JP5117192B2 - 置換ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、向知性薬の処置のための、又は認知障害、不安症もしくは統合失調症の処置のための、医薬を製造するための、式Ｉ：

（式中、
Ｒ¹は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ又は−ＮＨＳＯ₂Ｒであり；
Ｒ²は、水素、メチル、あるいは非置換又はハロゲンもしくは低級アルコキシからなる群より選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているアリールであり；
Ｒ³は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ₂）_n+1−Ｏ−低級アルキル、場合により低級アルキルもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ₂）_n−アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＲ、−ＮＲ₂（ここで、Ｒ₂は、同一もしくは異なっていてもよい）、又は−ＮＨＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ、あるいはピロリジン−１−オンであり；
Ｒは、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
ｎは、０、１、２又は３である）
で示される置換イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩の使用に関する。最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。

Ｒ³が低級アルコキシ又は水素である式Ｉの化合物は、ベンゾジアゼピン受容体に関連する疾患、例えば癲癇、不安症、睡眠障害、統合失調症の症状又は老年認知症の処置のための、Ｒ³位に芳香族ヘテロ環置換を有する四環性イミダゾジアゼピンの製造用の中間体として、ＥＰ０５１９３０７に記載されている。

このクラスの式Ｉの化合物がＧＡＢＡ Ａα５受容体の結合部位に高い親和性及び選択性を示し、向知性薬として又はアルツハイマー病のような認知障害の治療に有用であることが、ここに見出された。

主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リガンド・ゲートイオンチャンネルスーパーファミリーの一員であるＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇタンパク質結合受容体ファミリーの一員である、ＧＡＢＡ Ｂ受容体の２つの主要クラスに分類される。膜結合性ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットで構成されている。

現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体の合計２１種のサブユニットがクローニングされ、そして配列が決定されている。３種のサブユニット（α、β及びγ）が、哺乳類の脳細胞から得られる天然のＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットの間にあることを示す有力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの作用を模倣し、一方、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャンネルはII型ＢｚＲと名付けられている。

McNamaraとSkeltonは、Psychobiology, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体のインバースアゴニストであるβ−ＣＣＭが、Morris水迷路における空間学習を増強することを明らかにしている。しかしながら、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、痙攣促進性又は痙攣性であり、このような性質がヒトにおける向知性薬としての使用の妨げとなっている。さらに、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット間で非選択的であるが、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位における活性が相対的にないＧＡＢＡ Ａα５受容体の部分インバースアゴニスト又は完全インバースアゴニストを用いて、痙攣促進活性が低い又はない状態で認知を増強するのに有用な医薬を提供することができる。また、ＧＡＢＡ Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位において活性がないわけでないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的である、ＧＡＢＡ Ａα５インバースアゴニストを使用することも可能である。しかし、ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに選択的であり、ＧＡＢＡ Ａα１、α２及びα３受容体結合部位における活性が相対的にないインバースアゴニストが好ましい。

本発明の目的は、ＧＡＢＡ Ａリガンドに関連する疾患の処置のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる塩の使用、式Ｉ−Ａの新規化合物、前記化合物の製造、ならびにそれらを含有する医薬である。

さらに、本発明は、以下の式Ｉに包含される、新規化合物（式Ｉ−Ａ）：

（式中、
Ｒ¹は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ又は−ＮＨＳＯ₂Ｒであり；
Ｒ²は、水素、メチル、あるいは非置換又はハロゲンもしくは低級アルコキシからなる群より選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているアリールであり；
Ｒ³は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_n+1−Ｏ−低級アルキル、場合により低級アルキルもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ₂）_n−アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＲ、−ＮＲ₂（ここで、Ｒ₂は、同一もしくは異なっていてもよい）、又は−ＮＨＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ、あるいはピロリジン−１−オンであり；
Ｒは、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
ｎは、０、１、２又は３である）
で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。

そのような化合物は、
１−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−エタノン、
１−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン、
シクロプロピル−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン、
１−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−４−フェニル−ブタン−１−オン、
１−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン、
シクロプロピル−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン、
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン、
シクロプロピル−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン、
１−〔〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕カルボニル〕−２−ピロリジノン、
３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド、
３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸ベンジルアミド、
３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸２−メトキシ−エチル、
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ブタン−１−オン、
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ペンタン−１−オン、
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ブタ−２（Ｅ）−エン−１−オン、
〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ｏ−トリル−メタノン、
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−エタノン、
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−３−メチル−ブタン−１−オン、
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−２−フェニル−エタノン、
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−３−フェニル−プロパン−１−オン、
〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−フェニル−メタノン、
〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−チオフェン−２−イル−メタノン、
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−２−（３−クロロ−フェニル）−エタノン又は
３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸シクロプロピル−アミド
である。

本明細書に使用される一般的用語の以下の定義は、当該用語が単独で又は組合わせて出現するかにかかわらず適用される。

本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルを意味する。

本明細書で使用される、用語「低級アルコキシ」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖で、アルキル残基が酸素原子を介して結合しているものを意味する。

本明細書で使用される、用語「低級アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を持つ、２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖を意味する。

本明細書で使用される、用語「低級アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を持つ、２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖を意味する。

本明細書で使用される、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上記の直鎖又は分岐アルキル基であって、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられているもの、例えばＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂ＣＦ₃を意味する。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。

用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素環原子を有する環状のアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロへキシルを意味する。

用語「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味する。

用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子が、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、５員又は６員の芳香族環、例えばチオフェン、イミダゾール、ピラゾール又はピリジンを意味する。

用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸との塩を含む。

最も好ましいものは、１５nM未満の結合活性（Ｋ_i）を有し、ＧＡＢＡ Ａα５サブユニットに選択的であり、かつＧＡＢＡ Ａα１、α２及びα３受容体結合部位での活性が比較的ない化合物である。

上記の使用のために好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ³が低級アルキルであるもの、例えば以下の化合物である：
１−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−エタノン、
１−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン、
１−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン、
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン、
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ブタン−１−オン又は
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−３−メチル−ブタン−１−オン。

上記の使用のためにさらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ³がシクロアルキルであるもの、例えば以下の化合物である：
シクロプロピル−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン、
シクロプロピル−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン又は
シクロプロピル−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン。

上記の使用のために好ましい式Ｉの化合物は、さらに、Ｒ³が−（ＣＨ₂）_n−フェニルであるもの、例えば化合物
１−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−４−フェニル−ブタン−１−オン又は
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−３−フェニル−プロパン−１−オンである。

上記の使用のために好ましい式Ｉの化合物は、さらに、Ｒ³が低級アルコキシであるもの、例えば化合物
３−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル、
３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル、
３−アセチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル、
３−トリフルオロメトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル、
３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル、
３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル、
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル、
３−イソブチリルアミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル、
３−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル、
３−ホルミルアミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル、
３−エトキシカルボニルアミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル又は
３−（３−エチル−ウレイド）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチルである。

上記の使用のために好ましい式Ｉの化合物は、さらに、Ｒ³が水素であるもの、例えば化合物
３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド又は
３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒドである。

上記の使用のために好ましい式Ｉの化合物は、さらに、Ｒ³が−ＮＨＣＨ₂Ｃ≡ＣＨであるもの、例えば化合物
３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸プロパ−２−イニルアミドである。

式Ｉの本化合物及び薬学的に許容しうるそれらの塩は、当分野において公知の方法、例えば以下に記載の方法で製造し得、その製造方法は、
ａ）式II：

で示される化合物を、活性化剤、例えば塩化酸化リン（Ｘ＝Ｃｌの場合）と、又は塩化ジフェニルホスホリル（Ｘ＝−ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）₂の場合）と反応させて、式III：

で示される化合物とし、これを単離するか、又はリチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムヘキサメチルジシラジドと（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチルアミノ）酢酸エチルエステルもしくはイソシアノ酢酸エチルとの混合物と直接反応させて、式Ｉ−１：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記の意味を有する）
で示される化合物とするか、あるいは、
ｂ）式IV：

で示される化合物を、下記式：

の化合物と反応させて、式Ｉ−２：

（式中、Ｒ^3’は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、場合により低級アルキルもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ₂）_n−アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ¹及びＲ²は、上記のとおりである）
で示される化合物とするか、あるいは
ｃ）式Ｖ：

で示される化合物を、式：
ＮＨ₂Ｒ、ＮＨＲ₂（ここで、Ｒ₂は、同一もしくは異なっていてもよい）、ＮＨ₂ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ、ピロリジン−１−オン又はＨＯ（ＣＨ₂）_n+1−Ｏ−低級アルキル
で示される化合物と反応させて、式Ｉ−３：

（式中、Ｒ^3”は、−ＮＨＲ、−ＮＲ₂（ここで、Ｒ₂は、同一もしくは異なっていてもよい）、又は−ＮＨＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ、ピロリジン−１−オン又は−Ｏ（ＣＨ₂）_n+1−Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ¹及びＲ²は、上記のとおりである）
で示される化合物とするか、あるいは
ｄ）式VI：

で示される化合物を、下記式：

の化合物と反応させて、式Ｉ−２：

（式中、Ｒ^3’は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、場合により低級アルキルもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ₂）_n−アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ¹及びＲ²は、上記のとおりである）
で示される化合物とするか、あるいは
ｅ）式VII：

で示される化合物を、酸化マンガン（IV）と反応させて、式Ｉ−４：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記のとおりである）
のアルデヒドとし、そして
所望の場合には、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。

以下のスキーム（スキーム１〜８）に式Ｉの化合物の製造方法をより詳細に記載する。出発材料は公知の化合物であるか、又は当分野で公知の方法に従って製造しうる。

スキーム１に従って、対応する式XIIIの中間体化合物は公知であり¹、当分野で公知の方法、例えば以下の方法で製造しうる。

対応する式VIIIの化合物、Ｒ¹置換２−アミノ安息香酸誘導体及びクロロアセトニトリルをジオキサンに溶解し、乾燥ＨＣｌの弱い流れを５℃〜１５℃で、数時間の間、導入する。さらにクロロアセトニトリルを加えた後、混合物を周囲温度で数時間撹拌する。得られた式IXの化合物を常法で精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの存在下に、クロロホルムに溶解する。オキシ塩化リンを加え、溶液を加熱する。得られた式Ｘの化合物を、公知の方法で精製し、式XIの化合物、アシルヒドラジンと共に、トルエン中で数時間加熱して、式XIIの化合物、例えば化合物、５−クロロメチル−９−フルオロ−１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｃ〕キナゾリンを得る。最後に、式XIIの化合物をジオキサンに溶解し、反応温度が１０℃〜１５℃の間となるような方法で、水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、IIの化合物を得る。常法の後処理と精製を行って、対応する式IIの中間体、例えば１０−フルオロ−５Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オンを得る。

スキーム２に従って、対応する式IIの中間体化合物を、別法として、以下の方法で製造してもよい：
対応する式XIIIの化合物、Ｒ¹置換２−アミノベンゾニトリルをクロロギ酸エチルと共に加熱して、式XIVのカルバミン酸エステルを得、これを、エタノールを除去しながら、１−メチル−２−ピロリドン中１６０℃で、式XIの化合物、アシルヒドラジドで処理する。常法の後処理は式XVの尿素を与え、これをエチレングリコール中で水酸化ナトリウム水溶液と共に加熱すると、式XVIの化合物が得られる。式XVIの化合物を酢酸中、塩化クロロアセチルで処理すると、式XVIIのアミドが得られ、これをジオキサン中、周囲温度で、水酸化ナトリウム水溶液で処理して、式IIの中間体を得る。あるいは、式XVIの化合物をジオキサン及びピリジン中に溶解し、１０℃〜１５℃の間の温度で塩化クロロアセチルを滴下することにより、式XVIの化合物を、式IIの化合物に直接変換することができる。短時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を周囲温度で数時間撹拌して、式IIの化合物を得る。

スキーム３に従って、式IIの化合物を、加温温度で塩基の存在下に活性化剤で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの存在下に、トルエン又はクロロホルム中、オキシ塩化リンで処理して、式IIIの化合物を得、これは常法で単離されるか、又は次の反応工程で直接使用される。最後に、式Ｉ−１の化合物は、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドの冷却溶液と、（Ｅ）−（ジメチルアミノメチレンアミノ）酢酸エチルエステルとの混合物とIIIとの反応、あるいはＴＨＦ中のイソシアノ酢酸エチルの冷却溶液とカリウムtert−ブトキシド又は水素化ナトリウムとの混合物とIIIとの反応により得られる。

（式中、Ｘはハロゲンであり、他の定義は、上記のとおりである）

スキーム４に従って、式Ｉ−１のカルボン酸エステルは、対応する式XVIIIのカルボン酸にケン化され、これを、周囲温度で、ジクロロメタンとＤＭＦとの溶媒混合物中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基、例えばＮ−メチルモルホリンの存在下に、活性化剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩で処理して、式IVの化合物を得ることができる。さらに、式XVIIIのカルボン酸の活性化と、引き続く水酸化アンモニウムでの処理により、式XIXのカルボン酸アミドが得られる。例えばジオキサン等の適切な溶媒中での、XIXと適切な試薬、例えばピリジン及びトリフルオロ酢酸無水物との反応は、対応する式VIのシアノ化合物を与え、スキーム７に従って、式VIの化合物は、周囲温度又は加温温度で、例えばＴＨＦ等の適切な溶媒中で、適切なグリニャール試薬、例えば塩化メチルマグネシウムで処理すると、一般式Ｉ−２のケトンを与える。

（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ^3”は、−ＮＨＲ、−ＮＲ₂（ここで、Ｒ₂は、同一もしくは異なっていてもよい）、又は−ＮＨＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ、あるいはピロリジン−１−オンであり、Ｒ及びＲ¹及びＲ²は上記のとおりである）。

一般式Ｉ−３のアミドは、周囲温度又は加温温度で、例えばＤＭＦ等の適切な溶媒中で、式IIのカルボン酸の活性化と、引き続くアミン、例えばベンジルアミンとの反応により得ることができる。

（式中、Ｒ¹及びＲ²は上記のとおりであり、Ｒ^3’は、低級アルキル、シクロアルキル、場合により低級アルキルもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ₂）_n−アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ¹及びＲ²は上記のとおりである）。

式IVのアミドを、周囲温度又は加温温度で、例えばＴＨＦ等の適切な溶媒中で、適切なグリニャール試薬、例えば塩化メチルマグネシウムとの反応により、対応する一般式Ｉ−２のケトンに変換することができる。

（式中、Ｒ¹及びＲ²は上記のとおりであり、Ｒ^3’は、低級アルキル、シクロアルキル、場合により低級アルキルもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ₂）_n−アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ¹及びＲ²は上記のとおりである）。

スキーム８に従って、式Ｉ−１の化合物を、例えばテトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で、還元剤、例えば水素化ホウ素リチウム等と共に加熱し、式VIIのアルコールを得、これを、周囲温度でジクロロメタン中、酸化マンガン（IV）で処理することにより酸化すると、一般式Ｉ−４のアルデヒドが得られる。

先に記載したように、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用しうる塩は、有益な薬理学的性質を有している。本発明の化合物は、α５サブユニット含有ＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドであり、したがって認知促進が求められる治療において有用であることが認められている。

以下に示す試験に従って、化合物を検討した。

膜調製物及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプにおける化合物の親和性を、α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２の組成のラット受容体（安定にトランスフェクトされた）又はヒト受容体（一時的にトランスフェクトされた）を発現するＨＥＫ２９３細胞への〔³Ｈ〕フルマゼニル（８５Ci/mmol；Roche）の結合に対する競合により測定した。

細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ₂、１．２mM ＭｇＣｌ₂、１２０mM ＮａＣｌ、１５mMトリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁し、ポリトロンを用いて氷上で約２０秒間ホモジナイズし、４℃で６０分間（５０，０００ｇ；Sorvall、ローター：SM24＝２０，０００rpm）で遠心分離した。細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液に再懸濁し、ポリトロンを用いて氷上で約１５秒間ホモジナイズした。タンパク質を測定し（Bradford法、Bio-Rad）、１mlのアリコートを調製し、−８０℃で保存した。

放射リガンド結合アッセイは、１００μlの細胞膜、α１、α２、α３サブユニット用に１nMの濃度、α５サブユニット用に０．５nMの濃度の〔³Ｈ〕フルマゼニル及び１０^-10〜３×１０^-6Ｍの範囲の試験化合物を含む、２００μLの容量（９６ウェルプレート）で実施した。非特異的結合は、１０^-5Ｍジアゼパムで定義し、一般的には総結合量の５％未満であった。アッセイ物を４℃で１時間インキュベートして平衡化し、Packardハーベスターを用いて濾過によりＧＦ／Ｃユニフィルタ（Packard）上に収集し、そして氷冷却洗浄緩衝液（５０mMトリス；ｐＨ７．５）で洗浄した。乾燥後、フィルタ上に保持された放射活性を、液体シンチレーションカウンターでカウントして検出した。Ｋi値は、Excel-Fit（Microsoft）を用いて算出し、２回の測定値の平均である。

上記アッセイにおいて以下の実施例の化合物を試験したところ、すべての化合物が、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの〔³Ｈ〕フルマゼニルの置き換えについて１００nM以下のＫｉ値を有することが認められた。好ましい態様では、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットよりもα５サブユニットに対して選択的に結合する。

以下の表に、いくつかの好ましい化合物の活性データを示す。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩を、医薬、例えば医薬製剤として使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口的に投与することができる。しかしながら、例えば坐剤の形態で経直腸的に、又は注射用液剤の形態で非経口的に投与することもできる。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、このような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤に使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。

液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。

注射用液剤に適切な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。

坐剤に適切な賦形剤は、例えば天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。さらに治療上有益な他の物質を含むこともできる。

投与量は、広い範囲で変えることが可能であり、無論、それぞれの特定の場合において個々の要件に適したものとすることができる。一般的に、経口投与の場合には、１日投与量として一人当たり一般式Ｉの化合物の約１０〜１０００mgが適当であるが、この上限は、必要に応じて超えることもできる。

以下の実施例で本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。温度はすべて摂氏で示す。

実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
mg／１錠当たり
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００

実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／１カプセル当たり
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００

活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクをそこに加え、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。

実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／１座剤当たり
活性物質 １５
座薬用錬剤 １２８５
総重量 １３００

座薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃まで冷却する。その後、微粉砕した活性物質をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に座剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。

以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。

実施例１
１−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−エタノン
ＴＨＦ（１００ml）中の１０−シアノ−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン¹（２．０７ｇ、７．７８mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ₂Ｏ中の３N、３９．０ml、１３．０mmol）を周囲温度で５分間かけて加えた。得られた澄明な褐色の溶液を更に２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１N、２００ml）に注意深く注ぎ、酢酸エチル（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２５０ml）及びブライン（２５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝２０：８０：０〜０：９０：１０）により精製して、標記化合物（３０３mg、１４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．４（Ｍ−Ｈ⁻）。

実施例２
１−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン
ａ） ３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
ＴＨＦ（２００ml）とＤＭＦ（４０ml）との混合物中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（２０．７４ｇ、７２．７mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．３５ｇ、１１６．３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６．７２ｇ、８７．２４mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（１２．７８ml、１１６．３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３００mg、３．２３mmol）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。ジクロロメタンを留去し、氷冷水（２００ml）を加えた。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、濾過し、水（１００ml）で洗浄した。乾燥して、標記化合物（１１．４６ｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｂ）１−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン
ＴＨＦ（２０ml）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（５００mg、１．５２mmol）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の３M、１．５２ml、４．５７mmol）を７〜７０℃で加えた。ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を２時間撹拌した。−７０℃まで冷却した後、更にエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の３M、１．５２ml、４．５７mmol）を加え、混合物を更に２時間周囲温度で撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１N、１０ml）を滴下した。それを酢酸エチル（２０ml）及びＮａ₂ＣＯ₃（飽和）水溶液で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＣＯ₃（飽和）水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（２００mg、４４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３
シクロプロピル−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン
ａ） ３−フルオロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（３００ml）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル^１（９．２４ｇ、２９．５mmol）の懸濁液に、水素化ホウ素リチウム（８１１mg、３５．４mmol）を加え、反応混合物を８時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、それをｐＨ＝２にＨＣｌ水溶液（１N）を加えて酸性化した。溶媒を蒸発し、残渣をＮＨ₄ＯＨ（濃、１００ml）水溶液に取った。得られた固体を濾別し、水（３×１０ml）で洗浄し、乾燥（６０℃、減圧）して、標記化合物（６．５３ｇ、８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｂ） ３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド
ジクロロメタン（２００ml）中の３−フルオロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（６．００ｇ、２２．１mmol）の懸濁液に、重炭酸ナトリウム（５．５８ｇ、６６．４mmol）及びデス−マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（１４．５ｇ、３３．２mmol）を０℃で加えた。この温度で３５分間撹拌した後、周囲温度まで温め、更に１．５時間撹拌した。ヘプタン（３００ml）及びジクロロメタン（１００ml）を加え、橙色の懸濁液を更に２時間撹拌した。Hyflo（登録商標）で濾過した後、それをジクロロメタンで注意深く洗浄し、溶媒を蒸発した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、酢酸エチル：メタノール＝１９：１）により精製して、標記化合物（５．１２ｇ、８６％、減圧下で乾燥して得られた標記化合物（２０８mg、３５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｃ） シクロプロピル−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノール
新たに調製したシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中の０．９１M、３５ml、３１．９mmol）に、ＴＨＦ（９０ml）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（３．００ｇ、１１．１４mmol）の溶液を３５℃で滴下した。反応混合物を４０℃で６時間、周囲温度で１０時間撹拌した。ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１０％、２ml）を加え、撹拌を１５分間続けた。得られた懸濁液を濃縮し、残渣を水とジクロロメタンとの混合物に懸濁し、Dicalitで濾過し、固体を水及びジクロロメタンで洗浄した。有機層を塩化ナトリウム（飽和）水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ジクロロメタン：メタノール＝９：１）により精製して、標記化合物（１．６０ｇ、４６％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ｄ） シクロプロピル−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン
ジクロロメタン（１００ml）中のシクロプロピル−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾ−ジアゼピン−１０−イル〕−メタノール（５００mg、１．６１mmol）の溶液に、酸化マンガン（IV）（５．００ｇ、５７．５mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、Dicalitで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物（２００mg、４０％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例４
１−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−４−フェニル−ブタン−１−オン
実施例３ｃ）について記載されたようにして、シクロプロピルマグネシウムブロミド溶液の代わりに、新たに調製した３−フェニル−プロピルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中の０．６８M、２５ml、１７．１mmol）を使用し、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾ−ジアゼピン−１０−カルバルデヒド（１．５０ｇ、５．５７mmol）を、１−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−４−フェニル−ブタン−１−オール（５００ｇ、２３％）に変換し、それを明黄色の泡状物として得て、次の反応工程に直接使用した。

実施例３ｄ）について記載されたようにして、シクロプロピル−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾ−ジアゼピン−１０−イル〕−メタノールの代わりに、シクロプロピル−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−４−フェニル−ブタン−１−オール（８００mg、２．０５mmol）を、標記化合物（４００ｇ、５０％）に変換して、それを白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．１〔Ｍ＋Ｈ^＋〕。

実施例５
１−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン
ａ） １−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オール
実施例３ｃ）について記載されたようにして、シクロプロピルマグネシウムブロミド溶液の代わりに、新たに調製したエチルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中の１．０５M、２０ml、２１．０mmol）を使用し、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾ−ジアゼピン−１０−カルバルデヒドの代わりに、３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（２．００ｇ、７．００mmol）を、標記化合物（１．３０ｇ、５９％）に変換して、それを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．０〔Ｍ＋Ｈ^＋〕。

ｂ） １−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル]−プロパン−１−オン
実施例３ｄ）について記載されたようにして、シクロプロピル−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾ−ジアゼピン−１０−イル〕−メタノールの代わりに、１−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オール（１．３０ｇ、４．１２mmol）を、標記化合物（１．０５ｇ、８１％）に変換して、それをオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．１〔Ｍ＋Ｈ^＋〕。

実施例６
シクロプロピル−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン
ａ） シクロプロピル−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノール
実施例３ｃ）について記載されたようにして、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒドの代わりに、３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（３．５０ｇ、１２．３mmol）を、標記化合物（２．７０ｇ、６７％）に変換して、それを白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．０〔Ｍ＋Ｈ^＋〕。

ｂ） シクロプロピル−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン
実施例３ｄ）について記載されたようにして、シクロプロピル−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾ−ジアゼピン−１０−イル〕−メタノールの代わりに、シクロプロピル−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノール（２．００ｇ、６．１０mmol）を、標記化合物（１．５０ｇ、７６％）に変換して、それを白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．１〔Ｍ＋Ｈ^＋〕。

実施例７
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン
ａ） ３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
エタノール（７０ml）中の３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（実施例２１を参照）（７．０８ｇ、１８．９mmol）、ＮａＯＨ １N（７６ml、７６mmol）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を留去（５５mbar、４５℃）し、得られた明褐色の懸濁液を０℃でＨＣｌ水溶液（１N、８５ml）を用いてｐＨ＝１．５に調整した。懸濁液を０℃で１時間撹拌し、濾別し、水（合計５０ml）で２回洗浄した。固体を減圧下で６０℃にて乾燥して、標記化合物（６．６５ｇ、９９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．０／３４８．２〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｂ） ３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
ジクロロメタン（１００ml）及びＤＭＦ（１０ml）中の、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（４．９ｇ、１４．２mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２１ｇ、２２．７mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（２．３ml、２２mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１７０mg、１．４mmol）の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２６ｇ、１７．０mmol）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ジクロロメタンを留去し、氷冷水（１００ml）を残渣に加えた。得られた懸濁液を１５分間撹拌、濾過し、水（５０ml）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、標記化合物（５．０６ｇ、９２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．０／３９１．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｃ） １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン
ＴＨＦ（２０ml）中の３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（５００mg、１．２９mmol）の懸濁液に、エチルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中の３M、２．６ml、７．８mmol）を、窒素雰囲気下で−７０℃にて加えた。反応混合物を融解しているドライアイス浴中で３時間撹拌した。それを０℃まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１N、１５ml）を滴下した。得られた混合物を周囲温度で５分間撹拌した後、ジクロロメタン（２０ml）及びＮａ₂ＣＯ₃水溶液（飽和、２０ml）で希釈した。水層をジクロロメタン（２０ml）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（９１mg、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１／３６０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例８
シクロプロピル−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン
実施例７ｃ）について記載されたようにして、エチルマグネシウムブロミド溶液の代わりに、シクロプロピルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中の０．５M、７．７ml、３．８５mmol）を使用して、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（５００mg、１．２９mmol）を、標記化合物（２９４mg、６２％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０／３７２．１〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例９
１−〔〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕カルボニル〕−２−ピロリジノン
ベンゼン（２０ml）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（２．００ｇ、７．０１mmol）とチオニルクロリド（１．５３ml、２１．０mmol）との混合物を２時間還流下で撹拌した。更なるチオニルクロリド（１．５０ml、２０．６mmol）を加え、撹拌をこの温度で更に２時間続けた。得られた澄明な溶液を濃縮し、残渣をＴＨＦ（６０ml）に溶解し、ＴＨＦ（２０ml）中のＮ−トリメチルシリル−ピロリジン−２−オン（１．１３ｇ、７．１８mmol）の溶液に、０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で１時間、７０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ₃（飽和）水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。メタノールから再結晶化して、標記化合物（６００mg、２４％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０
３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド
ＤＭＦ（１０ml）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（５００mg、１．７５mmol）の懸濁液に、１，１′−カルボニル−ジイミダゾール（４２６mg、２．６３mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、プロパルギルアミン（３００μＬ、４．３８mmol）を加え、撹拌をこの温度で１６時間続けた。混合物を水（３０ml）及び飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物（７２mg、０．２２mmol）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．３〔Ｍ＋Ｈ^＋〕。

実施例１１
３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸ベンジルアミド
実施例１０について記載されたようにして、プロパルギルアミンの代わりにベンジルアミンを使用し、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾ−ジアゼピン−１０−カルボン酸（５００mg、１．７５mmol）を、標記化合物（５４０mg、８２％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．３〔Ｍ＋Ｈ^＋〕。

実施例１２
３−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（１０ml）中の３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（実施例２３）（２００mg、０．５３mmol）の懸濁液を、６５℃まで加熱した。得られた溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１mg、０．０３mmol）及びシクロプロピル臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中の０．３８M、３．５ml、１．３mmol）を加え、反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。それを水（５ml）で希釈し、ＨＣｌ（１N）水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。ＴＨＦを留去し、トルエン（５ml）加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、濾過し、水で洗浄した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（６１mg、３７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３
３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ａ） ３−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン
実施例２３ｂ）について記載されたようにして、ホルミルヒドラジンの代わりに酢酸ヒドラジドを使用し、４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（３０．０ｇ、１１１mmol）を、標記化合物（２８．５ｇ、９１％）に変換して、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．０／２７９．１〔Ｍ−Ｈ〕⁻。

ｂ） ４−ブロモ−２−（５−メチル−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
実施例２３ｃ）について記載されたようにして、９−ブロモ−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オンの代わりに、９−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン（２８．５ｇ、１０２mmol）を、標記化合物（２５．５ｇ、９９％）に変換して、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５１．０／２５３．１〔Ｍ−Ｈ〕⁻。

ｃ） ９−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン
実施例２３ｄ）について記載されたようにして、４−ブロモ−２−（２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン代わりに、４−ブロモ−２−（５−メチル−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（２４．９ｇ、９８．３mmol）を、標記化合物（１７．０ｇ、５９％）に変換して、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．０／２９３．２〔Ｍ−Ｈ〕⁻。

ｄ） ３−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例２３ｅ）について記載されたようにして、９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オンの代わりに、９−ブロモ−２−メチル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン（１６．８ｇ、５７．３mmol）を、標記化合物（１４．７ｇ、６６％）に変換して、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．２／３９０．１〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例１４
３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ａ） ３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸
ＤＭＳＯ（２ml）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（２００mg、０．６４mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１０３mg、１．９２mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間、１５０℃で２４時間撹拌した。更なるナトリウムメトキシド（１０３mg、１．９２mmol）を加え、撹拌を１５０℃で更に２４時間続けた。混合物を氷（３０ｇ）に注ぎ、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して、標記化合物（１００mg、５３％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．３〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｂ） ３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
エタノール（１０ml）中の３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸（８１mg、０．２７mmol）の懸濁液に、硫酸（７３□Ｌ、１．３６mmol）を加え、混合物を８０℃にて窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。それを濃縮し、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（飽和、１０ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ml）に溶解し、ヘプタン（５ml）を加えた。得られた固体を濾過した。酢酸エチル：ヘプタン（１：１）から再結晶化して、標記化合物（２１mg、２４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．２〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例１５
３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ａ） ４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例２３ａ）について記載されたようにして、２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリルの代わりに、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（３３．４ｇ、２１９mmol）を、標記化合物（４６．９ｇ、９５％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．３〔Ｍ＋ＮＨ₄〕^＋。

ｂ） ９−クロロ−２−メチル−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン
実施例２３ｂ）について記載されたようにして、ホルミルヒドラジンの代わりに酢酸ヒドラジドを使用し、４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルの代わりに、４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（１０．０ｇ、４４．５mmol）を、標記化合物（９．８１ｇ、９４％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．９〔Ｍ〕^＋。

ｃ） ４−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
実施例２３ｃ）について記載されたようにして、９−ブロモ−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オンの代わりに、９−クロロ−２−メチル−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン（９．６７ｇ、４１．２mmol）を、標記化合物（６．５７ｇ、７６％）に変換して、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０９．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｄ） ９−クロロ−２−メチル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン
実施例２３ｄ）について記載されたようにして、４−ブロモ−２−（２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミンの代わりに、４−クロロ−２−（５−メチル−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（９．４４ｇ、３０．９mmol）を、標記化合物（４．８３ｇ、６３％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．９〔Ｍ〕^＋。

ｅ） ３−クロロ−６−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例２３ｅ）について記載されたようにして、９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オンの代わりに、９−クロロ−２−メチル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン（２．４９ｇ、１０．０mmol）を、標記化合物（１．１９ｇ、３５％）に変換して、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例１６
３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ａ） ９−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン
実施例２３ｂ）について記載されたようにして、ホルミルヒドラジンの代わりに４−フルオロベンズヒドラジドを使用し、４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルの代わりに、４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（５．００ｇ、２２．３mmol）を、標記化合物（６．９０ｇ、９８％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．１〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｂ） ４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
実施例２３ｃ）について記載されたようにして、９−ブロモ−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オンの代わりに、９−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン（６．８２ｇ、２１．７mmol）を、標記化合物（３．９８ｇ、６４％）に変換して、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８９．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｃ） ９−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン
実施例２３ｄ）について記載されたようにして、４−ブロモ−２−（２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミンの代わりに、４−クロロ−２−（５−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（３．９１ｇ、１３．６mmol）を、標記化合物（２．９７ｇ、６７％）に変換して、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｄ） ３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例２３ｅ）について記載されたようにして、９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オンの代わりに、９−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン（２．８６ｇ、８．６９mmol）を、標記化合物（６３mg、１．７％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．１〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例１７
３−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ａ） ９−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン
実施例２３ｂ）について記載されたようにして、ホルミルヒドラジンの代わりに３，４−ジメトキシベンズヒドラジドを使用し、４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルの代わりに、４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（５．００ｇ、２２．３mmol）に変換して、標記化合物（７．５５ｇ、９５％）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．４〔Ｍ−Ｈ〕⁻。

ｂ） ４−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
実施例２３ｃ）について記載されたようにして、９−ブロモ−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オンの代わりに、９−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン（７．３７ｇ、２０．７mmol）を、標記化合物（６．２４ｇ、９１％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．２〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｃ） ９−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン
実施例２３ｄ）について記載されたようにして、４−ブロモ−２−（２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミンの代わりに、４−クロロ−２−（５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（６．１８ｇ、１８．７mmol）を、標記化合物（５．０６ｇ、７３％）に変換して、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｄ） ３−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例２３ｅ）について記載されたようにして、９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オンの代わりに、９−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン（３．７１ｇ、１０．０mmol）を、標記化合物（２．２４ｇ、４８％）に変換して、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．２〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例１８
３−アセチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ａ） ３−アミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例２３ｅ）について記載されたようにして、９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オンの代わりに、９−アミノ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン（８．６０ｇ、４０．０mmol）を、標記化合物に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．２〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｂ） ３−アセチルアミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ピリジン（３０ml）中の３−アミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシラート（３１０mg、１．００mmol）の溶液に、無水酢酸（０．５０ml、５．２９mmol）を１０℃で滴下し、反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、トルエンで洗浄した。酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物（２６０mg、７４％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．２〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例１９
３−トリフルオロメトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ａ） ２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンゾニトリル
Ｎ−メチルピロリドン（１００ml）中の２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１５．１ｇ、６０．０mmol）の溶液に、シアン化銅（１０．６ｇ、１１８mmol）を加え、反応混合物を１６３℃で６．５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、それを氷−水（３００ml）及びアンモニア水（３５０ml）に注いだ。得られた褐色の沈殿物を濾過により回収し、水（１５０ml）で洗浄し、ジクロロメタン（３５０ml）に溶解した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液をブライン（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜２５：７５）により精製して、標記化合物（９．０９ｇ、７６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５．１〔２Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｂ） （２−シアノ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
実施例２３ａ）について記載されたようにして、２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリルの代わりに２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンゾニトリル（８．８９ｇ、４４．０mmol）を標記化合物（８．５３ｇ、７１％）に変換して、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．２〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｃ） ９−トリフルオロメトキシ−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン
実施例２３ｂ）について記載されたようにして、（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルの代わりに、（２−シアノ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（８．３１ｇ、３０．３mmol）を、標記化合物（５．６３ｇ、６９％）に変換して、それを黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．２〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｄ） ４−トリフルオロメトキシ−２−（２Ｈ−[ｌ，２，４]トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
実施例２３ｃ）について記載されたようにして、９−ブロモ−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オンの代わりに、９−トリフルオロメトキシ−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン（５．５１ｇ、２０．４mmol）を、標記化合物（３．２２ｇ、６５％）に変換して、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５．２〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｅ） ２−クロロ−Ｎ−〔２−（２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル〕−アセトアミド
酢酸（６２ml）中の４−トリフルオロメトキシ−２−（２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（３．００ｇ、１２．３mmol）の冷却した溶液に、クロロアセチルクロリド（１．９６ml、２４．６mmol）を滴下した。得られた明褐色の懸濁液を周囲温度で２０時間撹拌し、次に水（２４６ml）に注ぎ、更に３時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。減圧下で乾燥して、標記化合物（３．２２ｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．１〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｆ） ９−トリフルオロメトキシ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン
ジオキサン（１００ml）中の２−クロロ−Ｎ−〔２−（２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル〕−アセトアミド（３．１５ｇ、９．８２mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３２％、２．１８ml、２３．６mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。それを塩化アンモニウム水溶液（１M、５０ml）に注ぎ、有機溶媒を蒸留により除去した。得られた懸濁液を濾過し、固体を氷−冷水（５０ml）で洗浄した。減圧下で乾燥して、標記化合物（６８２mg、２４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｇ） ５−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−９−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン
アセトニトリル（１３ml）中の１，２，４−トリアゾール（１．００ｇ、１４．５mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．６４ml、１５．４mmol）の溶液に、オキシ塩化リン（０．４０ml、４．４０mmol）を０℃で滴下した。溶液を０℃で２時間撹拌した後、５−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−９−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン（６２５mg、２．２０mmol）を加え、撹拌を９０℃で２０時間続けた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷−水に注ぎ、１５分間撹拌し、濾別した。水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（３５７mg、４８％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｈ） ３−トリフルオロメトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（３．３ml）中のカリウムtert−ブチラート（１５６mg、１．３９mmol）の溶液に、イソシアノ酢酸エチル（１７７mg、１４．９mmol）を−５０℃で１分間の時間をかけて滴下した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した後、５−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−９−トリフルオロメトキシ−４Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン（３３３mg、１mmol）を一度に加えた。−５０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を周囲温度まで温め、１．５時間撹拌した。酢酸（０．３４ml、５９．６mmol）を０℃で加え、混合物を更に３０分間撹拌した後、氷−水に注ぎ、濾別し、水で洗浄した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝７５：１５：１０〜０：９０：１０）により精製して、標記化合物（７２mg、１９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０．１〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例２０
３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド
ａ） ３−ブロモ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例３ａについて記載されたようにして、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチルの代わりに、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（実施例２３を参照）（１．０３ｇ、２．７５mmol）を、標記化合物（６５２mg、７１％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．１／３３４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｂ） ３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド
実施例２ａについて記載されたようにして、３−クロロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンの代わりに、３−ブロモ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（６００mg、１．８１mmol）を、標記化合物（２０８mg、３５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．１／３３２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２１
３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド
ａ） ３−クロロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（４００ml）中の３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル^１（１０．０ｇ、３０．３mmol）の懸濁液に、水素化ホウ素リチウム（８００mg、３４．９mmol）を加え、反応混合物を７時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、それをＨＣｌ（１N）水溶液を加えてｐＨ＝２に酸性化し、水（５０ml）で希釈した。溶媒を蒸発し、残渣をＮＨ₄ＯＨ水溶液（濃、１００ml）に取った。得られた固体を濾別し、水（３×１０ml）で洗浄し、乾燥（６０℃、減圧）して、標記化合物（４．０１ｇ、４５．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．９（Ｍ^＋）。

ｂ） ３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド
ジクロロメタン（１．５Ｌ）中の３−クロロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（１５．０ｇ、５２．１mmol）の溶液に、酸化マンガン（IV）（１８８ｇ；１．９４mol）を加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。それをdicaliteで濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（７００ml）に４０℃で溶解し、酢酸エチル（１００ml）を加えた。生成物が結晶化を始めた。冷却後、ジクロロメタンを蒸発し、固体を濾過した。減圧下で乾燥して、標記化合物（１１．８ｇ、７９．２％）を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２２
３−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ａ） ９−クロロ−２−フェニル−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン
実施例２３ｂ）について記載されたようにして、ホルミルヒドラジンの代わりにベンズヒドラジドを使用し、４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステルの代わりに４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（５．００ｇ、２２．３mmol）を、標記化合物（６．５０ｇ、９８％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７．１〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｂ） ４−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
実施例２３ｃ）について記載されたようにして、９−ブロモ−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オンの代わりに、９−クロロ−２−フェニル−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン（６．３４ｇ、２１．４mmol）を、標記化合物（５．３５ｇ、９２％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｃ） ９−クロロ−２−フェニル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン
実施例２３ｄ）について記載されたようにして、４−ブロモ−２−（２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミンの代わりに、４−クロロ−２−（５−フェニル−２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（５．２４ｇ、１９．３mmol）を、標記化合物（４．４０ｇ、７３％）に変換して、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｄ） ３−クロロ−６−フェニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例２３ｅ）について記載されたようにして、９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オンの代わりに、９−クロロ−２−フェニル−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン（３．１１ｇ、１０．０mmol）を、標記化合物（１．２６ｇ、３１％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．１〔Ｍ＋ＮＨ₄〕^＋。

実施例２３
３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル

ａ） ４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
クロロギ酸エチル（１４１ml、１．４８mol）中の２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（５８．５ｇ、２９７mmol）の懸濁液を５時間加熱還流した。過剰量のクロロギ酸エチル（９９ml）を留去し、トルエン（９６ml）を加えた。シクロヘキサン（２２８ml）をゆっくり加えて、結晶化を誘起した。得られた固体を濾過により回収し、シクロヘキサンですすいだ。減圧下で乾燥して、標記化合物（５４．３ｇ、６８％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．１／２６９．２〔Ｍ−Ｈ⁻〕。

ｂ） ９−ブロモ−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン
ＮＭＰ（１７０ml）中の４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（４０．４ｇ、１５０mmol）の溶液に、ホルミルヒドラジン（１０．０ｇ、１５０mmol）を加えた。得られた混合物を穏やかに窒素を流しつつ１６０℃にて１．５時間撹拌した。それを１００℃未満まで冷却し、水（３４０ml）をゆっくりと加えた。得られたスラリーを２５℃まで冷却し、１５分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水及び２−プロパノールで洗浄した。減圧下で乾燥して、標記化合物（３２．４ｇ、８１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．９／２６７．０〔Ｍ＋Ｈ^＋〕。

ｃ） ４−ブロモ−２−（２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン
エチレングルコール（１４６ml）中の９−ブロモ−６Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｃ〕キナゾリン−５−オン（３２．０ｇ、１７１mmol）の１００℃に加熱し、十分に撹拌したスラリーに、ＮａＯＨ水溶液（３２％、２２．４ml、２４１mmol）を加えた。スラリーを１４０℃に１７．５時間加熱した。得られた溶液を２７℃まで冷却すると、生成物が結晶化を始めた。水（１４６ml）及び１−オクタノール（１．７３ml）を加え、氷酢酸（１４ml）をゆっくりと加えて、懸濁液のｐＨを６．５に調整した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、固体を濾過により回収し、水及び２−プロパノールで洗浄した。減圧下で乾燥して、標記化合物（２５．２ｇ、８７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．０／２４１．１〔Ｍ＋Ｈ^＋〕。

ｄ） ９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン
ジオキサン（８７０ml）及びピリジン（１０．０ml）中の４−ブロモ−２−（２Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−３−イル）−フェニルアミン（２５．０ｇ、１０５mmol）の溶液を１２℃まで冷却した。ジエチルエーテル（３４．７ml）中のクロロアセチルクロリド（９．５６ml、１２１mmol）の溶液を８分間かけて滴下した。混合物を１０℃〜１２℃で７５分間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（２N、１２６ml、２５１mmol）で５分以内に処理した。混合物を周囲温度で１７．５時間撹拌した。それによりｐＨが約ｐＨ＝９まで下がり、それをＨＣｌ（３N、６ml）でｐＨ＝８に調整した。溶媒を蒸発した後、残渣を水（６５０ml）及び酢酸エチル（２２ml）中で１５℃にて３０分間撹拌した。結晶を濾別し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥した。酢酸エチル（１００ml）で粉砕して、標記化合物（１３．４ｇ、４６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．０／２８１．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｅ） ３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
クロロホルム（２７０ml、塩基性Aloxで濾過した）中の９−ブロモ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−５−オン（１０．７ｇ、３８．５mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１３．９ml、９６．１mmol）及びオキシ塩化リン（５．２８ml、５７．７mmol）を加えた。混合物を還流下で２２時間撹拌し、次に３０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０％、５７５ml）に注いだ。クロロホルム（５０ml）で抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。

その間、カリウムtert−ブチラート（４．３１ｇ、３８．５mmol）を、ＴＨＦ（１１５ml）中のイソシアノ酢酸エチル（４．４２ml、３８．５mmol）の溶液に、−２５℃〜−１０℃で少しずつ加えた。得られた懸濁液を−１０℃で４５分間撹拌し、次に−６５℃まで冷却した。上記からの溶液を１０分以内に滴下し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。酢酸（１．６ml）加え、１５分間撹拌し、次にＮａＨＣＯ₃水溶液（５％、４６０ml）及び酢酸エチル（９６ml）に注いだ。得られた結晶を濾別し、酢酸エチル（２５ml）、水（５０ml）及び酢酸エチル（２５ml）で洗浄した。減圧下で乾燥して、標記化合物（４．８１ｇ、３３％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．７／３７５．７〔Ｍ〕^＋。

実施例２４
３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ａ） ３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（５ml）中の３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（実施例２３）（３７４mg、１．００mmol）、トリメチルシリルアセチレン（２２１μＬ、１．５５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３５mg、０．０５mmol）、トリフェニルホスフィン（８mg、０．０３mmol）及びトリエチルアミン（５００μＬ、３．６０mmol）の懸濁液を、周囲温度で１５分間撹拌した。次に臭化銅（１．４mg、０．０１mmol）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気で７０℃にて２１時間撹拌した。それを酢酸エチル（２０ml）で希釈し、クエン酸水溶液（１０％、４０ml）で洗浄した。水層を酢酸エチル（４０ml）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（２４５mg、６３％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．２〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

ｂ） ３−エチニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（１．８ml）及びメタノール（０．１８ml）中の３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（１９６mg、０．５０mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（１６６mg、０．７４mmol）を−７０℃で加えた。この温度で３０分間撹拌し、ドライアイス浴を氷浴に取り換えた。更に１．５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１０ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（１３５mg、８４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例２５
３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸２−メトキシ−エチル
トルエン（２ml）中のジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（トルエン中の３．５M、０．１９ml、０．６７mmol）の混合物に、１−メチル−２−ピロリドン（０．０８ml、０．７５mmol）を０℃で滴下し、この温度で３０分間撹拌した。この溶液を、トルエン（２ml）中の３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（実施例２３を参照）（２００mg、０．５４mmol）の混合物に０℃で加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（５ml）中で１８時間撹拌した。更にアルミン酸塩溶液｛ＴＨＦ（２ml）中のジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム溶液（トルエン中の３．５M、０．３８ml、１．３４mmol）の混合物に、１−メチル−２−ピロリドン（０．１７ml、０．７５mmol）を０℃で滴下し、０℃で３０分間撹拌した｝を加え、撹拌を周囲温度で３日間続けた。混合物をＨＣｌ水溶液（１N、１０ml）でクエンチし、６５℃で３０分間撹拌した。０℃まで冷却した後、炭酸ナトリウム水溶液（飽和、１０ml）を加え、それを酢酸エチル（２０ml）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（４０mg、１９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．３／４０６．２〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例２６
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ブタン−１−オン
ＴＨＦ（１０ml）中の３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７８mg、０．２０mmol）の溶液に、プロピルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中の２M、０．３０ml、０．６０mmol）をアルゴン雰囲気下で−７８℃にて加えた。−７８℃で５分間撹拌した後、ドライアイス浴を取り外し、反応混合物を周囲温度まで温めながら４．５時間撹拌し、続いて４０℃で２３時間撹拌した。更にグリニャール溶液（１．６０mmol）を加え、撹拌をさらに６０℃で２２時間続けた。０℃まで冷却後、ＨＣｌ水溶液（１M、４．０ml）を加え、混合物を１時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（飽和、８ml）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、溶媒を蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、アセトニトリル：水：トリエチルアミン＝９．５：９０：０．５〜９４．５：５：０．５）により精製して、標記化合物（２８mg、３８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例２７
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ペンタン−１−オン
実施例２６について記載されたようにして、プロピルマグネシウムブロミド溶液の代わりに、ブチルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中の２M、０．３０ml、０．６０mmol）を使用し、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７８mg、０．２０mmol）を、標記化合物（２２mg、２８％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例２８
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ブタ−２（Ｅ）−エン−１−オン
実施例２６について記載されたようにして、プロピルマグネシウムブロミド溶液の代わりに、１−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中の０．５M、１．２０ml、０．６０mmol）を使用し、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７８mg、０．２０mmol）を、標記化合物（２３mg、３０％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．９〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例２９
〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ｏ−トリル−メタノン
実施例２６について記載されたようにして、プロピルマグネシウムブロミド溶液の代わりに、ｏ−トリルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中の２M、０．３０ml、０．６０mmol）を使用し、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７８mg、０．２０mmol）を、標記化合物（２４mg、２９％）に変換して、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．９〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例３０
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−エタノン
実施例２６について記載されたようにして、プロピルマグネシウムブロミド溶液の代わりに、メチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中の３M、０．２０ml、０．６０mmol）を使用し、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７８mg、０．２０mmol）を標記化合物（１０mg、１５％）に変換して、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例３１
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−３−メチル−ブタン−１−オン
実施例２６について記載されたようにして、プロピルマグネシウムブロミド溶液の代わりに、イソ−ブチルマグネシウムクロリド溶液（ジエチルエーテル中の２M、０．３０ml、０．６０mmol）を使用し、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７８mg、０．２０mmol）を標記化合物（１５mg、１９％）に変換して、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例３２
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−２−フェニル−エタノン
実施例２６について記載されたようにして、プロピルマグネシウムブロミド溶液の代わりに、ベンジルマグネシウムクロリド溶液（ジエチルエーテル中の１M、０．６０ml、０．６０mmol）を使用し、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７８mg、０．２０mmol）を標記化合物（３mg、４％）に変換して、それを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．９〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例３３
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−３−フェニル−プロパン−１−オン
実施例２６について記載されたようにして、プロピルマグネシウムブロミド溶液の代わりに、フェネチルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中の１M、０．６０ml、０．６０mmol）を使用し、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７８mg、０．２０mmol）を標記化合物（４mg、５％）に変換して、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例３４
〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−フェニル−メタノン
実施例２６について記載されたようにして、プロピルマグネシウムブロミド溶液の代わりに、フェニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中の１M、０．６０ml、０．６０mmol）を使用し、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７８mg、０．２０mmol）を標記化合物（１２mg、１５％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．１〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例３５
〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−チオフェン−２−イル−メタノン
実施例２６について記載されたようにして、プロピルマグネシウムブロミド溶液の代わりに、チオフェン−２−イルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中の２M、０．３０ml、０．６０mmol）を使用し、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７８mg、０．２０mmol）を標記化合物（８mg、１０％）に変換して、それを褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．９〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例３６
１−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−２−（３−クロロ−フェニル）−エタノン
実施例２６について記載されたようにして、プロピルマグネシウムブロミド溶液の代わりに、３−クロロベンジルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中の０．２５M、２．４０ml、０．６０mmol）を使用し、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（７８mg、０．２０mmol）を標記化合物（４mg、５％）に変換して、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．１〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例３７
３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸シクロプロピル−アミド
実施例１０について記載されたようにして、プロパルギルアミンの代わりに、シクロプロピルアミンを使用し、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾ−ジアゼピン−１０−カルボン酸（５００mg、１．７５mmol）を標記化合物（３２９mg、５８％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．３〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例３８
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（５ml）中の３−アミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（１５０mg、０．４８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ml、１．４４mmol）の溶液に、トリフルオロ無水酢酸（８７μＬ、０．６２mmol）を１５℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１〜１５：１）により精製して、標記化合物（１７５mg、８９％）を、黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．１〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例３９
３−イソブチリルアミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（５ml）中の３−アミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（１５０mg、０．４８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ml、１．４４mmol）の溶液に、イソ酪酸クロリド（６５μＬ、０．６２mmol）を１５℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、炭酸ナトリウム（飽和）水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１〜１５：１）により精製して、標記化合物（１７８mg、９７％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１．１〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例４０
３−〔（イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例３９について記載されたようにして、イソ酪酸クロリドの代わりに、イソオキサゾール−５−カルボニルクロリドを使用し、３−アミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（１５０mg、０．４８mmol）を標記化合物（１０５mg、５４％）に変換して、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．２〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例４１
３−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例３９について記載されたようにして、イソ酪酸クロリドの代わりに、３−メトキシ−プロピオニルクロリドを使用し、３−アミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（１５０mg、０．４８mmol）を標記化合物（２０mg、１０％）に変換して、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９７．０〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例４２
３−ホルミルアミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ギ酸（３．０４ml、８１mmol）に、無水酢酸（９２μＬ、０．９７mmol）を滴下し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、３−アミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（１００mg、０．３２mmol）を加えた。この温度で２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（半飽和）を加え、撹拌を３０分間続けた。ジクロロメタン／メタノール（９：１）で抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。メタノールから結晶化し、続いてアセトニトリルから再結晶化して、標記化合物（５０mg、４４％）を、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．９〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

実施例４３
３−エトキシカルボニルアミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
実施例３９について記載されたようにして、イソ酪酸クロリドの代わりに、クロロギ酸エチルを使用し、３−アミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（１１０mg、０．３５mmol）を標記化合物（９０mg、６６％）に変換して、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．２〔Ｍ〕^＋。

実施例４４
３−（３−エチル−ウレイド）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（４ml）中の３−アミノ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（５０mg、０．１６mmol）、エチルイソシアナート（１９μＬ、０．２４mmol）及びトリエチルアミン（１７μＬ、０．１６mmol）の混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１〜１５：１）により精製して、標記化合物（１８mg、２９％）を、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．４〔Ｍ＋Ｈ〕^＋。

Claims (21)

1. 向知性薬の処置のための、又は認知障害、不安症、アルツハイマー病もしくは統合失調症の処置のための、式Ｉ：
   （式中、
   Ｒ¹は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ又は−ＮＨＳＯ₂Ｒであり；
   Ｒ²は、水素、メチル、あるいは非置換又はハロゲンもしくは低級アルコキシからなる群より選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているアリールであり；
   Ｒ³は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_n+1−Ｏ−低級アルキル、場合により低級アルキルもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ₂）_n−アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＲ、−ＮＲ₂（ここで、Ｒ₂は、同一もしくは異なっていてもよい）、又は−ＮＨＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ、あるいはピロリジン−１−オンであり；
   Ｒは、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
   ｎは、０、１、２又は３である）
   で示される置換イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体又はその薬学的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含有する医薬。
2. アルツハイマー病の処置のための、請求項１に記載の医薬。
3. Ｒ³が低級アルキルである、請求項１に記載の医薬。
4. 化合物が、
   １−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−エタノン、
   １−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン、
   １−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン、
   １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン、
   １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ブタン−１−オン又は
   １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−３−メチル−ブタン−１−オン
   である、請求項３に記載の医薬。
5. Ｒ³がシクロアルキルである、請求項１に記載の医薬。
6. 化合物が、
   シクロプロピル−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン、
   シクロプロピル−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン又は
   シクロプロピル−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン
   である、請求項５に記載の医薬。
7. Ｒ³が−（ＣＨ₂）_ｎ−フェニル（ｎは、２又は３である）である、請求項１に記載の医薬。
8. 化合物が、
   １−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−４−フェニル−ブタン−１−オン又は
   １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−３−フェニル−プロパン−１−オン
   である、請求項７に記載の医薬。
9. Ｒ³が水素である、請求項１に記載の医薬。
10. 化合物が、
    ３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド又は
    ３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド
    である、請求項９に記載の医薬。
11. Ｒ³が−ＮＨＣＨ₂Ｃ≡ＣＨである、請求項１に記載の医薬。
12. 化合物が、
    ３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド
    である、請求項１１に記載の医薬。
13. 請求項１に記載の式Ｉに開示の化合物に包含される、式Ｉ−Ａ：
    （式中、
    Ｒ¹は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ＯＣＦ₃、−ＮＨＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ又は−ＮＨＳＯ₂Ｒであり；
    Ｒ²は、水素、メチル、あるいは非置換又はハロゲンもしくは低級アルコキシからなる群より選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されているアリールであり；
    Ｒ³は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ₂）_n+1−Ｏ−低級アルキル、場合により低級アルキルもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ₂）_n−アリール、ヘテロアリール（１Ｈ−イミダゾール−１−イルを除く）、−ＮＨＲ、−ＮＲ₂（ここで、Ｒ₂は、同一もしくは異なっていてもよい）、又は−ＮＨＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ、あるいはピロリジン−１−オンであり；
    Ｒは、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_nＯ−低級アルキル、−ＮＨ−低級アルキル、シクロアルキル又はアリールであり；
    ｎは、０、１、２又は３である）
    で示される化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩。
14. 化合物が、
    １−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−エタノン、
    １−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン、
    シクロプロピル−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン、
    １−〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−４−フェニル−ブタン−１−オン、
    １−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン、
    シクロプロピル−〔３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン、
    １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−プロパン−１−オン、
    シクロプロピル−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−メタノン、
    １−〔〔３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕カルボニル〕−２−ピロリジノン、
    ３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸プロパ−２−イニルアミド、
    ３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸ベンジルアミド、
    ３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸２−メトキシ−エチル、
    １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ブタン−１−オン、
    １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ペンタン−１−オン、
    １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ブタ−２（Ｅ）−エン−１−オン、
    〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−ｏ−トリル−メタノン、
    １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−エタノン、
    １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−３−メチル−ブタン−１−オン、
    １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−２−フェニル−エタノン、
    １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−３−フェニル−プロパン−１−オン、
    〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−フェニル−メタノン、
    〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−チオフェン−２−イル−メタノン、
    １−〔３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−イル〕−２−（３−クロロ−フェニル）−エタノン又は
    ３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸シクロプロピル−アミド
    である、請求項１３に記載の式Ｉ−Ａの化合物。
15. 請求項１３に記載の式Ｉ−Ａの化合物の製造方法であって、
    ｂ）式IV：
    で示される化合物を、下記式：
    の化合物と反応させて、式Ｉ−２：
    （式中、Ｒ^3’は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、場合により低級アルキルもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ₂）_n−アリール、ヘテロアリール（１Ｈ−イミダゾール−１−イルを除く）であり、Ｘは、塩素であり、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは、請求項１３に記載のとおりである）
    で示される化合物とし、そして
    所望の場合には、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
16. 請求項１３に記載の式Ｉ−Ａの化合物の製造方法であって、
    ｃ）式Ｖ：
    で示される化合物を、下記式：
    ＮＨ₂Ｒ、ＮＨＲ₂（ここで、Ｒ₂は、同一もしくは異なっていてもよい）、ＮＨ₂ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ、ピロリジン−１−オン又はＨＯ（ＣＨ₂）_n+1−Ｏ−低級アルキル
    で示される化合物と反応させて、式Ｉ−３：
    （式中、Ｒ^3”は、−ＮＨＲ、−ＮＲ₂（ここで、Ｒ₂は、同一もしくは異なっていてもよい）、又は−ＮＨＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ、ピロリジン−１−オン又はＯ（ＣＨ₂）_n+1−Ｏ−低級アルキルであり、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは、請求項１３に記載のとおりである）
    で示される化合物とし、そして
    所望の場合には、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
17. 請求項１３に記載の式Ｉ−Ａの化合物の製造方法であって、
    ｄ）式VI：
    で示される化合物を、下記式：
    の化合物と反応させて、式Ｉ−２：
    （式中、Ｒ^3’は、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、場合により低級アルキルもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ₂）_n−アリール、ヘテロアリールであり、Ｘは、塩素であり、Ｒ¹、Ｒ²及びｎは、請求項１３に記載のとおりである）
    で示される化合物とし、そして
    所望の場合には、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
18. 請求項１５〜１７に記載の方法により製造される、請求項１３に記載の式Ｉ−Ａの化合物。
19. １以上の請求項１３に記載の式Ｉ−Ａの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
20. 向知性薬の処置のための又は認知障害、アルツハイマー病、不安症もしくは統合失調症の処置のための、請求項１９に記載の医薬。
21. アルツハイマー病の処置のための、請求項１９に記載の医薬。