KR100915469B1 - 할로겐 치환된 벤조다이아제핀 유도체 - Google Patents

할로겐 치환된 벤조다이아제핀 유도체

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KR100915469B1
KR100915469B1 KR1020077011333A KR20077011333A KR100915469B1 KR 100915469 B1 KR100915469 B1 KR 100915469B1 KR 1020077011333 A KR1020077011333 A KR 1020077011333A KR 20077011333 A KR20077011333 A KR 20077011333A KR 100915469 B1 KR100915469 B1 KR 100915469B1
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헤너 크누스트
앤드류 토마스
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 할로겐 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다:
화학식 I
(상기 식에서, 각 치환기의 정의는 전술된 바와 같다.)
상기 화합물들은 인지기능 항진제, 인지 장애, 불안, 알쯔하이머병 및 정신 분열증의 치료에 사용될 수 있다.

Description

할로겐 치환된 벤조다이아제핀 유도체{HALOGEN SUBSTITUTED BENZODIAZEPINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 할로겐 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, Si(CH3)3 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시이거나, 또는 저급 알케닐, 저급 알케닐옥시, CN, 바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일, 또는 아릴(저급알킬, 아미노, 또는 저급 알콕시에 의해 임의적으로 치환됨)이거나, 또는 아릴옥시, 헤테로아릴, 벤조[1,3]다이옥솔일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -O(CH2)mOH, -CO(O)-저급 알킬, -NR'2 또는 -C≡C-R"이며;
R'는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-사이클로알킬, -S(O)2-저급 알킬, 또는 비치환되거나 또는 할로겐 및 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 아릴이며;
R"는 수소, -Si(CH3)3, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬이며;
R2는 수소, 메틸 또는 아릴이며;
R3는 할로겐이며;
R4는 수소 또는 할로겐이며;
n은 1 또는 2이며;
m은 1, 2 또는 3이다.
상기 부류의 화합물이 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대한 높은 친화성 및 선택성을 보여 주며, 인지기능 항진제(cognitive enhancer)로서 또는 인지 장애, 불안, 정신분열 또는 알쯔하이머병의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다.
주요 억제 신경전달자에 대한 수용체인 감마-아미노뷰티르산(GABA)은 하기 두 개의 주요 부류, 즉 (1) 리간드-개폐 채널 상과의 일원(ligand-gated ion channel superfamily)인 GABA A 수용체 및 (2) G-단백질 결합 수용체 과의 일원인 GABA B 수용체로 나뉘어진다. 막-결합된 헤테로펜타머성 단백질 중합체인 GABA A 수용체 복합체는 기본적으로 α, β 및 γ 소단위로 구성된다.
현재, GABA A 수용체의 총 21개 소단위가 클로닝되어 서열화되었다. 포유동물의 뇌세포에서 수득되는 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약물학적 기능을 가장 비슷하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하는데 3가지 유형의 소단위(α, β 및 γ)가 필요하다. 벤조다이아제핀 결합 부위가 α 및 γ 소단위 사이에 놓인다는 강한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체 중에서, α1β2γ2는 전형적인 유형-I BzR 아형의 많은 효과를 모방하는 반면, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 통로는 유형-II BzR로 지칭된다.
맥나마라(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 21:101-108]에서는 벤조다이아제핀 수용체 역작용제(inverse agonist) β-CCM이 모리스(Morris) 수중미로에서 공간 습득력을 개선시킴을 보여주었다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조다이아제핀 수용체 역작용제는 프로-경련제(proconvulsant) 또는 경련제이어서 이들의 인간 인지기능 항진제로서의 사용은 억제된다. 또한, 이들 화합물은 GABA A 수용체 소단위 내에서 비선택적인 반면, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체의 부분 또는 완전 역작용제는 프로-경련제 활성이 감소되거나 없으면서 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 또한, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 있지만 α5 포함 소단위에 대해 기능 면에서 선택적인 GABA A α5 역작용제도 사용할 수 있다. 그러나, GABA A α5 소단위에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역작용제가 바람직하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 상술된 화합물의 제조, 이들을 함유한 약제 및 이의 제조 방법 뿐만 아니라, 질병, 특히 전술된 종류의 질병 및 장해의 억제 또는 방지 또는 대응하는 약제의 제조에의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증상은 알쯔하이머병이다.
본원에 사용된 일반적인 용어에 대한 하기 정의가, 대상의 용어가 단독으로 또는 조합하여 사용되던 가에 관계없이 사용된다.
본원에서, 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 의미한다.
용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환된 상술된 저급 알킬 기를 의미한다. 바람직한 기의 보기는 CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CF2H, CH2CF3 또는 CF2CH3이다.
용어 "저급 알케닐"은 하나 이상의 결합이 이중 결합이고, 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 4개를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 기를 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐, 벤질 또는 나프틸 기를 의미한다. 바람직한 기는 페닐 또는 벤질이다.
용어 "헤테로아릴"는 N, O 또는 S 원자와 같은 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 방향족 5원 또는 6원 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴 기의 예는 이미다졸 또는 피리딘이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르, 및 브롬을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 고리 원자를 갖는 사이클릭 알킬 고리, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는사이클로헥실을 의미한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 고리 및 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 사이클릭 알킬 고리를 의미하며, 그 예로서 몰폴린, 싸이오몰폴린, 피페라진, 피페리딘 등을 들 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 산 및 유기 산(예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 염을 포함한다.
바람직한 화합물의 예로는 15nM 미만의 결합 활성(Ki)을 갖고, GABA A α5 소단위에 대해 선택적이며, GABA Aα1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성을 갖지 않는 화합물이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 염소인 화합물이다.
이러한 군으로부터의 가장 바람직한 화합물은 R2가 수소인 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-에톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-(2,2-다이플루오로-에톡시)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-바이닐옥시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-메틸아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-다이메틸아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-벤질아미노-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-싸이오몰폴린-4-일-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-이미다졸-1-일-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-아세틸아미노-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-프로프-1-이닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-사이클로프로필에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-에틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-벤질-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-페닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-사이아노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-(피리딘-3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-뷰틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-바이닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-(메톡시-카보닐)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-(프로파-1,2-다이에닐)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-(사이클로프로페인카보닐-아미노)-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는
10-클로로-3-사이클로프로필아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀.
이러한 군의 추가적으로 바람직한 화합물은 R2가 메틸인 화합물, 예를 들면 하기 화합물이다:
3,10-다이클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
3-브로모-10-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-에티닐-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
10-클로로-3-사이클로프로필-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는
10-클로로-3-사이아노-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀.
화학식 I의 바람직한 화합물은 추가적으로 R3이 브롬인 화합물, 예를 들면 하기 화합물이다:
10-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는
10-브로모-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀.
화학식 I의 바람직한 화합물은 추가적으로 R3이 요오드인 화합물, 예를 들면 하기 화합물이다:
3-클로로-10-아이오도-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염이다:
상기 식에서,
R1는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시이거나, 또는 저급 알케닐, 저급 알케닐옥시, CN, 아릴이거나, 또는 아릴옥시, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -O(CH2)mOH, -NR'2 또는 -C≡C-R"이며;
R'는 수소, 저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-사이클로알킬, -S(O)2-저급 알킬, 또는 비치환되거나 할로겐 및 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 아릴이며;
R"는 수소, -Si(CH3)3, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 -(CH2)m-O-저급 알킬이며;
R2는 수소, 메틸 또는 아릴이며;
R3은 할로겐이며;
R4는 수소 또는 할로겐이며;
n은 1 또는 2이며;
m은 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 당해 기술에서 공지된 방법에 의해, 예컨대 하기 화학식 II의 화합물을 할로겐화제(예컨대 N-클로로석신이미드, 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인, 브롬 및 요오드)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하고, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 다음에 따라 제조될 수 있다: 화학식 II의 화합물을 적절한 용매 중에서 적절한 시약, 예컨대 N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드, 요오드 등에 의해 할로겐화시켜 화학식 I의 화합물을 제조한다.
하기 반응식(반응식 1 내지 4)는 화학식 I의 화합물의 제조를 더욱 구체적으로 설명한 것이다. 출발물질은 공지된 화합물이거나, 또는 당해 기술에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1에 있어서, 화학식 VIII의 대응하는 중간체 화합물은 공지(유럽특허 제 519 307 호)에 있고, 당해 기술에서 공지된 방법, 예를 들면 하기 방식으로 제조될 수 있다:
화학식 III의 대응하는 화합물인 R1-치환된 2-아미노벤조산 유도체 및 클로로아세토나이트릴을 다이옥세인에 용해시키고, 약한 스트림의 무수 HCl을 수시간 동안 5℃ 내지 15℃에서 도입시킨다. 다시 클로로아세토나이트릴을 첨가한 후, 혼합물을 주변 온도에서 수시간 동안 교반시킨다. 수득된 화학식 IV의 화합물을 종래의 방식으로 정제시킨 후, N,N-다이메틸-p-톨루이딘의 존재하에서 클로로폼에 용해시킨다. 포스포러스 옥사이드 클로라이드를 첨가하고, 용액을 가열시킨다. 수득된 화학식 V의 화합물을 공지된 방법에 의해 정제하고, 톨루엔 중에서 수시간 동안 화학식 VI의 화합물인 아실하이드라지드와 함께 가열시켜 화학식 VII의 화합물, 예를 들면 5-클로로메틸-9-플루오로-1,2,4-트라이아졸로[4,3-c]퀴나졸린을 제조한다. 최종적으로, 화학식 VII의 화합물을 다이옥세인 중에 용해시킨 후, 반응 온도가 10℃ 내지 15℃인 방식으로 수용성 수산화 나트륨으로 처리하여 화학식 VIII의 화합물을 수득한다. 통상적으로 후처리하고 정제하여 화학식 VIII의 대응하는 중간체인 10-플루오로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-6(7H)-온을 수득한다.
반응식 2에 있어서, 화학식 VIII의 대응하는 중간체 화합물은 다르게는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
화학식 IX의 대응하는 화합물인 R1-치환된 2-아미노벤조나이트릴을 에틸 클로로폼에이트와 가열시켜 화학식 X의 카밤산 에스터를 수득하고, 이것을 에탄올의 제거하에 160℃에서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 화학식 VI의 화합물인 아실하이드라지드로 처리한다. 통상적으로 후처리하여 화학식 XI의 유레아를 얻은 후, 이것을 에틸렌글라이콜 중에서 수성 수산화 나트륨과 함께 가열시켜 화학식 XII의 화합물을 수득한다. 아세트 산 중에서 화학식 XII의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드로 처리하여 화학식 XIII의 화합물을 수득하고, 이것을 주변 온도에서 다이옥세인 중의 수성 수산화 나트륨으로 처리하여 화학식 VIII의 중간체를 수득한다. 다르게는, 화학식 XII의 화합물을 다이옥세인 및 피리딘 중에서 용해시킨 후, 10 내지 15℃의 온도에서 클로로아세틸 클로라이드를 적하시킴으로써 화학식 XII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 직접적으로 변환시킬 수 있다. 짧은 시간 동안 교반시킨 후, 수성 수산화 나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변온도에서 수 시간 동안 교반시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득한다.
반응식 3에 있어서, 화학식 VIII의 화합물을 승온에서 염기의 존재하에 활성화 시약으로 처리하여, 예를 들면 N,N-다이메틸-p-톨루이딘의 존재하에 톨루엔 또는 클로로폼 중의 포스포러스 옥사이드 클로라이드와 처리하여 화학식 IX의 화합물을 수득하고, 이것을 통상의 방식으로 단리시키거나 또는 다음 단계에서 직접적으로 사용한다. 최종적으로, 화학식 IX의 화합물을 THF 중의 리튬 다이아이소프로필아마이드 또는 리튬 헥사메틸다이실라지드의 냉각된 용액 및 (E)-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-아세트산 에틸 에스터의 혼합물 또는 THF 중의 에틸 아이소사이아노아세테이트의 냉각된 용액 및 포타슘 3급-뷰톡사이드 또는 수소화 나트륨의 혼합물과의 반응에 의해 화학식 X의 화합물을 수득한다.
반응식 4에 있어서, 예를 들면 승온에서 에탄올 중의 수산화 나트륨으로 처리하여 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 대응하는 카복실산으로 가수분해시킨다. 승온(예컨대, 200℃ 등)에서 수시간 동안 적절한 용매(예컨대, 다이에틸렌 글라이콜 다이뷰틸 에터)에서 교반시킴으로써 화학식 XI의 화합물을 화학식 II의 화합물로 탈카복실화시킬 수 있다. 최종적으로, 주변 온도 또는 승온에서 적절한 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 다이클로로메테인) 중에서 적절한 할로겐화제(예컨대, N-클로로석신이미드 또는 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인, 브롬, 요오드 등)와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 할로겐화시킬 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 염은 중요한 약물학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 α5 소단위를 함유하는 GABA A 수용체의 리간드이고, 따라서 인지 개선이 요구되는 치료에 유용함이 밝혀졌다.
화합물들은 이하에 기술된 시험에 따라 평가되었다.
막 제조 및 결합력 분석
GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화력을, 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정적으로 감염됨) 또는 사람(일시적으로 감염됨) 수용체를 발현시키는 HEK293 세포에 결합하는 [3H]플루마제닐(85Ci/mmol; 로슈(Roche))의 경쟁에 의해 측정하였다.
세포 펠릿을 크렙스-트라이스(Krebs-tris) 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaCl2, 1.2mM MgCl2, 120mM NaCl, 15mM 트라이스; pH 7.5; 결합력 분석 완충액)에 현탁시키고, 약 20초 동안 얼음에서 폴리트론(polytron)에 의해 균질화시킨 후, 4℃에서 60분 동안 원심분리시켰다(50000g; 소발(Sorvall): 로터; SM24=20000rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁시키고, 약 15초 동안 얼음에서 폴리트론에 의해 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래포드법(Bradford method), 바이오-래드(Bio-Rad)), 1㎖의 분취량을 준비하고, 이것을 -80℃에서 저장하였다.
세포 막 100㎕, α1, α2, α3 소단위 1nM 및 α5 소단위 0.5nM의 농도의 [3H]플루마제닐, 및 10-10 내지 3×10-6M 범위의 시험 화합물을 함유하는 200㎕(96-웰 플레이트)의 부피에서 방사리간드 결합력 분석을 수행하였다. 비특이적 결합은 10-5M 다이아제팜에 의해 한정되고, 이는 전형적으로 총 결합의 5% 미만을 나타낸다. 분석물을 4℃에서 1시간 동안 평형이 될 때까지 배양시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과하고 빙냉 세척 완충액(50mM 트라이스; pH 7.5)로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드)상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 필터에 남은 방사능을 액체 섬광(scintillation) 계수에 의해 검출하였다. Ki 값을 엑셀-피트(Excel-Fit, 마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였으며, 이는 2개의 측정값의 평균이다.
첨부된 실시예의 화합물을 상기 분석에서 시험하여, 모두가 래트 GABA A 수용체의 α5 소단위로부터 [3H]플루마제닐의 치환에 대한 Ki 값을 100nM 이하로 갖는다는 것을 알게 되었다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 소단위에 비해 α5 소단위에 대해 선택적으로 결합한다.
하기 표에 몇몇 바람직한 화합물의 활성 데이터를 기재하였다:
화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염을, 예를 들면 약학 제제 형태의 약제로서 사용할 수 있다. 약제 조성물은, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 유제 또는 현탁제의형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여될 수도 있거나, 예를 들어 주사 용제의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조에서 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 처리될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐과 같은 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용제 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화 당, 글루코즈 등이다.
주사 용제에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 부형제는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유제, 감미제, 착색제, 향신제, 삼투압을 변경시키는 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유효한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 범위내에서 변경될 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개개의 요건에 적합하게 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에 한 사람당 약 10 내지 1,000㎎의 화학식 I의 화합물의 1일 투여량이 적합할 수 있지만, 상기 상한 범위는 필요한 경우에 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조하였다:
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합하고, 이어서 분쇄기에서 혼합하였다. 혼합물을 혼합기로 옮긴 후, 활석을 첨가하고, 철저하게 혼합하였다. 혼합물을 기계에 의해 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
좌제용 물질을 유리 또는 강철 용기에 용융시키고, 철저하게 혼합한 후, 45℃로 냉각시켰다. 여기에 미세하게 분쇄된 활성 물질을 첨가하고, 완전하게 분산될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 적절한 크기의 좌제 몰드에 붓고, 냉각시킨 후, 좌제를 몰드로부터 제거하고, 왁스 종이 또는 금속박에서 개별적으로 포장하였다.
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이것들은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라, 단지 예시적인 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
a) 9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(1.5g, 5.61mmol)을 아르곤 하에서 290℃ 내지 310℃에서 10분 동안 가열시켰다(CO2-방출). 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, 클로로폼:에탄올 = 100:0 내지 98:2)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트로 재결정하여 표제의 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(1.05g, 84%). MS: m/e = 224.2[M+H]+.
b) 10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
DMF (2.3㎖) 중의 9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.45mmol)의 용액에 주변 온도에서 N-클로로석신이미드를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 상기 온도에서 90시간 동안 교반시킨 후, 다이클로로메테인(2x20㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(20㎖)로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 75:15:10)에 의해 정제하고 물(20㎖)에서 연화시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(37mg, 32%). MS: m/e = 258.0[M+H]+.
실시예 2
10- 클로로 -3- 플루오로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
a) 3- 플루오로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
다이에틸렌 글라이콜 다이뷰틸 에터(100㎖) 중의 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(25.3g, 88.5mmol)의 현탁액을 질소 대기하에 200℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 결과의 현탁액을 500㎖ 헵테인으로 처리하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 여과시키고, 헵테인(2x100㎖)으로 세척하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(20.5g, 96%). MS: m/e = 242.3[M+H]+.
b) 10- 클로로 -3- 플루오로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
DMF(56㎖) 중의 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(5.66g, 2.35mmol)의 현탁액에 주변온도에서 5시간에 걸쳐 분액식으로 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인(2.54g, 1.29mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 다시 18시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시킨 후, 수성 탄산 나트륨(100㎖)으로 세정하고, 에틸 아세테이트(150㎖)로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메테인:에틸 아세테이트 = 7:3 내지 5:5)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(4.24g, 66%). MS: m/e = 276.0[M+H]+.
실시예 3
10- 클로로 -3- 메톡시 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
a) 3- 메톡시 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
DMSO(10㎖) 중의 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(1.00g, 4.15mmol)의 현탁액에 소디움 메톡사이드(291mg, 5.39mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 150℃에서 교반시켰다. 다시 소디움 메톡사이드(291mg, 5.39mmol)를 첨가한 후, 150℃에서의 교반을 추가적으로 3시간 동안 계속하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(650mg, 62%). MS: m/e = 254.1[M+H]+.
b) 10- 클로로 -3- 메톡시 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
DMF(3㎖) 중의 3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.79mmol)의 용액에 N-클로로석신이미드(116mg, 0.87mmol)를 첨가하고, 결과의 현탁액을 14일 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 수성 탄산 나트륨(2N)로 세척하였다. 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출한 후, 조합된 층을 물(20㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 7:2:1 내지 4:5:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(47mg, 21%). MS: m/e = 288.0[M+H]+.
실시예 4
10- 클로로 -3- 에톡시 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤 조다이아제핀
a) 3- 에톡시 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
DMSO(6㎖) 중의 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(600mg, 2.49mmol)의 용액에 에탄올(21%, 1.20㎖, 3.23mmol) 중의 소디움 에톡사이드 용액을 첨가하고, 4시간 동안 130℃에서 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔유물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 8:2:0 내지 6:2:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(613mg, 92%). MS: m/e = 268.2[M+H]+.
b) 10- 클로로 -3- 에톡시 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
DMF(2㎖) 중의 3-에톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.75mmol)의 용액에 주변 온도에서 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인(81mg, 0.41mmol)을 첨가하고, 24시간 동안 교반시켰다. 또 다른 분액의 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인(40mg, 0.15mmol)을 첨가하고, 주변 온도에서 추가적으로 18시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 수성 탄산 나트륨으로 세척한 후 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(126mg, 56%). MS: m/e = 302.0[M+H]+.
실시예 5
3- 벤질옥시 -10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
a) 3- 벤질옥시 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
DMSO(5㎖) 중의 벤질 알콜(1.1㎖, 10mmol) 용액에 주변 온도에서 수소화 나트륨(무기 오일 중의 55% 분산액, 136mg, 3.11mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반시켰다. 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(500mg, 2.07mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 130℃에서 교반시켰다. 물(15㎖)을 천천히 첨가하고, 결과의 현탁액을 15분 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 여과시키고, 물(3㎖)로 세척하고 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 8:2:0)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(490mg, 72%). MS: m/e = 330.1[M+H]+.
b) 3- 벤질옥시 -10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
상기 실시예 4b)에 기술된 바에 따라, 3-벤질옥시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(410mg, 1.25mmol)을, 3-에톡시-9H-이미다조[1,5- a][1,2,4]-트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2, 276mg, 61%), 이것을 백색 거품으로서 수득하였다. MS: m/e = 364.1[M+H]+.
실시예 6
10- 클로로 -3- 페녹시 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
a) 3- 페녹시 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 5a)에 기술된 바에 따라, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(500mg, 2.07mmol)을, 벤질알콜 대신 페놀을 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 8:2:0 내지 6:2:2, 330mg, 51%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 316.0[M+H]+.
b) 10- 클로로 -3- 페녹시 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 4b)에 기술된 바에 따라, 3-페녹시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(410mg, 1.25mmol)을, 3-에톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 7:2:1 내지 4:5:1, 183mg, 72%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 350.2[M+H]+.
실시예 7
10- 클로로 -3-(2- 플루오로 - 에톡시 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
수소화 나트륨(무기질 오일 중의 55% 분산액, 158mg, 3.6mmol)을 DMSO(5㎖)에 첨가하고, 주변 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 2-플루오로에탄올(524㎕, 9.1mmol)을 적하하고, 추가적으로 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 10-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.73mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 3시간동안 130℃로 가열시키고, 이어서 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 수성 Na2CO3으로 세척하고, 에틸 아세테이트 (20㎖)로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트: 다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(107mg, 46%). MS: m/e = 320.2[M+H]+.
실시예 8
10- 클로로 -3-(2,2- 다이플루오로 - 에톡시 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 7에 기술된 바에 따라, 2-플루오로에탄올 대신에 2,2-다이플루오로에탄올을 사용하여 10-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(400mg, 1.45mmol)을 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2, 243mg, 50%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 338.1[M+H]+.
실시예 9
10- 클로로 -3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 7에 기술된 바에 따라, 2-플루오로에탄올 대신에 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 10-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.73mmol)을 표제 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2, 62mg, 24%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 356.1[M+H]+.
실시예 10
10- 클로로 -3- 바이닐옥시 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
수소화 나트륨(무기질 오일 중의 55% 분산액, 158mg, 3.6mmol)을 DMSO(5㎖)에 첨가하고, 주변 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 2-플루오로에탄올(524㎕, 9.1mmol)을 적하하고, 추가적으로 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 10-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.73mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 130℃로 가열시키고, 이어서 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 수성 Na2CO3로 세척한 후 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(32mg, 15%). MS: m/e = 300.2[M+H]+.
실시예 11
10- 클로로 -3-(2- 하이드록시 - 에톡시 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
에틸렌 글라이콜(2㎖) 중의 10-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.73mmol)의 현탁액에 수산화 칼륨(81mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 170℃에서 교반시켰다. 결과의 용액을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 수성 Na2CO3로 세척한 후, 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 1:0 내지 9:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(79mg, 34%). MS: m/e = 318.1[M+H]+.
실시예 12
10- 클로로 -3- 메틸아미노 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
DMF(16㎖) 중의 3-아세틸아미노-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(840mg, 2.67mmol)의 용액에 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중의 0.9M, 3.81㎖, 3.47mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 요오드화 메틸(217㎖, 3.47mmol)을 첨가하고, 추가적으로 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 Na2CO3로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(65mg, 9%). MS: m/e = 287.1[M+H]+.
실시예 13
10- 클로로 -3- 다이메틸아미노 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
DMSO(3㎖) 중의 다이메틸아민 하이드로클로라이드(621mg, 7.62mmol)의 용액에 수소화 나트륨(무기질 오일 중의 55% 분산액, 261mg, 10.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 10-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(300mg, 1.09mmol)을 첨가하고 130℃에서 2일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(30㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(94mg, 29%). MS: m/e = 301.2[M+H]+.
실시예 14
3- 벤질아미노 -10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
10-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(400mg, 1.45mmol) 및 벤질아민(793㎕, 7.26mmol)의 혼합물을 4일 동안 130℃에서 교반시킨 후, 물(10㎖)을 첨가하였다. 이것을 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하고, 계속하여 수성 Na2CO3(20㎖) 및 물(20㎖)로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 7:2:1 내지 4:5:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(120mg, 23%). MS: m/e = 363.1[M+H]+.
실시예 15
3-(벤질- 메틸 -아미노)-10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
DMF(1㎖) 중의 3-벤질아미노-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(104mg, 0.29mmol)의 용액에 포타슘 비스(트라메틸실릴)아마이드(THF 중의 0.9M, 410㎕, 0.37mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 요오드화 메틸(23㎕, 0.37mmol)을 첨가한 후, 추가적으로 20시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖) 및 수성 Na2CO3로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 7:2:1 내지 4:5:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명갈색 고체로서 수득하였다(26mg, 24%). MS: m/e = 377.0[M+H]+.
실시예 16
10- 클로로 -3- 몰폴린 -4-일-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
밀봉된 튜브에서 DMSO(2㎖) 중의 10-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(206mg, 0.75mmol)의 용액에 몰폴린(98㎕, 1.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 130℃에서 교반시켰다. 추가적으로 몰폴린(325㎕, 3.74mmol)을 첨가하고, 다시 48시간 동안 130℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 수성 Na2CO3로 세척한 후 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 5:3:2:0 내지 0:75:20:5)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(182mg, 71%). MS: m/e = 343.1[M+H]+.
실시예 17
10- 클로로 -3- 싸이오몰폴린 -4-일-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
DMSO(5㎖) 중의 10-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(500mg, 1.81mmol)의 용액에 싸이오몰폴린(935mg, 9.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 130℃에서 및 3일 동안 150℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 수성 Na2CO3로 세척한 후 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명갈색 고체로서 수득하였다(490mg, 75%). MS: m/e = 359.2[M+H]+.
실시예 18
10- 클로로 -3- 이미다졸 -1-일-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
수소화 나트륨(무기질 오일 중의 55% 분산액, 126mg, 2.90mmol)을 DMSO(4㎖)에 첨가하고, 주변 온도에서 15분 동안 교반시켰였다. 이미다졸(493mg, 7.26mmol)을 주변 온도에서 첨가하고, 추가적으로 18시간 동안 교반을 계속하였다. 10-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(400mg, 1.45mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 수성 Na2CO3으로 세척한 후 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 9:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(82mg, 17%). MS: m/e = 324.1[M+H]+.
실시예 19
3-아세틸-아미노-10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
a) 3-아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,41 트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(5.00g, 20.7mmol) 및 벤질아민(50.0㎖, 458mmol)의 혼합물을 22시간 동안 190℃로 가열시켰다. 증발시킨 후, 잔유물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시켜 조질 물질인 3-벤질아미노-9H-이미다조[1,5-a]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 갈색 고체로서 수득하고, 이것을 메탄올(100㎖)에 용해시켰다. 팔라듐(활성 탄소 상 10%, 680mg, 0.64mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 수소 대기 하에서 2시간 동안 70℃에서 교반시켰다. 수성 HCl(1N, 32㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기하에서 19시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 하이플로(Hyflo; 등록상표) 상에서 여과시킨 후, 다이클로로메테인 및 수성 Na2CO3을 첨가하고, 수성 층을 다이클로로메테인로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 9:2:0 내지 6:2:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명갈색 고체로서 수득하였다(2.36g, 48%). MS: m/e = 239.1[M+H]+.
b) 3- 아세틸아미노 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
다이클로로메테인(100㎖) 중의 3-아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(2.63g, 9.91mmol) 용액에 피리딘(1.78㎖, 22.1mmol) 및 아세트산 무수물(1.25㎖, 13.2mmol)을 첨가하였다. 결과의 현탁액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 수성 Na2CO3를 첨가한 후, 결과의 결정질 고체를 여과하고, 수성 Na2CO3 및 물로 세척하였다. 진공에서 건조시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(1.22g, 44%). MS: m/e = 281.1[M+H]+.
c) 3- 아세틸아미노 -10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5- d][1,4]벤 조다이 아제핀
실시예 4b)에 기술된 바에 따라, 3-아세틸아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(1.20mg, 4.28mmol)을 3-에톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 다이클로로메테인:메탄올 = 97:3 내지 95:5, 840mg, 62%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 315.1[M+H]+.
실시예 20
3,10- 다이클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다 이아제핀
a) 3- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1.5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 2a)에 기술된 바에 따라, 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(유럽 특허 제 519 307 호)(17.5g, 57.8mmol)를, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]-트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 대신 사용하여 표제의 화합물(14.1g, 94%)로 전환시키고, 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 258.0[M+H]+.
b) 3,10- 다이클로로 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4l 트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 1b)에 기술된 바에 따라, 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(302mg, 1.17mmol)을, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(에틸 아세테이트:헵테인:다이클로로메테인 = 4:5:1 내지 8:1:1, 236mg, 69%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 292.0[M]+.
실시예 21
3- 브로모 -10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤 조다이아제핀
a) (4- 브로모 -2- 사이아노 - 페닐 )- 카빔산 에틸 에스터
에틸 클로로폼에이트(141㎖, 1.48 mol) 중의 2-아미노-5-브로모벤조나이트릴(58.5g, 297mmol)의 현탁액을 5시간 동안 환류하에 가열시켰다. 과량의 에틸 클로로폼에이트(99㎖)를 증류시키고 톨루엔(96㎖)을 첨가하였다. 사이클로헥세인(228㎖)을 천천히 첨가하여 결정화를 유발시켰다. 결과의 고체를 여과에 의해 수취하고, 사이클로헥세인으로 세정하였다. 진공에서 건조시켜 표제의 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(54.3g, 68%). MS: m/e = 267.1/269.2[M-H-].
b) 9- 브로모 -6H-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 -5-온
NMP(170㎖) 중의 (4-브로모-2-사이아노-페닐)-카밤산 에틸 에스터(40.4g, 150mmol)의 용액에 폼일하이드라진(10.0g, 150mmol)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 가벼운 질소 스위핑(sweeping) 하에 1.5시간 동안 160℃에서 교반시켰다. 이것을 100℃ 미만으로 냉각시키고, 물(340㎖)을 천천히 첨가하였다. 결과의 슬러리를 25℃로 냉각시키고 15분 동안 교반시켰다. 여과에 의해 고체를 수취하고, 물 및 2-프로판올로 세척하였다. 진공에서 건조시켜 표제의 화합물을 명황색 고체로 수득하였다(32.4g, 81%). MS: m/e = 264.9/267.0[M+H+].
c) 4- 브로모 -2-(2H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)- 페닐아민
100℃에서 가열된 에틸렌 글라이콜(146㎖) 중의 잘 교반된 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(32.0g, 171mmol)의 슬러리에 수성 NaOH(32%, 22.4㎖, 241mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 140℃에서 17.5시간 동안 가열시켰다. 결과의 용액을 27℃로 냉각시키면, 생성물이 결정화하기 시작하였다. 물(146㎖) 및 1-옥탄올(1.73㎖)을 첨가하고, 빙초산(14㎖)를 천천히 첨가하여 현탁액의 pH를 6.5로 조정하였다. 결과의 슬러리를 30분 동안 교반시킨 후, 고체를 여과에 의해 수취하고, 물 및 2-프로판올로 세척하였다. 진공에서 건조시켜 표제의 화합물을 명황색 고체로서 수득하였다(25.2g, 87%). MS: m/e = 239.0/241.1[M+H+].
d) 9- 브로모 -6H-1,3,3a,6- 테트라아조 - 벤조[e]아줄렌 -5-온
다이옥세인(870㎖) 및 피리딘(10.0㎖) 중의 4-브로모-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(25.0g, 105mmol) 용액을 12℃로 냉각시켰다. 다이에틸에터(34.7㎖) 중의 클로로아세틸 클로라이드(9.56㎖, 121mmol) 용액을 8분간에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 10 내지 12℃에서 75분 동안 교반시키고, 5분 내에 수성 NaOH(2N, 126㎖, 251mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 17.5시간 동안 교반시켰다. 따라서 pH가 약 9로 떨어졌으며, HCl(3N, 6㎖)을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 증발시킨 후, 잔유물을 15℃에서 30분 동안 물(650㎖) 및 에틸 아세테이트 (22㎖)에서 교반시켰다. 결정을 여과시키고, 차거운 물로 세척한 후, 진공에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트(100㎖)에서 연화시켜 표제의 화합물을 명황색 고체로서 수득하였다(13.4g, 46%). MS: m/e = 279.0/281.0[M+H+] .
e) 에틸 3- 브로모 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조 다이아제핀-10- 카복실레이트
클로로폼(270㎖, 알록스(Alox) 베이직 상에서 여과됨) 중의 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(10.7g, 38.5mmol)의 현탁액에 N,N,N-트라이메틸아닐린(13.9㎖, 96.1mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(5.28㎖, 57.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 22시간 동안 교반시킨 후, 30℃로 냉각시키고, 수성 NaHCO3(10%, 575㎖)에 부었다. 클로로폼(50㎖)으로 추출시킨 후, 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 한편, 포다슘 3급-뷰티레이트(4.31g, 38.5mmol)를 THF(115㎖) 중의 에틸 아이소사이아노아세테이트(4.42㎖, 38.5mmol)의 용액에 -25℃ 내지 -10℃에서 분액식으로 첨가하였다. 결과의 현탁액을 45분 동안 -10℃에서 교반시키고, -65℃로 냉각시켰다. 상기로부터의 용액을 10분 내에 적하시키고, 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 아세트산(1.6㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반시킨 후, 수성 NaHCO3(5%, 460㎖) 및 에틸 아세테이트(96㎖)에 부었다. 결과의 결정물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(25㎖), 물(50㎖) 및 에틸 아세테이트(25㎖)로 세척하였다. 진공에서 건조시켜 표제의 화합물을 명갈색 고체로서 수득하였다(4.81g, 33%). MS: m/e = 373.7/375.7[M]+.
f) 3- 브로모 -9H- 이미다조[1,5-a][I,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 - lO - 카복실산
에탄올(70㎖) 중의 에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(7.08g, 18.9mmol), NaOH 1N(76㎖, 76mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 여과시키고(55mbar, 45℃), 결과의 명갈색 현탁액을 0℃에서 수성 HCl(1N, 85㎖)로 pH=1.5로 조정하였다. 현탁액을 1시간동안 0℃에서 교반시키고, 여과한 후, 물(총 50㎖)로 두번 세척하였다. 고체를 60℃의 진공에서 건조시켜 표제의 화합물을 명갈색 고체로서 수득하였다(6.65g, 99%). MS: m/e = 346.0/348.2[M+H+].
g) 3- 브로모 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4l 트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 2a)에 기술된 바에 따라, 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(6.25g, 18.1mmol)을, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 75:20:5, 4.20g, 77%), 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 301.9/304.0[M+H]+.
h) 3- 브로모 -10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 2b)에 기술된 바에 따라, 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(4.00g, 13.2mmol)을, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 2:4:4, 2.69g, 60%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 335.9/337.9[M+H]+.
실시예 22
10- 클로로 -3- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조 다이아제핀
a) 3- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 2a)에 기술된 바에 따라, 3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(유럽 특허 제 519 307 호)(400mg, 1.42mmol)을, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 8:2:0 내지 7:2:1, 240mg, 71%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 238.1[M+H]+.
b) 10- 클로로 -3- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 2b)에 기술된 바에 따라, 3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(210mg, 0.89mmol)을, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 7:2:1 내지 4:5:1, 120mg, 50%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 272.0[M+H]+.
실시예 23
10- 클로로 -3- 트라이메틸실라닐에티닐 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
THF(12㎖) 중의 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(800mg, 2.38mmol), 트라이메틸실릴아세틸렌(0.51㎖, 3.68mmol), 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(83mg, 0.12mmol), 트라이페닐포스핀(19mg, 0.07mmol) 및 트라이에틸아민(1.2㎖, 8.6mmol)의 현탁액을 주변 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 브롬화 구리(I)(3mg, 0.02mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에서 18시간 동안 70℃에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고 수성 시트르산(10%, 100㎖)으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 7:2:1:0 내지 0:7:1:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(820mg, 97%). MS: m/e = 354.2[M+H]+.
실시예 24
10- 클로로 -3- 에티닐 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
THF(7.5㎖) 및 MeOH(0.4㎖)의 혼합물 중의 10-클로로-3-트라이메틸실라닐에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d]-[1,4]벤조다이아제핀(750mg, 2.12mmol)의 용액에 아르곤 대기 하의 -70℃에서 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(702mg, 2.23mmol)을 첨가하였다. 드라이 아이스 배스를 얼음 배스로 치환시키고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 수성 Na2CO3로 세척한 후, 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 5:5:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체를 수득하였다(443mg, 74%). MS: m/e = 282.0[M+H]+.
실시예 25
10- 클로로 -3- 프로프 -1- 이닐 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
THF(10㎖) 중의 10-클로로-3-에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.710mmol) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 뷰틸리튬(헥세인 중의 1.6M, 0.47㎖, 0.75mmol)을 적하하였다. 생성된 갈색 용액을 45분 동안 -78℃에서 교반시킨 후 요오드화 메틸(48㎕, 0.78mmol)을 상기 온도에서 첨가하였다. 드라이 아이스 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖) 및 3급-뷰틸메틸에터(10㎖)로 희석시킨 후, 수성 수산화 나트륨(1N) 및 염수로 세척하였다. 수성 층을 THF/TBME 1:1(10㎖)로 세척하고, 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:트라이에틸아민 = 63:32:5)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(86mg, 41%). MS: m/e = 296.3[M+H]+.
실시예 26
10- 클로로 -3- 사이클로프로필에티닐 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
실시예 23에 기술된 바에 따라, 트라이메틸실릴아세틸렌 대신에 사이클로프로필아세틸렌을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)을 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2, 95mg, 50%), 이것을 명갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 322.2[M+H]+.
실시예 27
10- 클로로 -3-(3- 메틸 - 뷰트 -1- 이닐 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
실시예 23에 기술된 바에 따라, 트라이메틸실릴아세틸렌 대신에 3-메틸-1-뷰틴을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)을 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2, 39mg, 20%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 324.2[M+H]+.
실시예 28
10- 클로로 -3-(3- 메톡시 - 프로프 -1- 이닐 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]-벤 조 다이아제핀
실시예 23에 기술된 바에 따라, 트라이메틸실릴아세틸렌 대신에 3-메톡시-프로핀을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)을 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2, 44mg, 23%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.9[M]+.
실시예 29
10- 클로로 -3-에틸-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
THF(4㎖) 중의 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)의 용액에 다이에틸아연 용액(헥세인 중의 1.0M, 2.3㎖, 2.3mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(20mg, 29mmol)를 첨가하고, 생성된 암갈색 현탁액을 아르곤 대기하의 주변 온도에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl(포화, 20㎖)로 희석시키고, 30분 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(39mg, 23%). MS: m/e = 286.1[M+H]+.
실시예 30
10- 클로로 -3- 사이클로프로필 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 29에 기술된 바에 따라, 다이에틸아연 용액 대신에 새로 제조된 사이클로프로필아연 클로라이드 용액(THF 중의 0.38M)을 사용하여, 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)을 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 40:60, 118mg, 67%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 298.0[M+H]+.
실시예 31
10- 클로로 -3- 사이클로펜틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 29에 기술된 바에 따라, 다이에틸아연 용액 대신에 사이클로펜틸아연 브로마이드 용액(THF 중의 0.5M)을 사용하여, 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(166mg, 0.49mmol)을 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트: 다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2, 19mg, 12%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 326.2[M+H]+.
실시예 32
10- 클로로 -3- 다이플루오로메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
a) 10- 클로로 -3-폼일-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
DMF(8㎖) 중의 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(448mg, 1.33mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(19mg, 0.03mmol) 및 폼산 나트륨(136mg, 2.00mmol)의 현탁액을 일산화 탄소 대기 하의 110℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 추가적으로, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(19mg, 0.03mmol) 및 폼산 나트륨(136mg, 2.00mmol)을 첨가하고, 일산화 탄소 대기하에서 추가적으로 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시킨 후 수성 Na2CO3(포화), 물 및 수성 Na2CO3(포화)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메테인:메탄올 = 99:1 내지 95:5)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(194mg, 51%). MS: m/e = 318.1[M+MeOH+H]+.
b) 10- 클로로 -3- 다이플루오로메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
다이클로로메테인(4㎖) 중의 10-클로로-3-폼일-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(192mg, 0.67mmol) 및 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(163㎕, 1.61mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 추가적으로, 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(163㎕, 1.61mmol)를 첨가하고, 다시 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 수성 Na2CO3(포화)로 세척한 후, 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(136mg, 66%). MS: m/e = 308.2[M+H]+.
실시예 33
3-벤질-10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 29에 기술된 바에 따라, 다이에틸아연 용액 대신에 벤질아연 브로마이드 용액(THF 중의 0.5M)을 사용하여, 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(238mg, 0.71mmol)을 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2, 117mg, 48%), 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 348.0[M+H]+.
실시예 34
10- 클로로 -3- 페닐 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 29에 기술된 바에 따라, 다이에틸아연 용액 대신에 페닐아연 아이오다이드 용액(THF 중의 0.5M)을 사용하여, 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(257mg, 0.76mmol)을 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지3:5:2, 43mg, 17%), 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 334.0[M+H]+.
실시예 35
10- 클로로 -3- 사이아노 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
1-메틸-2-피롤리돈(2㎖) 중의 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol) 및 사이안화 구리(I)(106mg, 1.19mmol)의 혼합물을 3시간 동안 160℃에서 교반시킨 후, 3시간 동안 210℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 수성 Na2CO3(포화), 물 및 다시 수성 Na2CO3(포화)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피 (SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 7:2:1 내지 4:5:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(50mg, 30%). MS: m/e = 283.0[M+H]+.
실시예 36
3,10- 다이클로로 -6- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
a) 4- 클로로 -2- 사이아노 - 페닐 - 카밤산 에틸 에스터
실시예 21a)에 기술된 바에 따라, 2-아미노-5-클로로벤조나이트릴(33.4g, 219mmol)을, 2-아미노-5-브로모벤조나이트릴 대신 사용하여 표제의 화합물(46.9g, 95%)로 전환시키고, 이것을 명황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 242.3[M+NH4]+.
b) 9- 클로로 -2- 메틸 -6H-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 -5-온
실시예 21b)에 기술된 바에 따라, 폼일 하이드라진 대신에 아세트산 하이드라지드를 사용하고, 4-브로모-2-사이아노-페닐-카밤산 에틸 에스터 대신에 4-클로로-2-사이아노-페닐-카밤산 에틸 에스터(10.0g, 44.5mmol)를 표제의 화합물(9.81g, 94%)로 전환시키고, 이것을 명황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 234.9[M]+.
c) 4- 클로로 -2-(5- 메틸 -2H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)- 페닐아민
실시예 21c)에 기술된 바에 따라, 9-클로로-2-메틸-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(9.67g, 41.2mmol)을, 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온 대신 사용하여 표제의 화합물(6.57g, 76%)로 전환시키고, 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 209.0[M+H]+.
d) 9- 클로로 -2- 메틸 -6H-1,3,3a,6- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌 -5-온
실시예 21d)에 기술된 바에 따라, 4-클로로-2-(5-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(9.44g, 30.9mmol)을, 4-브로모-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민 대신 사용하여 표제의 화합물(4.83g, 63%)로 전환시키고, 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 248.9[M]+.
e) 에틸 3- 클로로 -6- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 -10- 카복실레이트
실시예 21e)에 기술된 바에 따라, 9-클로로-2-메틸-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(2.49g, 10.0mmol)을, 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 대신 사용하여 표제의 화합물(1.19g, 35%)로 전환시키고, 이것을 명갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 344.0[M+H]+.
f) 3- 클로로 -6- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤 조다이아제핀
에틸 3-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(800mg, 2.33mmol), 에탄올(10㎖) 및 수성 수산화 나트륨(1N, 9.31㎖, 9.31mmol)의 혼합물을 30분 동안 80℃에서 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔유물을 물(10㎖)에 용해시킨 후, 수성 HCl(1N, 9㎖)로 pH를 1.5로 조정하였다. 결과의 현탁액을 30분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 여과시키고, 물(20㎖)로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 담황색 고체를 다이에틸렌 글라이콜 다이뷰틸 에터(3.0㎖)에 현탁시키고, 질소 대기하에 88시간 동안 200℃에서 교반시켰다. 현탁액을 헵테인(15㎖)으로 처리하고 30분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 여과시키고 헵테인(5㎖)으로 세척하였다. 진공에서 건조시켜 표제의 화합물을 명갈색 고체로서 수득하였다(409mg, 65%). MS: m/e = 272.0[M+H]+.
g) 3,10- 다이클로로 -6- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 2b)에 기술된 바에 따라, 3-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(300mg, 1.10mmol)을, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]-트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 75:15:10 내지 0:90:10, 106mg, 31%), 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 306.1[M]+.
실시예 37
3,10- 다이클로로 -6- 페닐 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
a) 9- 클로로 -2- 페닐 -6H-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 -5-온
실시예 21b)에 기술된 바에 따라, 폼일 하이드라진 대신에 벤조일하이드라진을 사용하고 4-브로모-2-사이아노-페닐-카밤산 에틸 에스터 대신에 4-클로로-2-사이아노-페닐-카밤산 에틸 에스터(5.00g, 22.3mmol)를 표제의 화합물(6.50g, 98%)로 전환시키고, 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 297.1[M+H]+.
b) 4- 클로로 -2-(5- 페닐 -2H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)- 페닐아민
실시예 21c)에 기술된 바에 따라, 9-클로로-2-페닐-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(6.34g, 21.4mmol)을, 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온 대신 사용하여 표제의 화합물(5.35g, 92%)로 전환시키고, 이것을 명갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 271.0[M+H]+.
c) 9- 클로로 -2- 페닐 -6H-1,3,3a,6- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌 -5-온
실시예 21d)에 기술된 바에 따라, 4-클로로-2-(5-페닐-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(5.24g, 19.3mmol)을, 4-브로모-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민 대신 사용하여 표제의 화합물(4.40g, 73%)로 전환시키고, 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 311.0[M+H]+.
d) 에틸 3- 클로로 -6- 페닐 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 -10- 카복실레이트
실시예 21e)에 기술된 바에 따라, 9-클로로-2-페닐-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(3.11g, 10.0mmol)을, 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 대신 사용하여 표제의 화합물(1.26g, 31%)로 전환시키고, 이것을 명황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 406.2[M+H]+.
e) 3- 클로로 -6- 페닐 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 36f)에 기술된 바에 따라, 에틸 3-클로로-6-페닐-9H-이미다조[1,5- a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(1.00g, 2.46mmol)를 에틸 3-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트 대신 사용하여 표제의 화합물(727mg, 88%)로 전환시키고, 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 334.2[M+H]+.
f) 3,10- 다이클로로 -6- 페닐 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 2b)에 기술된 바에 따라, 3-클로로-6-페닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(500mg, 1.50mmol)을, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]-트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 85:5:10 내지 25:65:10, 124mg, 22%), 이것을 명황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 368.1[M]+.
실시예 38
3- 브로모 -10- 클로로 -6- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
a) 3- 브로모 -2- 메틸 -6H-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 -5-온
실시예 21b)에 기술된 바에 따라, 폼일하이드라진 대신 아세트산 하이드라지드를 사용하여 4-브로모-2-사이아노-페닐-카밤산 에틸 에스터(30.0g, 111mmol)를 표제의 화합물(28.5g, 91%)로 전환시키고, 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 277.0/279.1[M-H]-.
b) 4- 브로모 -2-(5- 메틸 -2H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)- 페닐아민
실시예 21c)에 기술된 바에 따라, 9-브로모-2-메틸-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(28.5g, 102mmol)을, 9-브로모-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온 대신 사용하여 표제의 화합물(25.5g, 99%)로 전환시키고, 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 251.0/253.1[M-H]-.
c) 9- 브로모 -2- 메틸 -6H-1,3,3a,6- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌 -5-온
실시예 21d)에 기술된 바에 따라, 4-브로모-2-(5-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(24.9g, 98.3mmol)을, 4-브로모-2-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민 대신 사용하여 표제의 화합물(17.0g, 59%)로 전환시키고, 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 291.0/293.2[M-H]-.
d) 에틸 3- 브로모 -6- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 -10- 카복실레이트
실시예 21e)에 기술된 바에 따라, 9-브로모-2-메틸-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(16.8g, 57.3mmol)을, 9-브로모-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 대신 사용하여 표제의 화합물(14.7g, 66%)로 전환시키고, 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 388.2/390.1[M+H]+.
e) 3- 브로모 -6- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 -10- 카복실산
실시예 21f)에 기술된 바에 따라, 에틸 3-브로모-6-메틸-9H-이미다조[1,5- a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(11.5g, 29.5mmol)를, 에틸 3-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트 대신 사용하여 표제의 화합물(3.46g, 33%)로 전환시키고, 이것을 명갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 358.1/360.2[M-H]-.
f) 3- 브로모 -6- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 2a)에 기술된 바에 따라, 3-브로모-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(3.39g, 9.41mmol)을 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 대신 사용하여 표제의 화합물(2.12mg, 71%)로 전환시키고, 이것을 명갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 316.0/319.9[M+H]+.
g) 3- 브로모 -10- 클로로 -6- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5- d][1,4]벤 조다이 아제핀
실시예 2b)에 기술된 바에 따라, 3-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.63mmol)을, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]-트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 7:2:1 내지 4:5:1, 88mg, 40%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 349.9/351.9[M]+.
실시예 39
10- 클로로 -6- 메틸 -3- 트라이메틸실라닐에티닐 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 23에 기술된 바에 따라, 3-브로모-10-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로-[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(400mg, 1.14mmol)을, 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 9:1:0 내지 4:5:1, 374mg, 89%), 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 368.2[M+H]+.
실시예 40
10- 클로로 -3- 에티닐 -6- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 24에 기술된 바에 따라, 10-클로로-6-메틸-3-트라이메틸실라닐에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d]-[1,4]벤조다이아제핀(450mg, 1.22mmol)을, 10-클로로-3-트라이메틸실라닐에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d]-[1,4]벤조다이아제핀 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 7:2:1 내지 4:5:1, 153mg, 42%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 296.1[M+H]+.
실시예 41
10- 클로로 -3- 사이클로프로필 -6- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
실시예 29에 기술된 바에 따라, 다이에틸아연 용액 대신에 새로 제조된 사이클로프로필아연 클로라이드 용액(THF 중의 0.38M)을 사용하고, 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신에 3-브로모-10-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(500mg, 1.43mmol)을 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 25:45:20, 168mg, 38%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 312.2[M+H]+.
실시예 42
10- 클로로 -3- 사이아노 -6- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 35에 기술된 바에 따라, 3-브로모-10-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.57mmol)을, 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트: 다이클로로메테인 = 7:2:1 내지 4:5:1, 66mg, 39%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 297.1[M+H]+.
실시예 43
10,12- 다이클로로 -3- 메톡시 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
DMF(3㎖) 중의 3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.79mmol) 용액에 N-클로로석신이미드(116mg, 0.87mmol)를 첨가하고, 결과의 현탁액을 주변 온도에서 14일 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고 수성 탄산 나트륨(2N)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트(20㎖)로 재추출한 후, 조합된 층을 물(20㎖)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 7:2:1 내지 4:5:1)의 정제에 의해 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(64mg, 25%). MS: m/e = 322.2[M]+.
실시예 44
10,12- 다이클로로 -3- 에톡시 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
DMF(2㎖) 중의 3-에톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.75mmol) 용액에 주변 온도에서 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인(81mg, 0.41mmol)을 첨가하고, 24시간 동안 교반시켰다. 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸히단토인(40mg, 0.15mmol)의 또 다른 분액을 첨가하고, 주변 온도에서 추가적으로 18시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 수성 탄산 나트륨으로 세척한 후 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 6:2:2 내지 3:5:2)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 명갈색 고체로서 수득하였다(50mg, 20%). MS: m/e = 336.0[M]+.
실시예 45
10,12- 다이클로로 -3- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 2b)에 기술된 바에 따라, 3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(210mg, 0.89mmol)을, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5- a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 7:2:1 내지 4:5:1, 45mg, 17%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 306.1[M]+.
실시예 46
10- 브로모 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
다이메틸폼아마이드(15㎖) 중의 9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(690mg, 3.09mmol) 용액에 브롬(0.48㎖, 9.3mmol)을 첨가하였다. 결과의 용액을 48시간 동안 50℃에서 교반시킨 후, 수성 NaHCO3(포화)를 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메테인:에탄올 = 100:0 내지 97:3)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(265mg, 28%). MS: m/e = 302.0/304.0[M+H]+.
실시예 47
10- 브로모 -3- 플루오로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 46에 기술된 바에 따라, 3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(482mg, 2.00mmol)을, 9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀 대신 사용하여 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 다이클로로메테인:에탄올 = 100:1 내지 97:3, 170mg, 27%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 319.9/321.9[M]+.
실시예 48
3- 클로로 -10- 아이오도 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
다이메틸폼아마이드(240㎖) 중의 3-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(7.40g, 28.7mmol)의 용액에 요오드(14.6g, 57.5mmol)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 6일 동안 55℃에서 교반시킨 후, 물(3ℓ) 및 수성 Na2S2O3(10%, 500㎖)를 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메테인로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메테인:에탄올 = 100:0 내지 97:3)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(3.10g, 35%). MS: m/e = 383.9[M]+.
실시예 49
3- 메테인설포닐아미노 -10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
DMSO(6㎖) 중의 메테인 설폰아마이드(690mg, 7.26mmol) 용액에 수소화 나트륨(무기질 오일 중의 55% 분산액, 253mg, 5.80mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 주변 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 3-플루오로-10-클로로-9H-이미다조[1,5- a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(400mg, 1.45mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 연속적으로 2시간 동안 80℃에서, 2시간 동안 130℃에서, 그리고, 17시간 동안 170℃에서 교반시켰다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세트산(0.5㎖), 물(20㎖) 및 다이클로로메테인(30㎖)으로 처리하고, 10분 동안 교반시켰다. 유기 층을 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메테인:메탄올 = 10:0 내지 9:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(126mg, 25%). MS: m/e = 351.2[M]+.
실시예 50
3-( 사이클로프로페인카보닐 -아미노)-10- 클로로 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 49에 기술된 바에 따라, 메테인 설폰아마이드 대신에 사이클로프로페인카복스아마이드를 사용하여 10-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(400mg, 1.45mmol)을 표제의 화합물로 전환시키고(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 40:40:20 내지 0:80:20, 36mg, 7%), 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 341.1[M+H]+.
실시예 51
1O- 클로로 -3-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다 이아제핀
1,2-다이메톡시에테인(2㎖) 중의 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(7mg, 0.006mmol), 3,4-다이플루오로페닐붕소산(103mg, 0.65mmol) 및 수성 탄산 수소 나트륨(1N, 1.4㎖, 1.4mmol) 용액을 아르곤 대기하에서 2시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인(10㎖)으로 희석시키고, 물(10㎖) 및 수성 탄산 나트륨(10㎖)으로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후 물(10㎖) 및 1,2-다이메톡시에테인(10㎖)으로 세척하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(139mg, 63%). MS: m/e = 370.0[M+H]+.
실시예 52
10- 클로로 -3-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 52에 기술된 바에 따라, 다이플루오로페닐붕소산 대신에 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠붕소산을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)을 표제의 화합물(160mg, 57%)로 전환시키고, 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 470.3[M+H]+.
실시예 53
10- 클로로 -3-(2- 플루오로 - 페닐 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
실시예 51에 기술된 바에 따라, 다이플루오로페닐붕소산 대신에 2-플루오로- 벤젠붕소산을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)을 표제의 화합물(128mg, 61%)로 전환시키고, 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 352.2[M+H]+.
실시예 54
10- 클로로 -3-(2,4- 다이플루오로벤질 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
실시예 29에 기술된 바에 따라, 다이에틸아연 용액 대신에 2,4-다이플루오로벤질아연 브로마이드 용액(THF 중의 0.5M)을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)을 표제의 화합물(142mg, 62%)로 전환시키고, 이것을 명갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 384.1[M+H]+.
실시예 55
10- 클로로 -3-(3,4- 다이플루오로벤질 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
실시예 29에 기술된 바에 따라, 다이에틸아연 용액 대신에 3,4-다이플루오로벤질아연 브로마이드 용액(THF 중의 0.5M)을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)을 표제의 화합물(86mg, 38%)로 전환시키고, 이것을 명갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 384.1[M+H]+.
실시예 56
10- 클로로 -3-(피리딘-4-일)-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 51에 기술된 바에 따라, 다이플루오로페닐붕소산 대신에 피리딘-4-일붕소산을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(400mg, 1.19mmol)을 표제의 화합물(295mg, 74%)로 전환시키고, 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 335.0[M+H]+.
실시예 57
10- 클로로 -3-(피리딘-3-일)-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 51에 기술된 바에 따라, 다이플루오로페닐붕소산 대신에 피리딘-3-일붕소산을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(400mg, 1.19mmol)을 표제의 화합물(205mg, 52%)로 전환시키고, 이것을 회색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 335.0[M+H]+.
실시예 58
10- 클로로 -3-(2- 톨릴 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 51에 기술된 바에 따라, 다이플루오로페닐붕소산 대신에 2-톨릴붕소산을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(300mg, 0.89mmol)을 표제의 화합물(300mg, 97%)로 전환시키고, 이것을 회색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 347.1[M]+.
실시예 59
3-(3-아미노-페닐)-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 51에 기술된 바에 따라, 다이플루오로페닐붕소산 대신에 3-아미노-페닐붕소산을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(400mg, 1.19mmol)을 표제의 화합물(300mg, 72%)로 전환시키고, 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 349.1[M+H]+.
실시예 60
10- 클로로 -3-(2- 메톡시 - 페닐 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 51에 기술된 바에 따라, 다이플루오로페닐붕소산 대신에 2-메톡시-페닐붕소산을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(400mg, 1.19mmol)을 표제의 화합물(396mg, 92%)로 전환시키고, 이것을 명황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 363.1[M]+.
실시예 61
10- 클로로 -3-(3- 메톡시 - 페닐 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
실시예 51에 기술된 바에 따라, 다이플루오로페닐붕소산 대신에 3-메톡시-페닐붕소산을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(300mg, 0.89mmol)을 표제의 화합물(292mg, 90%)로 전환시키고, 이것을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 363.1[M]+.
실시예 62
1O- 클로로 -3-(4- 톨릴 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 51에 기술된 바에 따라, 다이플루오로페닐붕소산 대신에 4-톨릴붕소산을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(300mg, 0.89mmol)을 표제의 화합물(261mg, 84%)로 전환시키고, 이것을 회색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 347.1[M]+.
실시예 63
3-( 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일)-10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다 이아제핀
실시예 51에 기술된 바에 따라, 다이플루오로페닐붕소산 대신에 4-톨릴붕소산을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(300mg, 0.89mmol)을 표제의 화합물(266mg, 79%)로 전환시키고, 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 377.1[M]+.
실시예 64
10- 클로로 -3-프로필-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 29에 기술된 바에 따라, 다이에틸아연 용액 대신에 다이아이소프로필 아연 용액(톨루엔 중의 1M)을 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)을 표제의 화합물(112mg, 63%)로 전환시키고, 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 300.4[M+H]+.
실시예 65
3- 뷰틸 -10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
실시예 29에 기술된 바에 따라, 다이에틸아연 용액 대신에 사이클로프로필 아연 브로마이드(THF 중의 0.29M)를 사용하여 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)를 표제의 화합물(34mg, 18%)로 전환시키고, 이것을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 314.1[M+H]+.
실시예 66
10- 클로로 -3-바이닐-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀
톨루엔(2㎖) 중의 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)의 현탁액에 아르곤 대기 하에서 바이닐 트라이뷰틸주석(0.21㎖, 0.71mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(34mg, 0.03mmol) 및 2,6-다이-3급-뷰틸-4-메틸페놀(약간 결정)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 이것을 다이클로로메테인으로 희석시키고 수성 탄산 나트륨(반포화) 및 물로 세척한 후, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 30:50:20)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(145mg, 86%). MS: m/e = 284.1[M]+.
실시예 67
3-( 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-엔-2-일)-10- 클로로 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
10-클로로-3-바이닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.71mmol)을 따뜻한 THF(10㎖)에 용해시켰다. 주변 온도에서 냉각시킨 후, 다이사이클로펜타다이엔(95㎕; 0.71mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 추가적으로, 다이사이클로펜타다이엔(0.48㎖, 0.36mmol)을 첨가하고, THF를 증류시켰다. 결과의 현탁액을 질소 대기하에 18시간 동안 160℃에서 교반시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 30:50:20)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 거품으로서 수득하였다(93mg, 38%). MS: m/e = 350.1[M+H]+.
실시예 68
10- 클로로 -3- 트라이메틸실릴 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미돈(2㎖) 중의 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)의 용액을 아르곤으로 5번 배기 및 충전시켰다. 2-(다이-t-뷰틸포스피노)바이페닐(16mg, 0.05mmol), 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 클로로폼 착체(9mg, 0.01mmol) 및 플루오르화 칼륨(172mg, 2.97mmol)의 혼합물을 상기 용액에 첨가하였다. 아르곤 대기하에서 5분 동안 교반시킨 후, 물(0.19㎖, 10.7mmol) 및 헥사메틸다이실레인(0.14㎖, 0.71mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 23시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 추가적으로, 헥사메틸다이실레인(0.14㎖, 0.71mmol)을 첨가하고, 다시 24시간 동안 100℃에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 다이클로로메테인(10㎖)으로 희석시키고, 수성 탄산 나트륨(반포화) 및 물로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 30:50:20)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(25mg, 13%). MS: m/e = 330.1[M]+.
실시예 69
10- 클로로 -3-( 메톡시 - 카보닐 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
메탄올(2㎖) 및 THF(2㎖) 중의 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(200mg, 0.59mmol)의 현탁액에 아르곤 대기 하에서 팔라듐(II) 아세테이트(13mg, 0.06mmol), 트라이페닐포스핀(62mg, 0.24mmol) 및 아세트산 나트륨(5mg, 0.06mmol)을 첨가하였다. 백색 현탁액을 일산화 탄소로 5번 배기 및 충전시키고, 일산화 탄소 대기하에서 18시간 동안 65℃에서 교반시켰다. 현탁액은 용액이 되었다. 추가적으로 65℃에서 3일 동안 교반을 계속하였다. 추가적으로, 폼산 나트륨(61mg, 0.89mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(21mg, 0.03mmol)를 첨가하고, 일산화 탄소 대기 하에서 60℃에서 18시간 동안 혼합물을 교반시켰다. 이것을 하이플로(등록상표) 상에서 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 30:50:20)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(89mg, 47%). MS: m/e = 316.1[M+H]+.
실시예 70
10- 클로로 -3-( 프로파 -1,2- 다이에닐 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸 로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
a) 10- 클로로 -3-(3- 다이에틸아미노 - 프로프 -1- 이닐 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
THF(40㎖) 중의 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]-벤조다이아제핀(600mg, 1.78mmol)의 용액에 3-다이에틸아미노-1-프로핀(317mg, 2.86mmol), 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(63mg, 0.09mmol), 트라이페닐포스핀(14mg, 0.05mmol) 및 트라이에틸아민(890㎕, 6.41mmol)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반시킨 후, 브롬화 구리(I)(3mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 15시간 동안 환류 하에 가열시킨 후, 혼합물을 물(20㎖)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 농축시키고, 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 80:20)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(440mg, 67%). MS: m/e = 367.0[M+H]+.
b) 10- 클로로 -3-( 프로파 -1,2- 다이에닐 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀
10-클로로-3-(3-다이에틸아미노-프로프-1-이닐)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.54mmol)을 다이옥세인(2㎖)에 용해시키고, 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체(14mg, 0.01mmol) 및 트라이스(펜타플루오로페닐)포스핀(58mg, 0.11mmol)을 첨가하였다. 결과의 갈색 용액을 26시간 동안 환류하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올 = 90:9:1)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(14mg, 9%). MS: m/e = 295.0[M]+.
실시예 71
3-(아세틸- 메틸 -아미노)-10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
3-(아세틸-아미노)-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(840mg, 2.67mmol)을 DMF(16㎖)에 용해시키고, 포타슘 헥사메틸다이실레인(THF 중의 0.91M, 3.80㎖, 3.47mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 45분 동안 교반시킨 후, 요오드화 메틸(217㎕, 3.47mmol)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 2시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 탄산 나트륨(포화) 및 에틸 아세테이트 사이에 분리시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 60:20:20 내지 30:50:20)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(234mg, 27%). MS: m/e = 329.1[M]+.
실시예 72
10- 클로로 -3- 사이클로프로필아미노 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀
밀봉된 튜브에서 DMSO(2㎖) 중의 1O-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1.5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.73mmol)의 용액에 사이클로프로필아민(254㎕, 3.63mmol)을 첨가하고, 혼합물을 180℃에서 90분 동안 교반시켰다(마이크로웨이브). 탄산 칼륨(300mg, 2.17mmol)을 첨가하고, 180℃에서 추가적으로 60분 동안 계속 교반하였다(마이크로웨이브). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고, 수성 탄산 나트륨(포화)으로 세척한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황산 나트륨 상에서 건조시키고 크로마토그래피(SiO2, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인 = 40:40:20 내지 10:70:20)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(15mg, 7%). MS: m/e = 313.1[M+H]+.

Claims (19)

  1. 할로겐 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀인 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, C1-7 알킬, Si(CH3)3 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-7 알킬이거나, 또는 C1-7 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-7 알콕시이거나, 또는 C2-7 알케닐, C2-7 알케닐옥시, CN, 바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일, 또는 아릴(C1-7 알킬, 아미노, C1-7 알콕시, 플루오로 또는 CF3에 의해 임의적으로 치환됨)이거나, 또는 아릴옥시, 헤테로아릴, 벤조[1,3]다이옥솔일, C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -O(CH2)mOH, -CO(O)-C1-7 알킬, -NR'2 또는 -C≡C-R"이며;
    R'는 수소, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬, -C(O)-C1-7 알킬, -C(O)-C3-7 사이클로알킬, -S(O)2-C1-7 알킬, 또는 비치환되거나 또는 할로겐 및 할로겐에 의해 치환된 C1-7 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 아릴이며;
    R"는 수소, -Si(CH3)3, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)m-O-C1-7 알킬이며;
    R2는 수소, 메틸 또는 아릴이며;
    R3는 할로겐이며;
    R4는 수소 또는 할로겐이며;
    n은 1 또는 2이며;
    m은 1, 2 또는 3이며;
    상기 아릴은 페닐, 벤질 또는 나프틸이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 방향족 5원 또는 6원 고리이며, 상기 헤테로사이클로알킬은 몰폴린, 싸이오몰폴린, 피페라진 또는 피페리딘이다.
  2. 할로겐 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀인 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    R1는 수소, 할로겐, C1-7 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-7 알킬이거나, 또는 C1-7 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-7 알콕시이거나, 또는 C2-7 알케닐, C2-7 알케닐옥시, CN, 아릴이거나, 또는 아릴옥시, 헤테로아릴, C3-7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -O(CH2)mOH, -NR'2 또는 -C≡C-R"이며;
    R'는 수소, C1-7 알킬, -C(O)-C1-7 알킬, -C(O)-C3-7 사이클로알킬, -S(O)2-C1-7 알킬, 또는 비치환되거나 할로겐 및 할로겐에 의해 치환된 C1-7 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 아릴이며;
    R"는 수소, -Si(CH3)3, C1-7 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)m-O-C1-7 알킬이며;
    R2는 수소, 메틸 또는 아릴이며;
    R3은 할로겐이며;
    R4는 수소 또는 할로겐이며;
    n은 1 또는 2이며;
    m은 1, 2 또는 3이며;
    상기 아릴은 페닐, 벤질 또는 나프틸이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 또는 S 원자로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 방향족 5원 또는 6원 고리이며, 상기 헤테로사이클로알킬은 몰폴린, 싸이오몰폴린, 피페라진 또는 피페리딘이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I에서 R3이 염소인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 화학식 I에서 R2가 수소인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이
    10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-메톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-에톡시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-(2-플루오로-에톡시)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-(2,2-다이플루오로-에톡시)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-바이닐옥시-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-메틸아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-다이메틸아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-벤질아미노-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-싸이오몰폴린-4-일-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-이미다졸-1-일-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-아세틸아미노-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-프로프-1-이닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-사이클로프로필에티닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-에틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-벤질-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-페닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-사이아노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-(피리딘-3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-뷰틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-바이닐-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-(메톡시-카보닐)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-(프로파-1,2-다이에닐)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-(사이클로프로페인카보닐-아미노)-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는
    10-클로로-3-사이클로프로필아미노-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    상기 화학식 I에서 R2가 메틸인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이
    3,10-다이클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    3-브로모-10-클로로-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-에티닐-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,
    10-클로로-3-사이클로프로필-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는
    10-클로로-3-사이아노-6-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I에서 R3이 브롬인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이
    10-브로모-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는
    10-브로모-3-플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I에서 R3이 요오드인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이
    3-클로로-10-아이오도-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀인, 화학식 I의 화합물.
  12. 하기 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하고, 필요에 따라 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 제 12 항에 정의된 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 인지 장애, 불안, 정신 분열증 및 알쯔하이머병으로 구성된 군에서 선택된 GABA Aα5 소단위에 관련된 질병의 치료용이거나 인지기능 항진제(cognitive enhancer)로서 유용한 약제.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 약제가 인지 장애의 치료용이거나 인지기능 항진제로서 유용한 약제.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 약제가 알쯔하이머병의 치료를 위한 약제.
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  18. 삭제
  19. 삭제
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