 (metóda B)

Etylester 6-chlór-8-bróm-4H-2,5-10b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Etylester 8-bróm-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (2,3 g, 6,4 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidin (2,8 ml, 19,3 mmol) sa zmiešajú pod argónom v chlórbenzéne (25 ml). Pri teplote miestnosti sa pridá oxychlorid fosforečný (882 μΐ, 0,96 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním s EtOAc sa získa 1,4 g (59 %) produktu, m/z 368/370 (M).

Príklad 5

10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín

Stupeň 1

3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metoxy-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on

Hexametyldisilazán (29 ml, 139 mmol) sa rozpustí v TF (250 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje 1,6 M roztokom BuLi v hexáne (88 ml). Zmes sa mieša 15 minút pri teplote -70 °C a počas 15 minút sa pridá roztok (E/Z)-N'-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetylformamidínu (16,4 g, 840 mmol) v TF (50 ml). Vzniknutý oranžový roztok sa mieša 30 minút pri -7 0 °C, potom sa pridá počas 15 minút surový toluénový roztok 2-chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-metoxy-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onu (13,5 g, 42 mmol) a miešanie pokračuje pri teplote -70 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa zaleje pri -70 °C kyselinou octovou (30 ml) a nechá sa ohriať na teplotu miestnosti. Pridá sa voda (30 ml) a tmavočervený roztok sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny a potom sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂ (200 ml) a extrahuje sa s 1 N HCI a 10% NaHCO₃. Produkt sa kryštalizuje po zahustení priamo z CH₂C1₂. Výťažok 11 g (53 %) produktu,

t.t. >240 °C. m/z 487 (M).

Stupeň 2

3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metoxy-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on

3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metoxy-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (5 g, 10,3 mmol) sa rozpustí v CH₂C1₂ (30 ml), ochladenom na 0 °C a potom sa pomaly pridá TFA (30 ml) a potom kyselina trifluórmetánsulfónová (2 ml, 22,9 mmol). Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, odparí sa, zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂(100 ml) a extrahuje sa s 10% NaHCCb. Produkt sa vyzráža po odparení CH₂C1₂. Výťažok 3 g (86 %) produktu; t.t. 245 °C. m/z 337 (M).

Stupeň 3 [3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metoxy-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-6-yl]hydrazín

3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metoxy-4,5dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (1 g, 3 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (0,856 ml, 5,9 mmol) sa zmiešajú v toluéne (25 ml), zmes sa spracuje s fosforylbromidom (0,935 g, 3,3 mmol) a zahrieva sa pri spätnom toku 15 hodín. Toluén sa odparí a zvyšok sa extrahuje s CH₂C1₂ (50 ml) a vodou (50 ml). Organická vrstva sa suší, odparí, opäť sa rozpustí v TF (50 ml) a pri teplote spätného toku sa spracuje cez noc s 1 M roztokom bezvodého hydrazínu v TF (10 ml, 10 mmol). Zmes sa odparí a priamo chromatografuje na silikagéli v zmesi CH₂Cl₂/MeOH 10:1. Získa sa svetlohnedá pevná látka (0,4 g, 38 %) . m/z 352 (MH⁺) .

Stupeň 4

10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin [3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metoxy-4H-2,5, lOb-triazabenzo[e]azulen-6-yl]hydrazin (0,1 g, 2,8 mmol) a trietylortoformiát (0,142 ml, 0,085 mmol) sa zahrievajú pri spätnom toku v etanole (8 ml) počas 14 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí v ľade a biele kryštály sa odfiltrujú. Výťažok 80 mg (78 %) produktu. 1.1. 252 °C. m/z 361 (M).

Príklad 6

10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin

Stupeň 1

3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl) -8-metyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on

4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-metyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e]- [1,4]diazepín-2,5-dión (5,0 g, 14.7 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (6,4 ml, 44,0 mmol) sa zmiešajú v toluéne (50 ml) a zmes sa zahreje na 100 °C. Potom sa po kvapkách pridá oxychlorid fosforečný (4,0 ml, 44,0 mmol) a zahrievanie pri 100 °C pokračuje 2 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a rozpustí sa v TF (2,0 ml) a použije sa priamo v nasledujúcom stupni. Hexametyldisilazán (10,1 ml, 48,5 mmol) sa rozpustí v TF (60 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje 1,6 M roztokom BuLi v hexáne (30,3 ml, 48,5 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -70 °C a potom sa pridá roztok (E/Z)-N'-(3cyklopropyl[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetylformamidinu (5,7 g, 29,4 mmol) v TF (2 ml) a miešanie pokračuje 1 hodinu ri -70 °C. Potom sa pridá pri -70 °C roztok 2-chlór-4-(2,.4imetoxybenzyl)-7-metyl-3,4-dihydrobenzo[e] [1,4]diazepin-5-onu 5,28 g, 14,7 mmol) (pripravený spôsobom opísaným hore) a otom sa zmes nechá počas 1 hodiny ohriať na teplotu 10 °C a päť sa ochladí na -30 °C. Po 30 minútach sa pridá pri -30 °C yselina octová (17 ml) a suspenzia sa zahreje na teplotu iestnosti a pridá sa voda (17 ml) a vzniknutá zmes sa mieša ri teplote miestnosti 12 hodín. Zmes sa odparí a zvyšok sa päť rozpustí v EtOAc (100 ml). Tento roztok sa potom premyje

HC1 (IM, 2 x 50 ml) a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu • odného (10 ml), suší sa (Na₂SO4) a odparí sa. Filtráciou na ilikagéli eluovaním zmesou EtOAc/hexán (9:1) sa získa 4,8 g 69 %) produktu, m/z 471 (M).

stupeň 2 > (-3-Cyklopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -8-metyl-4,5-dihydro-

2,5, lOb-triazabenzo [e] azulen-6-on

3- (3-Cyklopropyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) -5- (2,4-dimetoxy^enzyl)-8-metyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on 17,5 g, 37,1 mmol) sa suspenduje v CH2CI2 (100 ml) ochladenom ^r ľade a pomaly sa zriedi kyselinou trifluóroctovou (85,2 ml), /zniknutý roztok sa spracuje pri 5 °C trifluórmetánsulfónovou yselinou (4,9 ml, 55,7 mmol). Červený roztok sa mieša pri .eplote miestnosti 4 hodiny. Zmes sa odparí a rozpustí sa z CH2C1₂ (100 ml), premyje sa hydrogenuhličitanom sodným (10%, ? x 50 ml) a organická vrstva sa suší (Na₂SO4) a odparí. Zylúhovaním v EtOAc (100 ml) a následným pomalým pridaním exánu (100 ml) sa získa pevná látka, ktorá sa dvakrát premyje mesou EtOAc/hexán (1:1, 2 x 20 ml). Výťažok 9,3 g (78 %) produktu, m/z 321 (M).

Stupeň 3

6-Chlór-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-tiometyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén

3-(-3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metyl-4,5dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (9,3 g, 28,8 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (12,5 ml, 86,5 mmol) sa zmiešajú pod argónom v chlórbenzéne (100 ml). Pri teplote miestnosti sa pridá oxychlorid fosforečný (4,0 ml, 43,2 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku počas 2 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a potom sa extrahuje s CH2CI2 (100 ml) a vodou (50 ml) . Organická vrstva sa oddelí, suší (Na₂SO₄) a odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou CH2C12/acetón (30:1) sa získa 3,8 g (39 %) produktu, m/z 340 (MH⁺) .

Stupeň 4

10-(3-Cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín

Zmes 6-chlór-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-tiometyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulénu (3,0 g, 8,8 mmol), formylhydrazínu (1,1 g, 17,7 mmol) a N,N-etyldiizopropylamínu (1,5 ml, 8,8 mmol) v chlórbenzéne (30 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 2,5 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a extrahuje sa CH₂C1₂ (100 ml) a vodou (50 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO₄) a odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou CH2C12/acetón (30:1) sa získa 2,4 g (80 %) produktu, m/z 346 (MH⁺) . 1.1. 253 až 256 °C.

Príklad 7

10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín

Stupeň 1 a stupeň 2

3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl) -5-(2, 4-dimetoxybenzyl) -8-bróm-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on

4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-bróm-3,4-dihydro-lH-benzo[e][1, 4]diazepin-2,5-dión (5,0 g, 12,3 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidin (5,3 ml, 37,0 mmol) sa zmiešajú v toluéne (20 ml) a zmes sa zahreje na 100 °C. Potom sa pridá po kvapkách oxychlorid fosforečný (3,4 ml, 37,0 mmol) a zahrievanie na 100 °C pokračuje počas 2 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a rozpustí sa v TF a použije sa priamo v nasledujúcom stupni. Hexametyldisilazán (8,5 ml, 40,7 mmol) sa rozpustí v TF (60 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje 1,6 M roztokom BuLi v hexáne (25,5 ml, 40,7 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -70 °C a potom sa pridá roztok (E/Z)-N'-(3~ -cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetylformamidínu (4,8 g, 24,7 mmol) v TF (2 ml) a miešanie pokračuje 1 hodinu pri -70 °C. Potom sa pridá pri -70 °C roztok 2-chlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-bróm-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-

5-onu (5,26 g, 12,4 mmol) (pripravený ako je opísané hore) a potom sa zmes nechá počas 1 hodiny ohriať na teplotu 10 °C a opäť sa ochladí na -30 °C. Po 30 minútach sa pridá pri -30 °C kyselina octová (14 ml) a suspenzia sa zahreje na teplotu miestnosti a pridá sa voda (14 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa opäť rozpustí v EtOAc (100 ml). Tento roztok sa potom premyje s HC1 (IM, 2 x 50 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml), suší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Filtráciou na silikagéli eluovaním zmesou EtOAc/hexán (9:1) sa získa 2,0 g (31 %) produktu, m/z 536/538 (M).

Stupeň 3 (-3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-bróm-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on

3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-bróm-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (1,1 g, 2,0 mmol) sa suspenduje v CH₂C1₂ (6 ml), ochladí sa v lade a pomaly sa zriedi kyselinou trifluóroctovou (4,7 ml). Vzniknutý roztok sa spracuje pri 5 °C s kyselinou trifluórmetánsulfónovou (266 μΐ, 3,0 mmol). Červený roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Zmes sa potom odparí a rozpustí sa v CH₂C1₂ (10 ml) , premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (10 ml) a organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) a odparí. Trituráciou s EtOAc sa získa 772 mg (100 %) produktu, m/z 385/387 (M-H“) .

Stupeň 4

6-Chlór-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-bróm-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén (-3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-bróm-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (1,1 g, 20,3 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (881 μΐ, 6,1 mmol) sa zmiešajú pod argónom v chlórbenzéne (8 ml). Potom sa pridá pri teplote miestnosti oxychlorid fosforečný (279 μΐ, 3,1 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 2,5 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a potom sa extrahuje s CH₂C1₂ (50 ml) a vodou (25 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší sa (Na₂SO₄) a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou CH₂Cl₂/acetón (30:1) sa získa 550 mg (67 %) produktu, m/z 403/405 (M-H~) .

Stupeň 5

10- (3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín

Zmes 6-chlór-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8- , bróm-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulénu (150,0 mg, 0,37 mmol), formylhydrazínu (245,0 mg, 0,41 mmol) a N,N-dimetyl-ptoluidínu (59 μΐ, 0,41 mmol) v chlórbenzéne (6 ml) sa zahrieva pri spätnom toku počas 3 hodín. Po ochladení sa zmes odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesou CH2Cl₂/acetón (30:1) sa získa 94 mg (62 %) produktu, m/z 410/412 (M). 1.1. 259 až 261 °C.

Príklad 8

10- (3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metylsulfanyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín

Stupeň 1

6-Metylsulfanyl-lH-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-dión

Tento medziprodukt je známy a môže sa pripraviť metódami, ktoré sú známe v stave techniky, napríklad nasledujúcim spôsobom:

Zmes 2-amino-5-metylbenzoovej kyseliny (4,9 g, 26,7 mmol) a etylchlórformiátu (2,9 ml, 30,0 mmol) v dioxáne (25 ml) sa zahrieva pri spätnom toku počas 2 hodín. Po ochladení sa pridá acetylchlorid (2,3 ml) a zahrievanie pokračuje pri spätnom toku ďalšie 3 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí a výsledná pevná látka sa vylúhuje zmesou terc-butylmetyléter/heptán (1:1, 20 ml) zahrieva sa pri spätnom toku počas 1 hodiny.

Pevná látka sa potom filtruje a premyje sa zmesou terc-butylmetyléter/heptán (1:1, 10 ml) a získa sa 4,8 g (85 %) produktu, m/z (M-H^-) .

ň 2

4-Dimetoxybenzyl)-7-metylsulfanyl-3,4-dihydro-lH-benzo-

4]diazepín-2,5-dión

Suspenzia 6-metylsulfanyl-lH-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diónu g, 23 mmol) obsahujúca (2,4-dimetoxybenzylamino)octovú :linu (5,6 g, 25 mmol) v p-xyléne (50 ml) sa zahrieva pri snom toku (150 °C) počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu stnosti sa zrazenina odfiltruje a premyje sa p-xylénom (2 x ml). Výťažok 7,5 g (89 %) produktu, m/z 373 (MH⁺) .

ipeň 3

3hlór-4-(2,4-dimetoxybenzyl)-7-metylsulfanyl-3,4-dihydronzofe][1,4]diazepin-5-on

4-(2,4-Dimetoxybenzyl)-7-metylsulfanyl-3,4-dihydro-lHinzo[e][1,4]diazepín-2,5-dión (630 mg, 1,7 mmol) a N,N-diatyl-p-toluidín (489 μΐ, 3,4 mmol) sa zmiešajú v toluéne 5 ml) a zahrievajú sa na 100 °C. Potom sa po kvapkách pridá ixychlorid fosforečný (170 μΐ, 1,9 mmol) a zahrievanie pri L00 °C pokračuje počas 1 hodiny. Vzniknutý tmavočervený roztok sa použije priamo v ďalšom stupni.

Stupeň 4

3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-8-metylsulfanyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-

6-on

Hexametyldisilazán (1,2 ml, 5,6 mmol) sa rozpustí v TF (10 ml), ochladí sa pod argónom na -70 °C a pomaly sa spracuje 1,6 M roztokom BuLi v hexáne (3,5 ml, 5,6 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu, pri teplote -70 °C, pridá sa roztok (E/Z)-N'-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylmetyl)-N,N-dimetylformamidinu (0,66 g, 3,3 mmol) v TF (30 ml) a miešanie pokračuje 1 hodinu pri teplote -70 °C. Potom sa pridá pri -70 °C roztok 2-chlór-4-(2, 4-dimetoxybenzyl)-7-metylsulfanyl-3,4-dihydrobenzo[e]- [1,4]diazepin-5-onu (0,67 g, 1,7 mmol) (pripravený ako je opísané hore), zmes sa nechá zahriať na teplotu 10 °C počas 1 hodiny a potom sa ochladí opäť na -30 °C. Po 30 minútach sa pridá pri -30 °C kyselina octová (4 ml) a suspenzia sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a pridá sa voda (4 ml) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku 6 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a potom sa opäť rozpustí v CH2CI2 (20 ml). Tento roztok sa potom premyje s HC1 (IM, 2 x 30 ml) a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) , suší sa (Na2SO₄) a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli a eluovaním s EtOAc sa získa 0,29 g (34 %) produktu, m/z 504 (MH⁺) .

Stupeň 5

3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on

3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl) -8-metylsulfanyl-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (280 mg, 0,6 mmol) sa suspenduje v CH2CI2 (5 ml), ochladí sa v ľade a zriedi sa pomaly kyselinou trifluóroctovou (1,3 ml). Vzniknutý roztok sa spracuje pri 5 °C s kyselinou trifluórmetánsulfónovou (74 μΐ, 0,8 mmol). Červený roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Zmes sa potom odparí a rozpustí sa v CH2CI2 (10 ml), premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (10 ml) a organická vrstva sa suší (Na2SO₄) a odparí. Trituráciou s EtOAc sa získa 160 mg (81 %) produktu, m/z 354 (MH⁺) .

Stupeň 6 a stupeň 7

6-Bróm-3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén a [3-(3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-yl]hydrazin

3-(3-Cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-8-metylsulfanyl-

4,5- dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (160 mg, 0,45 mmol) a N,N-dimetyl-p-toluidín (131 μΐ, 0,0 mmol) sa zmiešajú v toluéne (5 ml), spracujú sa fosforylbromidom (143 mg, 0,5 mmol) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 5 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a zvyšok sa extrahuje CH2CI2 (10 ml) a vodou (10 ml) . Organická vrstva sa oddelí, suší sa (Na₂SO4) a potom sa odparí. Zvyšok sa opäť rozpustí v TF (10 ml) a spracuje sa bezvodým roztokom hydrazínu (1 M, v TF, 1,6 ml, 0,16 mmol) a vzniknutá zmes sa zahrieva pri spätnom toku počas 12 hodín. Po ochladení sa zmes odparí a pevný zvyšok sa použije priamo v nasledujúcom stupni, m/z 368 (MH⁺) .

Stupeň 8

10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metylsulfanyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín

Zmes obsahujúca [3-(3-cyklopropyl-[1,2, 4]oxadiazol-5-yl)-

8-metylsulfanyl-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-yl]hydrazin (210 mg, 0,57 mmol) a trietylortoformiát (285 μΐ, 1,7 mmol) v etanole (8 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 3 hodiny. Po ochladení sa zmes odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním s EtOAc sa získa 43 mg (20 %) produktu, m/z 377 (M). t.t. 164 až 166 °C.

Príklad 9

Etyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[3,4-d] [l,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Syntéza zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej pevnej látky, t.t. 263 až 264 °C je opísaná v Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994.

Príklad 10

10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a] - [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín

Syntéza zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej pevnej látky, t.t. 298 až 300 °C je opísaná v Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994.

Príklad 11

Etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Syntéza zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej pevnej látky, t.t. 233 až 234 °C je opísaná v Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994.

Príklad 12

10-(3-Cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín

Syntéza zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej pevnej látky, t.t. 253 až 254 °C je opísaná v Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994.

Príklad 13

Etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Syntéza zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej pevnej látky, 1.1. 226 až 227 °C je opísaná v Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994.

Príklad 14

3-Chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín

Syntéza zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedej pevnej látky, 1.1. 298 až 300 °C je opísaná v Heterocycles, diel 39, č. 2, 1994.

Príklad 15

7-Chlórmetyl-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metoxy -9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín

Analogicky k príkladu 2 (stupeň 4) pri použití 2-chlór-

1,1,1-trimetoxyetánu sa získa 53 % produktu, 1.1. 220 °C. m/z 409 (M).

Príklad 16

10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metoxy-7-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín

Analogicky k príkladu 2 (stupeň 4) pri použití trietylortoacetátu sa získa 48 % produktu. 1.1. 222 °C. m/z 376 (MH⁺) .

Príklad 17

10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-etyl-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín

Analogicky k príkladu 2 (stupeň 4) pri použití trietylortopropionátu sa získa 47 % produktu. 1.1. 240 °C. m/z 390 (MH⁺) .

Príklad 18

Etyl-3-metoxy-7-benzyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu kyseliny fenyloctovej sa získa 92 % produktu, t.t. 198 °C. m/z 415 (M).

Príklad 19

Etyl-3-metoxy-7-metyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1, 4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití acetylhydrazidu sa získa 98 % produktu. 1.1. 210 °C. m/z 339 (M) .

Príklad 20

Etyl-3-metoxy-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu indol-3-octovej kyseliny sa získa 92 % produktu, t.t. 198 °C. m/z 415 (M).

Príklad 21

Etyl-3-metoxy-7-[(dimetylamino)metyl]-9H-imidazo[1,5-a][1, 2, 4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrochloridu dimetylaminoacetydrazidu sa získa 38 % produktu.

1.1. 189 °C. m/z 383 (MH⁺) .

Príklad 22

Etyl-7-(2-hydroxyetyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití 3-hydroxypropánhydrazidu, sa získa zlúčenina uvedená v názve, m/z 370 (MH⁺) .

Príklad 23

Etyl-7- [ (2R) -5-oxo-2-pyrolidinyl]-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] - [l,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití (S)-5-oxo2-pyrolidínkarboxyhydrazidu, sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 160 °C, m/z 408 (M).

Príklad 24

Etyl-7-(karbamoyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití 2-hydrazino-2-oxoacetamidu, sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 256 °C, m/z 368 (M) .

Príklad 25

Etyl-7-hydroxymetyl-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu hydroxyoctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 255 °C, m/z 355 (M).

Príklad 26

Etyl-7-(3,4-dimetoxybenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu 3,4-dimetoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, 1.1. 196 °C, m/z 476 (MH⁺) .

Príklad 27

Etyl-3-metoxy-7-(3-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu

3-metoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, 1.1. 209 °C. m/z 446 (MH⁺) .

Príklad 28

Etyl-3-chlór-7-benzyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d] [1, 4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu fenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 188 °C, m/z 420 (MH⁺) .

Príklad 29

Etyl-3-chlór-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazol[1, 5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu indol-3-octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve,

1.1. 242 °C, m/z 459 (MH⁺) .

Príklad 30

Etyl-7-(karbamoyl)-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu oxámovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. >250 °C, m/z 373 (MH⁺) .

Príklad 31

Etyl-3-metoxy-7-[(3-metyl-lH-indol-2-yl)metyl]-9H-imidazo[1,5a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (2-metyl-lH-indol-3~yl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 220 °C, m/z 203 (M).

Príklad 32

Etyl-3-metoxy-7-[(5-metyl-lH-indol-2-yl)metyl]-9H-imidazo[1,5a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (5-metyl-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. >250 °C, m/z 468 (M).

Príklad 33

Etyl-7-(2-chlórbenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (2-chlórfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 215 °C, m/z 449(M).

Príklad 34

Etyl-3-metoxy-7-(2-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (2-metoxyfenyl)octovéj kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 80 °C, m/z 445 (M).

Príklad 35

Etyl-7-(dietylkarbamoyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití N,N-dietyl -2-hydrazino-2-oxoacetamidu sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 75 °C, m/z 425 (MH⁺) .

Príklad 36

Etyl-3-metoxy-7-(2-trifluórmetylbenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a][1,2, 4] triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (2-trifluórmetylfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 225 °C, m/z 483 (M).

Príklad 37

Etyl-3-metoxy-7-[(7-metoxy-lH-indol-3-yl)metyl]-9H-imidazo[l,5-a] [1, 2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (5-metoxy-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. >250 °C, m/z 485 (MH⁺) .

Príklad 38

Etyl-7-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-3-chlór-9H-imidazo[1,5— a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu benzo[1,3]dioxol-5-yloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, m/z 463 (M).

Príklad 39

Etyl-3-metoxy-7-(4-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (4-metoxyfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 179 °C, m/z 445 (M).

Príklad 40

Etyl-3-metoxy-7-(3-trifluórmetylbenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (3-trifluórmetylfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, 1.1. 69 °C, m/z 483 (M).

Príklad 41

Etyl-3-chlór-7-(4-trifluórmetylbenzyl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (4-trifluórmetylfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 217 °C, m/z 487 (M).

Príklad 42

Etyl-3-chlór-7-(4-dimetylaminobenzyl) -9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (4-dimetylaminofenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, 1.1. 206 °C, m/z 463 (MH+).

Príklad 43

Etyl-3-chlór-7-(2,4-dimetoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (2,4-dimetoxyfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 160 °C, m/z 479 (M).

Príklad 44

Etyl-3-chlór-7-(4-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) pri použití hydrazidu (4-metoxyfenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, m/z 499 (M).

Príklad 45

10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-benzyl-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin

Analogicky k príkladu 7 (stupeň 5) pri použití hydrazidu fenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t.

233 až 235 °C, m/z 500/502 (M).

Príklad 46

10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a] [2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín

Analogicky k príkladu 7 (stupeň 5) pri použití hydrazidu indol-3-octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 265 °C (rozklad), m/z 539/541 (M).

Príklad 47

Etyl-3-bróm-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu indol-3-octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 258 °C (rozklad), m/z 503/505 (M).

Príklad 48

Etyl-3-bróm-7-benzyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]- [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu indol-3-octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve,

t.t. 190 až 192 °C (rozklad), m/z 464/466 (M).

Príklad 49

Etyl-7-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7), pri použití 3,4metyléndioxybenzhydrazidu sa získa zlúčenina uvedená v názve,

1.1. 247 °C, m/z 446 (MH⁺) .

Príklad 50

Etyl-3-bróm-7-(3-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu

3-metoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 111 až 113 °C, m/z 494/496 (M).

Príklad 51

Etyl-3-bróm-7-(3,4-dimetoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu 3,4-dimetoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 224 až 226 °C, m/z 524/526 (M).

Príklad 52

Etyl-7-[2-benzo[1,3]dioxol-5-yl)-etyl]-3-chlór-9H-imidazo [1,5a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu

3- (3,4-metyléndioxyfenyl)propiónovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 208 °C, 476,9 (M).

Príklad 53

Etyl-7-(4-metánsulfonylbenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu

4- metánsulfonylfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pena, m/z 494 (MH⁺) .

Príklad 54

Etyl-3-metoxy-7-[(bifenyl-4-yl)metyl]-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu

4-bifenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pena, m/z 492 (MH⁺) .

Príklad 55

Etyl-7-(4-dimetylaminobenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu

4-dimetylaminofenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, 1.1. 210 °C, m/z 459 (MH⁺) .

Príklad 56

Etyl-3-metoxy-7-(4-trifluórmetoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-aΙΕ 1, 2, 4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu

4-trifluórmetoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, 1.1. 225 °C, m/z 500 (MH⁺) .

Príklad 57

Etyl-3-chlór-7-(4-nitrobenzyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu

4-nitrofenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pena, m/z 462 (M).

Príklad 58

10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-(4-dimetylaminobenzyl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín

Analogicky k príkladu 7 (stupeň 5) pri použití hydrazidu

4-dimetylaminofenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 140 °C (rozklad), m/z 543/545 (M).

Príklad 59

Etyl-3-bróm-7-(4-dimetylaminobenzyl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 4 (metóda B) pri použití hydrazidu

4-dimetylaminofenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. 240 °C (rozklad), m/z 507/509 (M).

Príklad 60

3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín

Stupeň 1

Amid 8-chlór-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-6-oxo-5, 6-dihydro~4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] — benzodiazepín-10-karboxylát (príklad 13) (7,1 g, 15,7 mmol) sa suspenduje v dioxáne (60 ml). Pridá sa formamid (2,8 ml, 71,3 mmol). Pomaly sa pridá 5,4 M roztok metylátu sodného v metanole (2,9 ml, 15,5 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutá biela suspenzia sa zriedi vodou (70 ml) a mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti. Dioxán sa odstráni pri zníženom tlaku, suspenzia sa mieša 1 hodinu v lade, kryštály sa odfiltrujú, premyjú vodou a sušia sa pri 60 °C/0,01 Pa. Tak sa získajú biele kryštály (6 g, 89 %). t.t. >220 °C m/z 427 (MH⁺) .

Stupeň 2

8-Chlór-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulén-3-karbonitril

Amid 8-chlór-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny (5,9 g,

13,8 mmol) a oxychlorid fosforečný sa zmiešajú v dioxáne (55 ml) a zahrievajú sa pri spätnom toku cez noc. Vzniknutý žltý roztok sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silika- géli v zmesi CH₂Cl₂/acetón 20:1. Tak sa získa biela pena (3,5 g, 61 %) . m/z 408 (MH⁺) .

Stupeň 3

8-Chlór-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-N-hydroxy-6-oxo-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxamidín

8-Chlór-5-(2,4-dimetoxybenzyl)-6-oxo-5,6-dihydro-4H2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karbonitril (2 g, 4,9 mmol) a hydrochlorid hydroxylamínu (1 g, 14,6 mmol) sa suspendujú v DMF (10 ml) a pomaly sa spracujú s 5,4 M roztokom metylátu sodného v metanole (2,7 ml, 14,6 mmol). Žltá suspenzia sa mieša cez noc. Suspenzia sa ochladí v ľade a zriedi sa vodou (20 ml) a mieša sa 1 hodinu v ľade. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa studenou vodou (5 ml). Získajú sa biele kryštály (1,9 g, 89 %) , m/z 442 (MH⁺) .

Stupeň 4

8-Chlór-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-(2,4-dimetoxybenzyl) -4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on

8-Chlór-5-(2, 4-dimetoxybenzyl)-N-hydroxy-6-oxo-5, 6dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxamidin (1,9 g,

4,3 mmol), oxid horečnatý (0,156 g, 3,9 mmol) a cyklopropánkarbonylchlorid (0,5 ml, 5,3 mmol) sa zahrievajú pri spätnom toku v dioxáne cez noc. Dioxán sa odparí a zvyšok sa rozpustí v DMF (20 ml) a zahrieva sa pri spätnom toku 1 hodinu. DMF sa odparí a zvyšok sa extrahuje s CH₂C1₂ a vodou. Produkt kryštalizuje po koncentrácii organickej vrstvy a zriedení s etylacetátom. Získa sa biela pevná látka (0,8 g, 39 %), t.t. 198 až 205 °C. m/z 492 (MH⁺) .

Stupeň 5

8-Chlór-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on

8-Chlór-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-(2,4dimetoxybenzyl)-4,5-dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (2 g, 4 mmol) sa rozpusti v CH2CI2 (8 ml) a kyseline trifluóroctovej (8 ml), ochladí sa v ľade a pomaly sa spracuje s kyselinou trifluórmetánsulfónovou (0,7 ml, 8 mmol) a potom sa mieša 2 hodiny bez chladenia. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa extrahuje s CH₂C1₂ a vodou. Z organickej vrstvy sa získa biela pena (0,84 g, 62 %). m/z 342 (MH⁺) .

Stupeň 6

6,8-Dichlór-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén

8-Chlór-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4,5dihydro-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulen-6-on (0,84 g, 2,5 mmol) sa suspenduje v chlórbenzéne (8 ml), pridá sa N,N-dimetyl-p-toluidín (1,1 ml, 7,4 mmol) a oxychlorid fosforečný (0,34 ml,

3,7 mmol) a zmes sa mieša pri spätnom toku cez noc. Vzniknutý roztok sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli v zmesi CH₂C12/acetón 10:1. Získa sa biela pevná látka (0,56 g, 63 %), t.t. 200 °C. m/z 359 (M).

Stupeň 7

3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín

6,8-Dichlór-3-(5-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén (70 mg, 0,194 mmol), formylhydrazín (23 mg, 0,39 mmol) a N-etyldiizopropylamín (0,066 ml, 0,39 mmol) sa zmiešajú v chlórbenzéne a zahrievajú sa pri spätnom toku 3,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa extrahuje zmesou CH₂C12/voda a potom sa čistí chromatografiou na silikagéli zmesou CH₂C12/2-propanol 20:1. Získa sa biela pevná látka (36 mg, 50 %). t.t. >230 °C. m/z 365 (M).

Príklad 61

3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [l,4]benzodiazepín

Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu indol-3-octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pena, m/z 499 (MH⁺) .

Príklad 62

3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -7-(4-dimetylaminobenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [l,4]benzodiazepin

Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu (4-dimetylaminofenyl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pevná látka, m/z 495 (MH⁺) .

Príklad 63

7-Benzyl-3-chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín

Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu fenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pevná látka, m/z 456 (MH⁺) .

Príklad 64

3-Chlór-7-cyklopropylmetyl-10- (5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][ 1,4]benzodiazepín

Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu cyklopropyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pevná látka, m/z 420 (M).

Príklad 65

3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(3, 4-dimetoxybenzyl) -9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] — benzodiazepín

Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu 3,4-dimetoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, bezfarbá guma, m/z 515 (M).

Príklad 66

3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -7-(5-metyl-lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín

Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu (5-metyl-lH-indol-3-yl)octovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, hnedá pevná látka, m/z 509 (M).

Príklad 67

3-Chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(3-metoxy- benzyl)-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepin

Analogicky k príkladu 60 pri použití hydrazidu 3-metoxyfenyloctovej kyseliny sa získa zlúčenina uvedená v názve, biela pena, m/z 485 (M).

Príklad 68

Etyl-3-hydroxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Stupeň 1

6-Hydroxy-lH-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-dión

Kyselina 5-hydroxyantranilová (9,5 g, 62 mmol) sa suspenduje v dioxáne (50 ml), pridá sa bis(trichlórmetyl)karbonát (6 g, 20 mmol) (slabo exotermná reakcia), suspenzia sa zahrieva pri spätnom toku počas 1 hodiny, nechá sa schladnúť na teplotu miestnosti, pevná látka sa odfiltruje a premyje sa dioxánom a získajú sa hnedé kryštály (10,1 g, 90 %), teplota topenia 236 °C (rozklad).

Stupeň 2

6-(terc-Butyldifenylsilanyloxy)-lH-benzo[d][1,3]oxazín-2,4dión

6-Hydroxy-lH-benzo[d][1,3]oxazín-2,4-dión (9,7 g, 54 mmol), terc-butyldifenylchlórsilán (15,2 ml, 59 mmol) a imidazol (4 g, 59 mmol) sa miešajú v DMF (100 ml) počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje s etylacetátom (400 ml) a vodou (300 ml). Produkt v organickej vrstve sa čistí chromatografiou na silikagéli zmesou hexán/ etylacetát 2:1 a potom sa nechá kryštalizovať zo zmesi horúci etylacetát/hexán a získajú sa biele kryštály (13 g, 58 %) , tt, 185 °C.

Stupeň 3

7- (terc-Butyldifenylsilanyloxy) -4- (2,4-dimetoxybenzyl) -3,4-dihydro-lH-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dión

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 2) sa surový produkt čistí chromatografiou na silikagéli v zmesi hexán/etylacetát 1:1 a získa sa biela pena v 8% výťažku. 580 (M) .

Stupeň 4

Etylester 8-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-5-(2,4-dimetoxybenzyl) -6-OXO-5,6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 3 a 4) sa surový produkt čistí chromatografiou na silikagéli v zmesi hexán/etylacetát 1:2 a získa sa žltá pena v 54% výťažku. 675 (M).

Stupeň 5

Etylester 8-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-6-oxo-5, 6-dihydro-4H-2,5,lOb-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 5) s obmedzením reakčného času na 1 hodinu, sa surový produkt čistí chromatografiou na silikagéli v zmesi dichlórmetán/2-propanol 30:1 a získa sa biela pena v 65% výťažku. 526 (MH⁺) .

Stupeň 6

Etylester 8-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-6-chlór-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulén-3-karboxylovej kyseliny

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 6), sa surový produkt čistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexán/ etylacetát 1:1 a získa sa biela pena v 10% výťažku. 543 (M).

Stupeň 7

Etyl-3-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 1 (stupeň 7) sa surový produkt čistí chromatografiou na silikagéli v etylacetáte a získajú sa biele kryštály v 46% výťažku, t.t. 233 °C.

Stupeň 8

Etyl-3-(terc-butyldifenylsilanyloxy)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát (155 mg, 0,28 mmol) sa mieša v 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu (1 ml) počas 30 minút. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a vodou. Surový produkt sa čistí chromatografiou na siliakagéli v zmesi DCM/MeOH 40:3. Získajú sa biele kryštály (55 mg, 62 %), t.t. >250 °C., 310 (M-H)^-.

Príklad 69

Etyl-3-chlór-7-(pyridin-4-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát

Analogicky k príkladu 4 (metóda B), pri použití dihydrochloridu 4-pyridinoctovej kyseliny sa získa svetlohnedá pevná látka, 1.1. 213 °C, m/z 421 (MH⁺) .

Odkazy (¹) Hunkeler, W. ; Kyburz, E;. EP 150040 (²) Rogers-Evans, M.; Spurr, P.; EP 787729 (³) Zhang, P.; Zhang, W.; Liu, R.; Harris, B.; Skolnick, P.;

Cook, J. M. J. Med. Chem. 1995, 38, 1679-88.

(⁴) Gerecke, M.; Kyburz, E.; Borer, R.; Gassner, W.;

Heterocycles, 1994, 39, 693-721.

Príklad A

Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety s nasledujúcim

zložením
	mg/tabletu
Aktívna látka		5
Laktóza		45
Kukuričný škrob		15
Mikrokryštalická celulóza		34
Stearát horečnatý		1
Celková hmotnosť	100

Príklad B

Pripravia sa kapsuly s nasledujúcim zložením mg/kapsulu

Aktívna látka10

Laktóza155

Kukuričný škrob30

Mastenec5

Hmotnosť náplne kapsuly 200

Aktívna látka, laktóza a kukuričný škrob sa najskôr zmiešajú v mixéri a potom v rozomieľacom zariadení. Zmes sa vráti do mixéra, pridá sa k nej mastenec a dôkladne sa premieša. Zmes sa plní zariadením do tvrdých želatínových kapsúl.

Príklad C

Pripravia sa čapíky s nasledujúcim zložením:

mg/čapík

Aktívna látka15

Hmota pre čapík1285

Celkom1300

Hmota pre čapík sa roztopí v sklenenej alebo v oceľovej nádobe, dôkladne sa zmieša a ochladí sa na 45 °C. Potom sa k nej pridá jemne prášková aktívna látka a zmes sa mieša do kompletnej disperzie. Zmes sa vleje do formy pre čapíky s vhodnou veľkosťou, nechá sa ochladiť, čapíky sa vyberú z formy a jednotlivo sa balia do voskového papieru alebo kovovej fólie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca kde

R¹ je vodík, halogén, Ci-C7~alkyl, Ci-C7~alkoxyskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina alebo Ci-C7-alkyltioskupina;

R² je -C(O)O-Ci-C7-alkyl, izoxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-yl alebo 1,2,4-oxadiazol-5-yl, kde kruhy môžu byť substituované Ci-C7-alkylom, trifluórmetylom alebo C3-C7-cykloalkylom;

R³ je vodík, Ci-C7-alkyl, - (CH2)n^-C3-C7-cykloalkyl, -(CH2)_n halogén, - (CH₂) _n-pyridin-4-yl alebo - (CH₂)_n-fenyl, kde fenylový kruh môže byť substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C7-alkoxyskupina, halogén, -SO₂CH3, fenyl, OCF₃, nitroskupina, CF3, -NR₂ alebo je -(CH₂)_n-indolyl, prípadne substituovaný Ci-C7~alkylom alebo C1-C7-alkoxyskupinou alebo je pyrolidinyl-5-oxoskupina, -C(O)-NR₂, -(CH₂)_n-OH, -(CH₂)_n“NR₂ alebo - (CH₂) _n-benzo[l, 3]dioxol;

R je vodík alebo Ci-C7-alkyl; a n je 0, 1, 2 alebo 3;

a jej farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinou, s výnimkou nasledujúcich zlúčenín:

etyl-9H-imidazo[1, 5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][l,4]benzodiazepín-10-karboxylát,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a ΙΕ 1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát,

3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3,4-d][l, 4]benzodiazepin-10-karboxylát.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca kde

R¹ je vodík, halogén, Ci-C₇-alkyl, Ci-C₇-alkoxyskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina alebo C1-C7-alkyltioskupina;

R² je -C (O) O-Ci-C₇-alkyl, izoxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-yl alebo 1,2,4-oxadiazol-5-yl, kde kruhy môžu byť substituované Ci-C₇-alkylom, trifluórmetylom alebo C3-C₇~cykloalkylom;

R³ je vodík, Ci-C₇-alkyl, - (CH₂) „-halogén, - (CH₂) „-fenyl, kde fenylový kruh môže byť substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí Ci-C₇-alkoxyskupina, halogén, CF₃, -NR₂ alebo je - (CH₂) „-indolyl, prípadne substituovaný Ci-C₇-alkylom alebo Ci-C₇-alkoxyskupinou alebo je pyrolidinyl-5-oxoskupina, -C(O)-NR₂, -(CH₂)„-OH, -(CH₂)„-NR₂alebo - (CH₂) „-benzo[l, 3]dioxol;

R je vodík alebo Ci-C₇-alkyl; a n je 0, 1, 2 alebo 3;

a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, s výnimkou nasledujúcich zlúčenín:

etyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][l,4]benzodiazepín-10-karboxylát,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin-10-karboxylát,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát,
3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3,4-d][l, 4]benzodiazepín-10-karboxylát.

3. ·· Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R² je skupina -C(O)O-nižší alkyl.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R³ je vodík a R¹ je vodík, metoxyskupina, metyl -SCH₃ alebo halogén.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 4, ktorou je etyl-3-metoxy-9H-imidazo[1, 5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] — benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde R³je -CH₂OH, - (CH₂) 2-metyléndioxyfenyl, metyl, - (CH₂)-indolyl, prípadne substituované metoxyskupinou alebo je CH₂-fenyl, substituovaný -SO2CH3, fenylom, -OCF₃, -N(CH₂)2, N0₂ alebo metoxyskupinou, a R¹ je metoxyskupina, chlór alebo bróm.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 6, ktorou je etyl-3-metoxy-7-metyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-7-hydroxymetyl-3-metoxy-9H-imidazo[1, 5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-(3-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-[ (7-metoxy-lH-indol-3-yl)metyl]-9H-imidazo[l,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-bróm-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-bróm-7-(3-metoxybenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-7-[2-benzo[1,3]dioxol-5-yl)etyl]-3-chlór-9H-imidazo[1,5-

a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-7-(4-metánsulfonylbenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-[(bifenyl-4-y1)metyl]-9H-imidazo[1,5-a] - [1.2.4] triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-metoxy-7-(4-trifluórmetoxybenzyl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-chlór-7-(4-nitrobenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-7-(4-dimetylaminobenzyl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát alebo etyl-3-bróm-7-(4-dimetylaminobenzyl)-9H-imidazo[1, 5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, kde R²je skupina 3-cyklopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 8, kde R³ je vodík a R¹ je vodík, metoxyskupina, metyl, -SCH3 alebo halogén.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 9, ktorou je 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metoxy-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-bróm-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-metylsulfanyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín, 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,

10-(β-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1,4]benzodiazepín,

3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín alebo

3-chlór-lO-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 8, kde R³ je -CH₂-indolyl alebo -CH2-fenyl, prípadne substituované -N(CH3)₂a R¹ je chlór alebo bróm.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 11, ktorou je 10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-(4-dimetylaminobenzyl)-3-bróm-9H-imidazo[1, 5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,

3-chlór-lO-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepín alebo

7-benzyl-3-chlór-10-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín.
13. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 12 alebo zlúčeninu vybranú zo skupiny, ktorú tvorí etyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepín- 10- karboxylát, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3, 4-d][l, 4]benzodiazepín-10-karboxylát ako je nárokované v nárokoch 1 až 9 a farmaceutický prijateľné excipienty.
14. Liečivo podľa nároku 13, na liečbu chorôb vztiahnutých na podjednotku a5 GABA A.
15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako opísaná v nárokoch 1 až 12,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa je

a) so zlúčeninou všeobecného vzorca

O za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca kde substituenty R¹ až R³ majú význam uvedený v nároku 1, alebo

b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca

H₂NNH₂ za vzniku zlúčeniny

NH₂ a cyklizáciou tejto zlúčeniny s

R³-C(OC₂H₅)₃ VI na zlúčeninu všeobecného vzorca kde R¹ až R³ majú význam uvedený v nároku 1, alebo

c) modifikáciu jedného alebo viacerých substituentov R¹ až R³s definíciami uvedenými hore, a keď je to žiadúce, získané zlúčeniny sa premenia na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
16. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 pripravená postupom podľa nároku 15 alebo ekvivalentnou metódou.
17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 12 alebo zlúčeniny vybranej zo skupiny, ktorú tvorí etyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][l,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][ 1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [l,4]benzodiazepín-10-karboxylát,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín,

3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3,4-d][l, 4]benzodíazepín-10-karboxylát na liečbu chorôb.
18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 12 alebo zlúčeniny vybranej zo skupiny, ktorú tvorí etyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepín- 10 -karboxylát, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][l,4]benzodiazepín-10-karboxylát,

10-(3-cyklopropyľ-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín,

3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepín a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3, 4-d][l, 4]benzodiazepín-10-karboxylát na prípravu liečiva na liečbu kognitívnych chorôb.
19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 12 alebo zlúčeniny vybranej zo skupiny, ktorú tvorí etyl-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][l,4]benzodiazepin-10-karboxylát, etyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepín-10-karboxylát, etyl-3-chlór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin-10-karboxylát,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a]- [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepin,

10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin,

3-chlór-10-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4]benzodiazepin a etyl-3-metyl-9H-imidazo[l, 5-a][l, 2,4]triazolo[3, 4-d][l, 4]benzodiazepin-10-karboxylát na prípravu liečiva na liečbu Alzheimerovej choroby.