CN101084220B - 卤素取代的苯并二氮杂*衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的卤素取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂衍生物及其可药用酸加成盐。该化合物可用作认知增强剂，用于治疗认知障碍、焦虑、阿耳茨海默氏病和精神分裂症。
Description
本发明涉及下式I的卤素取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
衍生物及其可药用酸加成盐：
其中
R1是氢、卤素、低级烷基、Si(CH3)3或被卤素取代的低级烷基，或者是低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，或者是低级链烯基、低级链烯基氧基、CN、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、任选地被低级烷基、氨基或低级烷氧基取代的芳基，或者是芳氧基、杂芳基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、环烷基、杂环烷基、-O(CH2)mOH、-CO(O)-低级烷基、-NR’2或-C≡C-R”；
R’是氢、低级烷基、环烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2-低级烷基或未取代的或者被一个或两个选自下列的取代基所取代的芳基：卤素或被卤素取代的低级烷基；
R”是氢、-Si(CH3)3、低级烷基、环烷基或-(CH2)m-O-低级烷基；
R2是氢、甲基或芳基；
R3是卤素；
R4是氢或卤素；
n是1或2；
m是1、2或3。
现已发现，该类式I化合物对GABA Aα5受体结合位点表现出高亲合性和选择性，并且可用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、焦虑、精神分裂症或阿耳茨海默氏病。
重要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体被分为两大类：(1)GABA A受体，该受体是配体门控性离子通道超家族的成员；和(2)GABAB受体，该受体是G蛋白连接的受体家族的成员。GABA A受体复合物是一种膜结合的杂五聚体蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亚单位组成。
目前已经克隆并测序了GABA A受体的总共21个亚单位。构建与得自哺乳动物脑细胞的天然GABA A受体在生物化学、电生理学和药理学功能上最为接近的重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)。已有很有力的证据表明苯并二氮杂
结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟典型的I型BzR亚型的许多效应，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中提出，苯并二氮杂
受体反相激动剂β-CCM可以增强在Morris水迷宫中的空间学习能力。但是，β-CCM和其它常规的苯并二氮杂
受体反相激动剂是促惊厥剂或惊厥剂，从而妨碍了它们作为认知增强剂在人类中的应用。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位之间没有选择性，而对GABA A α1和/或α2和/或α3受体结合位点相对没有活性的GABA A α5受体的部分或完全反相激动剂则可以作为药物用来增强认知而没有或具有减弱的促惊厥活性。也可以使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点有活性但对包含α5的亚单位选择性地起作用的GABA A α5反相激动剂。但是，优选对GABAAα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对没有活性的GABA A α5反相激动剂。
本发明的目的是式I化合物和其可药用盐、上述化合物的制备、含有它们的药物及其生产以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是以上提到的疾病和病症类型中的用途或在生产相应的药物中的用途。
本发明的最优选的适应症是阿耳茨海默氏病。
本说明书所用的一般术语，无论是单独出现还是组合出现，以下定义均适用。
本文所用的术语“低级烷基”是指含有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。
术语“被卤素取代的低级烷基”是指以上所述的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子被卤素原子所取代。优选基团的例子是CF3、CHF2、CH2F、CH2CH2F、CH2CF2H或CH2CF3或CF2CH3。
术语“低级链烯基”是指含有2-7个、优选2-4个碳原子和至少一个双键的直链或支链含碳基团。
术语“芳基”是指苯基、苄基或萘基。优选的基团是苯基或苄基。
术语“杂芳基”是指含有1-3个杂原子诸如O、N或S的五或六元芳环。所述杂芳基的例子是咪唑或吡啶。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”是指具有3-7个碳环原子的环状烷基环，例如环丙基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”表示含有3-7个碳环原子和1-3个杂原子诸如N、O或S的环状烷基环，例如下列基团：吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶等。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等所形成的盐。
示例性的优选化合物是下列化合物：该化合物的结合活性(Ki)小于15nM，对GABA Aα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位相对不具有活性。
优选的式I化合物是其中的R3是氯的化合物。
在该组化合物中，最优选的化合物是其中的R2是氢的化合物，例如下列化合物：
10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-(2-氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-(2，2-二氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-乙烯基氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-甲基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-二甲基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-苄基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-硫代吗啉-4-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-咪唑-1-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-乙酰基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-丙-1-炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-环丙基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-苄基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-氰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-(吡啶-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-丁基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-(甲氧基-羰基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-(丙-1，2-二烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-(环丙烷羰基-氨基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
或
10-氯-3-环丙基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
在该组化合物中，还优选其中的R2是甲基的化合物，例如下列化合物：
3，10-二氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-乙炔基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-环丙基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
或
10-氯-3-氰基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
优选的式I化合物还包括其中的R3是溴的化合物，例如下列化合物：
10-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或
10-溴-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
优选的式I化合物还可以是其中的R3是碘的化合物，例如下列化合物：
3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
本发明的另一个实施方案是式IA化合物及其可药用酸加成盐：
其中
R1是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基，或者是低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，或者是低级链烯基、低级链烯基氧基、CN、芳基，或者是芳氧基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-O(CH2)mOH、-NR’2或-C≡C-R”；
R’是氢、低级烷基、-C(O)-低级烷基、-C(O)-环烷基、-S(O)2-低级烷基或未取代的或者被一个或两个选自下列的取代基所取代的芳基：卤素或被卤素取代的低级烷基；
R”是氢、-Si(CH3)3、低级烷基、环烷基或-(CH2)m-O-低级烷基；
R2是氢、甲基或芳基；
R3是卤素；
R4是氢或卤素；
n是1或2；
m是1、2或3。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法、例如通过以下所述的方法制得，该方法包括
将式II化合物
与卤化剂诸如N-氯琥珀酰亚胺、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲、溴或碘反应以生成式I化合物
其中R1、R2、R3、R4和n如上所述，
并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐。
根据本发明，通式I化合物可按照以下方法制得：将式II化合物通过适当的试剂例如N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、碘等在适当的溶剂中卤化以得到式I化合物。
下面的方案(方案1-4)更详细地描述了制备式I化合物的方法。原料是已知的化合物或者可按照本领域已知的方法制得。
方案1
R＝OH、烷氧基、氨基
根据方案1，式VIII的相应的中间体化合物是已知的(EP 519 307)并且可通过本领域已知的方法例如按照以下方法制得。
将相应的式III化合物——R1-取代的2-氨基苯甲酸衍生物和氯乙腈溶于二恶烷并且于5℃-15℃下在数小时内引入干燥HCl的弱气流。补加氯乙腈后，将该混合物在室温下搅拌数小时。将得到的式IV化合物按照常规方式纯化并在N，N-二甲基-对甲苯胺的存在下溶于氯仿。加入磷酰氯并将该溶液加热。将得到的式V化合物通过已知方法纯化，然后与式VI化合物——酰肼一起在甲苯中加热数小时得到式VII化合物，例如化合物5-氯甲基-9-氟-1，2，4-三唑并[4，3-c]喹唑啉。最后，式VIII的化合物通过以下方法得到：将式VII化合物溶于二恶烷，然后用氢氧化钠水溶液处理，使反应温度在10℃-15℃之间。经常规的后处理和纯化得到相应的式VIII的中间体，例如10-氟-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-6(7H)-酮。
方案2
根据方案2，式VIII的相应的中间体化合物还可按照下面的方法制得：将相应的式IX化合物——R1-取代的2-氨基苄腈与氯甲酸乙酯一起加热以得到式X的氨基甲酸酯，将其用式VI化合物——酰肼在1-甲基-2-吡咯烷酮中于160℃下处理，同时除去乙醇。常规的后处理得到式XI的脲，将其与氢氧化钠水溶液一起在乙二醇中加热以得到式XII化合物。用氯乙酰氯的乙酸溶液处理式XII化合物得到式XIII的酰胺，将其用氢氧化钠水溶液在二恶烷中于室温下处理以得到式VIII的中间体。另外，式XII化合物还可通过将式XII化合物溶于二恶烷和吡啶、然后在10℃-15℃下滴加氯乙酰氯而直接转化成式VIII化合物。短时间的搅拌后加入氢氧化钠水溶液并将反应混合物在室温下搅拌数小时以得到式VIII化合物。
方案3
根据方案3，将式VIII化合物用活化剂在碱的存在下于升高的温度下进行处理，例如用磷酰氯的甲苯或氯仿溶液在N，N-二甲基-对甲苯胺的存在下处理以得到式IX化合物，将该化合物按照常规方式分离或直接用于下一反应步骤。最后，式X化合物通过将IX与冷却的二异丙基氨化锂或六甲基二硅烷胺化锂的THF溶液和(E)-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-乙酸乙酯的混合物或者与冷却的异氰基乙酸乙酯的THF溶液和叔丁醇钾或氢化钠的混合物反应来得到。
方案4
根据方案4，将式X化合物水解成相应的羧酸XI，例如用氢氧化钠的乙醇溶液在升高的温度下处理。式XI化合物脱羧基化生成式II化合物的反应可通过在适当的溶剂诸如二乙二醇二丁基醚中在升高的温度例如200℃的温度下搅拌一段时间来实现。最后，通过与适当的卤化剂例如N-氯琥珀酰亚胺或1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲、溴、碘等在适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷等中在室温或升高的温度下反应将式II化合物卤化成式I化合物。
如前所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性能。现已发现，本发明化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体，因此可用于需要增强认知的疗法。
按照以下给出的试验对该化合物进行研究。
膜的制备和结合试验
化合物对GABA A受体亚型的亲和性通过和[3H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)竞争与表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染的)或人(暂时转染的)受体的HEK293细胞的结合来测定。
将细胞颗粒悬浮在Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH 7.5；结合试验缓冲液)中，在冰上通过polytron匀化约20秒钟，然后在4℃下离心分离60分钟(50000g；Sorvall，转子：SM24＝20000rpm)。将细胞颗粒重新悬浮在Krebs-tris缓冲液中并在冰上通过polytron匀化约15秒钟。测定蛋白质(Bradford法，Bio-Rad)，制得1mL的等分试样并保存在-80℃下。
放射性配体结合试验在含有100μL细胞膜、[3H]氟马西尼的浓度为1nM(对于α1、α2、α3亚单位)和0.5nM(对于α5亚单位)并且待测化合物的浓度为10-10-3×10-6M的200μL体积(96-孔板)中进行。非特异性结合通过10-5M地西泮来定义，其通常占总结合的5％以下。将试验在4℃下保温1小时至达到平衡，然后通过用Packard收集器过滤收集到GF/C uni-过滤器(Packard)上并用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数检测过滤器上保留的放射性。Ki值利用Excel-Fit(Microsoft)计算得到并且是两次测定的平均值。
将以下实施例的化合物在上述试验中进行测试，结果发现所有化合物从大鼠GABA A受体的α5亚单位上置换[3H]氟马西尼的Ki值均等于或小于100nM。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、α2和α3亚单位而言选择性地结合α5亚单位。
下表显示了某些优选化合物的活性数据：
| 实施例号 | Ki[nM]hα1 | Ki[nM]hα2 | Ki[nM]hα3 | Ki[nM]hα5 |
| 1 | 3.8 | 1.5 | 0.7 | 0.3 |
| 2 | 0.7 | 1.2 | 0.78 | 0.3 |
| 3 | 12.2 | 17.2 | 11.7 | 0.8 |
| 7 | 18.5 | 25.0 | 20.7 | 1.3 |
| 8 | 22.1 | 29.4 | 24.4 | 2.0 |
| 10 | 22.4 | 25.6 | 11.4 | 1.2 |
| 12 | 5.9 | 15.7 | 8.0 | 1.8 |
| 21 | 33.0 | 24.1 | 8.8 | 1.4 |
| 22 | 19.6 | 40.5 | 21.4 | 1.8 |
| 30 | 28.7 | 18.7 | 20.4 | 1.2 |
| 32 | 20.5 | 40.1 | 16.0 | 1.1 |
| 46 | 2.4 | 0.8 | 0.6 | 0.2 |
| 47 | 2.1 | 3.7 | 3.9 | 0.5 |
| 48 | 9.2 | 14.7 | 11.3 | 1.4 |
| 50 | 15.8 | |||
| 57 | 9.4 | 33.9 | 21.7 | 6.7 |
| 64 | 58.8 | 135.6 | 186.6 | 7.0 |
| 65 | 39.2 | 105.8 | 115.0 | 9.6 |
| 66 | 20.6 | 17.5 | 16.8 | 1.4 |
| 69 | 7.5 | 11.6 | 7.5 | 1.0 |
| 70 | 26.9 | 30.3 | 30.7 | 3.2 |
| 72 | 21.0 | 93.7 | 78.8 | 2.2 |
式I化合物及其可药用酸加成盐可例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式经口服给药。但也可例如以栓剂的形式直肠给药，或者以注射液的形式胃肠外给药。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以与用于生产片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的药物惰性的、无机或有机赋形剂一起进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如制备片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的赋形剂。用于软明胶胶囊的适宜赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的适宜赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的适宜赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适宜赋形剂是例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体需求进行调整。在口服给药的情况下，日剂量为每人约10-1000mg通式I化合物通常是适当的，尽管当需要时，剂量也可超过上限。
下列实施例用来举例说明本发明，而不是限制本发明。所有的温度都是以摄氏度的形式给出。
实施例A
按照常规方式生产具有下列组成的片剂：
实施例B
生产具有下列组成的胶囊：
将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将该混合物返回到混合器中，向其中加入滑石并充分混合。将该混合物通过机器填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
生产具有下列组成的栓剂：
将栓剂基质在玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。向其中加入细粉末形式的活性物质并搅拌至完全分散。将该混合物倒入适当大小的栓剂模具中，冷却，然后将栓剂从模具中取出并单独包装在蜡纸或金属箔中。
下列的实施例用来解释本发明。不应该将它们看作是对本发明范围的限制，它们仅仅是本发明的代表性的例子。
实施例1
10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸1(1.5g，5.61mmol)在氩气下于290℃-310℃下加热10分钟(放出CO2)。将残余物通过色谱纯化(SiO2，氯仿∶乙醇＝100∶0-98∶2)并用乙酸乙酯重结晶得到米白色结晶固体状标题化合物(1.05g，84％)。MS：m/e＝224.2[M+H]+。
b)10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(100mg，0.45mmol)的DMF(2.3mL)溶液中于室温下加入N-氯琥珀酰亚胺。将形成的混合物在该温度下搅拌90小时，然后用二氯甲烷萃取(2×20mL)。将合并的有机层用水(20mL)洗涤并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝75∶15∶10)并用水(20mL)研制得到白色固体状标题化合物(37mg，32％)。MS：m/e＝258.0[M+H]+。
实施例2
10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸1(25.3g，88.5mmol)的二乙二醇二丁醚(100mL)悬浮液在200℃及氮气氛下搅拌48小时。将形成的悬浮液用500mL庚烷处理，在0℃下搅拌0.5小时。过滤并用庚烷(2×100mL)洗涤得到米白色固体状标题化合物(20.5g，96％)。MS：m/e＝242.3[M+H]+。
b)10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(5.66g，2.35mmol)的DMF(56mL)悬浮液中于室温下在5小时内分批加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(2.54g，1.29mmol)。将该混合物在该温度下继续搅拌18小时并用乙酸乙酯(150mL)稀释，用碳酸钠水溶液(100mL)洗涤，用乙酸乙酯(150mL)萃取。用硫酸钠干燥并通过色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝7∶3-5∶5)得到白色固体状标题化合物(4.24g，66％)。MS：m/e＝276.0[M+H]+。
实施例3
10-氯-3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(1.00g，4.15mmol)的DMSO(10mL)悬浮液中加入甲醇钠(291mg，5.39mmol)。将该混合物在150℃下搅拌3小时。补加甲醇钠(291mg，5.39mmol)后，在150℃下继续搅拌3小时。将混合物真空浓缩，将残余物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0-90∶10)得到标题化合物(650mg，62％)。MS：m/e＝254.1[M+H]+。
b)10-氯-3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.79mmol)的DMF(3mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(116mg，0.87mmol)并将形成的悬浮液在室温下搅拌14天。将该混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用碳酸钠水溶液(2N)洗涤。用乙酸乙酯(20mL)萃取后，将合并的有机层用水(20mL)洗涤并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1)得到白色固体状标题化合物(47mg，21％)。MS：m/e＝288.0[M+H]+。
实施例4
10-氯-3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(600mg，2.49mmol)的DMSO(6mL)溶液中加入乙醇钠的乙醇溶液(21％，1.20mL，3.23mmol)并在130℃下搅拌4小时。将混合物真空浓缩，将残余物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝8∶2∶0-6∶2∶2)得到标题化合物(613mg，92％)。MS：m/e＝268.2[M+H]+。
b)10-氯-3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.75mmol)的DMF(2mL)溶液中于室温下加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(81mg，0.41mmol)并搅拌24小时。补加1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(40mg，0.15mmol)并在室温下继续搅拌18小时。将该混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用碳酸钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到白色固体状标题化合物(126mg，56％)。MS：m/e＝302.0[M+H]+。
实施例5
3-苄氧基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)3-苄氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向苄醇(1.1mL，10mmol)的DMSO(5mL)溶液中于室温下加入氢化钠(55％的矿物油分散液，136mg，3.11mmol)并搅拌2小时。加入3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(500mg，2.07mmol)并在130℃下搅拌3小时。缓慢加入水(15mL)并将形成的悬浮液在室温下搅拌15分钟。过滤，用水(3mL)洗涤，通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝8∶2∶0)得到白色固体状标题化合物(490mg，72％)。MS：m/e＝330.1[M+H]+。
b)3-苄氧基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例4b)所述的方法，用3-苄氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
(410mg，1.25mmol)代替3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]-三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂转化得到白色泡沫状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，276mg，61％)。MS：m/e＝364.1[M+H]+。
实施例6
10-氯-3-苯氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)3-苯氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例5a)所述的方法，用苯酚代替苄醇将3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
(500mg，2.07mmol)转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝8∶2∶0-6∶2∶2，330mg，51％)。MS：m/e＝316.0[M+H]+。
b)10-氯-3-苯氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例4b)所述的方法，用3-苯氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
(410mg，1.25mmol)代替3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1，183mg，72％)。MS：m/e＝350.2[M+H]+。
实施例7
10-氯-3-(2-氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将氢化钠(55％的矿物油分散液，158mg，3.6mmol)加入到DMSO(5mL)中并在室温下搅拌15分钟。滴加2-氟乙醇(524μl，9.1mmol)并继续搅拌1.5小时。加入10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.73mmol)后，将形成的混合物在130℃下加热3小时，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释，用Na2CO3水溶液洗涤并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到白色固体状标题化合物(107mg，46％)。MS：m/e＝320.2[M+H]+。
实施例8
10-氯-3-(2，2-二氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例7所述的方法，用2，2-二氟乙醇代替2-氟乙醇将10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(400mg，1.45mmol)转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，243mg，50％)。MS：m/e＝338.1[M+H]+。
实施例9
10-氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例7所述的方法，用2，2，2-三氟乙醇代替2-氟乙醇将10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.73mmol)转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，62mg，24％)。MS：m/e＝356.1[M+H]+。
实施例10
10-氯-3-乙烯基氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将氢化钠(55％的矿物油分散液，158mg，3.6mmol)加入到DMSO(5mL)中并在室温下搅拌15分钟。滴加2-氟乙醇(524μl，9.1mmol)并继续搅拌1.5小时。加入10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(200mg，0.73mmol)后，将形成的混合物在130℃下加热3小时，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释，用Na2CO3水溶液洗涤并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到白色固体状标题化合物(32mg，15％)。MS：m/e＝300.2[M+H]+。
实施例11
10-氯-3-(2-羟基-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
(200mg，0.73mmol)的乙二醇(2mL)悬浮液中加入氢氧化钾(81mg，1.5mmol)并将形成的混合物在170℃下搅拌2小时。将形成的溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用Na2CO3水溶液洗涤并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-9∶1)得到白色固体状标题化合物(79mg，34％)。MS：m/e＝318.1[M+H]+。
实施例12
10-氯-3-甲基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-乙酰基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(840mg，2.67mmol)的DMF(16mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.9M的THF溶液，3.81mL，3.47mmol)并将该混合物在室温下搅拌45分钟。加入甲基碘(217mL，3.47mmol)并继续搅拌2小时。将形成的混合物用乙酸乙酯稀释，用Na2CO3水溶液洗涤并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到白色结晶固体状标题化合物(65mg，9％)。MS：m/e＝287.1[M+H]+。
实施例13
10-氯-3-二甲基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向二甲基胺盐酸盐(621mg，7.62mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入氢化钠(55％的矿物油分散液，261mg，10.9mmol)并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。加入10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(300mg，1.09mmol)并在130℃下搅拌2天。将形成的混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到白色固体状标题化合物(94mg，29％)。MS：m/e＝301.2[M+H]+。
实施例14
3-苄基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(400mg，1.45mmol)和苄基胺(793μL，7.26mmol)的混合物在130℃下搅拌4天，然后加入水(10mL)。用乙酸乙酯(20mL)萃取，然后依次用Na2CO3水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1)得到黄色固体状标题化合物(120mg，23％)。MS：m/e＝363.1[M+H]+。
实施例15
3-(苄基-甲基-氨基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-苄基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
(104mg，0.29mmol)的DMF(1mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.9M的THF溶液，410μL，0.37mmol)并将该混合物在室温下搅拌45分钟。加入甲基碘(23μL，0.37mmol)后继续搅拌20小时。将形成的混合物用乙酸乙酯(30mL)和Na2CO3水溶液稀释。将水层用乙酸乙酯(30mL)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1)得到浅棕色固体状标题化合物(26mg，24％)。MS：m/e＝377.0[M+H]+。
实施例16
10-氯-3-吗啉-4-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向密封试管中的10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(206mg，0.75mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入吗啉(98μl，1.1mmol)并将该混合物在130℃下搅拌18小时。补加吗啉(325μl，3.74mmol)并在130℃下继续搅拌48小时。将形成的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用Na2CO3水溶液洗涤并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝5∶3∶2∶0-0∶75∶20∶5)得到白色固体状标题化合物(182mg，71％)。MS：m/e＝343.1[M+H]+。
实施例17
10-氯-3-硫代吗啉-4-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(500mg，1.81mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入硫代吗啉(935mg，9.1mmol)并将该混合物在130℃下搅拌18小时，然后在150℃下搅拌3天。将形成的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用Na2CO3水溶液洗涤并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到浅棕色固体状标题化合物(490mg，75％)。MS：m/e＝359.2[M+H]+。
实施例18
10-氯-3-咪唑-1-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将氢化钠(55％的矿物油分散液，126mg，2.90mmol)加入到DMSO(4mL)中并在室温下搅拌15分钟。于室温下加入咪唑(493mg，7.26mmol)并继续搅拌18小时。加入10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(400mg，1.45mmol)后，将该混合物在80℃下加热3小时。将形成的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用Na2CO3水溶液洗涤并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)得到白色固体状标题化合物(82mg，17％)。MS：m/e＝324.1[M+H]+。
实施例19
3-乙酰基-氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(5.00g，20.7mmol)和苄基胺(50.0mL，458mmol)的混合物在190℃下加热22小时。蒸发后将残余物溶于乙酸乙酯并用水和盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥得到棕色固体状粗产物3-苄基氨基-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
，将其溶于甲醇(100mL)。加入钯(10％，在活性炭上，680mg，0.64mmol)后，将该混合物在氢气氛下于70℃下搅拌2小时。加入HCl水溶液(1N，32mL)并将形成的混合物在氢气氛下于90℃下搅拌19小时。用Hyflo
过滤，然后加入二氯甲烷和Na2CO3水溶液并将水层用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝9∶2∶0-6∶2∶2)得到浅棕色固体状标题化合物(2.36g，48％)。MS：m/e＝239.1[M+H]+。
b)3-乙酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(2.63g，9.91mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入吡啶(1.78mL，22.1mmol)和乙酸酐(1.25mL，13.2mmol)。将形成的悬浮液在室温下搅拌18小时。加入Na2CO3水溶液后，将形成的结晶固体过滤并用Na2CO3水溶液和水洗涤。真空干燥得到米白色固体状标题化合物(1.22g，44％)。MS：m/e＝281.1[M+H]+。
c)3-乙酰基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例4b)所述的方法，用3-乙酰基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
(1.20mg，4.28mmol)代替3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝97∶3-95∶5，840mg，62％)。MS：m/e＝315.1[M+H]+。
实施例20
3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例2a)所述的方法，用3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
-10-甲酸(EP 519 307)(17.5g，57.8mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]-三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸转化得到米白色固体状标题化合物(14.1g，94％)。MS：m/e＝258.0[M+H]+。
b)3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例1b)所述的方法，用3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
(302mg，1.17mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
转化得到白色固体状标题化合物(乙酸乙酯∶庚烷∶二氯甲烷＝4∶5∶1-8∶1∶1，236mg，69％)。MS：m/e＝292.0[M]+。
实施例21
3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯
将2-氨基-5-溴苄腈(58.5g，297mmol)的氯甲酸乙酯(141mL，1.48mol)悬浮液加热回流5小时。蒸出过量的氯甲酸乙酯(99mL)并加入甲苯(96mL)。缓慢加入环己烷(228mL)诱导结晶。将形成的固体通过过滤收集并用环己烷冲洗。真空干燥得到橙色固体状标题化合物(54.3g，68％)。MS：m/e＝267.1/269.2[M-H-]。
b)9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮
向(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(40.4g，150mmol)的NMP(170mL)溶液中加入甲酰基肼(10.0g，150mmol)。将形成的混合物在160℃及温和的氮气流下搅拌1.5小时。将其冷却至100℃以下并缓慢加入水(340mL)。将形成的浆液冷却至25℃并搅拌15分钟。将固体通过过滤收集并用水和2-丙醇洗涤。真空干燥得到浅黄色固体状标题化合物(32.4g，81％)。MS：m/e＝264.9/267.0[M+H+]。
c)4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺
向良好搅拌中的于100℃下加热的9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(32.0g，171mmol)的乙二醇(146mL)浆液中加入NaOH水溶液(32％，22.4mL，241mmol)。将该浆液在140℃下加热17.5小时。将形成的溶液冷却至27℃，产物开始结晶。加入水(146mL)和1-辛醇(1.73mL)，将该悬浮液的pH通过缓慢加入冰乙酸(14mL)而调节至6.5。将形成的浆液搅拌30分钟，将固体通过过滤收集并用水和2-丙醇洗涤。真空干燥得到浅黄色固体状标题化合物(25.2g，87％)。MS：m/e＝239.0/241.1[M+H+]。
d)9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮
将4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(25.0g，105mmol)的二恶烷(870mL)和吡啶(10.0mL)溶液冷却至12℃。在8分钟内滴加氯乙酰氯(9.56mL，121mmol)的二乙醚(34.7mL)溶液。将该混合物在10-12℃下搅拌75分钟并用NaOH水溶液(2N，126mL，251mmol)在5分钟内进行处理。将该混合物在室温下搅拌17.5小时。pH由此降至约pH＝9，然后用HCl(3N，6mL)将其调节至pH＝8。蒸发后，将残余物在水(650mL)和乙酸乙酯(22mL)中于15℃下搅拌30分钟。将结晶滤出，用冷水洗涤并真空干燥。用乙酸乙酯(100mL)研制得到浅黄色固体状标题化合物(13.4g，46％)。MS：m/e＝279.0/281.0[M+H+]。
e)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸乙酯
向9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(10.7g，38.5mmol)的氯仿(270mL，用Alox basic过滤)悬浮液中加入4，N，N-三甲基苯胺(13.9mL，96.1mmol)和膦酰氯(5.28mL，57.7mmol)。将该混合物搅拌回流22小时，然后冷却至30℃并倒入NaHCO3水溶液(10％，575mL)中。用氯仿(50mL)萃取后，将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。
同时将叔丁醇钾(4.31g，38.5mmol)于-25℃至-10℃下分批加入到异氰基乙酸乙酯(4.42mL，38.5mmol)的THF(115mL)溶液中。将形成的悬浮液在-10℃下搅拌45分钟，然后冷却至-65℃。在10分钟内滴加上述溶液并将该混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸(1.6mL)，搅拌15分钟，然后倒入NaHCO3水溶液(5％，460mL)和乙酸乙酯(96mL)中。将形成的结晶滤出，用乙酸乙酯(25mL)、水(50mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤。真空干燥得到浅棕色固体状标题化合物(4.81g，33％)。MS：m/e＝373.7/375.7[M]+。
f)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸
将3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸乙酯(7.08g，18.9mmol)、NaOH 1N(76mL，76mmol)在乙醇(70mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。蒸出溶剂(55mbar，45℃)，将形成的浅棕色悬浮液在0℃下用HCl水溶液(1N，85mL)调节至pH＝1.5。将该悬浮液在0℃下搅拌1小时，过滤并用水(总量50mL)洗涤2次。将固体在60℃下真空干燥得到浅棕色固体状标题化合物(6.65g，99％)。MS：m/e＝346.0/348.2[M+H+]。
g)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例2a)所述的方法，用3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
-10-甲酸(6.25g，18.1mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸转化得到米白色固体状标题化合物(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶20∶5，4.20g，77％)。MS：m/e＝301.9/304.0[M+H]+。
h)3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例2b)所述的方法，用3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
(4.00g，13.2mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-2∶4∶4，2.69g，60％)。MS：m/e＝335.9/337.9[M+H]+。
实施例22
10-氯-3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例2a)所述的方法，用3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
-10-甲酸(EP 519 307)(400mg，1.42mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝8∶2∶0-7∶2∶1，240mg，71％)。MS：m/e＝238.1[M+H]+。
b)10-氯-3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例2b)所述的方法，用3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
(210mg，0.89mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1，120mg，50％)。MS：m/e＝272.0[M+H]+。
实施例23
10-氯-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(800mg，2.38mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.51mL，3.68mmol)、二(三苯基膦)-氯化钯(II)(83mg，0.12mmol)、三苯基膦(19mg，0.07mmol)和三乙基胺(1.2mL，8.6mmol)的THF(12mL)悬浮液在室温下搅拌15分钟。加入溴化亚铜(I)(3mg，0.02mmol)并将形成的混合物在70℃及氩气氛下搅拌18小时。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用柠檬酸水溶液(10％，100mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝7∶2∶1∶0-0∶7∶1∶2)得到白色固体状标题化合物(820mg，97％)。MS：m/e＝354.2[M+H]+。
实施例24
10-氯-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向10-氯-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d]-[1，4]苯并二氮杂
(750mg，2.12mmol)在THF(7.5mL)和MeOH(0.4mL)的混合物中的溶液中于氩气氛及-70℃下加入四丁基氟化铵三水合物(702mg，2.23mmol)。将干冰浴用冰浴代替，将形成的混合物在0℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释，用Na2CO3水溶液洗涤并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝5∶5∶2)得到白色固体状标题化合物(443mg，74％)。MS：m/e＝282.0[M+H]+。
实施例25
10-氯-3-丙-1-炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将10-氯-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.710mmol)的THF(10mL)溶液冷却至-78℃并滴加丁基锂(1.6M的己烷溶液，0.47mL，0.75mmol)。将形成的棕色溶液在-78℃下搅拌45分钟，然后在该温度下加入甲基碘(48μl，0.78mmol)。将干冰浴除去，将形成的混合物在室温下搅拌18小时。将形成的混合物用乙酸乙酯(10mL)和叔丁基甲基醚(10mL)稀释并用氢氧化钠水溶液(1N)和盐水洗涤。将水层用THF/TBME 1∶1(10mL)洗涤，将合并的有机层用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶三乙基胺＝63∶32∶5)得到白色固体状标题化合物(86mg，41％)。MS：m/e＝296.3[M+H]+。
实施例26
10-氯-3-环丙基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例23)所述的方法，用环丙基乙炔代替三甲基甲硅烷基乙炔将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)转化得到浅棕色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，95mg，50％)。MS：m/e＝322.2[M+H]+。
实施例27
10-氯-3-(3-甲基-丁-1-炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例23)所述的方法，用3-甲基-1-丁炔代替三甲基甲硅烷基乙炔将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，39mg，20％)。MS：m/e＝324.2[M+H]+。
实施例28
10-氯-3-(3-甲氧基-丙-1-炔基))-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
按照实施例23)所述的方法，用3-甲氧基-丙炔代替三甲基甲硅烷基乙炔将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，44mg，23％)。MS：m/e＝325.9[M]+。
实施例29
10-氯-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)的THF(4mL)溶液中加入二乙基锌溶液(1.0M的己烷溶液，2.3mL，2.3mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(20mg，29mmol)并将形成的深棕色悬浮液在室温下及氩气氛下搅拌20小时。将形成的混合物用NH4Cl水溶液(饱和的，20mL)稀释并搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到米白色固体状标题化合物(39mg，23％)。MS：m/e＝286.1[M+H]+。
实施例30
10-氯-3-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例29)所述的方法，用新制备的环丙基氯化锌溶液(0.38M的THF溶液)代替二乙基锌溶液将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50-40∶60，118mg，67％)。MS：m/e＝298.0[M+H]+。
实施例31
10-氯-3-环戊基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例29)所述的方法，用环戊基溴化锌溶液(0.5M的THF溶液)代替二乙基锌溶液将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(166mg，0.49mmol)转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，19mg，12％)。MS：m/e＝326.2[M+H]+。
实施例32
10-氯-3-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)10-氯-3-甲酰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(448mg，1.33mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(19mg，0.03mmol)和甲酸钠(136mg，2.00mmol)的DMF(8mL)悬浮液在110℃及一氧化碳气氛下搅拌4小时。补加二(三苯基膦)氯化钯(II)(19mg，0.03mmol)和甲酸钠(136mg，2.00mmol)并在一氧化碳气氛下继续搅拌2小时。将形成的混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并用Na2CO3水溶液(饱和的)、水和Na2CO3水溶液(饱和的)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取(30mL)并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1-95∶5)得到白色固体状标题化合物(194mg，51％)。MS：m/e＝318.1[M+MeOH+H]+。
b)10-氯-3-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将10-氯-3-甲酰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(192mg，0.67mmol)和二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(163μL，1.61mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。补加二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(163μL，1.61mmol)并继续搅拌16小时。将形成的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用Na2CO3水溶液(饱和的)洗涤并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到白色固体状标题化合物(136mg，66％)。MS：m/e＝308.2[M+H]+。
实施例33
3-苄基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例29)所述的方法，用苄基溴化锌溶液(0.5M的THF溶液)代替二乙基锌溶液将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
(238mg，0.71mmol)转化得到米白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，117mg，48％)。MS：m/e＝348.0[M+H]+。
实施例34
10-氯-3-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例29)所述的方法，用苯基碘化锌溶液(0.5M的THF溶液)代替二乙基锌溶液将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
(257mg，0.76mmol)转化得到米白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2，43mg，17％)。MS：m/e＝334.0[M+H]+。
实施例35
10-氯-3-氰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
(200mg，0.59mmol)和氰化亚铜(I)(106mg，1.19mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物在160℃下搅拌3小时，然后在210℃下搅拌3小时。将形成的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用Na2CO3水溶液(饱和的)、水洗涤，然后再次用Na2CO3水溶液(饱和的)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取(30mL)。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1)得到米白色固体状标题化合物(50mg，30％)。MS：m/e＝283.0[M+H]+。
实施例36
3，10-二氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)(4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯
按照实施例21a)所述的方法，用2-氨基-5-氯苄腈(33.4g，219mmol)代替2-氨基-5-溴苄腈转化得到浅黄色固体状标题化合物(46.9g，95％)。MS：m/e＝242.3[M+NH4]+。
b)9-氯-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮
按照实施例21b)所述的方法，用(4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(10.0g，44.5mmol)代替(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯、用乙酰肼代替甲酰肼转化得到浅黄色固体状标题化合物(9.81g，94％)。MS：m/e＝234.9[M]+。
c)4-氯-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺
按照实施例21c)所述的方法，用9-氯-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(9.67g，41.2mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮转化得到米白色固体状标题化合物(6.57g，76％)。MS：m/e＝209.0[M+H]+。
d)9-氯-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮
按照实施例21d)所述的方法，用4-氯-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(9.44g，30.9mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺转化得到白色固体状标题化合物(4.83g，63％)。MS：m/e＝248.9[M]+。
e)3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸乙酯
按照实施例21e)所述的方法，用9-氯-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(2.49g，10.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮转化得到浅棕色固体状标题化合物(1.19g，35％)。MS：m/e＝344.0[M+H]+。
f)3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
-10-甲酸乙酯(800mg，2.33mmol)、乙醇(10mL)和氢氧化钠水溶液(1N，9.31mL，9.31mmol)的混合物在80℃下搅拌30分钟。将该混合物蒸发，将残余物溶于水(10mL)并用HCl水溶液(1N，9mL)调节至pH＝1.5。将形成的悬浮液在0℃下搅拌30分钟，过滤，用水(20mL)洗涤并真空干燥。将浅黄色固体悬浮在二乙二醇二丁醚(3.0mL)中并在200℃及氮气氛下搅拌88小时。将该悬浮液用庚烷(15mL)处理并在0℃下搅拌30分钟，过滤并用庚烷(5mL)洗涤。真空干燥得到浅棕色固体状标题化合物(409mg，65％)。MS：m/e＝272.0[M+H]+。
g)3，10-二氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例2b)所述的方法，用3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(300mg，1.10mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]-三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
转化得到米白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝75∶15∶10-0∶90∶10，106mg，31％)。MS：m/e＝306.1[M]+。
实施例37
3，10-二氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)9-氯-2-苯基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮
按照实施例21b)所述的方法，用(4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(5.00g，22.3mmol)代替(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯、利用苯甲酰肼代替甲酰肼转化得到米白色固体状标题化合物(6.50g，98％)。MS：m/e＝297.1[M+H]+。
b)4-氯-2-(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺
按照实施例21c)所述的方法，用9-氯-2-苯基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(6.34g，21.4mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮转化得到浅棕色固体状标题化合物(5.35g，92％)。MS：m/e＝271.0[M+H]+。
c)9-氯-2-苯基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮
按照实施例21d)所述的方法，用4-氯-2-(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(5.24g，19.3mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺转化得到米白色固体状标题化合物(4.40g，73％)。MS：m/e＝311.0[M+H]+。
d)3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯
按照实施例21e)所述的方法，用9-氯-2-苯基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(3.11g，10.0mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮转化得到浅黄色固体状标题化合物(1.26g，31％)。MS：m/e＝406.2[M+H]+。
e)3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例36f)所述的方法，用3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯(1.00g，2.46mmol)代替3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸乙酯转化得到米白色固体状标题化合物(727mg，88％)。MS：m/e＝334.2[M+H]+。
f)3，10-二氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例2b)所述的方法，用3-氯-6-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(500mg，1.50mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]-三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
转化得到浅黄色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝85∶5∶10-25∶65∶10，124mg，22％)。MS：m/e＝368.1[M]+。
实施例38
3-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)3-溴-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮
按照实施例21b)所述的方法，用乙酰肼代替甲酰肼将(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(30.0g，111mmol)转化得到米白色固体状标题化合物(28.5g，91％)。MS：m/e＝277.0/279.1[M-H]-。
b)4-溴-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺
按照实施例21c)所述的方法，用9-溴-2-甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(28.5g，102mmol)代替9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮转化得到米白色固体状标题化合物(25.5g，99％)。MS：m/e＝251.0/253.1[M-H]-。
c)9-溴-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮
按照实施例21d)所述的方法，用4-溴-2-(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(24.9g，98.3mmol)代替4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺转化得到米白色固体状标题化合物(17.0g，59％)。MS：m/e＝291.0/293.2[M-H]-。
d)3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸乙酯
按照实施例21e)所述的方法，用9-溴-2-甲基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(16.8g，57.3mmol)代替9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮转化得到米白色固体状标题化合物(14.7g，66％)。MS：m/e＝388.2/390.1[M+H]+。
e)3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸
按照实施例21f)所述的方法，用3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸乙酯(11.5g，29.5mmol)代替3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸乙酯转化得到浅棕色固体状标题化合物(3.46g，33％)。MS：m/e＝358.1/360.2[M-H]-。
f)3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例2a)所述的方法，用3-溴-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸(3.39g，9.41mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
-10-甲酸转化得到浅棕色固体状标题化合物(2.12mg，71％)。MS：m/e＝316.0/319.9[M+H]+。
g)3-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例2b)所述的方法，用3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.63mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]-三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1，88mg，40％)。MS：m/e＝349.9/351.9[M]+。
实施例39
10-氯-6-甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例23所述的方法，用3-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并-[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(400mg，1.14mmol)代替3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
转化得到米白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝9∶1∶0-4∶5∶1，374mg，89％)。MS：m/e＝368.2[M+H]+。
实施例40
10-氯-3-乙炔基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例24所述的方法，用10-氯-6-甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d]-[1，4]苯并二氮杂
(450mg，1.22mmol)代替10-氯-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d]-[1，4]苯并二氮杂
转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1，153mg，42％)。MS：m/e＝296.1[M+H]+。
实施例41
10-氯-3-环丙基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例29所述的方法，用新制备的环丙基氯化锌溶液(0.38M的THF溶液)代替二乙基锌溶液、用3-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并]1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(500mg，1.43mmol)代替3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝25∶45∶20，168mg，38％)。MS：m/e＝312.2[M+H]+。
实施例42
10-氯-3-氰基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例35所述的方法，用3-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.57mmol)代替3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1，66mg，39％)。MS：m/e＝297.1[M+H]+。
实施例43
10，12-二氯-3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.79mmol)的DMF(3mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(116mg，0.87mmol)并将形成的悬浮液在室温下搅拌14天。将该混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用碳酸钠水溶液(2N)洗涤。用乙酸乙酯(20mL)重新萃取后，将合并的各层用水(20mL)洗涤并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1)得到白色固体状标题化合物(64mg，25％)。MS：m/e＝322.2[M]+。
实施例44
10，12-二氯-3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.75mmol)的DMF(2mL)溶液中于室温下加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(81mg，0.41mmol)并搅拌24小时。加入另一份1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(40mg，0.15mmol)并在室温下继续搅拌18小时。将该混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用碳酸钠水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2-3∶5∶2)得到浅棕色固体状标题化合物(50mg，20％)。MS：m/e＝336.0[M]+。
实施例45
10，12-二氯-3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例2b)所述的方法，用3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂(210mg，0.89mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝7∶2∶1-4∶5∶1，45mg，17％)。MS：m/e＝306.1[M]+。
实施例46
10-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(690mg，3.09mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入溴(0.48mL，9.3mmol)。将形成的溶液在50℃下搅拌48小时，然后加入NaHCO3水溶液(饱和的)并将该混合物用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶乙醇＝100∶0-97∶3)得到白色结晶固体状标题化合物(265mg，28％)。MS：m/e＝302.0/304.0[M+H]+。
实施例47
10-溴-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例46所述的方法，用3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂
(482mg，2.00mmol)代替9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，二氯甲烷∶乙醇＝100∶1-97∶3，170mg，27％)。MS：m/e＝319.9/321.9[M]+。
实施例48
3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(7.40g，28.7mmol)的二甲基甲酰胺(240mL)溶液中加入碘(14.6g，57.5mmol)。将形成的混合物在55℃下搅拌6天，然后加入水(3L)和Na2S2O3水溶液(10％，500mL)并将该混合物用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶乙醇＝100∶0-97∶3)得到白色结晶固体状标题化合物(3.10g，35％)。MS：m/e＝383.9[M]+。
实施例49
3-甲磺酰基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向甲磺酰胺(690mg，7.26mmol)的DMSO(6mL)溶液中于0℃下加入氢化钠(55％的矿物油分散液，253mg，5.80mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入3-氟-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(400mg，1.45mmol)并将形成的混合物依次在80℃下搅拌2小时、在130℃下搅拌2小时、在170℃下搅拌17小时。冷却至室温后，将形成的混合物用乙酸(0.5mL)、水(20mL)和二氯甲烷(30mL)处理并搅拌10分钟。将有机层用水洗涤并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝10∶0-9∶1)得到白色固体状标题化合物(126mg，25％)。MS：m/e＝351.2[M]+。
实施例50
3-(环丙烷羰基-氨基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例49所述的方法，用环丙烷甲酰胺代替甲磺酰胺将10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(400mg，1.45mmol)转化得到白色固体状标题化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20-0∶80∶20，36mg，7％)。MS：m/e＝341.1[M+H]+。
实施例51
10-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(7mg，0.006mmol)、3，4-二氟苯基硼酸(103mg，0.65mmol)和碳酸氢钠水溶液(1N，1.4mL，1.4mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液在100℃及氩气氛下搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并用水(10mL)和碳酸钠水溶液(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥，浓缩并用水(10mL)和1，2-二甲氧基乙烷(10mL)洗涤得到米白色固体状标题化合物(139mg，63％)。MS：m/e＝370.0[M+H]+。
实施例52
10-氯-3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例52所述的方法，用3，5-二-三氟甲基-苯硼酸代替二氟苯基硼酸将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)转化得到白色固体状标题化合物(160mg，57％)。MS：m/e＝470.3[M+H]+。
实施例53
10-氯-3-(2-氟-苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例51所述的方法，用2-氟-苯硼酸代替二氟苯基硼酸将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)转化得到米白色固体状标题化合物(128mg，61％)。MS：m/e＝352.2[M+H]+。
实施例54
10-氯-3-(2，4-二氟苄基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例29所述的方法，用2，4-二氟苄基溴化锌溶液(0.5M的THF溶液)代替二乙基锌溶液将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂(200mg，0.59mmol)转化得到浅棕色固体状标题化合物(142mg，62％)。MS：m/e＝384.1[M+H]+。
实施例55
10-氯-3-(3，4-二氟苄基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例29所述的方法，用3，4-二氟苄基溴化锌溶液(0.5M的THF溶液)代替二乙基锌溶液将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)转化得到浅棕色固体状标题化合物(86mg，38％)。MS：m/e＝384.1[M+H]+。
实施例56
10-氯-3-(吡啶-4-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例51所述的方法，用吡啶-4-基硼酸代替二氟苯基硼酸将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(400mg，1.19mmol)转化得到白色固体状标题化合物(295mg，74％)。MS：m/e＝335.0[M+H]+。
实施例57
10-氯-3-(吡啶-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例51所述的方法，用吡啶-3-基硼酸代替二氟苯基硼酸将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(400mg，1.19mmol)转化得到灰色固体状标题化合物(205mg，52％)。MS：m/e＝335.0[M+H]+。
实施例58
10-氯-3-(2-甲苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例51所述的方法，用2-甲苯基硼酸代替二氟苯基硼酸将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(300mg，0.89mmol)转化得到灰色固体状标题化合物(300mg，97％)。MS：m/e＝347.1[M]+。
实施例59
3-(3-氨基-苯基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例51所述的方法，用3-氨基-苯基硼酸代替二氟苯基硼酸将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(400mg，1.19mmol)转化得到白色固体状标题化合物(300mg，72％)。MS：m/e＝349.1[M+H]+。
实施例60
10-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例51所述的方法，用2-甲氧基-苯基硼酸代替二氟苯基硼酸将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(400mg，1.19mmol)转化得到浅黄色固体状标题化合物(396mg，92％)。MS：m/e＝363.1[M]+。
实施例61
10-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例51所述的方法，用3-甲氧基-苯基硼酸代替二氟苯基硼酸将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(300mg，0.89mmol)转化得到米白色固体状标题化合物(292mg，90％)。MS：m/e＝363.1[M]+。
实施例62
10-氯-3-(4-甲苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例51所述的方法，用4-甲苯基硼酸代替二氟苯基硼酸将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(300mg，0.89mmol)转化得到灰色固体状标题化合物(261mg，84％)。MS：m/e＝347.1[M]+。
实施例63
3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例51所述的方法，用4-甲苯基硼酸代替二氟苯基硼酸将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(300mg，0.89mmol)转化得到白色固体状标题化合物(266mg，79％)。MS：m/e＝377.1[M]+。
实施例64
10-氯-3-丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例29所述的方法，用二异丙基锌溶液(1M的甲苯溶液)代替二乙基锌溶液将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)转化得到白色固体状标题化合物(112mg，63％)。MS：m/e＝300.4[M+H]+。
实施例65
3-丁基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
按照实施例29所述的方法，用环丙基溴化锌溶液(0.29M的THF溶液)代替二乙基锌溶液将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)转化得到白色固体状标题化合物(34mg，18％)。MS：m/e＝314.1[M+H]+。
实施例66
10-氯-3-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)的甲苯(2mL)悬浮液中于氩气氛下加入乙烯基三丁基锡(0.21mL，0.71mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(34mg，0.03mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(一些晶体)。将形成的混合物在100℃下搅拌18小时。用二氯甲烷稀释并用碳酸钠水溶液(半饱和的)和水洗涤，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20)得到白色固体状标题化合物(145mg，86％)。MS：m/e＝284.1[M]+。
实施例67
3-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将10-氯-3-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(200mg，0.71mmol)溶于热的THF(10mL)。冷却至室温后，加入二环戊二烯(95μl；0.71mmol)并将反应混合物在该温度下搅拌18小时。补加二环戊二烯(0.48mL，0.36mmol)并蒸出THF。将形成的悬浮液在160℃及氮气氛下搅拌18小时并浓缩。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20)得到白色泡沫状标题化合物(93mg，38％)。MS：m/e＝350.1[M+H]+。
实施例68
10-氯-3-三甲基甲硅烷基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(2ml)溶液抽空并用氩气填充，重复5次。将2-(叔丁基膦)联苯(16mg，0.05mmol)、四(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿复合物(9mg，0.01mmol)和氟化钾(172mg，2.97mmol)的混合物加入到该溶液中。在氩气氛下搅拌5分钟后，加入水(0.19mL，10.7mmol)和六甲基二硅烷(0.14ml，0.71mmol)并将形成的混合物在100℃下搅拌23小时。补加六甲基二硅烷(0.14mL，0.71mmol)并在100℃下继续搅拌24小时。将该混合物用二氯甲烷(10ml)稀释并用碳酸钠水溶液(半饱和的)和水洗涤。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20)得到白色固体状标题化合物(25mg，13％)。MS：m/e＝330.1[M]+。
实施例69
10-氯-3-(甲氧基-羰基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(200mg，0.59mmol)的甲醇(2mL)和THF(2mL)悬浮液中于氩气氛下加入乙酸钯(II)(13mg，0.06mmol)、三苯基膦(62mg，0.24mmol)和乙酸钠(5mg，0.06mmol)。将该白色悬浮液抽空并用一氧化碳填充，重复5次，然后在一氧化碳气氛下于65℃下搅拌18小时。该悬浮液变成溶液。在65℃下继续搅拌3天。补加甲酸钠(61mg，0.89mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(21mg，0.03mmol)并将该混合物在60℃下在一氧化碳气氛下搅拌18小时。用hyflo
过滤并真空浓缩。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20)得到白色固体状标题化合物(89mg，47％)。MS：m/e＝316.1[M+H]+。
实施例70
10-氯-3-(丙-1，2-二烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
a)10-氯-3-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]-苯并二氮杂
(600mg，1.78mmol)的THF(40mL)溶液中加入3-二乙基氨基-1-丙炔(317mg，2.86mmol)、二(三苯基膦)-二氯化钯(II)(63mg，0.09mmol)、三苯基膦(14mg，0.05mmol)和三乙基胺(890μL，6.41mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入溴化亚铜(I)(3mg，0.02mmol)。加热回流15小时后，将该混合物倒在水(20mL)上并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥，浓缩，通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20)得到米白色固体状标题化合物(440mg，67％)。MS：m/e＝367.0[M+H]+。
b)10-氯-3-(丙-1，2-二烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将10-氯-3-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(200mg，0.54mmol)溶于二恶烷(2mL)并加入三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物(14mg，0.01mmol)和三(五氟苯基)膦(58mg，0.11mmol)。将形成的棕色溶液加热回流26小时。将形成的混合物倒在水(30mL)上并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝90∶9∶1)得到黄色固体状标题化合物(14mg，9％)。MS：m/e＝295.0[M]+。
实施例71
3-(乙酰基-甲基-氨基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
将3-(乙酰基-氨基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(840mg，2.67mmol)溶于DMF(16mL)并加入六甲基二硅烷钾(0.91M的THF溶液，3.80mL，3.47mmol)。在室温下搅拌45分钟后，加入甲基碘(217μL，3.47mmol)并将形成的混合物继续搅拌2小时。将形成的混合物在碳酸钠水溶液(饱和的)和乙酸乙酯之间进行分离。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20)得到白色固体状标题化合物(234mg，27％)。MS：m/e＝329.1[M]+。
实施例72
10-氯-3-环丙基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
向密封试管中的10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a]-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
(200mg，0.73mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入环丙基胺(254μl，3.63mmol)并将该混合物在180℃(微波)下搅拌90分钟。加入碳酸钾(300mg，2.17mmol)并在180℃(微波)下继续搅拌60分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用碳酸钠水溶液(饱和的)洗涤并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20-10∶70∶20)得到棕色固体状标题化合物(15mg，7％)。MS：m/e＝313.1[M+H]+。
Claims (15)
1.式I的卤素取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
衍生物及其可药用酸加成盐：
其中
R1是氢、卤素、C1-7烷基、Si(CH3)3或被卤素取代的C1-7烷基，或者是C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷氧基，或者是C2-7链烯基、C2-7链烯基氧基、CN、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、任选地被C1-7烷基、氨基或C1-7烷氧基取代的苯基或苄基，或者是苯氧基或苄氧基、咪唑基、吡啶基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、C3-7环烷基、吗啉基、硫代吗啉基、-O(CH2)mOH、-CO(O)-C1-7烷基、-NR’2或-C≡C-R”；
R’是氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、-C(O)-C1-7烷基、-C(O)-C3-7环烷基、-S(O)2-C1-7烷基或未取代的或者被一个或两个选自下列的取代基所取代的苯基或苄基：卤素或被卤素取代的C1-7烷基；
R”是氢、-Si(CH3)3、C1-7烷基、C3-7环烷基或-(CH2)m-O-C1-7烷基；
R2是氢、甲基、苯基或苄基；
R3是卤素；
R4是氢或卤素；
n是1；
m是1、2或3。
2.式I-A的卤素取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
衍生物及其可药用酸加成盐：
其中
R1是氢、卤素、C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷基，或者是C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷氧基，或者是C2-7链烯基、C2-7链烯基氧基、CN、苯基或苄基，或者是苯氧基或苄氧基、咪唑基、吡啶基、C3-7环烷基、吗啉基、硫代吗啉基、-O(CH2)mOH、-NR’2或-C≡C-R”；
R’是氢、C1-7烷基、-C(O)-C1-7烷基、-C(O)-C3-7环烷基、-S(O)2-C1-7烷基或未取代的或者被一个或两个选自下列的取代基所取代的苯基或苄基：卤素或被卤素取代的C1-7烷基；
R”是氢、-Si(CH3)3、C1-7烷基、C3-7环烷基或-(CH2)m-O-C1-7烷基；
R2是氢、甲基、苯基或苄基；
R3是卤素；
R4是氢或卤素；
n是1；
m是1、2或3。
3.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R3是氯。
4.根据权利要求3所述的式I化合物，其中R2是氢。
5.根据权利要求4所述的式I化合物，所述的化合物是：
10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-乙氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-(2-氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-(2，2-二氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-乙烯基氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-甲基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-二甲基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-苄基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-硫代吗啉-4-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-咪唑-1-基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-乙酰基氨基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-丙-1-炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-环丙基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-苄基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-苯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-氰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-(吡啶-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-丁基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-乙烯基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-(甲氧基-羰基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-(丙-1，2-二烯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-(环丙烷羰基-氨基)-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
或
10-氯-3-环丙基氨基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
6.根据权利要求3所述的式I化合物，其中R2是甲基。
7.根据权利要求6所述的式I化合物，所述的化合物是
3，10-二氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
3-溴-10-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-乙炔基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10-氯-3-环丙基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
或
10-氯-3-氰基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
8.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R3是溴。
9.根据权利要求8所述的式I化合物，所述的化合物是
10-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
或
10-溴-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
10.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R3是碘。
11.根据权利要求10所述的式I化合物，所述的化合物是
3-氯-10-碘-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂
12.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括将式II化合物
与卤化剂反应以得到式I化合物
其中R1、R2、R3、R4和n如权利要求1所述，
并且，如果需要的话，将式I化合物转化成可药用盐。
13.含有权利要求1所述的一种或多种式I化合物和可药用赋形剂的药物。
14.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗认知增强、认知障碍、焦虑或精神分裂症的药物中的用途。
15.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗阿耳茨海默氏病的药物中的用途。
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