KR100504300B1 - Ｇａｂａ ａ 수용체 조절제로서의 벤조디아제핀 유도체 - Google Patents

Ｇａｂａ ａ 수용체 조절제로서의 벤조디아제핀 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 저급 알킬티오이고;
R2는 -C(O)O-저급 알킬, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 1,2,4-옥사디아졸-5-일(이들 고리는 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 사이클로알킬로 치환될 수 있음)이고;
R3은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n -할로겐, -(CH2)n-피리딘-4-일 또는 -(CH2)n-페닐(여기에서, 페닐 고리는 저급 알콕시, 할로겐, -SO2CH 3, 페닐, OCF3, 니트로, CF3 및 -NR2로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 또는 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된 -(CH2)n-인돌릴이거나, 또는 피롤리디닐-5-옥소, -C(O)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2) n-NR2 또는 -(CH2)n-벤조[1,3]디옥솔이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이나, 단
에틸 9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀,
에틸 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀,
에틸 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트 및
3-클로로-10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀은 제외된다.
이들 화합물은 GABA α5 수용체에 대해 양호한 친화력을 가지며, 따라서 이들은 이 수용체와 관련된 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

ＧＡＢＡ Ａ 수용체 조절제로서의 벤조디아제핀 유도체{BENZODIAZEPINE DERIVATIVES AS GABA A RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3- d][1,4]벤조디아제핀 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 저급 알킬티오이고;
R2는 -C(O)O-저급 알킬, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 1,2,4-옥사디아졸-5-일(이들 고리는 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 사이클로알킬로 치환될 수 있음)이고;
R3은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n -할로겐, -(CH2)n-피리딘-4-일 또는 -(CH2)n-페닐(여기에서, 페닐 고리는 저급 알콕시, 할로겐, -SO2CH 3, 페닐, OCF3, 니트로, CF3 및 -NR2로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 또는 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된 -(CH2)n-인돌릴이거나, 또는 피롤리디닐-5-옥소, -C(O)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2) n-NR2 또는 -(CH2)n-벤조[1,3]디옥솔이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이나, 단
에틸 9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀,
에틸 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀,
에틸 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
3-클로로-10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀 및 에틸 3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트는 제외된다.
상기 언급된 특정 이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀 유도체는 이미 문헌[Heterocycles, Vol. 39, N0. 2, 1994]에 개시되어 있으나, 이 문헌에는 이들 화합물이 BzR(벤조디아제핀 수용체)에 대해 예기치 못하게 낮은 친화력을 나타내고, 따라서 불안제거 활성이 없는 것으로 언급되어 있다. 놀랍게도, 본 발명에 따라 이 부류의 화합물이 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대해 높은 친화력 및 선택성을 나타내고 인지력 향상제로서 또는 알쯔하이머병 같은 인지 장애를 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
주요한 억제성 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)에 대한 수용체는 두가지 주요한 부류, 즉 (1) 리간드-관문식(gated) 이온 통로 상과(superfamily)인 GABA A 수용체 및 (2) G-단백질 결합된 수용체 부류인 GABA B 수용체로 나뉘어진다. 막-결합된 헤테로오량체 단백질 중합체인 GABA A 수용체 착체는 주로 α, β 및 γ 서브유닛(subunit)으로 구성된다.
현재, GABA A 수용체의 총 21개 서브유닛이 클로닝되어 서열화되었다. 포유동물의 뇌세포에서 수득되는 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 비슷하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하는 데에는 3가지 유형의 서브유닛(α, β 및 γ)이 필요하다. 벤조디아제핀 결합 부위가 α 및 γ 서브유닛 사이에 놓인다는 강력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체 중에서, α1β2γ2는 전통적인 유형-I BzR 아유형의 많은 효과를 모방하는데 반해, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 통로는 유형-II BzR로 일컬어진다.
맥나머러(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 21:101-108]에서는 벤조디아제핀 수용체 역작용제 β-CCM이 모리스(Morris) 수중미로에서 공간 습득력을 향상시킴을 보여주었다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조디아제핀 수용체 역작용제는 이들을 인간의 인지력 향상제로서 사용하지 못하게 하는 전경련제(proconvulsant) 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물은 GABA A 수용체 서브유닛 내에서 비선택적인데 반해, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역작용제는 전경련제 활성이 감소되거나 없으면서 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 또한, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 있지만 α5 포함 서브유닛에 대해 기능 면에서 선택적인 GABA A α5 역작용제도 사용할 수 있다. 그러나, GABA A α5 서브유닛에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역작용제가 바람직하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 염, 상기 언급된 화합물의 제조방법, 이들을 포함하는 약제 및 그의 제조방법, 및 질병, 특히 앞서 언급된 종류의 질병 및 장애를 치료 또는 예방하는데 있어서의 또는 상응하는 약제를 제조하는데 있어서의 상기 언급된 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증세는 알쯔하이머병이다.
본 명세서에 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의를, 상기 용어가 단독으로 사용되거나 또는 조합되어 사용되거나에 관계없이 적용한다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 기이다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소원자를 통해 부착된 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 일컫는다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 갖는 환상 알킬 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
용어 "저급 알킬티오"는 기 -S-C1-7-알킬을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 산부가염"은 무기 산 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
예시적인 바람직한 화합물은 15nM 이하의 결합 활성(Ki)을 갖고 GABA A α5서브유닛에 대해 선택적이며 GABA A α1, α2및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성을 갖지 않는 화합물이다.
상기 언급한 질환에 사용하기 바람직한 화학식 I의 화합물은 R2가 기 -C(O)O-저급 알킬인 화합물이다.
이 군의 예시적인 바람직한 화합물은 R3이 수소이고, R1이 수소, 메톡시, 메틸, -SCH3 또는 할로겐인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
에틸 3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트 및
에틸 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트.
이 군의 다른 바람직한 화합물은 R3이 -CH2OH, -(CH2)2-메틸렌디옥시페닐, 메틸; 메톡시로 임의로 치환된 -CH2-인돌릴이거나, 또는 -SO2CH3, 페닐, -OCF 3, -N(CH2)2, NO2 또는 메톡시로 치환된 CH2-페닐이고, R1 이 메톡시, 클로로 또는 브로모인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
에틸 3-메톡시-7-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 3-메톡시-7-(1H-인돌-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 7-하이드록시메틸-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 3-메톡시-7-(3-메톡시벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 3-메톡시-7-[(7-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 3-브로모-7-(1H-인돌-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 3-브로모-7-(3-메톡시-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 7-[2-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 7-(4-메탄설포닐-벤질)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 3-메톡시-7-[(비페닐-4-일)메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 3-메톡시-7-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 3-클로로-7-(4-니트로-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
에틸 7-(4-디메틸아미노-벤질)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트 및
에틸 3-브로모-7-(4-디메틸아미노-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트.
상기 언급한 질환에 사용하기에 더욱 바람직한 화합물은 R2가 3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 기인 화합물이다. 이 군의 예시적인 바람직한 화합물은 R3이 수소이고, R1이 수소, 메톡시, 메틸, -SCH3 또는 할로겐인 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메틸설파닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
3-클로로-10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀 및
3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀.
이 군의 더욱 바람직한 화합물은 -CH2-인돌릴, 또는 R3이 -N(CH3)2 로 임의로 치환된 -CH2-페닐이고, R1이 클로로 또는 브로모인 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-(4-디메틸아미노-벤질)-3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(1H-인돌-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀 및
7-벤질-3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해, 예를 들어
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 H2N-NH2와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 환화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는
c) R1 내지 R3중 하나 이상의 치환기를 하기 주어진 정의 내에서 변화시키고,
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 I
R3-C(OC2H5)3
상기 식들에서,
R1 내지 R3은 상기 정의된 바와 같다.
변형 반응 a)에 따른 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다: 화학식 II의 화합물, 예를 들어 6-클로로-8-메톡시-4H-2,5,10b-트리아자벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르 또는 6-클로로-8-메틸-4H-2,5,10b-트리아자벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르 또는 6-클로로-8-브로모-4H-2,5,10b-트리아자벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르를 화학식 III의 화합물, 예컨대 포밀하이드라진, 아세트하이드라진, 인돌-3-아세트산 하이드라지드, 디메틸아미노아세트하이드라지드 등으로 처리한다. 반응은 N,N-디메틸-p-톨루이딘 또는 N-에틸디이소프로필아민의 존재하에 또는 염기 없이 수행되며, 반응물을 클로로벤젠 또는 p-크실렌 중에서 환류하에 수시간동안 가열한다.
변형 방법 b)에 따라, 화학식 I의 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다: 화학식 IV의 화합물, 예를 들어 6,8-디브로모-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르 또는 6-브로모-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-메틸설파닐-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌을 하이드라진의 무수 용액으로 처리한다. 적합한 용매는 THF이다. 생성된 혼합물을 수시간동안 가열한다. 냉각 및 증발 후, 고체를 다음 단계에 바로 사용할 수 있다. 수득된 고체를 알콜(예: 에탄올) 중에서 상응하는 화학식 VI의 화합물, 예컨대 트리에틸 오르토포르메이트로 처리한다. 혼합물을 환류하에 수시간동안 가열한다.
그 자체로 공지되어 있고 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 방법에 따라 실온에서 염을 형성시킨다. 무기 산과의 염뿐만 아니라 유기 산과의 염도 가능하다. 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 시트르산염, 아세트산염, 말레산염, 숙신산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등이 이러한 염의 예이다.
하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 보다 상세하게 기재하고 있다. 출발 물질은 공지의 화합물이거나 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 따라, 예컨대 반응식 2, 3 및 4에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1에 기재된 치환기는 상기 정의되어 있다.
반응식 1에 따라, 화학식 I의 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다: 화학식 VII의 상응하는 화합물, 즉 R1-치환된 2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온 및 (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산(VIII)을 p-크실렌 중에 현탁시키고 아르곤하에서 약 2시간동안 가열한다. 실온으로 냉각시키면, 결정화가 자발적으로 일어난다. 수득된 화학식 IX의 화합물을 N,N-디메틸-p-톨루이딘의 존재하에 톨루엔에 용해시킨다. 이어, 포스포러스 옥사이드 클로라이드를 첨가하고 용액을 가열하며, 반응이 종결된 후 톨루엔을 증발시킨다. 수득된 화학식 X의 화합물을 THF에 용해시키고 THF중 리튬 디이소프로필아미드의 냉각된 용액과 (E)-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-아세트산 에틸 에스테르 또는 (E/Z)-N'-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-메틸-디메틸-포름아미딘의 혼합물에 첨가한다. 다음 단계에서는, 수득된 화학식 XII의 화합물을 CH2Cl2와 트리플루오로아세트산의 혼합물에 용해시킨 다음 트리플루오로메탄설폰산으로 처리한다. 수득된 화학식 XIII의 화합물을 통상적인 방식으로 정제한다. 이 화합물과 N,N-디메틸-p-톨루이딘의 혼합물을 아르곤하에 클로로벤젠 중에서 용해시키고, 포스포러스 옥사이드 클로라이드 또는 브로마이드를 실온에서 첨가하고 혼합물을 환류온도에서 가열한다. 수득된 화학식 XIV의 화합물을 공지 방법에 의해 정제한다. 화학식 XIV의 "hal"이 염소인 경우, 화학식 I의 화합물은 화학식 XIV의 화합물, 예컨대 화합물 6-클로로-8-메톡시-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르와 화학식 III의 상응하는 포밀하이드라진의 반응에 의해 수득될 수 있다. 반응은 N,N-디메틸-p-톨루이딘 또는 N-에틸디이소프로필아민의 존재하에 또는 염기 없이 수행되며, 반응물을 클로로벤젠 또는 p-크실렌중에서 환류하에 가열한다. 화학식 XIV의 "hal"이 브롬인 경우에는, 이 화학식의 화합물, 예를 들어 6,8-디브로모-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르를 하이드라진의 무수 용액으로 처리하고, 수득된 화학식 V의 고체 화합물을 다음 반응 단계에 바로 사용할 수 있다. 마지막으로, 트리에틸오르토포르메이트를 포함하는 에탄올중 화학식 V의 화합물의 혼합물을 환류하에 가열함으로써 화학식 I의 화합물을 수득한다.
출발 물질의 제조
상기 식에서, R1은 상기 기재된 의미를 갖는다.
반응식 2에 따라, 화학식 VII의 출발 물질을 제조한다. 화학식 XV의 화합물을 통상적인 방식으로 수소화시켜 화학식 XVI의 상응하는 2-아미노-벤조산을 제조한다. 이어, 이 화합물을 디옥산에 용해시키고 환류하에 비스(트리클로로메틸)카보네이트로 처리한다.
반응식 3은 공지되어 있는 출발물질의 제조방법을 기재하고 있다. 이들 화합물의 제조방법은 공지되어 있거나 또는 공지 방법과 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, DMF중 N-프탈로일글리신과 1,1'-카보닐디이미다졸의 반응에 의해 N-[(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]프탈이미드를 제조한 다음, 사이클로프로판카복스아미독심을 첨가한다. 수득된 N-[(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]프탈이미드를 1,2-디클로로에탄에 용해시키고 N-메틸하이드라진을 첨가한다. 수득된 4-(아미노메틸)-3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸을 N,N-디메틸포름알데히드 디에틸 아세탈로 처리하고 약 130℃에서 가열한 다음, 목적하는 출발 물질 (E/Z)-N'-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)메틸-N,N-디메틸-포름아미딘을 수득한다.
반응식 4에 따라, 에탄올중 글리신과 N,N-디메틸포름아미드 디에틸아세탈의 혼합물로부터 출발물질인 (E)-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-아세트산 에틸 에스테르를 제조할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염은 귀중한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 α5 서브유닛을 포함하는 GABA A 수용체의 리간드이고 따라서 인지력 향상이 요구되는 치료법에 유용한 것으로 밝혀졌다.
하기 시험에 따라 화합물을 연구하였다.
막 제조 및 결합 분석
조성물 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트 수용체를 발현하는 SF9 세포로의 [3H]플루마제닐(85Ci/밀리몰; 아머샴(Amersham)) 결합에 대하여 경쟁시킴으로써 GABA A 수용체 아유형에서의 화합물의 친화력을 측정하였다.
세포 펠렛을 크렙스-트리스(Krebs-tris) 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 120mM NaCl, 15mM Tris; pH 7.5; 결합 분석 완충액)에 현탁시키고 얼음상에서 폴리트론에 의해 약 15초간 균질화시킨 다음, 4℃에서 30분간 UZ에서 원심분리시켰다(100000g; 로터: TFT 4594 = 300000rpm). 세포 펠렛을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁시키고 얼음상에서 폴리트론에 의해 약 15초간 균질화시켰다. 1㎖의 분취량을 준비하여 단백질을 측정하고(브래드포드(Bradford) 방법), 생성된 막 분취량을 -70℃에서 저장하였다.
세포 100㎕, α1α2α3 서브유닛에 대해 1nM 농도 및 α5 서브유닛에 대해 0.5nM 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10-10 내지 3×10-6M의 시험 화합물을 포함하는 200㎕의 부피로(96개 웰) 방사성 리간드 결합 분석을 수행하였다. 10-5M 디아제팜으로 비특이적 결합을 밝힌 바, 전형적으로 전체 결합의 5% 미만이었다. 분석물을 4℃에서 1시간동안 평형상태가 될 때까지 배양하고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과함으로써 GF/C 유니-필터(팩커드) 상에 수확한 다음, 빙냉 세척 완충액(50mM Tris; pH 7.5)으로 세척하였다. 건조시킨 후, 필터에 남겨진 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 검출하였다. 엑셀-피트(Excel-Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 Ki 값을 계산하였는데, 이는 2개 결정치의 평균이다.
첨부된 실시예의 화합물을 상기 기재된 분석법으로 시험한 바, 모두가 래트 GABA A 수용체의 α5 서브유닛으로부터의 [3H]플루마제닐의 치환에 대해 100nM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 서브유닛에 비해 α5 서브유닛에 대해 결합 선택적이다.
하기 표에는, 몇몇 바람직한 화합물의 활성 데이터가 기재되어 있다:
실시예 번호 Ki[nM] ra1 Ki[nM] ra2 Ki[nM] ra3 Ki[nM] ra5
1 30.6 57.6 39.2 1.3
6 407.8 361.5 148.8 10.8
13 34.9 55.5 23.7 1.2
19 480.9 500.1 482.3 14.5
20 802.7 283.9 190.9 10.7
25 95.3 122.8 107.4 5.9
37 295.8 266.1 162.0 8.2
47 694.5 224.6 100.3 13.1
50 1002.9 409.4 220.1 14.4
54 64.6 148.0 108.2 12.9
69 359.8 308.4 158.1 7.0
61 67.3 53.0 18.9 1.3
63 12.5 10.7 5.6 0.6
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산부가염은 예컨대 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들어 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여되거나 또는 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산부가염은 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 부형제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다.
좌약에 적합한 부형제는 예컨대 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 약학적으로 유용한 성분도 포함할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변화될 수 있으며, 물론 각 특정한 경우에 있어서의 개별적인 조건에 맞추어진다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 1인당 화학식 I의 화합물 약 10 내지 1000mg의 1일 투여량이면 적절하지만, 필요한 경우 상기 상한치를 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 한정하지 않으면서 예시하는 것이다. 온도는 모두 섭씨 온도이다.
중간체 A
(2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산
본 중간체는 공지되어 있으며1, 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해, 예컨대 하기 방식으로 제조될 수 있다:
글리신(100g, 1.33몰)을 1N NaOH(1.6L)에 용해시키고 MeOH(800㎖)중 2,4-디메톡시벤즈알데히드(200g, 1.20몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 H2 1.1바아에서 10% Pd/C(40g)상에서 2시간동안 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고 MeOH(500㎖)로 세척하였다. MeOH를 모두 증류해냄으로써 여액을 약 2L까지 농축시켰다. 생성된 염기성 수용액을 얼음에서 냉각시키고 3N HCl(약 500㎖)로 pH 4까지 산성화시켜 생성물을 침전시켰다. 백색 고체를 여과해내고 빙수(200㎖)로 세척하였다. 젖은 결정을 60℃에서 처음에는 25밀리바아에서 하룻밤동안, 이어 0.1밀리바아에서 8시간동안 건조시켰다. 232g(85%)을 수득하였으며, 이는 3% NaCl로 오염되었으나 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 융점 115℃. m/z 225 (M).
중간체 B
(E)-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-아세트산 에틸 에스테르
이 중간체는 공지되어 있으며2, 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예컨대 하기 방식으로 제조할 수 있다:
방법 A
글리신(69.8㎖, 0.8몰)과 N,N-디메틸포름아미드 디에틸아세탈(69.8㎖, 4.0몰)의 혼합물을 환류하에 가열하고, 생성된 에탄올을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩에 의해 제거하였다. 이를 증류하였다. 수율: 108.4g(86%): 비점 120 내지 122℃/28밀리바아.
방법 B
글리신 에틸 에스테르 HCl을 10% Na2CO3 수용액에 소량씩 용해시켰다. 생성된 용액을 NaCl로 포화시키고 여과한 다음, 여액을 CH2Cl2(400㎖)로 2회 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 여과한 다음 조심스럽게 증발시켰다. 잔류물을 45℃/18밀리바아에서 증류시켰다. 글리신 에틸 에스테르(32g, 43%)를 무색 액체로서 수득하였다.
글리신 에틸 에스테르(35g, 339밀리몰)를 N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈(64㎖, 373밀리몰)에 용해시키고 130℃로 가열하였다. 딘-스타크 트랩에 의해 에탄올(약 20㎖)을 증류해내었다. 잔류물을 110℃/18밀리바아에서 증류시켰다. 황색 액체를 수득하였다(52g, 97%). m/z 159 (M+H).
중간체 C
(E/Z)-N'-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-포름아미딘
단계 1
N-[(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]프탈이미드
N-프탈로일글리신(90.7g, 442밀리몰)을 DMF(500㎖)에 소량씩(응집되기 때문에) 용해시켰다. 1,1'-카보닐디이미다졸(78.9g, 486밀리몰)을 소량씩 첨가하였다(CO 발생에 유의). 생성된 현탁액을 80℃에서 20분간 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 사이클로프로판카복스아미독심1을 첨가한 후, 110℃에서 2시간동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 물(4L)에 부어넣고 15분동안 교반한 후, 여과하고 물(400㎖)로 세척한 다음 건조시켰다. 수율: 104g(87%). 융점 115℃. m/z 269 (M).
단계 2
4-(아미노메틸)-3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸
N-[(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]프탈이미드(104g, 387밀리몰)를 1,2-디클로로에탄(500㎖)에 용해시키고, N-메틸하이드라진(22.4㎖, 426밀리몰)을 첨가한 후, 용액을 5시간동안 환류시켰다. 현탁액을 얼음에서 냉각시키고 침전물(2-메틸-2,3-디하이드로-프탈라진-1,4-디온)을 여과해낸 다음, 1,2-디클로로에탄(100㎖)으로 세척하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 70℃/0.4밀리바아에서 증류시켰다(욕 온도 100 내지 150℃). 수율: 39.3g(73%). m/z 139 (M).
단계 3
(E/Z)-N'-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-포름아미딘
4-(아미노메틸)-3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸(39.3g, 282밀리몰)을 N,N-디메틸포름알데히드 디에틸 아세탈(77㎖, 451밀리몰)에 용해시키고, 유리된 EtOH가 모두 증류되어 나올 때까지 130℃에서 가열하였다(힉크만(Hickmann) 응축기). 이어, 진공을 가하여 먼저 과량의 시약을 제거한 다음 생성물을 140 내지 150℃ 욕 온도/0.1밀리바아에서 증류시켰다. 수율: 49.3g(90%). m/z 195 (MH+).
실시예 1
에틸 3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트
단계 1
6-메톡시-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온
이 중간체는 공지되어 있으며3, 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해, 예를 들어 하기 방식으로 제조할 수 있다:
2-아미노-5-메톡시벤조산(19.3g, 115밀리몰)을 디옥산(200㎖)에 용해시키고, 비스(트리클로로메틸)카보네이트(11.3g, 38밀리몰)로 처리한 다음, 1시간동안 환류시켰다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 결정을 여과해낸 다음, 디옥산(20㎖)으로 세척하였다. 모액을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. 수율: 20.9g(94%). 융점 244℃(분해). m/z 193 (M).
단계 2
4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메톡시-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온
6-메톡시-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온(23g, 119밀리몰) 및 (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산1(27g, 120밀리몰)을 p-크실렌(500㎖)에 현탁시키고 아르곤 하에 환류온도(140℃)에서 2시간동안 가열하였다. 뜨거운 용액을 실온으로 냉각시키면 자발적으로 결정화가 일어났다. 결정을 여과해내고 p-크실렌(50㎖)으로 세척하였다. 수율: 39g(92%). 융점 196℃. m/z 356 (M).
단계 3
2-클로로-4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메톡시-3,4-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온
4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메톡시-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온(23.7g, 67밀리몰)과 N,N-디메틸-p-톨루이딘(19.2㎖, 133밀리몰)을 톨루엔(200㎖) 중에서 혼합하고 100℃로 가열하였다. 이어, 포스포러스 옥사이드 클로라이드(6.7㎖, 73밀리몰)를 적가하고 100℃에서 2.5시간동안 계속 가열하였다. 생성된 암적색 용액을 건조할 때까지 증발시키고, 잔류물을 THF(150㎖)에 재용해시킨 다음, 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 4
5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-메톡시-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
헥사메틸디실라잔(48.5㎖, 66밀리몰)을 THF(150㎖)에 용해시키고 아르곤하에서 -70℃로 냉각시킨 다음 헥산중 n-부틸리튬의 1.6M 용액(145㎖, 233밀리몰)으로 서서히 처리하였다. -70℃에서 1시간동안 교반한 다음, THF(50㎖)중 (E)-(디메틸아미노메틸렌아미노)-아세트산 에틸 에스테르(21g, 133밀리몰)의 용액을 첨가하고 -70℃에서 1시간동안 계속 교반하였다. 이어, THF(150㎖)중 2-클로로-4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메톡시-3,4-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온(24.9g, 66밀리몰)의 용액을 -70℃에서 첨가한 다음 약 1시간동안에 걸쳐 10℃까지 가온시키고, 다시 -30℃까지 냉각시켰다. 순수한 아세트산(38㎖, 664밀리몰)을 냉각시키면서 -30℃에서 서서히 첨가하고, 질퍽한 현탁액을 0℃로 가온한 다음, 물(40㎖)을 첨가하고 생성된 용액을 1시간동안 환류시켜, 점성 침전물을 형성시켰다. 뜨거운 현탁액을 물(450㎖)로 희석시키고 30℃로 냉각시킨 후, 여과하고 백색 결정을 THF/물 1:1(400㎖)로 세척한 다음 25밀리바아/60℃에서 건조시켰다. 수율: 16.7g(56%). 융점 204℃. m/z 451 (M).
단계 5
8-메톡시-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-메톡시-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르(9.8g, 22밀리몰)를 CH2Cl2(50㎖)에 현탁시키고, 얼음에서 냉각시킨 다음 트리플루오로아세트산(50㎖)으로 서서히 희석시켰다. 생성된 투명 용액을 5℃에서 트리플루오로메탄설폰산(3.8㎖, 44밀리몰)으로 처리하였다. 적색 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 건조할 때까지 증발시킨 다음, 잔류물을 CH2Cl2(500㎖) 및 2×10% NaHCO3(500㎖)로 추출하였다. 조질 생성물(약 10g)을 뜨거운 에틸 아세테이트(100㎖)로 분해시키고 냉각시킨 후, 백색 결정(5.6g, 85%)을 여과해내었다. 융점 240℃. m/z 301 (M).
단계 6
6-클로로-8-메톡시-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
8-메톡시-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르(7.5g, 25밀리몰)와 N,N-디메틸-p-톨루이딘(10.8㎖, 75밀리몰)을 아르곤하에 클로로벤젠(80㎖) 중에서 혼합하였다. 포스포러스 옥사이드 클로라이드(3.4㎖, 37밀리몰)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 환류온도에서 3.5시간동안 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 CH2Cl2/아세톤 100:15(300㎖)로 희석시킨 다음, CH2Cl2/아세톤 100:15중에서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시킴으로써 바로 정제하였다. 뜨거운 에틸 아세테이트(300㎖)에 용해시킴으로써 백색 생성물을 재결정화시키고 침전이 생기기 시작할 때까지 농축시켰다(약 100㎖). 수율: 7g(88%). 융점 186℃. m/z 301 (M).
단계 7
에틸 3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트
6-클로로-8-메톡시-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르(0.1g, 0.31밀리몰), 포밀하이드라진(41mg, 0.69밀리몰) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.054㎖, 0.31밀리몰)을 클로로벤젠(1㎖)중에서 4시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 CH2Cl2/물로 추출하고 유기 층을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 30:1중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제시켰다. 융점 197℃. m/z 325 (M).
실시예 2
에틸 3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
단계 1
6-메틸-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온
본 중간체는 공지된 중간체이며, 당해 분야에 알려져 있는 방법에 의해, 예컨대 하기 방식으로 제조할 수 있다:
디옥산(250㎖)중 2-아미노-5-메틸벤조산(45.2g, 0.30몰)과 에틸 클로로포르메이트(31.4㎖, 0.33몰)의 혼합물을 환류하에 4.5시간동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 아세틸 클로라이드(50㎖)를 첨가하고 추가로 4시간동안 환류하에 계속 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시키고, 생성된 고체를 환류하에 1시간동안 가열함으로써 3급-부틸 메틸 에테르:헵탄(1:1, 400㎖)으로 분해시켰다. 이어, 고체를 여과해내고 3급-부틸 메틸 에테르:헵탄(1:1, 80㎖)으로 세척하였다. 수율: 47.7g(90%). m/z 177 (M).
단계 2
4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온
p-크실렌(125㎖)중 (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산(25.6g, 114밀리몰)을 포함하는 6-메틸-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온(18.3g, 103밀리몰)의 현탁액을 환류하에(150℃) 2.5시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과해내고 p-크실렌으로 세척하였다(2×20㎖). 수율: 34.1g(97%). m/z 341 (MH+).
단계 3
2-클로로-4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메틸-3,4-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온
4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온(34.0g, 100밀리몰)과 N,N-디메틸-p-톨루이딘(28.9㎖, 200밀리몰)을 톨루엔(100㎖)중에서 혼합하고 100℃로 가열하였다. 이어, 포스포러스 옥시클로라이드(10.1㎖, 110밀리몰)를 적가하고 2.5시간동안 100℃에서 계속 가열하였다. 생성된 암적색 용액을 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 4
5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
헥사메틸디실라잔(68.7㎖, 330밀리몰)을 THF(350㎖)에 용해시키고 아르곤하에 -70℃까지 냉각시킨 후, 헥산중 n-BuLi의 1.6M 용액(206㎖, 330밀리몰)으로 서서히 처리하였다. -70℃에서 1시간동안 교반한 후, THF(30㎖)중 (E)-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-아세트산 에틸 에스테르(31.6g, 200밀리몰)의 용액을 첨가하고, -70℃에서 1시간동안 계속 교반하였다. 이어, 2-클로로-4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메틸-3,4-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온(35.9g, 100밀리몰)(상기와 같이 제조됨)의 용액을 -70℃에서 첨가한 다음, 1시간동안에 걸쳐 10℃로 가온하고 다시 -30℃로 냉각시켰다. 30분 후, 아세트산(57㎖)을 -30℃에서 첨가하고 현탁액을 실온으로 가온시킨 후, 물(57㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류하에 14시간동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시키고 DCM(300㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 HCl(1M, 2×100㎖) 및 10% 탄산수소나트륨(100㎖)으로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. EtOAc로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 17.6g(41%). m/z 436 (MH+).
단계 5
8-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르(9.8g, 23밀리몰)를 CH2Cl2(100㎖)중에 현탁시키고 얼음에서 냉각시킨 후, 트리플루오로아세트산(30㎖)으로 서서히 희석시켰다. 생성된 용액을 5℃에서 트리플루오로메탄설폰산(3.0㎖, 34밀리몰)으로 처리하였다. 적색 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2(20㎖)에 용해시킨 다음, 10% 탄산수소나트륨으로 세척하고(2×5㎖) 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc로 적정하였다. 수율: 9.55g(92%). m/z 283 (M-H-).
단계 6 및 단계 7(6-클로로-8-메틸-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르를 단리하지 않음)
6-클로로-8-메틸-4H-1,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르 및 에틸 3-메틸-9H-이미다졸[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
8-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르(9.5g, 33밀리몰)와 N,N-디메틸-p-톨루이딘(14.4㎖, 99밀리몰)을 아르곤하에 클로로벤젠(100㎖) 중에서 혼합하였다. 포스포러스 옥시클로라이드(4.6㎖, 50밀리몰)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 환류하에 1.5시간동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시키고 후속 단계에 사용하였다. 혼합물을 클로로벤젠(100㎖)에 용해시킨 다음, N,N-에틸디이소프로필아민(5.7㎖, 33밀리몰) 및 포밀하이드라진(4.4g, 66밀리몰)을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2(50㎖) 및 물(20㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 2.85g(28%). m/z 310 (MH+). 융점 236 내지 238℃.
실시예 3
에틸-3-이소프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트
단계 1
6-이소프로필-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온
디옥산(20㎖)중 2-아미노-5-이소프로필벤조산(30g, 16.7밀리몰) 및 에틸 클로로포르메이트(1.75㎖, 18.4밀리몰)의 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 냉각 후, 아세틸 클로라이드(1.4㎖)를 첨가하고 환류하에 추가로 3시간동안 계속 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시키고 생성된 고체를 환류하에 1시간동안 가열함으로써 3급-부틸 메틸 에테르:헵탄(1:1, 20㎖)으로 분해시켰다. 이어, 고체를 여과해내고 3급-부틸 메틸 에테르:헵탄(1:1, 10㎖)으로 세척하였다. 수율 3.1g(89%). m/z 204 (M-H-).
단계 2
4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-이소프로필-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온
p-크실렌(40㎖)중 (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산(3.7g, 16밀리몰)을 포함하는 6-이소프로필-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(3.0g, 15밀리몰)의 현탁액을 환류하에(150℃) 2.5시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과해내고 p-크실렌으로 세척하였다(2×20㎖). 수율: 4.9g(90%). m/z 367 (M-H-).
단계 3
2-클로로-4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-이소프로필-3,4-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온
4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-이소프로필-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온(1.5g, 4.1밀리몰)과 N,N-디메틸-p-톨루이딘(1.76㎖, 12.2밀리몰)을 톨루엔(8㎖) 중에서 혼합하고 100℃로 가열하였다. 이어, 포스포러스 옥시클로라이드(559㎕, 6.1밀리몰)를 적가하고 100℃에서 2.5시간동안 계속 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시키고 THF(10㎖)에 용해시킨 다음, 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 4
5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-이소프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
헥사메틸디실라잔(2.8㎖, 13.4밀리몰)을 THF(25㎖)에 용해시키고 아르곤하에 -70℃로 냉각시킨 다음 헥산중 n-BuLi의 1.6M 용액(8.4㎖, 13.4밀리몰)으로 서서히 처리하였다. -70℃에서 1시간동안 교반한 다음, THF(5㎖)중 (E)-(디메틸아미노메틸렌아미노)-아세트산 에틸 에스테르(1.28g, 8.1밀리몰)를 첨가하고, -70℃에서 1시간동안 계속 교반하였다. 이어, 2-클로로-4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-이소프로필-3,4-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온(1.59g, 4.1밀리몰)(상기 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 -70℃에서 첨가한 다음, 1시간동안에 걸쳐 10℃까지 가온시키고 다시 -30℃로 냉각시켰다. 30분 후, 아세트산(3.0㎖)을 -30℃에서 첨가하고 현탁액을 실온으로 가온시킨 다음 물(3.0㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류하에 14시간동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시키고 DCM(30㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 HCl(1M, 2×15㎖) 및 탄산수소나트륨(포화, 10㎖)으로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc:헥산(19:1)으로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 1.9g(99%). m/z 464 (MH+).
단계 5
8-이소프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-이소프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르(410mg, 0.9밀리몰)를 CH2Cl2(3.0㎖)에 현탁시키고 얼음 중에서 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산(2.0㎖)으로 서서히 희석시켰다. 생성된 용액을 5℃에서 트리플루오로메탄설폰산(1.0㎖, 1.3밀리몰)으로 처리하였다. 적색 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2(20㎖)에 용해시킨 다음, 탄산수소나트륨(10%, 2×5㎖)으로 세척하고 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc로 적정하였다. 수율: 250mg(90%). m/z 313 (MH).
단계 6
6-클로로-8-이소프로필-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
8-이소프로필-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르(1.8g, 5.6밀리몰)와 N,N-디메틸-p-톨루이딘(2.4㎖, 16.9밀리몰)을 아르곤하에 클로로벤젠(10㎖) 중에서 혼합하였다. 포스포러스 옥시클로라이드(771㎕, 8.4밀리몰)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시켰다. EtOAc로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 1.3g(68%).
단계 7
에틸-3-이소프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트
6-클로로-8-이소프로필-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르(50mg, 0.15밀리몰), 포밀하이드라진(10mg, 0.17밀리몰) 및 N,N-디메틸-p-톨루이딘(24㎕, 0.17밀리몰)을 클로로벤젠(2㎖) 중에서 환류하에 10시간동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 증발시켰다. 예비 HPLC에 의해 크로마토그래피시켰다. 수율 8.7mg(17%). m/z 338 (M). 융점 160 내지 163℃.
실시예 4(방법 A)
에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트
단계 1
4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-브로모-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온
p-크실렌(200㎖)중 (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산(22.5g, 100밀리몰)을 포함하는 6-브로모-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온(22.0g, 91밀리몰)의 현탁액을 환류하에(150℃) 1시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과해내고 p-크실렌(100㎖)으로 세척하였다. 수율: 33.5g(91%) m/z 403/405 (M).
단계 2
2-클로로-4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-브로모-3,4-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온
4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-브로모-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온(3.0g, 7.4밀리몰)과 N,N-디메틸-p-톨루이딘(2.1㎖, 14.8밀리몰)을 톨루엔(30㎖) 중에서 혼합하고 100℃로 가열하였다. 포스포러스 옥시클로라이드(745㎕, 8.1밀리몰)를 적가하고 100℃에서 2.5시간동안 계속 가열하였다. 생성된 암적색 용액을 증발시키고, 잔류물을 THF(10㎖)에 용해시킨 다음 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 3
5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-브로모-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
헥사메틸디실라잔(5.1㎖, 24.4밀리몰)을 THF(30㎖)에 용해시키고 아르곤하에서 -70℃까지 냉각시킨 다음, 헥산중 n-BuLi의 1.6M 용액(14.5㎖, 23.2밀리몰)으로 서서히 처리하였다. -70℃에서 1시간동안 교반한 다음, THF(10㎖)중 (E)-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-아세트산 에틸 에스테르(2.34g, 14.8밀리몰)의 용액을 첨가하고 -70℃에서 1시간동안 계속 교반하였다. 이어, THF(10㎖)중 2-클로로-4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-브로모-3,4-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온(3.1g, 7.4밀리몰)(상기 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 -70℃에서 첨가한 다음, 1시간동안에 걸쳐 10℃로 가온시키고 다시 -30℃로 냉각시켰다. 30분 후, 아세트산(8㎖)을 -30℃에서 첨가하고 현탁액을 실온으로 가온시킨 다음, 물(8㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 증발시키고 DCM(30㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 HCl(1M, 2×15㎖) 및 탄산수소나트륨(포화, 10㎖)으로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 0.9g(24%). m/z 500/502 (M).
단계 4
8-브로모-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-브로모-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르(2.6g, 5.2밀리몰)를 CH2Cl2(15㎖)에 현탁시키고 얼음 중에서 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산(11.9㎖)으로 서서히 희석시켰다. 생성된 용액을 5℃에서 트리플루오로메탄설폰산(680㎕, 7.8밀리몰)으로 처리하였다. 적색 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2(50㎖) 중에 용해시킨 다음, 탄산수소나트륨(10%, 2×25㎖)으로 세척하고 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc로 적정하였다. 수율: 1.8g(100%). m/z 350/352 (M).
단계 5 및 6
6,8-디브로모-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르 및 8-브로모-6-하이드라지노-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
8-브로모-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르(0.2g, 0.6밀리몰)와 N,N-디메틸-p-톨루이딘(165㎕, 1.1밀리몰)을 톨루엔(5㎖) 중에서 혼합하고, 포스포릴 브로마이드(180mg, 0.6밀리몰)로 처리하고 5시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2(10㎖) 및 물(10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고 건조시킨(Na2 SO4) 다음 증발시켰다. 잔류물을 THF(10㎖)에 용해시키고 하이드라진의 무수 용액(1M, THF중, 2.0㎖, 0.2밀리몰)으로 처리한 다음, 생성된 혼합물을 환류하에 12시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시키고, 이 고체를 후속 단계에 바로 사용하였다. m/z 364/366 (M).
단계 7
에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트
트리에틸 오르토포르메이트(285㎕, 1.7밀리몰)를 포함하는 에탄올(16㎖)중 8-브로모-6-하이드라지노-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르(0.4g, 0.6밀리몰)의 혼합물을 환류하에 18시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시켰다. EtOAc로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 4.6mg(5%). m/z 374/376 (M). 융점 198 내지 200℃.
실시예 4(방법 B)
6-클로로-8-브로모-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
8-브로모-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르(2.3g, 6.4밀리몰)와 N,N-디메틸-p-톨루이딘(2.8㎖, 19.3밀리몰)을 아르곤하에 클로로벤젠(25㎖) 중에서 혼합하였다. 포스포러스 옥시클로라이드(882㎕, 0.96밀리몰)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시켰다. EtOAc로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 1.4g(59%). m/z 368/370 (M).
실시예 5
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
단계 1
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-메톡시-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온
헥사메틸디실라잔(29㎖, 139밀리몰)을 THF(250㎖)에 용해시키고 -70℃로 냉각시킨 다음, 헥산중 n-BuLi의 1.6M 용액(88㎖)으로 서서히 처리하였다. -70℃에서 15분간 교반한 다음, THF(50㎖)중 (E/Z)-N'-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-포름아미딘(16.4g, 840밀리몰)의 용액을 15분간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 주황색 용액을 -70℃에서 30분간 교반한 다음, 2-클로로-4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메톡시-3,4-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온(13.5g, 42밀리몰)의 조질 톨루엔 용액을 15분간에 걸쳐 첨가하고 -70℃에서 30분간 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 아세트산(30㎖)으로 급냉시키고 실온으로 가온시켰다. 물(30㎖)을 첨가하고 짙은 적색 용액을 환류온도에서 2시간동안 가열한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(200㎖)에 용해시키고 1N HCl 및 10% NaHCO 3로 추출하였다. 농축시켜 생성물을 CH2Cl2로부터 바로 결정화시켰다. 수율: 11g(53%). 융점 >240℃. m/z 487 (M).
단계 2
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-메톡시-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-메톡시-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온(5g, 10.3밀리몰)을 CH2Cl2(30㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음, TFA(30㎖) 및 트리플루오로메탄설폰산(2㎖, 22.9밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2(100㎖)에 용해시키고 10% NaHCO3로 추출하였다. CH2Cl2를 증발시켜 생성물을 침전시켰다. 수율: 3g(86%); 융점 245℃. m/z 337 (M).
단계 3
[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-메톡시-4H-2,5,10b-트리아자-벤존[e]아즐렌-6-일]-하이드라진
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-메톡시-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온(1g, 3밀리몰)과 N,N-디메틸-p-톨루이딘(0.856㎖, 5.9밀리몰)을 톨루엔(25㎖) 중에서 혼합하고, 포스포릴 브로마이드(0.935g, 3.3밀리몰)로 처리한 다음 15시간동안 환류시켰다. 톨루엔을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2(50㎖) 및 물(50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조 및 증발시키고 THF(50㎖)에 재용해시킨 다음, 환류온도에서 THF중 무수 하이드라진의 1M 용액(10㎖, 10밀리몰)으로 하룻밤동안 처리하였다. 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2/MeOH 10:1 중에서 실리카겔 상에서 바로 크로마토그래피시켰다. 밝은 갈색 고체를 수득하였다(0.4g, 38%). m/z 352 (MH+).
단계 4
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
[3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-메톡시-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-일]-하이드라진(0.1g, 2.8밀리몰)과 트리에틸 오르토포르메이트(0.142㎖, 0.85밀리몰)를 에탄올(8㎖) 중에서 14시간동안 환류시켰다. 생성된 용액을 얼음중에서 냉각시키고 백색 결정을 여과해내었다. 수율: 80mg(78%). 융점 252℃. m/z 361 (M).
실시예 6
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
단계 1
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-메틸-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온
4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메틸-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온(5.0g, 14.7밀리몰)과 N,N-디메틸-p-톨루이딘(6.4㎖, 44.0밀리몰)을 톨루엔(50㎖) 중에서 혼합하고 100℃로 가열하였다. 이어, 포스포러스 옥시클로라이드(4.0㎖, 44.0밀리몰)를 적가하고 100℃에서 2시간동안 계속 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시키고 THF(2.0㎖)에 용해시킨 다음 후속 단계에 바로 사용하였다. 헥사메틸디실라잔(10.1㎖, 48.5밀리몰)을 THF(60㎖)에 용해시키고 아르곤하에 -70℃까지 냉각시킨 다음, 헥산중 n-BuLi의 1.6M 용액(30.3㎖, 48.5밀리몰)으로 서서히 처리하였다. -70℃에서 1시간동안 교반한 다음, THF(2㎖)중 (E/Z)-N'-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-포름아미딘(5.7g, 29.4밀리몰)의 용액을 첨가하고, -70℃에서 1시간동안 계속 교반하였다. 이어, 2-클로로-4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메틸-3,4-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온(5.28g, 14.7밀리몰)(상기 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 -70℃에서 첨가한 다음, 1시간동안에 걸쳐 10℃까지 가온하고 다시 -30℃로 냉각시켰다. 30분 후, 아세트산(17㎖)을 -30℃에서 첨가하고 현탁액을 실온으로 가온시킨 다음, 물(17㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 EtOAc(100㎖)에 재용해시켰다. 이 용액을 HCl(1M, 2×50㎖) 및 탄산수소나트륨(포화, 10㎖)으로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc:헥산(9:1)으로 용리시켜 실리카겔 상에서 여과시켰다. 수율: 4.8g(69%). m/z 471 (M).
단계 2
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-메틸-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-메틸-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온(17.5g, 37.1밀리몰)을 CH2Cl2(100㎖)에 현탁시키고 얼음 중에서 냉각시킨 다음 트리플루오로아세트산(85.2㎖)으로 서서히 희석시켰다. 생성된 용액을 5℃에서 트리플루오로메탄설폰산(4.9㎖, 55.7밀리몰)으로 처리하였다. 적색 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2(100㎖)에 용해시킨 다음, 탄산수소나트륨(10%, 2×50㎖)으로 세척하고 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc(100㎖) 중에서 분해시킨 다음 헥산(100㎖)을 서서히 첨가하였다. 수득된 고체를 EtOAc:헥산(1:1, 2×20㎖)으로 2회 세척하였다. 수율: 9.3g(78%). m/z 321 (M).
단계 3
6-클로로-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-티오메틸-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-메틸-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온(9.3g, 28.8밀리몰)과 N,N-디메틸-p-톨루이딘(12.5㎖, 86.5밀리몰)을 아르곤 하에서 클로로벤젠(100㎖) 중에서 혼합시켰다. 포스포러스 옥시클로라이드(4.0㎖, 43.2밀리몰)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2(100㎖) 및 물(50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. CH2Cl2:아세톤(30:1)으로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 3.8g(39%). m/z 340 (MH+).
단계 4
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
클로로벤젠(30㎖)중 6-클로로-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-티오메틸-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌(3.0g, 8.8밀리몰), 포밀하이드라진(1.1g, 17.7밀리몰) 및 N,N-에틸디이소프로필아민(1.5㎖, 8.8밀리몰)의 혼합물을 환류하에 2.5시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2(100㎖) 및 물(50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. CH2Cl2 :아세톤(30:1)으로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 2.4g(80%). m/z 346 (MH+). 융점 253 내지 256℃.
실시예 7
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
단계 1 및 2
3-(3-사이클로프로필[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-브로모-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온
4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-브로모-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온(5.0g, 12.3밀리몰)과 N,N-디메틸-p-톨루이딘(5.3㎖, 37.0밀리몰)을 톨루엔(20㎖) 중에서 혼합하고 100℃까지 가열하였다. 이어, 포스포러스 옥시클로라이드(3.4㎖, 37.0밀리몰)를 적가하고 100℃에서 2시간동안 계속 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시키고 THF(20㎖)에 용해시켜 후속 단계에 바로 사용하였다. 헥사메틸디실라잔(8.5㎖, 40.7밀리몰)을 THF(60㎖)에 용해시키고 아르곤하에 -70℃까지 냉각시킨 다음, 헥산중 n-BuLi의 1.6M 용액(25.5㎖, 40.7밀리몰)으로 천천히 처리하였다. -70℃에서 1시간동안 교반한 후, THF(2㎖)중 (E/Z)-N'-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-포름아미딘(4.8g, 24.7밀리몰)의 용액을 첨가하고 -70℃에서 1시간동안 계속 교반하였다. 이어, 2-클로로-4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-브로모-3,4-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온(5.26g, 12.4밀리몰)(상기 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 -70℃에서 첨가한 다음, 1시간동안에 걸쳐 10℃까지 가온시키고 다시 -30℃까지 냉각시켰다. 30분 후, -30℃에서 아세트산(14㎖)을 첨가하고 현탁액을 실온으로 가온시킨 다음, 물(14㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 다음 EtOAc(100㎖)에 재용해시켰다. 이 용액을 HCl(1M, 2×50㎖) 및 탄산수소나트륨(포화, 10㎖)으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc:헥산(9:1)으로 용리시켜 실리카겔 상에서 여과하였다. 수율: 2.0g(31%). m/z 536/538 (M).
단계 3
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-브로모-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자벤조[e]아즐렌-6-온
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-브로모-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온(1.1g, 2.0밀리몰)을 CH2Cl2(6㎖)에 현탁시키고 얼음중에서 냉각시킨 다음 트리플루오로아세트산(4.7㎖)으로 천천히 희석시켰다. 생성된 용액을 5℃에서 트리플루오로메탄설폰산(266㎕, 3.0밀리몰)으로 처리하였다. 적색 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2(10㎖)에 용해시킨 다음, 탄산수소나트륨(포화, 10㎖)으로 세척하고 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc로 적정하였다. 수율: 772mg(100%). m/z 385/387 (M-H-).
단계 4
6-클로로-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-브로모-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-브로모-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온(1.1g, 20.3밀리몰)과 N,N-디메틸-p-톨루이딘(881㎕, 6.1밀리몰)을 아르곤하에 클로로벤젠(8㎖) 중에서 혼합하였다. 포스포러스 옥시클로라이드(279㎕, 3.1밀리몰)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 2.5시간동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2(50㎖) 및 물(25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. CH2Cl2:아세톤(30:1)으로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 550mg(67%). m/z 403/405 (M-H-).
단계 5
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
클로로벤젠(6㎖)중 6-클로로-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-브로모-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌(150.0mg, 0.37밀리몰), 포밀하이드라진(245.0mg, 0.41밀리몰) 및 N,N-디메틸-p-톨루이딘(59㎕, 0.41밀리몰)의 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시켰다. CH2CH2:아세톤(30:1)으로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 94mg(62%). m/z 410/412 (M). 융점 259 내지 261℃.
실시예 8
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메틸설파닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
단계 1
6-메틸설파닐-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온
이 중간체는 공지되어 있으며, 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해, 예를 들면 아래 방식으로 제조될 수 있다.
디옥산(25㎖)중 2-아미노-5-메틸벤조산(4.9g, 26.7밀리몰)과 에틸 클로로포르메이트(2.9㎖, 30.0밀리몰)의 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 아세틸 클로라이드(2.3㎖)를 첨가하고 환류하에 추가로 3시간동안 계속 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시키고 생성된 고체를 환류하에 1시간동안 가열함으로써 3급-부틸 메틸 에테르:헵탄(1:1, 20㎖)으로 분해시켰다. 이어, 고체를 여과해내고 3급-부틸 메틸 에테르:헵탄(1:1, 10㎖)으로 세척하였다. 수율 4.8g(85%). m/z 208 (M-H-).
단계 2
4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메틸설파닐-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온
p-크실렌(50㎖)중 (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산(5.6g, 25밀리몰)을 포함하는 6-메틸설파닐-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(4.8g, 23밀리몰)의 현탁액을 환류하에(150℃) 3시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과해내고 p-크실렌(2×20㎖)으로 세척하였다. 수율: 7.5g(89%). m/z 373 (MH+).
단계 3
2-클로로-4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메틸설파닐-3,4-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온
4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메틸설파닐-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온(630mg, 1.7밀리몰)과 N,N-디메틸-p-톨루이딘(489㎕, 3.4밀리몰)을 톨루엔(5㎖) 중에서 혼합하고 100℃로 가열하였다. 이어, 포스포러스 옥시클로라이드(170㎕, 1.9밀리몰)를 적가하고 100℃에서 1시간동안 계속 가열하였다. 생성된 암적색 용액을 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 4
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-메틸설파닐-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온
헥사메틸디실라잔(1.2㎖, 5.6밀리몰)을 THF(10㎖)에 용해시키고 아르곤 하에서 -70℃까지 냉각시킨 다음 헥산중 n-BuLi의 1.6M 용액(3.5㎖, 5.6밀리몰)으로 천천히 처리하였다. -70℃에서 1시간동안 교반한 다음, THF(30㎖)중 (E/Z)-N'-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-N,N-디메틸-포름아미딘(0.66g, 3.3밀리몰)의 용액을 첨가하고, -70℃에서 1시간동안 계속 교반하였다. 이어, 2-클로로-4-(2,4-디메톡시-벤질)-7-메틸설파닐-3,4-디하이드로-벤조[e][1,4]디아제핀-5-온(0.67g, 1.7밀리몰)(상기 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액을 -70℃에서 첨가한 다음, 1시간동안에 걸쳐 10℃까지 가온시키고 다시 -30℃까지 냉각시켰다. 30분 후, -30℃에서 아세트산(4㎖)을 첨가하고 현탁액을 실온으로 가온시킨 다음, 물(4㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류하에 6시간동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시키고 CH2CH2(20㎖)에 재용해시켰다. 이 용액을 HCl(1M, 2×30㎖) 및 탄산수소나트륨(포화, 30㎖)으로 세척한 다음, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 0.29g(34%). m/z 504 (MH+).
단계 5
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-메틸설파닐-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-8-메틸설파닐-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온(280mg, 0.6밀리몰)을 CH2Cl2(5㎖)에 현탁시키고 얼음중에서 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산(1.3㎖)으로 서서히 희석시켰다. 생성된 용액을 5℃에서 트리플루오로메탄설폰산(74㎕, 0.8밀리몰)으로 처리하였다. 적색 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 CH2Cl2(10㎖)에 용해시킨 후, 탄산수소나트륨(포화, 10㎖)으로 세척하고 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc로 적정하였다. 수율: 160mg(81%). m/z 354 (MH+).
단계 6 및 7
6-브로모-3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-메틸설파닐-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌 및 [3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-메틸설파닐-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-일]-하이드라진
3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-메틸설파닐-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온(160mg, 0.45밀리몰)과 N,N-디메틸-p-톨루이딘(131㎕, 0.9밀리몰)을 톨루엔(5㎖) 중에서 혼합하고 포스포릴 브로마이드(143mg, 0.5밀리몰)로 처리한 다음, 5시간동안 환류시켰다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2(10㎖) 및 물(10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 건조시킨(Na2SO4) 다음 증발시켰다. 잔류물을 THF(10㎖)에 재용해시키고 하이드라진의 무수 용액(1M, THF 중, 1.6㎖, 0.16밀리몰)으로 처리한 후, 생성된 혼합물을 환류하에 12시간동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 증발시키고 고체를 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z 368 (MH+).
단계 8
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메틸설파닐-9H-이미다조[1,5- a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
에탄올(8㎖)중 [3-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-8-메틸설파닐-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-일]-하이드라진(210mg, 0.57밀리몰) 및 트리에틸 오르토포르메이트(285㎕, 1.7밀리몰)를 포함하는 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 증발시켰다. EtOAc로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 43mg(20%). m/z 377 (M). 융점 164 내지 166℃.
실시예 9
에틸 9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
융점 263 내지 264℃의 담갈색 고체인 표제 화합물의 합성방법이 문헌[Heterocycles, Vol. 39, No. 2, 1994]에 기재되어 있다.
실시예 10
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
융점 298 내지 300℃의 담갈색 고체인 표제 화합물의 합성방법이 문헌[Heterocycles, Vol. 39, No. 2, 1994]에 기재되어 있다.
실시예 11
에틸 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
융점 233 내지 234℃의 담갈색 고체인 표제 화합물의 합성방법이 문헌[Heterocycles, Vol. 39, No. 2, 1994]에 기재되어 있다.
실시예 12
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
융점 253 내지 254℃의 담갈색 고체인 표제 화합물의 합성방법이 문헌[Heterocycles, Vol. 39, No. 2, 1994]에 기재되어 있다.
실시예 13
에틸 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
융점 226 내지 227℃의 담갈색 고체인 표제 화합물의 합성방법이 문헌[Heterocycles, Vol. 39, No. 2, 1994]에 기재되어 있다.
실시예 14
3-클로로-10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
융점 298 내지 300℃의 담갈색 고체인 표제 화합물의 합성방법이 문헌[Heterocycles, Vol. 39, No. 2, 1994]에 기재되어 있다.
실시예 15
7-클로로메틸-10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄을 사용하여 실시예 2(단계 4)와 유사하게 제조하였다. 수율: 53%. 융점 220℃. m/z 409 (M).
실시예 16
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시-7-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
트리에틸 오르토아세테이트를 사용하여 실시예 2(단계 4)와 유사하게 제조하였다. 수율: 48%. 융점 222℃. m/z 376 (MH+).
실시예 17
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-에틸-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
트리에틸 오르토프로피오네이트를 사용하여 실시예 2(단계 4)와 유사하게 제조하였다. 수율: 47%. 융점 240℃. m/z 390 (MH+).
실시예 18
에틸 3-메톡시-7-벤질-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 수율: 92%. 융점 198℃. m/z 415 (M).
실시예 19
에틸 3-메톡시-7-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
아세틸하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 수율: 98%. 융점 210℃. m/z 339 (M).
실시예 20
에틸 3-메톡시-7-(1H-인돌-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
인돌-3-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 수율: 92%. 융점 198℃. m/z 415 (M).
실시예 21
에틸 3-메톡시-7-[(디메틸아미노)메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
디메틸아미노아세트하이드라지드 HCl을 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 수율: 38%. 융점 189℃. m/z 383 (MH+).
실시예 22
에틸 7-(2-하이드록시에틸)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
3-하이드록시프로파노하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. m/z 370 (MH+).
실시예 23
에틸 7-[(2R)-5-옥소-피롤리디닐]-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
(S)-5-옥소-2-피롤리딘카복시하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 160℃. m/z 408 (M).
실시예 24
에틸 7-(카바모일)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
2-하이드라지노-2-옥소-아세트아미드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 256℃. m/z 368 (M).
실시예 25
에틸 7-하이드록시메틸-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
하이드록시-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 255℃. m/z 355 (M).
실시예 26
에틸 7-(3,4-디메톡시-벤질)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
3,4-디메톡시페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 196℃. m/z 476 (MH+).
실시예 27
에틸 3-메톡시-7-(3-메톡시벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
3-메톡시페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 209℃. m/z 446 (MH+).
실시예 28
에틸 3-클로로-7-벤질-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 188℃. m/z 420 (MH+).
실시예 29
에틸 3-클로로-7-(1H-인돌-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
인돌-3-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 242℃. m/z 459 (MH+).
실시예 30
에틸 7-(카바모일)-3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
옥삼산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 >250℃. m/z 373 (MH+).
실시예 31
에틸 3-메톡시-7-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 220℃. m/z 203 (M).
실시예 32
에틸 3-메톡시-7-[(5-메틸-1H-인돌-2-일)메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
(5-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 >250℃. m/z 468 (M).
실시예 33
에틸 7-(2-클로로-벤질)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
(2-클로로-페닐)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 215℃. m/z 449 (M).
실시예 34
에틸 3-메톡시-7-(2-메톡시벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
(2-메톡시-페닐)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 80℃. m/z 445 (M).
실시예 35
에틸 7-(디에틸카바모일)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
N,N-디에틸-2-하이드라지노-2-옥소-아세트아미드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 75℃. m/z 425 (MH+).
실시예 36
에틸 3-메톡시-7-(2-트리플루오로메틸-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 225℃. m/z 483 (M).
실시예 37
에틸 3-메톡시-7-[(7-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 >250℃. m/z 485 (MH+).
실시예 38
에틸 7-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
벤조[1,3]디옥솔-5-일-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. m/z 463 (M).
실시예 39
에틸 3-메톡시-7-(4-메톡시벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3- d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
(4-메톡시-페닐)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 179℃. m/z 445 (M).
실시예 40
에틸 3-메톡시-7-(3-트리플루오로메틸-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 89℃. m/z 483 (M).
실시예 41
에틸 3-클로로-7-(4-트리플루오로메틸-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 217℃. m/z 487 (M).
실시예 42
에틸 3-클로로-7-(4-디메틸아미노-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
(4-디메틸아미노-페닐)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 206℃. m/z 463 (MH+).
실시예 43
에틸 3-클로로-7-(2,4-디메톡시-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
(2,4-디메톡시-페닐)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 160℃. m/z 479 (M).
실시예 44
에틸 3-클로로-7-(4-메톡시-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
(4-메톡시-페닐)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. m/z 499 (M).
실시예 45
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-벤질-3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 7(단계 5)과 유사하게 제조하였다. 융점 233 내지 235℃. m/z 500/502 (M).
실시예 46
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-(1H-인돌-3-일메틸)-3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
인돌-3-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 7(단계 5)과 유사하게 제조하였다. 융점 265℃(분해). m/z 539/541 (M).
실시예 47
에틸 3-브로모-7-(1H-인돌-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
인돌-3-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 4(방법 B)와 유사하게 제조하였다. 융점 258℃(분해). m/z 503/505 (M).
실시예 48
에틸 3-브로모-7-벤질-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
인돌-3-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 4(방법 B)와 유사하게 제조하였다. 융점 190 내지 192℃(분해). m/z 464/466 (M).
실시예 49
에틸 7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
3,4-메틸렌디옥시-벤즈하이드라지드를 사용하여 실시예 1(단계 7)과 유사하게 제조하였다. 융점 247℃. m/z 446 (MH+).
실시예 50
에틸 3-브로모-7-(3-메톡시-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
3-메톡시페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 4(방법 B)와 유사하게 제조하였다. 융점 111 내지 113℃. m/z 494/496 (M).
실시예 51
에틸 3-브로모-7-(3,4-디메톡시-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
3,4-디메톡시페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 4(방법 B)와 유사하게 제조하였다. 융점 224 내지 226℃. m/z 524/526 (M).
실시예 52
에틸 7-[2-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산 하이드라지드를 사용하여 실시예 4(방법 B)와 유사하게 제조하였다. 융점 208℃. m/z 476.9 (M).
실시예 53
에틸 7-(4-메탄설포닐-벤질)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
4-메탄설포닐-페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 4(방법 B)와 유사하게 제조하였다. 백색 발포체. m/z 494 (MH+).
실시예 54
에틸 3-메톡시-7-[(비페닐-4-일)메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
4-비페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 4(방법 B)와 유사하게 제조하였다. 백색 발포체. m/z 492 (MH+).
실시예 55
에틸 7-(4-디메틸아미노-벤질)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
4-디메틸아미노페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 4(방법 B)와 유사하게 제조하였다. 융점 210℃. m/z 459 (MH+).
실시예 56
에틸 3-메톡시-7-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
4-트리플루오로메톡시-페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 4(방법 B)와 유사하게 제조하였다. 융점 225℃. m/z 500 (MH+).
실시예 57
에틸 3-클로로-7-(4-니트로-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
4-니트로-페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 4(방법 B)와 유사하게 제조하였다. 백색 발포체. m/z 462 (M).
실시예 58
10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-(4-디메틸아미노-벤질)-3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
4-디메틸아미노페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 7(단계 5)과 유사하게 제조하였다. 융점 140℃(분해). m/z 543/545 (M).
실시예 59
에틸 3-브로모-7-(4-디메틸아미노-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
4-디메틸아미노페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 4(방법 B)와 유사하게 제조하였다. 융점 240℃(분해). m/z 507/509 (M).
실시예 60
3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
단계 1
8-클로로-5-(2,4-디메톡시-벤질)-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 아미드
에틸 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트(실시예 13)(7.1g, 15.7밀리몰)를 디옥산(60㎖)에 현탁시켰다. 포름아미드(2.8㎖, 71.3밀리몰)를 첨가하였다. 메탄올중 소듐 메틸레이트의 5.4M 용액(2.9㎖, 15.5밀리몰)을 서서히 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 물(70㎖)로 희석시키고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 감압하에 디옥산을 제거하고 현탁액을 얼음중에서 1시간동안 교반한 다음, 결정을 여과해내고 물로 세척하고 60℃/0.1밀리바아에서 건조시켰다. 백색 결정(6g, 89%)을 수득하였다. 융점 >220℃. m/z 427 (MH+).
단계 2
8-클로로-5-(2,4-디메톡시-벤질)-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카보니트릴
8-클로로-5-(2,4-디메톡시-벤질)-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 아미드(5.9g, 13.8밀리몰)와 포스포러스 옥시클로라이드(1.4㎖, 15.2밀리몰)를 디옥산(55㎖) 중에서 혼합시키고 하룻밤동안 환류시켰다. 생성된 황색 용액을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2/아세톤 20:1 중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 백색 발포체(3.5g, 61%)를 수득하였다. m/z 408 (MH+).
단계 3
8-클로로-5-(2,4-디메톡시-벤질)-N-하이드록시-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복스아미딘
8-클로로-5-(2,4-디메톡시-벤질)-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카보니트릴(2g, 4.9밀리몰)과 하이드록실아민 HCl(1g, 14.6밀리몰)을 DMF(10㎖)에 현탁시키고, 메탄올중 소듐 메틸레이트의 5.4M 용액(2.7㎖, 14.6밀리몰)으로 천천히 처리하였다. 황색 현탁액을 하룻밤동안 교반하였다. 현탁액을 얼음중에서 냉각시키고 물(20㎖)로 희석시킨 다음, 얼음중에서 1시간동안 교반하였다. 결정을 여과해내고 냉수(5㎖)로 세척하였다. 백색 결정을 수득하였다(1.9g, 89%). m/z 442 (MH+).
단계 4
8-클로로-3-(5-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온
8-클로로-5-(2,4-디메톡시-벤질)-N-하이드록시-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복스아미딘(1.9g, 4.3밀리몰), 산화마그네슘(0.156g, 3.9밀리몰) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.5㎖, 5.3밀리몰)를 디옥산중에서 하룻밤동안 환류시켰다. 디옥산을 증발시키고 잔류물을 DMF(20㎖)에 용해시킨 다음 1시간동안 환류시켰다. DMF를 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시킴으로써 생성물을 결정화시켰다. 백색 고체를 수득하였다(0.8g, 39%). 융점 198 내지 205℃. m/z 492 (MH+).
단계 5
8-클로로-3-(5-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온
8-클로로-3-(5-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온(2g, 4밀리몰)을 CH2Cl 2(8㎖) 및 트리플루오로아세트산(8㎖)에 용해시키고, 얼음중에서 냉각시킨 다음, 트리플루오로메탄설폰산(0.7㎖, 8밀리몰)으로 서서히 처리하고, 냉각시키지 않은 채 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2 및 물로 추출하였다. 유기 층으로부터 백색 발포체를 수득하였다(0.84g, 62%). m/z 342 (MH+).
단계 6
6,8-디클로로-3-(5-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌
8-클로로-3-(5-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-6-온(0.84g, 2.5밀리몰)을 클로로벤젠(8㎖)에 현탁시키고, N,N-디메틸-p-톨루이딘(1.1㎖, 7.4밀리몰) 및 포스포러스 옥시클로라이드(0.34㎖, 3.7밀리몰)를 첨가한 다음, 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 생성된 용액을 증발시키고, CH2Cl2/아세톤 10:1 중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 백색 고체를 수득하였다(0.56g, 63%). 융점 200℃. m/z 359 (M).
단계 7
3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
6,8-디클로로-3-(5-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌(70mg, 0.194밀리몰), 포밀하이드라진(23mg, 0.39밀리몰) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.066㎖, 0.39밀리몰)을 클로로벤젠 중에서 혼합하고 3.5시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2/물로 추출한 다음 CH2Cl2/2-프로판올 20:1 중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 백색 고체(36mg, 50%)를 수득하였다. 융점 >230℃. m/z 365 (M).
실시예 61
3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(1H-인돌-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
인돌-3-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 60과 유사하게 제조하였다. 백색 발포체, m/z 499 (MH+).
실시예 62
3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(4-디메틸아미노-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
(4-디메틸아미노-페닐)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 60과 유사하게 제조하였다. 백색 고체, m/z 495 (MH+).
실시예 63
7-벤질-3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 60과 유사하게 제조하였다. 백색 고체, m/z 456 (MH+).
실시예 64
3-클로로-7-사이클로프로필메틸-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
사이클로프로필-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 60과 유사하게 제조하였다. 백색 고체, m/z 420 (M).
실시예 65
3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(3,4-디메톡시-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
3,4-디메톡시-페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 60과 유사하게 제조하였다. 무색 검, m/z 515 (M).
실시예 66
3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(5-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
(5-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 60과 유사하게 제조하였다. 갈색 고체, m/z 509 (M).
실시예 67
3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(3-메톡시-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
3-메톡시-페닐아세트산 하이드라지드를 사용하여 실시예 60과 유사하게 제조하였다. 백색 발포체, m/z 485 (M).
실시예 68
에틸 3-하이드록시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
단계 1
6-하이드록시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온
5-하이드록시안트라닐산(9.5g, 62밀리몰)을 디옥산(50㎖)에 현탁시키고, 비스(트리클로로메틸)카보네이트(6g, 20밀리몰)를 첨가한(약간 발열) 다음, 이 현탁액을 1시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과해내고 디옥산으로 세척하여, 갈색 결정(10.1g, 90%)을 수득하였다. 융점 236℃(분해).
단계 2
6-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온
6-하이드록시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(9.7g, 54밀리몰), 3급-부틸디페닐클로로실란(15.2㎖, 59밀리몰) 및 이미다졸(4g, 59밀리몰)을 DMF(100㎖) 중에서 실온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400㎖) 및 물(300㎖)로 추출하였다. 유기 층중의 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 2:1 중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제한 다음, 고온의 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜, 백색 결정을 수득하였다(13g, 58%). 융점 185℃.
단계 3
7-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-(2,4-디메톡시-벤질)-3,4-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-2,5-디온
실시예 1(단계 2)과 유사하게, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 1:1 중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제함으로써 백색 발포체를 80%의 수율로 수득하였다. 580 (M).
단계 4
8-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-5-(2,4-디메톡시-벤질)-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(단계 3 및 4)과 유사하게, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 1:2 중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제함으로써 황색 발포체를 54%의 수율로 수득하였다. 675 (M).
단계 5
8-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(단계 5)과 유사하게, 반응시간을 1시간으로 한정하여, 조질 생성물을 디클로로메탄/2-프로판올 30:1 중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제함으로써 백색 발포체를 65%의 수율로 수득하였다. 526 (MH+).
단계 6
8-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-6-클로로-4H-2,5,10b-트리아자-벤조[e]아즐렌-3-카복실산 에틸 에스테르
실시예 1(단계 6)과 유사하게, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 1:1 중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제함으로써 백색 발포체를 10%의 수율로 수득하였다. 543 (M).
단계 7
에틸 3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트
실시예 1(단계 7)과 유사하게, 조질 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제함으로써 백색 결정을 46%의 수율로 수득하였다. 융점 233℃.
단계 8
에틸 3-하이드록시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트
에틸 3-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3- d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트(155mg, 0.28밀리몰)를 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액(1㎖) 중에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 조질 생성물을 DCM/MeOH 40:3 중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다. 백색 결정을 수득하였다(55mg, 62%). 융점 >250℃. 310 (M-H)_.
실시예 69
에틸 3-클로로-7-(피리딘-4-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트
4-피리딘-아세트산 하이드라지드 이염산염을 사용하여 실시예 4(방법 B)와 유사하게 제조하였다. 담갈색 고체, 융점 213℃, m/z 421 (MH+).
참조문헌
(1) 헝켈러(Hunkeler, W.); 키부르즈(Kyburz, E.); EP 150040 호
(2) 로저스-에반스(Rogers-Evans, M.); 스퍼(Spurr, P.); EP 787729 호
(3) 장(Zhang, P.); 장(Zhang, W.); 리우(Liu, R.); 해리스(Harris, B.); 스콜닉(Skolnick, P.); 쿡(Cook, J. M.); J. Med. Chem. 1995, 38, 1679-88.
(4) 제렉(Gerecke, M.); 키부르즈; 보러(Borer, R.); 가스너(Gassner, W.); Heterocycles, 1994, 39, 693-721.
실시예 A
통상적인 방식으로 하기 조성의 정제를 제조한다:
mg/정제
활성 성분 5
락토즈 45
옥수수 전분 15
미정질 셀룰로즈 34
스테아르산마그네슘 1
정제 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
mg/캡슐
활성 성분 10
락토즈 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전물 중량 200
먼저 활성성분, 락토즈 및 옥수수 전분을 혼합기에서 혼합한 다음 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기로 다시 옮기고 활석을 첨가한 다음 완전히 혼합한다. 기계를 사용하여 이 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조한다:
mg/좌약
활성 성분 15
좌약 매스 1285
총 중량 1300
좌약 매스를 유리 또는 강 용기에서 용융시키고 완전히 혼합한 다음 45℃로 냉각시킨다. 여기에 미분된 활성성분을 첨가하고 활성성분이 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 주형에 부어넣고 냉각시킨 다음, 주형으로부터 좌약을 제거하여 왁스 페이퍼 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 C1-7-알킬티오이고;
    R2는 -C(O)O-C1-7-알킬, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 1,2,4-옥사디아졸-5-일(이들 고리는 C1-7-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C3-7-사이클로알킬로 치환될 수 있음)이고;
    R3은 수소, C1-7-알킬, -(CH2)n-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)n-할로겐, -(CH2)n-피리딘-4-일 또는 -(CH2)n-페닐(여기에서, 페닐 고리는 C1-7-알콕시, 할로겐, -SO2CH3, 페닐, OCF3, 니트로, CF3 및 -NR2로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 또는 C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시로 치환될 수 있는 -(CH2)n-인돌릴이거나, 또는 피롤리디닐-5-옥소, -C(O)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR2 또는 -(CH2)n-벤조[1,3]디옥솔이고;
    R은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이나, 단
    에틸 9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀,
    에틸 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀,
    에틸 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    3-클로로-10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀 및
    에틸 3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트는 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 C1-7-알킬티오이고;
    R2는 -C(O)O-C1-7-알킬, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 1,2,4-옥사디아졸-5-일(이들 고리는 C1-7-알킬, 트리플루오로메틸 또는 C3-7-사이클로알킬로 치환될 수 있음)이고;
    R3은 수소, C1-7-알킬, -(CH2)n-할로겐, -(CH2)n-페닐(여기에서, 페닐 고리는 C1-7-알콕시, 할로겐, CF3 및 -NR2로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 또는 C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시로 치환될 수 있는 -(CH2)n-인돌릴이거나, 또는 피롤리디닐-5-옥소, -C(O)-NR2, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-NR2 또는 벤조[1,3]디옥솔이고;
    R은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이나, 단
    에틸 9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀,
    에틸 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀,
    에틸 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    3-클로로-10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀 및
    에틸 3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트는 제외된다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -C(O)O-C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R3이 수소이고, R1이 수소, 메톡시, 메틸, -SCH3 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    에틸 3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트 또는
    에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    R3이 -CH2OH, -(CH2)2-메틸렌디옥시페닐, 메틸, 또는 메톡시로 치환될 수 있는 -CH2-인돌릴이거나, 또는 -SO2CH3, 페닐, -OCF3, -N(CH2)2, NO2 또는 메톡시로 치환된 CH2-페닐이고, R1이 메톡시, 클로로 또는 브로모인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    에틸 3-메톡시-7-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 3-메톡시-7-(1H-인돌-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 7-하이드록시메틸-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 3-메톡시-7-(3-메톡시벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 3-메톡시-7-[(7-메톡시-1H-인돌-3-일)메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 3-브로모-7-(1H-인돌-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 3-브로모-7-(3-메톡시-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 7-[2-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-에틸]-3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 7-(4-메탄설포닐-벤질)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 3-메톡시-7-[(비페닐-4-일)메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 3-메톡시-7-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 3-클로로-7-(4-니트로-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 7-(4-디메틸아미노-벤질)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트 및
    에틸 3-브로모-7-(4-디메틸아미노-벤질)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀-10-카복실레이트로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일 기인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R3이 수소이고, R1이 수소, 메톡시, 메틸, -SCH3 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
    10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
    10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
    10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-메틸설파닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
    10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
    10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
    3-클로로-10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀 및
    3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀으로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    R3이 -CH2-인돌릴, 또는 -N(CH3)2로 치환될 수 있는 -CH2 -페닐이고, R1이 클로로 또는 브로모인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    (3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-(4-디메틸아미노-벤질)-3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀,
    3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-(1H-인돌-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀 및
    7-벤질-3-클로로-10-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]-벤조디아제핀으로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는
    b) 하기 화학식 IV의 화합물을 H2N-NH2와 반응시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 환화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는
    c) R1 내지 R3중 하나 이상의 치환기를 하기 주어진 정의 내에서 변화시키고,
    필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킴을 포함하는,
    제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 I
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    R3-C(OC2H5)3
    상기 식에서,
    R1 내지 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  16. 삭제
  17. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는
    에틸 9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    에틸 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트,
    10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀,
    10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀
    3-클로로-10-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]벤조디아제핀 및
    에틸 3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트리아졸로[3,4-d][1,4]벤조디아제핀-10-카복실레이트로 구성된 군에서 선택된 화합물, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 알쯔하이머병을 치료하기 위한 약제.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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