TWI304404B

TWI304404B - Halogen substituted benzodiazepine derivatives

Info

Publication number: TWI304404B
Application number: TW094136186A
Authority: TW
Inventors: Henner Knust; Andrew William Thomas
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-10-20
Filing date: 2005-10-17
Publication date: 2008-12-21
Also published as: CN101084220A; US7507728B2; AU2005299031A1; CA2584757C; BRPI0516244A; WO2006045429A1; IL182697A; ZA200703244B; KR100915469B1; RU2007114763A; TW200630371A; EP1807432A1; CA2584757A1; US20060084801A1; AR051333A1; AU2005299031B2; JP2008517010A; NZ554556A; CN101084220B; NO20072046L

Description

1304404 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於具有下式之經鹵素取代之味峻并以，5 a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼衍生物

其中 r1 係氫、鹵素、低碳烷基、Si(CH3)3或經鹵素取代之低碳烧基；或係低碳烧氧基或經齒素取代之低碳燒氧基；或係低碳烯基、低碳烯氧基、CN、二環[2.2.1 j 庚_5·烯-2-基、視情況經低碳烷基、胺基或低碳烷氧基取代之芳基；或係芳氧基、雜芳基、苯并[1，3]間二氧環戊烯基、環烷基、雜環烷基、-0(CH2)m0H、-CO (〇)-低碳烷基、-NR’2或-C=C-R";

Rf 係氫、低碳烷基、環烷基、-C(O)-低碳烷基、 %烧基、-S ( Ο ) 2 -低碳烧基、或未經取代或經一或兩個選自由鹵素或經lS素取代之低碳烷基組成之群的取代基取代的芳基； RM 係氲、_Si(CH3)3、低碳烷基、環烷基或_(CH2)m_〇·低碳烷基； R2 係氫、甲基或芳基； R3係_素； 105243.doc 1304404 R4 係氫或鹵素； η 係1或2 ; m 係1、2或3 ; 且係關於其醫藥上可接受之酸加成鹽。【先前技術】已發現此類化合物對GAB A Α α5受體結合位點顯示高親和力及選擇性且可用作認知增進劑或用於治療認知障礙、焦慮症、精神分裂症或阿爾茨海默氏病。可將主要抑制性神經傳遞質即γ-胺基丁酸（GABΑ)之受體劃分成兩個大類：（l)GABA A受體，其係配體門控型離子通道超家族之成員，及（2)GABA B受體，其係G-蛋白連接受體家族之成員。GABA A受體複合物係一膜結合雜五聚體蛋白質聚合物，其基本上係由α、β及γ亞單位構成。目前，已選殖出共21個GABA Α受體之亞單位並已測定其序列。需要三種亞單位（α、β及γ)來構建最接近地模擬自哺乳動物腦細胞獲得之天然GABA Α受體之生物化學、電生理學及藥理學功能的重組GABA A受體。有力的證據表明，苯并二氮呼結合位點存於α與γ亞單位之間。在重組 GABA Α受體中，α1β2γ2模擬經典I-型BzR亞型之許多效應，而α2β2γ2、α3β2γ2及α5β2γ2離子通道被稱作II-型 BzR 〇

McNamara及 Skelton在 Psychobiology，2 1:10 1 -1 08 中已證實，苯并二氮呼受體逆激動劑β-CCM在默瑞斯水迷宮 (Morris watermaze)中可增強空間學習能力。然而，p_CCM 105243.doc 1304404 及其他習知笨并二氮呼受體逆激動劑係阻礙其用作人類認知增進劑之促驚厥劑及驚厥劑。此外，該等化合物在 GABAA受體亞單位中不具有選擇性，但可使用在gabaa αΐ及/或α2及/或α3受體結合位點處相對不具有活性之 GAB A Α α5受體部分或全部逆激動劑來提供一用於增強認知且促驚厥劑活性降低或不具有促驚厥劑活性之藥物。亦可使用在GABA A αΐ及/或α2及/或α3受體結合位點具有活性但對含有α5之亞單位具有功能選擇性之GABA Α以5逆激動劑。然而，較佳使用對GABA Α α5亞單位具有選擇性且在GABA Α αΐ、α2及α3受體結合位點相對不具有活性之逆激動劑。【發明内容】本發明之目的係式I之化合物及醫藥上可接受之鹽、上述化合物之製備、含有此等化合物之藥物及其製備以及上述化合物在控制或預防不適且尤其是上述類型之不適及病症或在製備相應藥物中之用途。根據本發明，最佳適應症係阿爾茨海默氏病。【實施方式】本說明書中所用通用術語之以下定義無論所討論術語是以單獨或組合的方式出現皆適用。本文所用術语’’低碳烧基π係指一含有1至7個、較佳1至4 個碳原子之直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基.、正丁基、異丁基、第三_丁基及諸如此類。術語”經_素取代之低碳烷基”係指一上述低碳烷基，其 105243.doc 1304404 中至少一個氫原子ώ ^ ^ , 卞由一鹵素原子替代。較佳基團之實例係 CF3、CHF2、CK t ch2F、ch2CH2F、CH2CF2H 或 ch2cf3 或 cf2ch3。術語"低碳稀基"係指一含有2至7個、較佳2至4個碳原子之直鏈或支鏈碳基，且其巾至少—個鍵係—雙鍵。

術語’’芳基’’係指—贫Λ it 4*' ^ # X 本基、卞基或奈基。較佳基團係苯基或节基。術浯雜方基"係指一含有一個至三個雜原子（例如N、〇或s原子)之5或6員芳㈣。此等雜芳基之實例係咪唑或吡咬。術語”函素”係指氯、碘、氟及溴。術語”環烷基”係指一具有3至7個碳環原子之環狀烷基環，例如，環丙基、環戊基或環己基。術m雜環烷基”係指一具有3至7個碳環原子及i至3個雜原子（例如N、〇或S)之環狀烷基環，例如以下基團：嗎琳、硫嗎啉、哌嗪、六氫吡啶及諸如此類。術語"醫藥上可接受之酸加成鹽，，包括無機及有機酸之鹽’該等酸係例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酉文田馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、曱磺酸、對甲笨磺酸及諸如此類。車乂佳貫例係具有低於nM之結合活性（Ki)且對GABA A α5亞單位具有選擇性且在GABA Α αΐ、α2及α3受體結合位點處相對不具有活性之化合物。車父佳式I之化合物係彼等其中R3係氣者。 105243.doc -10- 1304404 來自此群之最佳化合物係彼等其中R2係氫者，例如以下化合物： 10-氯-9H-咪唑并[1，54；1[1，2,4]三唑并[1，5_(^[1，4]笨并二氮 10-氯-3-氟-9H-咪唑并[1，5_4[1，2,4]三唑并[15 ^[14]苯并二氮呼， 10-氯-3-甲氧基-9H·咪唑并[l，5_a][l，2,4]三唑并苯并二氮呼， 10-氣-3·乙氧基 _9Η·咪唑并[l，5_a][l，2,4]三唑并[i，5-d][l，4] 苯并二氮呼， 1〇_氯-3-(2-氟-乙氧基）-911-咪唑并[1，5。][1，2,4]三唑并[1，5_ d][l，4]苯并二氮呼， 1〇-氣-3-(2,2-二氟-乙氧基）_91^-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并 [l，5-d][l，4]苯并二氮呼， 1〇-氯-3-(2,2,2-三氟_乙氧基）_911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼， 10-氯-3-乙烯氧基-9H-咪唑并[i，5-a][i，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼， 1〇_氯-3-甲基胺基_9H_咪唑并[i，5-a][i，2,4]三唑并[1，5· d][l，4]苯并二氮呼， 1〇-氯-3-二甲基胺基_91^咪唑并[1554][1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮哩， 3_苄基胺基_1〇_氯-9H_咪唑并[i，5_a][i，2,4]三唑并[1，5- 105243.doc 1304404 d][l，4]苯并二氮呼， 10 -氣-3-硫嗎琳-4 -基_9Η-ϋ米嗤并[1，54][1，2,4]三σ坐并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼， • 10-氣-3 -咪嗤-1-基-9H_ 咪嗤并[l，5-a；l[l，2,4]三嗤并[1,5- dni，4]苯并二氮呼， 3-乙醯基胺基-10_氣-911-味嗤并[1，54][1，2,4]三嗤并[1，5- • d][l，4]苯并二氮呼， 3，10-二氣-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-(1][1，4]苯并 • 二氮呼， 3-溴-10_氯_911-咪唑并[1，54；|[1，2,4]三唑并[1，5_(1][1，4]苯并二氮呼， 10-氯 _3_ 曱基-9H-咪唑并[l，5_a][l，2,4]三唑并[i，5-d][l，4]苯并二氮呼， 10-氯-3 -乙炔基-9H_咪唾并[l，5-a][l，2,4]三嗤并[i，5-d][l，4] 苯并二氮呼， _ 10-氣-3 -丙-1-炔基 _9H- 口米唆并[l，5-a][l，2,4]三 α坐并[1，5_ d][l，4]苯并二氮呼， ’ 1〇-氯-3-環丙基乙炔基-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼， ^ 10-氣-3_ 乙基-9H-咪唑并[l，5_a][l，2,4]三唑并[i，5-d][l，4]苯并二氮呼， 1〇-氣-3-環丙基-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-(1][1，4] 苯并二氮呼， 105243.doc • 12 · 1304404 10-氯-3-二氟甲基_9H_咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5- d][l，4]苯并二氮呼， 3,-苄基-10-氯-9H-咪唑并三唑并苯并二氮呼， 10-氯 _3-苯基·9Η_咪唑并[1，5_4[1，2,4]三唑并[1，5_(1][1，4]笨并二氣呼， |1〇-氣_3-氰基-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-(1][1，4]苯并二氮呼， ί 1〇_ 氯咬-3_ 基）_9Η-咪嗤并[l，5_a][l，2,4]三唑并[1，5-dni，4]苯并二氮呼， 1〇-氣_3_ 丙基-9H-咪唑并[i，5-a][l，2,4]三唑并[i，5_d][l，4]苯并二氮呼， 3-丁基-10-氣-9H-咪唑并[i，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼， 10-氣-3 -乙浠基-9H_咪唑并[i，5_a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4] 苯并二氮呼， 10-氯-3-(甲氧基·羰基）-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并 [l，5-d][l，4]苯并二氮呼， 10-氯-3_(丙-1，2-二烯基）-9H_咪嗤并[l，5-a][l，2,4]三嗤并 [l，5-d][l，4]苯并二氮呼， 3-(環丙烧幾基·胺基）_10_氣-9H-咪嗤并[l，5_a][l，2,4]三嗤并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼，或〇-氯-3-環丙基胺基-911-咪嗤并[1，5-&][1，2,4]三唾并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼。 105243.doc -13 - 1304404 來自此群之更佳化合物係彼等其中R2係甲基者，例如以下化合物： 3，10-二氯 _6_ 甲基 _9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并 fl d][l，4]苯并二氮呼， ’ ' 3·溴-10-氣-6-甲基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并π d][l，4]苯并二氮呼， ’ ~ 10-氯_3_乙炔基冬甲基-9H_咪唑并[l,5_a][l,2,4]三唑、’ [l，5-d][l，4]苯并二氮呼， 10-氯-3_環丙基-6·甲基-9H-咪嗤并[l，5-a][l，2,4]三σ坐、， [l，5-d；l[l，4]苯并二氮呼或 ’ ~ ^ 1〇_氯_3_氰基-6-甲基-9H_咪嗤并[l，5-a][l，2,4]三嗤并以5 d][l，4]苯并二氮呼。 ’ 較佳式I之化合物進一步包括其中R3係溴者，例如以下化合物： 10-溴-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[i，5-d][1，4]苯并二氮呼或 * 1〇-溴-3-氟-911-咪唆并[1，54][1，2,4]三唾并[1，5_(1][1，4]苯并二氮呼。較佳式I之化合物進一步包括其中R3係碘者，例如以下化合物： 3-氯-10-碘-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并苯并二鼠呼。 105243.doc -14- 1304404 本發明之另一實施例係下式之化合物

R° ΙΑ 其中 R1係氫、鹵素、低碳烷基或經齒素取代之低碳烷基；或係低碳烷氧基或經i素取代之低碳烷氧基；或係低碳烯基、低碳烯氧基、CN、芳基；或係芳氧基、雜芳基、ί衣烧基、雜 ¥ 烧基、-〇(CH2)m〇H、-NR’2或-CsC-R"; R，係氫、低碳烧基、-C(O) -低碳烧基、-C(O) -環烧基、 -S(0)2_低碳烷基、或未經取代或經一或兩個選自由鹵素或經i素取代之低碳烷基組成之群的取代基取代的芳基； R’， R2 R3 R4 η m 係氫、_Si(CH3)3、低碳烷基、環烷基或_(cH2)m-〇-低碳烧基；係氫、甲基或芳基；係鹵素，係氫或鹵素，係1或2 ; 係1、2或3 ; 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。可藉由此項技術中已知之方法製備該等式〗之化合物及 105243.doc • 15 - 1304404 其醫藥上可接受之鹽，例如藉由下述方法，該方法包括：使-下式π化合物與-齒化劑（例如N_氣代號拍酿亞胺、 1，3-二氣-5,5-二曱基己内酿脲、溴或碘）反應

II 來生成下式I化合物

且（若需要）將式I化合物轉化生成醫藥上可接受之鹽。根據本發明，通式為I之化合物可按照以下方法加以製備：使用一適當試劑（例如N_氣代琥珀醯亞胺、N•溴代琥珀醯亞胺、碘或諸如此類）在一適宜溶劑中鹵化之化合物以生成式I之化合物。以下反應圖（反應圖1至4)更詳細地闌釋用於製備式J化合物之方法。起始材料係已知之化合物或可根據此項技術中已知之方法製備。 105243.doc -16- 1304404

反應圓1

根據反應圖1，已知（EP 519 3〇7)或可根據此項技術中已知之方法製備一式VIII之相應中間體化合物，舉例而言，按照以下方式製備。將一式⑴之相應化合物、一 Rl經取代之2-胺基苯甲酸衍生物及氣乙腈溶於二氧六環中並在51 至15C下通入一乾燥HC1之緩流數小時的時間。再次加入氣乙猜之後，將混合物在環境溫度下攪拌數小時。以習用方式純化所得式IV之化合物並將其於存在N，N-二甲基_對_ 甲苯胺的情況下溶於氯仿中。加入磷醯氯並加熱該溶液。藉由已知方法純化所得式V之化合物並與一存於甲苯中之式VI化合物（一醯基肼）一起加熱數小時以生成式νΠ之化合物’例如化合物5-氣曱基_9_氟β1，2,4-三唑并[4,3-c]喹唑琳。最後’藉由將式VII之化合物溶於二氧六環中並用水性氫氧化鈉以反應溫度介於1〇°c至15°c之間的方式處理來獲得一 VIII之化合物。習用處理及純化生成一式νπΐ之相應中間體，例如，10-氟·5Η-[1，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼-6(7H)-酮。 105243.doc -17- 1304404

(R1)n

nh2 氯甲酸乙酯反應囷2 (R1)n

0 丫 O'v/ NH H2N、M人 R2 hn

CN ιχ CN X

根據反應圖2，另一選擇為可按照以下方法製備一式 VIII之相應中間體化合物：將一式ιχ之相應化合物、一 R1 經取代之2_胺基苄腈與氯甲酸乙酯一起加熱以生成式X之胺基甲酸酯，用一存在於1_甲基_2_吡咯啶酮中之式VI化合物（一醯基肼）在160°C及去除乙醇的情況下處理該式X之胺基甲酸酯。習用處理生成式XI之尿素，將其與存在於乙二醇中之水性氫氧化鈉一起加熱以生成式XII之化合物。用存在於乙酸中之氯乙醯氯處理式XII之化合物以生成式XIII 之醯胺，用存在於二氧六環中之水性氫氧化鈉在環境溫度下處理所生成之XIII之醯胺以獲得式VIII之中間體。另一選擇為，可藉由將式XII之化合物溶於二氧六環及吡咬中並在溫度介於10°c至15°c下逐滴添加氯乙醯氯來將式Χπ 之化合物直接轉化生成式VIII之化合物。經短時間擾掉 105243.doc -18 - 1304404 後，加入水性氫氧化納並將反應混合物在環境溫度下攪拌數小時以獲得式VIII之化合物。反應圊3

ρ〇α3 或二苯基磷醯f 或 POC13/l，2,4-三唑 VIII X=鹵素（C1)或-0P(0)(0ph)2

根據反應圖3，在高溫及存在驗的情況下用一活化劑（例如於存在N，N-二甲基-對-甲苯胺的情況下用存於甲苯或氯仿中之磷醯氯）處理式VIII之化合物以獲得式IX之化合物，以習用方式分離所得式IX之化合物或將其直接用於下一反應步驟。最後，可藉由以下方法獲得式X之化合物：使Ιχ 與二異丙基胺基化鐘或雙（三甲基矽烷）胺基化鋰溶於thf 中之冷溶液和（Ε)-(二甲基胺基-亞甲基胺基）_乙酸乙酯之混合物反應或與一異氰基乙酸乙酯溶於THF中之冷溶液和第三-丁氧化卸或氫氧化納之混合物反應。 105243.doc 19- 1304404

ο χ 反應囷4

根據反應圖4 ’將式X之化合物水解生成相應甲酸χι，舉例而言，藉由使时在於乙料之氫氧仙在高溫下處理藉由在適S /谷劑（例如二乙二醇二丁醚）中於高溫（例如20(TC或類似溫度）下攪拌一段時間可達成使式χι之化合物脫去m基生成式Π之化合物。最後，藉由與—溶於適當溶劑（例如N，N-二甲基甲醯胺或二氣甲烷或諸如此類）中之適當鹵化試劑（例如N-氣代琥珀醯亞胺或二氣巧$ 一甲基己内醯脲、溴、碘或諸如此類）在環境溫度或高溫下反應將式II之化合物_化生成式I之化合物。如前文所述，式I之化合物及其醫筚上可田^ 面条上可用之鹽具有頗具價值之醫藥性質。已發現’本發明之化合物係含有以亞單位之GABA A受體的配體且因此可用於复、/、中需要増強認知之治療。根據下文給出的武驗研究此專化合物。 105243.doc -20- 1304404 膜製備及結合分析藉助與[3H]氟馬西尼（flumazenil)(85 Ci/毫莫耳，Roche) 競爭結合表現大鼠（經穩定轉染）或人（經瞬時轉染）受體（其組成 α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2 及 α5β3γ2)之 HEK293 細胞來量測此等化合物在GABA Α受體亞型處之親和力。將細胞小丸懸浮於Krebs-tris緩衝液（4.8 mM KC1、1.2 mM CaCl2、1·2 mM MgCl2、120 mM NaC卜 15 mM Tris ; pH 7·5 ;結合分析緩衝液）中，藉由均質器在冰上均質化約 20 秒並在 4°C 下離心（50000 克；Sorvall，轉子：SM24=20000 rpm)60分鐘。將細胞小丸再次懸浮於Krebs-tris緩衝液中並藉由均質器在冰上均質化約15秒。量測（Bradford方法， Bio-Rad)蛋白質並製備成1毫升等分試樣並儲存於-80°C 下。在一含有100微升細胞膜、[3H]氟馬西尼（對於(Χΐ、α2、 α3亞單位濃度為1 ηΜ及對於α5亞單位濃度為0.5 ηΜ)及試驗化合物（介於10·1()至3 X ΙΟ·6 Μ之間）之200微升體積（96_ 孔盤）中實施放射性配體結合分析。非特異性結合藉由10·5 Μ二氮呼界定且通常代表小於5%之總結合。分析物在4°C 下培育至平衡1小時並藉由使用Packard收穫器過濾並用冰冷洗滌緩衝液（50 mM Tris ; pH 7.5)洗滌收穫於GF/C單過遽器（Packard)上。乾燥後，藉由液體閃爍計數測定過濾、器中滯留物之放射性。使用Excel-Fit (Microsoft)計算Ki值並取兩次測量之平均值。在上述分析中測試隨附實例之化合物，且發現所有實例 105243.doc -21- 1304404 皆具有一 loo nM或更小之自大鼠GABA 4受體心亞單位置換出[3H]氟馬西尼之Ki值。在一較佳實施例中，本發明之化合物相對於αΐ、α2及α3亞單元對α5具有結合選擇性。下表中展示某些較佳化合物之活性數據。實例編號 Ki[nM] hal Ki[_ ha2 Ki[nM] ha3 Ki[nM] ha5 1 —- 3.8 1.5 0.7 0.3 2 0.7 1.2 0.78 0.3 3 12.2 17.2 11.7 0.8 7 18.5 25.0 20.7 1.3 8 1 -- 22.1 29.4 24.4 2.0 10 22.4 25.6 11.4 1.2 12 λ 1 - 5.9 15.7 8.0 1.8 21 33.0 24.1 8.8 1.4 22 Ο Λ — 19.6 40.5 21.4 1.8 30 - 28.7 18.7 20.4 1.2 32 ^j 20.5 40.1 16.0 1.1 46 /1 2.4 0.8 0.6 0.2 47 2.1 _3.7 3.9 0.5 48 9.2 __14.7 11.3 1.4 50 15.8 57 广A 9.4 33.9 21.7 6.7 64 58.8 __135.6 186.6 7.0 65 39.2 __l〇5.8 115.0 9.6 66 20.6 16.8 1.4 69 Γν 7.5 7.5 L〇 70 26.9 __303 30.7 3.2 72 21.0 ___93.7 78.8 2.2 式I之化合物以及其醫藥上可用之酸加成鹽可用作藥物，例如，呈醫藥製劑形式。此等醫藥製劑可經口投予，例如，呈錠片 '包衣片、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、 /容液、乳液或懸浮液形式。然而，該投藥亦可經直腸（例如呈栓劑形式）實施或以非經腸方式（例如呈注射溶液形式）實施。 105243.doc 22- 1304404 對於製備錠片、巴机乃凡久硬明膠膠囊而古，、 I之化合物及其醫藥上可用之酸加成鹽可盥 Q，式 >>、當樂上條+ 無機或有機賦形劑一起加工。乳糖、 ^ ^ 木〉殿粉或其衍峰物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作（例如）錠片、及硬明膠膠囊之賦形劑。用於軟明膠膠囊衣丸 (例如）植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。糸用於製備溶液及糖漿劑之適宜賦形劑係（例如）良夕醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。夕元用於注射溶液之適宜賦形劑係（例如）水、夕一畔、多元醇、甘油、植物油等。用於栓劑之適宜賦形劑係(例如)天然或硬化肪、半液體或液體多元醇等。曰進而。之it匕等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑：潤濕劑、乳化劑、甘味劑、著色劑、矯味劑、用於改 k滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有 /台療上頗具價值之其他物質。 =量可在寬範圍内變化且當然其應適於各敎情況之個體需要。-般而言’在口服投藥的情況下，通式ι化合物之適宜日劑量應為約10至1000毫克/人，但當需要時超出上述上限。以下貫例Μ釋而非限制本發明。所有溫度皆以給出。沒

實例A 以吊用方法製傷具有以下成份之錠片： 105243.doc 1304404 毫克/鍵片活性物質 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1 錠片重量100 實例B 製備具有以下成份之膠囊：毫克/膠囊活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石粉 5 膠囊填充重量200 首先在一混合機中混合活性物質、乳糖及玉米澱粉且隨後在粉碎機中將其粉碎。使此混合物返回混合機中，並向其中加入滑石粉且徹底混合。藉由機器將此混合物填充至硬明膠膠囊中。

實例C 製備具有以下成份之栓劑：毫克/栓劑活性物質 15 栓劑塊 1285 總量1300 使栓劑塊在一玻璃器皿或鋼製器皿中熔融，徹底混合並冷卻至45°C。此後，向其中加入細粉狀活性物質並攪拌直至此活性物質完全分散。將此混合物注入適宜大小之栓劑模中，靜置冷卻，然後自模中取出栓劑並逐個用蠟紙或金 105243.doc -24- 1304404 屬箱封裝。提供以下實例係用於說明本發明。不應將其視為限制本發明之範圍而是僅將其視為本發明之代表。實例1 1〇氣_911_味嗤并[lAa^，2,4】5嗤并u s d】"，4】苯并二氮呼勾他味嗤并⑴^叫以”三嗤并口^川⑷苯并二氮呼將9H·蛛唾并[^耶’^三唑并⑴“川⑷苯并二氮呼-10-甲酸（1.5克，5.61毫莫耳）在氬氣下加熱至29〇〇Cs 310C10分鐘（放出C〇2)。藉由層析法（Si〇2，氯仿：乙醇 = 100:0至98:2)純化殘餘物並自乙酸乙酯重結晶，生成呈灰白色結晶固體狀之標題化合物（1〇5克，84〇/〇) ms: m/e=224.2 [M+H]+ 〇 1>)10_氣-911_咪唑并[1，51][1，2,4]三唑并[1，5-(1】[1，4]苯并二氮呼在環境溫度下，向一 9H-咪嗤并[l，5-a；l[l，2,4]三嗤并 [l，5-d][l，4]苯并二氮呼（1〇〇毫克，〇·45毫莫耳）溶於 DMF(2.3毫升）之溶液中加入Ν-氯代琥珀醯亞胺。將所得混合物在此溫度下攪拌90小時且隨後用二氯甲烷（2x20毫升）萃取。用水（20毫升）洗滌合併後的有機層並經硫酸鈉乾燥。藉由層析法（Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烷 =75:15:10)純化並在水（20毫升）中研磨以生成呈白色固體狀之標題化合物（37毫克，32%) ° MS: m/e=258.0 [M+H]+ ° 實例2 10-氯-3-氟-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5_(1][1，4]苯 105243.doc -25- 1304404 并二氮呼 a) 3-氟-9H-咪唑并[1，54】[1，2,4]三唑并[1，5-(1][1，4]苯并二氮呼 . 將一 3_ 氟·9Η_咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯辦并二氮呼-10_lhnh酸\25·3克，88.5毫莫耳）懸浮於二乙二醇二丁醚（100毫升）中之懸浮液在20〇l及一氮氣氛下攪拌48 • 小時。用500毫升庚烷處理所得懸浮液，在〇°C攪拌〇.5小時。過濾並用庚烷（2x100毫升）洗滌，生成呈灰白色固體狀藝之標題化合物（20.5克，96%)。MS: m/e=242.3 [M+H]+。 *>)10_氣_3-氟_911_咪唑并[1，5_3】[1，2,4】三唑并[1，5_(1】[1，4】苯并二氮呼在環境溫度下，向一 3-氟-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼（5.66克，2.35毫莫耳）懸浮於 DMF(56毫升）中之懸浮液中經5小時分批加入1，3_二氣-5,5-二曱基己内醯脲（2.54克，1_29毫莫耳）。將該混合物在此 0 温度下再攪拌18小時並用乙酸乙酯（150毫升）稀釋，用水性碳酸鈉（1〇〇毫升）洗滌且用乙酸乙酯（150毫升）萃取。經硫酸納乾燥並藉由層析法（Si〇2，二氯甲烷：乙酸乙酯=7:3至 5:5)純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（4.24克， 66%) 〇 MS: m/e=276.0 [M+H]+。實例3 10-氣-3_甲氧基_9H-咪唑并[l，5_a】[l，2,4】三唑并[1，5-(1】[1，4】苯并二氮呼 &)3_甲氧基-911-咪唑并[1，54】[1，2,4]三唑并[1，5_(1][1，4]苯 105243.doc ^ _26· 1304404 并二氮呼向一 3-氟-9H-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5_(1][1，4]苯并二氮呼（1.00克，4.15毫莫耳）懸浮於DMS〇〇〇毫升）中之懸浮液中加入甲醇鈉（291毫克，5·39毫莫耳）。將此混合物在150 C下攪拌3小時。加入另一份甲醇鈉（291毫克，5·39 毫莫耳）後，在150。(：再繼續攪拌3小時。真空濃縮該混合物並藉由層析法（Si〇2，乙酸乙酯：甲醇=1〇〇:〇至9〇:1〇)純化殘餘物以提供呈白色固體狀之標題化合物（65〇毫克， 62%) 〇 MS: m/e=254.1 [M+H]+ 〇 b) 1〇_ 氣 _3_ 甲氧基-9H_ 咪唑并[i，5_a][l，2,4]三唑并[1，5-(1】[1，4】苯并二氮呼向一 3_甲氧基-9H_咪唑并[l，5_a][l，2,4]三唑并[1，5-d][M]苯并二氮呼（200毫克，〇·79毫莫耳）溶於DMF(3毫升）中之溶液添加N-氣代琥珀醯亞胺（116毫克，〇·87毫莫耳）並將所得懸浮液在環境溫度下攪拌14天。用乙酸乙酯（2〇毫升）稀釋該混合物並用水性碳酸鈉（2 Ν)洗滌。用乙酸乙酯 (20毫升）萃取後，用水（20毫升）洗滌合併後的各層並經硫酸納乾燥。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烧=7:2:1至4:5:1)純化以提供呈白色固體狀之標題化合物 (47毫克，21%)。MS: m/e=288.0 [M+H]+。實例4 10-氣-3_乙氧基_9H-咪唑并[l，5_a】[l，2,4]三唑并[1，5_ d】[l，4]苯并二氮呼叻3-乙氧基_911_咪唑并[1，54][1，2,4】三唑并[1，5_(1][1，4]苯并二氣呼 I05243.doc -27-

1304404 向一 3-氟-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[l，5_d][l，4]苯并二氮呼（600毫克，2.49毫莫耳）溶於DMSO(6毫升）中之溶液中加入一乙醇鈉溶於乙醇中之溶液（21 〇/〇，uo毫升， 3.23毫莫耳）並在130°C下攪拌4小時。真空濃縮該混合物並藉由層析法（Si〇2，乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇=8:2:〇至 6:2:2)純化殘餘物以提供呈白色固體狀之標題化合物（613 毫克，92%)。MS: m/e=268.2 [M+H]+。 b) 10_氯_3_乙氧基_9H-咪唑并[1，5-3】[1，2,4】三唑并[1，5- d][l，4]苯并二氮呼在環境溫度下，向一 3-乙氧基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4] 三嗤并[l，5_d][l，4]苯并二氮呼（200毫克，〇75毫莫耳）溶於 DMF中（2毫升）之溶液中加入二氣-5,5_二甲基己内醯脲 (81¾克’ 0.41¾莫耳）並授拌24小時。加入另一份ι，3_二氣-5,5-二甲基己内醯脲（4〇毫克，〇·15毫莫耳）並在環境溫度下再繼續攪拌18小時。用乙酸乙酯（2〇毫升）稀釋該混合物’用水性碳酸鈉洗滌且經硫酸鈉乾燥。藉由層析法 (Si〇2，庚烧：乙酸乙酯：二氣曱烷=6:2:2至3:5:2)純化以提供呈白色固體狀之標題化合物（丨26毫克，56%)。MS: m/e=302.0 [M+H]+ 〇實例5 3-苄氧基_10_氣_9H-咪唑并2 三唑并[15-d][l，4]苯并二氮呼 3)3-节氧基-911_喷嗤并[1，54】丨1，2,4]三唑并[1，5_(1】[1，4]苯并二氮呼 105243.doc -28-

1304404 在％境溫度下，向一苯甲醇（hl毫升，10毫莫耳）溶於 DMSO(5毫升）中之溶液中加入氫氧化鈉（55%於礦物油中之分散液，136毫克，3·Π毫莫耳）並攪拌2小時。加入3_氟_ 州“米°坐并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-(1][1，4]苯并二氮呼（500 宅克，2.07毫莫耳）並在13(rc下攪拌3小時。緩慢加入水 (15毫升）並將所得懸浮液攪拌在環境溫度下攪拌15分鐘。過渡’用水（3毫升）洗滌並藉由層析法（si〇2 ,乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇=8:2:0)純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（490毫克，72%)。MS: m/e=330.1 [M+H]+。 b) 3_苄氧基-ίο-氣_9H_咪唑并[1，54】[124】三唑并[15_ d][l，4】苯并二氮平如實例4b)所述，將3-苄氧基-9H-咪唑并[1，5-&][1，2,4]三嗤并[l，5-d][l，4]苯并-二氮呼（410毫克，1.25毫莫耳）而非3-乙氧基_9H-咪唑并[l，5_a][l，2,4]·三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼轉化成以白色發泡體形式獲得之標題化合物（Si〇2，庚烷··乙酸乙酯：二氣甲烷=6:2:2至3:5:2，276毫克， 61%) 〇 MS: m/e=364.1 [M+H]+ 〇實例6 10-氣-3-苯氧基-9H-味峻并[l，5_a][l，2,4]三嗤并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼 3)3-苯氧基-911-咪唑并[1，54】[1，2,4】三唑并[1，5-(1】[1，4】苯并二氮呼如實例5a)所述，使用苯酚代替苯甲醇來將3-氟-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并-二氮呼（5〇〇毫克， 105243.doc -29- 1304404 2.07毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物 (Si〇2，乙酸乙醋· 一氣甲烧：甲醇= 8:2:0至6:2:2，330毫克，51%)。MS: m/e=316.0 [M+H]+。 b) 10_氣-3-苯氧基_9H_味嗤并[l，5-a】[l，2,4]三嗤并[1，5· d][l，4]苯并二氮呼如實例4b)所述，將3-苯氧基-9H_咪唾并[l，5-a][l，2,4]三唾并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼（410毫克，1.25毫莫耳）而非3· 乙氧基-9H-味嗤并[l，5-a][l，2,4]三嗤并[l，5_d][l，4]苯并二氮呼轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（Si〇2，庚烧·乙酸乙醋·二氣甲烧=7:2:1至4:5:1，183毫克， 720/〇) 〇 MS: m/e=350-2 [M+H]+ 〇實例7 10-氣-3-(2-氟-乙氧基）_9H_哺峻并[l，5-a】[1，2,4】三唾并 [1，5-(1】[1，4】苯并二氮呼將氫氧化鈉（於礦物油中之5 5%分散液，158毫克，3·6毫莫耳）加至DMSO(5毫升）中並在環境溫度下攪拌15分鐘。逐滴加入2-氟乙醇（524微升，9.1毫莫耳）並再繼續擾拌15 小時。加入10_氯-3-氟-9H_咪唑并[1，5_&][1，2,4]三唑并[15_ d][l，4]苯并二氮呼（200毫克，〇·73毫莫耳）後將反應混合物加熱至130°C 3小時，然後用乙酸乙酯（20毫升）稀釋，用水性NaAO3洗務並用乙酸乙g旨（2〇毫升）萃取。經硫酸納乾燥並藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烧=6:2·2 至3 :5:2)純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（1〇7亳克，46%)。MS: m/e=320.2 [M+H]+。 105243.doc -30- 1304404 實例8 Μ-氣_3-(2,2-二氟-乙氧基）-9H-咪唑并[1，5-3】[1，2,4】三唑并【1，^(1][1，4】苯并二氮呼如實例7所述，使用2,2-二氟乙醇代替2-氟乙醇將1〇-氣_ 3_ 氟 _9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]-苯并二氮呼（400毫克，1·45毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯··二氣甲烧=6:2:2至 3:5:2，243毫克，50%)。MS: m/e=338.1 [M+H]+。實例9 1〇-氣_3-(2,2,2-三氟-乙氧基）-9H-咪唑并[1，5-&】[1，2,4】三唑并[1，54】[1，4】苯并二氮呼如實例7所述，使用2,2,2-三氟乙醇代替2-氟乙醇將1〇_ 氣 _3-氟 _9H-咪唑并[l，5_a][l，2,4]三唑并[i，5-d][l，4]苯并二氮呼（200毫克，0.73毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烷=6:2:2至 3:5:2，62毫克，24%)。MS: m/e=356.1 [M+H]+。實例10 10·氣-3_乙烯氧基-9H-咪唑并[l，5-a】[l，2,4]三唑并[1，S-d][l，4]苯并二氮呼將氫氧化鈉（於礦物油中之55%分散液，158毫克，3.6毫莫耳）加至DMSO(5毫升）中並在環境溫度下擾拌15分鐘。逐滴加入2-氟乙醇（524微升，9.1毫莫耳）並再繼續攪拌1·5 小時。加入10-氣·3_氟·9Η-咪唑并[1，5-&][1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼（200毫克，〇·73毫莫耳）後，將反應混合 105243.doc -31- 1304404 物加熱至130°C 3小時，然後用乙酸乙酯（2〇毫升）稀釋，用水性NazCO3洗滌並用乙酸乙酯（20毫升）萃取。經硫酸鈉乾燥並藉由層析法（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯：二氯甲烧〜6:2:2至3:5:2)純化以提供呈白色固體狀之標題化合物（32 毫克，15%)。MS: m/e=300.2 [M+H]+。實例11 10-氣-3-(2-羥基-乙氧基）-9H-咪唑并[l，5-a】[l，2,4】三唑并 [1，5_3】[1，4】苯并二氮呼向一 10-氣-3-氟-9H-咪嗤并[l，5-a][l，2,4]三嗤并[1，5-d][l，4]苯并-二氮呼（2〇〇毫克，〇·73毫莫耳）懸浮於乙二醇（2 毫升）中之懸浮液中加入氫氧化鉀（81毫克，ι·5毫莫耳）並將該混合物在170°C下攪拌2小時。用乙酸乙酯（2〇毫升）稀釋所得溶液，用水性NazCO;洗滌並用乙酸乙酯（20毫升）萃取。經硫酸納乾燥並藉由層析法（Si〇2，乙酸乙酯··甲酵 = 1:0至9:1)純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（79毫克，34%)。MS: m/e=318.1 [M+H]+。實例12 10-氣-3-甲基胺基-9H·咪唑并[i，5_a][i，2,4]三唑并[1，5-d】[l，4]苯并二氮呼向一 3 -乙醯基胺基-10-氣-9H-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并 [l，5_d][l，4]苯并-二氮呼（840毫克，2_67毫莫耳）溶於 DMF(16毫升）中之溶液中加入雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀 (0.9 Μ於THF中，3.81毫升，3.47毫莫耳）並將該混合物在環境溫度下授拌45分鐘。加入蛾曱烧（217毫升，3.47毫莫 105243.doc -32- 1304404 耳）並再繼續攪拌2小時。用乙酸乙酯及水性Na2c〇3稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併後的有機層亚經硫酸鈉乾燥。藉由層析法（si〇2，庚烷··乙酸乙酯：一氣甲燒=6··2··2至3:5:2)純化，提供呈白色結晶固體狀之標題化合物（65 毫克，9%)。MS: m/e=287_l [Μ+Η]+。實例13 1〇-氣-3-二甲基胺基_911-咪唑并[154】[1，2,4】三唑并[15_ d][l，4]苯并二氮呼向一鹽酸二甲基胺（621毫克，7.62毫莫耳）溶於DMSO(3 毫升）中之溶液中加入氫氧化鈉（於礦物油中之55〇/。分散液261毫克’ 10.9毫莫耳）並將此混合物在環境溫度下擾拌I·5小時。加入10_氣-3_氟-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[Hd][l，4]苯并二氮呼（300毫克，丨〇9毫莫耳）並在ι3〇 °C下攪拌2天。用水（30毫升）稀釋該反應混合物並用乙酸乙酉曰（30毫升）萃取。用水（3〇毫升）及鹽水（2〇毫升）洗滌有機層。經硫酸納乾燥並藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯·二氯甲烷=6:2:2至3:5:2)純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（94毫克，29%)。MS·· m/e=301.2 [M+H]+。實例14 3·苄基胺基_1〇_氣_9H_咪唑并三唑并以^ d】[l，4]苯并二氮呼將一 1〇_氯-3-氟-9H_咪唑并[^-“[^，糾三唑并口，^ d][l，4]苯并二氮呼（4〇〇毫克，丨.45毫莫耳）與节基胺（793微升，7.26毫莫耳）之混合物在加入水（1〇毫升）之前於i3〇(?c 105243.doc -33-

1304404 下攪拌4天。用乙酸乙酯（2〇毫升）萃取混合物，並隨後用水性Na2C〇3(2〇t升）及水（2〇毫升）洗滌。經硫酸鈉乾燥並藉由層析法（Si02，庚烧：乙酸乙酯：二氯甲烷=7:2:1至 4:5:1)純化以提供呈黃色固體狀之標題化合物（12〇毫克， 23%) 〇 MS: m/e=363.1 [M+H]+。實例15 基-甲基-胺基）·ι〇_氣_9H_咪唑并[1，5-3】[1，2,4】三唑并 [1，5-(1】[1，4】苯并二氮呼向一 3 -节基胺基- ίο•氯_9Η·咪唑并[i，5-a][i，2,4]三唑并 [l，5-d][l，4]苯并-二氮呼（1〇4毫克，0·29毫莫耳）溶kdmfq 毫升）中之溶液中加入雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鉀（〇·9 Μ於 THF中，410微升，〇·37毫莫耳）並將此混合物在環境溫度下攪拌45分鐘。加入碘曱烷（23微升，〇·37毫莫耳）後再繼續攪拌20小時。用乙酸乙酯（3〇毫升）及水性Na2c〇3稀釋反應混合物。用乙酸乙酯（3 〇毫升）萃取水性層並用硫酸鈉乾燥合併後的有機層。藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯··二氯甲烷=7:2:1至4:5:1)純化，提供呈淡褐色固體狀之標題化合物（26毫克，24%)。MS: m/e=377.0 [M+H]+。實例16 10-氣-3-嗎啉_4_基-9H·咪唑并[l，5_a][l，2,4】三唑并[1，5-引[1，4】苯并二氮呼向一封閉試管中之10-氣-3-氟4H-咪唑并[l，5-a]-[l，2,4] 二唾并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼（206毫克，0·75毫莫耳）溶於DMSO (2毫升）中之溶液中加入嗎啉微升，1;1毫莫 105243.doc -34- 1304404 耳）並將該混合物在13(TC下攪拌18小時。加入另一份嗎啉 (325微升，3.74毫莫耳）並在13〇〇c下再繼續攪拌48小時。用乙酸乙酯（20¾升）稀釋反應混合物，用水性Na2C〇3洗滌並用乙酸乙酯（20毫升）萃取。經硫酸鈉乾燥並藉由層析法 (Si02，庚烷·乙酸乙酯··二氣甲烷··甲醇=5··3:2_·〇至 0·_75_·20··5)純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（182毫克 ’ 71%)。MS: m/e=343.1 [Μ+Η]+。實例17 10_氣_3_硫嗎啉_4_基_911_咪唑并[1，5-幻[1，2,4】三唑并[1，5- (!】[1，4】苯并二氮呼向一 1〇_氯_3_氟_9Η_咪唑并[1，5-幻-[1，2,4]三唑并[1，5- d][l，4]苯并二氮呼（500毫克，181毫莫耳）溶於dMS〇(5毫升）中之浴液中加入硫嗎啉（935毫克，9·1毫莫耳）並將該混合物在130 C下攪拌18小時及在150。〇下攪拌3天。用乙酸乙酯（20耄升）稀釋反應混合物，用水性Na2C03洗滌並用乙酸乙酯（20毫升）萃取。經硫酸鈉乾燥並藉由層析法（si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烷=6:2:2至3:5:2)純化，提供呈淡褐色固體狀之標題化合物（490毫克，75%)。MS: m/e=359.2 [M+H]+ 〇實例18 10-氣-3_咪唑_1_基-911-咪唑并口义…丨^^三唑并丨^ d][l，4]苯并二氣呼將氫氧化鈉（於礦物油中55%分散液，126毫克，2·9〇毫莫耳）加至DMSO(4毫升）中並在環境溫度下攪拌15分鐘。 105243.doc -35- 1304404 在環境溫度下加入咪唑（493毫克，7·26毫莫耳）並再繼續攪拌18小時。加入ίο-氣_3_氟-9H-咪唑并三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼（400毫克，1.45毫莫耳）後，將此混合物加熱至80°C 3小時。用乙酸乙酯（2〇毫升）稀釋反應混合物，用水性NazCO3洗滌並用乙酸乙酯（2〇毫升）萃取。 ϋ石;11« S文納乾燥並猎由層析法（§丨Q 2 ,乙酸乙酯··甲醇=9 ·· 1 ) 純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（82毫克，17〇/〇)。 MS: m/e=324.1 [M+H]+。實例19 3-乙醯基-胺基氣-9H-咪嗤并[l，5_a】[1，2,4]三嗤并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼纽）3-胺基_911_咪唑并[1，5-3】[1，2,4】三唑并[1，5_€1】[1，4】苯并二氮呼將一3-氟-911_咪唑并[1，5-&]-[1，2,4]三唑并[1，5_(1][1，4]苯并二氮呼（5.00克，20.7毫莫耳）與苄基胺（50·0毫升，458毫莫耳）之混合物加熱至19(TC 22小時。蒸發後，將殘餘物溶於乙酸乙酯中並用水及鹽水洗滌。用乙酸乙酯萃取水性層。經硫酸鈉乾燥以提供呈褐色固體狀之3-苄基胺基_911_ 咪唑并[l，5-a]-[l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼粗製材料’將此粗製材料溶於曱醇（丨〇〇毫升）中。加入鈀（丨〇%於活性碳上，680毫克，〇·64毫莫耳）後，將此混合物在氫氣氛及70°C下攪拌2小時。加入水性HC1(1N，32毫升）並將此反應混合物在氫氣氛及9(TC下攪拌19小時。用Hyfi〇®過濾後加入二氣曱烷及水性Na2C03並用二氯甲烷萃取水性層。 105243.doc -36 - 1304404 經硫酸鈉乾燥並藉由層析法（Si〇2，乙酸乙g旨：二氣甲烧：甲醇=9:2:0至6:2:2)純化，提供呈淡褐色固體狀之標題化合物（2.36 克，48%)。MS: m/e=239.1 [M+H]+。 b) 3-乙酿基胺基-9Η·味嗤并[l，5-a】[l，2,4】三嗤并[1，5_ d][l，4]苯并二氮呼向一3-胺基-911_咪唑并[1，5_&][1，2,4]三唑并[1，5_(1][1，4] 笨并二氮呼（2.63克，9.91毫莫耳）溶於二氯甲烷（1〇〇毫升）中之溶液中加入吡啶（1.78毫升，22·1毫莫耳）及乙酸酐 (1.25毫升，13·2毫莫耳）。將所得懸浮液在環境溫度下攪拌18小時。加入水性NazCO3後，過濾所得結晶固體並用水性NazCO3及水洗滌。真空乾燥以提供呈灰白色固體狀之標題化合物（1.22克，44%)。MS: m/e=281.1 [M+H]+。 c) 3-乙醯基胺基- i〇-氣-9H_咪唑并[i，5_a】[i，2,4]三嗤并 [1，5_(1】[1，4]苯并二氮呼如實例4b)所述，將3_乙醯基胺基-9H- _唾并[ι，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并-二氮呼（le2〇毫克，4·28 毫莫耳）而非3-乙氧基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[ι，5- d) [l，4]苯并二氮呼轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（Si02，二氯甲烷：甲醇=97:3至95:5，840毫克，62%)。 MS: m/e=315.1 [M+H]+。實例20 3，10_二氣_911-咪唑并[1，54】[1，2,4】三唑并[1，54】【1，4】苯并二氮呼約3_氣-911-咪唑并[1，54】[1，2,4】三唑并[1，5-€1】[1，4】苯并二 105243.doc -37- 1304404 氮呼如實例2a)所述，將3-氯-9H-咪唑并[1，5-&][1，2,4]三唑并 [l，5-d][l，4]苯并-二氮呼·ι〇·甲酸（EP 519 307)(17.5 克， 5 7_8毫莫耳）而非3_氟-911-咪唑并[1，54][1，2,4]-三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼-10_甲酸轉化成以灰白色固體形式獲得的標題化合物（14_1克，94%)。MS: m/e=258.0 [M+H]+。 1>)3，10_二氣_911-咪唑并[1，54】[1，2,4】三唑并[1，5-(1】[1，4】苯并二氮呼如實例lb)所述，將3-氣·9Η-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并 [l，5-d][l，4]苯并·二氮呼（3〇2毫克，1.17毫莫耳）而非3-氟_ 911-味嗤并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-(1][1，4]-苯并二氮呼轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（乙酸乙酯：庚烧：二氣甲烷=4:5:1 至 8:1:1，236 毫克，69%)。MS: m/e=292.0 [M]+。實例21 3-溴-10_氣-9H-咪唑并[l，5-a】[l，2,4】三唑并[l，5_d】[l，4】苯并二氮呼 a) (4-溴-2-氮基-苯基胺基甲酸乙酯將一 2-胺基-5-溴苄腈（58·5克，297毫莫耳）懸浮於氣甲酸乙酉曰（141毫升’ ι·48莫耳）中之懸浮液在回流下加熱5小日可。蒸餾去除過量氣甲酸乙酯（99毫升）並加入甲苯（96毫升）。緩慢添加環己烷（228毫升）以引發結晶。藉由過遽收集所得固體並用環己烷沖洗。真空乾燥以提供呈橙色固體狀之標題化合物（54·3 克，68%)。MS: m/e=267 1/269 2 [μ一 105243.doc -38 - 1304404 IT]。 b) 9- ’/臭-6H_[1，2,4】三嗤并[i，5-c】啥峻琳嗣向一（4-溴-2-氰基_苯基）_胺基甲酸乙酯（4〇·4克，15〇毫莫耳）溶於ΝΜΡ(170毫升）中之溶液中加入甲醯基肼（1〇〇克，150¾莫耳）。將所得混合物在16〇<>(：及緩慢氮氣吹掃的情況下攪拌1·5小時。使其冷卻至低於1〇(Γ(：並緩慢加入水（340毫升）。將所得漿液冷卻至25它並攪拌15分鐘。藉由過濾收集固體並用水及2-丙醇洗滌。真空乾燥以提供呈淡 κ色固體狀之標題化合物（32·4克，81%)。MS: m/e=264.9/267.0 [M+H+]。 c) 4-溴-2-(2Η-[1，2,4】三唑_3_基）_苯基胺向一 9-溴-6H-[1，2,4]三唑并[i，5_c]喹唑啉-5-酮（32 〇克， 171毫莫耳）存於乙二醇（146毫升）中之經充分攪拌之漿液 (在100 C下加熱）中加入水性NaOH (32%，22.4毫升，241 毫莫耳）。將此漿液在14(TC下加熱17·5小時。將所得溶液冷卻至27 C則產物開始結晶。加入水（146毫升）及1-辛醇 (1.73毫升）藉由緩慢添加冰乙酸〇4毫升）將懸浮液之調至6.5。將所得衆液攪拌30分鐘，藉由過濾收集固體並用水及丙醇洗滌。真空乾燥以提供呈淡黃色固體狀之標題化合物（25.2 克，87%)。MS: m/e=239』/2411 [M+H+]。幻9_溴-6!1_1，3,3、6-四氮雜-苯并[^甘菊環_5_酮一將一 4_ 演三唑 _3_基）_ 苯基胺（25〇克，ι〇5 毫莫耳）’谷於二氧六環（8 70¾升）及η比啶（1〇〇毫升）中之溶液冷部至12。(：。經8分鐘之時間逐滴加入氯乙醯氣（9 56毫 105243.doc -39- 1304404 升121毫莫耳）洛於二乙趟（34·7毫升）中之溶液。將該混 &物在10至12C下授拌75分鐘並在5分鐘内用水性Na〇H(2 N，126¾升，251毫莫耳）處理。將該混合物在環境溫度下擾拌17·5小時。藉此pH降至約pH=9並用hci(3 n，6毫升）將調至pH 8。蒸發後將殘餘物在水（65〇毫升）及乙酸乙酯（22毫升）中在15t：下攪拌3〇分鐘。過遽出晶體並用冷水洗條且在真空中乾燥。在乙酸乙醋〇⑽毫升）中研磨以提供呈淡黃色固體狀之標題化合物（13·4克，46%)。ms: m/e=279.0/281.0 [M+H+] 〇 e) 3-溴-9H·味唑并口义叩心】三唑并[15 d】[i 4】苯并二氮呼-10-甲酸乙酯向一9-溴_611-1，3,3&，6-四氮雜_苯并[6]甘菊環巧__(1〇.7 克，38.5毫莫耳）懸浮於氣仿（27〇毫升，經Α1〇χ鹼過濾）中之懸浮液中加入4，Ν，Ν-三甲基苯胺（13·9毫升，961毫莫耳）及磷醯氣（5.28毫升，57·7毫莫耳）。將該混合物在回流下攪拌22小時，隨後冷卻至3〇 ac並將其倒入水性 NaHCXMH)%，575毫升）中。用氣仿（5〇毫升）萃取後用硫酸鈉乾燥有機層並濃縮。同時在_25°C至_10。(：下向一異氰某乙酸乙酯（4_42毫升，38.5毫莫耳）溶於THF(U5毫升）中之溶液中分批加入第三·丁基化鉀（4_31克，38·5毫莫耳）。將所得懸浮液在-10°C下攪拌45分鐘並隨後冷卻至_65〇c。在 10分鐘内逐滴加入上述溶液並在環境溫度下授拌丨6小時。加入乙酸（1.6毫升），攪拌15分鐘並隨後倒入水性 NaHC〇3(5%，460毫升）及乙酸乙酯（96毫升）中。過據出所 105243.doc -40- 1304404 得晶體，用乙酸乙醋（25毫升）、水（50毫升）及乙酸乙醋（25 毫升）洗蘇。真空乾燥，提供呈淡褐色固體狀之標題化合物（4.81 克，33%)。MS: m/e=373.7/375.7 [M]+。 f) 3->^ -9H-^ ^ # [l,5-a][l,2,4] = ^ # [l,5-d][l,4] ^ - 氮呼-10-甲酸

將3-/臭-9H·味嗤并σ全并苯 • 并二氮呼_10_甲酸乙酯（7.08克，18.9毫莫耳）、Na〇H 1N(76*升，76毫莫耳）存在於乙醇（7〇毫升）中之混合物在籲環境溫度下攪拌18小時。蒸餾（55 mbar，45。〇出溶劑並在〇°C下用水性HC1(1 N，85毫升）將所得淡褐色懸浮液調至 ρΗ=1·5。將懸浮液在(TC下攪拌丨小時，過濾並用水（總量為50毫升）洗滌兩次。在6(rc下真空乾燥固體，提供呈淡褐色固體狀之標題化合物（6·65克，99%)。MS: m/e=346.0/348.2 [M+H+] 〇 g) 3_>臭 _9H-蜂嗤并[l，5_a] [1，2,4]三峻并[i，5-d] [1，4]苯并二氮呼春如實例2a)所述，將用3-溴-9H-咪唑并[^«^[^，糾三唑并[1，5-(1][1，4]本并-二氮呼-1〇-曱酸（6.25克，18」毫莫耳）而非3_氟-911_口米嗤并[1，5_&]-[1，2,4]三°坐并[1，5_(1][1，4]苯并一氮呼-10 -甲酸轉化成以灰白色固體形式獲得之標題化合物（Si02，乙酸乙酯：二氣甲烷：曱醇=75:2〇:5，4 2〇克， 77%)。MS: m/e=301.9/304.0 [M+H]+。 h) 3_ 溴-l〇_ 氣-9H-咪唑并[l，5_a][i，2,4]三唑并苯并二氮呼 105243.doc -41- 1304404 如實例2b)所述，將3-溴·9Η-咪唑并[1，54；|[1，2,4]三唑并 n，5_ci][l，4]苯并-二氮呼（4.00克，13.2毫莫耳）而非3-氟-9H_咪唑并[i，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]-苯并二氮呼轉化成以白色固體形式獲得之標題化合物（si〇2，庚烷··乙酸乙酯：二氣甲烧=6:2:2 至 2:4:4，2·69 克，60%)。MS: m/e=335.9/337.9 [M+H]+。實例22 10·氣·3-甲基-9H-咪唑并苯并二氮呼勾3_甲基-911_咪唑并[1，54】【1，2,4】三唑并[1，5_(1][1，4】苯并二氮呼如實例2a)所述，將3-甲基-9Η-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[1，5·(!；][M]苯并-二氮呼- ίο-甲酸（ep 5 19 307)(400 毫克，1.42¾莫耳）而非3_氟_911-味嗤并[1，5-&]-[1，2,4]三嗤并 [l，5-d][l，4]苯并二氮呼-ίο—甲酸轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（Si〇2，乙酸乙酯：二氯曱烷：甲醇=8:2:〇至 7:2:1 ’ 240毫克，71%)。MS: m/e=238.1 [M+H]+。 b)l〇·氣-3-甲基-9H-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，54】[1，4】苯并二氮呼如實例2b)所述，將3-甲基-9Η-咪唑并[1，5心][1,2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并·二氮呼（21〇毫克，〇·89毫莫耳）而非3_ 氟-9Η-咪唑并[i，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]-苯并二氮呼轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（si〇2，庚烧：乙酸乙酯：二氣甲烷=7:2:1至4:5:1，120毫克，50 %)。MS: 105243.doc -42- 1304404 m/e=272.0 [M+H]+ 〇實例23 10-氣_3_三曱基矽烷基乙炔基-9II-咪唑并唾并[l，5-d】[1，4】苯并二氮呼將一3-溴-1〇-氣-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-d]U，4]苯并二氮呼（8〇〇毫克，2.3 8毫莫耳）、三甲基甲矽烷基乙炔（0.51¾升，3.68毫莫耳）、氣化雙（三苯基膦）_把 (11)(83毫克，0.12毫莫耳）、三苯基膦（19毫克，〇〇7毫莫耳）及三乙胺（1·2毫升，8.6毫莫耳）懸浮於THF(12毫升）中之懸浮液在環境溫度下攪拌15分鐘。加入溴化亞銅⑴（3毫克，0.02毫莫耳）並將反應混合物在7〇〇c及一氬氣氛下攪拌 1 8小日才。用乙酸乙酯（5〇毫升）稀釋該混合物並用水性檸檬酸（10%，100毫升）洗滌。用乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取水性相並用硫酸鈉乾燥合併後的有機層。藉由層析法（Si〇2 ,庚烧·乙酸乙g旨：二氣甲烧：甲醇=7:2:1:0至0:7:1:2)純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（82〇毫克，97 %)。MS: m/e=354.2 [M+H]+ ° 實例24 10-氯-3-乙炔基_9H_咪唑并[1,5-40,2,4]三唑并口，、引[1，4】苯并二氮呼在一氬氣氣及-70C下，向一 10-氣-3-三甲基石夕烧基乙快基-9H-咪嗤并[l，5-a][l，2,4]三 ti坐并[l，5-d]-[l，4]苯并二氮呼 (750¾克’ 2.12宅莫耳）溶於一 THF(7.5毫升）與MeOH(0.4毫升）之混合物中之溶液中加入氟化四丁基胺三水合物（7〇2毫 105243.doc -43- 1304404 克’ 2.23毫莫耳）。用冰浴代替乾冰浴並將反應混合物在〇 °C下攪拌1小時。用乙酸乙酯（20毫升）稀釋混合物，用水性 Na2C〇3洗務並用乙酸乙g旨（2〇毫升）洗務。經硫酸納乾燥並藉由層析法（si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烷=5:5:2)純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（443毫克，74 %)。 MS: m/e=282.0 [M+H]+。實例25 10-氣 _3_ 丙 _1·快基 _9H_ 味嗤并[l，5_a] [1，2,4]三嗤并[ι，5- d][l，4]苯并二氮呼將一 10-氣-3-乙炔基_9H_咪唑并[l，5-a][i，2,4]三唑并[i，5-d][l，4]苯并二氮呼（200毫克，〇·71〇毫莫耳）溶於thf(10毫升）中之溶液冷卻至-78°C並逐滴加入丁基鐘（1 ·6 μ於己烧中，〇·47毫升，〇·75毫莫耳）。將所得褐色溶液在-78〇c下攪拌45分鐘，然後在此溫度下加入碘曱烷（48微升，〇78毫莫耳）。移除乾冰浴並將該反應混合物在環境溫度不授掉 18小時。甩乙酸乙酯（10毫升）及第三丁基甲基醚（1〇毫升）稀釋反應混合物並用水性氫氧化納（1 N)及鹽水洗務。用 THF/TBME 1:1(10毫升）洗滌水性層並用硫酸鈉乾燥合併後的有機層。藉由層析法（Si〇2，庚烷··乙酸乙醋：三乙胺 = 63:32:5)純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（86毫克，41 %)。MS: m/e=296.3 [M+H]+。實例26 10-氣-3_環丙基乙炔基_9H-咪唑并[i，5-a】[12 4】三唑并 [l，5-d][l，4]苯并二氮呼 105243.doc -44- 1304404 如實例23)所述，使用環丙基乙炔代替三甲基甲矽烷基乙炔，將3-溴_1〇_氯-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼（2〇〇毫克，〇·59毫莫耳）轉化成以淡褐色固體形式獲得的標題化合物（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯：二氣甲烷=6:2:2 至 3:5:2，95 毫克，50%)。MS: m/e=322.2 [M+H]+ 〇實例27 10 -氯-3_(3·甲基-丁 -1-炔基）-9Η-喃唾并[i，5-a][l，2,4]三峻并[1，54][1，4]苯并二氮呼如實例23)所述，使用3-甲基-1-丁炔代替三甲基甲矽烷基乙炔，將3·溴-10-氯-9H_咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼（200毫克，0.59毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烧=6:2:2 至 3:5:2，39 毫克，20%)。MS: m/e=324.2 [M+H]+ 〇實例28 ίο-氣·3_(3-甲氧基-丙-1_炔基）)_9Η_咪唑并[1，54】[1，2,4】三唑并[1，5-(1】[1，4卜苯并二氮呼如實例23)所述，使用-甲氧基-丙炔代替三甲基甲矽烷基乙炔，將3-溴-10-氣-9Η-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼（200毫克，0.59毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（Si02，庚烷：乙酸乙酯：二氯甲烧=6:2:2 至 3:5:2，44 毫克，23%)。MS: m/e=325.9 [M]+。 105243.doc -45- 1304404 實例29 1〇-氣_3-乙基_911_咪唑并[1，5_&][1，2,4】三唑并[1，5_(1][1，4] 本并二氮呼· 向一 3-溴-10•氣-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼（2〇〇毫克，〇·59毫莫耳）溶於THF(4毫升）中之溶液中加入二乙基鋅溶液（1·〇 Μ於己烷中，2.3毫升， 2·3毫莫耳）及氣化雙（三苯基膦）鈀（11)(20毫克，29毫莫耳）並將所得深褐色懸浮液在環境溫度及氬氣氛下攪拌2〇小時。在用乙酸乙酯（30毫升）萃取之前用水性NH4C1(飽和， 20毫升）稀釋反應混合物並攪拌3〇分鐘。經硫酸鈉乾燥並藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲院=6:2:2至 3:5:2)純化，提供呈灰白色固體狀之標題化合物（39毫克， 23%) 〇 MS: m/e=286.1 [M+H]、實例30 10-氣-3·環丙基-9H_咪唑并[1,5-4112,4]三唑并[1，5- d][l，4】苯并二氮呼如實例29)所述，使用新製備之氯化環丙基鋅溶液（〇.38 Μ於THF中）代替二乙基鋅溶液，將3-濞·10-氣-9H-味唑并 [l，5-a][l，2,4]三唾并[l，5_d][l，4]苯并二氮呼（2〇〇毫克， 0.59毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物 (Si02，庚烷：乙酸乙酯=50:50 至 40:60，118毫克，67%)。 MS·· m/e=298.0 [M+H]+。實例31 10-氯-3_環戊基-9H-味唾并[i，5_a】[12 4】三嗤并[15 105243.doc -46 - 1304404 d][l，4】苯并二氮呼如實例29)所述，使用溴化環戊基辞溶液（〇 5 μ於THF 中）代替二乙基鋅溶液，將3_溴]〇-氣_9H_咪唑并[i，5_ a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼（166毫克，0·49毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（si〇2，庚烧：乙酸乙酯··二氣甲烷=6:2:2至3:5:2，19毫克，12%)。 MS: m/e=326.2 [M+H]+。實例32 10-氣-3_二氟甲基_9H_咪唑并[l，5-a】[l，2,4】三唑并[1，5- d】[l，4]苯并二氮呼 a) 10_氣_3_甲醯基_9H_咪唑并[l，5-a】[l，2,4]三唑并[1，5-d】[l，4]苯并二氮呼將一 3_ 溴·10-氣 _9Η·咪唑并[l，5_a][l，2,4]三唑并[1，5- d][l，4]本并二鼠呼（448毫克，1.33毫莫耳）、雙（三苯基膦）氯化鈀（11)(19毫克，〇·〇3毫莫耳）及甲酸鈉（136毫克，2〇〇耄莫耳）懸浮於DMF(8毫升）中之懸浮液在11〇。〇及一氧化碳氣氛下攪拌4小時。加入另外的雙（三苯基膦）氯化鈀（π)(19 毫克，〇·〇3毫莫耳）及甲酸鈉（136毫克，2.00毫莫耳）並在一氧化碳氣氛下再繼續攪拌2小時。用乙酸乙酯（3〇毫升）稀釋反應混合物並用水性NazCO3(飽和）、水及水性Na2C03(飽和）洗條。用乙酸乙酯（3 0毫升）萃取水性層並經硫酸納乾燥。藉由層析法（Si〇2，二氯甲烷：甲醇=99:1至95··5)純化以提供呈白色固體狀之標題化合物（194毫克，51〇/〇)。MS: m/e=318.1 [M+MeOH+H]+〇 105243.doc -47- 1304404 3)10-氣-3-二氟甲基-911-味嗤并[1，5"^】[1，2,4】三峻并[1，5· d][l，4】苯并二氮呼將一 1〇_氯-3-甲醯基-9H_咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[1，5· d][l，4]苯并二氮呼（192毫克，0.67毫莫耳）及三氟化雙（2_甲氧基乙基）胺基硫（163微升，1.61毫莫耳）存在於二氣甲燒 (4毫升）中之混合物在環境溫度下攪拌2小時。加入另一份雙（2-甲氧基乙基）胺基硫石黃三I化物（163微升，1.61毫莫耳）並再繼續攪拌16小時。用乙酸乙酯（2〇毫升）稀釋反應混合物，用水性Na/O3(飽和）洗滌並乙酸乙酯（2〇毫升）萃取。經硫酸鈉乾燥並藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙醋··二氯甲烷=6:2:2至3:5:2)以提供呈白色固體狀之標題化合物（136毫克，66°/。）。MS: m/e=308.2 [M+H]+。實例33 3-苄基-10•氣-9H-咪嗤并[l，5-a][l，2,4]三嗤并[l，5-d】[l，4】苯并二氮呼如實例29)所述，使用溴化苄基辞溶液（〇·5 Mkthf中）代替二乙基鋅溶液，將3-溴-10•氣-9H-咪嗤并[l，5-a；l[l，2,4] 三°坐并[l，5-d][l，4]苯并-二氮呼（238毫克，〇·71毫莫耳）轉. 化成以灰白色固體形式獲得之標題化合物（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氯甲烷=6:2:2至3:5:2，117毫克，48%)。MS: m/e=348.〇 [M+H]+ 〇實例34 10-氣苯基 _9H_咪唑并[1，5_4【1，2,4]三唑并[1，5-(!】[1，4] 苯并二氮味 105243.doc -48- 1304404 如實例29)所述，使用埃化苯基鋅溶液（〇·5 μ於THF中）代替一乙基鋅溶液，將3-漠-10-氣-9H-味嗤并[i，5-a][l，2,4] 二11 坐并[l，5-d][l，4]苯并-二氮呼（257毫克，〇·76毫莫耳）轉化成以灰白色固體形式獲得之標題化合物（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烷=6:2:2至3:5:2，43毫克，17%)。MS: m/e=334.〇 [M+H]+。實例35 1〇-氣-3-氰基-911_咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-(1][1，4] 苯并二氮呼將一 3-溴 _1〇_ 氣-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[1，5- d][l，4]笨并·二氮呼（2〇〇毫克，〇59毫莫耳）及氰化亞銅（1〇6 毫克’ 1.19毫莫耳）存在於^甲基-2_吡咯啶酮（2毫升）之混合物在160°C下攪拌3小時，繼而在21 〇°C下攪拌3小時。用乙酸乙醋（20毫升）稀釋反應混合物，用水性Na2C03(飽和）' 水洗務並再次用水性Na2C〇3(飽和）洗滌。用乙酸乙醋（30宅升）萃取水性層。經硫酸鈉乾燥並藉由層析法 (Si〇2，庚烧：乙酸乙酯：二氯甲烷=7:2:1至4:5:1)純化，提供呈灰白色固體狀之標題化合物（50毫克，30%)。MS: m/e=283.0 [M+H]+ 〇實例36 3，10-二氣甲基-9H-咪唑并[l，5-a】[l，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼 a) 4-氣-2-氰基-笨基）_胺基甲酸乙酯如實例21a)所述，將2-胺基-5-氯苄腈（33.4克，219毫莫 105243.doc -49- 1304404 耳）而非2-胺基-5-溴苄腈轉化成以淡黃色固體形式獲得的標題化合物（46.9克，95%)。MS: m/e=242.3 [M+NH4]+。 b) 9_氣_2_甲基-6H-[1，2,4】三唑并[l，5_c】喹唑啉_5-_ 如實例21b)所述，使用乙酸醯肼代替甲醯基肼將4_氯_2_ 氰基-苯基）-胺基甲酸乙酯（10.0克，44.5毫莫耳）而非4_漠_ 2-氣基-苯基）-胺基甲酸乙醋轉化成以淡黃色固體形式爽得的標題化合物（9.81 克，94%。MS: m/e=234.9 [Μ]+。 c) 4_氣_2-(5-甲基-2Η-[1，2,4】三嗤-3-基）-苯基胺如實例21c)所述，將9_氣_2_甲基-6H-[1，2,4]三唑并[L5-e]喹唑琳-5-酮（9.67克，41.2毫莫耳）而非9-溴-6H-[1，2,4]三嗤并[l，5-c]喧嗤琳-5-酮轉化成以灰白色固體形式獲得之標通化合物（6.57克，76%)。MS: m/e=209.0 [M+H]+。 d) 9-氣_2_甲基-6H-l，3,3a，6_四氮雜-苯并[e】甘菊環酮如實例21d)所述，將4-氣-2-(5-甲基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-苯基胺（9.44克，30.9毫莫耳）而非4-溴-2-(2Η_[1，2,4]三嗤-3-基）-苯基胺轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物 (4.83克 ’ 63%)。MS: m/e=248.9 [M]+。 e) 3_氣_6_ 甲基-9H-咪唑并[i，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d】[l，4】苯并二氮呼-10-甲酸乙酯如實例21e)所述，將9_氣-2-甲基-6H-l，3,3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環酮（2·49克，ι〇·〇毫莫耳）而非9-溴-611_ 1，3,3&，6-四氮雜-苯并4]甘菊環-5_酮轉化成以淡褐色固體形式獲得之標題化合物（119克，35%)。ms: m/e=344.0 [M+H]+ 〇 105243.doc -50- 1304404 f) 3-氣-6-甲基_9H-咪唑并苯并二氮呼將一3-氣-6_甲基_911-咪唑并[1，5_&][1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并-二氮呼]^甲酸乙酯（8〇〇毫克，2·33毫莫耳）、乙醇（10¾升）與水性氫氧化鈉（1 Ν，9·31毫升，9 31毫莫耳）之混合物在8〇°C下攪拌30分鐘。蒸發該混合物並將殘餘物溶於水（10毫升）中且用水性HC1(1 N，9毫升）調節至 PH=1，5。將所得懸浮液在〇χ：下攪拌3〇分鐘，過濾，用水 (20¾升）洗滌並在真空中乾燥。將淡黃色固體懸浮於二乙二醇二丁醚（3·0毫升）中並在2〇〇°C及一氮氣氛下攪拌88小時。用庚烷（15毫升）處理該懸浮液並在〇艺下攪拌3〇分鐘，過濾並用庚烷（5毫升）洗滌。真空乾燥以提供呈淡褐色固體狀之標題化合物（409毫克，65%)。MS: m/e=272 〇 [M+H]+。 g) 3，10_二氣_6_甲基_9H-咪唑并[15 aH1，2,4】三唑并[n d] [1，4】苯并二氮呼^ 如貫例2b)所述，將3-氣-6-甲基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4] 二唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼（3〇〇毫克，丨1〇毫莫耳）而非 3-氟-9H-t坐并⑴㈣⑽斗三嗤并[仏叩，仆苯并二氮呼轉化成以灰白色固體形式獲得之標題化合物（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯..二氣甲烷=75:15:1〇至〇:9〇:1〇，1〇6毫克， 31%) 〇 MS: m/e=306.1 [M]+。實例37 3，10-二氣-6_苯基_9H-味唾并[15_aH1，2,4】三唑并[n 105243.doc -51- 1304404 “[1，4】苯并二氮呼 a) 9-氣_2·苯基-6H_[1，2,4】三唑并[l，5_c]喹唑琳酮如實例21b)所述，使用苯甲醯肼代替甲醯基肼將扣氣_2_ 氰基·苯基）-胺基甲酸乙酯（5.00克，22.3毫莫耳）而非4_漠_ 2-氰基-苯基）-胺基甲酸乙酯轉化成以灰白色固體形式獲得之寺示通化合物（6.50 克 ’ 98%)。MS: m/e=297.1 [M+H]+。 b) 4-氣_2_(S-苯基_2H-[1，2,4]三唑-3_基）_苯基胺如實例21c)所述，將9-氣-2-苯基-6H-[1，2,4]三唑并[1，5- c) 喹唑琳_5·酮（6.34克，21.4毫莫耳）而非9-溴-6H-[1，2,4]三唑并[l，5-c]喹唑啉-5-酮轉化成以淡褐色固體形式獲得之標題化合物（5·35 克，92%)。MS: m/e=271.0 [M+H]+。 <〇9_氣-2_苯基-611-1，3,33,6_四氮雜_苯并[0]甘菊環-5-酮如實例21d)所述，將4-氯-2-(5-苯基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-苯基胺（5.24克，19.3毫莫耳）而非4-溴_2_(2H-[1，2,4]三唾-3-基）·苯基胺轉化成以灰白色固體形式獲得之標題化合物（4.40克，73%)。MS: m/e=311.0 [M+H]+。 (1)3-氣-6_苯基_911-咪唑并[1，5-&][1，2,4】三唑并丨1，5-(1】[1，4] 苯并二氮呼-10-甲酸乙酯如實例21e)所述，將9_氯-2_苯基_6H-l，3,3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮（3.11克，ΐ〇·〇毫莫耳）而非9-溴-611-l，3,3a，6-四氮雜-苯并[e]甘菊環-5-酮轉化成以淡黃色固體形式獲付之標題化合物（1.26克，31%)。MS: 111/6=406.2 [M+H]+ 〇匀3-氣_6_苯基_911-咪唑并[1，5_3][1，2,4]三唑并[1，5-(1][1，4] 105243.doc -52- 1304404 苯并二氮呼如實例36f)所述’將3-氣_6_苯基-9H_ u米峻并[1，5_ a][l，2,4]三嗤并苯并二氮呼·1〇-甲酸乙酯（1〇〇克，2·46毫莫耳）而非3_氯_6_甲基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4] 三嗤并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼_1〇•甲酸乙酯轉化成以灰白色固體形式獲得之標題化合物（727毫克，88%)。Ms: m/e=334.2 [M+H]+ 〇 f) 3，10-二氣 _6_ 苯基-9H-咪唑并[1，5-3】[1，2,4]三唑并[1，5-4】[1，4】苯并二氮呼如實例2b)所述，將3_氯-6-苯基-9H-咪唑并[l，5_a][l，2,4] 三嗤并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼（500毫克，uo毫莫耳）而非 3-氟·9Η-咪唑并[l，5_a][l，2,4]-三唑并[l，5-d][l，4]_苯并二氮呼轉化成以淡黃色固體形式獲得之標題化合物（si〇2，庚烧：乙酸乙酯：二氣甲烧=85:5:10至25:65:10，124毫克， 22%)。MS: m/e=368.1 [M].。實例38 3-溴-10•氣-6_甲基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4】三唑并【1，5· d][l，4】苯并二氮呼 a) 3_溴_2_甲基·6Η_[1，2,4]三唑并[l，5_c】喹唑啉_5_酮如實例21b)所述，使用乙酸醯肼代替甲醯肼將4_溴-2-氰基-苯基）-胺基甲酸乙酯（30.0克，111毫莫耳），轉化成以灰白色固體形式獲得之標題化合物（28.5克，91%)。MS: m/e=277.0/279.1 [M-H]、 b) 4_溴-2_(5-曱基-2H_[1，2,4]三唑_3_基）-苯基胺 105243.doc -53- 1304404 如實例21c)所述，將9·溴-2-甲基_6Η_Π，2,4]三唑并 Μ喹唑啉-5-酮（28.5克，1〇2毫莫耳）而非9_漠· 唾并[1，5-C]啥嗤琳-5-酮轉化成以灰白色固體形式獲得之標題化合物（25.5 克，99。/〇。MS:m/e=251〇/253 1 [μ_ηγ。 c) 9_溴_2_甲基-6H-l，3,3a，6_四氮雜_苯并[e】甘菊環_5_酮如實例21d)所述，將4_溴_2_(5-甲基_2H_[1，2,4]三唑_3_ 基）·苯基胺（24.9克，98·3毫莫耳）而非仁溴_2-(2Η_π,2,4]5 唑·3_基）-苯基胺轉化成以灰白色固體形式獲得之標題化合物（17·0克 ’ 59%)。MS: m/e=291.0/293.2 [M-Η]·。句3-溴-6_甲基-911_咪唑并[1，54】[1，2,4】三唑并[1，5-(1】[1，4】苯并二氮呼-10-甲酸乙酯如實例21e)所述，將9-溴-2-甲基-6H-l，3,3a，6-四氮雜-苯并㈤甘菊環_5_酮（16.8克’ 57.3毫莫耳）而非9-漠-611-1，3,3&，6-四氮雜-苯并[6]甘菊環_5__轉化成以灰白色固體形式獲付之標題化合物（14.7克，66%)。MS: m/e=388.2/390.1 [M+H]+。 e) 3_溴_6_甲基-9H-咪唑并三唑并u，5-d】[14】苯并二氮呼-10-甲酸如實例21f)所述，將3-溴-6-甲基-9H_咪唑并[1，5-a][l，2,4]三嗤并[i，5-d；|[l，4]苯并二氮呼-10-甲酸乙酯（ιι·5 克’ 29.5¾莫耳）而非3_溴-9Η-味吐并[1，5-狂][1，2,4]三吐并 [l，5-d][l，4]苯并二氮呼_1〇-甲酸乙酯轉化成以淡褐色固體形式獲得之標題化合物（3.46克，33%)。MS: m/e=358.1/360.2 [M-Η]·。 105243.doc -54-

1304404 〇3_溴-6-甲基-911-咪唑并[1，54】[1，2,4】三唑并[1，5-(1][1，4】苯并二氮呼如實例2a)所述，將3-溴-6-曱基_9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4] 三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼-10-甲酸（3.39克，9_41毫莫耳）而非3_氟-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼-10-甲酸轉化成以淡褐色固體形式獲得之標題化合物（2.12毫克，71%)。MS: m/e=3 16.0/3 19.9 [M+H]+。 8)3_溴_1〇-氯-6-甲基-911-咪唑并[1，5-3】[1，2,4]三唑并[1，5-d】[l，4]苯并二氮呼如實例2b)所述，將3_氣·6_甲基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4] 三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼（200毫克，〇·63毫莫耳）而非 3-氟-9Η·咪唑并[l，5-a][l，2,4]_三唑并[l，5-d][l，4]-苯并二氮呼轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯：二氯甲烷=7:2:1至4:5:1，88毫克，40%)。 MS: m/e=349.9/351.9 [M]+。實例39 10-氣-6-甲基-3-三甲基矽烷基乙炔基-9H-咪唑并[ι，5-a][l，2,4】三唑并[1，5_(1】[1，4】苯并二氮呼如實例23所述，將3-溴·1〇_氣-6-甲基-9H·咪唑并[1，5_ &][1，2,4]三唾并-[1，5-(1][1，4]苯并二氮呼（4〇〇毫克，114毫莫耳）而非3-溴-10-氣-911_咪唑并[1，5-4|；1，2,4]三唑并[1，5-d]H，4]苯并二氮呼轉化成以灰白色固體形式獲得之標題化合物（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯：二氯甲烧=9:1:〇至4:5:1， 374毫克，89%) 〇 MS: m/e=368.2 [M+H]+。 105243.doc -55- 1304404 實例40 10_氣_3_乙炔基_6•甲基-9H咪唑并【i 5 a】H4】三唑并 [l’5_d】[l，4】苯并二氮呼如實例24所述，將1〇_氣-6_甲基-3_三甲基矽烷基乙炔基· 9H_咪唑并[丨，5· — 1，2〆]三唑并[l，5_dHl，4]苯并二氮呼 (450¾克，m毫莫耳）而非1〇_氯-3•三甲基矽烷基乙炔基_ 9H_味嗤并[1，5_a][1，2,4]三唑并[l，5_dHl，4]苯并二氮呼轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（Si〇2，庚烷··乙酸乙醋：二氣甲mun]，153毫克，42%)。驟 m/e=296.1 [M+H]+ 〇實例41 10-氣-3_環丙基-6-甲基-9H-咪唑并[1，54】[1，2,4】三唑并 [1，54】[1，4】苯并二氮呼如實例29所述，使用新製備之氣化環丙基鋅溶液（〇.38 Μ於THF中）代替二乙基鋅溶液，將3·溴-1〇-氯_6甲基_9H_ 咪唑并[1，5心][1，2,4]三唑并[1，5_(1][1，4]苯并二氮呼（5〇〇毫克’ 1.43毫莫耳）而非3_溴_1〇_氣-9H-咪唑并[l，5_a][i，2,4] 三峻并[1，5-(1][1，4]苯并二氮呼轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲烧 =25:45:20，168毫克，38%)。MS: m/e=312.2 [M+H]+。實例42 10-氣-3_氰基-6-甲基_9H-咪嗤并[l，5-a】[l，2,4】三嗤并[l，5_B d】[l，4]苯并二氮呼如實例35所述，將3-溴-10-氣-6-甲基-9H-咪唑并[丨，；^ 105243.doc •56- 1304404 &][1’2,4]二唾并[1，5_(1][1，4]苯弁二氮呼（200毫克，〇.57毫莫耳）而非3-溴-ίο-氣_9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[丨，％ d][l，4]苯并二氮呼轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（si〇2，庚烷··乙酸乙酯：二氣甲烷=7:2:1至4:5:;1，66毫克，39%)。MS: m/e=297.1 [M+H]+。實例43 10，12_二氣-3-甲氧基_9H-咪唑并[l，5-a】[l，2,4】三唑并[ι，5_ d][l，4】笨并二氮呼向一 3_甲氧基_9H_咪唑并三唑并[15· d][l，4]苯并二氮呼（2〇〇毫克，〇·79毫莫耳）溶於dMF(3毫升）中之溶液中加入N-氯琥珀醯亞胺（116毫克，0.87毫莫耳）並將所得懸浮液在環境溫度下攪拌14天。用乙酸乙酯（2〇毫升）稀釋該混合物並用水性碳酸鈉（2 N)洗滌。用乙酸乙酯 (2〇耄升）再次萃取後，用水（20毫升）洗滌合併後的層並經硫酸納乾燥。藉由層析法（Si〇2，庚烷··乙酸乙酯··二氯甲烧=7:2:1至4:5:1)純化，提供呈白色固體狀之標題化合物 (64毫克，25%)。MS: m/e=322.2 [M]+。實例44 1〇，12-二氯-3-乙氧基-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-d】[l，4]苯并二氮呼在環境溫度下，向一 3_乙氧基-9H-咪唑并[l，5_a][l，2,4] 二唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼（2〇〇毫克，〇·75毫莫耳）溶於 DMF(2毫升）中之溶液中加入1，3-二氣-5,5-二甲基己内醯脲 (81耄克’ 〇·41毫莫耳）並攪拌24小時。加入另一份1，3-二 105243.doc

-57- 1304404 氯-5,5·二曱基己内醯脲（40毫克，〇·15毫莫耳）並在環境溫度下再繼續攪拌18小時。用乙酸乙酯（20毫升）稀釋該混合物，用水性碳酸鈉洗滌並經硫酸鈉乾燥。藉由層析法 (Si02’庚烧：乙酸乙醋·二氣甲烧=6:2:2至3:5:2)純化，提供呈淡褐色固體之標題化合物（50毫克，20%)。MS: m/e=336.0 [M]+ 〇實例45 10，12·二氣-3-甲基-9H-咪唑并[l，5-a】[l，2,4]三唑并【1，5-^】[1，4】苯并二氮呼如實例2b)所述，將3-甲基_9H_咪唑并[l，5-a][i，2,4]三嗤并[l，5_d][l，4]苯并-二氮呼（210毫克，〇·89毫莫耳）而非3-氟-911-咪唑并[1,5_&][1，2,4]三唑并[1，5-〇1][1，4]-苯并二氮呼轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（Si〇2，庚院：乙酸乙酯：二氯甲烧=7:2:1至4:5:1，45毫克，17 %)。MS: m/e=306.1 [Μ]、實例46 10-溴-9Η-咪唑并[1，5_4【1，2,4】三唑并[1，5-“[1，4】苯并二氮呼向一911-咪唑并[1，5心][1，2,4]三唑并[1，5_〇1][1，4]苯并二氮呼（690毫克，3.09毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺（15毫升）中之溶液中加入溴（0.48毫升，9.3毫莫耳）。將所得溶液在5〇〇c 下攪拌48小時，然後加入水性NaHC〇3(飽和）且用二氯甲烷萃取該混合物。經硫酸鈉乾燥並藉由層析法（Si〇2，二氯甲烷··乙醇=100··0至97:3)純化，提供呈白色結晶固體狀之標題化合物（265 毫克，28%)。MS: m/e=3〇2 〇/3〇4 〇 105243.doc -58- 1304404 [Μ+Η]+ ο 實例47 1(Κ溴氟-9Η_咪唑并[l，5-a】[l，2,4】三唑并苯并二氮呼

如實例46所述，將3-氟-9H-咪唑并[1，51][1，2,4]三唑并 [1’5_d][l，4]苯并·二氮呼（482毫克，2.00毫莫耳）而非911_咪 °坐并[1，5^][1，2,4]三唑并[1，5-(1][1，4]-苯并二氮呼轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（Si〇2，二氣甲烷：乙醇 100:1 至 97:3，170 毫克，27 %)。MS: m/e=3 19.9/3 21.9 [M]+ 〇實例48 夂氣-1〇-碘-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-4][1，4]苯并二氮呼向一 3·氣 _9Η-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼（7.40克，28.7毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺（240毫升）中之溶液中加入蛾（14 · 6克，5 7.5毫莫耳）。將所得混合物在55 C下擾拌6天’然後加入水（3公升）及水性 Na2S2〇3(l〇°/0，5 00毫升）並用二氯甲烷萃取該混合物。經硫酸鈉乾燥並藉由層析法（Si〇2，二氯甲烧：乙醇=1〇〇:〇至 97:3)純化，提供呈白色結晶固體狀之標題化合物（31〇克，35%)。MS: m/e=383.9 [M]+。實例49 3-甲烷磺酿基胺基-10-氣_9H•咪唑并μ，5-a】 [^2,4]三唑并 [1，54】[1，4]苯并二氮呼 105243.doc -59· 1304404 在0°C下，向一甲烷磺醯胺（690毫克，7.26毫莫耳）溶於 DMSO(6毫升）中之溶液中加入氫氧化鈉（於礦物油中之55〇/〇分散液，253毫克，5_80毫莫耳）。在環境溫度下攪拌2小時後，加入3-氟-10·氯-9H-咪吐并[l，5-a；|[l，2,4]三唾并[ι，5-d][l，4]苯并二氮呼（400毫克，1.45毫莫耳）並將該混合物在 80°C下繼續攪拌2小時，在130°C下攪拌2小時及在i7(rCT 攪拌17小時。冷卻至環境溫度後用乙酸（〇·5毫升）、水（2〇毫升）及二氣甲烷（30毫升）處理反應混合物並攪拌10分鐘。用水洗滌有機層並經硫酸鈉乾燥。藉由層析法（Si〇2，二氣曱烷：甲醇=10:0至9:1)純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（126毫克，25%)。MS: m/e=351.2 [M]+。實例50 3-(環丙烷羰基-胺基）-1〇-氣_911-咪唑并[1，51】[1，2,4】三唑并[1，5-(1】[1，4】苯并二氮呼如實例49所述，使用環丙烷甲醯胺代替甲烷磺醯胺，將 10_ 氯-3-氟 _9Η·咪唑并[l,5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]-笨并二氮呼（4 00毫克，1.45毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氣甲燒 =40:40:20 至 0:80:20，36 毫克，7%)。MS: m/e=341.l [M+H]+ 〇實例51 1〇_氣_3-(3,4_二氟-苯基）-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并 [1，5_<1】[1，4]笨并二氮呼將一 3_溴_ι〇-氯-9Η-咪唑并[^”^^，糾三唑并以，％ 105243.doc -60 - 1304404 d][M]苯并二氮呼（2〇〇毫克，〇59毫莫耳）、四（三苯基膦）鈀（〇)(7毫克，0.006毫莫耳）、3,4-二氟苯基硼酸（103毫克’ 0.65¾莫耳）及水性碳酸氫納（1 N，ι·4毫升，1.4毫莫耳）溶於1，2-二甲氧基乙烷（2毫升）中之溶液在100°c及一氬氣氛下攪拌2小時。用二氣甲烷（1〇毫升）稀釋反應混合物並用水（10毫升）及水性碳酸鈉（10毫升）洗滌。經硫酸鈉乾燥’濃縮並用水（10毫升）及1，2-二甲氧基乙烷（1〇毫升）洗條’提供呈灰白色固體狀之標題化合物（139毫克，63%)。 MS: m/e=370.0 [M+H]+。實例52 10-氣_3_(3,5-雙-三氟曱基-苯基）_9H-咪唑并[l，5-a】[l，2,4] 三唑并[1，5-(1】[1，4]苯并二氮呼如實例52所述，使用3,5·雙-三氟甲基苯硼酸代替二氟苯基硼酸，將3-溴-10-氯-9H_咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]-苯并二氮呼（200毫克，〇·59毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（160毫克，57%)。MS: m/e=470.3 [M+H]+ 〇實例53 10-氣 _3-(2_氟-苯基）-9H_咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼如實例51所述，使用2-氟-苯硼酸代替二氟苯基硼酸，將 3_溴-10-氯-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]-苯并二氮呼（200毫克，0·59毫莫耳）轉化成以灰白色固體形式獲得之標題化合物（128毫克，61%)。MS: m/e=352.2 105243.doc -61 - 1304404 [M+H]+ 〇實例54 10-氣-3_(2,4_二氟节基）-9Η-味嗤并[1，5-&】[1，2,4】三嗤并 [1，54】[1，4】苯并二氮呼如實例29所述，使用溴化2,4-二氟苄基鋅溶液（0·5 乂於 THF中）代替二乙基辞溶液’將3-漠_ 1 〇 -氣_9Η-ϋ米嗤并[1 5_ a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]-苯并二氮呼（2〇〇毫克，〇59 毫莫耳）轉化成以淡褐色固體形式獲得之標題化合物（142毫克，62%)。MS: m/e=384.1 [M+H]+。實例55 10-氣-3_(3,4-二氟苄基）-9H_ 咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并 [1，5-(1】[1，4]苯并二氮呼如實例29所述，使用溴化3,4-二氟苄基鋅溶液（0·5 μ於 THF中）代替二乙基鋅溶液，將3_溴_1〇_氣_911-咪唑并[1，5-a][l，2,4]三唑并[l，5_d][l，4]-苯并二氮呼（2〇〇毫克，0.59 毫莫耳）轉化成以淡褐色固體形式獲得之標題化合物（86毫克，38%)。MS: m/e=384.1 [M+H]+。實例56 1〇-氣-3_(吡啶_4-基）-911_咪唑并[1，51】[1，2,4】三唑并[1，5- 引[1，4】苯并二氮呼如實例5 1所述，使用吡啶-4-基硼酸代替二氟苯基硼酸，將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5_&][1，2,4]三唑并[1，5-d][ 14]·苯并二氮呼（400毫克，1.19毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（295毫克，74%)。MS: 105243.doc -62- 1304404 m/e=335.0 [M+H]+ ° 實例57 l〇_ 氣-3-(吡啶-3-基）-9H_ 咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-d】[l，4]苯并二氮呼如實例5 1所述，使用吡啶-3-基硼酸代替二氟苯基硼酸，將3_溴-10-氯-9H-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-d]n，4]_苯并二氮呼（400毫克，1.19毫莫耳）轉化成以灰色固體形式獲得之標題化合物（205毫克，52%)。MS: m/e=335.〇 [M+H]+ 〇實例58 1〇-氣-3-(2-甲苯基）-911_咪唑并[1，54][1，2,4】三唑并[1，5-d][l，4】笨并二氮呼如實例51所述，使用2-甲苯基硼酸代替二氟苯基硼酸，將3_溴-1〇-氯_911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-(1][1，4]- 苯并二氮呼（300毫克，0_89毫莫耳）轉化成以灰色固體形式獲得之標題化合物（300毫克，97%)。MS: m/e=347.1 [M]+ 〇實例59 3 (3-¾基-苯基）_10·氣-9Η_味嗤并[1，5_8】[1，2,4】三嗤并 U，5_d][i，4]苯并二氮呼如只例51所述’使用3 -胺基-苯基棚酸代替二氟苯基棚酸，將3-溴-10-氣-9H-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-^以，#]-苯并二氮呼（400毫克，M9毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（3〇〇毫克，72%)。MS: 105243.doc -63- 1304404 111/0=349.1 [M+H]+ ° 實例60 10-氯-3-(2-甲氧基-苯基）_911_咪唑并[1，5_&】[1，2,4】三唑并 [1，54】[1，4】苯并二氮呼如實例5 1所述，使用2-甲氧基·苯基硼酸代替二氟苯基硼酸，將3-溴-10-氯-9H-咪唑并[l,5-a][l，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]-苯并二氮呼（400毫克，1.19毫莫耳）轉化成以淡黃色固體形式獲得之標題化合物（396毫克，92%)。MS: m/e=363.1 [M]+ 〇實例61 1〇_氣_3-(3_甲氧基-苯基）-9H_咪唑并[l，5_a】[l，2,4】三唑并 [1，54][1，4】苯并二氮呼如實例5 1所述，使用3-甲氧基-苯基硼酸代替二氟苯基硼酸，將3-溴-10•氣·9Η-咪唑并[1，5_&][1，2,4]三唑并[1，5_ d]n，4l·苯并二氮呼（300毫克，〇·89毫莫耳）轉化成以灰白色固體形式獲得之標題化合物（292毫克，90%)。MS: m/e=363.1 [M]+。實例62 10·氣-3-(4_ 甲苯基）-9H-咪唑并[i，5-a][l，2,4]三唑并[1，5-d】[l，4]笨并二氮呼如實例5 1所述，使用4-甲苯基硼酸代替二氟苯基硼酸，將3_溴-1〇-氣-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-(1][1，4]-笨并二氮呼（300毫克，〇_89毫莫耳）轉化成以灰色固體形式獲得之標題化合物（261毫克，84%)。MS: m/e=347.1 105243.doc -64- 1304404 [M]+ 〇實例63 3·(苯并[1，3]間二氧環戊烯-5-基）-10-氣·9Η·咪唑并[1，5-幻[1，2,4]三唑并[1，5-(1】[1，4]苯并二氮呼如實例5 1所述，使用4-甲苯基硼酸代替二氟苯基硼酸，將3-溴-1〇_氣-911_咪唑并[1，5_&][1，2,4]三唑并[1，5_(1][1，4]-苯并二氮呼（300毫克，0.89毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（266毫克，79%)。MS·· m/e=377.1 [M]+。實例64 1〇·氣 _3_ 丙基-9H-咪唑并[l，5_a][l，2,4]三唑并[l，5_d][l，4] 苯并二氮呼如實例29所述，使用二異丙基鋅溶液（1 μ於甲苯中）代替二乙基鋅溶液，將3-溴-10•氣_9Η-咪唑并[1，54][1，2,4]三嗤并[l，5-d][l，4]-苯并二氮呼（2〇〇毫克，〇·59毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（112毫克，63%)。 MS: m/e=300.4 [M+H]+ 〇實例65 3-丁基_1〇-氣-911-咪唑并[1，5_3][1，2,4]三唑并[1，5-(1】[1，4] 苯并二氮呼如實例29所述’使用溴化環丙基鋅溶液（〇 29 μ於thF 中）代替二乙基鋅溶液，將3 -溴_1〇_氯-9Η·咪唑并[1，5-a][l，2,4]二唑并[l，5-d][l，4]-苯并二氮呼（2〇〇毫克，〇·59 毫莫耳）轉化成以白色固體形式獲得的標題化合物（34毫 105243.doc -65- 1304404 克，18%)。MS: m/e=314.1 [M+H]+。實例66 10-氣-3-乙烯基-9H_咪唑并[l，5-a】[l，2,4]三唑并[1，5-(1】[1，4】苯并二氮呼在一氬氣氛下，向一 3·溴-10-氣-9H-咪唑并[l，5_a][l，2,4] 三唑并[l，5-d][l，4]-苯并二氮呼（200毫克，0.59毫莫耳）懸浮於甲苯（2毫升）中之懸浮液中加入乙烯基三丁基錫（〇 2 i 毫升，〇·71毫莫耳）、四（三苯基膦）鈀（〇)(34毫克，〇·03毫莫耳）及2,6_二·第三-丁基-4-甲酚（近似晶體）。將所得混合物在100 °C下攪拌1 8小時。用二氣甲烷稀釋混合物並用水性碳酸鈉（半飽和）、水洗滌且用二氣甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥並藉由層析法（Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氣曱烧 -60:20:20至30:50:20)純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（145 毫克，86%)。MS: m/e=284.1 [M]+。實例67 3 ( — 環[2.2.1】庚 _5_ 稀-2_ 基）_1〇_ 氣-9H_ 味嗤并[1，5- 3][1，2,4]三唑并[1，5-(1][1，4]苯并二氮呼將1〇_氯·3 -乙烯基·9Η_咪唑并[i，5-a][l，2,4]三唑并[1，5- d][l，4]苯并二氮呼（2〇〇毫克，〇·7ΐ毫莫耳）溶於熱THF(1〇* 升）中。於冷卻至環境溫度後，加入二環戊二烯（95微升； 0·71笔莫耳）並將反應混合物在此溫度下攪拌丨8小時。加入另一份二環戊二烯（〇·48毫升，〇·36毫莫耳）並蒸餾出THF。將所得懸浮液在16(TC及一氮氣氛下攪拌18小時並濃縮。藉由層析法（si〇2，庚烷：乙酸乙酯··二氯甲烷=6〇:2〇:2〇 105243.doc -66 - 1304404 至30:50:20)純化，提供呈白色發泡體狀之標題化合物（μ 毫克，38%)。MS: m/e=350.1[M+H]+。實例68 10 -氣_3_二甲基甲發烧基_9H_味嗤并[1，5_3】[1，2,4】三峻并 [1，54】[1，4】苯并二氮呼將一 3_ 溴-1〇-氯_911_咪唑并[1，5_&；|[1，2,4]三唑并[1，5- d][l，4]·苯并二氮呼（200毫克，0.59毫莫耳）溶於丨，％二曱基-3，4,5，6 -四氫-2-(1 H)-喊咬酮（2毫升）中之溶液抽真空並五次通入氬氣。將一2-(二-第三-丁基膦基）聯苯（16毫克， 0.05毫莫耳）、三（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)氣仿複合物（9毫克’ 0.01¾莫耳）與氟化卸（172毫克，2·97毫莫耳）之混合物加至該溶液中。在一氬氣氛下攪拌5分鐘後，加入水（〇19 宅升’ 10.7毫莫耳）及六甲基二矽烷（〇14毫升，〇·71毫莫耳）並將該反應混合物在l〇〇°C下攪拌23小時。加入另一份六甲基二矽烷（〇·14毫升，〇·7ΐ毫莫耳）並在再繼續攪拌24小時。用二氣甲烷（10毫升）稀釋該混合物並用水性碳酸納（半飽和）及水洗滌。經硫酸鈉乾燥並藉由層析法 (Sl〇2 ’庚烷·乙酸乙酯：二氯甲烷=6〇:2〇:2〇至3〇 5〇 2〇) 純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（25毫克，13%)。 MS: m/e=330.1 [M]+ 〇實例69 10_氣_3_(甲氧基-羰基）_9H_咪唑并Ula] [H4]三唑并 [l，5-d][l，4]苯并二氮呼在氬氣氣下，向一 3_漠-10-氣_9H-咪唾并[i，5-a][l，2,4] 105243.doc -67- 1304404 二唑并[l，5-d][l，4]-苯并二氮呼（2〇〇毫克，〇59毫莫耳）懸浮於甲醇（2毫升）及THF(2毫升）中之懸浮液中加入乙酸鈀 (11)(13毫克，0.06毫莫耳）、三苯基膦（62毫克，〇24毫莫耳）及乙酸鈉（5毫克，〇·〇6毫莫耳）。對白色懸浮液抽真空並5次通入一氧化碳並在65 °C及一氧化碳氣氛下攪拌丨8小時。δ亥懸浮液變成溶液。在6 5 °C下再繼續擾拌3天。再加入甲酸鈉（61毫克，0.89毫莫耳）及雙（三苯基膦）氣化鈀 (11)(21毫克，〇·〇3毫莫耳）並將該混合物在6〇。〇及一氧化碳氣氛下攪拌18小時。用hyflo®過濾並經真空濃縮。藉由層析法（si〇2，庚烧：乙酸乙酯：二氣甲烷=6〇:2〇:2〇至 30:50:20)純化，提供呈白色固體狀之標題化合物（89毫克，47 %)。MS: m/e=316.1 [M+H]+。實例70 1〇-氣-3_(丙-1，2_二烯）-911_咪唑并[1，5_&】[1，2,4】三唑并[1，5- (1】[1，4】苯并二氮呼 a) 1〇_氣-3_(3-二乙基胺基-丙_1_快基卜9H_味嗤并[1，5-幻[1，2,4】三唑并[1，54】[1，4】苯并二氮呼向一 3 -溴-10-氣-9H_ 咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[1，5-d][M]-苯并二氮呼（600毫克，1.78毫莫耳）溶於THF(40毫升）中之溶液中加入3-二乙基胺基-1·丙炔（317毫克，2.86毫莫耳）、雙（三苯基膦）-二氣化鈀（11)(63毫克，〇.〇9毫莫耳）、三苯基膦（14毫克，0.05毫莫耳）及三乙胺（890微升， 6.41毫莫耳）。將所得混合物於加入溴化亞銅（3毫克，〇〇2 毫莫耳）之前在環境溫度下攪拌15分鐘。經加熱至回流15 105243.doc -68 - 1304404 小時後將該混合物倒入水（2〇毫升）上並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥’濃縮並藉由層析法（Si〇2，乙酸乙酯：甲醇=80:20)純化，提供呈灰白色固體狀之標題化合物（44〇毫克，67%)。MS: m/e=367.0 [M+H]+。 b) 10-氣-3-(丙-1，2-二烯）-9Η-咪唑并[l，5-a】[l，2,4】三唑并 [1，54】[1，4】苯并二氮呼將10·氯-3-(3·二乙基胺基-丙-炔基）_9H_咪唑并[^,5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼（2〇〇毫克，0.54毫莫耳）溶於二氧六環（2毫升）中，加入三（二亞苄基丙酮）二把氣仿複合物（14毫克，〇.01毫莫耳及三（五氟苯基）膦（58毫克’0· 11毫莫耳）。將所得褐色溶液加熱至回流26小時。將反應混合物倒入水（30毫升）上並用二氣甲烷萃取。用硫酸鈉乾燥合併後的有機層並濃縮。藉由層析法（si〇2，乙酸乙醋：二氣甲烷：甲醇=90:9:1)純化，提供呈黃色固體狀之標題化合物（14毫克，9%)。MS: m/e=295.0 [M]+。實例71 3-(乙醯基·甲基·胺基）_ι〇_氣_9h_咪唑并[1，54】[1，2,4】三峻并[1，5-(1][1，4】苯并二氮呼將3-(乙醯基-胺基）-1〇_氣_9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三咬并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼（840毫克，2.67毫莫耳）溶於 DMF(16毫升）中並加入六甲基二矽烷鉀（0.91 MKTHF中， 3·80毫升，3.47毫莫耳）。在環境溫度下攪拌45分鐘後，加入硬甲烷（217微升，3.47毫莫耳）並將所得混合物持續攪拌 2小時。反應混合物在水性碳酸鈉（飽和）與乙酸乙酯之間分 105243.doc -69- 1304404 層。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由層析法 (Si〇2，庚烷：乙酸乙酯：二氯甲烷=60:2〇:20至30:50:20) 純化’提供呈白色固體狀之標題化合物（234毫克，27 %) 0 MS: m/e=329.1[M]+ 〇實例72 1〇-氣-3_環丙基胺基_911_咪唑并[1，5_2】[1，2,4】三唑并[1，5_ d】[l，4]苯并二氮呼向一封閉試管中之1〇_氣_3_氟-9H-咪唑并[l，5_a]_[l，2,4] 三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼（200毫克，0.73毫莫耳）懸浮於DMSO(2毫升）中之懸浮液中加入環丙基胺（254微升， 3.63毫莫耳）並將該混合物在180。(：（微波）下攪拌9〇分鐘。加入碳酸鉀（300毫克，2·17毫莫耳）並在i8(TC (微波）下再繼讀攪拌60分鐘。用乙酸乙酯（2〇毫升）稀釋反應混合物，用水性碳酸鈉（飽和）洗滌並用乙酸乙酯萃取。經硫酸納乾燥並藉由層析法（Si〇2，庚燒：乙酸乙酯：二氣甲烧 =40:40:20至10:70:20)純化，提供呈褐色固體狀之標題化合物（15毫克，7%)。MS: m/e=313.1 [M+H]+。 105243.doc -70-

Claims

13〇制0436186號專辦請案中文申請專利範圍替換本(97年7月）十、申請專利範圍·

瓜火.! 1

種具有下式之經鹵素取代之咪唑并[l，5_a][1，2,4]S4 并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼衍生物，

其中 R1 R， RM R2 係氫、鹵素、Cw烷基、Si(CH3)3或經鹵素取代之烷基；或係Cly烷氧基或經鹵素取代之^十烷氧基’或係C2-7-浠基、C2-7 -烯氧基、CN、二環 [2.2.1]庚·5_烯基，視情況經Cl”烷基、胺基、 C】·7-烷氧基、氟或三氟甲基取代之芳基，或係芳氧基、雜芳基、苯并[1，3]間二氧環戊烯基、C37_環烷基、雜環烷基、 -0(CH2)m〇H、_C0(0)_Ci 7_ 烷基、_nr，2 或 C3C_ Rff ；係氫、Cw-院基、C3.7_環炫基、_c(〇)_c〗_7_院基、_ C⑼-C3-7-環炫基、，)2_Ci-”炫基、或未經取代或經-或兩個選自由_素或、㈣素取代之Cl。·炫基組成之群的取代基取代的芳基；係氯、-Si(CH3)3、Cn7_烧基、^環燒基或_ (CH2)m-0-C 】_7 -燒基；係氫、甲基或芳基； 105243-970725.doc 1304404 r3係iS素； r4係氫或鹵素； n 係1或2 ; m 係1、2或3 ;且其中芳基係笨基、苄基或莕基；雜芳基係包含1個至3個選自N、Ο或S之雜原子之五或六員芳香環；雜環烷基係包含3至7個碳原子及1至3個選自N、〇或S之雜原子之環狀烷；及其醫藥上可接受之酸加成鹽。一種具有下式之經鹵素取代之咪唑并以一^^^糾三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼衍生物，

其中 Rl係氫、鹵素、C!·7-烷基或經鹵素取代之Cl-7-烷基；或係烷氧基或經鹵素取代之^广烷氧基；或係 Cm-烯基、Cm-烯氧基、CN、芳基；或係芳氧基、雜芳基、C3_7-環烷基、雜環烷基、_〇(CH2)m〇H、_ NR、或-C^C-R11 ; R，係氫、Cw-烷基、-C(0)-Cl-7-烷基、環烷基、-scokc,·7-烷基，或未經取代或經一或兩個 105243-970725.doc 1304404 選自由li素或經鹵素取代之c丨个烷基組代基取代的芳基；汉係氫、-Si(CH3)3、Cu-烧基、ρ %烷基或 (CHdm-O-Cu-烷基； A _ R 係氫、甲基或芳基； R3係鹵素；係氫或鹵素； n 係1或2 ; m 係1、2或3 ;且其中芳基係苯基、苄基或萘基；雜芳基係包含1個至3個選自N、〇或8之雜原子 ^ 、立或六貝芳香環；雜環烷基係包含3至7個碳原子及丨至3個選自Ν、〇或8之雜原子之環狀烷；及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 3·如請求項1之式I化合物，其中R3係氯。 4·如請求項3之式I化合物，其中R2係氫。 5·如請求項4之式I化合物，其中該等化合物係： 10-氣-9Η-咪唑并三唑并苯并二氮σ平， 10-氣-3-氟-9Η-咪唑并[l，5-a；][l，2,4]三唑并[i，5-d][l，4]苯并二氮呼， 10-氯-3-甲氧基-9Η·咪唑并三唑并u，％ d][l’4]本弁二氮呼， 105243-970725.doc 1304404 10-氯-3-乙氧基-9H-咪唑并[i，5-aHi，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼， 10-氯-3-(2-氟-乙氧基）-9H-咪唑并[ij-aHij〆]三唑并 [l，5-d][l，4]苯并二氮呼， 1〇-氯-3-(2,2_二氟-乙氧基）-911-咪唑并[1，5-&][1，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼， 1〇-氯-3-(2,2,2_三氟-乙氧基）_9^!-咪唑并[1，5 4][1，2,4]三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼， 10-氯-3 -乙烯氧基-9H-咪唑并三唑并[L5 — d][l，4]苯并二氮呼， 1〇-氣-3-曱基胺基-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼， 1〇-氣-3-二曱基胺基-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼， 3-苄基胺基-10-氯-9H-咪唑并三唑并[丨，^ d][l，4]苯并二氮呼， 10-氯-3 -硫嗎啉-4-基-9H-咪唑并[i，5-a][i，2,4]三唑并 [l，5-d][l，4]苯并二氮呼， 10-氯-3-咪唑-1-基-9H-咪唑并[丨，三唑并口，5_ d][l，4]苯并二氮呼， 3-乙醯基胺基-10-氯-9H-咪唑并[丨三唑并[丨，％ d][l，4]苯并二氮呼， 3，10-二氯-911-咪唑并[1，51][1，2,4]三唑并[1，5_幻[1，4]苯并二氮呼， 105243-970725.doc 1304404 3-溴-10-氯 _9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[l，5_d][l，4]苯并二氮呼， 10-氯-3_ 甲基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l，4] 苯并二氮呼， 1〇-鼠-3-乙快基-911_味。坐并[1，5-&][1，2,4]三唾并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼， 1〇-氣-3-丙_1-炔基-911-咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼， ^ 10 -氣-3-環丙基乙快基-9H-咪嗤并[1，54][1，2,4]三唾并 [l，5-d][l，4]苯并二氮呼， ^ 10-氣-3-乙基-9H-咪唑并[i，5-a][l，2,4]三唑并[l，5-d][l,4] 苯并二氮呼， 10-氣-3-環丙基-9H_咪唑并[i，5-a][i，2,4]三唑并[ι，5一 d][l，4]苯并二氮呼， ^ 1〇-氣-3-二氟甲基_9沁咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5_ d][l，4]苯并二氮呼， ^ 3-苄基-10-氣-9H-咪唑并三唑并[丨，^]^，糾苯并二氮呼， 10-氣-3-苯基-9H-咪唑并三唑并[ij — dHu] 苯并二氮呼， 10-氣-3-氰基_9H-味唑并三唑并苯并二氮呼， 10-氣-3-(吼啶-3-基）-9H-咪唑并三唑并[丨，^ d][l，4]苯并二氮呼， ^ 105243-970725.doc 1304404 1」)-氯-3-丙基-9H-咪唑并— 三唑并[nduu] 苯并二氮呼，，， 3—-丁基-10-氣_9H-咪唑并三唑并苯并二氮呼，，， 10·氯-3_乙烯基-9H-咪唑并[l，5-a][l，2,4]三唑并[1，5_ d][l，4]苯并二氮呼， 10-氣-3-(曱氧基-羰基）_9H-咪唑并^，^…[^，^三唑并苯并二氮呼， ’ ’ 1 〇 -氯-3-(丙· 1，2-二稀基）-9H-咪唾并[1，5·α][ι，2,4]三唑并以，54][1，4]苯并二氮呼， 3_(環丙烷羰基-胺基）-10-氯-9Η-咪唑并三唑并[l，5-d][l，4]苯并二氮呼或 10_氣_3_環丙基胺基-9H-咪唑并[l，5_a][l，2,4]三唑并[l，5-d][1，4]苯并二氮呼。 6·如請求項3之式I化合物，其中R2係曱基。 7.如請求項6之式][化合物，其中該等化合物係 3，1〇-二氯_6_曱基-911_咪唑并[1，54][1，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼， 3-溴-1〇_ 氣 _6_ 曱基 _9H-咪唑并[l，5_a][i，2,4]三唑并[1，5-d][l，4]苯并二氮呼， 10-氯-3-乙炔基_6_曱基-9H-咪唑并三唑并 Π，54][1，4]苯并二氮呼， 10-氯-3-環丙基-6-甲基-9H-咪唑并三唑并 n，5_d][l，4]苯并二氮呼或 105243-970725.doc -6- 1304404 Hadin' ^ ^ ·6' f ^ -9Η-^ ^ ^ # υ’54][1，4]苯并二氮呼。 7 8·如請求項1之式I化合物，其中R3係溴。 9·如請求項8之式〗化合物，其中該等化合物係： 10-漠-9H令坐并n，5_a][1，2,4]三唾并⑴ 氮呼或 η ’ Μ ΤΓ 10 溴-3-氟 _9Η_咪唑并[i，5-a][i，2,4]三唑并苯并二氮呼。

10. 如請求項1之式I化合物，其中R3係埃。 11. 如請求項1〇之式〗化合物，其中該化合物係3-氯_10_碘_ 91^咪唑并[1，5^][1，2,4]三唑并[1，5-(1][1，4]苯并二氮呼。 12· —種用於製備如請求項丨之式〗化合物之方法，該方法包括：使一下式II化合物與一 _化劑反應

II 來生成一下式I化合物

其中…、^、“、…及^糸如請求項丨所定義， 105243-970725.doc 1304404 且若需要將一式！化合物轉化生成一醫藥上可接受之趟。 13.如請求項〗之式工化合物，皿 ,.，、次者猎由如請求項12之方法或者藉由一等效方法加以製備。 14· 一種用作認知增進劑或用於治療與GABA Α α5亞單位相關之涊知障礙之醫藥組合物，之式！化合物及醫藥上可接 ^有—或多種請求们 ^ . 騎形劑，該認知障礙#句人焦慮、精神分裂症及阿爾兹海默氏病。 … 15·如請求項14之醫藥組合物，病。 /、用於治療阿爾茲海默氏 Μ· —種如請求項丨之式〗化合物於製係用於治療認知障礙、焦 ▲物之用*，該藥物進劑。思精神分裂症或用作認知增 17.如請求項16之用途，其係用默氏病之藥物。、表備一用於治療阿爾兹海

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