CN101287738A

CN101287738A - 咪唑并苯并二氮杂䓬衍生物

Info

Publication number: CN101287738A
Application number: CNA2006800379789A
Authority: CN
Inventors: B·布特尔曼; H·柯纳斯特; A·W·托马斯
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-10-11
Filing date: 2006-10-02
Publication date: 2008-10-15
Anticipated expiration: 2026-10-02
Also published as: WO2007042421A1; EP1937688B1; CN101287738B; AU2006301377B2; EP1937688A1; US7507729B2; ES2348356T3; AU2006301377A1; DE602006016147D1; JP4885967B2; CA2625611A1; JP2009511534A; US20070082890A1; KR101009860B1; KR20080063496A; ATE477255T1; IL190398A0; BRPI0617204A2

Abstract

本发明涉及式I的取代的咪唑并[1，5－a][1，2，4]三唑并[1，5－d][1，4]苯并二氮杂䓬衍生物，其中取代基的定义如权利要求中所述。已发现该类化合物对GABA Aα5受体结合位点表现出高亲和性和选择性并且可用作认知增强剂或用于治疗认知障碍如阿耳茨海默氏病。

Description

咪唑并苯并二氮杂䓬衍生物

本发明涉及下式I的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

衍生物及其可药用酸加成盐

其中

R¹/R¹’彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、低级炔基、卤素、低级烷氧基、环烷基或被卤素取代的低级烷基或烷氧基；

X是-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂O-、-CRR’-或-C(O)-；

R²是-(CH₂)_n-O-低级烷基、卤素、-NHCH₃、-N(CH₃)C(O)-环烷基、-N(CH₃)C(O)-低级烷基、-N(CH₃)S(O₂)CH₃、-NHC(O)CH₂OC(O)CH₃、-CF₃、环烷基、羟基、-CH₂OH、氰基、S(O)₂CH₃、-CH(OH)-低级烷基、未取代的或者被低级烷氧基取代的芳基，或者是

芳族或非芳族杂环，其含有1至3个选自N、O或S的杂原子并且其中所述的环可以是未取代的或者被1-4个选自下列的取代基所取代：低级烷基、低级烷氧基、环烷基、＝O、CF₃、CN、C(O)O-低级烷基、苄基、苯基、-CH₂O-低级烷基、CHO或3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-6-基甲基，或者是

-C(O)-O-低级烷基，

-C(O)NH-(CH₂)_n-环烷基，

-C(O)NH-(CH₂)_n-芳族或非芳族杂环，其含有1至3个选自N、O或S的杂原子，

-C(O)NH-(CH₂)_nOH，

-C(O)-芳族或非芳族杂环，其含有1至3个选自N、O或S的杂原子，

所述的环是未取代的或者被低级烷基取代，或者是

-NH-C(O)H或-N(CH₃)-C(O)H，

-NH-C(O)-低级烷基，

-NH-C(O)-环烷基，

-NH-C(O)-O-低级烷基，

-NH-C(O)-N-二-低级烷基，

-NH-C(O)-CH₂-O-低级烷基或-NH-C(O)-CH₂-OH，

-NH-(CH₂)_n-环烷基，

-NH-(CH₂)_nS(O)₂CH₃，

-NH-(CH₂)_n-芳族或非芳族杂环，其含有1至3个选自N、O或S的杂原子，

-NH-(CH₂)_nOH；或者

X-R²是除甲基之外的低级烷基，或者是

未取代的或者被低级烷基或羟基取代的环烷基，或者是含有1至3个选自N、O或S的杂原子的芳族或非芳族杂环，或者是

-CHRR’；

R是羟基；并且

R’是环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、苯基或吡啶基；

R³是氢、卤素、C(O)O-低级烷基、CH₂OH、CHO、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；

n是0、1或2。

现已发现，该类化合物对GABA Aα5受体结合位点表现出高亲和性和选择性，并且可用作认知增强剂或用于治疗认知障碍如阿耳茨海默氏病。

重要的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体被分为两大类：(1)GABA A受体，该受体是配体门控性离子通道超家族的成员；和(2)GABAB受体，该受体是G蛋白连接的受体家族的成员。GABA A受体复合物是一种膜结合的杂五聚体蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亚单位组成。

目前已经克隆并测序了GABA A受体的总共21个亚单位。构建与得自哺乳动物脑细胞的天然GABA A受体在生物化学、电生理学和药理学功能上最为接近的重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)。已有很有力的证据表明苯并二氮杂

结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟典型的I型BzR亚型的许多效应，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。

McNamara和Skelton在Psychobiology，21：101-108中提出，苯并二氮杂

受体反相激动剂β-CCM可以增强在Morris水迷宫中的空间学习能力。但是，β-CCM和其它常规的苯并二氮杂

受体反相激动剂是促惊厥剂或惊厥剂，从而妨碍了它们作为认知增强剂在人类中的应用。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位之间没有选择性，而对GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点相对没有活性的GABA Aα5受体的部分或完全反相激动剂则可以作为药物用来增强认知而没有或具有减弱的促惊厥活性。也可以使用在GABA A α1和/或α2和/或α3受体结合位点有活性但对包含α5的亚单位选择性地起作用的GABA Aα5反相激动剂。但是，优选对GABAAα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对没有活性的GABA A α5反相激动剂。

本发明的目的是式I化合物和其可药用盐、上述化合物的制备、含有它们的药物及其生产以及上述化合物用于控制或预防疾病、尤其是以上提到的疾病和病症种类的用途或在生产相应的药物中的用途。

本发明的最优选的适应症是阿耳茨海默氏病。

本说明书所用的一般术语，无论是单独出现还是组合出现，以下定义均适用。

本文所用的术语“低级烷基”是指含有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。

本文所用的术语“低级烷氧基”是指通过氧基连接的以上所述的含有1-7个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。

术语“低级炔基”是指含有2-7个、优选2-4个碳原子并且其中至少一个键是三键的直链或支链碳基团。

术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。

术语“环烷基”是指含有3至7个碳环原子的环状烷基环，例如环丙基、环戊基或环己基。

术语“含有1至3个选自N、O或S的杂原子的芳族或非芳族杂环”包括下列基团：

芳香性的基团

非芳香性的基团

术语“被卤素取代的低级烷基或烷氧基”是指其中的至少一个氢原子被卤素原子代替的以上所定义的低级烷基或烷氧基。优选基团的实例是CF₃、CHF₂、CH₂F、CH₂CH₂F、CH₂CF₂H、CH₂CF₃、CF₂CH₃、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、OCH₂CH₂F、OCH₂CF₂H、OCH₂CF₃或OCF₂CH₃。

术语“芳基”是指不饱和碳链，例如苯基、苄基或萘基。优选的基团是苯基或苄基。

术语“可药用酸加成盐”包括与无机和有机酸、诸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等所形成的盐。

示例性的优选化合物是其结合活性(Ki)小于1μM、对GABA Aα5亚单位具有选择性并且对GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对没有活性的化合物。

优选的式I化合物是其中的X是-CH₂-且R²是-(CH₂)_nO-低级烷基的那些化合物，例如下列化合物：

3-氯-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯或

3-溴-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸乙酯。

进一步优选的化合物是下列化合物：其中X是-CH₂-，R²是含有1至3个选自N、O或S的杂原子的芳族杂环，所述的环可以是未取代的或者被1-4个选自下列的取代基所取代：低级烷基、＝O、CF₃、C(O)O-低级烷基、苄基、苯基、CH₂O-低级烷基或CHO，例如下列化合物：

3，10-二氯-6-[1，2，3]三唑-2-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3，10-二氯-6-[1，2，3]三唑-1-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3，10-二氯-6-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3，10-二氯-6-吡唑-1-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

6-苯并三唑-2-基甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

6-苯并三唑-1-基甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3，10-二氯-6-吲唑-2-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-氯-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-甲基-6-[1，2，3]三唑-1-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-氯-10-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-氯-10-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-氯-10-甲基-6-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3，10-二甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

10-甲基-6-(吡啶-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

10-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

6-(咪唑-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-甲基-6-(6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d] [1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-氯-10-甲基-6-[1，2，3]三唑-1-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

或

10-甲基-6-(2H-吡唑-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

优选的式I化合物还可以是下列化合物：其中X是-CH₂-，R²是含有1至3个选自N、O或S的杂原子的非芳族杂环，所述的环可以是未取代的或者被1-4个选自下列的取代基所取代：低级烷基、＝O、CF₃、C(O)O-低级烷基、苄基、苯基、CH₂O-低级烷基或CHO，例如下列化合物：

3-溴-10-氯-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-氯-6-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-氯-6-(5-甲氧基甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-氯-6-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-氯-6-(2-氧代-咪唑烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-氯-6-(2，4-二氧代-噻唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-氯-6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-氯-6-(2-氧代-噻唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-氯-6-((5S)-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

或

3，10-二氯-6-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

进一步优选其中的X-R²是-CHRR’、R是羟基且R’是环烷基、低级烷基、苯基或吡啶基的化合物，例如下列化合物：

3-溴-10-氯-6-(羟基-苯基-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或

3-溴-10-氯-6-(羟基-吡啶-3-基-甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

进一步优选的是其中的X是-CH₂-且R²是-C(O)NH-(CH₂)_n-环烷基或-C(O)NH-(CH₂)_n-芳族或非芳族杂环并且所述杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子的那些化合物，例如下列化合物：

3-溴-10-氯-6-环戊基氨基甲酰基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-甲基]-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

3-溴-10-氯-6-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

或

3-溴-10-氯-6-[(环丙基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

进一步优选的是其中的X是-CH₂-且R²是-C(O)NH-(CH₂)_nOH的化合物，例如下列化合物：

3-溴-10-氯-6-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

进一步优选的是其中的X是-CH₂-且R²是未取代的或者被低级烷氧基取代的芳基的化合物，例如下列化合物：

3-溴-6-(2-甲氧基-苄基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法、例如通过以下所述的方法制得，该方法包括

a)将式II化合物

与[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反应以得到式I-1化合物

其中R¹、R¹’、R²和X如上所述，R³是C(O)O-低级烷基，

或者

b)将式I-2化合物

与下式的化合物在Pd(0)的存在下反应，

R¹-ZnCl III或R¹-H IIIA

以得到式I-3化合物

其中R²、R³和X如上所述，R¹是羟基、低级烷基、低级炔基、卤素、低级烷氧基、环烷基或被卤素取代的低级烷基或烷氧基，或者

c)将式IV化合物

与式V化合物反应

以得到式I-4化合物

其中R¹、R¹’、R²和R³如上所述，X是-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂O-、-CRR’-，或者

d)将式I-5化合物

在NaCN的存在下反应以得到式I-6化合物

其中R¹、R¹’和R³如上所述，或者

e)将式VI化合物

与式NaClO₂的化合物反应以得到式I-7化合物

其中R¹、R¹’和R³如上所述，或着

f)将式VI化合物

与相应的格氏试剂反应以得到式I-8化合物

其中R¹、R¹’和R³如上所述并且R’是环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、苯基或吡啶基，或者

g)将式I-7化合物

与相应的胺反应以得到式I-9化合物

其中R¹、R¹’和R³如上所述，R²是-NH-C(O)H、-N(CH₃)-C(O)H、-NH-C(O)-低级烷基、-NH-C(O)-环烷基、-NH-C(O)-O-低级烷基、-NH-C(O)-N-二-低级烷基、-NH-C(O)-CH₂-O-低级烷基、-NH-C(O)-CH₂-OH、-NH-(CH₂)_n-环烷基、-NH-(CH₂)_nS(O)₂CH₃、-NH-(CH₂)_n-芳族或非芳族杂环，所述杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子，或者是-NH-(CH₂)_nOH；

或者

h)将式VII化合物

与相应的胺反应以得到式I-10化合物

其中R¹、R¹’和R³如上所述，R²’是-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-芳族或非芳族杂环，所述杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子，或者是-(CH₂)_nOH，或者

i)将下式化合物

与羟基胺和乙酸酐反应以得到下式化合物

其中R¹、R¹’和R³如上所述，或者

j)将式I-5化合物

与相应的胺反应以得到式I-14化合物

其中R¹、R¹’和R³如上所述并且R²是-NH-C(O)H或-N(CH₃)-C(O)H、-NH-C(O)-低级烷基、-NH-C(O)-环烷基、-NH-C(O)-O-低级烷基、-NH-C(O)-N-二-低级烷基、-NH-C(O)-CH₂-O-低级烷基或-NH-C(O)-CH₂-OH、-NH-(CH₂)_n-环烷基、-NH-(CH₂)_nS(O)₂CH₃、-NH-(CH₂)_n-芳族或非芳族杂环，所述杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子，或者是-NH-(CH₂)_nOH；

并且如果需要，将式I化合物转化成可药用盐。

以下流程(流程1-11)更详细地描述了制备式I化合物的方法。原料是已知化合物或可按照本领域已知的方法制得。

流程1

其中R¹、R¹’、R²和X如上所述。

按照流程1，相应的式XII的中间体化合物是已知的(EP 519 307)并且可按照本领域已知的方法制得，例如按照以下方法制得：

将相应的式VIII化合物、R¹-取代的2-氨基苯甲酸衍生物和氯乙腈溶于二恶烷，然后在5℃至15℃下在数小时内引入干燥HCl的弱气流。补加氯乙腈后将混合物在室温下搅拌数小时。将得到的式IX化合物按照常规方式纯化，然后在N，N-二甲基-对甲苯胺的存在下溶于氯仿。加入磷酰氯并将溶液加热。将得到的式X化合物通过已知方法纯化，然后与式V化合物、酰肼一起在甲苯中加热数小时得到式XI化合物。最后，通过将式XI化合物溶于二恶烷并以反应温度在10℃至15℃之间的方式用氢氧化钠水溶液处理来得到XII化合物。经常规后处理和纯化得到相应的式XII的中间体。

流程2

其中R¹、R¹’、R²和X如上所述。

按照流程2，相应的式XII的中间体化合物还可按照以下方法制得：将相应的式XIII化合物、R¹-取代的2-氨基苄腈与氯甲酸乙酯一起加热以得到式XIV的氨基甲酸酯，将其用式V化合物、酰肼在1-甲基-2-吡咯烷酮中于160℃下在除去乙醇的条件下处理。常规后处理得到式XV的脲，将其与氢氧化钠水溶液一起在乙二醇中加热以得到式XVI化合物。将式XVI化合物用氯乙酰氯的乙酸溶液处理得到式XVII的酰胺，将其用氢氧化钠水溶液在二恶烷中于室温下处理以得到式XII的中间体。或者，可通过将式XVII的化合物溶于二恶烷和吡啶并在10℃至15℃下滴加氯乙酰氯将式XVI的化合物直接转化成式XII化合物。短时间的搅拌后加入氢氧化钠水溶液并将反应混合物在室温下搅拌数小时以得到式XII化合物。

流程3

其中R¹、R¹’和R²和X如上所述。

按照流程3，将式XII化合物用活化剂在碱的存在下在升高的温度下处理、例如用磷酰氯的甲苯或氯仿溶液在N，N-二甲基-对甲苯胺的存在下处理以得到式XVIII化合物，将该化合物按照常规方式分离或者或直接用于下一反应步骤。最后，式XIX化合物通过将XVIII与冷却的二异丙基氨化锂或六甲基二硅胺烷基化锂的THF溶液和(E)-(二甲基氨基-亚甲基氨基)-乙酸乙酯的混合物或者与冷却的异氰基乙酸乙酯的THF溶液和叔丁醇钾或氢化钠的混合物反应来得到。

流程4

其中R¹、R¹’、R²和X如上所述，R³是C(O)O-低级烷基。

按照流程4，将式XIX化合物与还原剂、例如硼氢化锂等在适宜溶剂、例如四氢呋喃等中一起加热以得到式XX的醇，将其通过用氧化锰(IV)在二氯甲烷中于室温下处理来氧化得到通式II的醛。将该醛(II)用[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫在存在或不存在二氯甲烷溶剂的条件下在室温或升高的温度下处理以得到式I-1化合物。

流程5

其中R¹、R¹’、R²和X如上所述。

按照流程5，将式XIX化合物例如通过用氢氧化钠的乙醇溶液在升高的温度下处理水解成相应的羧酸，通过在适当的溶剂、例如二乙二醇二丁基二乙基醚中在升高的温度例如在200℃的温度下搅拌一段时间将该羧酸化合物脱羧基得到式I-15化合物。最后，氯取代的式I-16化合物可通过与适当的氯化剂、例如N-氯琥珀酰亚胺等在适当的溶剂、例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷等中在室温或升高的温度下反应来得到。

流程6

其中R¹/R¹’是低级烷基、低级炔基、低级烷氧基、环烷基或被卤素取代的低级烷基或烷氧基，R²、R³和X如上所述。

按照流程6，式I-3(I-3-1)化合物可从相应的碘-取代的式I-2(I-2-1)化合物通过用烷基/环烷基-卤化锌、例如环丙基氯化锌或二-烷基/环烷基锌试剂、例如二乙基锌在钯(0)催化下在适宜溶剂、例如THF中在升高的温度下处理或者通过用适当的炔烃、例如三甲基甲硅烷基乙炔在钯(0)和铜(I)催化下在适宜溶剂、例如THF中在升高的温度下处理来得到。

流程7

其中R¹、R¹’、R²如上所述，R³是低级烷基并且X是-CH₂-或-CRR’-。

按照流程7，式I-4化合物还可按照以下方法制得：

将适当取代的式XXI的2-氟苄腈用4-烷基咪唑处理以得到相应的中间体XXII。优选反应在惰性溶剂、诸如DMSO中在室温下在碱、诸如碱性碳酸盐的存在下进行。然后将式XXII化合物与Eschenmoser盐在惰性溶剂诸如DMF中反应以得到式XXIII的二甲基氨基甲基取代的咪唑。将式XXIII化合物在适当溶剂如二氯甲烷中的溶液与甲基化试剂诸如甲基碘反应以得到可从反应混合物中沉淀析出的式IV的季铵盐。最后将式IV化合物用式V的任选取代的酰肼在惰性溶剂诸如DMF中在升高的温度下处理以得到式I-4化合物，该化合物可通过用适宜溶剂例如甲醇结晶来分离。

流程8

其中R¹、R¹’和R³如上所述。

按照流程8，将式I-15化合物在氢溴酸中加热以得到脱甲基化的式I-16化合物和相应的式I-5的溴-化合物。式I-6的氰基-化合物可通过将I-5用适当的氰化剂、例如氰化钠或氰化钾等在适宜溶剂例如DMSO等中在升高的温度下处理来得到。

流程9

其中R¹、R¹’和R³如上所述，R’是环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、苯基或吡啶基并且R²’是-C(O)H、-C(O)-低级烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-O-低级烷基、-C(O)-CH₂-O-低级烷基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_nS(O)₂CH₃、-(CH₂)_n-芳族或非芳族杂环，所述杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子，或-(CH₂)_nOH；

按照流程9，将式I-16的羟基-化合物通过适当的氧化剂例如氧化锰(IV)等在适宜溶剂、例如二氯甲烷等中在室温或升高的温度下氧化成式VI的醛。将式VI的醛用格氏试剂或其它适当的碳-亲核试剂处理以得到式I-8的仲醇，或者进一步氧化成相应的式I-7的酸(例如通过用亚氯酸钠作为氧化剂)，然后在适当地活化该酸后将其转化成相应的式I-9的酰胺。

流程10

其中R¹、R¹’和R³如上所述，R²’是-C(O)H、-C(O)-低级烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)-O-低级烷基、-C(O)-CH₂-O-低级烷基、-(CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_nS(O)₂CH₃、-(CH₂)_n-芳族或非芳族杂环，所述杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子，或-(CH₂)_nOH。

按照流程10，用式I-6的氰基-化合物作为原料，通过用氢氧化钠等在适宜溶剂例如二恶烷等中在升高的温度下水解得到式VII的羧基甲基化合物，在适当地活化该酸后将其转化成相应的式I-10的酰胺。不同的[1，2，4]-和[1，3，4]-噁二唑I-11、I-12和I-13可通过以下方法得到：将I-6用羟基胺和乙酸酐在适宜溶剂中在升高的温度下转化来得到I-11，或者通过将羧酸VII与乙酸酰肼和脱水剂、例如磷酰氯或2-氯-1，3-二甲基-咪唑啉鎓六氟磷酸盐等在适宜溶剂、例如二氯甲烷等中在室温或升高的温度下反应来得到(生成I-12)，或者通过将羧酸VII用适当的活化剂、例如1，1′-羰基-二咪唑或草酰氯等处理、然后用N-羟基-乙脒在适宜溶剂中在升高的温度下处理来得到(生成I-13)。

流程11

按照流程11，式1-14的氨基-化合物可通过将溴-化合物I-5用适当的胺或脱质子化的酰胺在适宜的溶剂中或不存在任何溶剂的情况下在室温或升高的温度下处理来得到。

如前所述，式I化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性能。现已发现，本发明化合物是含有α5亚单位的GABA A受体的配体，因此可用于需要增强认知的疗法。

按照以下给出的试验对该化合物进行研究。

膜的制备和结合试验

化合物对GABA A受体亚型的亲和性通过和[³H]氟马西尼(85Ci/mmol；Roche)竞争与表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染的)或人(暂时转染的)受体的HEK293细胞的结合来测定。

将细胞团悬浮在Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl₂，1.2mM MgCl₂，120mM NaCl，15mM Tris；pH7.5；结合试验缓冲液)中，在冰上通过polytron匀化约20秒钟，然后在4℃下离心60分钟(50000g；Sorvall，转子：SM24＝20000rpm)。将细胞团重新悬浮在Krebs-tris缓冲液中并在冰上通过polytron匀化约15秒钟。测定蛋白质(Bradford法，Bio-Rad)，制得1mL的等分试样并保存在-80℃下。

放射性配体结合试验在含有100μL细胞膜、[³H]氟马西尼的浓度为1nM(对于α1、α2、α3亚单位)和0.5nM(对于α5亚单位)并且待测化合物的浓度为10^-10-3×10^-6M的200μL体积(96-孔板)中进行。非特异性结合通过10^-5M地西泮来定义，其通常占总结合的5％以下。将试验在4℃下保温1小时至达到平衡，然后通过用Packard收集器过滤收集到GF/C uni-过滤器(Packard)上并用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数检测过滤器上保留的放射性。Ki值利用Excel-Fit(Microsoft)计算得到并且是两次测定的平均值。

将以下实施例的化合物在上述试验中进行测试，结果发现所有化合物从大鼠GABA A受体的α5亚单位上置换[³H]氟马西尼的Ki值均等于或小于1μM。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、α2和α3亚单位而言选择性地结合α5亚单位。

下表显示了某些优选化合物的活性数据：

实施例号	Ki[nM]hα5	Ki[nM]hα1
实施例号	Ki[nM]hα5	Ki[nM]hα1	4	0.3	8.5
10	0.4	63.3	4	0.3	8.5
10	0.4	63.3	11	0.5	48.3
12	0.8	51.8	11	0.5	48.3
12	0.8	51.8	13	0.9	30.7
21	1.0	133.3	13	0.9	30.7
21	1.0	133.3	22	0.4	53.0
26	1.0	111.2	22	0.4	53.0
26	1.0	111.2	38	0.4	6.9
49	0.9	113.9	38	0.4	6.9
49	0.9	113.9	50	1.0	85.7
54	0.9	34.6	50	1.0	85.7
54	0.9	34.6	58	0.7	69.4
61	0.6	91.7	58	0.7	69.4
61	0.6	91.7	62	0.7	88.4
63	0.8	64.7	62	0.7	88.4
63	0.8	64.7	64	0.5	68.8
65	1.0	149.5	64	0.5	68.8

72	0.7	98.2
72	0.7	98.2	83	1.0	113.2
122	0.5	150.5	83	1.0	113.2
122	0.5	150.5	123	0.6	188.1
124	1.0	219.3	123	0.6	188.1
124	1.0	219.3	162	1.0	151.6
168	1.0	63.4	162	1.0	151.6
168	1.0	63.4	183	0.6	279.4
185	0.9	247.9	183	0.6	279.4
185	0.9	247.9	191	1.0	265.9
236	0.8	496.4	191	1.0	265.9
236	0.8	496.4	261	0.7	26.6
265	0.62	39.3	261	0.7	26.6
265	0.62	39.3	267	0.25	20.45
275	0.6	33.6	267	0.25	20.45
275	0.6	33.6	300	0.7	62.1
301	0.7	50.5	300	0.7	62.1
301	0.7	50.5	309	0.5	55.2
310	0.7	69.7	309	0.5	55.2
310	0.7	69.7	312	0.5	60.0
314	0.7	32.3	312	0.5	60.0
314	0.7	32.3	316	0.9	116.0
330	0.7	134.1	316	0.9	116.0
330	0.7	134.1	349	0.9	469.2
364	1.0	133.8	349	0.9	469.2
364	1.0	133.8	378	0.6	42.1
380	1.0	56.6	378	0.6	42.1

式I化合物及其可药用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式口服给药。但也可以直肠给药，例如以栓剂的形式给药，或胃肠外给药，例如以注射溶液的形式给药。

可以将式I化合物及其可药用酸加成盐与用于生产片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的药用惰性的无机或有机赋形剂一起加工。乳糖、玉米淀粉或它们的衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等也可以用作例如片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的赋形剂。适当的软明胶胶囊的赋形剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。

适当的用于制备溶液和糖浆的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

适当的用于注射溶液的赋形剂是例如水、醇类、多元醇、甘油、植物油等。

适当的栓剂赋形剂是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

另外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以包含其它具有药用价值的物质。

剂量可以在很宽的范围内变化，当然，其必须适于每一具体病历的个体需求。通常，在口服给药的情况下，每人的适当的日剂量为约10-1000mg通式I化合物，尽管在需要的情况下也可以超过上述上限。

实施例A

按照常规方式制备具有下列组成的片剂：

mg/片

活性物质 5

乳糖 45

玉米淀粉 15

微晶纤维素 34

硬脂酸镁 1

片重 100

实施例B

制备具有下列组成的胶囊：

mg/胶囊

活性物质 10

乳糖 155

玉米淀粉 30

滑石 5

胶囊填充重量 200

将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器中，向其中加入滑石并彻底混合。将混合物通过机器填充到硬明胶胶囊中。

实施例C

制备具有下列组成的栓剂：

mg/栓剂

活性物质 15

栓剂基质 1285

总重 1300

将栓剂基质在玻璃或不锈钢容器中熔化，彻底混合物并冷却至45℃。随即向其中加入微细粉末状的活性物质并搅拌至完全分散。将混合物倒入适宜大小的栓剂模具中，冷却，然后从模具中除去栓剂并单独包装在蜡纸或金属箔中。

提供下面的实施例以用于解释本发明。不应该将它们看作是对本发明的限制，它们仅仅是本发明的代表性实例。

实施例1

3-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸乙酯

a)9-氯-2-环丙基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮

向(4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(5.00g，22.3mmol)的N-甲基吡咯烷酮(25mL)溶液中加入环丙基甲酸酰肼(2.23g，22.6mmol)。将反应混合物在160℃下在温和的氮气吹扫下搅拌6小时。冷却至100℃以下并加入水(50mL)，然后将形成的浆液在室温下搅拌30分钟。通过过滤收集固体并用水(30mL)和2-丙醇(20mL)洗涤。真空干燥(75℃)得到浅黄色固体状标题化合物(5.22g，90％)。MS：m/e＝259.1[M-H]^-。

b)4-氯-2-(5-环丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯胺

向搅拌良好的9-氯-2-环丙基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(5.20g，19.9mmol)的乙二醇(40mL)(加热至100℃)浆液中加入氢氧化钠水溶液(10N，4mL，39.9mmol)。将该浆液加热回流18小时。冷却后，将水(25mL)加入到所形成的悬浮液中并通过加入冰乙酸将pH调节至6-7(放出CO₂)。将该浆液搅拌30分钟。通过过滤收集固体并用水洗涤(3×15mL)。干燥(HV)得到浅棕色固体状标题化合物(4.05g，86％)。MS：m/e＝235.0[M+H]⁺。

c)9-氯-2-环丙基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮

将4-氯-2-(5-环丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯胺(3.95g，16.8mmol)的二恶烷(120mL)和吡啶(1.5mL)悬浮液冷却至10℃。然后在15分钟内滴加氯乙酰氯(1.54mL，19.3mmol)的二乙醚(5mL)溶液。将反应混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在10分钟内用氢氧化钠水溶液(2N，20.2mL，40.4mmol)处理。将混合物在室温下搅拌22小时。加入HCl水溶液(1N，2.5mL)后，将形成的混合物蒸发。将残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(5mL)中搅拌45分钟。将形成的结晶滤出并用水洗涤。真空干燥并用乙酸乙酯研制得到米白色固体状标题化合物(3.02g，65％)。MS：m/e＝275.0[M+H]⁺。

d)3-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸乙酯

向9-氯-2-环丙基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(2.92g，10.6mmol)的氯仿(70mL；通过碱性Alox过滤)悬浮液中加入4-N，N-三甲基苯胺(3.82mL，26.6mmol)和磷酰氯(1.46mL，15.9mmol)。将反应混合物在回流下搅拌26小时，冷却至室温并倒入碳酸氢钠水溶液(1N，200mL)中。良好搅拌1小时后，分出有机层并将水层用氯仿(40mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。向异氰基乙酸乙酯(1.17mL，10.6mmol)的THF(30mL)溶液中在-50℃下加入叔丁醇钾(1.19g，10.6mmol)。将形成的悬浮液升温至-5℃搅拌1小时。然后冷却至-65℃并在10分钟内滴加以上制得的溶液。除去冷却浴并将反应混合物搅拌18小时，同时升温至室温。加入乙酸(0.45mL)，然后将混合物搅拌15分钟，倒入碳酸氢钠水溶液(5％，200mL)和乙酸乙酯(10mL)中并继续搅拌30分钟。分层并将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。蒸发并用碳酸氢钠水溶液(饱和)和庚烷研制得到浅棕色固体状标题化合物(3.15g，80％)。MS：m/e＝370.1[M+H]⁺。

实施例2

a)3-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸

向3-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸乙酯(2.00g，5.41mmol)的乙醇(30mL)悬浮液中加入氢氧化钠水溶液(1N，25mL)并将形成的混合物在80℃下加热45分钟。冷却后，将混合物蒸发并将残余物悬浮在水(50mL)中，然后用HCl水溶液(1N，～26mL)酸化至pH＝1-2并在0℃下搅拌30分钟。过滤，用水(10mL)洗涤并干燥得到浅棕色固体状标题化合物(1.80g，98％)。MS：m/e＝342.0[M+H]⁺。

b)3-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将3-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸(1.00g，2.93mmol)溶于二乙二醇二丁醚(10mL)并在200℃下在氩气下搅拌62小时。冷却后，加入庚烷(50mL)并将形成的悬浮液在0℃下搅拌30分钟。过滤，用庚烷(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50至0∶100)得到浅棕色固体状标题化合物(526mg，60％)。MS：m/e＝298.1[M+H]⁺。

实施例3

3，10-二氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(223mg，0.75mmol)的DMF(5mL)悬浮液中加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(81mg，0.41mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入乙酸乙酯(50mL)并将混合物用碳酸氢钠水溶液(40mL)和水(20mL)洗涤。用硫酸钠干燥并将残余物通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100)得到米白色固体状标题化合物(210mg，84％)。MS：m/e＝332.1[M+H]⁺。

实施例4

3-氯-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸乙酯

a)9-氯-2-甲氧基甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮

按照实施例1a)所述的方法用甲氧基甲基-甲酸酰肼代替环丙烷-甲酸酰肼将(4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(71.0g，316mmol)转化成黄色固体状标题化合物(73.9g，88％)。MS：m/e＝264.9[M+H]⁺。

b)4-氯-2-(5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯胺

按照实施例1b)所述的方法用9-氯-2-甲氧基甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(73.4g，277mmol)代替9-氯-2-环丙基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮转化成标题化合物(61.0g，92％)，得到棕色固体状标题化合物。MS：m/e＝238.9[M+H]⁺。

c)2-氯-N-[4-氯-2-(5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-乙酰胺

将4-氯-2-(5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯胺(60.6g，239mmol)溶于乙酸(1.2L)并在14-16℃下在30分钟内滴加氯乙酰氯(40.4mL，508mmol)。将形成的反应混合物在室温下搅拌22小时。加入水(600mL)并继续搅拌90分钟，然后滤出固体并用水(600mL)洗涤。真空干燥得到黄色固体状标题化合物(66.2g，83％)。MS：m/e＝314.9[M+H]⁺。

d)9-氯-2-甲氧基甲基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮

将2-氯-N-[4-氯-2-(5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-乙酰胺(65.8g，209mmol)溶于二恶烷(1.80L)并剧烈搅拌。在氮气氛下滴加氢氧化钠水溶液(32％，46.4mL，501mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌3小时。加入氯化铵水溶液(1M，1.00L)，然后将混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用环己烷(200mL)研制得到浅黄色固体状标题化合物(45.7g，79％)。MS：m/e＝279.1[M+H]⁺。

e)9-氯-2-甲氧基甲基-5-[1，2，4]三唑-1-基-4H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并甘菊环

将1，2，4-三唑(74.3g，1.08mol)溶于乙腈(850mL)并加入N，N-二异丙基乙基胺(195mL，1.14mol)。冷却至0℃，然后滴加磷酰氯(29.8mL，326mmol)并将反应混合物在0-5℃下搅拌2小时。立即加入9-氯-2-甲氧基甲基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(45.4g，279mmol)并将形成的悬浮液加热回流20小时。冷却至室温后，加入水(1.30L)并继续搅拌30分钟。滤出固体并用水(300mL)和二乙醚(200mL)洗涤。真空干燥(65℃)得到米白色固体状标题化合物(33.8g，63％)。MS：m/e＝330.1[M+H]⁺。

f)3-氯-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸乙酯

将叔丁醇钾(15.9g，142mmol)溶于DMF(460mL)并冷却至-50℃。在5分钟内滴加异氰基乙酸乙酯(16.7mL，152mmol)并将形成的混合物在该温度下搅拌1小时。加入9-氯-2-甲氧基甲基-5-[1，2，4]三唑-1-基-4H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并甘菊环(33.4g，101mmol)并将混合物升温至10℃。在10℃下继续搅拌30分钟，然后加入乙酸(34.8mL，608mmol)和水(1.40L)。滤出固体，然后用水(300mL)和二乙醚(100mL)洗涤。真空干燥得到米白色固体状标题化合物(29.7g，78％)。MS：m/e＝374.0[M+H]⁺。

实施例5

a)3-氯-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸

按照实施例2a)所述的方法用3-氯-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸乙酯(1.00g，2.68mmol)代替3-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸乙酯转化成标题化合物(893mg，97％)，得到白色固体状标题化合物。MS：m/e＝346.0[M+H]⁺。

b)3-氯-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例2b)所述的方法用3-氯-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸(801mg，2.32mmol)代替3-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-10-甲酸转化成标题化合物(522mg，75％)，得到米白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝302.1[M+H]⁺。

实施例6

3，10-二氯-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例3所述的方法用3-氯-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(530mg，1.76mmol)代替3-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

转化成标题化合物(287mg，49％)，得到米白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝336.1[M+H]⁺。

实施例7

6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将3，10-二氯-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(7.07g，21.0mmol)的氢溴酸(48％，24mL，210mmol)悬浮液在110℃下搅拌20小时。将溶液冷却至0℃，然后在该温度下滴加碳酸钠水溶液(饱和，140mL)，直至pH稍微呈碱性。滤出悬浮物并用冰冷的水(100mL)洗涤。将残余物悬浮在二氯甲烷(50mL)中并加入三溴化磷(1.5mL，16.2mmol)，然后将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将其冷却至0℃后，加入水(50mL)和碳酸钠水溶液(饱和，50mL)并继续搅拌15分钟。将有机层用水洗涤。将水层用二氯甲烷(50mL)萃取。将浓缩的有机层悬浮在水(50mL)中，过滤并用水(20mL)洗涤。真空干燥得到标题化合物(5.25g，65％)，得到米白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝385.8/387.8[M+H]⁺。

实施例8

3，10-二氯-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

向2-吡咯烷酮(55mg，0.57mmol)的DMF(2mL)溶液中于0℃及氩气氛下加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.91M的THF溶液，0.63mL，0.57mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。加入6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(200mg，0.52mmol)并在0℃下继续搅拌2小时。将形成的悬浮液用氯化铵水溶液(半饱和，10mL)处理并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶50∶10∶0至0∶85∶10∶5)得到白色固体状标题化合物(56mg，28％)。MS m/e：389.0[M+H]⁺。

实施例9

3，10-二氯-6-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例8所述的方法用3，5-二甲基吡唑代替2-吡咯烷酮将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(61mg，29％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝399.9[M+H]⁺。

实施例10

向6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)的DMSO(2mL)溶液中在室温下加入1H-1，2，3-三唑(54mg，0.78mmol)和碳酸钾(86mg，0.62mmol)并将反应混合物在该温度下搅拌2小时。然后将形成的混合物用氯化铵水溶液(饱和，0.5mL)、水(4mL)和冰(2g)处理。搅拌15分钟后，滤出悬浮物并用水(3mL)洗涤。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶50∶10∶0至0∶85∶10∶5)得到白色固体状标题化合物(50mg，26％)。MS m/e：372.9[M+H]⁺。

实施例11

(200mg，0.52mmol)的DMSO(2mL)溶液中在室温下加入1H-1，2，3-三唑(54mg，0.78mmol)和碳酸钾(86mg，0.62mmol)并将反应混合物在该温度下搅拌2小时。将其用氯化铵水溶液(饱和，0.5mL)、水(4mL)和冰(2g)处理。搅拌15分钟后，滤出悬浮物并用水(3mL)洗涤。通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶50∶10∶0至0∶85∶10∶5)得到白色固体状标题化合物(102mg，53％)。MS m/e：372.9[M+H]⁺。

实施例12

按照实施例10所述的方法用1，2，4-三唑代替1H-1，2，3-三唑将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(152mg，78％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝372.9[M+H]⁺。

实施例13

按照实施例10所述的方法用吡唑代替1H-1，2，3-三唑将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝50∶30∶20∶0至0∶75∶20∶5，.42mg，22％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝372.0[M+H]⁺。

实施例14

3，10-二氯-6-(2-甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例8所述的方法用5-甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝50∶30∶20∶0至0∶75∶20∶5，93mg，44％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝403.1[M+H]⁺。

实施例15

3，10-二氯-6-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例8所述的方法用3-甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝50∶30∶20∶0至0∶75∶20∶5，88mg，42％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝403.1[M+H]⁺。

实施例16

3，10-二氯-6-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例8所述的方法用吗啉-3-酮代替2-吡咯烷酮将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝50∶30∶20∶0至0∶75∶20∶5，84mg，40％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝405.1[M+H]⁺。

实施例17

3，10-二氯-6-(3-三氟甲基-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例10所述的方法用3-(三氟甲基)吡唑代替1H-1，2，3-三唑将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝50∶30∶20∶0至0∶75∶20∶5，160mg，70％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝440.1/442.0[M+H]⁺。

实施例18

3，10-二氯-6-(4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例8所述的方法用N-乙基-2，3-二酮基哌嗪代替2-吡咯烷酮将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝50∶30∶20∶0至0∶0∶90∶10，77mg，33％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝446.0[M+H]⁺。

实施例19

3，10-二氯-6-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例8所述的方法用5，5-二甲基乙内酰脲代替2-吡咯烷酮将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝50∶30∶20∶0至0∶75∶20∶5，76mg，34％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝432.1[M+H]⁺。

实施例20

3，10-二氯-6-(5-甲基-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例10所述的方法用3-甲基-吡唑代替1H-1，2，3-三唑并且在80℃而不是室温下搅拌4小时将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝50∶30∶20∶0至0∶75∶20∶5，44mg，22％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝386.1[M+H]⁺。

实施例21

按照实施例10所述的方法用苯并三唑代替1H-1，2，3-三唑将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至0∶80∶20，26mg，12％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝423.0[M+H]⁺。

实施例22

按照实施例10所述的方法用苯并三唑代替1H-1，2，3-三唑将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至0∶80∶20，133mg，61％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝423.0[M+H]⁺。

实施例23

3，10-二氯-6-(3-氧代-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例8所述的方法用4，4-五亚甲基-2-吡咯烷酮代替2-吡咯烷酮将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至0∶80∶20，113mg，48％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝457.1[M+H]⁺。

实施例24

3，10-二氯-6-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例10所述的方法用4-甲基吡唑代替1H-1，2，3-三唑将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至0∶80∶20，40mg，20％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝385.9[M+H]⁺。

实施例25

3，10-二氯-6-(1，1-二氧代-1λ⁶-异噻唑烷-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例8所述的方法用异噻唑烷1，1-二氧化物代替2-吡咯烷酮将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至0∶80∶20，134mg，61％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝425.0[M+H]⁺。

实施例26

按照实施例10所述的方法用吲唑代替1H-1，2，3-三唑将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至0∶80∶20，26mg，12％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝421.9[M+H]⁺。

实施例27

3，10-二氯-6-吲唑-1-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至0∶80∶20，81mg，37％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝421.9[M+H]⁺。

实施例28

3，10-二氯-6-(3-苯基-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例10所述的方法用3-苯基-吡唑代替1H-1，2，3-三唑并且在80℃而不是室温下搅拌4小时将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20∶0至0∶80∶20，99mg，43％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝448.0[M+H]⁺。

实施例29

10-氯-3-环丙基-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将3-溴-10-氯-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(939mg，2.47mmol)溶于热THF(20mL)并冷却至室温。将烧瓶抽空并填充氩气，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(143mg，0.12mmol)和环丙基氯化锌溶液(0.4M的THF溶液，7.7mL，3.08mmol)。将形成的溶液在室温下搅拌18小时，然后在50℃下搅拌2小时。补加四(三苯基膦)钯(0)(143mg；0.12mmol)并在50℃下在45分钟内滴加环丙基氯化锌溶液(0.4M的THF溶液，12mL；4.8mmol)。加入完成后在50℃下继续搅拌2小时。将反应混合物用氯化铵水溶液(饱和，10mL)终止反应并在室温下搅拌15分钟。分出水层，用乙酸乙酯(30mL)萃取并用碳酸钠水溶液(饱和，25mL)洗涤。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至0∶80∶20)得到白色固体状标题化合物(520mg，62％)。MS m/e：342.1[M+H]⁺。

实施例30

3，10-二氯-6-(3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例8所述的方法用3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20至10∶70∶20，22mg，10％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝417.1[M+H]⁺。

实施例31

3，10-二氯-6-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(600mg，1.56mmol)的二氯甲烷(6mL)悬浮液中加入哌嗪-2-酮(234mg，2.33mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.32mL，1.87mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3天。然后将形成的混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，将水层用二氯甲烷(20mL)重新萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝98∶2至90∶10)得到白色固体状标题化合物(184mg，29％)。MS m/e：404.1[M+H]⁺。

实施例32

3，10-二氯-6-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例31所述的方法用N-乙基哌嗪代替哌嗪-2-酮将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝40∶40∶20至10∶70∶20，162mg，75％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝418.1[M+H]⁺。

实施例33

3，10-二氯-6-(4-叔丁氧基羰基-2-氧代-哌嗪-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例8所述的方法用3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替2-吡咯烷酮将6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(1.00g，2.60mmol)转化成标题化合物(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20至0∶80∶20，265mg，20％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝417.1[M-BOC+H]⁺。

实施例34

3，10-二氯-6-(4-乙基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

向3，10-二氯-6-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例31，159mg，0.39mmol)的DMF(2mL)溶液中在0℃下加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.91M的THF溶液，0.48mL，0.43mmol)。在0℃下搅拌1小时后加入碘乙烷(38μL，0.47mmol)并在室温下继续搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并用水(20mL)洗涤2次。将水层进一步用二氯甲烷(20mL)萃取并用硫酸钠干燥。将残余物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝80∶20∶0至70∶20∶10)得到白色固体状标题化合物(81mg，48％)。MS m/e：432.2[M+H]⁺。

实施例35

3，10-二氯-6-(2-氧代-哌嗪-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

向3，10-二氯-6-(4-叔丁氧基羰基-2-氧代-哌嗪-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例33，255mg，0.51mmol)的二氯甲烷(2mL)悬浮液中在室温下加入三氟乙酸(0.39mL，5.06mmol)并将反应混合物在该温度下搅拌20小时。然后将溶液真空浓缩，将残余物用二氯甲烷(10mL)和碳酸钠水溶液(半饱和，20mL)萃取。将水相用二氯甲烷(10mL)重新萃取并用硫酸钠干燥。将浓缩的有机相悬浮在叔丁基甲基醚(3mL)中，滤出并用叔丁基甲基醚(3mL)洗涤得到白色固体状标题化合物(188mg，92％)。MS m/e：404.1[M+H]⁺。

实施例36

3，10-二氯-6-(4-乙基-2-氧代-哌嗪-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

向3，10-二氯-6-(2-氧代-哌嗪-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例36，157mg，0.39mmol)的DMF(2mL)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.10mL，0.58mmol)和碘乙烷(41μL，0.51mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在70℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃并加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.91M的THF溶液，0.56mL，0.51mmol)。在0℃下继续搅拌1小时后补加碘乙烷(41μL，0.50mmol)并在室温下继续搅拌2天。用二氯甲烷(10mL)稀释并用氢氧化钠水溶液(1N，10mL)和水(10mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(10mL)重新萃取。用硫酸钠干燥，将残余物通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝80∶20∶0至70∶20∶10)得到白色固体状标题化合物(73mg，43％)。MS m/e：432.2[M+H]⁺。

实施例37

3-溴-6-羟基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将3-溴-6-羟基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(20mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)并冷却至-10℃。加入三溴化硼溶液(1M的二氯甲烷溶液，70μL，0.07mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入碳酸钠水溶液(饱和，30mL)并继续搅拌30分钟。然后将混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至30∶1)得到白色固体状标题化合物(7mg，36％)。MS m/e：345.0/347.0[M+H]⁺。

实施例38

-10-甲酸乙酯

a)9-溴-2-甲氧基甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮

按照实施例1a)所述的方法用(4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(19.9g，74.2mmol)代替(4-氯-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯、用甲氧基甲基-甲酸酰肼代替环丙烷-甲酸酰肼转化成标题化合物(21.1g，92％)，该标题化合物以浅黄色固体的形式得到。MS：m/e＝308.9/310.9[M+H]⁺。

b)4-溴-2-(5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯胺

按照实施例1b)所述的方法用9-溴-2-甲氧基甲基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(20.9g，67.6mmol)代替9-氯-2-环丙基-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮转化成标题化合物(19.1g，99％)，得到米白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝282.7/284.7[M+H]⁺。

c)2-氯-N-[4-溴-2-(5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-乙酰胺

按照实施例4c)所述的方法用4-溴-2-(5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯胺(19.1g，67.5mmol)代替4-氯-2-(5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯胺转化成标题化合物(20.0g，82％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝358.8/360.9[M+H]⁺。

d)9-溴-2-甲氧基甲基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮

按照实施例4d)所述的方法用2-氯-N-[4-溴-2-(5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-乙酰胺(20.6g，57.3mmol)代替2-氯-N-[4-氯-2-(5-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-乙酰胺转化成标题化合物(12.6g，68％)，得到米白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝322.0/324.0[M+H]⁺。

e)9-溴-2-甲氧基甲基-5-[1，2，4]三唑-1-基-4H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并甘菊环

按照实施例4e)所述的方法用9-溴-2-甲氧基甲基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮(12.5g，38.7mmol)代替9-氯-2-甲氧基甲基-6H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并[e]甘菊环-5-酮转化成标题化合物(11.4g，79％)，该标题化合物以浅黄色固体的形式得到。MS：m/e＝373.0/375.1[M+H]⁺。

f)3-溴-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂 -10-甲酸乙酯

按照实施例4f)所述的方法用9-溴-2-甲氧基甲基-5-[1，2，4]三唑-1-基-4H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并甘菊环(11.4g，30.3mmol)代替9-氯-2-甲氧基甲基-5-[1，2，4]三唑-1-基-4H-1，3，3a，6-四氮杂-苯并甘菊环转化成标题化合物(9.00g，71％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝417.0/419.0[M+H]⁺。

实施例39

a)3-溴-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸

按照实施例2a)所述的方法用3-溴-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸乙酯(26.9g，64.3mmol)代替3-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸乙酯转化成标题化合物(24.8g，99％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝389.0/391.2[M+H]⁺。

b)3-溴-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例2b)所述的方法用3-溴-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸(12.5g，32.0mmol)代替3-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸转化成标题化合物(11.0g，99％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝345.0[M+H]⁺。

实施例40

3-溴-10-氯-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例3所述的方法用3-溴-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(22.0g，63.6mmol)代替3-氯-6-环丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

转化成浅黄色泡沫状标题化合物(17.2g，71％)。MS：m/e＝379.0/381.0[M+H]⁺。

实施例41

3-溴-10-羟基甲基-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

向3-溴-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲酸乙酯(8.7g，20.8mmol)的THF(250mL)悬浮液中在室温下加入硼氢化锂(544mg，25.0mmol)并将反应混合物加热回流4小时。冷却至0℃，然后滴加HCl水溶液(1M，52mL)并将混合物加热回流30分钟。然后将形成的混合物浓缩，用水(240mL)稀释并加入氢氧化铵水溶液(25％)(pH＝10)。将形成的固体滤出并用水洗涤。真空干燥(70℃)得到标题化合物(5.95g，76％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝376.2/378.2[M+H]⁺。

实施例42

-10-甲醛

向3-溴-10-羟基甲基-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(5.95g，15.8mmol)的二氯甲烷(1.07L)悬浮液中加入氧化锰(IV)(27.5g，316mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌3小时，然后通过

过滤并用二氯甲烷洗涤。浓缩得到白色固体状标题化合物(4.39g，74％)。MS：m/e＝374.1/376.2[M+H]⁺。

实施例43

3-溴-10-二氟甲基-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-10-甲醛(4.39g，11.7mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(11.4mL，58.7mmol)和乙醇(0.14mL，0.02mmol)。将形成的混合物加热回流4小时。将其倒在碳酸钠水溶液(饱和，200mL)上并搅拌30分钟。然后将混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶环己烷＝80∶20)得到白色固体状标题化合物(4.10mg，88％)。MS m/e：396.0/398.1[M+H]⁺。

实施例44

3-溴-10-氯-6-吗啉-4-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

向3-溴-6-羟基甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(3.10g，8.47mmol)的1，2-二氯乙烷(70mL)溶液中在室温下滴加三溴化磷(2.29g，8.48mmol)并将形成的混合物加热回流2小时。冷却至室温后，将其倒在水和碳酸钠水溶液(饱和)上。用二氯甲烷萃取并用硫酸钠干燥得到白色固体状标题化合物(3.30mg，91％)。MS m/e：429.0[M+H]⁺。

b)3-溴-10-氯-6-吗啉-4-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(70mg，0.23mmol)和吗啉(2mL)的混合物在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将混合物倒在二氯甲烷和碳酸钠水溶液(饱和)上。用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并用二氯甲烷/环己烷重结晶得到米白色固体状标题化合物(32mg，65％)。MS m/e：435.2/437.1[M+H]⁺。

实施例45

3-溴-10-氯-6-吡咯烷-1-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例44b所述的方法用吡咯烷代替吗啉将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(70mg，0.23mmol)转化成标题化合物(37mg，78％)，得到米白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝418.9/421.0[M+H]⁺。

实施例46

3-溴-10-二氟甲基-6-吗啉-4-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)3-溴-6-溴甲基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例44a所述的方法用3-溴-10-二氟甲基-6-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(400mg，1.05mmol)代替3-溴-10-氯-6-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

转化成标题化合物(370mg，79％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝444.1/446.1[M+H]⁺。

b)3-溴-10-二氟甲基-6-吗啉-4-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例44b所述的方法用3-溴-6-溴甲基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(81mg，0.18mmol)代替3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂转化成标题化合物(50mg，61％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝451.0/453.0[M+H]⁺。

实施例47

(81mg，0.18mmol)代替3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

用吡咯烷代替吗啉转化成标题化合物(23mg，29％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝435.2/437.1[M+H]⁺。

实施例48

3-溴-10-二氟甲基-6-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将3-溴-10-二氟甲基-6-甲氧基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(0.50g，1.26mmol)的氢溴酸(48％，3.55mL)溶液在100℃下搅拌5小时。冷却至室温后加入水(100mL)和碳酸钠水溶液(2N)至pH＝8。搅拌15分钟后滤出固体并用水洗涤。真空干燥(70℃)得到白色固体状标题化合物(0.40g，83％)。MS m/e：382.0/384.1[M+H]⁺。

实施例49

向2-吡咯烷酮(14mg，0.16mmol)的DMF(4mL)溶液中在0℃下加入氢化钠(60％的矿物油溶液，7mg，0.18mmol)并将形成的混合物在该温度下搅拌30分钟。加入3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(69mg，0.16mmol)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒在水上并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)得到米白色固体状标题化合物(34mg，49％)。MS m/e：433.0/434.9[M+H]⁺。

实施例50

按照实施例49所述的方法用2-噁唑烷酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(69mg，0.16mmol)转化成标题化合物(58mg，82％)，该标题化合物以米白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝435.0/436.9[M+H]⁺。

实施例51

3-溴-10-氯-6-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例48所述的方法用3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(1.00g，2.63mmol)代替3-溴-6-溴甲基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

转化成标题化合物(920mg，96％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝365.0/366.9[M+H]⁺。

实施例52

3-溴-10-二氟甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用3-溴-6-溴甲基-10-二氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.22mmol)代替3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

转化成标题化合物(40mg，39％)，该标题化合物以米白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝449.2/451.2[M+H]⁺。

实施例53

3-溴-10-氯-6-(1-羟基-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)3-溴-10-氯-6-甲酰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

向3-溴-10-氯-6-羟基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(2.20g，6.00mmol)的二氯甲烷(500mL)悬浮液中加入氧化锰(IV)(56.7g，132mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。用

过滤后将其浓缩。通过色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1至3∶1)得到白色固体状标题化合物(600mg，27％)。MS m/e：364.0/365.9[M+H]⁺。

b)3-溴-10-氯-6-(1-羟基-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并-二氮杂

将3-溴-10-氯-6-甲酰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(150mg，0.41mmol)悬浮在THF(5mL)中并冷却至0℃。滴加甲基溴化镁(3M的二乙醚溶液，0.15mL，0.45mmol)后将形成的溶液在室温下搅拌3小时。加入氯化铵水溶液(3mL)和HCl水溶液(2M，8mL)并将形成的固体滤出。通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯)得到白色固体状标题化合物(60mg，38％)。MS m/e：379.0/381.0[M+H]⁺。

实施例54

3-溴-10-氯-6-(羟基-苯基-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例53b所述的方法用苯基溴化镁(3M的二乙醚溶液)代替甲基溴化镁(3M的二乙醚溶液)将3-溴-10-氯-6-甲酰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(150mg，0.41mmol)转化成标题化合物(140mg，77％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝441.1/443.1[M+H]⁺。

实施例55

3-溴-10-氯-6-(环丙基-羟基-甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例53b所述的方法用环丙基溴化镁(新制备的)代替甲基溴化镁(3M的二乙醚溶液)将3-溴-10-氯-6-甲酰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(150mg，0.41mmol)转化成标题化合物(85mg，51％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝405.0/407.0[M+H]⁺。

实施例56

3-溴-10-氯-6-(1-羟基-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例53b所述的方法用乙基溴化镁(3M的二乙醚溶液)代替甲基溴化镁(3M的二乙醚溶液)将3-溴-10-氯-6-甲酰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(150mg，0.41mmol)转化成标题化合物(28mg，17％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝393.0/395.0[M+H]⁺。

实施例57

3-溴-10-氯-6-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用吗啉-3-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(150mg，0.35mmol)转化成标题化合物(108mg，69％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝449.1/451.1[M+H]⁺。

实施例58

按照实施例53b所述的方法用3-吡啶基氯化镁(新制备的)代替甲基溴化镁(3M的二乙醚溶液)将3-溴-10-氯-6-甲酰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(150mg，0.41mmol)转化成标题化合物(50mg，27％)，该标题化合物以米白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝442.1/444.0[M+H]⁺。

实施例59

3-溴-10-氯-6-氰基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

向氰化钠(274mg，5.59mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中在120℃下滴加3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(1.60g，3.73mmol)的DMSO(12mL)溶液并将形成的混合物在该温度下搅拌12分钟。将反应混合物倒在水(350mL)上，将形成的固体滤出并干燥。通过色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)得到米白色固体状标题化合物(1.35mg，96％)。MS m/e：374.0/376.0[M+H]⁺。

实施例60

3-溴-10-氯-6-(3，5-二氧代-[1，2，4]噁二唑烷-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用[1，2，4]噁二唑烷-3，5-二酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(150mg，0.35mmol)转化成标题化合物(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1至7∶1，70mg，44％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝450.0/452.2[M+H]⁺。

实施例61

a)3-溴-6-羧基甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

向3-溴-10-氯-6-氰基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(1.00g，2.67mmol)的二恶烷悬浮液中加入氢氧化钠水溶液(2M，10mL)并将形成的混合物加热回流2小时。冷却至室温后将其通过加入HCl水溶液(25％)酸化。滤出固体并用水和二乙醚洗涤得到米白色固体状标题化合物(975mg，93％)。MS m/e：393.0/395.0[M-H]^-。

b)3-溴-10-氯-6-环戊基氨基甲酰基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

向3-溴-6-羧基甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.25mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(90mg，0.28mmol)、N-乙基二异丙基胺(164mg，1.27mmol)和环戊基胺(24mg，0.28mmol)并将反应混合物在室温下搅拌60小时。将其倒在碳酸氢钠水溶液(0.5M，15mL)上，用二氯甲烷萃取并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0至20∶1)得到白色固体状标题化合物(44mg，38％)。MS m/e：461.0/463.0[M+H]⁺。

实施例62

按照实施例61b所述的方法用4-氨基四氢吡喃代替环戊基胺将3-溴-6-羧基甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.25mmol)转化成标题化合物(62mg，51％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝476.9/479.0[M+H]⁺。

实施例63

按照实施例61b所述的方法用3-吡啶甲基胺代替环戊基胺将3-溴-6-羧基甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(100mg，0.25mmol)转化成标题化合物(50mg，41％)，得到米白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝484.0/486.1[M+H]⁺。

实施例64

按照实施例61b所述的方法用环丙基甲基胺代替环戊基胺将3-溴-6-羧基甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.25mmol)转化成标题化合物(62mg，55％)，得到米白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝446.9/448.9[M+H]⁺。

实施例65

按照实施例61b所述的方法用2-羟基-乙基胺代替环戊基胺将3-溴-6-羧基甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.25mmol)转化成标题化合物(59mg，53％)，得到米白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝437.0/439.1[M+H]⁺。

实施例66

3-溴-10-氯-6-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将4-氨基四氢吡喃(88mg，0.87mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(45mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(12mL)并加入3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(75mg，0.18mmol)，然后将形成的混合物在室温下搅拌26小时。然后将其倒在碳酸钠水溶液(0.5M，15mL)上，用二氯甲烷萃取并用硫酸钠干燥。通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1至10∶1)得到白色泡沫状标题化合物(58mg，74％)。MS m/e：449.0/451.0[M+H]⁺。

实施例67

3-溴-10-氯-6-环戊基氨基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例66所述的方法用环戊基胺代替4-氨基四氢吡喃将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(75mg，0.18mmol)转化成标题化合物(61mg，81％)，得到米白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝433.0/435.0[M+H]⁺。

实施例68

3-溴-10-氯-6-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例66所述的方法用环丙基甲基胺代替4-氨基四氢吡喃将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(75mg，0.18mmol)转化成标题化合物(57mg，78％)，得到米白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝419.0/421.0[M+H]⁺。

实施例69

3-溴-10-氯-6-[(2-羟基-乙基氨基)-甲基]-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例66所述的方法用2-羟基-乙基胺代替4-氨基四氢吡喃将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(75mg，0.18mmol)转化成标题化合物(27mg，38％)，该标题化合物以浅黄色固体的形式得到。MS：m/e＝409.0/411.0[M+H]⁺。

实施例70

3-溴-10-氯-6-甲氧基羰基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(150mg，0.38mmol)的DMF(5mL)溶液中在室温下加入1，1′-羰基-二咪唑(68mg，0.42mmol)并将反应混合物在该温度下搅拌15分钟，然后在50℃下搅拌3分钟。加入甲醇(1mL)后在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒在碳酸钠水溶液(0.5M)上并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶环己烷＝4∶1)得到白色固体状标题化合物(86mg，55％)。MS m/e：407.0/408.9[M+H]⁺。

实施例71

3-溴-10-氯-6-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例66所述的方法用乙基-吡啶-3-基甲基-胺代替4-氨基四氢吡喃将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(75mg，0.18mmol)转化成标题化合物(27mg，34％)，该标题化合物以浅黄色泡沫的形式得到。MS：m/e＝456.1/458.0[M+H]⁺。

实施例72

3-溴-10-氯-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(150mg，0.38mmol)的DMF(5mL)溶液中在室温下加入1，1′-羰基-二咪唑(68mg，0.42mmol)并将反应混合物在该温度下搅拌15分钟，然后在50℃下搅拌30分钟。加入N-羟基-乙脒(31mg，0.42mmol)后将其在110℃下搅拌4小时。加入乙酸(1滴)并在130℃下继续搅拌3小时。冷却至室温后将反应混合物倒在碳酸钠水溶液(0.5M)上并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶环己烷＝4∶1)得到白色固体状标题化合物(93mg，57％)。MS m/e：432.0/434.0[M+H]⁺。

实施例73

向羟基胺盐酸盐(50mg，0.73mmol)和三乙胺(73mg，0.72mmol)的DMF(4mL)混合物中加入3-溴-10-氯-6-氰基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(150mg，0.40mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌16小时。浓缩，加入乙酸酐(82mg，1.24mmol)并将混合物在110℃下加热1小时，在130℃下加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒在碳酸钠水溶液(半饱和)上，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶环己烷＝2∶1)得到白色固体状标题化合物(34mg，20％)。MS m/e：433.0/435.0[M+H]⁺。

实施例74

3-溴-10-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂 -6-甲酸

将3-溴-10-氯-6-甲酰基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(450mg，1.23mmol)溶于THF(28mL)并加入叔丁醇(62mL)和2-甲基-2-丁烯(100mg，1.42mmol)。加入氯化钠(419mg，3.70mmol)和磷酸二氢钠(667mg，5.55mmol)的水(5mL)溶液后将反应混合物在室温下搅拌1小时。滤出固体，用水和二乙醚洗涤。真空干燥得到白色固体状标题化合物(450mg，96％)。MS m/e：378.3/380.2[M-H]^-。

b)3-溴-10-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例61b所述的方法用3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-6-甲酸(70mg，0.18mmol)代替3-溴-6-羧基甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

用4-氨基四氢吡喃代替环戊基胺转化成标题化合物(21mg，23％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝462.0/464.1[M+H]⁺。

实施例75

3-溴-10-氯-6-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

用环丙基甲基胺代替环戊基胺转化成标题化合物(19mg，21％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝432.1/434.1[M+H]⁺。

实施例76

3-溴-10-氯-6-(环戊基-氨基甲酰基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例61b所述的方法用3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-6-甲酸(70mg，0.18mmol)代替3-溴-6-羧基甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

转化成标题化合物(27mg，33％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝447.0/449.0[M+H]⁺。

实施例77

3-溴-10-氯-6-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中在室温下加入乙酰肼(19mg，0.25mmol)和2-氯-1，3-二甲基-咪唑啉鎓六氟磷酸盐(148mg，0.53mmol)。滴加三乙胺(103mg，1.02mmol)后将形成的混合物在该温度下搅拌18小时。加入水(30mL)和氢氧化钠水溶液(1M，5mL)并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥，通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶二氯甲烷＝20∶80至100∶0)得到黄色固体状标题化合物(12mg，11％)。MS m/e：432.0/434.0[M+H]⁺。

实施例78

3-溴-10-氯-6-((S)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(S)-4-异丙基-2-噁唑烷酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(65mg，58％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝476.9/479.0[M+H]⁺。

实施例79

3-溴-10-氯-6-((R)-4-异丙基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(R)-4-异丙基-2-噁唑烷酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(57mg，51％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝477.0/479.1[M+H]⁺。

实施例80

6-((S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(70mg，57％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝525.0/527.0[M+H]⁺。

实施例81

6-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(48mg，39％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝525.0/526.9[M+H]⁺。

实施例82

3-溴-10-氯-6-((S)-4-苯基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(100mg，0.23mmo1)转化成标题化合物(86mg，72％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝511.1/513.0[M+H]⁺。

实施例83

按照实施例49所述的方法用5-甲氧基甲基-噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(77mg，69％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝479.1/481.1[M+H]⁺。

实施例84

3-溴-6-(2-呋喃基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

a)5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

将5-溴-2-氟苄腈(25.0g，125mmol)、4-甲基咪唑(12.5g，152mmol)、碳酸钾(34.55g，250mmol)在DMSO(500mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时。加入水(1.5L)并将形成的悬浮液在冰浴的冷却下搅拌1小时。然后滤出沉淀物，用水(0.5L)洗涤并在50℃下用KOH干燥。将形成的粗品(25.6g)溶于沸腾的乙酸乙酯(300mL)。加入二异丙醚(300mL)后将溶液冷却至室温。过滤并干燥得到白色固体状标题化合物(19.35g，59％)。Mp166℃。

b)5-溴-2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

将5-溴-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈(11.0g，42.0mmol)和氯化N，N-二甲基亚甲基铵(5.0g，53.4mmol)的DMF(75mL)溶液在90℃下搅拌16小时。蒸发溶剂并将油状残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥，浓缩并进行色谱分离(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至965∶35)得到油状标题化合物(10.62g，79％)，该标题化合物在静置时固化。MS：m/e＝321.3/319.2[M+H]⁺。

c)[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物

将5-溴-2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈(5.57g，17.4mmol)的二氯甲烷(130mL)溶液用碘甲烷(1.3mL，20.9mmol)处理并在4℃下保持72小时。将形成的白色结晶滤出并干燥。收率6.4g(80％)。MS：m/e＝276.0/274.0[M-NMe₃]⁺。

d)3-溴-6-(2-呋喃基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(462mg，1mmol)和2-糠酸酰肼(151mg，1.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物在120℃下搅拌6小时，然后将混合物在150℃下继续加热12小时。冷却至室温后加入水(20mL)，滤出沉淀物并干燥。用HCl的甲醇溶液处理并用甲醇/二乙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(100mg，24％)。MS：m/e＝383.9/382.1[M+H]⁺。

实施例85

3-溴-10-甲基-6-(2-吡啶基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与2-皮考啉基酰肼反应。进行水性后处理后滤出标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理并用甲醇/二乙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：40％)。MS：m/e＝394.9/393.0[M+H]⁺。

实施例86

3-溴-10-甲基-6-丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与丁酰肼反应。进行水性后处理并用乙酸乙酯结晶后得到米白色固体状标题化合物(收率：5％)。MS：m/e＝360.0/358.0[M+H]⁺。

实施例87

3-溴-6-甲氧基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与甲氧基乙酸酰肼反应。蒸发溶剂并用甲醇结晶后得到白色固体状标题化合物(收率：42％)。MS：m/e＝362.1/360.1[M+H]⁺。

实施例88

3-溴-10-甲基-6-(5-甲基-吡唑-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与3-甲基吡唑-5-甲酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物与乙酸乙酯和水一起搅拌。然后滤出不溶物，干燥并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至965∶35)。用甲醇结晶得到白色固体状标题化合物(收率：8％)。MS：m/e＝398.0/395.8[M+H]⁺。

实施例89

3-溴-6-叔丁基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与新戊酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物与甲醇一起搅拌。将混合物过滤并将滤液浓缩，进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至965∶35)。用己烷研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：3％)。MS：m/e＝373.9/372.0[M+H]⁺。

实施例90

3-溴-6-环丙基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与环丙烷甲酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到米白色固体状标题化合物(收率：15％)。MS：m/e＝357.9/356.1[M+H]⁺。

实施例91

3-溴-6-环丁基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与环丁烷甲酸酰肼(Ikekwere，P.O.；Patel，K.S.；Nwabueze，J.N.；Synthesis and Reactivity in Inorganicand Metal-Organic Chemistry(1989)，19(6)，599-612)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到米白色固体状标题化合物(收率：32％)。MS：m/e＝372.0/369.9[M+H]⁺。

实施例92

3-溴-6-环丙基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与环丙基乙酸酰肼(Oae，Shigeru等，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 2：Physical Organic Chemistry(1972-1999)(1974)，(15)，1844-8)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至965∶35)。用己烷研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：5％)。MS：m/e＝372.0/369.9[M+H]⁺。

实施例93

(外消旋)-3-溴-6-(1-甲酰基-哌啶-3-基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(外消旋)-哌啶-3-甲酸酰肼(Alanine，Alexander等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2004)，14(3)，817-822)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二乙醚研制得到浅棕色固体状标题化合物(收率：22％)。MS：m/e＝429.1/427.1[M+H]⁺。

实施例94

3-溴-6-乙基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与丙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到浅灰色固体状标题化合物(收率：26％)。MS：m/e＝345.9/343.9[M+H]⁺。

实施例95

3-溴-6-(丁-3-烯基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与戊-4-烯酸酰肼(Gilchrist，Thomas L.；Richards，Pamela；Synthesis(1983)，(2)，153-4)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二乙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：32％)。MS：m/e＝372.1/370.0[M+H]⁺。

实施例96

(S)-3-溴-10-甲基-6-(5-氧代-吡咯烷-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(S)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸酰肼(Angier，R.B.等，Journal of the American Chemical Society(1950)，72，74-7)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到浅灰色固体状标题化合物(收率：53％)。MS：m/e＝401.2/399.1[M+H]⁺。

实施例97

3-溴-10-甲基-6-(3-甲基-丁基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与4-甲基-戊酸酰肼(Reitz，David B.作为心血管试剂的(三唑基甲基)联苯的制备。PCT国际申请(1991)，WO9117148 A1)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：21％)。MS：m/e＝388.0/386.0[M+H]⁺。

实施例98

3-溴-10-甲基-6-(2-甲基-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与3-甲基-丁酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：36％)。MS：m/e＝373.9/372.0[M+H]⁺。

实施例99

3-溴-6-乙氧基-甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与乙氧基-乙酸酰肼(Brands，Michael等，作为趋化因子IL-8受体结合抑制剂的azinyl-和azolyl砜的制备。英国专利申请(2003)，GB2379218A1)。冷却至室温后将反应混合物结晶得到白色固体状标题化合物(收率：23％)。MS：m/e＝376.0/373.9[M+H]⁺。

实施例100

(外消旋)-3-溴-10-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(外消旋)-四氢-呋喃-3-甲酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：43％)。MS：m/e＝388.0/385.9[M+H]⁺。

实施例101

3-溴-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到浅棕色固体状标题化合物(收率：32％)。MS：m/e＝415.0/413.0[M+H]⁺。

实施例102

(外消旋)-3-溴-6-(1-羟基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(外消旋)-乳酰肼反应。冷却至室温后将反应混合物结晶得到白色固体状标题化合物(收率：33％)。MS：m/e＝362.0/359.9[M+H]⁺。

实施例103

3-溴-10-甲基-6-(2-甲基-环丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(异构体的混合物)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与2-甲基-环丙烷甲酸酰肼(异构体的混合物)(Rector，Douglas L.；Conder，George A.；Folz，Sylvester D.Anthelmintic pyridinyl acylhydrazones.PCT国际申请(1986)，WO 8604582A1)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到浅棕色固体状标题化合物(收率：32％)。MS：m/e＝372.1/370.0[M+H]⁺。

实施例104

3-溴-6-(2，2，-二甲基-丙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与3，3-二甲基-丁酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到浅灰色固体状标题化合物(收率：11％)。MS：m/e＝388.2/386.1[M+H]⁺。

实施例105

3-溴-6-(2-甲氧基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与3-甲氧基-丙酸酰肼反应。冷却至室温后将反应混合物结晶得到白色固体状标题化合物(收率：45％)。MS：m/e＝376.2/374.1[M+H]⁺。

实施例106

3-溴-6-(1H-咪唑-4-基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与3H-咪唑-4-甲酸酰肼(Nulu，J.R.；Nematollahi，Jay.Journal of Medicinal Chemistry(1969)，12(5)，804-6)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。进行第二次色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)并用甲醇研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：5％)。MS：m/e＝384.1/382.0[M+H]⁺。

实施例107

3-溴-10-甲基-6-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸酰肼(Herke，Juergen；Schunack，Walter，European Journal of MedicinalChemistry(1979)，14(3)，203-6)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)并用甲醇研制得到白色固体状标题化合物(收率：4％)。MS：m/e＝398.1/396.1[M+H]⁺。

实施例108

3-溴-10-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)3，3，3-三氟-丙酸酰肼

将3，3，3-三氟-丙酸甲酯(24.6g，173mmol)的甲醇(173mL)溶液用水合肼(8.4mL，173mmol)处理。然后将形成的混合物加热回流16小时并过滤。将滤液吸附到二氧化硅上，蒸发并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝95∶5至90∶10)。得到白色固体状标题化合物(14.2g，58％)。MS：m/e＝142.1[M]⁺。

b)3-溴-10-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与3，3，3-三氟-丙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：43％)。MS：m/e＝400.0/398.1[M+H]⁺。

实施例109

3-溴-6-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用甲醇结晶得到白色固体状标题化合物(收率：11％)。MS：m/e＝412.1/410.1[M+H]⁺。

实施例110

3-溴-10-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到浅棕色固体状标题化合物(收率：15％)。MS：m/e＝398.0/395.8[M+H]⁺。

实施例111

3-溴-10-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酰肼反应。冷却至室温后将反应混合物结晶得到白色固体状标题化合物(收率：57％)。MS：m/e＝398.1/396.1[M+H]⁺。

实施例112

(外消旋)-3-溴-10-甲基-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(外消旋)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酸酰肼

将(外消旋)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酸乙酯(3.84g，24mmol)的正丁醇(24mL)溶液用水合肼(1.4mL，29mmol)处理，然后将形成的混合物加热回流3小时。蒸发溶剂，将残余的挥发组分通过与甲苯一起共蒸发而共沸除去。进行色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至90∶10∶1)得到粘稠的无色油状标题化合物(1.1g，32％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝1.45(mc，1H)，1.70-1.95(m，3H)，2.13(dd，J＝6Hz，J＝14Hz，1H)，2.24(dd，J＝7Hz，J＝14Hz，1H)，3.56(dd，J＝8Hz，J＝14Hz，1H)，3.72(dd，J＝7Hz，J＝14Hz，1H)，4.05(mc，1H)，4.16(s，2H)，8.94(s，1H)。

b)(外消旋)-3-溴-10-甲基-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(外消旋)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：35％)。MS：m/e＝402.0/399.9[M+H]⁺。

实施例113

3-溴-10-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与吡咯烷-1-基-乙酸酰肼(Lyakhova，E.A.等，Pharmaceutical Chemistry Journal(Translation ofKhimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal)(2003)，37(4)，178-183)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：40％)。MS：m/e＝401.0/398.9[M+H]⁺。

实施例114

3-溴-10-甲基-6-(吡啶-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与吡啶-2-基-乙酸酰肼(Cemischev，B.；Popov，D.；Pharmazie(1967)，22(8)，432-4)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：4％)。MS：m/e＝409.2/407.1[M+H]⁺。

实施例115

3-溴-6-甲磺酰基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与甲磺酰基-乙酸酰肼(Bays，David Edmund；Carey，Linda；Hayes，Roger.3，5-二取代的-1，2，4-三唑化合物和含有它们的药物组合物。欧洲专利申请(1982)，EP 50407)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅灰色固体状标题化合物(收率：72％)。MS：m/e＝410.0/408.1[M+H]⁺。

实施例116

3-溴-10-甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到橙色固体状标题化合物(收率：6％)。MS：m/e＝411.1/409.2[M+H]⁺。

实施例117

3-溴-10-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与吡啶-3-基-乙酸酰肼(Cemischev，B.；Popov，D.；Pharmazie(1967)，22(8)，432-4)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅灰色固体状标题化合物(收率：10％)。MS：m/e＝409.2/407.1[M+H]⁺。

实施例118

3-溴-6-(环己基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与环己基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：25％)。MS：m/e＝414.1/412.0[M+H]⁺。

实施例119

3-溴-10-甲基-6-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(3-氧代-吗啉-4-基)-乙酸乙酯

将3-氧代-吗啉(6.5g，4mmol)(Willey，Alan David；Kott，Kevin Lee；Miracle，Gregory Scot；Gosselink，Eugene Paul；Burckett-St.Laurent，James Charles Theophile Roger，含有具有α-修饰的内酰胺离去基团的漂白活化剂的漂白组合物。PCT国际申请(1996)，WO 9622350 A1)的DMF(45mL)溶液在室温下分三批用氢化钠(3.34g，60％的矿物油分散液，84mmol)处理。30分钟后滴加溴乙酸乙酯(11.8g，71mmol)的DMF(20mL)溶液。3小时后蒸发溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯并用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，浓缩并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至995∶5)。得到浅黄色油状标题化合物(3.34g，28％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝1.19(t，J＝7Hz，3H)，3.40(mc，2H)，3.85(mc，2H)，4.05-4.28(m，6H)。

b)(3-氧代-吗啉-4-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(3-氧代-吗啉-4-基)-乙酸乙酯的丁醇溶液与水合肼在100℃下反应6小时。蒸发所有挥发物并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至90∶10∶1)得到白色固体状标题化合物(收率：56％)。MS：m/e＝174.4[M+H]⁺。

c)3-溴-10-甲基-6-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(3-氧代-吗啉-4-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：54％)。MS：m/e＝430.9/429.0[M+H]⁺。

实施例120

3-溴-10-甲基-6-(吡嗪-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与吡嗪-2-基-乙酸酰肼(Kushner，S等，Journal of the American Chemical Society(1952)，743617-21)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：30％)。MS：m/e＝410.1/408.2[M+H]⁺。

实施例121

3-溴-10-甲基-6-(吡啶-4-羰基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与吡啶-4-基-乙酸酰肼(Iwao，Masatomo；Kuraishi，Tsukasa.Journal of Heterocyclic Chemistry(1978)，15(8)，1425-30)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至300∶10∶1)。用二异丙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：4％)。MS：m/e＝422.0/420.0[M]⁺。

实施例122

在3-溴-10-甲基-6-(吡啶-4-羰基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例121)的色谱纯化步骤中，从柱中洗脱得到标题化合物，为第二种化合物(极性更强)。用二异丙醚研制得到白色固体(收率：6％)。MS：m/e＝409.2/407.2[M+H]⁺。

实施例123

a)(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酸酰肼

将3-甲基-5-异噁唑乙酸(10.2g，72.6mmol)的甲醇(100mL)溶液用对甲苯-4-磺酸一水合物(1.0g，催化量)处理并将形成的混合物加热回流4小时。冷却后，将混合物蒸发并将棕色残余物与饱和碳酸氢钠溶液和二乙醚一起搅拌。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩得到浅黄色油状的(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酸甲酯(9.62g)。然后将其溶于丁醇并按照实施例112a所述的方法与水合肼反应。然后将形成的混合物加热回流16小时，冷却并蒸发后，将残余物用正丁醇/甲苯结晶得到白色固体状标题化合物(5.30g)。浓缩母液得到另一批固体物质(2.95g，总收率：73％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.19(s，3H)，3.25(s，2H)，4.29(s，2H)，6.17(s，1H)，9.29(s，1H)。

b)3-溴-10-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到白色固体状标题化合物(收率：46％)。MS：m/e＝412.9/410.9[M+H]⁺。

实施例124

a)(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯的丁醇溶液与水合肼(2当量)反应并将形成的混合物加热回流20小时。蒸发所有挥发物并用正丁醇和甲苯结晶得到白色固体状标题化合物(收率：72％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.42(s，3H)，3.32(s，2H)，4.21(s，2H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.53(dd，J＝2Hz，J＝8Hz，1H)，8.30(d，J＝2Hz，1H)，9.23(s，1H)。

b)3-溴-10-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到米白色固体状标题化合物(收率：39％)。MS：m/e＝422.9/420.9[M+H]⁺。

实施例125

3-溴-6-(2，5-二甲基-噻唑-4-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-乙酸甲酯的丁醇溶液与水合肼(2当量)反应，然后将形成的混合物加热回流20小时。蒸发所有挥发物并用正丁醇和甲苯结晶得到白色固体状标题化合物(收率：68％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.31(s，3H)，2.51(s，3H)，3.37(s，2H)，4.20(s，2H)，9.10(s，1H)。

b)3-溴-6-(2，5-二甲基-噻唑-4-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到白色固体状标题化合物(收率：66％)。MS：m/e＝443.0/441.0[M+H]⁺。

实施例126

3-溴-6-(咪唑-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与咪唑-1-基-乙酸酰肼(Loccufier，Johan；Lingier，Stefaan；Meeus，Pascal，含有新的酰肼类型的药用物质。欧洲专利申请(2001)，EP 1085371 A1)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：33％)。MS：m/e＝398.0/395.8[M+H]⁺。

实施例127

3-溴-10-甲基-6-(吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)3-溴-6-氯甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

将亚硫酰氯(860mg，7.2mmol)冷却至0℃并分3批加入3-溴-6-羟基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例37)(0.50g，1.4mmol)。然后将混合物在室温下搅拌2小时。加入二乙醚(20mL)后滤出沉淀物，然后干燥得到浅棕色固体状标题化合物(0.50g，86％)。MS：m/e＝365.9/364.0[M+H]⁺。

b)3-溴-10-甲基-6-(吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

将吡唑(47mg，0.7mmol)的DMF(7mL)溶液分3批用氢化钠(3×65mg，60％的矿物油分散液，4.9mmol)处理。然后将混合物在室温下搅拌1小时，在冰浴中冷却并分2批加入3-溴-6-氯甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)(250mg，0.6mmol)。加入水(1mL)并蒸发所有挥发物后，将残余物用水和二氯甲烷萃取。然后将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯和甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：13％)。MS：m/e＝398.1/396.1[M+H]⁺。

实施例128

3-溴-6-(3-羟基-异噁唑-5-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(3-羟基-异噁唑-5-基)-乙酸酰肼(Nakamura，Norio.Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1971)，19(1)，46-51)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：12％)。MS：m/e＝415.1/413.0[M+H]⁺。

实施例129

3-溴-6-(2-乙基-咪唑-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(2-乙基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯

将2-乙基-咪唑(10.0g，104mmol)溶于丙酮(80mL)，然后加入溴乙酸乙酯(17.4g，104mmol)和碳酸钾(2.6g，18.7mmol)，将形成的混合物加热回流12小时。过滤并蒸发后将残余物用水和二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发得到浅黄色固体状标题化合物(5.76g，30％)。MS：m/e＝183.1[M+H]⁺。

b)(2-乙基-咪唑-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(2-乙基-咪唑-1-基)-乙酸乙酯的丁醇溶液与水合肼(1.2当量)在100℃下反应6小时。蒸发所有挥发物并用甲醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：94％)。MS：m/e＝169.3[M+H]⁺。

c)3-溴-6-(2-乙基-咪唑-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(2-乙基-咪唑-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：42％)。MS：m/e＝425.8/424.0[M+H]⁺。

实施例130

3-溴-10-甲基-6-(吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)吗啉-4-基-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将吗啉-4-基-乙酸甲酯的丁醇溶液与水合肼(1.2当量)在100℃下反应1小时。蒸发所有挥发物并用正丁醇/甲苯结晶得到白色固体状标题化合物(收率：68％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.40(m，4H)，2.90(s，2H)，3.57(m，4H)，4.24(s，2H)，8.91(s，1H)。

b)3-溴-10-甲基-6-(吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与吗啉-4-基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：45％)。MS：m/e＝415.0/417.0[M+H]⁺。

实施例131

3-溴-10-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酸酰肼(Toth，Jozsef等，取代的咪唑衍生物。Hung.(1968)，HU154810)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：18％)。MS：m/e＝411.9/410.0[M+H]⁺。

实施例132

3-溴-6-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例127b所述的方法将3，5-二甲基-1H-吡唑首先与氢化钠反应、然后与3-溴-6-氯甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)(实施例127a)反应。蒸发，萃取并研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：13％)。MS：m/e＝426.1/424.1[M+H]⁺。

实施例133

3-溴-10-甲基-6-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例127b所述的方法将4-甲基-1H-吡唑首先与氢化钠反应、然后与3-溴-6-氯甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)(实施例127a)反应。蒸发，萃取并研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：45％)。MS：m/e＝412.1/410.1[M+H]⁺。

实施例134

3-溴-10-甲基-6-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例127b所述的方法将哌啶-2-酮首先与氢化钠反应、然后与3-溴-6-氯甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)(实施例127a)反应。蒸发，萃取并研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：14％)。MS：m/e＝429.3/427.2[M+H]⁺。

实施例135

3-溴-10-甲基-6-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例127b所述的方法将噁唑烷-2-酮首先与氢化钠反应、然后与3-溴-6-氯甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)(实施例127a)反应。蒸发，萃取并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：8％)。MS：m/e＝417.2/415.2[M+H]⁺。

实施例136

3-溴-6-氰基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与氰基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：27％)。MS：m/e＝357.0/354.9[M+H]⁺。

实施例137

3-溴-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将3-溴-6-氯甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)(实施例127a)(0.67g，1.8mmol)的DMF(15mL)悬浮液用邻苯二甲酰亚胺钾盐处理。将混合物在60℃下搅拌12小时，倒在水(50mL)上，滤出沉淀物，干燥得到米白色固体状标题化合物(0.64g，73％)。MS：m/e＝476.9/474.9[M+H]⁺。

实施例138

3-溴-6-(异噁唑-5-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)异噁唑-5-基-乙酸甲酯

将异噁唑-5-甲酸的THF(45mL)悬浮液用DMF(0.1mL，催化量)和草酰氯(4.6mL，54mmol)处理。在室温下30分钟后，停止放出气体，将澄清溶液浓缩得到浅黄色油状的酰氯。然后将其溶于二乙醚(45mL)，然后以反应温度不超过5℃的速率加入重氮甲烷的乙醚溶液(180mL，～1M溶液)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至-30℃。滤出沉淀析出的重氮酮，溶于甲醇(45mL)并用硝酸银(0.50g，2.9mmol)的三乙胺(6.3mL)溶液处理(该方法记载于Newman，M.S.；Beal，P.F.Journal of theAmerican Chemical Society(1950)，72，5163-5)。将反应混合物回流1小时，冷却至室温并过滤。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30)得到无色油状标题化合物(1.33g，21％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝3.67(s，3H)，4.05(s，2H)，6.43(s，1H)，8.51(s，1H)。

b)异噁唑-5-基-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将异噁唑-5-基-乙酸甲酯的丁醇溶液与水合肼(2当量)反应并将形成的混合物加热回流4小时。蒸发所有挥发物并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至90∶10∶1)得到白色固体状标题化合物(收率：41％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝3.65(s，2H)，4.31(s，2H)，6.32(s，1H)，8.46(s，1H)，9.32(s，1H)。

c)3-溴-6-(异噁唑-5-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与异噁唑-5-基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到黄色固体状标题化合物(收率：12％)。MS：m/e＝399.1/397.1[M+H]⁺。

实施例139

3-溴-10-甲基-6-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酸酰肼(Izdebski，Jan.Roczniki Chemii(1965)，39(5)，717-20)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到黄色固体状标题化合物(收率：40％)。MS：m/e＝423.2/421.0[M+H]⁺。

实施例140

3-溴-10-甲基-6-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙酸甲酯

按照实施例138a所述的方法将5-甲基异噁唑-3-甲酸酯与草酰氯反应，然后用重氮甲烷处理得到相应的重氮酮。将其与甲醇在银催化下反应。进行水性后处理并进行色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30)得到无色油状标题化合物(收率：36％ )。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.38(s，3H)，3.64(s，3H)，3.75(s，2H)，6.20(s，1H)。

b)(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙酸甲酯的丁醇溶液与水合肼(2当量)反应并将形成的混合物加热回流90分钟。蒸发所有挥发物得到白色固体状标题化合物(收率：90％).¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.36(d，J＝0.7Hz，3H)，3.39(s，2H)，4.25(s，2H)，6.13(d，J＝0.7Hz，1H)，9.27(s，1H)。

c)3-溴-10-甲基-6-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：43％)。MS：m/e＝413.2/411.1[M+H]⁺。

实施例141

3-溴-6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-乙酸乙酯(Bacon，Edward R.；Daum，Sol J.；Singh，Baldev，6-取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮和组合物以及用作c-GMP磷酸二酯酶抑制剂的方法。PCT国际申请(1996)，WO9628429 A1)的丁醇溶液与水合肼(3.2当量)反应并将形成的混合物加热回流24小时。蒸发所有挥发物并用正丁醇/甲苯结晶得到白色固体状标题化合物(收率：87％)。MS：m/e＝170.2[M+H]⁺。

b)3-溴-6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用乙酸乙酯和水萃取。将有机相用硫酸钠干燥，浓缩并用乙酸乙酯结晶得到白色固体状标题化合物(收率：26％)。MS：m/e＝427.1/425.1[M+H]⁺。

实施例142

3-溴-10-甲基-6-(丙酰基氨基-甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)6-氨基甲基-3-溴-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将3-溴-6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例137)(1.60g，3.4mmol)的乙醇(50mL)悬浮液用水合肼(0.25mL，5.1mmol)处理并将形成的混合物加热回流2小时。将混合物冷却至室温，过滤并蒸发。用乙醇结晶得到米白色固体状标题化合物(1.05g，90％)。MS：m/e＝347.1/345.0[M+H]⁺。

b)3-溴-10-甲基-6-(丙酰基氨基-甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将6-氨基甲基-3-溴-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(0.35g，1.0mmol)的THF(5.0mL)悬浮液用三乙胺(0.17mL，1.2mmol)处理并在冰浴中冷却。加入丙酰氯(0.10mL，1.2mmol)后将混合物在室温下搅拌90分钟。滤出沉淀物并将滤液吸附到二氧化硅上。蒸发并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至130∶10∶1)，然后用甲醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(0.16g，39％)。MS：m/e＝403.3/401.1[M+H]⁺。

实施例143

6-(乙酰基氨基-甲基)-3-溴-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例142b所述的方法将6-氨基甲基-3-溴-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(实施例142a)与乙酰氯和三乙胺反应。进行后处理，进行色谱处理，然后用甲醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：25％)。MS：m/e＝389.2/387.1[M+H]⁺。

实施例144

3-溴-6-[(2-甲氧基-乙酰基氨基)-甲基]-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例142b所述的方法将6-氨基甲基-3-溴-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例142a)与甲氧基乙酰氯和三乙胺反应。进行水性后处理和色谱处理，然后用甲醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：59％)。MS：m/e＝419.1/417.2[M+H]⁺。

实施例145

3-溴-10-甲基-6-(2-甲基-吡啶-4-羰基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与2-甲基-吡啶-4-基-乙酸酰肼(Iwao，Masatomo；Kuraishi，Tsukasa.Journal of Heterocyclic Chemistry(1978)，15(8)，1425-30)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至92∶8)。用二乙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：6％)。MS：m/e＝437.1/435.2[M]⁺。

实施例146

3-溴-6-甲酰基氨基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(叔丁氧基羰基)-氨基乙酸酰肼(Borg，Susanna等，Journal of Organic Chemistry(1995)，60(10)，3112-20)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5；在实施例147的BOC保护的类似物之后洗脱的标题化合物)。用甲醇/二异丙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：12％)。MS：m/e＝375.1/373.1[M]⁺。

实施例147

3-溴-6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例146的描述将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(叔丁氧基羰基)-氨基乙酸酰肼(Borg，Susanna等，Journal of Organic Chemistry(1995)，60(10)，3112-20)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)。用甲醇/二异丙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(比实施例146的甲酰基类似物的极性弱)(收率：12％)。MS：m/e＝446.9/445.1[M]⁺。

实施例148

3-溴-10-甲基-6-(2H-吡唑-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(2H-吡唑-3-基)-乙酸酰肼(Barker，John M.；Huddleston，Patrick R.；Wood，Michael L.Journal ofChemical Research，Synopses(1992)，(9)，291)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：38％)。MS：m/e＝398.0/395.8[M+H]⁺。

实施例149

3-溴-6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(3.5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(Rainer，Georg，4-吡唑乙酸衍生物，U.S.(1979)，US 4146721)的丁醇溶液与水合肼(3当量)反应并将形成的混合物加热回流6小时。蒸发所有挥发物得到无色油状标题化合物(收率：68％)。MS：m/e＝183.3[M+H]⁺。

b)3-溴-6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：13％)。MS：m/e＝426.1/424.2[M+H]⁺。

实施例150

3-溴-10-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酸酰肼(Boettcher，Henning等，具有中枢神经系统作用的吡唑基乙基哌啶基吲哚类化合物，Ger.Offen.(1997)，DE 19602505A1)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0∶0至220∶10∶1)。用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：16％)。MS：m/e＝412.0/410.0[M+H]⁺。

实施例151

3-溴-10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯(Begley，William J.等，Journal of the Chemical Society，PerkinTransactions 1(1981)，(9)，2620-4)的乙醇溶液与水合肼(1.1当量)在60℃下反应36小时。将混合物冷却至室温，滤出沉淀产物并干燥得到白色固体状标题化合物(收率：78％)。MS：m/e＝168.2[M+H]⁺。

b)3-溴-10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇和二异丙醚研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：52％)。MS：m/e＝425.1/423.2[M+H]⁺。

实施例152

3-溴-10-甲基-6-(3-甲基-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯

将4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(4.68g，46.7mmol)的乙醇(90mL)溶液用肼基乙酸乙酯HCl(7.23g，46.7mmol)和乙酸钠(3.84g，46.7mmol)处理。将混合物在室温下搅拌4天。蒸发溶剂后将残余物用乙酸乙酯和水萃取。将有机相用硫酸钠干燥，浓缩并进行色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30)得到浅黄色油(7.08g，90％)，该油含有72％(基于NMR计)的标题化合物和28％的区域异构体(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯。标题化合物：¹H-NMR(300MHz，DMSO)；δ＝1.20(t，J＝7Hz，3H)，2.14(s，3H)，4.14(m，2H)，4.93(s，2H)，6.04(d，J＝2Hz，1H)，7.58(d，J＝2Hz，1H)。

b)(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯的乙醇溶液与水合肼(2当量)反应并将形成的混合物加热回流4小时。然后将混合物冷却至室温，滤出沉淀产物并用乙醇结晶。得到白色固体状标题化合物(＞95％纯度)(收率：68％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.12(s，3H)，4.29(s，2H)，4.60(s，2H)，6.00(d，J＝2Hz，1H)，7.55(d，J＝2Hz，1H)，9.26(s，1H)。

c)3-溴-10-甲基-6-(3-甲基-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇和二异丙醚研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：56％)。MS：m/e＝412.1/410.1[M+H]⁺。

实施例153

3-溴-6-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酸N-甲基-酰肼

向冷却的4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮(6.31g，50mmol)的甲醇(90mL)溶液中以温度不超过10℃的速率加入甲基肼(6.6mL，125mmol)。将混合物在冰浴中搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。回流1小时后蒸发所有挥发物并将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0∶0至130∶10∶1)得到红色油(9.05g，100％)，该油含有82％(基于NMR计)的标题化合物和12％的区域异构体。标题化合物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝2.22(s，3H)，3.17(s，3H)，3.78(s，3H)，3.84(s，2H)，3.91(s，2H)，5.91(s，2H)。

b)(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯

向(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酸N-甲基-酰肼(9.1g，41mmol)的二恶烷(50mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(5N，50mL)并将形成的混合物加热回流4小时。加入盐酸(5N，50mL)后蒸发所有挥发物。将残余物用回流中的乙醇(150mL)萃取并蒸发溶剂。将残留的挥发物通过与甲苯一起共蒸发而共沸除去以得到粘稠油状的(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酸。将其溶于乙醇(100ml)并加入对甲苯磺酸(2.0g，催化量)并将形成的混合物加热回流16小时。蒸发溶剂后将残余物用乙酸乙酯和水萃取。将有机相用硫酸钠干燥，浓缩并进行色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至40∶60)得到无色油状标题化合物(7.6g，100％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝1.22(t，J＝7Hz，3H)，2.22(s，3H)，3.61(s，2H)，3.75(s，2H)，4.18(q，J＝7Hz，2H)，5.95(s，1H)。

c)(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酸乙酯的乙醇溶液与水合肼(2当量)在回流下反应16小时。蒸发所有挥发物并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至90∶10∶1)得到白色固体状标题化合物(收率：78％)。MS：m/e＝169.3[M+H]⁺。

d)3-溴-6-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：46％)。MS：m/e＝426.1/424.1[M+H]⁺。

实施例154

(外消旋)-3-溴-6-(羟基-苯基-甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(外消旋)-扁桃酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：54％)。MS：m/e＝424.1/422.1[M+H]⁺。

实施例155

3-溴-10-甲基-6-(5-甲基-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯

将1-二甲基氨基-丁烯-3-酮(3.31g，29.3mmol)的乙醇(60mL)溶液用肼基乙酸乙酯HCl(4.53g，29.3mmol)和乙酸钠(2.40g，29.3mmol)处理并将形成的混合物加热回流2小时。蒸发溶剂后将残余物用乙酸乙酯和水萃取。将有机相用硫酸钠干燥，浓缩并进行色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30)得到浅黄色油(4.95g，100％)，该油含有92％(基于NMR计)的标题化合物和8％的区域异构体(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯。标题化合物：¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝1.20(t，J＝7Hz，3H)，2.20(s，3H)，4.14(q，有细的裂分，J＝7Hz，2H)，4.98(s，2H)，6.05(mc，1H)，7.31(d，J＝2Hz，1H)。

b)(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯的乙醇溶液与水合肼(2当量)反应并将形成的混合物加热回流8小时。将混合物冷却至室温，滤出沉淀产物，干燥并用甲苯结晶。得到白色固体状标题化合物(95％纯度，基于NMR计)(收率：45％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.24(s，3H)，4.29(s，2H)，4.65(s，2H)，6.00(d，J＝1Hz，1H)，7.55(d，J＝1Hz，1H)，9.27(s，1H)。

c)3-溴-10-甲基-6-(5-甲基-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到白色固体状标题化合物(收率：56％)。MS：m/e＝412.0/410.0[M+H]⁺。

实施例156

3-溴-6-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例142b所述的方法将6-氨基甲基-3-溴-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂与环丙烷羰基氯和三乙胺反应。进行水性后处理和色谱处理，然后用甲醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：50％)。MS：m/e＝415.2/413.2[M+H]⁺。

实施例157

3-溴-6-(异丁酰基氨基-甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例142a)与异丁酰氯和三乙胺反应。进行水性后处理和色谱处理，然后用甲醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：37％)。MS：m/e＝417.2/415.3[M+H]⁺。

实施例158

3-溴-6-[(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-甲基]-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例142a)与新戊酰氯和三乙胺反应。进行水性后处理和色谱处理，然后用甲醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：35％)。MS：m/e＝431.3/429.3[M+H]⁺。

实施例159

3-溴-6-(丁酰基氨基-甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例142b所述的方法将6-氨基甲基-3-溴-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(实施例142a)与丁酰氯和三乙胺反应。进行水性后处理和色谱处理，然后用甲醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：22％)。MS：m/e＝417.2/415.3[M+H]⁺。

实施例160

3-溴-6-[(环丁烷羰基-氨基)-甲基]-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例142a)与环丁烷羰基氯和三乙胺反应。进行水性后处理和色谱处理，然后用甲醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：47％)。MS：m/e＝429.3/427.2[M+H]⁺。

实施例161

3-溴-6-(甲磺酰基氨基-甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例142a)(0.38g，1mmol)的吡啶(5mL)悬浮液用4-二甲基氨基吡啶(0.012g，0.1mmol)和甲磺酰氯(0.14g，1.2mmol)处理。在室温下16小时后补加4-二甲基氨基吡啶(0.14g，1.2mmol)和甲磺酰氯(0.14g，1.2mmol)。继续搅拌24小时，然后将所有挥发物蒸发并将残余物与水一起搅拌。滤出沉淀物，干燥并进行色谱(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至150∶10∶1)。用甲醇/二异丙醚研制得到米白色固体状标题化合物(收率：18％)。MS：m/e＝425.1/423.1[M+H]⁺。

实施例162

3-溴-10-甲基-6-[1，2，3]三唑-1-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

a)[1，2，3]三唑-1-基-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将[1，2，3]三唑-1-基-乙酸乙酯的乙醇溶液与水合肼(2当量)反应并将形成的混合物加热回流3小时。将混合物冷却至4℃，滤出沉淀产物并干燥得到白色固体状标题化合物(收率：73％)。MS：m/e＝141.2[M]⁺。

b)3-溴-10-甲基-6-[1，2，3]三唑-1-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与[1，2，3]三唑-1-基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：41％)。MS：m/e＝399.1/397.1[M+H]⁺。

实施例163

3-溴-6-(4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯

按照实施例119a所述的方法将1-乙基-哌嗪-2，3-二酮与氢化钠反应、然后与溴乙酸乙酯反应。进行水性后处理，然后进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至94∶4)得到浅黄色油状标题化合物(收率：72％)。MS：m/e＝229.4[M+H]⁺。

b)(4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯的乙醇溶液与水合肼(1.2当量)反应并将形成的混合物加热回流16小时。滤出沉淀产物并干燥得到白色固体状标题化合物(收率：77％)。MS：m/e＝215.4[M+H]⁺。

c)3-溴-6-(4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(4-乙基-2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：57％)。MS：m/e＝472.2/470.3[M+H]⁺。

实施例164

3-溴-6-异噁唑-3-基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)异噁唑-3-基-乙酸甲酯

按照实施例138a所述的方法将异噁唑-3-甲酸酯(Zeeh，Bernd等，杀真菌的异噁唑甲酸酰基苯胺。Ger.Offen.(1981)，DE2940189)与草酰氯反应，然后用重氮甲烷处理以得到相应的重氮酮。将其与甲醇在银催化下反应。进行后处理和色谱纯化(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30)后分离得到无色油状标题化合物(收率：25％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝3.66(s，3H)，3.85(s，2H)，6.57(d，J＝2Hz，1H)，8.87(d，J＝2Hz，1H)。

b)异噁唑-3-基-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将异噁唑-3-基-乙酸甲酯的乙醇溶液与水合肼(2当量)在室温下反应16小时。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至90∶10∶1)得到白色固体状标题化合物(收率：78％)。MS：m/e＝142.1[M+H]⁺。

c)3-溴-6-异噁唑-3-基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与异噁唑-3-基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：20％)。MS：m/e＝399.1.1/397.1[M+H]⁺。

实施例165

3-溴-10-甲基-6-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与[1，2，4]三唑-1-基-乙酸酰肼(Leonardi，A.；Nardi，D.；Veronese，M.Bollettino Chimico Farmaceutico(1975)，114(2)，70-2)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制并用乙酸乙酯/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：28％)。MS：m/e＝399.1/397.1[M+H]⁺。

实施例166

3-溴-10-甲基-6-[1，2，3]三唑-2-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

a)[1，2，3]三唑-2-基-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将[1，2，3]三唑-2-基-乙酸乙酯的乙醇溶液与水合肼(2当量)反应并将形成的混合物加热回流3小时。将混合物冷却至室温，滤出沉淀产物并干燥得到白色固体状标题化合物(收率：68％)。MS：m/e＝141.1[M]⁺。

b)3-溴-10-甲基-6-[1，2，3]三唑-2-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与[1，2，3]三唑-2-基-乙酸酰肼反应。冷却至室温后从反应混合物中结晶出游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：61％)。MS：m/e＝399.1.1/397.1[M+H]⁺。

实施例167

3-溴-6-(4-甲氧基-苄基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(4-甲氧基-苯基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：22％)。MS：m/e＝438.3/436.1[M+H]⁺。

实施例168

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(2-甲氧基-苯基)-乙酸酰肼(Rosen，Gerald M.等，Journal of Heterocyclic Chemistry(1971)，8(4)，659-62)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：40％)。MS：m/e＝438.2/436.1[M+H]⁺。

实施例169

6-苄基-3-溴-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与苯基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：32％)。MS：m/e＝408.2/406.1[M+H]⁺。

实施例170

3-氯-6-环丙基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)5-氯-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

按照实施例84a所述的方法将5-氯-2-氟-苄腈与4-甲基咪唑和碳酸钾在90℃下反应20小时。进行水性后处理并用乙酸乙酯结晶后得到白色固体状标题化合物(收率：63％)。MS：m/e＝218.2[M+H]⁺。

b)5-氯-2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

按照实施例84b所述的方法将5-氯-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与Eschenmoser盐的DMF溶液在90℃下反应16小时。蒸发溶剂，进行水性后处理并用乙酸乙酯结晶得到白色固体状标题化合物(收率：17％)。MS：m/e＝275.1[M+H]⁺。

c)[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物

按照实施例84c所述的方法将5-氯-2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与碘甲烷在4℃下反应4天。得到白色结晶状的标题化合物(收率：94％)。MS：m/e＝230.2[M-NMe₃]⁺。

d)3-氯-6-环丙基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物与环丙基乙酸酰肼(Oae，Shigeru等，Journalof the Chemical Society，Perkin Transactions 2：物理有机化学(1972-1999)(1974)，(15)，1844-8)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：9％)。MS：m/e＝326.2[M+H]⁺。

实施例171

3-氯-10-甲基-6-(吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与吗啉-4-基-乙酸酰肼(实施例130a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：40％)。MS：m/e＝371.1[M+H]⁺。

实施例172

3-氯-6-(2-甲氧基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与3-甲氧基-丙酸酰肼反应。冷却至室温后将反应混合物结晶得到白色固体状标题化合物(收率：11％)。MS：m/e＝330.1[M+H]⁺。

实施例173

3-氯-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：42％)。MS：m/e＝369.1[M+H]⁺。

实施例174

(外消旋)-3-氯-6-(1-羟基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(外消旋)-乳酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：11％)。MS：m/e＝316.0[M+H]⁺。

实施例175

3-氯-10-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与3，3，3-三氟-丙酸酰肼(实施例108a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：31％)。MS：m/e＝354.1[M+H]⁺。

实施例176

3-氯-6-甲磺酰基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与甲磺酰基-乙酸酰肼(Bays，David Edmund；Carey，Linda；Hayes，Roger，3，5-二取代的-1，2，4-三唑化合物和含有它们的药物组合物，欧洲专利申请(1982)，EP 50407)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：34％)。MS：m/e＝364.1[M+H]⁺。

实施例177

3-氯-10-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与吡啶-3-基-乙酸酰肼(Cemischev，B.；Popov，D.；Pharmazie(1967)，22(8)，432-4)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：27％)。MS：m/e＝363.2[M+H]⁺。

实施例178

3-氯-6-乙氧基-甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与乙氧基-乙酸酰肼(Brands，Michael等，作为趋化因子IL-8受体结合抑制剂的azinyl-和azolyl砜的制备，英国专利申请(2003)，GB2379218A1)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到白色固体状标题化合物(收率：35％)。MS：m/e＝330.1[M+H]⁺。

实施例179

(外消旋)-3-氯-10-甲基-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(外消旋)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酸酰肼(实施例112a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至300∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：23％)。MS：m/e＝356.1[M+H]⁺。

实施例180

3-氯-6-(环己基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与环己基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至300∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：12％)。MS：m/e＝368.0[M+H]⁺。

实施例181

3-氯-10-甲基-6-(吡啶-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与吡啶-2-基-乙酸酰肼(Cemischev，B.；Popov，D.；Pharmazie(1967)，22(8)，432-4)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：15％)。MS：m/e＝363.2[M+H]⁺。

实施例182

3-氯-10-甲基-6-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(3-氧代-吗啉-4-基)-乙酸酰肼(实施例119b)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：42％)。MS：m/e＝385.1[M+H]⁺。

实施例183

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酸酰肼(实施例123a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：5％)。MS：m/e＝367.0[M+H]⁺。

实施例184

3-氯-6-(2，5-二甲基-噻唑-4-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-乙酸酰肼(实施例125a)反应。冷却至室温后将反应混合物结晶得到白色固体状标题化合物(收率：59％)。MS：m/e＝397.0[M+H]⁺。

实施例185

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酸酰肼(实施例124a)反应。冷却至室温后将反应混合物结晶得到白色固体状标题化合物(收率：35％)。MS：m/e＝377.1[M+H]⁺。

实施例186

3-氯-6-(咪唑-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与咪唑-1-基-乙酸酰肼(Loccufier，Johan；Lingier，Stefaan；Meeus，Pascal，含有新的酰肼类型的药用物质，欧洲专利申请(2001)，EP 1085371 A1)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：33％)。MS：m/e＝352.1[M+H]⁺。

实施例187

3-氯-10-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：22％)。MS：m/e＝351.9[M+H]⁺。

实施例188

3-氯-6-(2-乙基-咪唑-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(2-乙基-咪唑-1-基)-乙酸酰肼(实施例129b)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：38％)。MS：m/e＝379.9[M+H]⁺。

实施例189

3-氯-10-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酸酰肼(Toth，Jozsef等，取代的咪唑衍生物，Hung.(1968)，HU154810)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：27％)。MS：m/e＝366.1[M+H]⁺。

实施例190

3-氯-6-(异噁唑-5-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与异噁唑-5-基-乙酸酰肼(实施例138b)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至92∶8)并用二乙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：5％)。MS：m/e＝353.0[M+H]⁺。

实施例191

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与2-甲基-吡啶-4-基-乙酸酰肼(Iwao，Masatomo；Kuraishi，Tsukasa.Journal of Heterocyclic Chemistry(1978)，15(8)，1425-30)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至92∶8)。用二乙醚研制得到米白色固体状标题化合物(收率：11％)。MS：m/e＝377.3[M]⁺。

实施例192

3-氯-10-甲基-6-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酸酰肼(Izdebski，Jan.Roczniki Chemii(1965)，39(5)，717-20)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到黄色固体状标题化合物(收率：41％)。MS：m/e＝377.3[M+H]⁺。

实施例193

3-氯-10-甲基-6-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(5-甲基-异噁唑-3-基)-乙酸酰肼(实施例140b)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二乙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：14％)。MS：m/e＝367.1[M+H]⁺。

实施例194

3-氯-6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-乙酸酰肼(实施例141a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二乙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：40％)。MS：m/e＝381.1[M+H]⁺。

实施例195

3-氯-10-甲基-6-(5-甲基-异噁唑-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)5-甲基-异噁唑-3-甲酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将5-甲基-异噁唑-3-甲酸甲酯的丁醇溶液与水合肼(2当量)在100℃下反应2小时。蒸发所有挥发物并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至90∶10∶1)得到白色固体状标题化合物(收率：64％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.44(d，J＝1Hz，3H)，4.57(s，2H)，6.52(d，J＝1Hz，1H)，9.94(s，1H)。

b)3-氯-10-甲基-6-(5-甲基-异噁唑-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与5-甲基-异噁唑-3-甲酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二乙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：11％)。MS：m/e＝353.2[M+H]⁺。

实施例196

3-碘-6-(2-甲氧基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)5-碘-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

按照实施例84a所述的方法将2-氟-5-碘-苄腈与4-甲基咪唑和碳酸钾在90℃下反应20小时。进行水性后处理得到标题化合物及其区域异构体[5-碘-2-(5-甲基-咪唑-1-基)-苄腈]的1.9∶1混合物，为白色固体(收率：92％)。MS：m/e＝310.1[M+H]⁺。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-碘-苄腈

按照实施例84b所述的方法将5-碘-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈(+区域异构体)与Eschenmoser盐的DMF溶液在90℃下反应72小时。蒸发溶剂，进行水性后处理和色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到白色固体状标题化合物(收率：38％)。MS：m/e＝367.0[M+H]⁺。

c)[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物

按照实施例84c所述的方法将2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-碘-苄腈与碘甲烷在4℃下反应3天。得到白色结晶状的标题化合物(收率：94％)。MS：m/e＝322.1[M-NMe₃]⁺。

d)3-碘-6-(2-甲氧基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物与3-甲氧基-丙酸酰肼反应。在冰浴中冷却后结晶得到白色固体状标题化合物(收率：22％)。MS：m/e＝421.8[M+H]⁺。

实施例197

6-环丙基甲基-3-碘-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与环丙基乙酸酰肼(Oae，Shigeru等，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 2：物理有机化学(1972-1999)(1974)，(15)，1844-8)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：11％)。MS：m/e＝418.1[M+H]⁺。

实施例198

3-碘-10-甲基-6-(吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与吗啉-4-基-乙酸酰肼(实施例130a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：34％)。MS：m/e＝463.3[M+H]⁺。

实施例199

3-碘-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：22％)。MS：m/e＝461.2[M+H]⁺。

实施例200

3-碘-10-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与3，3，3-三氟-丙酸酰肼(实施例108a)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：26％)。MS：m/e＝446.1[M+H]⁺。

实施例201

(外消旋)-6-(1-羟基-乙基)-3-碘-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与(外消旋)-乳酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：23％)。MS：m/e＝408.1[M+H]⁺。

实施例202

3-碘-6-甲磺酰基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与甲磺酰基-乙酸酰肼(Bays，David Edmund；Carey，Linda；Hayes，Roger，3，5-二取代的-1，2，4-三唑化合物和含有它们的药物组合物，欧洲专利申请(1982)，EP 50407)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至300∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：55％)。MS：m/e＝456.2[M+H]⁺。

实施例203

3-碘-10-甲基-6-(吡啶-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与吡啶-2-基-乙酸酰肼(Cemischev，B.；Popov，D.；Pharmazie(1967)，22(8)，432-4)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至300∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到黄色固体状标题化合物(收率：17％)。MS：m/e＝455.2[M+H]⁺。

实施例204

3-碘-10-甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至300∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：19％)。MS：m/e＝457.3[M+H]⁺。

实施例205

3-碘-10-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与吡啶-3-基-乙酸酰肼(Cemischev，B.；Popov，D.；Pharmazie(1967)，22(8)，432-4)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至300∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：37％)。MS：m/e＝455.2[M+H]⁺。

实施例206

3-碘-10-甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与吡啶-4-基-乙酸酰肼(Iwao，Masatomo；Kuraishi，Tsukasa.Journal of Heterocyclic Chemistry(1978)，15(8)，1425-30)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至300∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：17％)。MS：m/e＝455.2[M+H]⁺。

实施例207

6-乙氧基-甲基-3-碘-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与乙氧基-乙酸酰肼(Brands，Michael等，作为趋化因子IL-8受体结合抑制剂的azinyl-和azolyl砜的制备，英国专利申请(2003)，GB2379218A1)。冷却至室温后将反应混合物结晶得到白色固体状标题化合物(收率：24％)。MS：m/e＝421.8[M+H]⁺。

实施例208

3-碘-10-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与吡咯烷-1-基-乙酸酰肼(Lyakhova，E.A.等，Pharmaceutical Chemistry Journal(Translation ofKhimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal)(2003)，37(4)，178-183)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至300∶10∶1)并用乙酸乙酯结晶得到白色固体状标题化合物(收率：20％)。MS：m/e＝447.1[M+H]⁺。

实施例209

(外消旋)-3-碘-10-甲基-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与(外消旋)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酸酰肼(实施例112a)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：54％)。MS：m/e＝447.9[M+H]⁺。

实施例210

3-碘-10-甲基-6-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与(3-氧代-吗啉-4-基)-乙酸酰肼(实施例119b)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：41％)。MS：m/e＝476.9[M+H]⁺。

实施例211

6-(环己基甲基)-3-碘-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与环己基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物与二氯甲烷一起搅拌，过滤并蒸发得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：39％)。MS：m/e＝460.2[M+H]⁺。

实施例212

3-碘-10-甲基-6-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙酸乙酯(Potts，Kevin T.；Bhattacharjee，Debkumar；Kanemasa，Shuji.Journal of OrganicChemistry(1980)，45(24)，4985-8.)的乙醇溶液与水合肼(1当量)在室温下反应72小时。蒸发所有挥发物并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至90∶10∶1)得到白色固体状标题化合物(收率：77％)。MS：m/e＝160.2[M+H]⁺。

b)3-碘-10-甲基-6-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：30％)。MS：m/e＝463.1[M+H]⁺。

实施例213

3-碘-10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-碘-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例196c)与(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼(实施例151a)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：63％)。MS：m/e＝471.2[M+H]⁺。

实施例214

3-氟-10-甲基-6-(吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)5-氟-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

按照实施例84a所述的方法将2，5-二氟-苄腈与4-甲基咪唑和碳酸钾在90℃下反应20小时。进行水性后处理并用乙酸乙酯结晶后得到白色固体状标题化合物(收率：41％)。MS：m/e＝202.3[M+H]⁺。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-氟-苄腈

按照实施例84b所述的方法将5-氟-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与Eschenmoser盐的DMF溶液在90℃下反应24小时。蒸发溶剂，进行水性后处理并用乙酸乙酯/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：34％)。MS：m/e＝259.2[M+H]⁺。

c)[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物

按照实施例84c所述的方法将2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-氟-苄腈与碘甲烷在4℃下反应4天。得到白色结晶状的标题化合物(收率：98％)。MS：m/e＝214.1[M-NMe₃]⁺。

d)3-氟-10-甲基-6-(吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物与吗啉-4-基-乙酸酰肼(实施例130a)的DMF溶液在150℃下反应24小时。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：32％)。MS：m/e＝355.2[M+H]⁺。

实施例215

3-氟-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酰肼在DMF中在150℃下反应24小时。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：33％)。MS：m/e＝353.2[M+H]⁺。

实施例216

3-氟-10-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与3，3，3-三氟-丙酸酰肼(实施例108a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)并用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：47％)。MS：m/e＝338.1[M+H]⁺。

实施例217

3-氟-6-(2-甲氧基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与3-甲氧基-丙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)并用二异丙醚研制得到米白色固体状标题化合物(收率：39％)。MS：m/e＝314.0[M+H]⁺。

实施例218

6-环丙基甲基-3-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与环丙基乙酸酰肼(Oae，Shigeru等，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 2：物理有机化学(1972-1999)(1974)，(15)，1844-8)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：7％)。MS：m/e＝310.3[M+H]⁺。

实施例219

(外消旋)-3-氟-6-(1-羟基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与(外消旋)-乳酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：27％)。MS：m/e＝300.4[M+H]⁺。

实施例220

6-(环己基甲基)-3-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与环己基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至300∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：26％)。MS：m/e＝352.3[M+H]⁺。

实施例221

6-乙氧基-甲基-3-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与乙氧基-乙酸酰肼(Brands，Michael等，作为趋化因子IL-8受体结合抑制剂的azinyl-和azolyl砜的制备，英国专利申请(2003)，GB2379218A1)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制并用乙酸乙酯结晶得到白色固体状标题化合物(收率：35％)。MS：m/e＝314.0[M+H]⁺。

实施例222

3-氟-10-甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至300∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：25％)。MS：m/e＝349.3[M+H]⁺。

实施例223

3-氟-10-甲基-6-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与(3-氧代-吗啉-4-基)-乙酸酰肼(实施例119b)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：59％)。MS：m/e＝368.9[M+H]⁺。

实施例224

(外消旋)-3-氟-10-甲基-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与(外消旋)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酸酰肼(实施例112a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)并用乙酸乙酯/二异丙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：18％)。MS：m/e＝340.1[M+H]⁺。

实施例225

3-氟-10-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与吡啶-3-基-乙酸酰肼(Cemischev，B.；Popov，D.；Pharmazie(1967)，22(8)，432-4)反应。蒸发溶剂后将残余物用乙酸乙酯结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：20％)。MS：m/e＝347.0[M+H]⁺。

实施例226

3-氟-6-甲磺酰基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与甲磺酰基-乙酸酰肼(Bays，David Edmund；Carey，Linda；Hayes，Roger，3，5-二取代的-1，2，4-三唑化合物和含有它们的药物组合物，欧洲专利申请(1982)，EP 50407)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：39％)。MS：m/e＝348.0[M+H]⁺。

实施例227

3-氟-10-甲基-6-(吡啶-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与吡啶-2-基-乙酸酰肼(Cemischev，B.；Popov，D.；Pharmazie(1967)，22(8)，432-4)反应。蒸发溶剂后将残余物用乙酸乙酯结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：21％)。MS：m/e＝347.0[M+H]⁺。

实施例228

3-氟-10-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例214c)与吡咯烷-1-基-乙酸酰肼(Lyakhova，E.A.等，Pharmaceutical Chemistry Journal(Translation ofKhimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal)(2003)，37(4)，178-183)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)并用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：34％)。MS：m/e＝339.1[M+H]⁺。

实施例229

10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苄腈

按照实施例84a所述的方法将2-氟-5-(三氟甲基)-苄腈与4-甲基咪唑和碳酸钾在90℃下反应16小时。进行水性后处理并用乙酸乙酯萃取后，将有机相用硫酸钠干燥并浓缩得到标题化合物及其区域异构体[2-(5-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苄腈]的3.4∶1的混合物，为浅棕色油(收率：85％)。MS：m/e＝252.3[M+H]⁺。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苄腈

按照实施例84b所述的方法将2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苄腈(+区域异构体)与Eschenmoser盐在DMF中在90℃下反应16小时。蒸发溶剂，进行水性后处理和色谱处理得到黄色油状标题化合物，其纯度足以用于下一步骤(收率：53％)。MS：m/e＝309.3[M+H]⁺。

c)[3-(2-氰基-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物

按照实施例84c所述的方法将2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苄腈与碘甲烷在4℃下反应3天。得到白色结晶状的标题化合物(收率：61％)。MS：m/e＝323.3[M]⁺。

d)10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物与(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酰肼在DMF中在150℃下反应16小时。蒸发溶剂并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：30％)。MS：m/e＝403.4[M+H]⁺。

实施例230

3，10-二甲基-6-(2，2-二甲基-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)5-甲基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

按照实施例84a所述的方法将2-氟-5-甲基-苄腈与4-甲基咪唑和碳酸钾在90℃下反应16小时。进行水性后处理后得到白色固体状标题化合物(收率：48％)。MS：m/e＝198.4[M+H]⁺。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-甲基-苄腈

按照实施例84b所述的方法将5-甲基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中在90℃下反应4小时。蒸发溶剂，进行水性后处理和色谱处理后得到油状标题化合物，其在静置时固化(收率：64％)。MS：m/e＝255.2[M+H]⁺。

c)[3-(2-氰基-4-甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物

按照实施例84c所述的方法将2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-甲基-苄腈与碘甲烷在4℃下反应7天。得到白色结晶状的标题化合物(收率：83％)。MS：m/e＝269.5[M]⁺。

d)3，10-二甲基-6-(2，2-二甲基-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物与3，3-二甲基-丁酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，蒸发并用二异丙醚研制得到米白色固体状标题化合物(收率：19％)。MS：m/e＝322.3[M+H]⁺。

实施例231

3，10-二甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例230c)与(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酸酰肼(Toth，Jozsef等，取代的咪唑衍生物，Hung.(1968)，HU154810)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至225∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：12％)。MS：m/e＝346.3[M+H]⁺。

实施例232

3，10-二甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例230c)与(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)。用二异丙醚研制得到浅棕色固体状标题化合物(收率：34％)。MS：m/e＝349.4[M+H]⁺。

实施例233

3，10-二甲基-6-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例230c)与(3-氧代-吗啉-4-基)-乙酸酰肼(实施例119b)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：24％)。MS：m/e＝365.1[M+H]⁺。

实施例234

6-乙氧基-甲基-3，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例230c)与乙氧基-乙酸酰肼(Brands，Michael等，作为趋化因子IL-8受体结合抑制剂的azinyl-和azolyl砜的制备，英国专利申请(2003)，GB2379218 A1)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，蒸发并用二异丙醚研制得到米白色固体状标题化合物(收率：12％)。MS：m/e＝310.3[M+H]⁺。

实施例235

6-(2-甲氧基-乙基)-3，10-二甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例230c)与3-甲氧基-丙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，蒸发并用二乙醚研制得到米白色固体状标题化合物(收率：49％)。MS：m/e＝310.3[M+H]⁺。

实施例236

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例230c)与(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酸酰肼(实施例123a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到浅棕色固体状标题化合物(收率：15％)。MS：m/e＝347.2[M+H]⁺。

实施例237

3-甲氧基-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)5-甲氧基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

按照实施例84a所述的方法将2-氟-5-甲氧基-苄腈与4-甲基咪唑和碳酸钾在100℃下反应48小时。进行水性后处理并用乙酸乙酯/二异丙醚结晶后得到白色固体状标题化合物(收率：72％)。MS：m/e＝214.1[M+H]⁺。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-甲氧基-苄腈

按照实施例84b所述的方法将5-甲氧基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中在70℃下反应16小时。蒸发溶剂，进行水性后处理和色谱处理得到油状标题化合物(收率：83％)。MS：m/e＝271.4[M+H]⁺。

c)[3-(2-氰基-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物

按照实施例84c所述的方法将2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-甲氧基-苄腈与碘甲烷在4℃下反应6天。得到白色结晶状的标题化合物(收率：89％)。MS：m/e＝285.1[M]⁺。

d)3-甲氧基-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物与(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到浅棕色固体状标题化合物(收率：21％)。MS：m/e＝365.1[M+H]⁺。

实施例238

3-甲氧基-10-甲基-6-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例237c)与(3-氧代-吗啉-4-基)-乙酸酰肼(实施例119b)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：48％)。MS：m/e＝381.2[M+H]⁺。

实施例239

3-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例237c)与3-甲氧基-丙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：43％)。MS：m/e＝326.3[M+H]⁺。

实施例240

6-乙氧基-甲基-3-甲氧基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例237c)与乙氧基-乙酸酰肼(Brands，Michael等，作为趋化因子IL-8受体结合抑制剂的azinyl-和azolyl砜的制备，英国专利申请(2003)，GB2379218A1)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：40％)。MS：m/e＝326.4[M+H]⁺。

实施例241

3-甲氧基-10-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例237c)与(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酸酰肼(实施例123a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到深灰色固体状标题化合物(收率：49％)。MS：m/e＝363.3[M+H]⁺。

实施例242

3-甲氧基-10-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例237c)与(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酸酰肼(Toth，Jozsef等，取代的咪唑衍生物，Hung.(1968)，HU154810)反应。蒸发溶剂后将残余物萃取(乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液)，进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至94∶6)并用二异丙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：9％)。MS：m/e＝362.2[M+H]⁺。

实施例243

10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)2-氟-5-三氟甲氧基-苯甲醛

将1-氟-4-三氟甲氧基-苯(21.0g，117mmol)的THF(233mL)溶液冷却至＜-70℃并以温度保持在＜-70℃的速率加入叔丁基锂(86mL，1.5M的戊烷溶液，129mmol)。在干燥的冰浴中继续搅15分钟，然后滴加DMF(11.6mL，150mmol)，同时保持温度＜-70℃。30分钟后将反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl溶液终止反应并用二乙醚萃取。将有机相用盐水洗涤，浓缩并进行色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶2)得到浅黄色油状标题化合物(11.0g，53％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝7.60(t，J＝9.2Hz，1H)，7.75-7.85(m，2H)，10.20(s，1H)。

b)E-2-氟-5-三氟甲氧基-苯甲醛肟

将2-氟-5-三氟甲氧基-苯甲醛(9.78g，47mmol)的乙醇(50mL)溶液用羟基胺HCl(3.59g，52mmol)和乙酸钠(4.27g，52mmol)处理。将形成的混合物加热回流2小时。然后蒸发溶剂并将残余物与水(50mL)一起搅拌。滤出沉淀物，干燥并进行色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶2)得到白色固体状标题化合物(9.21g，88％)。MS：m/e＝223.0[M]⁺。

c)2-氟-5-三氟甲氧基-苄腈

向E-2-氟-5-三氟甲氧基-苯甲醛肟(47.5g，213mmol)的THF(400mL)溶液中加入三乙胺(65.0mL，466mmol)。将混合物在冰浴中冷却，然后以温度保持在＜30℃的速率加入三氟乙酸酐(32.8mL，236mmol)。在室温下1小时后蒸发所有挥发物(40℃，200mbar)。将油状残余物进行分配(乙醚/水)，将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。蒸馏(24mbar，T＝80-83℃)得到标题化合物(36.1g，83％)，其纯度足以用于下一步骤。MS：m/e＝205[M]⁺。

d)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲氧基苄腈

按照实施例84a所述的方法将2-氟-5-三氟甲氧基-苄腈与4-甲基咪唑和碳酸钾在90℃下反应16小时。进行水性后处理得到标题化合物及其区域异构体[2-(5-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲氧基-苄腈]的3∶1的混合物，为浅棕色粘稠油(收率：100％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.19(s，3H)，7.37(s，1H)，7.75-7.90(m，2H)，8.02(s，1H)，8.27(d，J＝2.7Hz，1H)。

e)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲氧基-苄腈

按照实施例84b所述的方法将2-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲氧基苄腈(+区域异构体)与Eschenmoser盐在DMF中在90℃下反应24小时。蒸发溶剂，进行水性后处理和色谱处理得到无色油状标题化合物，其纯度足以用于下一步骤(收率：38％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝1.93(s，6H)，2.17(s，3H)，3.21(s，2H)，7.80-7.95(m，3H)，8.22(s，1H)。

f)[3-(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物

按照实施例84c所述的方法将2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲氧基-苄腈与碘甲烷在4℃下反应2天。得到白色结晶状的标题化合物(收率：53％)。MS：m/e＝339.1[M]⁺。

g)10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3-三氟甲氧基-9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物与(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酰肼在DMF中在120℃下反应4小时，然后在150℃反应16小时。蒸发溶剂并用甲醇研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：37％)。MS：m/e＝419.2。

实施例244

6-(异噁唑-5-基甲基)-10-甲基-3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例243f)与异噁唑-5-基-乙酸酰肼(实施例138b)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：17％)。MS：m/e＝403.4M+H]⁺。

实施例245

10-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例243f)与(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酸酰肼(实施例123a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到浅棕色固体状标题化合物(收率：50％)。MS：m/e＝417.3M+H]⁺。

实施例246

6-乙氧基-甲基-10-甲基-3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例243f)与乙氧基-乙酸酰肼(Brands，Michael等，作为趋化因子IL-8受体结合抑制剂的azinyl-和azolyl砜的制备，英国专利申请(2003)，GB2379218A1)反应。蒸发溶剂后将残余物萃取(乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液)并用二异丙醚研制得到浅棕色固体状标题化合物(收率：64％)。MS：m/e＝380.1[M+H]⁺。

实施例247

10-甲基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-3-三氟甲氧基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例243f)与(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酸酰肼(Boettcher，Henning等，具有中枢神经作用的吡唑基乙基哌啶基吲哚类化合物，Ger.Offen.(1997)，DE 19602505A1)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0∶0至225∶10∶1)。用二异丙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：41％)。MS：m/e＝416.3[M+H]⁺。

实施例248

3-环丙基-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

向耐压管中加入环丙基氯化锌溶液(6.25mL 0.4M的THF溶液，2.5mmol)(De Lang，R-J.；Brandsma，L.Synthetic Communications(1998)，28(2)，225-232)和N-甲基-吡咯烷酮(2.2mL)并用氩气冲洗5分钟。加入二-(三-叔丁基膦)钯(0)(0.01g，0.02mmol)和3-碘-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(0.46g，1mmol)(实施例199)后将该试管密封并在100℃下加热2.5小时。将反应混合物倒在水(18mL)上并在冰浴中冷却。滤出沉淀物，干燥并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0∶0至150∶10∶1)。用甲醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(0.11g，41％)。MS：m/e＝375.1[M+H]⁺。

实施例249

10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-3-丙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例248所述的方法将3-碘-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例199)与正丙基溴化锌溶液和二-(三-叔丁基膦)钯(0)反应。进行后处理后，进行色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0∶0至150∶10∶1)并用甲醇/二异丙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：5％)。MS：m/e＝377.5[M+H]⁺。

实施例250

3-乙基-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例199)与二乙基锌溶液和二-(三-叔丁基膦)钯(0)反应。进行后处理后，进行色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0∶0至150∶10∶1)并用甲醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：7％)。MS：m/e＝363.3[M+H]⁺。

实施例251

3-丁基-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例199)与二正丁基锌溶液和二-(三-叔丁基膦)-钯(0)反应。进行后处理后，进行色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0∶0至150∶10∶1)并用甲醇/二异丙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：12％)。MS：m/e＝391.4[M+H]⁺。

实施例252

3-乙炔基-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将3-碘-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(0.46g，1mmol)(实施例199)在THF(5.0mL)和N-甲基-吡咯烷酮(2.2mL)中的悬浮液用氩气冲洗5分钟。加入三甲基甲烷基乙炔(0.21mL，1.55mmol)、二-(三苯基膦)-氯化钯(II)(0.035g，0.05mmol)、三苯基膦(0.008g，0.03mmol)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)后将浆液搅拌20分钟。然后加入溴化铜(II)并将混合物在70℃下搅拌18小时。加入盐水和乙酸乙酯后将有机相分离并与10％柠檬酸水溶液一起搅拌。将酸性水相用碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)。用乙酸乙酯/己烷结晶得到白色固体状标题化合物(0.63g，18％)。MS：m/e＝359.0[M+H]⁺。

实施例253

3-环丙基-10-甲基-6-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例248所述的方法将3-碘-10-甲基-6-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例212)与环丙基氯化锌溶液(De Lang，R-J.；Brandsma，L.SyntheticCommunications(1998)，28(2)，225-232)和二-(三-叔丁基膦)钯(0)反应。进行后处理后，进行色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0∶0至150∶10∶1)得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：38％)。MS：m/e＝377.3[M+H]⁺。

实施例254

6-乙氧基-甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

按照实施例84a所述的方法将2-氟-苄腈与4-甲基咪唑和碳酸钾在90℃下反应16小时。进行水性后处理后得到白色固体状标题化合物(收率：60％)。MS：m/e＝184.2[M+H]⁺。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

按照实施例84b所述的方法将2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中在90℃下反应5小时。蒸发溶剂，进行水性后处理和色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)得到浅黄色油状标题化合物(收率：57％)。MS：m/e＝241.4[M+H]⁺。

c)[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物

按照实施例84c所述的方法将2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与碘甲烷在4℃下反应2天。得到白色结晶状的标题化合物(收率：98％)。MS：m/e＝196.1[M-NMe₃]⁺。

d)6-乙氧基-甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物与乙氧基-乙酸酰肼(Brands，Michael等，作为趋化因子IL-8受体结合抑制剂的azinyl-和azolyl砜的制备，英国专利申请(2003)，GB2379218A1)在DMF中在150℃下反应24小时。蒸发溶剂并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，然后用二异丙醚研制得到米白色固体状标题化合物(收率：27％)。MS：m/e＝296.5[M+H]⁺。

实施例255

6-环丙基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与环丙基乙酸酰肼(Oae，Shigeru等，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 2：物理有机化学(1972-1999)(1974)，(15)，1844-8)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，然后用二异丙醚研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：3％)。MS：m/e＝292.3[M+H]⁺。

实施例256

10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到米白色固体状标题化合物(收率：10％)。MS：m/e＝335.3[M+H]⁺。

实施例257

6-(2-甲氧基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与3-甲氧基-丙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，然后用二异丙醚研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：14％)。MS：m/e＝296.4[M+H]⁺。

实施例258

(外消旋)-6-(1-羟基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(外消旋)-乳酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)，然后用二异丙基二乙醚研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：13％)。MS：m/e＝282.4[M+H]⁺。

实施例259

10-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与3，3，3-三氟-丙酸酰肼(实施例108a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：15％)。MS：m/e＝320.0[M+H]⁺。

实施例260

10-甲基-6-(3-氧代-吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(3-氧代-吗啉-4-基)-乙酸酰肼(实施例119b)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：43％)。MS：m/e＝351.3[M+H]⁺。

实施例261

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与吡啶-2-基-乙酸酰肼(Cemischev，B.；Popov，D.；Pharmazie(1967)，22(8)，432-4)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：14％)。MS：m/e＝329.1[M+H]⁺。

实施例262

6-(环己基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与环己基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：22％)。MS：m/e＝334.4[M+H]⁺。

实施例263

6-甲磺酰基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与甲磺酰基-乙酸酰肼(Bays，DavidEdmund；Carey，Linda；Hayes，Roger，3，5-二取代的-1，2，4-三唑化合物和含有它们的药物组合物，欧洲专利申请(1982)，EP 50407)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：29％)。MS：m/e＝330.3[M+H]⁺。

实施例264

10-甲基-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：18％)。MS：m/e＝331.3[M+H]⁺。

实施例265

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与吡啶-3-基-乙酸酰肼(Cemischev，B.；Popov，D.；Pharmazie(1967)，22(8)，432-4)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97：)。用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：27％)。MS：m/e＝329.1[M+H]⁺。

实施例266

10-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与吡咯烷-1-基-乙酸酰肼(Lyakhova，E.A.等，Pharmaceutical Chemistry Journal(Translation ofKhimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal)(2003)，37(4)，78-183)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)。用乙酸乙酯重结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：59％)。MS：m/e＝321.4[M+H]⁺。

实施例267

10-甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与吡啶-4-基-乙酸酰肼(Iwao，Masatomo；Kuraishi，Tsukasa.Journal of Heterocyclic Chemistry(1978)，15(8)，1425-30)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)并用二异丙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：14％)。MS：m/e＝329.1[M+H]⁺。

实施例268

6-(2，5-二甲基-噻唑-4-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(2，5-二甲基-噻唑-4-基)-乙酸酰肼(实施例125a)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到白色固体状标题化合物(收率：9％)。MS：m/e＝363.1[M+H]⁺。

实施例269

10-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酸酰肼(实施例123a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：20％)。MS：m/e＝333.3[M+H]⁺。

实施例270

10-甲基-6-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酸酰肼(实施例124a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：40％)。MS：m/e＝343.1[M+H]⁺。

实施例271

(外消旋)-10-甲基-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(外消旋)-(四氢-呋喃-2-基)-乙酸酰肼(实施例112a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：34％)。MS：m/e＝322.1[M+H]⁺。

实施例272

10-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0∶0至180∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：20％)。MS：m/e＝318.0[M+H]⁺。

实施例273

10-甲基-6-(5-甲基-吡唑-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与3-甲基吡唑-5-甲酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0∶0至180∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到黄色固体状标题化合物(收率：27％)。MS：m/e＝318.0[M+H]⁺。

实施例274

10-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(2-甲基-咪唑-1-基)-乙酸酰肼(Toth，Jozsef等，取代的咪唑衍生物，Hung.(1968)，HU 154810)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：24％)。MS：m/e＝332.0[M+H]⁺。

实施例275

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与咪唑-1-基-乙酸酰肼(Loccufier，Johan；Lingier，Stefaan；Meeus，Pascal，含有新的酰肼类型的药用物质，欧洲专利申请(2001)，EP 1085371A1)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：33％)。MS：m/e＝318.1[M+H]⁺。

实施例276

6-(2-乙基-咪唑-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(2-乙基-咪唑-1-基)-乙酸酰肼(实施例129b)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率∶20％)。MS：m/e＝346.3[M+H]⁺。

实施例277

10-甲基-6-(吗啉-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与吗啉-4-基-乙酸酰肼(实施例130a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：48％)。MS：m/e＝337.3[M+H]⁺。

实施例278

4-氟-10-甲基-6-(2-甲基-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)2-氟-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

按照实施例84a所述的方法将2，6-二氟-苄腈与4-甲基咪唑和碳酸钾在90℃下反应16小时。进行水性后处理和色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至98∶2)后得到米白色固体状标题化合物(收率：29％).¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝2.19(d，J＝0.8Hz，3H)，7.39(s，有细的裂分，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.92(mc，1H)，8.04(d，J＝1.2Hz，1H)。

b)2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-6-氟-苄腈

按照实施例84b所述的方法将2-氟-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中在90℃反应7小时。蒸发溶剂，进行水性后处理和色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到浅黄色固体状标题化合物(收率：46％).¹H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝1.94(s，6H)，2.17(s，3H)，3.23(s，2H)，7.61-7.67(m，2H)，7.86(s，1H)，7.86-7.96(m，1H)。

c)[3-(2-氰基-3-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物

按照实施例84c所述的方法将2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-6-氟-苄腈与碘甲烷在4℃下反应2天。得到白色结晶状的标题化合物(收率：98％)。MS：m/e＝214.3[M-NMe₃]⁺。

d)4-氟-10-甲基-6-(2-甲基-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4] 苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-3-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物与3-甲基-丁酸酰肼在DMF中在150℃下反应16小时。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至975∶25)。用二异丙醚研制得到米白色固体状标题化合物(收率：24％)。MS：m/e＝312.3[M+H]⁺。

实施例279

4-氟-10-甲基-6-(5-甲基-吡唑-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-3-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例278c)与3-甲基吡唑-5-甲酸酰肼在DMF中在150℃下反应16小时。蒸发溶剂后将残余物与甲醇一起搅拌并过滤。将母液浓缩并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：4％)。MS：m/e＝336.4[M+H]⁺。

实施例280

4-氟-10-甲基-6-(3-甲基-丁基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-3-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例278c)与4-甲基-戊酸酰肼(Reitz，David B，作为心血管试剂的(三唑基甲基)联苯的制备，PCT国际申请(1991)，WO9117148A1)在DMF中在150℃下反应16小时。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至975∶25)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：26％)。MS：m/e＝326.4[M+H]⁺。

实施例281

4-氟-6-乙基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-3-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例278c)与丙酸酰肼在DMF中在150℃下反应16小时。蒸发溶剂后将残余物与甲醇一起搅拌并过滤。将母液浓缩并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到浅橙色固体状标题化合物(收率：28％)。MS：m/e＝284.1[M+H]⁺。

实施例282

6-环丙基甲基-4-氟-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-3-氟-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例278c)与环丙基乙酸酰肼(Oae，Shigeru等，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 2：物理有机化学(1972-1999)(1974)，(15)，1844-8)在150℃下反应16小时。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至98∶2)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅棕色固体状标题化合物(收率：5％)。MS：m/e＝310.4[M+H]⁺。

实施例283

4-氯-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)2-氯-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

按照实施例84a所述的方法将2-氯-6-氟-苄腈与4-甲基咪唑和碳酸钾在90℃下反应16小时。进行水性后处理并用乙酸乙酯/二异丙醚结晶后得到米白色固体状标题化合物(收率：73％)。MS：m/e＝218.2[M+H]⁺。

b)2-氯-6-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

按照实施例84b所述的方法将2-氯-6-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中在90℃下反应5小时。蒸发溶剂，进行水性后处理和色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至98∶2)得到白色固体状标题化合物(收率：29％)。MS：m/e＝275.1[M+H]⁺。

c)[3-(3-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物

按照实施例84c所述的方法将2-氯-6-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与碘甲烷在4℃下反应2天。得到白色结晶状的标题化合物(收率：88％)。MS：m/e＝230.3[M-NMe₃]⁺。

d)4-氯-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(3-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物与(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酰肼在150℃下反应24小时。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)并用二异丙醚研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：56％)。MS：m/e＝369.0[M+H]⁺。

实施例284

4-氯-6-环丙基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(3-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例283c)与环丙基乙酸酰肼(Oae，Shigeru等，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 2：物理有机化学(1972-1999)(1974)，(15)，1844-8)在150℃下反应24小时。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)并用二异丙醚研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：10％)。MS：m/e＝326.3[M+H]⁺。

实施例285

(外消旋)-4-氯-6-(1-羟基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(3-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例283c)与(外消旋)-乳酰肼在150℃下反应24小时。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)并与二异丙醚一起搅拌。将母液过滤并浓缩得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：31％)。MS：m/e＝316.1[M+H]⁺。

实施例286

4-氯-6-乙氧基-甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(3-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例283c)与乙氧基-乙酸酰肼(Brands，Michael等，作为趋化因子IL-8受体结合抑制剂的azinyl-和azolyl砜的制备，英国专利申请(2003)，GB2379218A1)在150℃下反应24小时。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)并用二异丙基二乙醚研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：31％)。MS：m/e＝330.1[M+H]⁺。

实施例287

4-氯-6-(2-甲氧基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(3-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例283c)与3-甲氧基-丙酸酰肼在150℃下反应24小时。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)。用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：32％)。MS：m/e＝330.3[M+H]⁺。

实施例288

4-氯-10-甲基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(3-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例283c)与3，3，3-三氟-丙酸酰肼(实施例108a)在150℃下反应16小时。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至97∶3)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：55％)。MS：m/e＝354.0[M+H]⁺。

实施例289

3-溴-10-氯-6-(4，4-二甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用4，4-二甲基-噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(80mg，74％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝463.0/465.0[M+H]⁺。

实施例290

外消旋3-溴-10-氯-6-(4-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用外消旋4-甲基-噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(18mg，17％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝449.2/451.2[M+H]⁺。

实施例291

3-溴-10-氯-6-((4S，5R)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(83mg，68％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝526.1/528.0[M+H]⁺。

实施例292

3-溴-10-氯-6-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(92mg，75％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝526.1/528.0[M+H]⁺。

实施例293

3-溴-10-氯-6-(3，3-二乙基-脲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

向3-溴-6-羧基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(300mg，0.79mmol)的四氢呋喃(6mL)悬浮液中加入三乙胺(0.11mL，0.79mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.17mL，0.79mmol)和叔丁醇(0.15mL，1.58mmol)并将形成的混合物加热回流36小时。过滤并通过色谱纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶甲醇＝60∶1)得到白色固体状标题化合物(16mg，5％)。MS：m/e＝450.9/452.3[M+H]⁺。

实施例294

3-溴-10-氯-6-((4R)-4-叔丁基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(4R)-4-叔丁基-噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(93mg，81％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝475.0/477.1[M-CH₃]⁺。

实施例295

按照实施例49所述的方法用(4S)-4-叔丁基-噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(78mg，68％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝475.0/477.1[M-CH₃]⁺。

实施例296

外消旋3-溴-10-氯-6-(4-氰基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用外消旋-2-氧代-噁唑烷-4-甲腈代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(21mg，20％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝460.1/461.9[M+H]⁺。

实施例297

3-溴-10-氯-6-((2R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(72mg，67％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝465.0/467.1[M+H]⁺。

实施例298

3-溴-10-氯-6-((2S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(99mg，92％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝465.0/467.1[M+H]⁺。

实施例299

3-溴-10-氯-6-((2S，5S)-2，5-二-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(2S，5S)-2，5-二-甲氧基甲基-吡咯烷代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(99mg，92％)，该标题化合物以白色泡沫的形式得到。MS：m/e＝509.2/511.2[M+H]⁺。

实施例300

按照实施例49所述的方法用1-甲基-2-咪唑啉酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(31mg，30％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝448.0/450.0[M+H]⁺。

实施例301

按照实施例49所述的方法用2-咪唑啉酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(28mg，18％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝433.2/435.2[M+H]⁺。

实施例302

1，3-二-(3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-6-基甲基)-咪唑啉-2-酮

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(35mg，13％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝783.0/787.0[M+H]⁺。

实施例303

3-溴-10-氯-6-((4R)-4-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(4R)-4-甲基-噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(80mg，76％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝448.9/451.0[M+H]⁺。

实施例304

3-溴-10-氯-6-((4S)-4-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(4S)-4-甲基-噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(86mg，81％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝448.9/451.0[M+H]⁺。

实施例305

3-溴-10-氯-6-((4R)-4-乙基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(4R)-4-乙基-噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(27mg，25％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝462.9/465.0[M+H]⁺。

实施例306

3-溴-10-氯-6-((4S)-4-乙基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(4S)-4-乙基-噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(38mg，35％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝462.9/465.0[M+H]⁺。

实施例307

外消旋3-溴-10-氯-6-(5-氰基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用外消旋-2-氧代-噁唑烷-5-甲腈代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(57mg，53％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝460.1/461.9[M+H]⁺。

实施例308

1，2-二-(3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

-6-基甲基)-4-甲基-[1，2，4]三唑烷-3，5-二酮

按照实施例49所述的方法用4-甲基-尿唑代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(50mg，26％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝811.1/814.3[M+H]⁺。

实施例309

按照实施例49所述的方法用2，4-噻唑烷二酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(83mg，77％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝467.0/469.1[M+H]⁺。

实施例310

按照实施例49所述的方法用琥珀酰亚胺代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(76mg，73％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝448.0/450.0[M+H]⁺。

实施例311

3-溴-10-氯-6-(4-甲基-3，5-二氧代-[1，2，4]三唑烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用4-甲基-尿唑代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(62mg，57％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝464.0/465.2[M+H]⁺。

实施例312

按照实施例49所述的方法用噻唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(77mg，73％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝450.9/452.9[M+H]⁺。

实施例313

3-溴-10-氯-6-(3-氧代-吡唑烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用3-吡唑烷酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(45mg，30％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝434.1/436.1[M+H]⁺。

实施例314

按照实施例49所述的方法用(5S)-5-甲基-噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(70mg，67％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝448.9/451.0[M+H]⁺。

实施例315

3-溴-10-氯-6-((5R)-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用(5R)-5-甲基-噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(88mg，84％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝448.9/450.9[M+H]⁺。

实施例316

按照实施例49所述的方法用6-溴甲基-3，10-二氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(200mg，0.52mmol)代替3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂用噁唑烷-2-酮代替2-吡咯烷酮制得标题化合物(65mg，36％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝391.0/392.8[M+H]⁺。

实施例317

3-溴-10-氯-6-(吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用吡唑代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(65mg，84％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝416.0/417.8[M+H]⁺。

实施例318

外消旋3-溴-10-氯-6-(1-甲基-2-氧代-环戊基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例49所述的方法用2-甲基环戊酮代替2-吡咯烷酮将3-溴-6-溴甲基-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.23mmol)转化成标题化合物(45mg，43％)，得到白色固体状的标题化合物。MS：m/e＝446.0/447.9[M+H]⁺。

实施例319

3-溴-10-甲基-6-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯(Petride，Horia；Raileanu，Dan.Revue Roumaine de Chimie(1988)，33(7)，729-39.)的乙醇溶液与水合肼(1.8当量)在室温下反应96小时。将混合物浓缩，用乙醇/二异丙醚结晶得到白色固体状化合物(收率：88％)。MS：m/e＝204.2[M+Na]⁺。

b)3-溴-10-甲基-6-(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(6-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制并用乙酸乙酯结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：46％)。MS：m/e＝437.2/439.2[M+H]⁺。

实施例320

3-溴-10-甲基-6-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯

将2-羟基-3-甲基-吡啶(4.1g，37mmol)、溴乙酸乙酯(5.9g，35mmol)和碳酸钾(4.9g，35mmol)在DMF(60ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂并进行萃取后处理(乙酸乙酯/水)后将有机相浓缩并进行色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至40∶60)。标题化合物作为第二产物被洗脱得到，并且以无色液体的形式分离得到(6.1g，84％)。MS：m/e＝196.0[M+H]⁺。

b)(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯的乙醇溶液与水合肼(1.2当量)在室温下反应72小时。将混合物浓缩，用乙醇/二异丙醚结晶得到白色固体状的标题化合物(收率：96％)。MS：m/e＝204.4[M+Na]⁺。

c)3-溴-10-甲基-6-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：59％)。MS：m/e＝437.1/439.2[M+H]⁺。

实施例321

3-溴-10-甲基-6-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯

按照实施例320a所述的方法将2-羟基-4-甲基-吡啶与溴乙酸乙酯和碳酸钾反应。进行萃取后处理和色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至40∶60)得到无色液体状标题化合物(收率：77％)。MS：m/e＝196.1[M+H]⁺。

b)(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯的乙醇溶液与水合肼(1.2当量)在室温下反应72小时。将混合物浓缩，用乙醇/二异丙醚结晶得到白色固体状化合物(收率：94％)。MS：m/e＝204.3[M+Na]⁺。

c)3-溴-10-甲基-6-(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(4-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：17％)。MS：m/e＝437.1/439.2[M+H]⁺。

实施例322

3-溴-10-甲基-6-(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙酸乙酯

按照实施例320a所述的方法将2-羟基-3-(三氟甲基)-吡啶与溴乙酸乙酯和碳酸钾反应。进行萃取后处理和色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至40∶60)得到2种化合物。标题化合物首先洗脱并且以无色液体的形式得到(收率：2％)。MS：m/e＝250.1[M+H]⁺。

b)(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙酰肼

按照实施例112a所述的方法将(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙酸乙酯的乙醇溶液与水合肼(1.2当量)在室温下反应72小时。将混合物浓缩，用乙醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：77％)。MS：m/e＝236.2[M+H]⁺。

c)3-溴-10-甲基-6-(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：26％)。MS：m/e＝491.2/493.2[M+H]⁺。

实施例323

3-溴-10-甲基-6-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯

按照实施例322a所述的方法将2-羟基-3-(三氟甲基)-吡啶与溴乙酸乙酯和碳酸钾反应得到2种产物。标题化合物第二洗脱并且以无色液体的形式得到(收率：84％)。MS：m/e＝250.1[M+H]⁺。

b)(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯的乙醇溶液与水合肼(1.2当量)在室温下反应72小时。将混合物浓缩，用乙醇/二异丙醚结晶得到白色固体状化合物(收率：95％)。MS：m/e＝236.3[M+H]⁺。

c)3-溴-10-甲基-6-(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(2-氧代-3-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：53％)。MS：m/e＝491.2/493.2[M+H]⁺。

实施例324

3-溴-10-甲基-6-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][14]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯

按照实施例320a所述的方法将2-羟基-3-甲氧基-吡啶与溴乙酸乙酯和碳酸钾反应。进行萃取后处理和色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100)得到白色固体状标题化合物(收率：92％)。MS：m/e＝212.3[M+H]⁺。

b)(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯的乙醇溶液与水合肼(1.2当量)在室温下反应16小时。将混合物浓缩，用乙醇/二异丙醚结晶得到白色固体状化合物(收率：83％)。MS：m/e＝220.1[M+Na]⁺。

c)3-溴-10-甲基-6-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：53％)。MS：m/e＝453.2/455.2[M+H]⁺。

实施例325

3-溴-10-甲基-6-(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯

按照实施例320a所述的方法将2-羟基-4-甲基-吡啶与溴乙酸乙酯和碳酸钾反应。进行萃取后处理和色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100)得到无色液体状标题化合物(收率：76％)。MS：m/e＝196.1[M+H]⁺。

b)(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯的乙醇溶液与水合肼(1.2当量)在室温下反应16小时。将混合物浓缩，用乙醇/二异丙醚结晶得到白色固体状化合物(收率：92％)。MS：m/e＝204.1[M+Na]⁺。

c)3-溴-10-甲基-6-(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(5-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：55％)。MS：m/e＝437.1/439.2[M+H]⁺。

实施例326

(R)-3-溴-10-甲基-6-(5-氧代-吡咯烷-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)(R)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸酰肼

该化合物从D-焦谷氨酸乙酯按照Angier，R.B.等(Journal of theAmerican Chemical Society(1950)，72，74-7)所述的方法得到。得到白色固体状标题化合物(收率：82％)。[α]²⁰ _D+11.8(c＝2，水)。

b)(R)-3-溴-10-甲基-6-(5-氧代-吡咯烷-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(R)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到白色固体状标题化合物(收率：27％)。MS：m/e＝401.2/399.1[M+H]⁺。

实施例327

3-溴-10-甲基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)3-溴-6-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将3-溴-6-氰基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(实施例136)(0.36g，1.0mmol)，羟基胺HCl盐(0.14g，2.0mmol)和碳酸钠(0.11g，1.0mmol)在乙醇(4mL)和水(2mL)中的混合物在微波条件下反应(在110℃下反应10分钟、在120℃下反应15分钟、然后在130℃下反应30分钟)。蒸发所有挥发组分后将残余物与乙酸乙酯和水一起搅拌。将沉淀物过滤并干燥得到白色固体状标题化合物(0.26g，66％)。MS：m/e＝390.2/388.2[M+H]⁺。

b)3-溴-10-甲基-6-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

将搅拌着的3-溴-6-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(0.10g，0.26mmol)和三乙胺(0.050mL，0.31mmol)在THF(5mL)中的混合物在冰浴中冷却。滴加乙酰氯(0.020mL，0.31mmol)的THF(1mL)溶液。然后将混合物在70℃下搅拌2小时，然后在微波条件下反应(在100℃下反应10分钟，在120℃下反应15分钟，然后在155℃下反应30分钟)。进行萃取后处理(乙酸乙酯/水)后将有机相浓缩并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：16％)。MS：m/e＝414.2/412.1[M+H]⁺。

实施例328

3-溴-6-(2，5-二甲氧基-苄基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酸酰肼(Prata，Jose V.；Clemente，Dina-Telma S.；Prabhakar，Sundaresan；Lobo，Ana M.；Mourato，Isabel；Branco，Paula S.Journal of the ChemicalSociety，Perkin Transactions 1(2002)，(4)，513-528)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：40％)。MS：m/e＝466.1/468.0[M+H]⁺。

实施例329

3-溴-6-(2-氯-苄基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(2-氯-苯基)-乙酸酰肼(Rosen，Gerald M.；Popp，Frank D.；Gemmill，Frederick Q.，Journal ofHeterocyclic Chemistry(1971)，8(4)，659-62)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：57％)。MS：m/e＝442.2/440.1[M+H]⁺。

实施例330

3-溴-10-甲基-6-(6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-乙酸酰肼(McMillan，Freeman H.；Kun，Kenneth A.；McMillan，Carol B.；Schwartz，Benjamin S.；King，John A.Journal of the American ChemicalSociety(1956)，78，407-10)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：59％)。MS：m/e＝425.9/424.0[M+H]⁺。

实施例331

3-溴-10-甲基-6-(4-氧代-4H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)(4-氧代-4H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(4-氧代-4H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯(Bambury，Ronald E.；Edwards，Michael Louis；Miller，Laird Foulis，4-氧代-1-吡啶基青霉素和-头孢菌素衍生物，Ger.Offen.(1975))的乙醇溶液与水合肼(1.2当量)在室温下反应72小时。将混合物浓缩，用乙醇/二异丙醚结晶得到黄色固体状标题化合物(收率：98％)。MS：m/e＝168.3[M+H]⁺。

b)3-溴-10-甲基-6-(4-氧代-4H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(4-氧代-4H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物浓缩并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至92∶8)。用甲醇/二异丙醚研制得到米白色固体状标题化合物(收率：33％)。MS：m/e＝425.0/423.0[M+H]⁺。

实施例332

3-溴-6-(甲酰基-甲基-氨基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)N-肼基羰基甲基-N-甲基-甲酰胺

按照实施例112a所述的方法将(甲酰基-甲基-氨基)-乙酸乙酯(Hay，Michael P.；Wilson，William R.；Denny，William A.Tetrahedron(2000)，56(4)，645-657)的乙醇溶液与水合肼(1.2当量)在室温下反应96小时。将混合物浓缩并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至50∶10∶1)得到无色油状标题化合物(收率：84％)。MS：m/e＝100.1[M+H-N₂H₄]⁺。

b)3-溴-6-(甲酰基-甲基-氨基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与N-肼基羰基甲基-N-甲基-甲酰胺反应。蒸发溶剂后将残余物浓缩并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)。用甲醇/二异丙醚研制得到浅棕色固体状标题化合物(收率：52％)。MS：m/e＝389.1/387.1[M+H]⁺。

实施例333

3-溴-10-甲基-6-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例327b所述的方法将3-溴-6-(N-羟基亚氨基氨基甲酰基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例327a)用三乙胺处理，然后与三氟乙酸酐反应。然后将混合物在微波条件下加热(在150℃下加热15分钟，然后在155℃下加热15分钟)。进行萃取后处理(乙酸乙酯/水)后将有机相浓缩并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至975∶25)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：39％)。MS：m/e＝466.1/468.2[M+H]⁺。

实施例334

3-溴-6-(5-甲氧基-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

(实施例327a)用三乙胺处理，然后与甲氧基乙酰氯反应。然后将混合物在微波条件下加热(在150℃下加热15分钟，然后在155℃下加热15分钟)。进行萃取后处理(乙酸乙酯/水)后将有机相浓缩并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至975∶25)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：15％)。MS：m/e＝442.2/444.2[M+H]⁺。

实施例335

3-溴-6-(5-环丙基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

(实施例327a)用三乙胺处理，然后与环丙烷羰基氯反应。然后将混合物在微波条件下加热(在150℃下加热15分钟)。进行萃取后处理(乙酸乙酯/水)后将有机相浓缩并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至975∶25)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到黄色固体状标题化合物(收率：8％)。MS：m/e＝440.2/438.3[M+H]⁺。

实施例336

3-溴-6-(4，6-二甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(4，6-二甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(4，6-二甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯(Shusherina，N.P.；Slavyanova，O.V.；Petrova，L.K.；Levina，R.Ya.Zhurnal Organicheskoi Khimii(1972)，8(2)，387-9)的乙醇溶液与水合肼(1.2当量)在室温下反应120小时。将混合物浓缩，用乙醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：90％)。MS：m/e＝218.2[M+Na]⁺。

b)3-溴-6-(4，6-二甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(4，6-二甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：33％)。MS：m/e＝453.2/451.1[M+H]⁺。

实施例337

3-溴-6-(2-氯-6-氟-苄基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(2-氯-6-氟-苯基)-乙酸酰肼(Coppo，Frank T.；Evans，Karen A.；Graybill，Todd L.；Burton，George.Tetrahedron Letters(2004)，45(16)，3257-3260)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：38％)。MS：m/e＝460.2/458.2[M+H]⁺。

实施例338

3-溴-6-(1-羟基-环丙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)1-羟基-环丙烷甲酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将1-羟基-环丙烷甲酸甲酯的丁醇溶液与水合肼(1.2当量)在80℃下反应16小时。将混合物浓缩，用乙醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：81％)。MS：m/e＝117.2[M+Na]⁺。

b)3-溴-6-(1-羟基-环丙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与1-羟基-环丙烷甲酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至955∶45)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：20％)。MS：m/e＝374.1/372.1[M+H]⁺。

实施例339

3-溴-10-甲基-6-([1，2，4]三唑-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

a)[1，2，4]三唑-4-基-乙酸酰肼

将[1，2，4]三唑-4-基-乙酸(1.0g，7.9mmol)的DMF(10mL)溶液用1，1’-羰基二咪唑(1.66g，10.2mmol)处理并在室温下搅拌4小时。加入丁醇(3.6mL，39.3mmol)并继续搅拌4小时。加入水(30mL)后将水相首先用乙醚萃取，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并浓缩得到无色油状的丁酯(2.30g，＞100％)。不经进一步纯化即可将丁酯溶于丁醇(10ml)，加入水合肼(0.45mL，9.3mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物浓缩，用乙醇/二异丙醚结晶得到白色固体状标题化合物(0.73g，66％)。MS：m/e＝141.1[M]⁺。

b)3-溴-10-甲基-6-([1，2，4]三唑-4-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与[1，2，4]三唑-4-基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：46％)。MS：m/e＝399.1/397.1[M+H]⁺。

实施例340

(外消旋)-3-溴-10-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(外消旋)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将甲基-3，3，3-三氟-DL-乳酸酯的丁醇溶液与水合肼(1.2当量)在室温下反应16小时。将混合物浓缩得到浅黄色油状标题化合物(收率：81％)。MS：m/e＝158.0[M]⁺。

b)(外消旋)-3-溴-10-甲基-6-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(外消旋)-3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：44％)。MS：m/e＝416.2/414.2[M+H]⁺。

实施例341

3-溴-10-甲基-6-(甲基-氨基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

将3-溴-6-(甲酰基-甲基-氨基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂(实施例332a)(0.39g，1mmol)的3M HCl的甲醇(5ml)溶液在50℃下搅拌2小时。冷却时结晶出米白色固体状的标题化合物(0.36g，91％)。MS：m/e＝361.1/359.1[M+H]⁺。

实施例342

3-溴-6-[(环丙烷羰基-甲基-氨基)-甲基]-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

将3-溴-10-甲基-6-(甲基-氨基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)(实施例341)(0.37g，0.94mmol)和三乙胺(0.29ml，2.1mmol)的THF(5mL)浆液冷却至0℃并滴加环丙烷羰基氯(0.10ml，1.1mmol)的THF(1mL)溶液。在室温下搅拌90分钟后将混合物过滤，吸附到硅胶上并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)得到有机碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：44％)。MS：m/e＝429.3/427.2[M+H]⁺。

实施例343

3-溴-6-[(异丁酰基-甲基-氨基)-甲基]-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例342所述的方法将3-溴-10-甲基-6-(甲基-氨基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)(实施例341)与异丁酰氯和三乙胺反应。过滤并进行色谱处理后将游离碱用HCl的甲醇溶液处理。用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：19％)。MS：m/e＝429.3/431.3[M+H]⁺。

实施例344

3-溴-6-{[(2，2-二甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-甲基}-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

盐酸盐(1∶1)(实施例341)与2，2-二甲基-丙酰氯和三乙胺反应。过滤并进行色谱处理后将游离碱用HCl的甲醇溶液处理。用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：29％)。MS：m/e＝445.2/443.3[M+H]⁺。

实施例345

3-溴-6-[(环丁烷羰基-甲基-氨基)-甲基]-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例342所述的方法将3-溴-10-甲基-6-(甲基-氨基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)(实施例341)与环丁烷羰基氯和三乙胺反应。过滤并进行色谱处理后将游离碱用HCl的甲醇溶液处理。用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：20％)。MS：m/e＝441.3/443.3[M+H]⁺。

实施例346

3-溴-6-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)(实施例341)(0.37g，0.94mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.018g，0.15mmol)的吡啶(5mL)浆液用甲磺酰氯(0.18mL，2.3mmol)处理。在室温下搅拌3小时后将混合物蒸发，吸附到硅胶上并进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)。用甲醇研制得到白色固体状标题化合物(0.28g，51％)。MS：m/e＝439.2/437.1[M+H]⁺。

实施例347

3-溴-6-[(2-乙酰氧基-乙酰基氨基)-甲基]-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例142a)与乙酰氧基乙酰氯和三乙胺反应。过滤并蒸发后将残余物用二氯甲烷研制得到米白色固体状标题化合物(收率：95％)。MS：m/e＝445.2/447.1[M+H]⁺。

实施例348

(外消旋)-3-溴-10-甲基-6-(1-[1，2，4]三唑-1-基乙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)(外消旋)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(外消旋)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丙酸甲酯的丁醇溶液与水合肼(1.2当量)在室温下反应16小时。将混合物浓缩并用甲苯研制得到白色固体状标题化合物(收率：91％)。MS：m/e＝155.0[M]⁺。

b)(外消旋)-3-溴-10-甲基-6-(1-[1，2，4]三唑-1-基乙基)-9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(外消旋)-2-[1，2，4]三唑-1-基-丙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇/二异丙醚研制得到米白色固体状标题化合物(收率：45％)。MS：m/e＝411.0/413.1[M+H]⁺。

实施例349

a)3-溴-6-(羧基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将3-溴-6-氰基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例136)(0.53g，1.5mmol)、氢氧化钠水溶液(2M，10mL)和二恶烷(10mL)的混合物在回流下搅拌2小时。用HCl水溶液(28％)中和并蒸发所有挥发组分后将残余物用热甲醇萃取。过滤并蒸发得到白色无定形的标题化合物(0.56g，100％)。MS：m/e＝374.1/376.2[M+H]⁺。

b)3-溴-10-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将搅拌着的3-溴-6-(羧基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(0.52g，1.4mmol)和羰基二咪唑(0.27g，1.7mmol)在DMF(15ml)中的混合物在50℃下加热1小时。冷却至室温后加入乙酰胺肟(0.11g，1.5mmol)并将形成的混合物在110℃下搅拌2小时。然后蒸发溶剂并进行分配(乙酸乙酯/水)。将有机相浓缩，进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至975∶25)并用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：0.04g，7％)。MS：m/e＝412.0/414.1[M+H]⁺。

实施例350

3-溴-6-(3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯

按照实施例320a所述的方法将3-溴-2-羟基-吡啶与溴乙酸乙酯和碳酸钾反应。进行萃取后处理和色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50)得到浅黄色油状标题化合物(收率：55％)，该标题化合物可直接用于下一步骤。

b)(3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯的丁醇溶液与水合肼(1.2当量)在回流下反应16小时。将沉淀物过滤并用热甲醇研制得到米白色固体状标题化合物(收率：62％)。MS：m/e＝244.2/246.2[M-H]^-。

c)3-溴-6-(3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：50％)。MS：m/e＝502.9/504.9[M+H]⁺。

实施例351

3-溴-10-甲基-6-(4-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)(4-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吡唑-1-基)-乙酸乙酯

按照实施例320a所述的方法将4-甲基-2-吡唑啉-5-酮与溴乙酸乙酯和碳酸钾反应。进行萃取后处理和色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50)得到白色固体状标题化合物(收率：16％)。MS：m/e＝185.0[M+H]⁺。

b)(4-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吡唑-1-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(3-溴-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸乙酯的丁醇溶液与水合肼(1.2当量)在回流下反应5小时。蒸发所有挥发物并将残余物用甲苯研制得到白色固体状标题化合物(收率：88％)。MS：m/e＝170.1[M]⁺。

c)3-溴-10-甲基-6-(4-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并 [1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(4-甲基-3-氧代-2，3-二氢-吡唑-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)并用乙酸乙酯研制得到白色固体状标题化合物(收率：18％)。MS：m/e＝428.0/425.9[M+H]⁺。

实施例352

3-溴-6-(4-氯-吡唑-1-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(4-氯-吡唑-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：51％)。MS：m/e＝432.0/430.0[M+H]⁺。

实施例353

3-溴-6-[(2-羟基-乙酰基氨基)-甲基]-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将3-溴-6-[(2-乙酰氧基-乙酰基氨基)-甲基]-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例347)(0.10g，0.22mmol)和氢氧化钠水溶液(1N，0.5mL)在二恶烷(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将形成的浆液过滤，加入HCl水溶液(1N，0.5mL)并继续搅拌2小时。将沉淀物过滤并干燥得到白色固体状标题化合物(0.050g，55％)。MS：m/e＝403.3/405.2[M+H]⁺。

实施例354

(S)-3-溴-6-(1-羟基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(S)-2-羟基-丙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将乙基-L-乳酸酯的乙醇溶液与水合肼(1.0当量)在室温下反应72小时。蒸发所有挥发物并将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至92∶8)得到无色油状标题化合物(收率：72％)。[α]²⁰ _D-23.1(c＝1，甲醇)。

b)(S)-3-溴-6-(1-羟基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(S)-2-羟基-丙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至92∶8)得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：13％)。MS：m/e＝360.0/362.1[M+H]⁺。

实施例355

(R)-3-溴-6-(1-羟基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)(R)-2-羟基-丙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将乙基-D-乳酸酯的乙醇溶液与水合肼(1.0当量)在室温下反应72小时。蒸发所有挥发物并将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至92∶8)得到无色油状标题化合物(收率：79％)。[α]²⁰ _D+24.9(c＝1，甲醇)。

b)(R)-3-溴-6-(1-羟基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(R)-2-羟基-丙酸酰肼反应。在冷却时从反应混合物中沉淀析出浅黄色固体状标题化合物(收率：23％)。MS：m/e＝362.1/360.0[M+H]⁺。

实施例356

(S)-3-溴-6-(2-羟基-丙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(S)-3-羟基-丁酸酰肼

将(S)-3-羟基-丁酸(1.0g，9.6mmol)的甲醇/水＝10∶1(25ml)溶液用重氮甲烷的乙醚溶液(约0.5M)处理，直至黄色持续1分钟。减压除去所有挥发物并将残余物与甲苯一起共蒸发。按照实施例112a所述的方法将得到的甲酯溶于乙醇并与水合肼(2.1当量)在60℃下反应6小时。蒸发所有挥发物得到白色固体状标题化合物(收率：45％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝1.04(d，J＝6.2Hz，3H)，2.03(dd，J＝6.1Hz，J＝13.7Hz，1H)，2.14(dd，J＝7.1Hz，J＝13.7Hz，1H)，3.95(mc，1H)，4.16(s，宽峰，2H)，4.62(d，J＝4.4Hz，1H)，8.92(s，宽峰，1H)。

b)(S)-3-溴-6-(2-羟基-丙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(S)-3-羟基-丁酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：24％)。MS：m/e＝374.1/376.2[M+H]⁺。

实施例357

(R)-3-溴-6-(2-羟基-丙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)(R)-3-羟基-丁酸酰肼

该化合物从(R)-3-羟基-丁酸如实施例356a所述的对映体合成。

b)(R)-3-溴-6-(2-羟基-丙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并 [1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

该化合物从(R)-3-羟基-丁酸酰肼如实施例356b所述的对映体合成(收率：26％)。MS：m/e＝376.2/374.1[M+H]⁺。

实施例358

(外消旋)-3-溴-6-(环丙基-羟基-甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

a)(外消旋)-2-环丙基-2-羟基-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(外消旋)-2-环丙基-2-羟基-乙酸甲酯(Newall，Christopher Earle；Foxton，Michael Walter；Hartley，CharlesDavid；Looker，Brian Edgar，环孢菌素抗生素，欧洲专利申请(1985)，57pp)的甲醇溶液与水合肼(1.0当量)在室温下反应76小时。蒸发所有挥发物并将残余物用己烷研制得到白色固体状标题化合物(收率：69％)。MS：m/e＝112.2[M-H₂O]⁺。

b)(外消旋)-3-溴-6-(环丙基-羟基-甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与(外消旋)-2-环丙基-2-羟基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：28％)。MS：m/e＝386.1/388.2[M+H]⁺。

实施例359

3-溴-6-(2-羟基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-溴-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例84c)与3-羟基-丙酸酰肼(Allen，CharlesF.H.；Magder，Edna W.Journal of Heterocyclic Chemistry(1969)，6(3)，349-60)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：16％)。MS：m/e＝362.2/360.1[M+H]⁺。

实施例360

3-氯-10-甲基-6-[1，2，3]三唑-2-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与[1，2，3]三唑-2-基-乙酸酰肼(实施例166a)反应。在冷却至室温后从反应混合物中结晶析出游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：50％)。MS：m/e＝353.2[M+H]⁺。

实施例361

3-氯-10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼(实施例151a)反应。在冷却至室温后从反应混合物中结晶析出游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：41％)。MS：m/e＝379.2[M+H]⁺。

实施例362

3-氯-10-甲基-6-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙酸酰肼

按照实施例112a所述的方法将(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙酸乙酯(Potts，Kevin T.；Bhattacharjee，Debkumar；Kanemasa，Shuji.Journal of OrganicChemistry(1980)，45(24)，4985-8)的乙醇溶液与水合肼(1.0当量)在室温下反应72小时。蒸发所有挥发物，将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝90∶10∶1)得到白色固体状标题化合物(收率：77％)。MS：m/e＝160.4[M+H]⁺。

b)3-氯-10-甲基-6-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：27％)。MS：m/e＝371.0[M+H]⁺。

实施例363

3-氯-10-甲基-6-(3-甲基-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(3-甲基-吡唑-1-基)-乙酸酰肼(实施例152b)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：19％)。MS：m/e＝366.0[M+H]⁺。

实施例364

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与[1，2，3]三唑-1-基-乙酸酰肼(实施例162a)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到标题化合物的游离碱。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：23％)。MS：m/e＝353.2[M+H]⁺。

实施例365

3-氯-10-甲基-6-(5-甲基-吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸酰肼(实施例155b)反应。在冷却至室温后从反应混合物中结晶析出游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：19％)。MS：m/e＝366.1[M+H]⁺。

实施例366

(R)-3-氯-10-甲基-6-(5-氧代-吡咯烷-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(R)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸酰肼(实施例326a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用乙酸乙酯研制得到白色固体状标题化合物(收率：23％)。MS：m/e＝355.1[M+H]⁺。

实施例367

(S)-3-氯-10-甲基-6-(5-氧代-吡咯烷-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(S)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸酰肼(Angier，R.B.等，Journal of the American Chemical Society(1950)，72，74-7)反应。在冷却至室温后从反应混合物中结晶析出游离碱形式的标题化合物。将其进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：11％)。MS：m/e＝355.1[M+H]⁺。

实施例368

3-氯-10-甲基-6-(2H-吡唑-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(2H-吡唑-3-基)-乙酸酰肼(Barker，John M.；Huddleston，Patrick R.；Wood，Michael L.Journal ofChemical Research，Synopses(1992)，(9)，291)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用乙酸乙酯研制得到白色固体状标题化合物(收率：12％)。MS：m/e＝352.2[M+H]⁺。

实施例369

(外消旋)-3-氯-10-甲基-6-[1-(4-甲基-吡唑-1-基)-乙基]-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(外消旋)-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-丙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用乙酸乙酯研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：32％)。MS：m/e＝380.2[M+H]⁺。

实施例370

3-氯-10-甲基-6-[1，2，4]三唑-1-基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与[1，2，4]三唑-1-基-乙酸酰肼(Leonardi，A.；Nardi，D.；Veronese，M.Bollettino Chimico Farmaceutico(1975)，114(2)，70-2)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝1000∶0至955∶45)得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到黄色固体状标题化合物(收率：28％)。MS：m/e＝353.0[M+H]⁺。

实施例371

3-氯-6-(3-羟基-异噁唑-5-基甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(3-羟基-异噁唑-5-基)-乙酸酰肼(Nakamura，Norio.Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1971)，19(1)，46-51)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：8％)。MS：m/e＝369.0[M+H]⁺。

实施例372

3-氯-10-甲基-6-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼(实施例324b)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：34％)。MS：m/e＝409.2[M+H]⁺。

实施例373

3-氯-10-甲基-6-(吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与吡唑-1-基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：48％)。MS：m/e＝352.2[M+H]⁺。

实施例374

(外消旋)-3-氯-6-(环丙基-羟基-甲基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(4-氯-2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例170c)与(外消旋)-2-环丙基-2-羟基-乙酸酰肼(实施例358a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅橙色固体状标题化合物(收率：40％)。MS：m/e＝342.1[M+H]⁺。

实施例375

6-羟基甲基-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与羟基-乙酸酰肼(Crast，LeonardBruce，Jr.抗菌的7-(D-α-氨基-α-苯基乙酰氨基)-3-[S-[5-(羟基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]甲硫基]-3-头孢-4-甲酸，Ger.Offen.(1972)，28pp.)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：24％)。MS：m/e＝268.1[M+H]⁺。

实施例376

(R)-10-甲基-6-(5-氧代-吡咯烷-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(R)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸酰肼(实施例326a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5))得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：19％)。MS：m/e＝321.1[M+H]⁺。

实施例377

(R)-6-(1-羟基-乙基)-10-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(R)-2-羟基-丙酸酰肼(实施例355a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：22％)。MS：m/e＝282.3[M+H]⁺。

实施例378

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼(实施例151a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)得到白色泡沫状标题化合物(收率：26％)。MS：m/e＝345.2[M+H]⁺。

实施例379

10-甲基-6-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙酸酰肼(实施例362a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5))得到白色泡沫状标题化合物(收率：7％)。MS：m/e＝337.4[M+H]⁺。

实施例380

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例254c)与(2H-吡唑-3-基)-乙酸酰肼(Barker，John M.；Huddleston，Patrick R.；Wood，Michael L.Journal of ChemicalResearch，Synopses(1992)，(9)，291)反应。蒸发溶剂后将残余物进行两次色谱(第一次：SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4，然后是SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至180∶10∶1)得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到白色固体状标题化合物(收率：5％)。MS：m/e＝318.1[M+H]⁺。

实施例381

3-二氟甲基-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

a)5-二氟甲基-2-氟-苄腈

将2-氟-5-甲酰基-苄腈(10.6g，71.1mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液用二乙基氨基三氟化硫(12.0ml，91.6mmol)处理并在室温下搅拌4天。将混合物在冰浴中冷却并缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)。分出有机相，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。进行色谱处理(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50)后得到浅棕色液体状标题化合物(10.8g，89％)。MS：m/e＝171.1[M]⁺。

b)5-二氟甲基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

按照实施例84a所述的方法将5-二氟甲基-2-氟-苄腈与4-甲基咪唑和碳酸钾在90℃下反应16小时。进行水性后处理后得到浅棕色固体状标题化合物(收率：69％)。MS：m/e＝234.3[M+H]⁺。

c)5-二氟甲基-2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈

按照实施例84b所述的方法将5-二氟甲基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与Eschenmoser盐在DMF中在90℃下反应16小时。蒸发溶剂，进行水性后处理和色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0至300∶10∶1)得到浅棕色油状标题化合物(收率：47％)。MS：m/e＝291.1[M+H]⁺。

d)[3-(2-氰基-4-二氟甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物

按照实施例84c所述的方法将5-二氟甲基-2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈与碘甲烷在4℃下反应3天。得到白色结晶状的标题化合物(收率：77％)。MS：m/e＝246.1[M-NMe₃]⁺。

e)3-二氟甲基-10-甲基-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-二氟甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物与(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：62％)。MS：m/e＝385.1[M+H]⁺。

实施例382

3-二氟甲基-10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-二氟甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例381d)与(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-乙酸酰肼(实施例151a)反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：20％)。MS：m/e＝395.1[M+H]⁺。

实施例383

3-二氟甲基-10-甲基-6-(吡唑-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

盐酸盐(1∶1)

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-二氟甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例381d)与吡唑-1-基-乙酸酰肼反应。蒸发溶剂后将残余物用甲醇研制得到游离碱形式的标题化合物。用HCl的甲醇溶液处理，用甲醇/二乙醚结晶得到浅黄色固体状标题化合物(收率：7％)。MS：m/e＝368.1[M+H]⁺。

实施例384

(R)-3-二氟甲基-10-甲基-6-(5-氧代-吡咯烷-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-二氟甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例381d)与(R)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸酰肼(实施例326a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到白色固体状标题化合物(收率：28％)。MS：m/e＝371.1[M+H]⁺。

实施例385

3-二氟甲基-10-甲基-6-(2-氧代-噁唑烷-3-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例84d所述的方法将[3-(2-氰基-4-二氟甲基-苯基)-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基]-三甲基-铵；碘化物(实施例381d)与(2-氧代-噁唑烷-3-基)-乙酸酰肼(实施例362a)反应。蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至96∶4)并用二异丙醚研制得到浅黄色固体状标题化合物(收率：35％)。MS：m/e＝387.1[M+H]⁺。

实施例386

3-乙炔基-10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

a)10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例252所述的方法将3-碘-10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例213)与甲基甲硅烷基乙炔、二-(三苯基膦)-氯化钯(II)、三苯基膦、三乙胺和溴化铜(II)反应。进行萃取后处理并蒸发溶剂后将残余物进行色谱处理(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)，用甲醇研制得到白色固体状标题化合物(收率：19％)。MS：m/e＝441.3[M+H]⁺。

b)3-乙炔基-10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4] 三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-3-三甲基甲硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

和柠檬酸水溶液(10％，10mL)的混合物在微波条件下加热(在120℃下加热30分钟，然后在140℃下加热1小时)。进行萃取后处理(乙酸乙酯)并蒸发溶剂后将残余物用二氯甲烷/二异丙醚结晶得到米白色固体状标题化合物(收率：30％)。MS：m/e＝369.1[M+H]⁺。

实施例387

3-环丙基-10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

按照实施例248所述的方法将3-碘-10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例213)与环丙基氯化锌溶液和二-(三-叔丁基膦)钯(0)反应。进行后处理后进行色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶氨水(25％)＝100∶0∶0∶0至180∶10∶1)，用甲醇研制得到白色固体状标题化合物(收率：70％)。MS：m/e＝385.1[M+H]⁺。

实施例388

3-羟基-10-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

将3-甲氧基-10-甲基-6-(3-甲基-异噁唑-5-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

(实施例241)的氢溴酸水溶液(48％，2.7mL)在130℃下搅拌6小时。将混合物冷却至室温并加入氢氧化钠水溶液(2N，6.5mL)。燃后加入饱和碳酸氢钠水溶液至溶液稍微呈碱性(pH 8)。将沉淀物过滤，干燥并用二氯甲烷研制得到浅灰色固体状标题化合物(收率：80％)。MS：m/e＝349.4[M+H]⁺。

Claims

1、式I的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

衍生物及其可药用酸加成盐

其中

X是-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂O-、-CRR’-或-C(O)-；

芳族或非芳族杂环，其含有1至3个选自N、O或S的杂原子并且其中所述的环可以是未取代的或者被1-4个选自下列的取代基所取代：低级烷基、低级烷氧基、环烷基、＝O、CF₃、CN、C(O)O-低级烷基、苄基、苯基、-CH₂O-低级烷基、CHO或3-溴-10-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂-6-基甲基，或者是

-C(O)-O-低级烷基，

-C(O)NH-(CH₂)_n-环烷基，

-C(O)NH-(CH₂)_nOH，

-C(O)-芳族或非芳族杂环，其含有1至3个选自N、O或S的杂原子，所述的杂环是未取代的或者被低级烷基取代，或者是

-NH-C(O)H或-N(CH₃)-C(O)H，

-NH-C(O)-低级烷基，

-NH-C(O)-环烷基，

-NH-C(O)-O-低级烷基，

-NH-C(O)-N-二-低级烷基，

-NH-C(O)-CH₂-O-低级烷基或-NH-C(O)-CH₂-OH，

-NH-(CH₂)_n-环烷基，

-NH-(CH₂)_nS(O)₂CH₃，

-NH-(CH₂)_nOH；或者

X-R²是除甲基外的低级烷基，或者是

-CHRR’；

R是羟基；并且

n是0、1或2。

2、权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CH₂-且R²是-(CH₂)_nO-低级烷基。

3、权利要求2所述的式I化合物，该化合物是

-10-甲酸乙酯。

4、权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CH₂-且R²是含有1至3个选自N、O或S的杂原子的芳族杂环并且其中所述的环可以是未取代的或者被1-4个选自下列的取代基所取代：低级烷基、＝O、CF₃、C(O)O-低级烷基、苄基、苯基、CH₂O-低级烷基或CHO。

5、权利要求4所述的式I化合物，该化合物是

3-溴-10-甲基-6-(6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂

10-甲基-6-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮杂或

6、权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CH₂-且R²是含有1至3个选自N、O或S的杂原子的非芳族杂环并且其中所述的环可以是未取代的或者被1-4个选自下列的取代基所取代：低级烷基、＝O、CF₃、C(O)O-低级烷基、苄基、苯基、CH₂O-低级烷基或CHO。

7、权利要求6所述的式I化合物，该化合物是

或

8、权利要求1所述的式I化合物，其中X-R²是-CHRR’，R是羟基且R’是环烷基、低级烷基、苯基或吡啶基。

9、权利要求8所述的式I化合物，该化合物是

或

10、权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CH₂-且R²是-C(O)NH-(CH₂)_n-环烷基或-C(O)NH-(CH₂)_n-芳族或非芳族杂环，所述杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子。

11、权利要求10所述的式I化合物，该化合物是

或

12、权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CH₂-且R²是-C(O)NH-(CH₂)_nOH。

13、权利要求12所述的式I化合物，该化合物是

14、权利要求1所述的式I化合物，其中X是-CH₂-且R²是未取代的或者被低级烷氧基取代的芳基。

15、权利要求14所述的式I化合物，该化合物是

16、制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括

a)将式II化合物

与[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反应以得到式I-1化合物

其中R¹、R¹’、R²和X如上所述，并且R³是C(O)O-低级烷基，

或者

b)将式I-2化合物

与下式的化合物在Pd(0)的存在下反应，

R¹-ZnCl III 或R¹-H IIIA

以得到式I-3化合物

c)将式IV化合物

与式V化合物反应

以得到式I-4化合物

d)将式I-5化合物

在NaCN的存在下反应以得到式I-6化合物

其中R¹、R¹’和R³如上所述，或者

e)将式VI化合物

与式NaClO₂的化合物反应以得到式I-7化合物

其中R¹、R¹’和R³如上所述，或者

f)将式VI化合物

与相应的格氏试剂反应以得到式I-8化合物

其中R¹、R¹’和R³如上所述，R’是环烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、苯基或吡啶基，或者

g)将式I-7化合物

与相应的胺反应以得到式I-9化合物

或者

h)将式VII化合物

与相应的胺反应

得到式I-10化合物

其中R¹、R¹’和R³如上所述，R²’是-CH₂)_n-环烷基、-(CH₂)_n-芳族或非芳族杂环，所述杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子，或者是-(CH₂)_nOH，或者

i)将下式化合物

与羟基胺和乙酸酐反应以得到下式化合物

其中R¹、R¹’和R³如上所述，或者

j)将式I-5化合物

与相应的胺反应以得到式I-14化合物

其中R¹、R¹’和R³如上所述，R²是-NH-C(O)H或-N(CH₃)-C(O)H、-NH-C(O)-低级烷基、-NH-C(O)-环烷基、-NH-C(O)-O-低级烷基、-NH-C(O)-N-二-低级烷基、-NH-C(O)-CH₂-O-低级烷基或-NH-C(O)-CH₂-OH、-NH-(CH₂)_n-环烷基、-NH-(CH₂)_nS(O)₂CH₃、-NH-(CH₂)_n-芳族或非芳族杂环，所述杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子，或者是-NH-(CH₂)_nOH；

并且如果需要，将式I化合物转化成可药用盐。

17、通过权利要求16所述的方法或通过等同方法制备的权利要求1所述的式I化合物。

18、含有一种或多种权利要求1所述的式I化合物和可药用赋形剂的药物。

19、用于治疗涉及GABA Aα5亚单位的选自认知增强或认知障碍的疾病的权利要求18所述的药物。

20、用于治疗阿耳茨海默氏病的权利要求19所述的药物。

21、权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗认知增强或认知障碍的药物中的用途。

22、权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗阿耳茨海默氏病的药物中的用途。

23、上文所述的本发明。