KR101009860B1

KR101009860B1 - 이미다조 벤조다이아제핀 유도체

Info

Publication number: KR101009860B1
Application number: KR1020087010956A
Authority: KR
Inventors: 베른드 부에텔만; 헤너 너스트; 앤드류 윌리암 토마스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2005-10-11
Filing date: 2006-10-02
Publication date: 2011-01-19
Also published as: US20070082890A1; DE602006016147D1; KR20080063496A; EP1937688B1; BRPI0617204A2; ES2348356T3; AU2006301377A1; EP1937688A1; US7507729B2; CA2625611A1; JP2009511534A; IL190398A0; CN101287738B; JP4885967B2; WO2007042421A1; ATE477255T1; CN101287738A; AU2006301377B2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 유도체에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서, 치환기 정의는 청구범위에서 기술한 바와 같다.

상기 부류의 화합물은 GABA A α5 수용체 결합 부위에 대한 친화성 및 선택성이 높고, 인지력 향상제로서 유용하거나 알츠하이머병과 같은 인지장애를 치료하는데 유용함이 밝혀졌다.

Description

이미다조 벤조다이아제핀 유도체{IMIDAZO BENZODIAZEPINE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹/R^1'은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알카인일, 할로겐, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 알콕시이고;

X는 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂O-, -CRR'- 또는 -C(O)-이고;

R²는 -(CH₂)_n-O-저급 알킬; 할로겐; -NHCH₃; -NH(CH₃)C(O)-사이클로알킬; -N(CH₃)C(O)-저급 알킬, -N(CH₃)S(O)₂CH₃; -NHC(O)CH₂OC(O)CH₃; -CF₃; 사이클로알킬; 하이드록시; -CH₂OH; 시아노; S(O)₂CH₃; -CH(OH)-저급 알킬; 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로알킬, =O, CF₃, CN, C(O)O-저급 알킬, 벤질, 페닐, -CH₂O-저급 알킬, CHO 및 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-6-일메틸로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; -C(O)-O-저급 알킬; -C(O)NH-(CH₂)_n-사이클로알킬; N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, -C(O)NH-(CH₂)_n-방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; -C(O)NH-(CH₂)_nOH; 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않고, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, -C(O)-방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; -NH-C(O)H; -N(CH₃)-C(O)H; -NH-C(O)-저급 알킬; -NH-C(O)-사이클로알킬; -NH-C(O)-O-저급 알킬; -NH-C(O)-N-다이-저급 알킬; -NH-C(O)-CH₂-O-저급 알킬; -NH-C(O)-CH₂-OH; -NH-(CH₂)-사이클로알킬; -NH-(CH₂)_nS(O)₂CH₃; N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, -NH-(CH₂)_n-방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는 -NH-(CH₂)_nOH이거나; 또는

X-R²는 메틸을 제외한 저급 알킬; 저급 알킬 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬; N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는 -CHRR'이고;

R은 하이드록시이고;

R'은 사이클로알킬, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 페닐 또는 피리딘일이고;

R³은 수소, 할로겐, C(O)O-저급 알킬, CH₂OH, CHO, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이다.

주요한 억제성 신경전달물질인 감마-아미노뷰티르산(GABA)에 대한 수용체는 두가지 주요한 부류, 즉 (1) 리간드-관문식(gated) 이온 통로 슈퍼패밀리(superfamily)인 GABA A 수용체 및 (2) G-단백질 결합된 수용체 부류인 GABA B 수용체로 나뉘어진다. 막-결합된 이종오량체 단백질 중합체인 GABA A 수용체 착체는 주로 α, β 및 γ 서브유닛(subunit)으로 구성된다.

현재, GABA A 수용체의 총 21개 서브유닛이 클로닝되어 서열화되었다. 포유동물의 뇌세포에서 수득되는 천연 GABA A 수용체의 생화학적, 전기생리학적 및 약리학적 기능을 가장 비슷하게 모방하는 재조합 GABA A 수용체를 구성하는 데에는 3 가지 유형의 서브유닛(α, β 및 γ)이 필요하다. 벤조디아제핀 결합 부위가 α 및 γ 서브유닛 사이에 놓인다는 강력한 증거가 있다. 재조합 GABA A 수용체 중에서, α1β2γ2는 전통적인 유형-I BzR 아유형의 많은 효과를 모방하는데 반해, α2β2γ2, α3β2γ2 및 α5β2γ2 이온 통로는 유형-II BzR로 일컬어진다.

맥나머러(McNamara) 및 스켈튼(Skelton)의 문헌[Psychobiology, 21:101-108]에서는 벤조디아제핀 수용체 역작용제 β-CCM이 모리스(Morris) 수중미로에서 공간 습득력을 향상시킴을 보여주었다. 그러나, β-CCM 및 다른 통상적인 벤조디아제핀 수용체 역작용제는 이들을 인간의 인지력 향상제로서 사용하지 못하게 하는 전경련제(proconvulsant) 또는 경련제이다. 또한, 이들 화합물은 GABA A 수용체 서브유닛 내에서 비선택적인데 반해, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 GABA A α5 수용체 부분 또는 완전 역작용제는 전경련제 활성이 감소되거나 없으면서 인지력을 향상시키는데 유용한 약제를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 또한, GABA A α1 및/또는 α2 및/또는 α3 수용체 결합 부위에서 활성이 있지만 α5 포함 서브유닛에 대해 기능 면에서 선택적인 GABA A α5 역작용제도 사용할 수 있다. 그러나, GABA A α5 서브유닛에 대해 선택적이고 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서 비교적 활성이 없는 역작용제가 바람직하다.

본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약제 및 그의 제조방법; 및 상기 화합물의 질병, 특히 전술한 질병 및 장애를 치료하거나 예방하는데 있어서의 또는 상응하는 약제를 제조하는데 있어서의 용도이다.

본 발명에 따른 가장 바람직한 증세는 알츠하이머병이다.

본 명세서에 사용된 용어들의 하기 정의는 상기 용어가 단독으로 사용되는지 또는 조합되어 사용되는지에 무관하게 적용된다.

본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 의미한다.

본원에서 사용된 "저급 알콕시"란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 산소를 통해 연결된 전술한 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 의미한다.

"저급 알카인일"이란 용어는 하나 이상의 결합이 삼중결합인, 탄소수 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄소 기를 의미한다.

"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 또는 브롬을 의미한다.

"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 7개의 탄소 고리원자를 포함하는 사이클릭 알킬 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미한다.

"방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리"란 용어는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 고리를 의미하며, 하기 기를 들 수 있다:

방향족

비-방향족

"할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 알콕시"란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된, 전술한 바와 같은 저급 알킬 또는 알콕시 기를 의미한다. 바람직한 예는 CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CH₂F, CH₂CF₂H, CH₂CF₃, CF₂CH₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, OCH₂CH₂F, OCH₂CF₂H, OCH₂CF₃ 또는 OCF₂CH₃이다.

"아릴"이란 용어는 불포화 탄소 쇄, 예를 들어 페닐, 벤질 또는 나프틸 기를 의미한다. 바람직한 기는 페닐 또는 벤질이다.

"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 무기 산 및 유기 산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 의미한다.

예시적인 바람직한 화합물은, 결합 활성(Ki)이 1μM보다 낮고 GABA A α5 서브유닛에 대해 선택적이며 GABA A α1, α2 및 α3 수용체 결합 부위에서의 활성이 비교적 없는 화합물이다.

X가 -CH₂-이고 R²가 -(CH₂)_nO-저급 알킬인 바람직한 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기 화합물이다:

에틸 3-클로로-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트 또는

에틸 3-브로모-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트.

또한, X가 -CH₂-이고; R²가 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 저급 알킬, =O, CF₃, C(O)O-저급 알킬, 벤질, 페닐, CH₂O-저급 알킬 및 CHO로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 방향족 헤테로사이클릭 고리인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이 바람직하다:

3,10-다이클로로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3,10-다이클로로-6-[1,2,3]트라이아졸-1-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3,10-다이클로로-6-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3,10-다이클로로-6-피라졸-1-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

6-벤조트라이아졸-2-일메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

6-벤조트라이아졸-1-일메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3,10-다이클로로-6-인다졸-2-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-메틸-6-(피리딘-4-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-메틸-6-(3-메틸-아이속사졸-5-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-메틸-6-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-메틸-6-[1,2,3]트라이아졸-1-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-클로로-10-메틸-6-(3-메틸-아이속사졸-5-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-클로로-10-메틸-6-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-클로로-10-메틸-6-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3,10-다이메틸-6-(3-메틸-아이속사졸-5-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

10-메틸-6-(피리딘-2-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

10-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

6-(이미다조-1-일메틸)-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-메틸-6-(6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-클로로-10-메틸-6-[1,2,3]트라이아졸-1-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

10-메틸-6-(2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는

10-메틸-6-(2H-피라졸-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀.

추가의 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 -CH₂-이고, R²가 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 저급 알킬, =O, CF₃, C(O)O-저급 알킬, 벤질, 페닐, CH₂O-저급 알킬 및 CHO로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 비-방향족 헤테로사이클릭 고리인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:

3-브로모-10-클로로-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(5-메톡시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(2,4-다이옥소-싸이아졸리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(2-옥소-싸이아졸리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-((5S)-5-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는

3,10-다이클로로-6-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀.

추가로 바람직한 화합물은 X-R²가 -CHRR'(여기서, R은 하이드록시이고, R'은 사이클로알킬, 저급 알킬, 페닐 또는 피리딘일이다)인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:

3-브로모-10-클로로-6-(하이드록시-페닐-에틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 또는

3-브로모-10-클로로-6-(하이드록시-피리딘-3-일-메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀.

추가로 바람직한 화합물은, X가 -CH₂-이고, R²가 -C(O)NH-(CH₂)_n-사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -C(O)NH-(CH₂)_n-방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:

3-브로모-10-클로로-6-사이클로펜틸카바모일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-[(테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-{[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-메틸}-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는

3-브로모-10-클로로-6-[(사이클로프로필메틸-카바모일)-메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀.

추가로 바람직한 화합물은, X가 -CH₂-이고, R²가 -C(O)NH-(CH₂)_nOH인 화합물, 예를 들어 3-브로모-10-클로로-6-[(2-하이드록시-에틸카바모일)-메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀이다.

추가로 바람직한 화합물은, X가 -CH₂-이고, R²가 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 화합물, 예를 들어 3-브로모-6-(2-메톡시-벤질)-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어

(a) 하기 화학식 II의 화합물을 [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트라이플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 I1의 화합물을 수득하는 단계: 또는

[상기 식에서,

R¹, R^1', R² 및 X는 전술한 바와 같고;

R³은 C(O)O-저급 알킬이다]

(b) Pd(0)의 존재하에, 하기 화학식 I2의 화합물을 하기 화학식 III 또는 IIIA의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I3의 화합물을 수득하는 단계: 또는

R¹-ZnCl

R¹-H

[상기 식에서,

R², R³ 및 X는 전술한 바와 같고;

R¹은 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알카인일, 할로겐, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 알콕시이다]

(c) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I4의 화합물을 수득하는 단계: 또는

[상기 식에서,

R¹, R^1', R² 및 R³은 전술한 바와 같고;

X는 -CH₂-, -CH(CH₃)- 또는 -CH₂O-CRR'-이다]

(d) NaCN의 존재하에서, 하기 화학식 I5의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I6을 수득하는 단계: 또는

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 전술한 바와 같다]

(e) 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 NaClO₂의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I7의 화합물을 수득하는 단계: 또는

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 전술한 바와 같다]

(f) 하기 화학식 VI의 화합물을 상응하는 그리냐드(Grignard)-시약과 반응시켜 하기 화학식 I8의 화합물을 수득하는 단계: 또는

화학식 VI

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 전술한 바와 같고;

R'은 사이클로알킬, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 페닐 또는 피리딘일이다]

(g) 하기 화학식 I7의 화합물을 상응하는 아민과 반응시켜 하기 화학식 I9의 화합 물을 수득하는 단계: 또는

화학식 I7

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 전술한 바와 같고;

R²는 -NH-C(O)H; -N(CH₃)-C(O)H; -NH-C(O)-저급 알킬; -NH-C(O)-사이클로알킬; -NH-C(O)-O-저급 알킬; -NH-C(O)-N-다이-저급 알킬; -NH-C(O)-CH₂-O-저급 알킬; -NH-C(O)-CH₂-OH; -NH-(CH₂)_n-사이클로알킬; -NH-(CH₂)_n-S(O)₂CH₃; N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -NH-(CH₂)_n-방향족 또는 비-방향 족 헤테로사이클릭 고리; 또는 -NH-(CH₂)_nOH이다]

(h) 하기 화학식 VII의 화합물을 상응하는 아민과 반응시켜 하기 화학식 I10의 화합물을 수득하는 단계: 또는

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 전술한 바와 같고;

R^2'는 -(CH₂)_n-사이클로알킬; N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH₂)_n-방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는 -(CH₂)_nOH이다]

(i) 하기 화학식 I6, VII 또는 I10의 화합물을 하이드록실아민 및 아세트산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 I11, I12 또는 I13의 화합물을 수득하는 단계: 또는

화학식 I6

화학식 VII

화학식 I10

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 전술한 바와 같다]

(j) 하기 화학식 I5의 화합물을 상응하는 아민과 반응시켜 하기 화학식 I14의 화합물을 수득하는 단계: 및

화학식 I5

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 전술한 바와 같고;

R²는 -NH-C(O)H; -N(CH₃)-C(O)H; -NH-C(O)-저급 알킬; -NH-C(O)-사이클로알킬; -NH-C(O)-O-저급 알킬; -NH-C(O)-N-다이-저급 알킬; -NH-C(O)-CH₂-O-저급 알킬; -NH-C(O)-CH₂-OH; -NH-(CH₂)_n-사이클로알킬; -NH-(CH₂)_nS(O)₂CH₃; N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -NH-(CH₂)_n-방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는 -NH-(CH₂)_nOH이다]

필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계 를 포함하는,

방법에 의해 제조될 수 있다.

하기 반응식(반응식 1 내지 11)은 화학식 I의 화합물의 보다 자세한 제조방법을 설명한 것이다. 출발물질은 공지된 화합물이거나, 당분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

(상기 반응식에서, R¹, R^1', R² 및 X는 전술한 바와 같다)

상기 반응식 1에 따르면, 화학식 XII의 상응하는 중간체 화합물은 공지되어 있으며(EP 519 307), 하기 방법과 같은 당분야의 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

화학식 VIII의 상응하는 화합물, R¹-치환된 2-아미노벤조산 유도체 및 클로로아세토나이트릴을 다이옥세인에 용해시키고, 5 내지 15℃에서 수시간의 주기 동안 무수 HCl을 도입한다. 추가로 클로로아세토나이트릴을 첨가한 후, 혼합물을 수 시간 동안 주변 온도에서 교반한다. 수득된 화학식 IX의 화합물을 통상적인 방식으로 정제하고 N,N-다이메틸-p-톨루이딘의 존재하에 클로로포름에 용해시킨다. 인 옥사이드 클로라이드를 첨가하고 용액을 가열한다. 수득된 화학식 X의 화합물을 공지된 방법으로 정제하고, 수시간 동안 톨루엔 중에서 화학식 V의 화합물, 아실하이드라자이드와 함께 가열하여 화학식 XI의 화합물을 수득한다. 최종적으로, 화학식 XI의 화합물을 다이옥세인에 용해시키고, 반응 온도가 10 내지 15℃가 되도록 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 처리함으로써 화학식 XII의 화합물을 수득한다. 통상적인 방식으로 반응중지시키고 정제하여 화학식 XII의 상응하는 중간체를 수득한다.

(상기 반응식에서, R¹, R^1', R² 및 X는 전술한 바와 같다)

상기 반응식 2에 따라, 화학식 XII의 상응하는 중간체 화합물을 하기 방법에 따라 제조할 수도 있다.

화학식 XIII의 상응하는 화합물, R¹-치환된 2-아미노벤조나이트릴을 에틸 클로로포메이트와 함께 가열하여 화학식 XIV의 카밤산 에스터를 수득하고, 이를 에탄올의 제거하에 160℃의 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 화학식 V의 화합물, 아실하이드라자이드로 처리하였다. 통상적인 방식으로 반응중지시켜 화학식 XV의 유레아를 수득하고, 이를 에틸렌글리콜 중에서 나트륨 하이드록사이드 수용액과 함께 가열하여 화학식 XVI의 화합물을 수득한다. 아세트산 중에서 화학식 XVI의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드로 처리하여 화학식 XVII의 아마이드를 수득하고, 이를 주변 온도에서 다이옥세인 중에서 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 처리하여 화학식 XII의 중간체를 수득한다. 다르게는, 화학식 XVII의 화합물을 다이옥세인 및 피리딘에 용해시키고 10 내지 15℃의 온도에서 클로로아세틸 클로라이드를 적가함으로써, 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XII의 화합물로 직접 변형시킬 수 있다. 단시간 동안 교반한 후, 나트륨 하이드록사이드 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 수시간 동안 교반하여 화학식 XII의 화합물을 수득한다.

(상기 반응식에서, R¹, R^1', R² 및 X는 전술한 바와 같다)

상기 반응식 3에 따라, 승온에서 염기(예를 들어 N,N-다이메틸-p-톨루이딘)의 존재하에 화학식 XII의 화합물을 활성화제(예를 들어, 톨루엔 또는 클로로포름 중의 인 옥사이드 클로라이드)로 처리하여 화학식 XVIII의 화합물을 수득하고, 이를 통상적인 방식으로 단리하거나, 또는 후속 반응 단계에 직접 사용한다. 최종적으로, 화학식 XVIII의 화합물을, THF 중의 리튬 다이아이소프로필아마이드 또는 리튬 헥사메틸다이실라자이드의 냉각된 용액 및 (E)-(다이메틸아미노-메틸렌아미노)-아세트산 에틸 에스터의 혼합물, 또는 THF 중의 에틸 아이소시아노아세테이트의 냉각된 용액 및 칼륨 t-뷰톡사이드 또는 나트륨 하이드라이드의 혼합물과 반응시켜 화학식 XIX의 화합물을 수득한다.

(상기 반응식에서, R¹, R^1', R² 및 X는 전술한 바와 같고, R³은 C(O)O-저급 알킬이다)

상기 반응식 4에 따라, 화학식 XIX의 화합물을, 적절한 용매(예를 들어, 테트라하이드로퓨란 등) 중에서 환원제(예를 들어, 리튬보로하이드라이드 등)와 함께 가열하여 화학식 XX의 알콜을 수득하고, 이를 주변 온도에서 다이클로로메테인 중의 망간(IV) 옥사이드로 처리함으로써 산화시켜 화학식 II의 알데하이드를 수득한다. 상기 알데하이드를, 주변 온도 또는 승온에서 다이클로로메테인의 존재 또는 부재하에서 [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트라이플루오라이드로 처리하여 화학식 I1의 화합물을 수득한다.

(상기 반응식에서, R¹, R^1', R² 및 X는 전술한 바와 같다)

상기 반응식 5에 따라, 화학식 XIX의 화합물을, 예를 들어 승온에서 에탄올 중의 나트륨 하이드록사이드로 처리하여 상응하는 카복실산으로 가수분해시키고, 이를 승온(예를 들어, 200℃ 등)의 적절한 용매(예를 들어, 다이에틸렌 글리콜 다이뷰틸 다이에틸에터) 중에서 일정 시간 동안 교반함으로써 화학식 I15의 화합물로 탈카복실화시킨다. 최종적으로, 주변 온도 또는 승온의 적절한 용매(예를 들어, N,N-다이메틸포름아마이드 또는 다이클로로메테인 등) 중에서 적절한 염소화제(예를 들어, N-클로로숙신이미드 등)와 반응시켜 화학식 I16의 클로로-치환된 화합물을 수득할 수 있다.

(상기 반응식에서, R¹/R^1'은 저급 알킬, 저급 알카인일, 저급 알콕시, 사이클로알킬, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 알콕시이고, R², R³ 및 X는 전술한 바와 같다)

상기 반응식 6에 따라, 화학식 I2(I-2-1)의 상응하는 아이오도-치환된 화합물을, 승온의 적절한 용매(예를 들어, THF) 중에서 팔라듐(0) 촉매 하에 알킬/사이클로알킬-아연 할로게나이드(예를 들어, 사이클로프로필 아연 클로라이드) 또는 다이-알킬/사이클로알킬 아연 시약(예를 들어, 다이에틸아연)으로 처리하거나; 또는 승온의 적절한 용매(예를 들어, THF) 중에서 팔라듐(0) 및 구리(I) 촉매하에 적절한 알카인(예를 들어, 트라이메틸실릴아세틸렌)으로 처리함으로써, 화학식 I3(I-3-1)의 화합물을 수득할 수 있다.

(상기 반응식에서, R¹, R^1' 및 R² 는 전술한 바와 같고, R³은 저급 알킬이고, X는 -CH₂- 또는 -CRR'-이다)

상기 반응식 7에 따라, 화학식 I4의 화합물 또한 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.

화학식 XXI의 적절히 치환된 2-플루오로벤조나이트릴을 4-알킬이미다졸로 처리하여 화학식 XXII의 상응하는 중간체를 수득한다. 바람직하게는, 상기 반응을 불활성 용매(예를 들어, DMSO) 중에서 염기(예를 들어, 알칼리 카보네이트)의 존재하에 주변 온도에서 수행한다. 이어서, 화학식 XXII의 화합물을 불활성 용매(예를 들어, DMF) 중에서 에센모져 염(Eschenmoser's salt)과 반응시켜 화학식 XXIII의 다이메틸아미노메틸 치환된 이미다졸을 수득한다. 적절한 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드) 중의 화학식 XXIII의 화합물의 용액을 메틸화제(예를 들어, 메틸 아이오다이드)와 반응시켜 화학식 IV의 4급 암모늄 염을 수득하고, 이를 반응 혼합물로 부터 침전시킬 수 있다. 최종적으로, 화학식 IV의 화합물을 승온의 불활성 용매(예를 들어, DMF) 중에서 화학식 V의 임의적으로 치환된 하이드라자이드로 처리하여 화학식 I4의 화합물을 수득하고, 이를 적절한 용매(예를 들어, 메탄올)로부터 결정화시킴으로써 단리할 수 있다.

(상기 반응식에서, R¹, R^1' 및 R³은 전술한 바와 같다)

상기 반응식 8에 따라, 화학식 I15의 화합물을 브롬산 중에서 가열하여 화학식 I16의 탈메틸화된 화합물 및 화학식 I5의 상응하는 브로모-화합물을 수득한다. 화학식 I5의 화합물을 승온의 적절한 용매(예를 들어, DMSO 등) 중에서 적절한 시아나이드 시약(예를 들어, 나트륨 시아나이드 또는 칼륨 시아나이드 등)으로 처리함으로써 화학식 I6의 시아노-화합물을 수득할 수 있다.

(상기 반응식에서, R¹, R^1' 및 R³은 전술한 바와 같고;

R^2'은 -C(O)H; -C(O)-저급 알킬; -C(O)-사이클로알킬; -C(O)-O-저급 알킬; -C(O)-CH₂-O-저급 알킬; -(CH₂)_n-사이클로알킬; -(CH₂)_nS(O)₂CH₃; N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (CH₂)_n-방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는 -(CH₂)_nOH이다)

상기 반응식 9에 따라, 화학식 I16의 하이드록시-화합물을, 주변 온도 또는 승온의 적절한 용매(예를 들어, 다이클로로메테인 등) 중에서 적절한 산화제(예를 들어, 망간(IV) 옥사이드 등)를 사용하여 화학식 VI의 알데하이드로 산화시킬 수 있다. 화학식 VI의 알데하이드를 그리냐드-시약 또는 다른 적절한 탄소-친핵체로 처리하여 화학식 I8의 2급 알콜을 수득하거나, 또는 추가로 산화제로서, 예를 들어 나트륨 클로라이트를 사용하여 화학식 I7의 상응하는 산으로 산화시킬 수 있고, 이어서 산을 적절히 활성화시켜 화학식 I9의 상응하는 아마이드로 변형시킬 수 있다.

(상기 반응식에서, R¹, R^1' 및 R³은 전술한 바와 같고;

R^2'은 -C(O)H; -C(O)-저급 알킬; -C(O)-사이클로알킬; -C(O)-O-저급 알킬; -C(O)-CH₂-O-저급 알킬; -(CH₂)_n-사이클로알킬; -(CH₂)_nS(O)₂CH₃; N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (CH₂)_n-방향족 또는 비-방향족 헤테 로사이클릭 고리; 또는 -(CH₂)_nOH이다)

상기 반응식 10에 따라, 화학식 I6의 시아노-화합물을, 승온의 적절한 용매(예를 들어, 다이옥세인 등) 중에서 나트륨 하이드록사이드 등으로 가수분해하여 화학식 VII의 카복시메틸-화합물을 수득할 수 있고, 이어서 산을 적절히 활성화시켜 화학식 I10의 상응하는 아마이드로 변형시킬 수 있다. 다른 [1,2,4]- 및 [1,3,4]-옥사다이아졸인 화학식 I11, I12 및 I13의 화합물은, 승온의 적절한 용매 중에서 화학식 I6의 화합물을 하이드록실아민 및 아세트산 무수물과 반응시켜 화학식 I11의 화합물을 수득하거나; 또는 화학식 VII의 카복실산을 주변 온도 또는 승온의 적절한 용매(예를 들어, 다이클로로메테인 등) 중에서 아세트산 하이드라자이드 및 탈수화제(예를 들어, 인 옥시 클로라이드 또는 2-클로로-1,3-다이메틸-이미다졸리디늄헥사플루오로포스페이트 등)와반응시켜 화학식 I12의 화합물을 수득하거나; 또는 화학식 VII의 카복실산을 승온의 적절한 용매 중에서 적절한 활성화제(예를 들어, 1,1'-카보닐-다이이미다졸 또는 옥살릴 클로라이드 등) 및 N-하이드록시-아세트아미딘으로 처리하여 화학식 I13의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.

상기 반응식 11에 따라, 주변 온도 또는 승온의 적절한 용매 중에서 또는 용매 없이 화학식 I5의 브로모-화합물을 적절한 아민 또는 탈양성자화된 아마이드로 처리하여 화학식 I14의 아미노-화합물을 수득할 수 있다.

전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 염은 유용한 약리학적 특성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 α5 서브유닛을 포함한 GABA A 수용체에 대한 리간드이고, 따라서 인지력 향상이 요구되는 치료에 유용함이 밝혀졌다.

막 제조 및 결합력 분석

GABA A 수용체 아형에서의 화합물의 친화력을, 조성 α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 및 α5β3γ2의 래트(안정적으로 감염됨) 또는 인간(일시적으로 감염됨) 수용체를 발현시키는 HEK293 세포에 결합하는 [³H]플루마제닐(85Ci/mmol; 로슈(Roche))의 경쟁을 통해 측정하였다.

세포 펠릿을 크렙스-트라이스(Krebs-tris) 완충액(4.8mM KCl, 1.2mM CaCl₂, 1.2mM MgCl₂, 120mM NaCl, 15mM 트라이스; pH 7.5; 결합력 분석 완충액)에 현탁시키고, 약 20초 동안 얼음에서 폴리트론(polytron)에 의해 균질화시킨 후, 4℃에서 60분 동안 원심분리시켰다(50000g; 소발(Sorvall): 로터; SM24=20000rpm). 세포 펠릿을 크렙스-트리스 완충액에 재현탁시키고, 약 15초 동안 얼음에서 폴리트론에 의해 균질화시켰다. 단백질을 측정하고(브래포드법(Bradford method), 바이오-래 드(Bio-Rad)), 1㎖의 분취량을 준비하고, 이를 -80℃에서 저장하였다.

방사리간드 결합력 분석은, 세포 막 100㎕, α1, α2, α3 서브유닛의 경우 1nM 농도의 [³H]플루마제닐, α5 서브유닛의 경우 0.5nM의 농도의 [³H]플루마제닐, 및 10^-10 내지 3×10^-6M의 시험 화합물을 함유하는 200㎕(96-웰 플레이트)의 부피에서 수행하였다. 비특이적 결합은 10^-5M 다이아제팜으로 정의되고, 이는 전형적으로 총 결합의 5% 미만을 나타낸다. 분석물을 4℃에서 1시간 동안 평형이 될 때까지 배양시키고, 패커드(Packard) 수확기를 사용하여 여과시키고 빙냉 세척 완충액(50mM 트라이스; pH 7.5)으로 세척하여 GF/C 유니-필터(패커드)상에서 수확하였다. 건조시킨 후, 필터에 남은 방사활성을 액체 섬광(scintillation) 계수를 통해 검출하였다. Ki 값을 엑셀-피트(Excel-Fit, 마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 계산하였으며, 이는 2개의 측정값의 평균이다.

첨부된 실시예의 화합물을 전술한 분석법으로 시험하였고, 모두 래트 GABA A 수용체의 α5 서브유닛에서 [³H]플루마제닐의 치환에 대해 1μM 이하의 Ki 값을 갖는 것으로 발견되었다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 α1, α2 및 α3 서브유닛에 비해 α5 서브유닛에 대해 결합 선택적이다. 하기 표에 일부 바람직한 화합물의 활성 자료를 도시한다:

화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염을, 예를 들면 약학 제제 형태의 약제로서 사용할 수 있다. 약제 조성물은, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 유제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여될 수도 있거나, 예를 들어 주사 용제의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.

화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조시 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부 형제와 함께 처리될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐과 같은 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.

용제 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화 당, 글루코즈 등이다.

주사 용제에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.

좌제에 적합한 부형제는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.

또한, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유제, 감미제, 착색제, 향신제, 삼투압을 변경시키는 염, 완충액, 차폐제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적 유용한 물질을 함유할 수 있다.

투여량은 광범위한 범위내에서 변경될 수 있고, 물론 각각의 특정한 경우에 개개의 요건에 적합하게 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에 한 사람당 약 10 내지 1000㎎의 화학식 I의 화합물의 1일 투여량이 적합할 수 있지만, 상기 상한 범위는 필요한 경우 초과될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 본 발명을 예시한다. 모든 온도는 섭씨로 나타낸다.

실시예 A

하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:

	mg/정제
활성물질	5
락토즈	45
옥수수 전분	15
미세결정질 셀룰로즈	34
마그네슘 스테아레이트	1
	총 중량 100

실시예 B

하기 조성의 캡슐을 제조한다:

	mg/캡슐
활성물질	10
락토즈	155
옥수수 전분	30
활석	5
	캡슐 충전 중량 200

먼저, 활성물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 혼합기에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 상기 혼합기로 회수하고 여기에 활석을 첨가하고 충분히 혼합한다. 기계로 상기 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

실시예 C

하기 조성의 좌제를 제조한다:

	mg/좌제
활성물질	15
좌제 물질	1285
	총 중량 1300

좌제 물질을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 충분히 혼합한 후, 45℃로 냉각시킨다. 이어서, 미세분말화된 활성물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 상기 혼합물을 적절한 크기의 좌제 주형에 붓고 냉각시킨 후, 좌제를 주형으로부터 제거하고 왁스 페이퍼 또는 금속 호일로 개별적으로 포장한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 단지 이의 대표적인 예이다.

실시예 1

에틸 3- 클로로 -6- 사이클로프로필 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 -10- 카복실레이트

(a) 9- 클로로 -2- 사이클로프로필 -6H-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 -5-온

N-메틸피롤리돈(25ml) 중의 (4-클로로-2-시아노-페닐)-카밤산 에틸 에스터(5.00g, 22.3mmol)의 용액에 사이클로프로필카복시산 하이드라자이드(2.23g, 22.6mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 질소 분위기하에 6시간 동안 교반하였다. 100℃ 미만으로 냉각시키고 물(50ml)을 첨가한 후, 생성된 슬러리를 30분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 여과를 통해 고체를 수거하고 물(30ml) 및 2-프로판올(20ml)로 세척하였다. 진공하에 건조시켜(75℃) 담황색 고체의 상기 표제 화합물(5.22g, 90%)을 수득하였다(MS:m/e=259.1[M-H]^-).

(b) 4- 클로로 -2-(5- 사이클로프로필 -2H)-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)- 페닐아민

에틸렌 글리콜(40ml) 중의 9-클로로-2-사이클로프로필-6H-[1,2,4]트라이아졸 로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(5.20g, 19.9mmol)의 충분히 교반된 슬러리를 100℃로 가열하고 여기에 나트륨 하이드록사이드 수용액(10N, 4ml, 39.9mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 현탁액에 물(25ml)을 첨가하고 빙초산을 첨가하여 pH를 6 내지 7로 조정하였다(CO₂-방출). 상기 슬러리를 30분 동안 교반하였다. 여과를 통해 고체를 수거하고 물(3×15ml)로 세척하였다. 건조시켜(HV) 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(4.05g, 86%)을 수득하였다(MS:m/e=235.0[M+H]⁺).

(c) 9- 클로로 -2- 사이클로프로필 -6H-1,3,3a,6- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌 -5-온

다이옥세인(120ml) 및 피리딘(1.5ml) 중의 4-클로로-2-(5-사이클로프로필-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(3.95g, 16.8mmol)의 현탁액을 10℃로 냉각시켰다. 이어서, 다이에틸에터(5ml) 중의 클로로아세틸 클로라이드(1.54ml, 19.3mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반한 후, 10분 이내에 나트륨 하이드록사이드 수용액(2N, 20.2ml, 40.4mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 22시간 동안 교반하였다. HCl 수용액을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물(100ml) 및 에틸 아세테이트(5ml) 중에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과시키고 물로 세척하였다. 진공하에 건조시키고 에틸 아세테이트로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(3.02g, 65%)을 수득하였다(MS:m/e=275.0[M+H]⁺).

d) 에틸 3- 클로로 -6- 사이클로프로필 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸 로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 -10- 카복실레이트

클로로포름(70ml; 염기성 알록스(alox)로 여과시킴) 중의 9-클로로-2-사이클로프로필-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(2.92g, 10.6mmol)의 현탁액에 4-N,N-트라이메틸아닐린(3.82ml, 26.6mmol) 및 인 옥시클로라이드(1.46ml, 15.9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 26시간 동안 환류하에 교반하고 주변 온도로 냉각시키고 나트륨 하이드로젠카보네이트 수용액(1N, 200ml)에 부었다. 1시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리시키고 수층을 클로로포름(40ml)으로 세척하였다. 유기층을 모아 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. -50℃에서 THF(30ml) 중의 에틸 아이소시아노아세테이트(1.17ml, 10.6mmol)의 용액에 칼륨 t-뷰티레이트(1.19g, 10.6mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하면서 -5℃ 이하의 온도로 승온시켰다. 이어서, -65℃로 냉각시키고 앞서 제조한 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 욕조를 제거하고 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 주변 온도로 승온시켰다. 아세트산(0.45ml)을 첨가한 후, 혼합물을 15분 동안 교반하고 나트륨 하이드로젠카보네이트 수용액(5%, 200ml) 및 에틸 아세테이트(10ml)에 붓고 추가로 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고 수층을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하였다. 증발시키고 나트륨 하이드로젠카보네이트 포화 수용액 및 헵테인으로 연화시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(3.15g, 80%)을 수득하였다(MS:m/e=370.1[M+H]⁺).

실시예 2

3- 클로로 -6- 사이클로프로필 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀

(a) 3- 클로로 -6- 사이클로프로필 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸 로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 -10- 카복실산

에탄올(30ml) 중의 에틸 3-클로로-6-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(2.00g, 5.41mmol)의 현탁액에 나트륨 하이드록사이드 수용액(1N, 25ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 45분 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물(50ml) 중에 현탁시킨 후, HCl 수용액(1N, 약 26ml)으로 pH 1 내지 2로 산성화시키고 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 여과시키고 물(10ml)로 세척하고 건조시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(1.80g, 98%)을 수득하였다(MS:m/e=342.0[M+H]⁺).

( b) 3- 클로로 -6- 사이클로프로필 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

3-클로로-6-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(1.00g, 2.93mmol)을 다이에틸렌 글리콜 다이뷰틸에터(10ml)에 용해시키고 아르곤하에서 200℃에서 62시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 헵테인(50ml)을 첨가하고 생성된 현탁액을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 여과시키고 헵테인(10ml)으로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 크로마 토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=50:50에서 0:100)로 정제하여 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(526mg, 60%)을 수득하였다(MS:m/e=298.1[M+H]⁺).

실시예 3

3,10- 다이클로로 -6- 사이클로프로필 -9H- 이미다조 [1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

DMF(5ml) 중의 3-클로로-6-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(223mg, 0.75mmol)의 현탁액에 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸하이단토인(81mg, 0.41mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(50ml)를 첨가하고 혼합물을 나트륨 하이드로젠카보네이트 수용액(40ml) 및 물(20ml)로 세척하였다. 나트륨 설페이트로 건조시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 0:100)로 정제하여 회백색 고체의 상기 표제 화합물(210mg, 84%)을 수득하였다(MS:m/e=332.1[M+H]⁺).

실시예 4

에틸 3- 클로로 -6- 메톡시메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀-10- 카복실레이트

(a) 9- 클로로 -2- 메톡시메틸 -6H-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 -5-온

상기 실시예 1(a)에서 기술한 바와 같이, 단 사이클로프로페인-카복실산 하 이드라자이드 대신 메톡시메틸-카복실산 하이드라자이드를 사용하여 (4-클로로-2-시아노-페닐)-카밤산 에틸 에스터(71.0g, 316mmol)를 황색 고체의 상기 표제 화합물(73.9g, 88%)로 전환시켰다(MS:m/e=264.9[M+H]⁺).

(b) 4- 클로로 -2-(5- 메톡시메틸 -2H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)- 페닐아민

상기 실시예 1(b)에서 기술한 바와 같이, 단 9-클로로-2-사이클로프로필-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온 대신 9-클로로-2-메톡시메틸-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(73.4g, 277mmol)을 갈색 고체의 상기 표제 화합물(61.0g, 92%)을 수득하였다(MS:m/e=238.9[M+H]⁺).

(c) 2- 클로로 -N-[4- 클로로 -2-(5- 메톡시메틸 -2H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)- 페닐 ]- 아세트아마이드

4-클로로-2-(5-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(60.6g, 239mmol)을 아세트산(1.2ℓ)에 용해시키고 클로로아세트산 클로라이드(40.4ml, 508mmol)를 14 내지 16℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 22시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 물(600ml)을 첨가한 후, 추가로 90분 동안 교반하고 고체를 여과시키고 물(600ml)로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 황색 고체의 상기 표제 화합물(66.2g, 83%)을 수득하였다(MS:m/e=314.9[M+H]⁺).

(d) 9- 클로로 -2- 메톡시메틸 -6H-1,3,3a,6- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌 -5-온

2-클로로-N-[4-클로로-2-(5-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐]-아세트아마이드(65.8g, 209mmol)를 다이옥세인(1.80ℓ)에 용해시키고 격렬히 교반 하였다. 나트륨 하이드록사이드 수용액(32%, 46.4ml, 501mmol)을 질소 분위기하에서 적가하고 생성된 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 수용액(1M, 1.00ℓ)을 첨가한 후, 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥세인(200ml)으로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(45.7g, 79%)을 수득하였다(MS:m/e=279.1[M+H]⁺).

(e) 9- 클로로 -2- 메톡시메틸 -5-[1,2,4] 트라이아졸 -1-일-4H-1,3,3a,6- 테트라아자 - 벤조아줄렌

1,2,4-트라리아졸(74.3g, 1.08mol)을 아세토나이트릴(850ml)에 용해시키고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(195ml, 1.14mol)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 인 옥시클로라이드(29.8ml, 326mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 9-클로로-2-메톡시메틸-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(45.4g, 279mmol)을 한번에 첨가하고 생성된 현탁액을 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 물(1.30ℓ)을 첨가하고 추가로 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고 물(300ml) 및 다이에틸에터(200ml)로 세척하였다. 진공하에 건조시켜(65℃) 회백색 고체의 상기 표제 화합물(33.8g, 63%)을 수득하였다(MS:m/e=330.1[M+H]⁺).

(f) 에틸 3- 클로로 -6- 메톡시메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 -10- 카복실레이트

칼륨 t-뷰티레이트(15.9g, 142mmol)를 DMF(460ml)에 용해시키고 -50℃로 냉각시켰다. 5분에 걸쳐 에틸 아이소시아노아세테이트(16.7ml, 152mmol)를 적가하고 생성된 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 9-클로로-2-메톡시메틸-5-[1,2,4]트라이아졸-1-일-4H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조아줄렌(33.4g, 101mmol)을 첨가하고 혼합물을 10℃로 승온시켰다. 10℃에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 아세트산(34.8ml, 608mmol) 및 물(1.40ℓ)을 첨가하였다. 고체를 여과시킨 후, 물(300ml) 및 다이에틸에터(100ml)로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(29.7g, 78%)을 수득하였다(MS:m/e=374.0[M+H]⁺).

실시예 5

3- 클로로 -6- 메톡시메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

(a) 3- 클로로 -6- 메톡시메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀-10- 카복실산

상기 실시예 2(a)에서 기술한 바와 같이, 단 에틸 3-클로로-6-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트 대신 에틸 3-클로로-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(1.00g, 2.68mmol)를 백색 고체의 상기 표제 화합물(893mg, 97%)로 전환시켰다(MS:m/e=346.0[M+H]⁺).

(b) 3- 클로로 -6- 메톡시메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5- d][1,4]벤 조다이 아제핀

상기 실시예 2(b)에서 기술한 바와 같이, 단 3-클로로-6-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 대신 3-클로로-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(801mg, 2.32mmol)을 회백색 고체의 상기 표제 화합물(522mg, 75%)로 전환시켰다(MS:m/e=302.1[M+H]⁺).

실시예 6

3,10- 다이클로로 -6- 메톡시메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다 이아제핀

상기 실시예 3에서 기술한 바와 같이, 단 3-클로로-6-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 3-클로로-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(530mg, 1.76mmol)을 회백색 고체의 상기 표제 화합물(287mg, 49%)로 전환시켰다(MS:m/e=336.1[M+H]⁺).

실시예 7

6- 브로모메틸 -3,10- 다이클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다 이아제핀

브롬산(48%, 24ml, 210mmol) 중의 3,10-다이클로로-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(7.07g, 21.0mmol)의 현 탁액을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 후, pH가 약염기성이 될 때까지 나트륨 카보네이트 포화 수용액(140ml)을 상기 온도에서 적가하였다. 현탁액을 여과시키고 냉수(100ml)로 세척하였다. 잔류물을 다이클로로에테인(50ml)에 현탁시키고 인 트라이브로마이드(1.5ml, 16.2mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 물(50ml) 및 나트륨 카보네이트 포화 수용액(50ml)을 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 유기층을 물로 세척하였다. 수층을 다이클로로메테인(50ml)으로 추출하였다. 유기층을 농축시키고 물(50ml)에 현탁시킨 후, 여과시키고 물(20ml)로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(5.25g, 65%)을 수득하였다(MS:m/e=385.8/387.8[M+H]⁺).

실시예 8

3,10- 다이클로로 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

아르곤 분위기하에서 0℃의 DMF(2ml) 중의 2-피롤리돈(55mg, 0.57mmol)의 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중의 0.91M 용액, 0.63ml, 0.57mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 암모늄 클로라이드 수용액(반포화, 10ml)로 처리하고 다이클로로메테인으로 추출하였 다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올=40:50:10:0에서 0:85:10:5)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(56mg, 28%)을 수득하였다(MS:m/e=389.0[M+H]⁺).

실시예 9

3,10- 다이클로로 -6-(3,5- 다이메틸 - 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 8에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 3,5-다이메틸피라졸을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(61mg, 29%)로 전환시켰다(MS:m/e=399.9[M+H]⁺).

실시예 10

3,10- 다이클로로 -6-[1,2,3] 트라이아졸 -2- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

주변 온도에서 DMSO(2ml) 중의 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200ml, 0.52mmol)의 용액에 1H-1,2,3-트라이아졸(54mg, 0.78mmol) 및 칼륨 카보네이트(86mg, 0.62mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액(0.5ml), 물(4ml) 및 얼음(2g)으로 처리하 였다. 15분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과시키고 물(3ml)로 세척하였다. 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올=40:50:10:0에서 0:85:10:5)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(50mg, 26%)을 수득하였다(MS:m/e=372.9[M+H]⁺).

실시예 11

3,10- 다이클로로 -6-[1,2,3]트라이아졸-1-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

주변 온도에서 DMSO(2ml) 중의 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)의 용액에 1H-1,2,3-트라이아졸(54mg, 0.78mmol) 및 칼륨 카보네이트(86mg, 0.62mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 암모늄 클로라이드 포화 수용액(0.5ml), 물(4ml) 및 얼음(2g)으로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과시키고 물(3ml)로 세척하였다. 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올=40:50:10:0에서 0:85:10:5)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(102mg, 53%)을 수득하였다(MS:m/e=372.9[M+H]⁺).

실시예 12

3,10- 다이클로로 -6-[1,2,4] 트라이아졸 -1- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 10에서 기술한 바와 같이, 단 1H-1,2,3-트라이아졸 대신 1,2,4-트라이아졸을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(152mg, 78%)로 전환시켰다(MS:m/e=372.9[M+H]⁺).

실시예 13

3,10- 다이클로로 -6- 피라졸 -1- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 10에서 기술한 바와 같이, 단 1H-1,2,3-트라이아졸 대신 피라졸을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올=50:30:20:0에서 0:75:20:5, 42mg, 22%)로 전환시켰다(MS:m/e=372.0[M+H]⁺).

실시예 14

3,10- 다이클로로 -6-(2- 메틸 -5-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 8에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 5-메틸-2-피롤리돈을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합 물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올=50:30:20:0에서 0:75:20:5, 93mg, 44%)로 전환시켰다(MS:m/e=403.1[M+H]⁺).

실시예 15

3,10- 다이클로로 -6-(3- 메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 8에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 3-메틸-2-피롤리돈을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올=50:30:20:0에서 0:75:20:5, 88mg, 42%)로 전환시켰다(MS:m/e=403.1[M+H]⁺).

실시예 16

3,10- 다이클로로 -6-(3-옥소- 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 8에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 모폴린-3-온을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올=50:30:20:0에서 0:75:20:5, 84mg, 40%)로 전환시켰다(MS:m/e=405.1[M+H]⁺).

실시예 17

3,10- 다이클로로 -6-(3- 트라이플루오로메틸 - 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 10에서 기술한 바와 같이, 단 1H-1,2,3-트라이아졸 대신 3-(트라이플루오로메틸)피라졸을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올=50:30:20:0에서 0:75:20:5, 160mg, 70%)로 전환시켰다(MS:m/e=440.1/442.0[M+H]⁺).

실시예 18

3,10- 다이클로로 -6-(4-에틸-2,3- 다이옥소 -피페라진-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 8에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 N-에틸-2,3-다이케토피페라진을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올=50:30:20:0에서 0:0:90:10, 77mg, 33%)로 전환시켰다(MS:m/e=446.0[M+H]⁺).

실시예 19

3,10- 다이클로로 -6-(4,4- 다이메틸 -2,5- 다이옥소 - 이미다졸리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 8에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 5,5-다이메틸하이단토인을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올=50:30:20:0에서 0:75:20:5, 76mg, 34%)로 전환시켰다(MS:m/e=432.1[M+H]⁺).

실시예 20

3,10- 다이클로로 -6-(5- 메틸 - 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 10에서 기술한 바와 같이, 단 1H-1,2,3-트라이아졸 대신 3-메틸-피라졸을 사용하고 주변 온도 대신 80℃에서 4시간 동안 반응하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올=50:30:20:0에서 0:75:20:5, 44mg, 22%)로 전환시켰다(MS:m/e=386.1[M+H]⁺).

실시예 21

6- 벤조트라이아졸 -2- 일메틸 -3,10- 다이클로로 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라 이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 10에서 기술한 바와 같이, 단 1H-1,2,3-트라이아졸 대신 벤조트라이아졸을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인=60:20:20에서 0:80:20, 26mg, 12%)로 전환시켰다(MS:m/e=423.0[M+H]⁺).

실시예 22

6- 벤조트라이아졸 -1- 일메틸 -3,10- 다이클로로 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 10에서 기술한 바와 같이, 단 1H-1,2,3-트라이아졸 대신 벤조트라이아졸을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인=60:20:20에서 0:80:20, 133mg, 61%)로 전환시켰다(MS:m/e=423.0[M+H]⁺).

실시예 23

3,10- 다이클로로 -6-(3-옥소-2- 아자 - 스파이로[4.5]데크 -2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 8에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 4,4-펜타메틸렌- 2-피롤리딘온을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인=60:20:20에서 0:80:20, 113mg, 48%)로 전환시켰다(MS:m/e=457.1[M+H]⁺).

실시예 24

3,10- 다이클로로 -6-(4- 메틸 - 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 10에서 기술한 바와 같이, 단 1H-1,2,3-트라이아졸 대신 4-메틸피라졸을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인=60:20:20에서 0:80:20, 40mg, 20%)로 전환시켰다(MS:m/e=385.9[M+H]⁺).

실시예 25

3,10- 다이클로로 -6-(1,1- 다이옥소 --1-λ-6- 아이소싸이아졸리딘 -2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 8에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 아이소싸이아졸리딘 1,1-다이옥사이드를 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 발포 체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인=60:20:20에서 0:80:20, 134mg, 61%)로 전환시켰다(MS:m/e=425.0[M+H]⁺).

실시예 26

3,10- 다이클로로 -6- 인다졸 -2- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 10에서 기술한 바와 같이, 단 1H-1,2,3-트라이아졸 대신 인다졸을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인=60:20:20에서 0:80:20, 26mg, 12%)로 전환시켰다(MS:m/e=421.9[M+H]⁺).

실시예 27

3,10- 다이클로로 -6- 인다졸 -1- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 10에서 기술한 바와 같이, 단 1H-1,2,3-트라이아졸 대신 인다졸을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인=60:20:20에서 0:80:20, 81mg, 37%)로 전환시켰다(MS:m/e=421.9[M+H]⁺).

실시예 28

3,10- 다이클로로 -6-(3- 페닐 - 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 10에서 기술한 바와 같이, 단 1H-1,2,3-트라이아졸 대신 3-페닐-피라졸을 사용하고 주변 온도 대신 80℃에서 4시간 동안 반응하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인=60:20:20에서 0:80:20, 99mg, 43%)로 전환시켰다(MS:m/e=448.0[M+H]⁺).

실시예 29

10- 클로로 -3- 사이클로프로필 -6- 메톡시메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

3-브로모-10-클로로-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(939mg, 2.47mmol)을 고온의 THF(20ml)에 용해시키고 주변 온도로 냉각시켰다. 플라스크를 탈기시킨 후, 아르곤으로 충전시킨 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(143mg, 0.12mmol) 및 사이클로프로필아연 클로라이드 용액(THF 중의 0.4M 용액, 7.7ml, 3.08mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 18시간, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(143mg, 0.12mmol)을 첨가하고 50℃에서 사이클로프로필아 연 클로라이드 용액(THF 중의 0.4M 용액, 12ml, 4.8mmol)을 45분에 걸쳐 적가하였다. 적가가 끝나면 추가로 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액(10ml)으로 반응중지시키고 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 수층을 분리시키고 에틸 아세테이트(30ml)로 추출하고 나트륨 카보네이트 포화 수용액(25ml)으로 세척하였다. 나트륨 설페이트로 건조시키고 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인=60:20:20에서 0:80:20)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(520mg, 62%)을 수득하였다(MS:m/e=342.1[M+H]⁺).

실시예 30

3,10- 다이클로로 -6-(3,3- 다이메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 8에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 3,3-다이메틸-피롤리딘-2-온을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인=40:40:20에서 10:70:20, 22mg, 10%)로 전환시켰다(MS:m/e=417.1[M+H]⁺).

실시예 31

3,10- 다이클로로 -6-(3-옥소-피페라진-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

다이클로로메테인(6ml) 중의 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(600mg, 1.56mmol)의 현탁액에 피페라진-2-온(234mg, 2.33mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.32ml, 1.87mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메테인(20ml)으로 희석시키고 물(20ml)로 세척하고 수층을 다이클로로메테인(20ml)으로 재추출하였다. 유기층을 모아 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=98:2에서 90:10)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(184mg, 29%)을 수득하였다(MS:m/e=404.1[M+H]⁺).

실시예 32

3,10- 다이클로로 -6-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 31에서 기술한 바와 같이, 단 피페라진-2-온 대신 N-에틸피페라진을 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인=40:40:20에서 10:70:20, 162mg, 75%)로 전환시켰다(MS:m/e=418.1[M+H]⁺).

실시예 33

3,10- 다이클로로 -6-(4-t- 뷰틸옥시카보닐 -2-옥소-피페라진-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 8에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 3-옥소-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 사용하여 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(1.00g, 2.60mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트:다이클로로메테인=60:20:20에서 0:80:20, 265mg, 20%)로 전환시켰다(MS:m/e=417.1[M-BOC+H]⁺).

실시예 34

3,10- 다이클로로 -6-(4-에틸-3-옥소-피페라진-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

0℃에서 DMF(2ml) 중의 3,10-다이클로로-6-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 31, 159mg, 0.39mmol)의 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중의 0.91M 용액, 0.48ml, 0.43mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 아이오도에테인(38㎕, 0.47mmol)을 첨가하고 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메테인(20ml)으로 희석시키고 물(20ml)로 2회 세척하였다. 수층을 다이클로로메테인(20ml)으로 추가로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올=80:20:0 에서 70:20:10)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(81mg, 48%)을 수득하였다(MS:m/e=432.2[M+H]⁺).

실시예 35

3,10- 다이클로로 -6-(2-옥소-피페라진-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

주변 온도에서 다이클로로메테인(2ml) 중의 3,10-다이클로로-6-(4-t-뷰틸옥시카보닐-2-옥소-피페라진-2-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 33, 255mg, 0.51mmol)의 현탁액에 트라이플루오로아세트산(0.39ml, 5.06mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 상기 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 다이클로로메테인(10ml) 및 나트륨 카보네이트 수용액(반포화, 20ml)으로 추출하였다. 수상을 다이클로로메테인(10ml)으로 재추출하고 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 유기상을 농축시켜 t-뷰틸메틸에터(3ml)에 현탁시키고 여과시키고 t-뷰틸메틸에터(3ml)로 세척하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(188mg, 92%)을 수득하였다(MS:m/e=404.1[M+H]⁺).

실시예 36

3,10- 다이클로로 -6-(4-에틸-2-옥소-피페라진-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

DMF(2ml) 중의 3,10-다이클로로-6-(2-옥소-피페라진-1-일메틸)-9H-이미다 조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 36, 157mg, 0.39mmol)의 현탁액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.10ml, 0.58mmol) 및 아이오도에테인(41㎕, 0.51mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중의 0.91M 용액, 0.56ml, 0.51mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 아이오도에테인(41㎕, 0.50mmol)을 첨가하고 주변 온도에서 2일 동안 교반하였다. 이를 다이클로로메테인(10ml)으로 희석시키고 나트륨 하이드록사이드 수용액(1N, 10ml) 및 물(10ml)로 세척하였다. 수층을 다이클로로메테인(10ml)으로 재추출하였다. 나트륨 설페이트로 건조시키고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트:다이클로로메테인:메탄올=80:20:0에서 70:20:10)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(73mg, 43%)을 수득하였다(MS:m/e=432.2[M+H]⁺).

실시예 37

3- 브로모 -6- 하이드록시메틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

3-브로모-6-하이드록시메틸-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(20mg, 0.06mmol)을 다이클로로메테인(2.5ml)에 용해시키고 -10℃로 냉각시켰다. 붕소 트라이브로마이드 용액(다이클로로메테인 중의 1M 용액, 70㎕, 0.07mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 카보네이트 포화 수용액(30ml)을 첨가하고 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:1에서 30:1)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(7mg, 36%)을 수득하였다(MS:m/e=345.0/347.0[M+H]⁺).

실시예 38

에틸 3- 브로모 -6- 메톡시메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀-10- 카복실레이트

(a) 9- 브로모 -2- 메톡시메틸 -6H-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-c] 퀴나졸린 -5-온

상기 실시예 1(a)에서 기술한 바와 같이, 단 사이클로프로페인-카복실산 하이드라자이드 대신 메톡시메틸-카복실산 하이드라자이드를 사용하여, (4-클로로-2-시아노-페닐)-카밤산 에틸 에스터 대신 (4-브로모-2-시아노-페닐)-카밤산 에틸 에스터(19.9g, 74.2mmol)를 담황색 고체의 상기 표제 화합물(21.1g, 92%)로 전환시켰다(MS:m/e=308.9/310.9[M+H]⁺).

(b) 4- 브로모 -2-(5- 메톡시메틸 -2H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)- 페닐아민

상기 실시예 1(b)에서 기술한 바와 같이, 단 9-클로로-2-사이클로프로필-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온 대신 9-브로모-2-메톡시메틸-6H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]퀴나졸린-5-온(20.9g, 67.6mmol)을 회백색 고체의 상기 표제 화합물(19.1g, 99%)로 전환시켰다(MS:m/e=282.7/284.7[M+H]⁺).

(c) 2- 클로로 -N-[4- 브로모 -2-(5- 메톡시메틸 -2H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)-페닐]- 아세트아마이드

상기 실시예 4(c)에서 기술한 바와 같이, 단 4-클로로-2-(5-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민 대신 4-브로모-2-(5-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐아민(19.1g, 67.5mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(20.0g, 82%)로 전환시켰다(MS:m/e=358.8/360.9[M+H]⁺).

(d) 9- 브로모 -2- 메톡시메틸 -6H-1,3,3a,6- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌 -5-온

상기 실시예 4(d)에서 기술한 바와 같이, 단 2-클로로-N-[4-클로로-2-(5-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐]-아세트아마이드 대신 2-클로로-N-[4-브로모-2-(5-메톡시메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-페닐]-아세트아마이드(20.6g, 57,3mmol)을 회백색 고체의 상기 표제 화합물(12.6g, 68%)로 전환시켰다(MS:m/e=322.0/324.0[M+H]⁺).

(e) 9- 브로모 -2- 메톡시메틸 -5-[1,2,4] 트라이아졸 -1-일-4H-1,3,3a,6- 테트라아자 - 벤조아줄렌

상기 실시예 4(e)에서 기술한 바와 같이, 단 9-클로로-2-메톡시메틸-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온 대신 9-브로모-2-메톡시메틸-6H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-온(12.5g, 38.7mmol)을 담황색 고체의 상기 표제 화합물(11.4g, 79%)로 전환시켰다((MS:m/e=373.0/375.1[M+H]⁺).

(f) 에틸 3- 브로모 -6- 메톡시메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 -10- 카복실레이트

상기 실시예 4(f)에서 기술한 바와 같이, 단 9-클로로-2-메톡시메틸-5-[1,2,4]트라이아졸-1-일-4H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조아줄렌 대신 9-브로모-2-메톡시메틸-5-[1,2,4]트라이아졸-1-일-4H-1,3,3a,6-테트라아자-벤조아줄렌(11.4g, 30.3mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(9.00g, 71%)로 전환시켰다(MS:m/e=417.0/419.0[M+H]⁺).

실시예 39

3- 브로모 -6- 메톡시메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀

(a) 3- 브로모 -6- 메톡시메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀-10- 카복실산

상기 실시예 2(a)에서 기술한 바와 같이, 단 에틸 3-클로로-6-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트 대신 에틸 3-브로모-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(26.9g, 64.3mmol)를 백색 고체의 상기 표제 화합물(24.8g, 99%)로 전환시켰다(MS:m/e=389.0/391.2[M+H]⁺).

(b) 3- 브로모 -6- 메톡시메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5- d][1,4]벤 조다이 아제핀

상기 실시예 2(b)에서 기술한 바와 같이, 단 3-클로로-6-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산 대신 3-브로모-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실산(12.5g, 32.0mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(11.0g, 99%)로 전환시켰다(MS:m/e=345.0[M+H]⁺).

실시예 40

3- 브로모 -10- 클로로 -6- 메톡시메틸 -9H-이미다조[1.5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 3에서 기술한 바와 같이, 단 3-클로로-6-사이클로프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 3-브로모--6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(22.0g, 63.6mmol)을 담황색 발포체의 상기 표제 화합물(17.2g, 71%)로 전환시켰다(MS:m/e=379.0/381.0[M+H]⁺).

실시예 41

3- 브로모 -10- 하이드록시메틸 -6- 메톡시메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

주변 온도에서 THF(250ml) 중의 에틸 3-브로모-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트(8.7g, 20.8mmol)의 현탁액에 리튬 보로하이드라이드(544mg, 25.0mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, HCl 수용액(1M, 52ml)을 적가하고 반응 혼합물을 30분 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축시킨 후, 물(240ml)로 희석시키고 암모늄 하이드록사이드 수용액(25%)을 첨가하였다(pH=10). 생성된 고체를 여과시키고 물로 세척하였다. 진공하에 건조시켜(70℃) 백색 고체의 상기 표제 화합물(5.95g, 76%)을 수득하였다(MS:m/e=376.2/378.2[M+H]⁺).

실시예 42

3- 브로모 -6- 메톡시메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀-10- 카발데하이드

다이클로로메테인(1.07ℓ) 중의 3-브로모-10-하이드록시메틸-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(5.95g, 15.8mmol)의 현탁액에 망간(IV) 옥사이드(27.5g, 316mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 디칼리트(Dicalit)(상표명)로 여과시키고 다이클로로메테인으로 세척하였다. 이를 농축시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(4.39g, 74%)을 수득하였다(MS:m/e=374.1/376.2[M+H]⁺).

실시예 43

3- 브로모 -10- 다이플루오로메틸 -6- 메톡시메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

다이클로로메테인(250ml) 중의 3-브로모-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카발데하이드(4.39g, 11.7mmol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(11.4ml, 58.7mmol) 및 에탄올(0.14ml, 0.02mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 이를 나트륨 카보네이트 포화 수용액(200ml)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트:사이클로헥세인=80:20)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(4.10mg, 88%)을 수득하였다(MS:m/e=396.0/398.1[M+H]⁺).

실시예 44

3- 브로모 -10- 클로로 -6- 모폴린 -4- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

(a) 3- 브로모 -6- 브로모메틸 -10- 클로로 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

주변 온도에서 1,2-에틸렌클로라이드(70ml) 중의 3-브로모-6-하이드록시메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(3.10g, 8.47mmol)에 인 트라이브로마이드(2.29g, 8.48mmol)를 적가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 이를 물 및 나트륨 카보네이트 포화 수용액에 부었다. 다이클로로메테인으로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(3.30mg, 91%)을 수득하였다(MS:m/e=429.0[M+H]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 클로로 -6- 모폴린 -4- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(70mg, 0.23mmol) 및 모폴린(2ml)의 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 다이클로로메테인 및 나트륨 카보네이트 포화 수용액에 부었다. 다이클로로메테인으로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 다이클로로메테인/사이클로헥세인으로 재결정하여 회백색 고체의 상기 표제 화합물(32mg, 65%)을 수득하였다(MS:m/e=435.2/437.1[M+H]⁺).

실시예 45

3- 브로모 -10- 클로로 -6- 피롤리딘 -1- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 44(b)에서 기술한 바와 같이, 단 모폴린 대신 피롤리딘을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(70mg, 0.23mmol)을 회백색 고체의 상기 표제 화합물(37mg, 78%)로 전환시켰다(MS:m/e=418.9/421.0[M+H]⁺).

실시예 46

3- 브로모 -10- 다이플루오로메틸 -6- 모폴린 -4- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) 3- 브로모 -6- 브로모메틸 -10- 다이플루오로메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 44(a)에서 기술한 바와 같이, 단 3-브로모-10-클로로-6-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 3-브로모-10-다이플루오로메틸-6-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(400mg, 1.05mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(370mg, 79%)로 전환시켰다(MS:m/e=444.1/446.1[M+H]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 다이플루오로메틸 -6- 모폴린 -4- 일메틸 -9H- 이미다조 -[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 44(b)에서 기술한 바와 같이, 단 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 3-브로모-6-브로모메틸-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5=a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(81mg, 0.18mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(50mg, 61%)로 전환시켰다(MS:m/e=451.0/453.0[M+H]⁺).

실시예 47

3- 브로모 -10- 클로로 -6- 피롤리딘 -1- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라 이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 44(b)에서 기술한 바와 같이, 단 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 3-브로모-6-브로모메틸-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(81mg, 0.18mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(23mg, 29%)로 전환시켰다(MS:m/e=435.2/437.1[M+H]⁺).

실시예 48

3- 브로모 -10- 다이플루오로메틸 -6- 하이드록시메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

브롬산(48%, 3.55ml) 중의 3-브로모-10-다이플루오로메틸-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(0.50g, 1.26mmol)을 5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, pH가 8이 될 때까지, 물(100ml) 및 나트륨 카보네이트 수용액(2N)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 고체를 여과시키고 물로 세척하였다. 진공하에 건조시켜(70℃) 백색 고체의 상기 표제 화합물(0.40g, 83%)을 수득하였다(MS:m/e=382.0/384.1[M+H]⁺).

실시예 49

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

0℃에서 DMF(40ml) 중의 2-피롤리돈(14mg, 0.16mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60%, 7mg, 0.18mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 상기 온도에 서 30분 동안 교반하였다. 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(69mg, 0.16mmol)을 첨가하고 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=200:1)로 정제하여 회백색 고체의 상기 표제 화합물(34mg, 49%)을 수득하였다(MS:m/e=433.0/434.9[M+H]⁺).

실시예 50

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 2-옥사졸리돈을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(69mg, 0.16mmol)을 회백색 발포체의 상기 표제 화합물(58mg, 82%)로 전환시켰다(MS:m/e=435.0/436.9[M+H]⁺).

실시예 51

3- 브로모 -10- 클로로 -6- 하이드록시메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 48에서 기술한 바와 같이, 단 3-브로모-6-브로모메틸-10-다이플루오로메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5- d][1,4]벤조다이아제핀(1.00g, 2.63mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(920mg, 96%)로 전환시켰다(MS:m/e=365.0/366.9[M+H]⁺).

실시예 52

3- 브로모 -10- 다이플루오로메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 3-브로모-6-브로모메틸-10-다이플루오로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.22mmol)을 회백색 발포체의 상기 표제 화합물(40mg, 39%)로 전환시켰다(MS:m/e=449.2/451.2[M+H]⁺).

실시예 53

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(1- 하이드록시 -에틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

(a) 3- 브로모 -10- 클로로 -6- 포밀 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

다이클로로메테인(500ml) 중의 3-브로모-10-클로로-6-하이드록시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(2.20g, 6.00mmol)의 현탁액에 망간(IV) 옥사이드(56.7g, 132mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 디칼리트(상표명)로 여과시킨 후, 이를 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:에틸 아세테이트=5:1에서 3:1)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(600mg, 27%)을 수득하였다(MS:m/e=364.0/365.9[M+H]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 클로로 -6-(1- 하이드록시 -에틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

3-브로모-10-클로로-6-포밀-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(150mg, 0.41mmol)을 THF(5ml)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸에터 중의 3M 용액, 0.15ml, 0.45mmol)를 적가한 후, 생성된 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 수용액(3ml) 및 HCl 수용액(2M, 8ml)을 첨가하고 생성된 고체를 여과시켰다. 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(60mg, 38%)을 수득하였다(MS:m/e=379.0/381.0[M+H]⁺).

실시예 54

3- 브로모 -10- 클로로 -6-( 하이드록시 - 페닐 -에틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 53(b)에서 기술한 바와 같이, 단 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸에터 중의 3M 용액) 대신 3-브로모-10-클로로-6-포밀-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(150mg, 0.41mmol)을 백색 고체 의 상기 표제 화합물(140mg, 77%)로 전환시켰다(MS:m/e=441.1/443.1[M+H]⁺).

실시예 55

3- 브로모 -10- 클로로 -6-( 사이클로프로필 - 하이드록시 - 메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 53(b)에서 기술한 바와 같이, 단 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸에터 중의 3M 용액) 대신 3-브로모-10-클로로-6-포밀-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(150mg, 0.41mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(85mg, 51%)로 전환시켰다(MS:m/e=405.0/407.0[M+H]⁺).

실시예 56

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(1- 하이드록시 -프로필)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 53(b)에서 기술한 바와 같이, 단 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸에터 중의 3M 용액) 대신 3-브로모-10-클로로-6-포밀-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(150mg, 0.41mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(28mg, 17%)로 전환시켰다(MS:m/e=393.0/395.0[M+H]⁺).

실시예 57

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(3-옥소- 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 모폴린-3-온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(150mg, 0.35mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(108mg, 69%)로 전환시켰다(MS:m/e=449.1/451.1[M+H]⁺).

실시예 58

3- 브로모 -10- 클로로 -6-( 하이드록시 -피리딘-3-일- 메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 53(b)에서 기술한 바와 같이, 단 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸에터 중의 3M 용액) 대신 3-피리딘일마그네슘 브로마이드를 사요하여 3-브로모-10-클로로-6-포밀-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(150mg, 0.41mmol)을 회백색 발포체의 상기 표제 화합물(50mg, 27%)로 전환시켰다(MS:m/e=442.1/444.0[M+H]⁺).

실시예 59

3- 브로모 -10- 클로로 -6- 시아노메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

120℃에서 DMSO(5ml) 중의 나트륨시아나이드(274mg, 5.59mmol)의 혼합물에 DMSO(12ml) 중의 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(1.60g, 3.73mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 상기 온도에서 12분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(350ml)에 붓고 생성된 고체를 여과시키고 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메 탄올=60:1)로 정제하여 회백색 고체의 상기 표제 화합물(1.35mg, 96%)을 수득하였다(MS:m/e=374.0/376.0[M+H]⁺).

실시예 60

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(3,5- 다이옥소 -[1,2,4] 옥사졸리딘 -2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 [1,2,4]옥사조리딘-3,5-다이온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(150mg, 0.35mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=10:1에서 7:1, 70mg, 44%)로 전환시켰다(MS:m/e=450.0/452.2[M+H]⁺).

실시예 61

3- 브로모 -10- 클로로 -6- 사이클로펜틸카바모일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) 3- 브로모 -6- 카복시메틸 -10- 클로로 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

다이옥세인 중의 3-브로모-10-클로로-6-시아노메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(1.00g, 2.67mmol)의 현탁액에 나트륨 하이드록사이드 수용액(2M, 10ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, HCl 수용액(25%)을 첨가하여 산 성화시켰다. 고체를 여과시키고 물 및 다이에틸에터로 세척하여 회백색 고체의 상기 표제 화합물(975mg, 93%)을 수득하였다(MS:m/e=393.0/395.0[M-H]^-).

(b) 3- 브로모 -10- 클로로 -6- 사이클로펜틸카바모일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

DMF(2ml) 중의 3-브로모-6-카복시메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.25mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(90mg, 0.28mmol), N-에틸다이아이소프로필아민(164mg, 1.27mmol) 및 사이클로펜틸아민(24mg, 0.28mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 60시간 동안 교반하였다. 이를 나트륨 하이드로젠카보네이트 수용액(0.5M, 15ml)에 붓고 다이클로로메테인으로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트:메탄올=1:0에서 20:1)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(44mg, 38%)을 수득하였다(MS:m/e=461.0/463.0[M+H]⁺).

실시예 62

3- 브로모 -10- 클로로 -6-[( 테트라하이드로 -피란-4- 일카바모일 )- 메틸 ]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 61(b)에서 기술한 바와 같이, 단 사이클로펜틸아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 3-브로모-6-카복시메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.25mmol)을 백 색 고체의 상기 표제 화합물(62mg, 51%)로 전환시켰다(MS:m/e=476.9/479.0[M+H]⁺).

실시예 63

3- 브로모 -10- 클로로 -6-{[(피리딘-3- 일메틸 )- 카바모일 ]- 메틸 }-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 61(b)에서 기술한 바와 같이, 단 사이클로펜틸아민 대신 3-피콜리아민을 사용하여 3-브로모-6-카복시메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.25mmol)을 회백색 고체의 상기 표제 화합물(50mg, 41%)로 전환시켰다(MS:m/e=484.0/486.1[M+H]⁺).

실시예 64

3- 브로모 -10- 클로로 -6-[( 사이클로프로필메틸 - 카바모일 )- 메틸 ]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 61(b)에서 기술한 바와 같이, 단 사이클로펜틸아민 대신 사이클로프로필메틸아민을 사용하여 3-브로모-6-카복시메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.25mmol)을 회백색 고체의 상기 표제 화합물(62mg, 55%)로 전환시켰다(MS:m/e=446.9/448.9[M+H]⁺).

실시예 65

3- 브로모 -10- 클로로 -6-[(2- 하이드록시 - 에틸카바모일 )- 메틸 ]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 61(b)에서 기술한 바와 같이, 단 사이클로펜틸아민 대신 2-하이 드록시-에틸아민을 사용하여 3-브로모-6-카복시메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.25mmol)을 회백색 고체의 상기 표제 화합물(59mg, 53%)로 전환시켰다(MS:m/e=437.0/439.1[M+H]⁺).

실시예 66

3- 브로모 -10- 클로로 -6-[( 테트라하이드로 -피란-4- 일아미노 )- 메틸 ]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

4-아미노테트라하이드로피란(88mg, 0.87mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(45mg, 0.35mmol)을 다이클로로메테인(12ml)에 용해시키고 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(75mg, 0.18mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 주변 온도에서 26시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 카보네이트 수용액(0.5M, 15ml)에 붓고 다이클로로메테인으로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트:메탄올=15:1에서 10:1)로 정제하여 백색 발포체의 상기 표제 화합물(58mg, 74%)을 수득하였다(MS:m/e=449.0/451.0[M+H]⁺).

실시예 67

3- 브로모 -10- 클로로 -6- 사이클로펜틸아미노메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 66에서 기술한 바와 같이, 단 4-아미노테트라하이드로피란 대신 사이클로펜틸아민을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5- a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(75mg, 0.18mmol)을 회백색 고체의 상기 표제 화합물(61mg, 81%)로 전환시켰다(MS:m/e=433.0/435.0[M+H]⁺).

실시예 68

3- 브로모 -10- 클로로 -6-[( 사이클로프로필메틸 -아미노)- 메틸 ]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 66에서 기술한 바와 같이, 단 4-아미노테트라하이드로피란 대신 사이클로프로필메틸아민을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(75mg, 0.18mmol)을 회백색 고체의 상기 표제 화합물(57mg, 78%)로 전환시켰다(MS:m/e=419.0/421.0[M+H]⁺).

실시예 69

3- 브로모 -10- 클로로 -6-[(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )- 메틸 ]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 66에서 기술한 바와 같이, 단 4-아미노테트라하이드로피란 대신 2-하이드록시-에틸아민을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(75mg, 0.18mmol)을 담황색 고체의 상기 표제 화합물(27mg, 38%)로 전환시켰다(MS:m/e=409.0/411.0[M+H]⁺).

실시예 70

3- 브로모 -10- 클로로 -6- 메톡시카보닐메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

주변 온도에서 DMF(5ml) 중의 3-브로모-6-카복시메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(150mg, 0.38mmol)의 용액에 1,1'-카보닐-다이이미다졸(68mg, 0.42mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 상기 온도에서 15분 동안 교반하고 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올(1ml)을 첨가한 후, 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 카보네이트 수용액(0.5M)에 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 나트륨 설페이트로 건조시키고 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트:사이클로헥세인=4:1)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(86mg, 55%)을 수득하였다(MS:m/e=407.0/408.9[M+H]⁺).

실시예 71

3- 브로모 -10- 클로로 -6-{[(피리딘-3- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 66에서 기술한 바와 같이, 단 4-아미노테트라하이드로피란 대신 에틸-피리딘-3-일메틸-아민을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(75mg, 0.18mmol)을 담황색 발포체의 상기 표제 화합물(27mg, 34%)로 전환시켰다(MS:m/e=456.1/458.0[M+H]⁺).

실시예 72

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5- 일메틸 )-9H-이미다조[ 1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

주변 온도에서 DMF(5ml) 중의 3-브로모-6-카복시메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(150mg, 0.38mmol)의 용액에 1,1'-카보닐-다이이미다졸(68mg, 0.42mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 상기 온도에서 15분 동안 교반하고 50℃에서 30분 동안 교반하였다. N-하이드록시-아세트아미딘(31mg, 0.42mmol)을 첨가한 후, 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 아세트산(1방울)을 첨가하고 3시간 동안 130℃에서 교반하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 나트륨 카보네이트 수용액(0.5M 용액)에 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 나트륨 설페이트로 건조시키고 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트:사이클로헥세인=4:1)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(93mg, 57%)을 수득하였다(MS:m/e=432.0/434.0[M+H]⁺).

실시예 73

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

DMF(4ml) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(50mg, 0.73mmol) 및 트라이에틸아민(73mg, 0.72mmol)의 혼합물에 3-브로모-10-클로로-6-시아노메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(150mg, 0.40mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 농축시키고 아세트산 무수물(82mg, 1.24mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 110℃로 가 열하고 4시간 동안 130℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 나트륨 카보네이트 수용액(반포화)에 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 나트륨 설페이트로 건조시키고 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트:사이클로헥세인=2:1)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(34mg, 20%)을 수득하였다(MS:m/e=433.0/435.0[M+H]⁺).

실시예 74

3- 브로모 -10- 클로로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일카바모일 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) 3- 브로모 -10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀-6- 카복실산

3-브로모-10-클로로-6-포밀-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(450mg, 1.23mmol)을 THF(28ml)에 용해시키고 t-뷰탄올(62ml) 및 2-메틸-2-뷰텐(100mg, 1.42mmol)을 첨가하였다. 나트륨 클로라이트(419mg, 3.70mmol) 및 물(5ml) 중의 나트륨 다이하이드로젠포스페이트(667mg, 5.55mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고 물 및 다이에틸에터로 세척하였다. 진공하에 건조시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(450mg, 96%)을 수득하였다(MS:m/e=378.3/380.2[M-H]^-).

(b) 3- 브로모 -10- 클로로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일카바모일 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 61(b)에서 기술한 바와 같이, 단 사이클로펜틸아민 대신 4-아미노테트라하이드로피란을 사용하여 3-브로모-6-카복시메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-6-카복실산(70mg, 0.18mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(21mg, 23%)로 전환시켰다(MS:m/e=462.0/464.1[M+H]⁺).

실시예 75

3- 브로모 -10- 클로로 -6-( 사이클로프로필메틸 - 카바모일 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 61(b)에서 기술한 바와 같이, 단 사이클로펜틸아민 대신 사이클로프로필메틸아민을 사용하여 3-브로모-6-카복시메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-6-카복실산(70mg, 0.18mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(19mg, 21%)로 전환시켰다(MS:m/e=432.1/434.1[M+H]⁺).

실시예 76

3- 브로모 -10- 클로로 -6-( 사이클로펜틸 - 카바모일 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 61(b)에서 기술한 바와 같이, 단 3-브로모-6-카복시메틸-10-클 로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-6-카복실산(70mg, 0.18mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(27mg, 33%)로 전환시켰다(MS:m/e=447.0/449.0[M+H]⁺).

실시예 77

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

주변 온도에서 다이클로로메테인(10ml) 중의 3-브로모-6-카복시메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.25mmol)의 현탁액에 아세트산 하이드라자이드(19mg, 0.25mmol) 및 2-클로로-1,3-다이메틸-이미다졸리디늄헥사플루오로포스페이트(148mg, 0.53mmol)를 첨가하였다. 트라이에틸아민(103mg, 1.02mmol)을 적가한 후, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물(30ml) 및 나트륨 하이드록사이드 수용액(1M, 5ml)을 첨가하고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 나트륨 설페이트로 건조시키고 크로마토그래피(SiO₂, 에틸 아세테이트:다이클로로메테인=20:80에서 100:0)로 정제하여 황색 고체의 상기 표제 화합물(12mg, 11%)을 수득하였다(MS:m/e=432.0/434.0[M+H]⁺).

실시예 78

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((S)-4- 아이소프로필 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (S)-4-아이소프로필-2-옥사졸리딘온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(65mg, 58%)로 전환시켰다(MS:m/e=476.9/479.0[M+H]⁺).

실시예 79

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((R)-4- 아이소프로필 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (R)-4-아이소프로필-2-옥사졸리딘온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(57mg, 51%)로 전환시켰다(MS:m/e=477.0/479.1[M+H]⁺).

실시예 80

6-((S)-4-벤질-2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-3- 브로모 -10- 클로로 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (S)-4-벤질-2-옥사졸리딘온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포 체의 상기 표제 화합물(70mg, 57%)로 전환시켰다(MS:m/e=525.0/527.0[M+H]⁺).

실시예 81

6-((R)-4-벤질-2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-3- 브로모 -10- 클로로 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (R)-4-벤질-2-옥사졸리딘온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(48mg, 39%)로 전환시켰다(MS:m/e=525.0/526.9[M+H]⁺).

실시예 82

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((S)-4- 페닐 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (S)-4-페닐-2-옥사졸리딘온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(86mg, 72%)로 전환시켰다(MS:m/e=511.1/513.0[M+H]⁺).

실시예 83

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(5- 메톡시메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 5-메톡시메틸-옥 사졸리딘-2-온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(77mg, 69%)로 전환시켰다(MS:m/e=479.1/481.1[M+H]⁺).

실시예 84

3- 브로모 -6-(2- 퓨릴 )-10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다 이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 5- 브로모 -2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 벤조나이트릴

DMSO(500ml) 중의 5-브로모-2-플루오로벤조나이트릴(25.0g, 125mmol), 4-메틸이미다졸(12.5g, 152mmol), 칼륨 카보네이트(34.55g, 250mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 물(1.5ℓ)을 첨가하고 생성된 현탁액을 1시간 동안 빙욕에서 교반하였다. 침전물을 여과시키고 물(0.5ℓ)로 세척하고 KOH로 50℃에서 건조시켰다. 생성된 조질 물질(25.6g)을 끓는 에틸 아세테이트(300ml)에 용해시켰다. 다이아이소프로필에터(300ml)를 첨가한 후, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 여과시키고 건조시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(19.35g, 59%)을 수득하였다(mp 166℃).

(b) 5- 브로모 -2-(5-다이메틸아미노메틸-4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴

DMF(75ml) 중의 5-브로모-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴(11.0g, 42.0mmol) 및 N,N-다이메틸메틸렌이미늄 클로라이드(5.0g, 53.4mmol)의 용액을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 오일 잔류물을 나트륨 바이카 보네이트 포화 수용액 및 에틸 아세테이트로 층분리시켰다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=1000:0에서 965:35)로 정제하여 오일의 상기 표제 화합물을 수득하였고, 이를 방치하여 고체화시켰다(10.62g, 79%)(MS:m/e=321.3/319.2[M+H]⁺).

(c) [3-(4- 브로모 -2- 시아노 - 페닐 )-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 ]- 트라이메틸 -암모늄; 아이오다이드

다이클로로메테인(130ml) 중의 5-브로모-2-(5-다이메틸아미노메틸-4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴(5.57g, 17.4mmol)의 용액을 메틸 아이오다이드(1.3ml, 20.9mmol)로 처리하고 72시간 동안 4℃에서 방치하였다. 백색 결정질 물질이 형성되었고, 이를 여과시키고 건조시켰다(수율 6.4g, 80%)(MS:m/e=276.0/274.0[M-NMe₃]⁺).

(d) 3- 브로모 -6-(2- 퓨릴 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

DMF(5ml) 중의 [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(462mg, 1mmol) 및 2-퓨론산 하이드라자이드(151mg, 1.2mmol)의 혼합물을 6시간 동안 120℃에서 교반한 후, 혼합물을 추가로 12시간 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(20ml)을 첨가하고 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터 로부터 결정화시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(100mg, 24%)을 수득하였다(MS:m/e=383.9/382.1[M+H]⁺).

실시예 85

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2-피리딘일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 2-피콜린일 하이드라자이드와 반응시켰다. 물로 반응중지시킨 후, 상기 표제 화합물의 유리 염기를 여과시켰다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 40%)을 수득하였다(MS:m/e=394.9/393.0[M+H]⁺).

실시예 86

3- 브로모 -10- 메틸 -6-프로필-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 뷰티르산 하이드라자이드와 반응시켰다. 물로 반응중지시키고 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 5%)을 수득하였다(MS:m/e=360.0/358.0[M+H]⁺).

실시예 87

3- 브로모 -6- 메톡시메틸 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 메톡시아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시키고 메탄올로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 42%)을 수득하였다(MS:m/e=362.1/360.1[M+H]⁺).

실시예 88

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 - 피라졸 -3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 3-메틸피라졸-5-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 세척하였다. 불용성 물질을 여과시키고 건조시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=1000:0에서 965:35)로 정제하였다. 메탄올로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 8%)을 수득하였다(MS:m/e=398.0/395.8[M+H]⁺).

실시예 89

3- 브로모 -6-t- 뷰틸 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 피발산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 여과액을 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=1000:0에서 965:35)로 정제하였다. 헥세인으로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 3%)을 수득하였다(MS:m/e=373.9/372.0[M+H]⁺).

실시예 90

3- 브로모 -6- 사이클로프로필 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 사이클로프로페인 카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 15%)을 수득하였다(MS:m/e=357.9/356.1[M+H]⁺).

실시예 91

3- 브로모 -6- 사이클로뷰틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 사이블로뷰테인 카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다(이케크워(Ikekwere, P. O.), 파텔(Patel, K. S.) 및 느와부에즈(Nwabueze, J. N.)의 문헌[Synthesis and Reactivity in Inorganic and Metal - Organic Chemistry (1989), 19(6), 599-612] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 32%)을 수득하였다(MS:m/e=372.0/369.9[M+H]⁺).

실시예 92

3- 브로모 -6- 사이클로프로필메틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 사이클로프로필아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(오에(Oae), 시게루(Shigeru) 등의 문헌[Journal of the Chemical Society , Perkin Transcations 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=1000:0에서 965:35)로 정제하였다. 헥세인으로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 5%)을 수득하였다(MS:m/e=372.0/369.9[M+H]⁺).

실시예 93

( 라세미 )-3- 브로모 -6-(1- 포밀 -피페리딘-3-일)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (라세미)-피페리딘-3-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다(알라닌(Alanine), 알렉산더(Alexander) 등의 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(3), 817-822] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이에틸에터로 연화시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 22%)을 수득하였다(MS:m/e=429.1/427.1[M+H]⁺).

실시예 94

3- 브로모 -6-에틸-10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올로 연화시켜 담회색 고체의 상기 표제 화합물(수율 26%)을 수득하였다(MS:m/e=345.9/343.9[M+H]⁺).

실시예 95

3- 브로모 -6-( 뷰트 -3-엔일)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 펜트-4-엔온산 하이드라자이드와 반응시켰다(길크리스트(Gilchrist, Thomas, L.), 리차드(Richards, Pamela)의 문헌[Synthesis (1983), (2), 153-4] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이에틸에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 32%)을 수득하였다(MS:m/e=372.1/370.0[M+H]⁺).

실시예 96

(S)-3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5-옥소- 피롤리딘 -2-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (S)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다(안기에르(Angier, R. B.) 등의 문헌[Journal of the American Chemical Society (1950), 72, 74-7] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 담회색 고체의 상기 표제 화합물(수율 53%)을 수득하였다(MS:m/e=401.2/399.1[M+H]⁺).

실시예 97

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 - 뷰틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 4-메틸-펜탄온산 하이드라자이드와 반응시켰다(리츠(Reitz, David B.)의 문헌[Preparation of ( triazolylmethyl ) biphenyl as cardiovascular agents. PCT Int. Appl. (1991), WO 9117148 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 21%)을 수득하였다(MS:m/e=388.0/386.0[M+H]⁺).

실시예 98

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2- 메틸 -프로필)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 3-메틸-뷰티르산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 36%)을 수득하였다(MS:m/e=373.9/372.0[M+H]⁺).

실시예 99

3- 브로모 -6- 에톡시 - 메틸 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][]1 ,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 에톡시-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(브랜즈(Brands, Michael) 등의 문헌[Preparation of azinyl - and azolylsulfones as chemokine IL -8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1] 참조). 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물로부터 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 23%)을 결정화시켰다(MS:m/e=376.0/373.9[M+H]⁺).

실시예 100

(라세미)-3- 브로모 -10- 메틸 -6-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (라세미)-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 43%)을 수득하였다(MS:m/e=388.0/385.9[M+H]⁺).

실시예 101

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 32%)을 수득하였다(MS:m/e=415.0/413.0[M+H]⁺).

실시예 102

(라세미)-3- 브로모 -6-(1- 하이드록시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (라세미)-락티드라자이드와 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물로부터 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 33%)을 수득하였다(MS:m/e=362.0/359.9[M+H]⁺).

실시예 103

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2- 메틸 - 사이클로프로필 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 (이성질체의 혼합물)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 2- 메틸-사이클로프로페인카복실산 하이드라자이드(이성질체의 혼합물)와 반응시켰다(렉터(Rector, Douglas L.), 콘더(Conder, George A.), 폴츠(Folz, Sylvester D.)의 문헌[Anthelmintic pyridinyl acylhydrazones . PCT Int. Appl. (1986), WO 8604582 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 32%)을 수득하였다(MS:m/e=372.1/370.0[M+H]⁺).

실시예 104

3- 브로모 -6-(2,2- 다이메틸 -프로필)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 3,3-다이메틸-뷰티르산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담회색 고체의 상기 표제 화합물(수율 11%)을 수득하였다(MS:m/e=388.2/386.1[M+H]⁺).

실시예 105

3- 브로모 -6-(2- 메톡시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸 로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 3-메톡시-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물로부터 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 45%)을 결정화시켰다(MS:m/e=376.2/374.1[M+H]⁺).

실시예 106

3- 브로모 -6-(1H- 이미다졸 -4-일)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 3H-이미다졸-4-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다(눌루(Nulu, J. R.), 네마톨라히(Nematollahi, Jay)의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, (1969), 12(5), 804-6] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 제 2 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하고 메탄올로 연화시켜 메탄올로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 5%)을 수득하였다(MS:m/e=384.1/382.0[M+H]⁺).

실시예 107

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 5-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다(헤르케(Herke, Juergen), 슈낙(Schunack, Walter)의 문헌[European Journal of Medicinal Chemistry (1979), 14(3), 203-6] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하고 메탄올로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 4%)을 수득하였다(MS:m/e=398.1/396.1[M+H]⁺).

실시예 108

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) 3,3,3- 트라이플루오로 -프로피온산 하이드라자이드

메탄올(173ml) 중의 3,3,3-트라이플루오로-프로피산 메틸 에스터(24.6g, 173mmol)의 용액을 하이드라진 하이드레이트(8.4ml, 173mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하고 여과시켰다. 여과액을 실리카에 흡착시키고 증발시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=95:5에서 90:10) 로 정제하였다. 백색 고체의 상기 표제 화합물(14.2g, 58%)을 수득하였다(MS:m/e=142.1[M+H]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 3,3,3-트라이플루오로-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 43%)을 수득하였다(MS:m/e=400.0/398.1[M+H]⁺).

실시예 109

3- 브로모 -6-(1,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 메탄올로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 11%)을 수득하였다(MS:m/e=412.1/410.1[M+H]⁺).

실시예 110

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 15%)을 수득하였다(MS:m/e=398.0/395.8[M+H]⁺).

실시예 111

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물로부터 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 57%)을 결정화시켰다(MS:m/e=398.1/396.1[M+H]⁺).

실시예 112

( 라세미 )-3- 브로모 -10- 메틸 -6-( 테트라하이드로 - 퓨란 -2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (라세미)-( 테트라하이드로 - 퓨란 -2-일)-아세트산 하이드라자이드

n-뷰탄올(24ml) 중의 (라세미)-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-아세트산 에틸 에스터(3.84g, 24mmol)의 용액을 하이드라진 하이드레이트(1.4ml, 29mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류하는 휘발성 성분을 톨루엔과 함께 동시증발시킴으로써 공비증류시켜 제거하였다. 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 90:10:1)로 정제하여 점성의 무색 오일로서의 상기 표제 화합물(1.1g, 32%)을 수득하였다(¹H-NMR(300 MHz, DMSO): δ=1.45(mc, 1H), 1.70-1.95(m, 3H), 2.13(dd, J=6Hz, J=14Hz, 1H), 2.24(dd, J=7Hz, J=14 Hz, 1H), 3.56(dd, J=8 Hz, J=14Hz, 1H), 3.72(dd, J=7Hz, J=14Hz, 1H), 4.05(me, 1H), 4.16(s, 2H), 8.94(s, 1H)).

(b) (라세미)-3- 브로모 -10- 메틸 -6-( 테트라하이드로 - 퓨란 -2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (라세미)-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매 를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 35%)을 수득하였다(MS:m/e=402.0/399.9[M+H]⁺).

실시예 113

3- 브로모 -10- 메틸 -6-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라 이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 피롤리딘-1-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(리악호바(Lyakhova, E. A.) 등의 문헌[Pharmaceutical Chemistry Journal ( Translation of Khimiko -Farmatsevicheskii Zhurnal) (2003), 37(4), 178-183] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 40%)을 수득하였다(MS:m/e=401.0/398.9[M+H]⁺).

실시예 114

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(피리딘-2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이 아 졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 피리딘-2-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(케미쉐브(Cemischev, B.), 포포브(Popov, D.)의 문헌[Pharmazie (1967), 22(8), 432-4] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 4%)을 수득하였다(MS:m/e=409.2/407.1[M+H]⁺).

실시예 115

3- 브로모 -6- 메테인설폰일메틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아 졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 메테인설폰일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(베이스(Bays, David Edmund), 캐리(Carey, Linda), 헤이스(Hayes, Roger)의 문헌[3,5- Disubstituted -1,2,4-triazole compounds and pharmaceutical compositions containing them., Eur.Pat.Appl. (1982), EP 50407] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시키고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담회색 고체의 상기 표제 화합물(수율 72%)을 수득하였다(MS:m/e=410.0/408.1[M+H]⁺).

실시예 116

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-피롤-2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (1-메틸-1H-피롤-2-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 주황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 6%)을 수득하였다(MS:m/e=411.1/409.2[M+H]⁺).

실시예 117

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(피리딘-3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 피리딘-3-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(케미쉐브(Cemischev, B.), 포포브(Popov, D.)의 문헌[Pharmazie (1967), 22(8), 432-4] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시키고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담회색 고체의 상기 표제 화합물(수율 10%)을 수득하였다(MS:m/e=409.2/407.1[M+H]⁺).

실시예 118

3- 브로모 -6-( 사이클로헥실메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 사이클로헥실-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 25%)을 수득하였다(MS:m/e=414.1/412.0[M+H]⁺).

실시예 119

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3-옥소- 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (3-옥소- 모폴린 -4-일)-아세트산 에틸 에스터

실온에서 DMF(45ml) 중의 3-옥소-모폴린(6.5g, 4mmol)(윌리(Willey, Alan David), 코트(Kott, Kevin Lee), 미라클(Miracle, Gregory Scott), 고슬링 크(Gosselink, Eugene Paul), 버켓(Burckett-St. Laurent), 제임스(James Charles Theophile Roger)의 문헌[Bleaching compositions containing bleach activator having alpha - modified lactamn leaving - groups . PCT In.Appl. (1996), WO 9622350 A1] 참조)의 용액을 나트륨 하이드라이드(3.34g, 광유 중의 60% 분산액, 84mmol)로 3번에 걸쳐 처리하였다. 30분 후, DMF(20ml) 중의 에틸 브로모아세테이트(11.8g, 71mmol)의 용액을 적가하였다. 3시간 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고 물로 세척하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=1000:0에서 995:5)로 정제하였다. 담황색 오일의 상기 표제 화합물(3.34g, 28%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=1.19(t, J=7Hz, 3H), 3.40(mc, 2H), 3.85(mc, 2H), 4.05-4.28(m, 6H)).

(b) (3-옥소- 모폴린 -4-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 뷰탄올 중의 (3-옥소-모폴린-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 6시간 동안 100℃에서 하이드라진 하이드레이트와 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 90:10:1)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 56%)을 수득하였다(MS:m/e=174.4[M+H]⁺).

(c) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3-옥소- 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (3-옥소-모폴린-4-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 54%)을 수득하였다(MS:m/e=430.9/429.0[M+H]⁺).

실시예 120

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(피라진-2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 피라진-2-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(쿠쉬너(Kushner, S) 등의 문헌[Journal of the American Chemical Society (1952), 74, 3617-21] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 30%)을 수득하였다(MS:m/e=410.1/408.2[M+H]⁺).

실시예 121

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(피리딘-4- 카보닐 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 피리딘-4-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(이와오(Iwao, Masatomo), 쿠라이시(Kuraishi, Tsukasa)의 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 300:10:1)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 4%)을 수득하였다(MS:m/e=422.0/420.0[M+H]⁺).

실시예 122

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(피리딘-4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

3-브로모-10-메틸-6-(피리딘-4-카보닐)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 121)의 크로마토그래피 정제 과정에서, 상기 표제 화합물을 컬럼으로부터 제 2 화합물(보다 극성)로서 용출시켰다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체(수율 6%)를 수득하였다(MS:m/e=409.2/407.2[M+H]⁺).

실시예 123

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 - 아이속사졸 -5- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) (3- 메틸 - 아이속사졸 -5-일)-아세트산 하이드라자이드

메탄올(100ml) 중의 3-메틸-5-아이속사졸 아세트산(10.2g, 72.6mmol)의 용액을 p-톨루엔-4-설폰산 모노하이드레이트(1.0g, 촉매량)로 처리하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 증발시키고 갈색 잔류물을 나트륨 바이카보네이트 포화 용액 및 다이에틸에터와 함께 교반하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시켜 담황색 오일의 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트산 메틸 에스터(9.62g)를 수득하였다. 이어서, 상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이 뷰탄올에 용해시키고 하이드라진 하이드레이트와 반응시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하고 냉각시킨 후, 증발시키고 잔류물을 n-뷰탄올/톨루엔으로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(5.30g)을 수득하였다. 모액을 농축시켜 추가의 고체 물질(2.95g, 총 수율 73%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.19(s, 3H), 3.25(s, 2H), 4.29(s, 2H), 6.17 (s, 1H), 9.29(s, 1H)).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 - 아이속사졸 -5- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5- 메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시키고 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 46%)을 수득하였다(MS:m/e=412.9/410.9[M+H]⁺).

실시예 124

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀

(a) (6- 메틸 -피리딘-3-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 뷰탄올 중의 (6-메틸-피리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스터를 하이드라진 하이드레이트(2당량)와 반응시키고 생성된 혼합물을 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 n-뷰탄올 및 톨루엔으로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 72%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.42(s, 3H), 3.32(s, 2H), 4.21(s, 2H), 7.17 (d, J=8Hz, 1H), 7.53(dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H), 8.30(d, J=2Hz, 1H), 9.23(s, 1H)).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-9H- 이미다조 [1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (6-메틸-피리딘-3-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 39%)을 수득하였다(MS:m/e=422.9/420.9[M+H]⁺).

실시예 125

3- 브로모 -6-(2,5- 다이메틸 - 싸이아졸 -4- 일메틸 )-10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

(a) (2,5- 다이메틸 - 싸이아졸 -4-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 뷰탄올 중의 (2,5-다이메틸-싸이아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 하이드라진 하이드레이트(2당량)와 반응시키고 생성된 혼합물을 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 n-뷰탄올 및 톨루엔으로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 68%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.31(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.37(s, 2H), 4.20(s, 2H), 9.10(s, 1H)).

(b) 3- 브로모 -6-(2,5- 다이메틸 - 싸이아졸 -4- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[ 1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1.5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (2,5-다이메틸-싸이아졸-4-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 66%)을 수득하였다(MS:m/e=443.0/441.0[M+H]⁺).

실시예 126

3- 브로모 -6-( 이미다졸 -1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 이미다졸-1-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(로쿠피어(Loccufier, Johan), 링기어(Lingier, Stefaan), 미우스(Meeus, Pascal)의 문헌[Photographic material containing a novel hydrazide type . Eur.Pat.Appl. (2001), EP 1085371 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 33%)을 수득하였다(MS:m/e=398.0/395.8[M+H]⁺).

실시예 127

3- 브로모 -10- 메틸 -6-( 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이 아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 3- 브로모 -6- 클로로메틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸 로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

싸이오닐 클로라이드(860mg, 7.2mmol)를 0℃로 냉각시키고 3-브로모-6-하이드록시메틸-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이 아제핀(실시예 37)(0.50g, 1.4mmol)을 3번에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 다이에틸에터(20ml)를 첨가한 후, 침전물을 여과시키고 건조시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(0.50g, 86%)을 수득하였다(MS:m/e=365.9/364.0[M+H]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-( 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트 라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

DMF(7ml) 중의 피라졸(47mg, 0.7mmol)의 용액을 나트륨 하이드라자이드(3×65mg, 광유 중의 60%, 4.9mmol)로 3번에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 빙욕에서 냉각시키고 3-브로모-6-클로로메틸-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드(1:1)(250mg, 0.6mmol)을 2번에 걸쳐 첨가하였다. 물(1ml)을 첨가한 후, 모든 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 물 및 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 메탄올로 연화시켜 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 13%)을 수득하였다(MS:m/e=398.1/396.1[M+H]⁺).

실시예 128

3- 브로모 -6-(3- 하이드록시 - 아이속사졸 -5- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (3-하이드록시-아이속사졸-5-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(나카무라(Nakamura, Norio)의 문헌[Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1971), 19(1), 46-51] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 12%)을 수득하였다(MS:m/e=415.1/413.0[M+H]⁺).

실시예 129

3- 브로모 -6-(2-에틸- 이미다졸 -1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (2-에틸- 이미다졸 -1-일)-아세트산 에틸 에스터

2-에틸-이미다졸(10.0g, 104mmol)을 아세톤(80ml)에 용해시킨 후, 에틸 브로모아세테이트(17.4g, 104mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.6g, 18.7mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 여과시키고 증발시킨 후, 잔류물을 물 및 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 증발시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(5.76g, 30%)을 수득하였다(MS:m/e=183.1[M+H]⁺).

(b) (2-에틸- 이미다졸 -1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 100℃에서 6시간 동안 뷰탄올 중의 (2-에틸-이미다졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 94%)을 수득하였다(MS:m/e=169.3[M+H]⁺).

(c) 3- 브로모 -6-(2-에틸- 이미다졸 -1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (2-에틸-이미다졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 42%)을 수득하였다(MS:m/e=425.8/424.0[M+H]⁺).

실시예 130

3- 브로모 -10- 메틸 -6-( 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이 아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 모폴린 -4-일-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 100℃에서 1시간 동안 뷰탄올 중의 모폴린-4-일 아세트산 메틸 에스터를 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 n-뷰탄올/톨루엔으로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 68%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.40(m, 4H), 2.90(s, 2H), 3.57(m, 4H), 4.24 (s, 2H), 8.91(s, 1H)).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-( 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트 라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 모폴린-4-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 45%)을 수득하였다(MS:m/e=415.0/417.0[M+H]⁺).

실시예 131

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2- 메틸 - 이미다졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (2- 메틸-이미다졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(토스(Toth, Jozsef) 등의 문헌[Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 18%)을 수득하였다(MS:m/e=411.9/410.0[M+H]⁺).

실시예 132

3- 브로모 -6-(3,5- 다이메틸 - 피라졸 -1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 127(b)에서 기술한 바와 같이, 3,5-다이메틸-1H-피라졸을 나트륨 하이드라이드와 반응시킨 후, 3-브로모-6-클로로메틸-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 127(a))와 반응시켰다. 증발시키고 추출하고 연화시켜 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 13%)을 수득하였다(MS:m/e=426.1/424.1[M+H]⁺).

실시예 133

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(4- 메틸 - 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트 라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 127(b)에서 기술한 바와 같이, 4-메틸-1H-피라졸을 나트륨 하이드라이드와 반응시킨 후, 3-브로모-6-클로로메틸-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 127(a))와 반응시켰다. 증발시키고 추출하고 연화시켜 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 45%)을 수득하였다(MS:m/e=412.1/410.1[M+H]⁺).

실시예 134

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2-옥소-피페리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 127(b)에서 기술한 바와 같이, 피페리딘-2-온을 나트륨 하이드라이드와 반응시킨 후, 3-브로모-6-클로로메틸-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 127(a))와 반응시켰다. 증발시키고 추출하고 연화시켜 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 14%)을 수득하였다(MS:m/e=429.3/427.2[M+H]⁺).

실시예 135

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 127(b)에서 기술한 바와 같이, 옥사졸리딘-2-온을 나트륨 하이드라이드와 반응시킨 후, 3-브로모-6-클로로메틸-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 127(a))와 반응시켰다. 증발시키고 추출하고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하여 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 8%)을 수득하였다(MS:m/e=417.2/415.2[M+H]⁺).

실시예 136

3- 브로모 -6- 시아노메틸 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 시아노-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 27%)을 수득하였 다(MS:m/e=357.0/354.9[M+H]⁺).

실시예 137

3- 브로모 -6-(1,3- 다이옥소 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 일메틸 )-10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

DMF(15ml) 중의 3-브로모-6-클로로메틸-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 127(a))(0.67g, 1.8mmol)의 현탁액을 프탈이미드 칼륨 염으로 처리하였다. 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 교반하고 물(50ml)에 붓고 침전물을 여과시키고 건조시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(0.64g, 73%)을 수득하였다(MS:m/e=476.9/474.9[M+H]⁺).

실시예 138

3- 브로모 -6-( 아이속사졸 -5- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트 라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 아이속사졸 -5-일-아세트산 메틸 에스터

THF(45ml) 중의 아이속사졸-5-카복실산의 현탁액을 DMF(0.1ml, 촉매량) 및 옥살릴 클로라이드(4.6ml, 54mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분 후, 기체 방출을 중단시키고 투명한 용액을 농축시켜 담황색 오일의 산 클로라이드를 수득하였다. 이어서, 이를 다이에틸에터(45ml)에 용해시키고 에터 중의 다이아조메테인 용액(180ml, 약 1M 용액)을 반응 온도가 5℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, -30℃로 냉각시켰다. 침전된 다이아조케톤을 여과시키고 메탄올(45ml)에 용해시키고 트라이에틸아민(6.3ml) 중의 은 나이트레이트(0.50g, 2.9mmol)의 용액으로 처리하였다(이 방법은 뉴만(Newman, M. S.), 비알(Beal, P. F.)의 문헌[Journal of the American Chemical Society (1950), 72, 5163-5]에 기술되어 있다). 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 70:30)로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물(1.33g, 21%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=3.67(s, 3H), 4.05(s, 2H), 6.43(s, 1H), 8.51(s, 1H)).

(b) 아이속사졸 -5-일-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 뷰탄올 중의 아이속사졸-5-일 -아세트산 메틸 에스터를 하이드라진 하이드레이트(2당량)와 반응시키고 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 90:10:1)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 41%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=3.65(s, 2H), 4.31(s, 2H), 6.32(s, 1H), 8.46(s, 1H), 9.32(s, 1H)).

(c) 3- 브로모 -6-( 아이속사졸 -5- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드(1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 아이속사졸-5-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 12%)을 수득하였다(MS:m/e=399.1/397.1[M+H]⁺).

실시예 139

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(6- 메틸 -피리딘-2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (6-메틸-피리딘-2-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(이즈뎁스키(Izdebski, Jan)의 문헌[Roczniki Chemii (1965), 39(5), 717-20] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 40%)을 수득하였다(MS:m/e=423.2/421.0[M+H]⁺).

실시예 140

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 - 아이속사졸 -3- 일메틸 )-9H- 이미다조 [1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) (5- 메틸 - 아이속사졸 -3-일)-아세트산 메틸 에스터

상기 실시예 138(a)에서 기술한 바와 같이, 5-메틸아이속사졸-3-카복실레이트를 옥살릴 클로라이드와 반응시키고 다이아조메테인으로 처리하여 상응하는 다이아조케톤을 수득하였다. 이를 은 촉매 하에서 메탄올과 반응시켰다. 물로 반응중지시키고 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 70:30)로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물(수율 36%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.38(s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.75(s, 2H), 6.20(s, 1H)).

(b) (5- 메틸 - 아이속사졸 -3-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 뷰탄올 중의 (5-메틸-아이속사졸-3-일)-아세트산 메틸 에스터를 하이드라진 하이드레이트(2당량)와 반응시키고 생성된 혼합물을 90분 동안 환류하에 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 90%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.36(d, J=0.7Hz, 3H), 3.39(s, 2H), 4.25(s, 2H), 6.13(d, J=0.7Hz, 1H), 9.27(s, 1H)).

(c) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 - 아이속사졸 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (5-메틸-아이속사졸-3-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 43%)을 수득하였다(MS:m/e=413.2/411.1[M+H]⁺).

실시예 141

3- 브로모 -6-(3,5- 다이메틸 - 아이속사졸 -4- 일메틸 )-10- 메틸 -9H- 이미다조 [1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) (3,5- 다이메틸 - 아이속사졸 -4-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 뷰탄올 중의 (3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터(바콘(Bacon, Edward R.), 다움(Daum, Sol J.), 싱(Singh, Baldev.)의 문헌[o- Substituted pyrazol [3,4-d]pyrimidin-4- ones and compositions and methods of use as c- GMP phosphodiesterase inhibotors . PCT Int.Appl. (1996), WO 9628429 A1] 참조)를 하이드라진 하이드레이트(3.2당량)와 반응시키고 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 n-뷰탄올/톨루엔으로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합 물(수율 87%)을 수득하였다(MS:m/e=170.2[M+H]⁺).

(b) 3- 브로모 -6-(3,5- 다이메틸 - 아이속사졸 -4- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시키고 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 26%)을 수득하였다(MS:m/e=427.1/425.1[M+H]⁺).

실시예 142

3-브로모-10-메틸-6-(프로피온일아미노-메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

(a) 6- 아미노메틸 -3- 브로모 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이ㅏ졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

에탄올(50ml) 중의 3-브로모-6-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아조로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 137)(1.60g, 3.4mmol)의 현탁액을 하이드라진 하이드레이트(0.25ml, 5.1mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시키고 증발시켰다. 에탄올로부터 결정화시켜 회백색 고 체의 상기 표제 화합물(1.05g, 90%)을 수득하였다(MS:m/e=347.1/345.0[M+H]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-( 프로피온일아미노 - 메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

THF(5.0ml) 중의 6-아미노메틸-3-브로모-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(0.35g, 1.0mmol)의 현탁액을 트라이에틸아민(0.17ml, 1.2mmol)으로 처리하고 빙욕에서 냉각시켰다. 프로피온일 클로라이드(0.10ml, 1.2mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 여과액을 실리카에 흡착시켰다. 증발시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 130:10:1)로 정제하고 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(0.16g, 39%)을 수득하였다(MS:m/e=403.3/401.1[M+H]⁺).

실시예 143

6-( 아세틸아미노 - 메틸 )-3- 브로모 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 142(b)에서 기술한 바와 같이, 6-아미노메틸-3-브로모-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 142(a))을 아세틸 클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켰다. 반응중지시키고 크로마토그래피를 수행하고 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 25%)을 수득하였다(MS:m/e=389.2/387.1[M+H]⁺).

실시예 144

3- 브로모 -6-[(2- 메톡시 - 아세틸아미노 )- 메틸 ]-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 142(b)에서 기술한 바와 같이, 6-아미노메틸-3-브로모-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 142(a))을 메톡시아세틸 클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켰다. 물로 반응중지시키고 크로마토그래피를 수행하고 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 59%)을 수득하였다(MS:m/e=419.1/417.2[M+H]⁺).

실시예 145

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2- 메틸 -피리딘-4- 카보닐 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 2-메틸-피리딘-4-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(이와오(Iwao, Masatomo), 쿠라이시(Kuraishi, Tsukasa)의 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 92:8)로 정제하였다. 다이에틸에터로 연화시켜 담 황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 6%)을 수득하였다(MS:m/e=437.1/435.2[M+H]⁺).

실시예 146

3- 브로모 -6- 포밀아미노메틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (t-틸옥시카보닐)-아미노 아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(보그(Borg, Susanna) 등의 문헌[Journal of Organic Chemistry (1995), 60(10), 3112-20] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5, 실시예 147의 BOC 보호된 유사체 이후 상기 표제 화합물이 용출됨)로 정제하였다. 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 12%)을 수득하였다(MS:m/e=375.1/373.1[M+H]⁺).

실시예 147

3- 브로모 -6-(t- 뷰틸옥시카보닐아미노 - 메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 146에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (t-뷰틸옥시카보닐)-아미노 아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(보그(Borg, Susanna) 등의 문헌[Journal of Organic Chemistry (1995), 60(10), 3112-20] 참조). 용매 를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하였다. 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(실시예 146의 포밀-유사체보다 덜 극성임)(수율 12%)을 수득하였다(MS:m/e=446.9/445.1[M]⁺).

실시예 148

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2H- 피라졸 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (2H-피라졸-3-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(바커(Barker, John M.), 허들스톤(Huddleston, Patrick R.), 우드(Wood, Michael L.)의 문헌[Journal of Chemical Research , Synopses (1992), (9), 291] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 38%)을 수득하였다(MS:m/e=398.0/395.8[M+H]⁺).

실시예 149

3- 브로모 -6-(3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 뷰탄올 중의 (3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터(라이너(Rainer, George)의 문헌[4-Pyrazoleacetic acid derivatives . U.S. (1979), US 4146721] 참조)를 하이드라진 하이드레이트(3당량)와 반응시키고 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시켜 무색 오일의 상기 표제 화합물(수율 68%)을 수득하였다(MS:m/e=183.3[M+H]⁺).

(b) 3- 브로모 -6-(3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 13%)을 수득하였다(MS:m/e=426.1/424.2[M+H]⁺).

실시예 150

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5- 메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(보에처(Boettcher, Henning) 등의 문헌[Pyrazolyethylpieridinylindoles with central nervous system effects . Ger.Offen. (1997), DE 19602505 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토글피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 220:10:1)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 16%)을 수득하였다(MS:m/e=412.0/410.0[M+H]⁺).

실시예 151

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(베글리(Begley, William J.) 등의 문헌[Journal of the Chemical Society , Perkin Transactions 1(1981), (9), 2620-4] 참조)를 36시간 동안 60℃에서 하이드라진 하이드레이트(1.1당량)와 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과시키고 건조시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 78%)을 수득하였다(MS:m/e=168.2[M+H]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올 및 다이아이소프로필에터로 연화시켜 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 52%)을 수득하였다(MS:m/e=425.1/423.2[M+H]⁺).

실시예 152

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 - 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (3- 메틸 - 피라졸 -1-일)-아세트산 에틸 에스터

에탄올(90ml) 중의 4-메톡시-3-뷰텐-2-온(4.68g, 46.7mmol)의 용액을 에틸 하이드라지노아세테이트 HCl(7.23g, 46.7mmol) 및 나트륨 아세테이트(3.84g, 46.7mmol)로 처리하였다. 혼합물을 4일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 70:30)로 정제하여 담황색 오일(7.08g, 90%)을 수득하였고, 이는 상기 표제 화합물 72%(NMR을 근거로 함) 및 위치이성질체성 (5-메틸-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터 28%를 함유하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=1.20(t, J=7Hz, 3H), 2.14(s, 3H), 4.14(m, 2H), 4.93(s, 2H), 6.04(d, J=2Hz, 1H), 7.58(d, J=2Hz, 1H)).

(b) (3- 메틸 - 피라졸 -1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (3-메틸-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 하이드라진 하이드레이트(2당량)와 반응시키고 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과시키고 에탄올로부터 결정화시켰다. 백색 고체의 상기 표제 화합물(>95% 순도)(수율 68%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.12(s, 3H), 4.29(s, 2H), 4.60(s, 2H), 6.00(d, J=2Hz, 1H), 7.55(d, J=2Hz, 1H), 9.26(s, 1H)).

(c) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 - 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (3-메틸-피라졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올 및 다이아이소프로필에터로 연화시켜 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 56%)을 수득하였다(MS:m/e=412.1/410.2[M+H]⁺).

실시예 153

3- 브로모 -6-(2,5- 다이메틸 -2H- 피라졸 -3- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (2,5- 다이메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-아세트산 N- 메틸 - 하이드라자이드

메탄올(90ml) 중의 4-하이드록시-6-메틸-2-피론(6.31g, 50mmol)의 냉각된 용액에 메틸하이드라진(6.6ml, 125mmol)을 온도가 10℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1시간 동안 환류시킨 후, 모든 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 130:10:1)로 정제하여 적색 오일(9.05g, 100%)을 수득하였고, 이는 상기 표제 화합물 82%(NMR을 근거로 함) 및 위치이성질체 12%를 함유하였다(¹H-NMR(400MHz, CDC1₃): δ=2.22(s, 3H), 3.17(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.84(s, 2H), 3.91(s, 2H), 5.91(s, 2H)).

(b) (2,5- 다이메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-아세트산 에틸 에스터

다이옥세인(50ml) 중의 (2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트산 N-메틸-하이드라자이드(9.1g, 41mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드 수용액(5N, 50ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 염산(5N, 50ml)을 첨가한 후, 모든 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 환류시킨 에탄올(150ml)로 추출하고 용매를 증발시켰다. 잔류하는 휘발성 물질을 톨루엔과 함께 동시증발시킴 으로써 공비증류시켜 제거하여 점성 오일의 (2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트산을 수득하였다. 이를 에탄올(100ml)에 용해시키고, p-톨루엔 설폰산(2.0g, 촉매량)을 첨가하고 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 40:60)로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물(7.6g, 100%)을 수득하였다(¹H-NMR(400MHz, CDCl₃): δ=1.22(t, J=7Hz, 3H), 2.22(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.75(s, 2H), 4.18(q, J=7Hz, 2H), 5.95(s, 1H)).

(c) (2,5- 다이메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트산 에틸 에스터를 하이드라진 하이드레이트(2당량)과 16시간 동안 환류하에 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 90:10:1)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 78%)을 수득하였다(MS:m/e=169.3[M+H]⁺).

(d) 3- 브로모 -6-(2,5- 다이메틸 -2H- 피라졸 -3- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[ 1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5- 메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 46%)을 수득하였다(MS:m/e=426.1/424.1[M+H]⁺).

실시예 154

(라세미)-3- 브로모 -6-( 하이드록실 - 페닐 - 메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (라세미)-만델산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 54%)을 수득하였다(MS:m/e=424.1/422.1[M+H]⁺).

실시예 155

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 - 피라졸 -1- 일메틸 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀

(a) (5- 메틸 - 피라졸 -1-일)-아세트산 에틸 에스터

에탄올(60ml) 중의 1-다이메틸아미노-뷰텐-3-온(3.31g, 29.3mmol)의 용액을 에틸 하이드라지노아세테이트 HCl(4.53g, 29.3mmol) 및 나트륨 아세테이트(2.40g, 29.3mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기상을 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 70:30)로 정제하여 담황색 오일(4.95g, 100%)을 수득하였고, 이는 상기 표제 화합물 92%(NMR을 근거로 함) 및 위치이성질체성 (3-메틸-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터 8%를 함유하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=1.20(t, J=7Hz, 3H), 2.20(s, 3H), 4.14(미세하게 갈라진 q, J=7Hz, 2H), 4.98(s, 2H), 6.05(mc, 1H), 7.31(d, J=2Hz, 1H)).

(b) (5- 메틸 - 피라졸 -1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (5-메틸-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 하이드라진 하이드레이트(2당량)과 8시간 동안 환류하에 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과시키고 건조시키고 톨루엔으로부터 결정화시켰다. 백색 고체의 상기 표제 화합물(95% 순도, NMR을 근거로 함)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.24(s, 3H), 4.29(s, 2H), 4.65(s, 2H), 6.00(d, J=1Hz, 1H), 7.55(d, J=1Hz, 1H), 9.27(s, 1H)).

(c) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 - 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5- 메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (5-메틸-피라졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 56%)을 수득하였다(MS:m/e=412.0/410.0[M+H]⁺).

실시예 156

3- 브로모 -6-[( 사이클로프로페인카보닐 -아미노)- 메틸 ]-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 142(b)에서 기술한 바와 같이, 6-아미노메틸-3-브로모-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀을 사이클로프로페인카보닐 클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켰다. 물로 반응중지시키고 크로마토그래피를 수행하고 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 50%)을 수득하였다(MS:m/e=415.2/413.2[M+H]⁺).

실시예 157

3- 브로모 -6-( 아이소뷰티릴아미노 - 메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 142(b)에서 기술한 바와 같이, 6-아미노메틸-3-브로모-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 142(a))을 아이소뷰티릴 클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켰다. 물로 반응중지시키고 크로마토그래피를 수행하고 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화 시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 37%)을 수득하였다(MS:m/e=417.2/415.3[M+H]⁺).

실시예 158

3- 브로모 -6-[(2,2- 다이메틸 - 프로피온일아미노 )- 메틸 ]-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 142(b)에서 기술한 바와 같이, 6-아미노메틸-3-브로모-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 142(a))을 피발로일 클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켰다. 물로 반응중지시키고 크로마토그래피를 수행하고 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 35%)을 수득하였다(MS:m/e=431.3/429.3[M+H]⁺).

실시예 159

3- 브로모 -6-( 뷰티릴아미노 - 메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 142(b)에서 기술한 바와 같이, 6-아미노메틸-3-브로모-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 142(a))을 뷰티릴 클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켰다. 물로 반응중지시키고 크로마토그래피를 수행하고 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 22%)을 수득하였다(MS:m/e=417.2/415.3[M+H]⁺).

실시예 160

3- 브로모 -6-[( 사이클로뷰테인카보닐 -아미노)- 메틸 ]-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 142(b)에서 기술한 바와 같이, 6-아미노메틸-3-브로모-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 142(a))을 사이클로뷰테인카보닐 클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켰다. 물로 반응중지시키고 크로마토그래피를 수행하고 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 47%)을 수득하였다(MS:m/e=429.3/427.2[M+H]⁺).

실시예 161

3- 브로모 -6-( 메테인설폰일아미노 - 메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

피리딘(5ml) 중의 6-아미노메틸-3-브로모-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 142(a))(0.38g, 1mmol)의 현탁액을 4-다이메틸아미노피리딘(0.012g, 0.1mmol) 및 메테인설폰일 클로라이드(0.14g, 1.2mmol)와 반응시켰다. 실온에서 16시간 후, 추가의 4-다이메틸아미노피리딘(0.14g, 1.2mmol) 및 메테인설폰일 클로라이드(0.14g, 1.2mmol)를 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 모든 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 물과 함께 교반하였다. 침전물을 여과시키고 건조시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 150:10:1)로 정제하였다. 메탄올/ 다이아이소프로필에터로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 18%)을 수득하였다(MS:m/e=425.1/423.1[M+H]⁺).

실시예 162

3- 브로모 -10- 메틸 -6-[1,2,3] 트라이아졸 -1- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) [1,2,3] 트라이아졸 -1-일-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 [1,2,3]트라이아졸-1-일-아세트산 에틸 에스터를 하이드라진 하이드레이트(2당량)와 반응시키고 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 4℃로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과시키고 건조시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 73%)을 수득하였다(MS:m/e=141.2[M]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-[1,2,3] 트라이아졸 -1- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 [1,2,3]트라이아졸-1-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 41%)을 수득하였다(MS:m/e=399.1/397.1[M+H]⁺).

실시예 163

3- 브로모 -6-(4-에틸-2,3- 다이옥소 -피페라진-1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (4-에틸-2,3- 다이옥소 -피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스터

상기 실시예 119(a)에서 기술한 바와 같이, 1-에틸-피페라진-2,3-다이온을 나트륨 하이드라이드와 반응시키고 에틸 브로모아세테이트와 반응시켰다. 물로 반응중지시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 94:4)로 정제하여 담황색 오일의 상기 표제 화합물(수율 72%)을 수득하였다(MS:m/e=299.4[M+H]⁺).

(b) (4-에틸-2,3- 다이옥소 -피페라진-1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (4-에틸-2,3-다이옥소-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시키고 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 침전된 생성물을 여과시키고 건조시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 77%)을 수득하였다(MS:m/e=215.4[M+H]⁺).

(c) 3- 브로모 -6-(4-에틸-2,3- 다이옥소 -피페라진-1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드(1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5- 메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (4-에틸-2,3-다이옥소-피페라진-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 57%)을 수득하였다(MS:m/e=472.2/470.3[M+H]⁺).

실시예 164

3- 브로모 -6- 아이속사졸 -3- 일메틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 아이속사졸 -3-일-아세트산 메틸 에스터

상기 실시예 138(a)에서 기술한 바와 같이, 아이속사졸-3-카복실레이트(지(Zeeh, Bernd) 등의 문헌[Fungicidal isoxazolecarboxylic acid anilides . Ger. Offen. (1981), DE 2940189] 참조)를 옥살릴 클로라이드와 반응시키고 다이아조메테인으로 처리하여 상응하는 다이아조케톤을 수득하였다. 이를 은 촉매 하에서 메탄올과 반응시켰다. 반응중지시키고 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 70:30)로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물(수율 25%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=3.66(s, 3H), 3.85(s, 2H), 6.57(d, J=2Hz, 1H), 8.87(d, J=2Hz, 1H)).

(b) 아이속사졸 -3-일-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 16시간 동안 실온에서 에탄올 중의 아이속사졸-3-일-아세트산 메틸 에스터를 하이드라진 하이드레이트(2당량)와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 90:10:1)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 78%)을 수득하였다(MS:m/e=142.1[M+H]⁺).

(c) 3- 브로모 -6- 아이속사졸 -3- 일메틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 아이속사졸-3-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 20%)을 수득하였다(MS:m/e=399.1/397.1[M+H]⁺).

실시예 165

3- 브로모 -10- 메틸 -6-[1,2,4] 트라이아졸 -1- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 [1,2,4]트라이아졸-1-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(레오나르디(Leonardi, A.), 나르디(Nardi, D.), 베로니스(Veronese, M.)의 문헌[Bollettino Chimico Farmaceutico (1975), 114(2), 70-2] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시키고 에틸 아세테이트/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 28%)을 수득하였다(MS:m/e=399.1/397.1[M+H]⁺).

실시예 166

3- 브로모 -10- 메틸 -6-[1,2,3] 트라이아졸 -2- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) [1,2,3] 트라이아졸 -2-일-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 [1,2,3]트라이아졸-2-일-아세트산 에틸 에스터를 하이드라진 하이드레이트(2당량)와 반응시키고 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과시키고 건조시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 68%)을 수득하였다(MS:m/e=141.1[M]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-[1,2,3] 트라이아졸 -2- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 [1,2,3]트라이아졸-2-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 실온으로 냉각시 킨 후, 반응 혼합물로부터 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 결정화시켰다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 61%)을 수득하였다(MS:m/e=399.1/397.1[M+H]⁺).

실시예 167

3- 브로모 -6-(4- 메톡시 -벤질)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (4-메톡시-페닐)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 22%)을 수득하였다(MS:m/e=438.3/436.1[M+H]⁺).

실시예 168

3- 브로모 -6-(2- 메톡시 -벤질)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (2-메톡시-페닐)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(로젠(Rosen, Gerald M) 등의 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry (1971), 8(4), 659-62] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 40%)을 수득하였다(MS:m/e=438.2/436.1[M+H]⁺).

실시예 169

6-벤질-3- 브로모 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 페닐-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 32%)을 수득하였다(MS:m/e=408.2/406.1[M+H]⁺).

실시예 170

3- 클로로 -6- 사이클로프로필메틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 5- 클로로 -2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 벤조나이트릴

상기 실시예 84(a)에서 기술한 바와 같이, 90℃에서 20시간 동안 5-클로로-2-플루오로-벤조나이트릴을 4-메틸이미다졸 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 물로 반응중지시키고 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합 물(수율 63%)을 수득하였다(MS:m/e=218.2[M+H]⁺).

(b) 5- 클로로 -2-(5- 다이메틸아미노메틸 -4- 메틸 -이미다졸-1-일)-벤조나이트릴

상기 실시예 84(b)에서 기술한 바와 같이, 90℃에서 16시간 동안 5-클로로-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴을 DMF 중의 에센모저 염(Eschenmoser's salt)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고 물로 반응중지시키고 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 17%)을 수득하였다(MS:m/e=275.1[M+H]⁺).

(c) [3-(4- 클로로 -2- 시아노 - 페닐 )-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 ]- 트라이메 틸-암모늄; 아이오다이드

상기 실시예 84(c)에서 기술한 바와 같이, 4℃에서 4일 동안 5-클로로-2-(5-다이메틸아미노메틸-4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴을 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 백색 결정질 물질의 상기 표제 화합물(수율 94%)을 수득하였다(MS:m/e=230.2[M-NMe₃]⁺).

(d) 3- 클로로 -6- 사이클로프로필메틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트 라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드를 사이클로프로필아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(오에(Oae, Shigeru) 등의 문헌[Journal of the Chemical Society , Perkin Transcations 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하여 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 9%)을 수득하였다(MS:m/e=326.2[M+H]⁺).

실시예 171

3- 클로로 -10- 메틸 -6-( 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조 다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 모폴린-4-일 아세트산(실시예 130(a))과 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시겨 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 40%)을 수득하였다(MS:m/e=371.1[M+H]⁺).

실시예 172

3- 클로로 -6-(2- 메톡시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸 로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 3-메톡시-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물로부터 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 11%)을 결정화시켰다(MS:m/e=330.1[M+H]⁺).

실시예 173

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 42%)을 수득하였다(MS:m/e=369.1[M+H]⁺).

실시예 174

( 라세미 )-3- 클로로 -6-(1- 하이드록시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5- 메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (라세미)-락티드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 11%)을 수득하였다(MS:m/e=316.0[M+H]⁺).

실시예 175

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 3,3,3-트라이플루오로-프로피온산 하이드라자이드(실시예 108(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 31%)을 수득하였다(MS:m/e=354.1[M+H]⁺).

실시예 176

3- 클로로 -6- 메테인설폰일메틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아 졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5- 메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 메테인설폰일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(베이스(Bays, David Edmund), 캐리(Carey, Linda), 헤이스(Hayes, Roger)의 문헌[3,5- Disubstituted -1,2,4-triazole compounds and pharmaceutical compositions containing them, Eur.Pat.Appl. (1982), EP 50407] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 34%)을 수득하였다(MS:m/e=364.1[M+H]⁺).

실시예 177

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(피리딘-3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이 아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 피리딘-3-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(케미쉐브(Cemishev, B.), 포포브(Popov, D.)의 문헌[Pharmazie (1967), 22(8), 432-4] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시키고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 27%)을 수득하였다(MS:m/e=363.2[M+H]⁺).

실시예 178

3- 클로로 -6- 에톡시 - 메틸 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 에톡시-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(브랜즈(Brands, Michael) 등의 문헌[Preparation of azinyl - and azolylsulfones as chemokine IL -8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 35%)을 수득하였다(MS:m/e=330.1[M+H]⁺).

실시예 179

( 라세미 )-3- 클로로 -10- 메틸 -6-( 테트라하이드로 - 퓨란 -2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (라세미)-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 112(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 300:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 23%)을 수득하였 다(MS:m/e=356.1[M+H]⁺).

실시예 180

3- 클로로 -6-( 사이클로헥실메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 사이클로헥실-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 300:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 12%)을 수득하였다(MS:m/e=368.0[M+H]⁺).

실시예 181

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(피리딘-2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 피리딘-2-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(케미쉐브(Cemishev, B.), 포포브(Popov, D.)의 문헌[Pharmazie (1967), 22(8), 432-4] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하여 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 15%)을 수득하였다(MS:m/e=363.2[M+H]⁺).

실시예 182

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(3-옥소- 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (3-옥소-모폴린-4-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 119(b))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 42%)을 수득하였다(MS:m/e=385.1[M+H]⁺).

실시예 183

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 - 아이속사졸 -5- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5- 메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 123(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 5%)을 수득하였다(MS:m/e=367.0[M+H]⁺).

실시예 184

3- 클로로 -6-(2,5- 다이메틸 - 싸이아졸 -4- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (2,5-다이메틸-싸이아졸-4-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 125(a))와 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물로부터 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 59%)을 결정화시켰다(MS:m/e=397.0[M+H]⁺).

실시예 185

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(6- 메틸 -피리딘-3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (6-메틸-피리딘-3-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 124(a))와 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물로부터 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 35%)을 결정화시켰다(MS:m/e=377.1[M+H]⁺).

실시예 186

3- 클로로 -6-( 이미다졸 -1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 이미다졸-1-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(로쿠피어(Loccufier, Johan), 링기어(Lingier, Stefaan), 미우스(Meeus, Pascal)의 문헌[Photographic material containing a novel hydrazide type . Eur.Pat.Appl. (2001), EP 1085371 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하여 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 33%)을 수득하였다(MS:m/e=352.1[M+H]⁺).

실시예 187

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5- 메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 22%)을 수득하였다(MS:m/e=351.9[M+H]⁺).

실시예 188

3- 클로로 -6-(2-에틸- 이미다졸 -1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (2-에틸-이미다졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 129(b))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 38%)을 수득하였다(MS:m/e=379.9[M+H]⁺).

실시예 189

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(2- 메틸 - 이미다졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (2-메틸-이미다졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(토스(Toth, Jozsef) 등의 문헌[Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하여 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 27%)을 수득하였다(MS:m/e=366.1[M+H]⁺).

실시예 190

3- 클로로 -6-( 아이속사졸 -5- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 아이속사졸-5-일-아세트산 하이드라자이드(실시예 138(b))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 92:8)로 정제하고 다이에틸에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 5%)을 수득하였다(MS:m/e=353.0[M+H]⁺).

실시예 191

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(2- 메틸 -피리딘-4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 2-메틸-피리딘-4-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(이와오(Iwao, Masatomo), 쿠라이시(Kuraishi, Tsukasa)의 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 92:8)로 정제하였다. 다이에틸에터로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 11%)을 수득하였다(MS:m/e=377.3[M]⁺).

실시예 192

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(6- 메틸 -피리딘-2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (6-메틸-피리딘-2-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(이즈뎁스키(Izdebski, Jan)의 문헌[Roczniki Chemii (1965), 39(5), 717-20] 참조). 용매 를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 41%)을 결정화시켰다(MS:m/e=377.3[M+H]⁺).

실시예 193

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 - 아이속사졸 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (5-메틸-아이속사졸-3-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 140(b))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이에틸에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 14%)을 수득하였다(MS:m/e=367.1[M+H]⁺).

실시예 194

3- 클로로 -6-(3,5- 다이메틸 - 아이속사졸 -4- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 141(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이에틸에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 40%)을 수득하였다(MS:m/e=381.1[M+H]⁺).

실시예 195

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 - 아이속사졸 -3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

(a) 5- 메틸 - 아이속사졸 -3- 카복실산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 뷰탄올 중의 5-메틸-아이속사졸-3-카복실산 메틸 에스터를 100℃에서 2시간 동안 하이드라진 하이드레이트(2당량)와 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 90:10:1)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 64%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.44(d, J=1Hz, 3H), 4.57(s, 2H), 6.52(d, J=1Hz, 1H), 9.94(s, 1H))

(b) 3- 클로로 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 - 아이속사졸 -3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 5- 메틸-아이속사졸-3-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이에틸에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 11%)을 수득하였다(MS:m/e=353.2[M+H]⁺).

실시예 196

3- 아이오도 -6-(2- 메톡시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

(a) 5- 아이오도 -2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 벤조나이트릴

상기 실시예 84(a)에서 기술한 바와 같이, 2-플루오로-5-아이오도-벤조나이트릴을 90℃에서 20시간 동안 4-메틸이미다졸 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 물로 반응중지시켜 상기 표제 화합물 및 그의 위치이성질체 [5-아이오도-2-(5-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴]의 1.9:1 혼합물을 백색 고체(수율 92%)로서 수득하였다(MS:m/e=310.1[M+H]⁺).

(b) 2-(5- 다이메틸아미노메틸 -4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-5- 아이오도 - 벤조나이트릴

상기 실시예 84(b)에서 기술한 바와 같이, 5-아이오도-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴(+ 위치이성질체)을 DMF 중에서 90℃에서 72시간 동안 에센모저 염과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물로 반응중지시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 38%)을 수득하였다(MS:m/e=367.0[M+H]⁺).

(c) [3-(2- 시아노 -4- 아이오도 - 페닐 )-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 ]- 트라이메틸 -암모늄; 아이오다이드

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, 2-(5-다이메틸아미노메틸-4-메틸-이미다졸-1-일)-5-아이오도-벤조나이트릴을 4℃에서 3일 동안 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 상기 표제 화합물을 백색 결정질 물질(수율 94%)로서 수득하였다(MS:m/e=322.1[M-NMe₃]⁺).

(d) 3- 아이오도 -6-(2- 메톡시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드를 3-메톡시-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 빙욕 중에 냉각시킨 후, 상기 표제 화합물을 백색 고체(수율 22%)로서 결정화시켰다(MS:m/e=421.8[M+H]⁺).

실시예 197

6- 사이클로프로필메틸 -3- 아이오도 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)- 5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 사이클로프로필아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(오에(Oae, Shigeru) 등의 문헌[Journal of the Chemical Society , Perkin Transcations 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 11%)을 수득하였다(MS:m/e=418.1[M+H]⁺).

실시예 198

3- 아이오도 -10- 메틸 -6-( 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 모폴린-4-일-아세트산 하이드라자이드(실시예 130(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 34%)을 수득하였다(MS:m/e=463.3[M+H]⁺).

실시예 199

3- 아이오도 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 22%)을 수득하였다(MS:m/e=461.2[M+H]⁺).

실시예 200

3- 아이오도 -10- 메틸 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 3,3,3-트라이플루오로-프로피온산 하이드라자이드(실시예 108(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 26%)을 수득하였다(MS:m/e=446.1[M+H]⁺).

실시예 201

( 라세미 )-6-(1- 하이드록시 -에틸)-3- 아이오도 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 (라세미)-락트하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 23%)을 수득하였다(MS:m/e=408.1[M+H]⁺).

실시예 202

3- 아이오도 -6- 메테인설폰일메틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 메테인설폰일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(베이스(Bays, David Edmund), 캐리(Carey, Linda), 헤이스(Hayes, Roger)의 문헌[3,5-Disubstituted-1,2,4-triazole compounds and pharmaceutical compositions containing them, Eur.Pat.Appl. (1982), EP 50407] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 300:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 55%)을 수득하였다(MS:m/e=456.2[M+H]⁺).

실시예 203

3- 아이오도 -10- 메틸 -6-(피리딘-2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 피리딘-2-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(케미쉐브(Cemischev, B.), 포포브(Popov, D.)의 문헌[Pharmazie (1967), 22(8), 432-4] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 300:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 17%)을 결정화시켰다(MS:m/e=455.2[M+H]⁺).

실시예 204

3- 아이오도 -10- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-피롤-2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 (1-메틸-1H-피롤-2-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 300:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 19%)을 결정화시켰다(MS:m/e=457.3[M+H]⁺).

실시예 205

3- 아이오도 -10- 메틸 -6-(피리딘-3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 피리딘-3-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(케미쉐브(Cemischev, B.), 포포브(Popov, D.)의 문헌[Pharmazie (1967), 22(8), 432-4] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 300:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 37%)을 수득하였다(MS:m/e=455.2[M+H]⁺).

실시예 206

3- 아이오도 -10- 메틸 -6-(피리딘-4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이 아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 피리딘-4-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(이와오(Iwao, Masatomo), 쿠라이시(Kuraishi, Tsukasa)의 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 300:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 17%)을 수득하였다(MS:m/e=455.2[M+H]⁺).

실시예 207

6- 에톡시 - 메틸 -3- 아이오도 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 에톡시-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(브랜즈(Brands, Michael) 등의 문헌[Preparation of azinyl - and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1] 참조). 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물로부터 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 24%)을 결 정화시켰다(MS:m/e=421.8[M+H]⁺).

실시예 208

3- 아이오도 -10- 메틸 -6-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 피롤리딘-1-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(리악호바(Lyakhova, E. A.) 등의 문헌[Pharmaceutical Chemistry Journal ( Translation of Khimiko - Farmatsevicheskii Zhurnal) (2003), 37(4), 178-183] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 300:10:1)로 정제하고 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 20%)을 수득하였다(MS:m/e=447.1[M+H]⁺).

실시예 209

( 라세미 )-3- 아이오도 -10- 메틸 -6-( 테트라하이드로 - 퓨란 -2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 (라세미)-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 112(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 54%)을 결정화시켰다(MS:m/e=447.9[M+H]⁺).

실시예 210

3- 아이오도 -10- 메틸 -6-(3-옥소- 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 (3-옥소-모폴린-4-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 119(b))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 41%)을 수득하였다(MS:m/e=476.9[M+H]⁺).

실시예 211

6-( 사이클로헥실메틸 )-3- 아이오도 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 사이클로헥실-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류 물을 다이클로로메테인과 교반하고, 여과시키고 증발시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 39%)을 결정화시켰다(MS:m/e=460.2[M+H]⁺).

실시예 212

3- 아이오도 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스터(포츠(Potts, Kevin T.), 브하타카지(Bhattacharjee, Debkumar), 카네마사(Kanemasa, Shuji)의 문헌[Journal of Organic Chemistry (1980), 45(24), 4985-8] 참조)를 실온에서 72시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1당량)와 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 90:10:1)로 정제하고 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 77%)을 수득하였다(MS:m/e=160.2[M+H]⁺).

(b) 3- 아이오도 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 (2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시 킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 30%)을 수득하였다(MS:m/e=463.1[M+H]⁺).

실시예 213

3- 아이오도 -10- 메틸 -6-(2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-아이오도-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 196(c))를 (2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 151(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 63%)을 수득하였다(MS:m/e=471.2[M+H]⁺).

실시예 214

3- 플루오로 -10- 메틸 -6-( 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 5- 플루오로 -2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 벤조나이트릴

상기 실시예 84(a)에서 기술한 바와 같이, 2,5-다이플루오로-벤조나이트릴 을 90℃에서 20시간 동안 4-메틸이미다졸 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 물로 반응중지시킨 후, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합 물(수율 41%)을 수득하였다(MS:m/e=202.3[M+H]⁺).

(b) 2-(5- 다이메틸아미노메틸 -4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-5- 플루오로 - 벤조나이트릴

상기 실시예 84(b)에서 기술한 바와 같이, 5-플루오로-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴을 DMF 중에서 90℃에서 24시간 동안 에센모저 염과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물로 반응중지시키고 에틸 아세테이트/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 34%)을 수득하였다(MS:m/e=259.2[M+H]⁺).

(c) [3-(2- 시아노 -4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 ]- 트라이메틸 -암모늄; 아이오다이드

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, 2-(5-다이메틸아미노메틸-4-메틸-이미다졸-1-일)-5-플루오로-벤조나이트릴을 4℃에서 4일 동안 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 상기 표제 화합물을 백색 결정 물질(수율 98%)로서 수득하였다(MS:m/e=214.1[M-NMe₃]⁺).

(d) 3- 플루오로 -10- 메틸 -6-( 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드를 DMF 중에서 150 ℃에서 24시간 동안 모폴린-4-일-아세트산 하이드라자이드(실시예 130(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 32%)을 수득하였다(MS:m/e=355.2[M+H]⁺).

실시예 215

3- 플루오로 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 DMF 중에서 150℃에서 24시간 동안 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 33%)을 수득하였다(MS:m/e=353.2[M+H]⁺).

실시예 216

3- 플루오로 -10- 메틸 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 3,3,3-트라이플루오로-프로피온산 하이드라자이드(실시예 108(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 47%)을 수득하였다(MS:m/e=338.1[M+H]⁺).

실시예 217

3- 플루오로 -6-(2- 메톡시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 3-메톡시-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 39%)을 수득하였다(MS:m/e=314.0[M+H]⁺).

실시예 218

6- 사이클로프로필메틸 -3- 플루오로 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 사이클로프로필아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(오에(Oae, Shigeru) 등의 문헌[Journal of the Chemical Society , Perkin Transcations 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 7%)을 수득하였다(MS:m/e=310.3[M+H]⁺).

실시예 219

( 라세미 )-3- 플루오로 -6-(1- 하이드록시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 (라세미)-락트하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 27%)을 수득하였 다(MS:m/e=300.4[M+H]⁺).

실시예 220

6-( 사이클로헥실메틸 )-3- 플루오로 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 사이클로헥실-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 300:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 26%)을 수득하였다(MS:m/e=352.3[M+H]⁺).

실시예 221

6- 에톡시 - 메틸 -3- 플루오로 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 에톡시-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(브랜즈(Brands, Michael) 등의 문헌[Preparation of azinyl - and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시키고 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 35%)을 수득하였다(MS:m/e=314.0[M+H]⁺).

실시예 222

3- 플루오로 -10- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-피롤-2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 (1-메틸-1H-피롤-2-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 300:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 25%)을 결정화시켰다(MS:m/e=349.3[M+H]⁺).

실시예 223

3- 플루오로 -10- 메틸 -6-(3-옥소- 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 (3-옥소-모폴린-4-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 119(b))와 반응시켰다. 용 매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 59%)을 수득하였다(MS:m/e=368.9[M+H]⁺).

실시예 224

( 라세미 )-3- 플루오로 -10- 메틸 -6-( 테트라하이드로 - 퓨란 -2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 (라세미)-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 112(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 에틸 아세테이트/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 표제 화합물을 담갈색 고체(수율 18%)로서 수득하였다(MS:m/e=340.1[M+H]⁺).

실시예 225

3- 플루오로 -10- 메틸 -6-(피리딘-3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)- 5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 피리딘-3-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(케미쉐브(Cemischev, B.), 포포브(Popov, D.)의 문헌[Pharmazie (1967), 22(8), 432-4] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 상기 표제 화합물을 담갈색 고체(수율 20%)로서 수득하였다(MS:m/e=347.0[M+H]⁺).

실시예 226

3- 플루오로 -6- 메테인설폰일메틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 메테인설폰일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(베이스(Bays, David Edmund), 캐리(Carey, Linda), 헤이스(Hayes, Roger)의 문헌[3,5-Disubstituted-1,2,4-triazole compounds and pharmaceutical compositions containing them, Eur.Pat.Appl. (1982), EP 50407] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 39%)을 수득하였다(MS:m/e=348.0[M+H]⁺).

실시예 227

3- 플루오로 -10- 메틸 -6-(피리딘-2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이 아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 피리딘-2-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(케미쉐브(Cemischev, B.), 포포브(Popov, D.)의 문헌[Pharmazie (1967), 22(8), 432-4] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 상기 표제 화합물을 담갈색 고체(수율 21%)로서 수득하였다(MS:m/e=347.0[M+H]⁺).

실시예 228

3- 플루오로 -10- 메틸 -6-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 214(c))를 피롤리딘-1-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(리악호바(Lyakhova, E. A.) 등의 문헌[Pharmaceutical Chemistry Journal ( Translation of Khimiko - Farmatsevicheskii Zhurnal) (2003), 37(4), 178-183] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 34%)을 수득하였다(MS:m/e=339.1[M+H]⁺).

실시예 229

10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴

상기 실시예 84(a)에서 기술한 바와 같이, 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)-벤조나이트릴을 90℃에서 16시간 동안 4-메틸이미다졸 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 물로 반응중지시키고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시켜 상기 표제 화합물 및 그의 위치이성질체 [2-(5-메틸-이미다졸-1-일)-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴]의 3.4:1 혼합물을 담갈색 오일(수율 85%)로서 수득하였다(MS:m/e=252.3[M+H]⁺).

(b) 2-(5- 다이메틸아미노메틸 -4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-5- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴

상기 실시예 84(b)에서 기술한 바와 같이, 2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(+ 위치이성질체)을 DMF 중에서 90℃에서 16시간 동안 에센모저 염과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물로 반응중지시키고 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일의 상기 표제 화합물(수율 53%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다(MS:m/e=309.3[M+H]⁺).

(c) [3-(2- 시아노 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 ]- 트라이메틸 -암모늄; 아이오다이드

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, 2-(5-다이메틸아미노메틸-4-메틸- 이미다졸-1-일)-5-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴을 4℃에서 3일 동안 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 상기 표제 화합물을 백색 결정질 물질(수율 61%)로서 수득하였다(MS:m/e=323.3[M]⁺).

(d) 10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-3- 트라이플루오로메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드를 DMF 중에서 150℃에서 16시간 동안 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하여 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 30%)을 수득하였다(MS:m/e=403.4[M+H]⁺).

실시예 230

3,10- 다이메틸 -6-(2,2- 다이메틸 -프로필)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 5- 메틸 -2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 벤조나이트릴

상기 실시예 84(a)에서 기술한 바와 같이, 2-플루오로-5-메틸-벤조나이트릴을 90℃에서 16시간 동안 4-메틸이미다졸 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 물로 반응중지시킨 후, 상기 표제 화합물을 백색 고체(수율 48%)로서 수득하였다(MS:m/e=198.4[M+H]⁺).

(b) 2-(5- 다이메틸아미노메틸 -4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-5- 메틸 - 벤조나이트릴

상기 실시예 84(b)에서 기술한 바와 같이, 5-메틸-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴을 DMF 중에서 90℃에서 에센모저 염과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물로 반응중지시키고 크로마토그래피로 정제하여 오일의 상기 표제 화합물(수율 64%)을 수득하였고, 이를 방치하여 고체화시켰다(MS:m/e=255.2[M+H]⁺).

(c) [3-(2- 시아노 -4- 메틸 - 페닐 )-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 ]- 트라이메틸 -암모늄; 아이오다이드

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, 2-(5-다이메틸아미노메틸-4-메틸-이미다졸-1-일)-5-메틸-벤조나이트릴을 4℃에서 7일 동안 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 상기 표제 화합물을 백색 결정질 물질(수율 83%)로서 수득하였다 (MS:m/e=269.5[M]⁺).

(d) 3,10- 다이메틸 -6-(2,2- 다이메틸 -프로필)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-메틸-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드를 3,3-다이메틸-뷰티르산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래 피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하여 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고, 증발시키고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 19%)을 수득하였다(MS:m/e=322.3[M+H]⁺).

실시예 231

3,10- 다이메틸 -6-(2- 메틸 - 이미다졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-메틸-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 230(c))를 (2-메틸-이미다졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(토스(Toth, Jozsef) 등의 문헌[Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 225:10:1)로 정제하고 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 12%)을 수득하였다(MS:m/e=346.3[M+H]⁺).

실시예 232

3,10- 다이메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트 라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-메틸-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 230(c))를 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 상기 표제 화합물을 담갈색 고체(수율 34%)로서 수득하였다(MS:m/e=349.4[M+H]⁺).

실시예 233

3,10- 다이메틸 -6-(3-옥소- 모폴린 -4- 일페밀 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-메틸-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 230(c))를 (3-옥소-모폴린-4-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 119(b))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 24%)을 수득하였다(MS:m/e=365.1[M+H]⁺).

실시예 234

6- 에톡시 - 메틸 -3,10- 다이메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5- d][1,4]벤 조다 이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-메틸-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 230(c))를 에톡시-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(브랜즈(Brands, Michael) 등의 문헌[Preparation of azinyl - and azolylsulfones as chemokine IL -8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고, 증발시키고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 12%)을 수득하였다(MS:m/e=310.3[M+H]⁺).

실시예 235

6-(2- 메톡시 -에틸)-3,10- 다이메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-메틸-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 230(c))를 3-메톡시-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고, 증발시키고 다이에틸에터로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 49%)을 수득하 였다(MS:m/e=310.3[M+H]⁺).

실시예 236

3,10- 다이메틸 -6-(3- 메틸 - 아이속사졸 -5- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-메틸-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 230(c))를 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 123(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 상기 표제 화합물을 담갈색 고체(수율 15%)로서 수득하였다(MS:m/e=347.2[M+H]⁺).

실시예 237

3- 메톡시 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) 5- 메톡시 -2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 벤조나이트릴

상기 실시예 84(a)에서 기술한 바와 같이, 2-플루오로-5-메톡시-벤조나이트릴을 100℃에서 48시간 동안 4-메틸이미다졸 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 반응중지시키고 에틸 아세테이트/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 72%)을 수득하였다(MS:m/e=214.1[M+H]⁺).

(b) 2-(5- 다이메틸아미노메틸 -4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-5- 메톡시 - 벤조나이트릴

상기 실시예 84(b)에서 기술한 바와 같이, 5-메톡시-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴을 DMF 중에서 70℃에서 16시간 동안 에센모저 염과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물로 반응중지시키고 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일(수율 83%)로서 수득하였다(MS:m/e=271.4[M+H]⁺).

(c) [3-(2- 시아노 -4- 메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 ]- 트라이메틸 -암모늄; 아이오다이드

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, 2-(5-다이메틸아미노메틸-4-메틸-이미다졸-1-일)-5-메톡시-벤조나이트릴을 4℃에서 6일 동안 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 백색 결정질 물질의 상기 표제 화합물(수율 89%)을 수득하였다(MS:m/e=285.1[M]⁺).

(d) 3- 메톡시 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드를 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 상기 표제 화합물을 담갈색 고체(수율 21%)로서 수득하였 다(MS:m/e=365.1[M+H]⁺).

실시예 238

3- 메톡시 -10- 메틸 -6-(3-옥소- 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 237(c))를 (3-옥소-모폴린-4-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 119(b))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 48%)을 수득하였다(MS:m/e=381.2[M+H]⁺).

실시예 239

3- 메톡시 -6-(2- 메톡시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 237(c))를 3-메톡시-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아 이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 43%)을 수득하였다(MS:m/e=326.3[M+H]⁺).

실시예 240

6- 에톡시 - 메틸 -3- 메톡시 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 237(c))를 에톡시-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(브랜즈(Brands, Michael) 등의 문헌[Preparation of azinyl - and azolylsulfones as chemokine IL -8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 40%)을 수득하였다(MS:m/e=326.4[M+H]⁺).

실시예 241

3- 메톡시 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 - 아이속사졸 -5- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 237(c))를 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 123(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 짙은 갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 49%)을 수득하였다(MS:m/e=363.3[M+H]⁺).

실시예 242

3- 메톡시 -10- 메틸 -6-(2- 메틸 - 이미다졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 237(c))를 (2-메틸-이미다졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(토스(Toth, Jozsef) 등의 문헌[Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 추출하고(에틸 아세테이트/나트륨 바이카보네이트 포화 수용액), 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 94:6)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 9%)을 수득하였다(MS:m/e=362.2[M+H]⁺).

실시예 243

10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-3- 트라이플루오로메톡시 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 2- 플루오로 -5- 트라이플루오로메톡시 - 벤즈알데하이드

THF(233ml) 중의 1-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-벤젠(21.0g, 117mmol) 용액을 -70℃로 냉각시키고 t-뷰틸리튬(86ml, 펜탄 중의 1.5M, 129mmol)을 온도를 -70℃로 유지하는 속도로 첨가하였다. 무수 빙욕 중에서 15분 동안 교반을 계속한 후, DMF(11.6ml, 150mmol)를 -70℃로 유지하면서 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, NH₄Cl 포화 용액으로 반응중지시키고 다이에틸에터로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 80:2)로 정제하여 표제 화합물(11.0g, 53%)을 담황색 오일로서 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=7.60(t, J=9.2Hz, 1H), 7.75-7.85(m, 2H), 10.20(s, 1H)).

(b) E-2- 플루오로 -5- 트라이플루오로메톡시 - 벤즈알데하이드 옥심

에탄올(50ml) 중의 2-플루오로-5-트라이플루오로메톡시-벤즈알데하이드(9.78g, 47mmol) 용액을 하이드록실아민 HCl(3.59g, 52mmol) 및 나트륨 아세테이트(4.27g, 52mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 물(50ml)로 교반하였다. 침전물을 여과시키고 건조시키고 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 80:2)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(9.21g, 88%)을 수득하였다(MS:m/e=223.0[M]⁺).

(c) 2- 플루오로 -5- 트라이플루오로메톡시 - 벤조나이트릴

THF(400ml) 중의 E-2-플루오로-5-트라이플루오로메톡시-벤즈알데하이드 옥심(47.5g, 213mmol) 용액에 트라이에틸아민(65.0ml, 466mmol)을 첨가하였다. 반응물을 빙욕 중에 냉각시키고 온도를 30℃ 미만으로 유지하는 속도로 트라이플루오로 아세트산 무수물(32.8ml, 236mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 모든 휘발성 물질을 증발시켰다(40℃, 200mbar). 오일 잔류물을 층분리시키고(에터/물), 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 증류시켜(24mbar, T=80 내지 83℃) 상기 표제 화합물(36.1g, 83%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다(MS:m/e=205[M]⁺).

(d) 2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-5- 트라이플루오로메톡시 벤조나이트릴

상기 실시예 84(a)에서 기술한 바와 같이, 2-플루오로-5-트라이플루오로메톡시-벤조나이트릴을 90℃에서 16시간 동안 4-메틸이미다졸 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 물로 반응중지시켜 상기 표제 화합물 및 그의 위치이성질체 [2-(5-메틸-이미다졸-1-일)-5-트라이플루오로메톡시-벤조나이트릴]의 3:1 혼합물을 담갈색 점성 오일(수율 100%)로서 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.19(s, 3H), 7.37(s, 1H), 7.75-7.90(m, 2H), 8.02(s, 1H), 8.27(d, J=2.7Hz, 1H)).

(e) 2-(5- 다이메틸아미노메틸 -4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-5- 트라이플루오로메톡시 - 벤조나이트릴

상기 실시예 84(b)에서 기술한 바와 같이, 2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트라 이플루오로메톡시 벤조나이트릴(+ 위치이성질체)을 DMF 중에서 90℃에서 24시간 동안 에센모저 염과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물로 반응중지시키고 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물(수율 38%)을 수득하였고, 이는 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=1.93(s, 6H), 2.17(s, 3H), 3.21(s, 2H), 7.80-7.95(m, 3H), 8.22(s, 1H)).

(f) [3-(2- 시아노 -4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 ]- 트라이메틸 -암모늄; 아이오다이드

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, 2-(5-다이메틸아미노메틸-4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트라이플루오로메톡시-벤조나이트릴을 4℃에서 2일 동안 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 백색 결정질 물질의 상기 표제 화합물(수율 53%)을 수득하였다(MS:m/e=339.1[M]⁺).

(g) 10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-3- 트라이플루오로메톡시 -9H-이미다졸[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드를 DMF 중에서 120℃에서 4시간 동안 이어서 150℃에서 16시간 동안 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시키고 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메 탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 37%)을 수득하였다(MS:m/e=419.2).

실시예 244

6-( 아이속사졸 -5- 일메틸 )-10- 메틸 -3- 트라이플루오로메톡시 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 243(f))를 아이속사졸-5-일-아세트산 하이드라자이드(실시예 138(b))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 17%)을 수득하였다(MS:m/e=403.4 M+H]⁺).

실시예 245

10- 메틸 -6-(3- 메틸 - 아이속사졸 -5- 일메틸 )-3- 트라이플루오로메톡시 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 243(f))를 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 123(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 상기 표 제 화합물을 담갈색 고체(수율 50%)로서 수득하였다(MS:m/e =417.3 M+H]⁺).

실시예 246

6- 에톡시 - 메틸 -10- 메틸 -3- 트라이플루오로메톡시 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 243(f))를 에톡시-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(브랜즈(Brands, Michael) 등의 문헌[Preparation of azinyl - and azolylsulfones as chemokine IL-8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 추출하고(에틸 아세테이트/나트륨 바이카보네이트 포화 수용액) 및 다이아이소프로필에터로 연화시켜 상기 표제 화합물을 담갈색 고체(수율 64%)로서 수득하였다(MS:m/e=380.1[M+H]⁺).

실시예 247

10- 메틸 -6-(5- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 일메틸 )-3- 트라이플루오로메톡시 -9H-이미다조[1,5-d][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 243(f))를 (5-메틸-2H-피라졸-3-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(보에처(Boettcher, Hening) 등의 문헌[Pyrazolyethylpieridinylindoles with central nervous system effects . Ger.Offen. (1997), DE 19602505 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 225:10:1)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 41%)을 수득하였다(MS:m/e=416.3[M+H]⁺).

실시예 248

3- 사이클로프로필 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

압력 튜브를 사이클로프로필 아연 클로라이드 용액(THF 중의 0.4M 용액 6.25ml, 2.5mmol)(드 랑(De Lang, R-J.)의 문헌[Brandsma , L. Synthetic Communications (1998), 28(2), 225-232] 참조) 및 N-메틸-피롤리돈(2.2ml)으로 충진시키고 아르곤으로 5분 동안 가득 채웠다. 비스-(트라이-t-뷰틸포스핀) 팔라듐(O)(0.01g, 0.02mmol) 및 3-아이오도-10-메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(0.46g, 1mmol)(실시예 199)의 첨가 후, 상기 튜브를 밀봉하고 100℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(18ml)에 붓고 빙욕 중에 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고, 건조시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 150:10:1)로 정제하였다. 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(0.11g, 41%)을 수득하였 다(MS:m/e=375.1[M+H]⁺).

실시예 249

10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-3-프로필-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 248에서 기술한 바와 같이, 3-아이오도-10-메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 199)을 n-프로필아연 브로마이드 용액 및 비스-(트라이-t-뷰틸포스핀) 팔라듐(O)과 반응시켰다. 반응중지시킨 후, 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 150:10:1)로 정제하고 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 5%)을 수득하였다(MS:m/e=377.5[M+H]⁺).

실시예 250

3-에틸-10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 248에서 기술한 바와 같이, 3-아이오도-10-메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 199)을 다이에틸 아연 용액 및 비스-(트라이-t-뷰틸포스핀) 팔라듐(O)과 반응시켰다. 반응중지시킨 후, 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모 니아 수용액(25%)=100:0:0에서 150:10:1)로 정제하고 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 7%)을 수득하였다(MS:m/e=363.3[M+H]⁺).

실시예 251

3- 뷰틸 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 248에서 기술한 바와 같이, 3-아이오도-10-메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 199)을 다이-n-뷰틸 아연 용액 및 비스-(트라이-t-뷰틸포스핀)-팔라듐(0)과 반응시켰다. 반응중지시킨 후, 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 150:10:1)로 정제하고 메탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 12%)을 수득하였다(MS:m/e=391.4[M+H]⁺).

실시예 252

3- 에틴일 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

THF(5.0ml) 및 N-메틸-피롤리돈(2.2ml) 중의 3-아이오도-10-메틸-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(0.46g, 1mmol)(실시예 199) 현탁액을 아르곤으로 5분 동안 가득 채웠다. 트라이메틸실릴아세틸렌(0.21ml, 1.55mmol), 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드(0.035g, 0.05mmol), 트라이페닐포스핀(0.008g, 0.03mmol) 및 트라이에틸아민(0.50ml, 3.6mmol)의 첨가 후, 슬러리를 20분 동안 교반하였다. 그 후, 구리(II) 브로마이드를 첨가하고 상기 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 염수 및 에틸 아세테이트의 첨가 후, 유기층을 분리시키고 10% 시트르산 수용액으로 교반하였다. 산성 수층을 나트륨 바이카보네이트로 중성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 증발시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하였다. 에틸 아세테이트/헥세인으로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(0.63g, 18%)을 수득하였다(MS:m/e=359.0[M+H]⁺).

실시예 253

3- 사이클로프로필 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 248에서 기술한 바와 같이, 3-아이오도-10-메틸-6-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 212)을 사이클로프로필아연 클로라이드 용액(드 랑(De Lang, R-J.)의 문헌[Brandsma , L. Synthetic Communications (1998), 28(2), 225-232] 참조) 및 비스-(트라이-t-뷰틸포스핀) 팔라듐(O)과 반응시켰다. 반응중지시킨 후, 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 150:10:1)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 38%)을 수득하였다(MS:m/e=377.3[M+H]⁺).

실시예 254

6- 에톡시 - 메틸 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀

(a) 2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 벤조나이트릴

상기 실시예 84(a)에서 기술한 바와 같이, 2-플루오로-벤조나이트릴을 90℃에서 16시간 동안 4-메틸이미다졸 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 물로 반응중지시킨 후, 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 60%)을 수득하였다(MS:m/e=184.2[M+H]⁺).

(b) 2-(5- 다이메틸아미노메틸 -4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 벤조나이트릴

상기 실시예 84(b)에서 기술한 바와 같이, 2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴을 DMF 중에서 90℃에서 5시간 동안 에센모저 염과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물로 반응중지시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하여 담황색 오일의 상기 표제 화합물(수율 57%)을 수득하였다(MS:m/e=241.4[M+H]⁺).

(c) [3-(2- 시아노 - 페닐 )-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 ]- 트라이메틸 -암모늄; 아이오다이드

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, 2-(5-다이메틸아미노메틸-4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴을 4℃에서 2일 동안 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 백색 결정질 물질의 상기 표제 화합물(수율 98%)을 수득하였다(MS:m/e=196.1[M-NMe₃]⁺).

(d) 6- 에톡시 - 메틸 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드를 DMF 중에서 150℃에서 24시간 동안 에톡시-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(브랜즈(Brands, Michael) 등의 문헌[Preparation of azinyl - and azolylsulfones as chemokine IL -8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1] 참조). 용매를 증발시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제한 후, 다이아이소프로필에터로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 27%)을 수득하였다(MS:m/e=296.5[M+H]⁺).

실시예 255

6- 사이클로프로필메틸 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다 이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 사이클로프로필아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(오에(Oae, Shigeru) 등의 문헌[Journal of the Chemical Society , Perkin Transcations 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제한 후, 다이아이소프로필에터로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 3%)을 결정화시켰다(MS:m/e=292.3[M+H]⁺).

실시예 256

10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 10%)을 수득하였다(MS:m/e=335.3[M+H]⁺).

실시예 257

6-(2- 메톡시 -에틸)-10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 3-메톡시-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제한 후 다이아이소프로필에터로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 14%)을 수득하였다(MS:m/e=296.4[M+H]⁺).

실시예 258

( 라세미 )-6-(1- 하이드록시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (라세미)-락트하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제한 후, 다이아이소프로필 다이에틸에터로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표 제 화합물(수율 13%)을 수득하였다(MS:m/e=282.4[M+H]⁺).

실시예 259

10- 메틸 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 3,3,3-트라이플루오로-프로피온산 하이드라자이드(실시예 108(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 15%)을 수득하였다(MS:m/e=320.0[M+H]⁺).

실시예 260

10- 메틸 -6-(3-옥소- 모폴린 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (3-옥소-모폴린-4-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 119(b))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 43%)을 수득하였다(MS:m/e=351.3[M+H]⁺).

실시예 261

10- 메틸 -6-(피리딘-2- 일메틸 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다 이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 피리딘-2-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(케미쉐브(Cemischev, B.), 포포브(Popov, D.)의 문헌[Pharmazie (1967), 22(8), 432-4] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0 에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 14%)을 수득하였다(MS:m/e=329.1[M+H]⁺).

실시예 262

6-( 사이클로헥실메틸 )-10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다 이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 사이클로헥실 -아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 22%)을 수득하였다(MS:m/e=334.4[M+H]⁺).

실시예 263

6- 메테인설폰일메틸 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 메테인설폰일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(베이스(Bays, David Edmund), 캐리(Carey, Linda), 헤이스(Hayes, Roger)의 문헌[3,5- Disubstituted -1,2,4-triazole compounds and pharmaceutical compositions containing them, Eur.Pat.Appl. (1982), EP 50407] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 29%)을 수득하였다(MS:m/e=330.3[M+H]⁺).

실시예 264

10- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H-피롤-2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (1-메틸-1H-피롤-2-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 18%)을 결정화시켰다(MS:m/e=331.3[M+H]⁺).

실시예 265

10- 메틸 -6-(피리딘-3- 일메틸 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다 이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 피리딘-3-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(케미쉐브(Cemischev, B.), 포포브(Popov, D.)의 문헌[Pharmazie (1967), 22(8), 432-4] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:)로 정제하였다. 에틸 아세테이트/다이아이소프로필에터로부터 재결정화시켜 담갈색 고체의 상기 표 제 화합물(수율 27%)을 수득하였다(MS:m/e=329.1[M+H]⁺).

실시예 266

10- 메틸 -6-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 피롤리딘-1-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(리악호바(Lyakhova, E. A.) 등의 문헌[Pharmaceutical Chemistry Journal ( Translation of Khimiko -Farmatsevicheskii Zhurnal) (2003), 37(4), 178-183] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 59%)을 수득하였다(MS:m/e=321.4[M+H]⁺).

실시예 267

10- 메틸 -6-(피리딘-4- 일메틸 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다 이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 피리딘-4-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(이와오(Iwao, Masatomo), 쿠라이시(Kuraishi, Tsukasa)의 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(8), 1425-30] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 14%)을 수득하였다(MS:m/e=329.1[M+H]⁺).

실시예 268

6-(2,5- 다이메틸 - 싸이아졸 -4- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (2,5-다이메틸-싸이아졸-4-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 125(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 9%)을 수득하였다(MS:m/e=363.1[M+H]⁺).

실시예 269

10- 메틸 -6-(3- 메틸 - 아이속사졸 -5- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (3-메틸-아이속사졸-5-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 123(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 20%)을 수득하였다(MS:m/e=333.3[M+H]⁺).

실시예 270

10- 메틸 -6-(6- 메틸 -피리딘- 3일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (6-메틸-피리딘-3-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 124(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 40%)을 수득하였다(MS:m/e=343.1[M+H]⁺).

실시예 271

( 라세미 )-10- 메틸 -6-( 테트라하이드로 - 퓨란 -2- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (라세미)-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 112(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 34%)을 수득하였다(MS:m/e=322.1[M+H]⁺).

실시예 272

10- 메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 20%)을 결정화시켰다(MS:m/e=318.0[M+H]⁺).

실시예 273

10- 메틸 -6-(5- 메틸 - 피라졸 -3-일)-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이 미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 3-메틸피라졸-5-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 27%)을 결정화시켰다(MS:m/e=318.0[M+H]⁺).

실시예 274

10- 메틸 -6-(2- 메틸 - 이미다졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (2-메틸-이미다졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(토스(Toth, Jozsef) 등의 문헌[Substituted imidazole derivatives. Hung. (1968), HU 154810] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 24%)을 수득하였다(MS:m/e=332.0[M+H]⁺).

실시예 275

6-( 이미다졸 -1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 이미다졸-1-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(로쿠피어(Loccufier, Johan), 링기어(Lingier, Stefaan), 미우스(Meeus, Pascal)의 문헌[Photographic material containing a novel hydrazide type . Eur.Pat.Appl. (2001), EP 1085371 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 33%)을 수득하였다(MS:m/e=318.1[M+H]⁺).

실시예 276

6-(2-에틸- 이미다졸 -1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (2-에틸-이미다졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 129(b))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용 액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 20%)을 수득하였다(MS:m/e=346.3[M+H]⁺).

실시예 277

10- 메틸 -6-( 모폴린 -4- 일메틸 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다 이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 모폴린-4-일-아세트산 하이드라자이드(실시예 130(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 48%)을 수득하였다(MS:m/e=337.3[M+H]⁺).

실시예 278

4- 플루오로 -10- 메틸 -6-(2- 메틸 -프로필)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

(a) 2- 플루오로 -6-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 벤조나이트릴

상기 실시예 84(a)에서 기술한 바와 같이, 2,6-다이플루오로-벤조나이트릴을 90℃에서 16시간 동안 4-메틸이미다졸 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 물로 반 응중지시킨 후, 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 98:2)로 정제하고 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 29%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=2.19(d, J=0.8Hz, 3H), 7.39(미세한 쪼개짐의 s, 1H), 7.56-7.64(m, 2H), 7.92(me, 1H), 8.04(d, J=1.2Hz, 1H)).

(b) 2-(5- 다이메틸아미노메틸 -4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-6- 플루오로 - 벤조나이트릴

상기 실시예 84(b)에서 기술한 바와 같이, 2-플루오로-6-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴을 90℃에서 7시간 동안 에센모저 염과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물로 반응중지시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하여 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 46%)을 수득하였다(¹H-NMR(400MHz, DMSO): δ=1.94(s, 6H), 2.17(s, 3H), 3.23(s, 2H), 7.61-7.67(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.86-7.96(m, 1H)).

(c) [3-(2- 시아노 -3- 플루오로 - 페닐 )-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 ]- 트라이메틸 -암모늄; 아이오다이드

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, 2-(5-다이메틸아미노메틸-4-메틸-이미다졸-1-일)-6-플루오로-벤조나이트릴을 4℃에서 2일 동안 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 백색 결정질 물질의 상기 표제 화합물(수율 98%)을 수득하였다(MS:m/e=214.3[M-NMe₃]⁺).

(d) 4- 플루오로 -10- 메틸 -6-(2- 메틸 -프로필)-9H- 이미다졸[1,5-a][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-3-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드를 DMF 중에서 150℃에서 16시간 동안 3-메틸-뷰티르산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=1000:0에서 975:25)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 24%)을 수득하였다(MS:m/e=312.3[M+H]⁺).

실시예 279

4- 플루오로 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 - 피라졸 -3-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-3-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 278(c))를 DMF 중에서 150℃에서 16시간 동안 3-메틸피라졸-5-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 교반하고 여과시켰다. 모액을 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 4%)을 수득하였다(MS:m/e=336.4[M+H]⁺).

실시예 280

4- 플루오로 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 - 뷰틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-3-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 278(c))를 150℃에서 16시간 동안 4-메틸-펜탄온산 하이드라자이드와 반응시켰다(리츠(Reitz, David B.)의 문헌[Preparation of ( triazolylmethyl ) biphenyl as cardiovascular agents. PCT Int. Appl., (1991), WO 9117148 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=1000:0에서 975:25)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 26%)을 수득하였다(MS:m/e=326.4[M+H]⁺).

실시예 281

4- 플루오로 -6-에틸-10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-3-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 278(c))를 DMF 중에서 150℃에서 16시간 동안 프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 교반하고 여과시켰다. 모액을 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 주황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 28%)을 수득하였다(MS:m/e=284.1[M+H]⁺).

실시예 282

6- 사이클로프로필메틸 -4- 플루오로 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-3-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 278(c))를 150℃에서 16시간 동안 사이클로프로필아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(오에(Oae, Shigeru) 등의 문헌[Journal of the Chemical Society , Perkin Transcations 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 98:2)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 5%)을 결정화시켰다(MS:m/e=310.4[M+H]⁺).

실시예 283

4- 클로로 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 2- 클로로 -6-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 벤조나이트릴

상기 실시예 84(a)에서 기술한 바와 같이, 2-클로로-6-플루오로-벤조나이트릴을 90℃에서 16시간 동안 4-메틸이미다졸 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 물로 반응중지시킨 후, 에틸 아세테이트/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 73%)을 수득하였다(MS:m/e=218.2[M+H]⁺).

(b) 2- 클로로 -6-(5- 다이메틸아미노메틸 -4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 벤조나이트릴

상기 실시예 84(b)에서 기술한 바와 같이, 2-클로로-6-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴을 DMF 중에서 90℃에서 5시간 동안 에센모저 염과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물로 반응중지시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 98:2)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 29%)을 수득하였다(MS:m/e=275.1[M+H]⁺).

(c) [3-(3- 클로로 -2- 시아노 - 페닐 )-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 ]- 트라이메틸 -암모늄; 아이오다이드

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, 2-클로로-6-(5-다이메틸아미노메틸-4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴을 4℃에서 2일 동안 메틸 아이오다이드와 반응시켰다. 백색 결정질 물질의 상기 표제 화합물(수율 88%)을 수득하였다(MS:m/e=230.3[M-NMe₃]⁺).

(d) 4- 클로로 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5- a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(3-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드를 150℃에서 24시간 동안 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 56%)을 수득하였다(MS:m/e=369.0[M+H]⁺).

실시예 284

4- 클로로 -6- 사이클로프로필메틸 -10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(3-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 283(c))를 150℃에서 24시간 동안 사이클로프로필아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(오에(Oae, Shigeru) 등의 문헌[Journal of the Chemical Society , Perkin Transcations 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999) (1974), (15), 1844-8] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 10%)을 수득하였다(MS:m/e=326.3[M+H]⁺).

실시예 285

( 라세미 )-4- 클로로 -6-(1- 하이드록시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(3-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 283(c))를 150℃에서 24시간 동안 (라세미)-락트하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 교반하였다. 여과시키고 모액을 농축시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 31%)을 수득하였다(MS:m/e=316.1[M+H]⁺).

실시예 286

4- 클로로 -6- 에톡시 - 메틸 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(3-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 283(c))를 150℃에서 24시간 동안 에톡시-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(브랜 즈(Brands, Michael) 등의 문헌[Preparation of azinyl - and azolylsulfones as chemokine IL -8 receptor binding inhibitors. Brit. UK Pat. Appl. (2003), GB 2379218 A1] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 다이아이소프로필 다이에틸에터로 연화시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 31%)을 수득하였다(MS:m/e=330.1[M+H]⁺).

실시예 287

4- 클로로 -6-(2- 메톡시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(3-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 283(c))를 150℃에서 24시간 동안 3-메톡시-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하였다. 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 32%)을 수득하였다(MS:m/e=330.3[M+H]⁺).

실시예 288

4- 클로로 -10- 메틸 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-9H-이미다조[1,5- a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(3-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 283(c))를 150℃에서 16시간 동안 3,3,3-트라이플루오로-프로피온산 하이드라자이드(실시예 108(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 97:3)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 55%)을 수득하였다(MS:m/e=354.0[M+H]⁺).

실시예 289

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(4,4- 다이메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 4,4-다이메틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(80mg, 74%)로 전환시켰다(MS:m/e=463.0/465.0[M+H]⁺).

실시예 290

라세미 3- 브로모 -10- 클로로 -6-(4- 메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 라세미 4-메틸- 옥사졸리딘-2-온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(18mg, 17%)로 전환시켰다(MS:m/e=449.2/451.2[M+H]⁺).

실시예 291

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((4S,5R)-4- 메틸 -2-옥소-5- 페닐 - 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (4S,5R)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(83mg, 68%)로 전환시켰다(MS:m/e=526.1/528.0[M+H]⁺).

실시예 292

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((4R,5S)-4- 메틸 -2-옥소-5- 페닐 - 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(92mg, 75%)로 전환시켰다(MS:m/e=526.1/528.0[M+H]⁺).

실시예 293

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(3,3- 다이에틸 - 우레이도 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

테트라하이드로퓨란(6ml) 중의 3-브로모-6-카복시-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(300mg, 0.79mmol) 현탁액에 트라이에틸아민(0.11ml, 0.79mmol), 다이페닐포스포릴아자이드(0.17ml, 0.79mmol) 및 t-뷰탄올(0.15ml, 1.58mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 36시간 동안 환류하에 가열하였다. 여과시키고 크로마토그래피(SiO2,에틸 아세테이트:메탄올=60:1)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(16mg, 5%)을 수득하였다(MS:m/e=450.9/452.3[M+H]⁺).

실시예 294

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((4R)-4-t- 뷰틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (4R)-4-t-뷰틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(93mg, 81%)로 전환시켰다(MS:m/e=475.0/477.1[M-CH₃]⁺).

실시예 295

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((4R)-4-t- 뷰틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미 다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (4S)-4-t-뷰틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(78mg, 68%)로 전환시켰다(MS:m/e=475.0/477.1[M-CH₃]⁺).

실시예 296

라세미 3- 브로모 -10- 클로로 -6-(4- 시아노 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 라세미-2-옥소-옥사졸리딘-4-카보나이트릴을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(21mg, 20%)로 전환시켰다(MS:m/e=460.1/461.9[M+H]⁺).

실시예 297

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((2R)-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (R)-2-메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포 체의 상기 표제 화합물(72mg, 67%) 로 전환시켰다(MS:m/e=465.0/467.1[M+H]⁺).

실시예 298

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((2S)-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (S)-2-메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(99mg, 92%)로 전환시켰다(MS:m/e=465.0/467.1[M+H]⁺).

실시예 299

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((2S,5S)-2,5- 비스 - 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (2S,5S)-2,5-비스-메톡시메틸-피롤리딘을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 발포체의 상기 표제 화합물(99mg, 92%)로 전환시켰다(MS:m/e=509.2/511.2[M+H]⁺).

실시예 300

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(3- 메틸 -2-옥소- 이미다졸리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 1-메틸-2-이미다졸리딘온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(lOOmg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(31mg, 30%)로 전환시켰다(MS:m/e=448.0/450.0[M+H]⁺).

실시예 301

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(2-옥소- 이미다졸리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 2-이미다졸리딘온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(28mg, 18%)로 전환시켰다(MS:m/e=433.2/435.2[M+H]⁺).

실시예 302

1,3- 비스 -(3- 브로모 -10- 클로로 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다 이아제핀-6- 메틸 )- 이미다졸리딘 -2-온

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 2-이미다졸리딘온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(35mg, 13%)로 전환시켰다(MS:m/e=783.0/787.0[M+H]⁺).

실시예 303

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((4R)-4- 메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (4R)-4-메틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(80mg, 76%)로 전환시켰다(MS:m/e=448.9/451.0[M+H]⁺).

실시예 304

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((4S)-4- 메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(86mg, 81%)로 전환시켰다(MS:m/e=448.9/451.0[M+H]⁺).

실시예 305

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((4R)-4-에틸-2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 2-피롤리돈 대신 (4R)-4-에틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 백색 고체 의 상기 표제 화합물(27mg, 25%)로 전환시켰다(MS:m/e=462.9/465.0[M+H]⁺).

실시예 306

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((4S)-4-에틸-2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (4S)-4-에틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(38mg, 35%)로 전환시켰다(MS:m/e=462.9/465.0[M+H]⁺).

실시예 307

라세미 3- 브로모 -10- 클로로 -6-(5- 시아노 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 2-피롤리돈 대신 라세미-2-옥소-옥사졸리딘-5-카보나이트릴을 사용하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(57mg, 53%)로 전환시켰다(MS:m/e=460.1/461.9[M+H]⁺).

실시예 308

1,2- 비스 -(3- 브로모 -10- 클로로 -9H-이미다조[[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-6- 일메틸 )-4- 메틸 -[1,2,4] 트라이아졸리딘 -3,5- 다이온

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 4-메틸-우라졸을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(lOOmg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(50mg, 26%)로 전환시켰다(MS:m/e=811.1/814.3[M+H]⁺).

실시예 309

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(2,4- 다이옥소 - 싸이아졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 2,4-싸이아졸리딘다이온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(83mg, 77%)로 전환시켰다(MS:m/e=467.0/469.1[M+H]⁺).

실시예 310

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(2,5- 다이옥소 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 숙신이미드를 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(76mg, 73%)로 전환시켰다(MS:m/e=448.0/450.0[M+H]⁺).

실시예 311

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(4- 메틸 -3,5- 다이옥소 -[1,2,4] 트라이아졸리딘 -1- 일메틸 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 4-메틸-우라졸을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(lOOmg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(62mg, 57%)로 전환시켰다(MS:m/e=464.0/465.2[M+H]⁺).

실시예 312

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(2-옥소- 싸이아졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 싸이아졸리딘-2-온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(lOOmg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(77mg, 73%)로 전환시켰다(MS:m/e=450.9/452.9[M+H]⁺).

실시예 313

3- 브로모 -10- 클로로 -6-(3-옥소- 피라졸리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 3-피라졸리딘온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합 물(45mg, 30%)로 전환시켰다(MS:m/e=434.1/436.1[M+H]⁺).

실시예 314

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((5S)-5- 메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (5S)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(70mg, 67%)로 전환시켰다(MS:m/e=448.9/451.0[M+H]⁺).

실시예 315

3- 브로모 -10- 클로로 -6-((5R)-5- 메틸 -2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 (5R)-5-메틸-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(88mg, 84%)로 전환시켰다(MS:m/e=448.9/450.9[M+H]⁺).

실시예 316

3,10- 다이클로로 -6-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 옥사졸리딘-2-온 을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 대신 6-브로모메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(200mg, 0.52mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(65mg, 36%)로 전환시켰다(MS:m/e=391.0/392.8[M+H]⁺).

실시예 317

3- 브로모 -10- 클로로 -6-( 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 피라졸을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(65mg, 84%)로 전환시켰다(MS:m/e=416.0/417.8[M+H]⁺).

실시예 318

라세미 3- 브로모 -10- 클로로 -6-(1- 메틸 -2-옥소- 사이클로펜틸메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 49에서 기술한 바와 같이, 단 2-피롤리돈 대신 2-메틸사이클로펜탄온을 사용하여 3-브로모-6-브로모메틸-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(100mg, 0.23mmol)을 백색 고체의 상기 표제 화합물(45mg, 43%)로 전환시켰다(MS:m/e=446.0/447.9[M+H]⁺).

실시예 319

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(6- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) (6- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(페트리드(Petride, Horia)의 문헌[Raileanu , Dan . Revue Roumaine de Chimie (1988), 33(7), 729-39] 참조)를 실온에서 96시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.8당량)와 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고 에탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 화합물(수율 88%)을 수득하였다(MS:m/e=204.2[M+Na]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(6- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (6-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시키고 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 46%)을 수득하였다(MS:m/e=437.2/439.2[M+H]⁺).

실시예 320

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (3- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터

DMF(60ml) 중의 2-하이드록시-3-메틸-피리딘(4.1g, 37mmol),반응중지모아세테이트(5.9g, 35mmol) 및 칼륨 카보네이트(4.9g, 35mmol) 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 추출하고(에틸 아세테이트/물) 유기층을 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 40:60)로 정제하였다. 상기 표제 화합물을 제 2 생성물로서 용출시키고 무색 액체(6.1g, 84%)로서 단리하였다(MS:m/e=196.0[M+H]⁺).

(b) (3- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 실온에서 72시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고 에탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 96%)을 수득하였다(MS:m/e=204.4[M+Na]⁺).

(c) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (3-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증 발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 59%)을 수득하였다(MS:m/e=437.1/439.2[M+H]⁺).

실시예 321

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(4- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (4- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터

상기 실시예 320(a)에서 기술한 바와 같이, 2-하이드록시-4-메틸-피리딘을 에틸 브로모아세테이트 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 추출로 반응중지시킨 후, 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 40:60)로 정제하여 무색 액체의 상기 표제 화합물(수율 77%)을 수득하였다(MS:m/e=196.1[M+H]⁺).

(b) (4- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 실온에서 72시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고 에탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 94%)을 수득하였다(MS:m/e=204.3[M+Na]⁺).

(c) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(4- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다 조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (4-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 17%)을 수득하였다(MS:m/e=437.1/439.2[M+H]⁺).

실시예 322

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 일옥시메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (3- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 일옥시 )-아세트산 에틸 에스터

상기 실시예 320(a)에서 기술한 바와 같이, 2-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)-피리딘을 에틸 브로모아세테이트 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 추출로 반응중지시킨 후, 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 40:60)로 정제하여 화학식 2의 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물을 제 1 생성물로서 용출시키고 무색 액체(수율 2%)로서 수득하였다(MS:m/e=250.1[M+H]⁺).

(b) (3- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 일옥시 )- 아세틱 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올중의 (3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-아세트산 에틸 에스터를 실온에서 72시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고 에탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 77%)을 수득하였다(MS:m/e=236.2[M+H]⁺).

(c) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 일옥시메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 26%)을 수득하였다(MS:m/e=491.2/493.2[M+H]⁺).

실시예 323

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2-옥소-3- 트라이플루오로메틸 -2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (2-옥소-3- 트라이플루오로메틸 -2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터

상기 실시예 322(a)에서 기술한 바와 같이, 2-하이드록시-3-(트라이플루오로메틸)-피리딘을 에틸 브로모아세테이트 및 칼륨 카보네이트와 반응시켜 화학식 2의 생성물을 수득하였다. 상기 표제 화합물을 제 2 생성물로서 용출시키고 무색 액체(수율 84%)로서 수득하였다(MS:m/e=250.1[M+H]⁺).

(b) (2-옥소-3- 트라이플루오로메틸 -2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (2-옥소-3-트라이플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 실온에서 72시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고 에탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 95%)을 수득하였다(MS:m/e=236.3[M+H]⁺).

(c) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2-옥소-3- 트라이플루오로메틸 -2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H- 이미다졸[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (2-옥소-3-트라이플루오로메틸-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결 정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 53%)을 수득하였다(MS:m/e=491.2/493.2[M+H]⁺).

실시예 324

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3- 메톡시 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (3- 메톡시 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터

상기 실시예 320(a)에서 기술한 바와 같이, 2-하이드록시-3-메톡시-피리딘을 에틸 브로모아세테이트 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 추출로 반응중지시킨 후, 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 0:100)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 92%)을 수득하였다(MS:m/e=212.3[M+H]⁺).

(b) (3- 메톡시 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 실온에서 16시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고 에탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 83%)을 수득하였다(MS:m/e=220.1[M+Na]⁺).

(c) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3- 메톡시 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이 드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 53%)을 수득하였다(MS:m/e=453.2/455.2[M+H]⁺).

실시예 325

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (5- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터

상기 실시예 320(a)에서 기술한 바와 같이, 2-하이드록시-4-메틸-피리딘을 에틸 브로모아세테이트 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 추출로 반응중지시킨 후, 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 0:100)로 정제하여 무색 액체의 상기 표제 화합물(수율 76%)을 수득하였다(MS:m/e=196.1[M+H]⁺).

(b) (5- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (5-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 실온에서 16시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고 에탄올/다이아이소프로필에터 로부터 결정화시키고 백색 고체의 상기 화합물(수율 92%)을 수득하였다(MS:m/e=204.1[M+Na]⁺).

(c) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (5-메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 55%)을 수득하였다(MS:m/e=437.1/439.2[M+H]⁺).

실시예 326

(R)-3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5-옥소- 피롤리딘 -2-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) (R)-5-옥소- 피롤리딘 -2- 카복실산 하이드라자이드

D-피로글루탐산 에틸 에스터로부터 출발하여 안기에르(Angier) 등의 문헌[Journal of the American Chemical Society (1950), 72, 74-7]으로부터의 과정에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 백색 고체의 상기 화합물(수율 82%)을 수득하 였다([α]²⁰ _D +11.8(c=2, 물)).

(b) (R)-3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5-옥소- 피롤리딘 -2-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (R)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 27%)을 수득하였다(MS:m/e=401.2/399.1[M+H]⁺).

실시예 327

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 3- 브로모 -6-(N- 하이드록시카밤이미도일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

에탄올(4ml) 및 물(2ml) 중의 3-브로모-6-시아노메틸-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예l36)(0.36g, 1.0mmol), 하이드록실아민 HCl 염(0.14g, 2.0mmol) 및 나트륨 카보네이트(0.11g, 1.0mmol) 혼합물을 마이크로웨이브하에서 반응시켰다(110℃에서 10분, 120℃에서 15분 및 이어서 130℃에서 30분). 모든 휘발성 성분을 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 교반하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(0.26g, 66%)을 수득하였다(MS:m/e=390.2/388.2[M+H]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

THF(5ml) 중의 3-브로모-6-(N-하이드록시카밤이미도일메틸)-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(0.10g, 0.26mmol) 및 트라이에틸아민(0.050ml, 0.31mmol)의 교반된 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시켰다. THF(1ml) 중의 아세틸 클로라이드(0.020ml, 0.31mmol) 용액을 적가하였다. 그 후, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후 마이크로웨이브 조건(100℃에서 10분, 120℃에서 15분 및 이이서 155℃에서 30분)하에서 반응시켰다. 추출로 반응중지시킨 후(에틸 아세테이트/물), 유기층을 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하여 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 16%)을 수득하였다(MS:m/e=414.2/412.1[M+H]⁺).

실시예 328

3- 브로모 -6-(2,5- 다이메톡시 -벤질)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (2,5-다이메톡시-페닐)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(프라타(Prata, Jose V.), 클레멘테(Clemente, dina-Telma S.), 프랍하카( Prabhakar, Sundaresan), 로보(Lobo, Ana M.), 마우라토(Mourato, Isabel), 브란코(Branco, Paula S.)의 문헌[Journal of the Chemical Society , Perkin Transactions 1(2002), (4), 513-528] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 40%)을 수득하였다(MS:m/e=466.1/468.0[M+H]⁺).

실시예 329

3- 브로모 -6-(2- 클로로 -벤질)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (2-클로로-페닐)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(로젠(Rosen, Gerald M) 등의 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry (1971), 8(4), 659-62] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 57%)을 수득하였다(MS:m/e=442.2/440.1[M+H]⁺).

실시예 330

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(6-옥소-6H- 피리다진 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (6-옥소-6H-피리다진-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(맥밀란(McMillan, Freeman H.), 룬(Run, Kenneth A.), 맥밀란(McMillan, Carol B.), 슈바르츠(Schwartz, Benjamin S.), 킹(King, John A.)의 문헌[Journal of the American Chemical Society (1956), 78, 407-10] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 59%)을 수득하였다(MS:m/e=425.9/424.0[M+H]⁺).

실시예 331

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(4-옥소-4H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) (4-옥소-4H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (4-옥소-4H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(밤버리(Bambury, Ronald E.), 에드워즈(Edwards, Michael Louis), 밀러(Miller, Laird Foulis)의 문헌[4- oxo -1-pyridineylpenicillin and - cephalosporin derivatives, ger. Offen. (1975)] 참조) 를 실온에서 72시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고 에탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시키고 황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 98%)을 수득하였다(MS:m/e=168.3[M+H]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(4-옥소-4H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (4-옥소-4H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 92:8)로 정제하였다. 메탄올/다이아이소프로필에터로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 33%)을 수득하였다(MS:m/e=425.0/423.0[M+H]⁺).

실시예 332

3- 브로모 -6-( 포르밀 - 메틸 - 아미노메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

(a) N- 하이드라지노카보닐메틸 -N- 메틸 - 포름아마이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (포르밀-메틸-아미노)-아세트산 에틸 에스터(헤이(Hay, Michael P.), 윌슨(Wilson, William R.), 데니(Denny, William A.)의 문헌[Tetrahedron (2000), 56(4), 645-657] 참조)를 실온에서 96시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 혼합물을 농 축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 50:10:1)로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물(수율 84%)을 수득하였다(MS:m/e=100.1[M+H-N₂H₄]⁺).

(b) 3- 브로모 -6-( 포르밀 - 메틸 - 아미노메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 N-하이드라지노카보닐메틸-N-메틸-포름아마이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하였다. 메탄올/다이아이소프로필에터로 연화시켜 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 52%)을 수득하였다(MS:m/e=389.1/387.1[M+H]⁺).

실시예 333

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(5- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 327(b)에서 기술한 바와 같이, 3-브로모-6-(N-하이드록시카밤이미도일메틸)-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 327(a))을 트라이에틸아민으로 처리한 후 트라이플루오로 아세트산 무수물로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 마이크로웨이브 조건(150℃에서 15분 및 이어서 155℃에서 15분)하에서 가열하였다. 추출로 반응중지시킨 후(에틸 아세테이트/물), 유기층을 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=1000:0에서 975:25)로 정제하여 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 39%)을 수득하였다(MS:m/e=466.1/468.2[M+H]⁺).

실시예 334

3- 브로모 -6-(5- 메톡시 - 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 327(b)에서 기술한 바와 같이, 3-브로모-6-(N-하이드록시카밤이미도일메틸)-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 327(a))을 트라이에틸아민으로 처리한 후 메톡시아세틸 클로라이드로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 마이크로웨이브 조건(150℃에서 15분 및 이어서 155℃에서 15분)하에서 가열하였다. 추출로 반응중지시킨 후(에틸 아세테이트/물), 유기층을 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=1000:0에서 975:25)로 정제하여 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표 제 화합물(수율 15%)을 수득하였다(MS:m/e=442.2/444.2[M+H]⁺).

실시예 335

3- 브로모 -6-(5- 사이클로프로필 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 327(b)에서 기술한 바와 같이, 3-브로모-6-(N-하이드록시카밤이미도일메틸)-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 327(a))을 트라이에틸아민으로 처리한 후 사이클로프로페인카보닐 클로라이드로 처리하였다. 그 후, 혼합물을 마이크로웨이브 조건(150℃에서 15분)하에서 가열하였다. 추출로 반응중지시킨 후(에틸 아세테이트/물), 유기층을 농축시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=1000:0에서 975:25)로 정제하여 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 8%)을 결정화시켰다(MS:m/e=440.2/438.3[M+H]⁺).

실시예 336

3- 브로모 -6-(4,6- 다이메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (4,6- 다이메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (4,6-다이메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터(슈셰리나(Shusherina, N. P.), 슬라비아노바(Slavyanova, O. V.), 페트로바(Petrova, L. K.), 레비나(Levina, R. Ya.)의 문헌[Zhurnal Organicheskoi Khimii (1972), 8(2), 387-9] 참조)를 실온에서 120시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고 에탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시키고 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 90%)을 수득하였다(MS:m/e=218.2[M+Na]⁺).

(b) 3- 브로모 -6-(4,6- 다이메틸 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (4,6-다이메틸-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 33%)을 수득하였다(MS:m/e=453.2/451.1[M+H]⁺).

실시예 337

3- 브로모 -6-(2- 클로로 -6- 플루오로 -벤질)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (2-클로로-6-플루오로-페닐)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(코포(Coppo, Frank T.), 에반스(Evans, Karen A.), 그레이빌(graybill, Todd L), 부르톤(Burton, george)의 문헌[Tetrahedron Letters (2004), 45(16), 3257-3260] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 38%)을 수득하였다(MS:m/e=460.2/458.2[M+H]⁺).

실시예 338

3- 브로모 -6-(1- 하이드록시 - 사이클로프로필 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 1- 하이드록시 - 사이클로프로페인카복실산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 뷰탄올 중의 1-하이드록시-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터를 80℃에서 16시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고 에탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시키고 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 81%)을 수득하였다(MS:m/e=117.2[M+Na]⁺).

(b) 3- 브로모 -6-(1- 하이드록시 - 사이클로프로필 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 1-하이드록시-사이클로프로페인카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=1000:0에서 955:45)로 정제하고 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 20%)을 수득하였다(MS:m/e=374.1/372.1[M+H]⁺).

실시예 339

3- 브로모 -10- 메틸 -6-([1,2,4] 트라이아졸 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) [1,2,4] 트라이아졸 -4-일-아세트산 하이드라자이드

DMF(10ml) 중의 [1,2,4]트라이아졸-4-일-아세트산(1.0g, 7.9mmol)용액을 1,1'-카보닐다이이미다졸(1.66g, 10.2mmol)로 처리하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 뷰탄올(3.6ml, 39.3mmol)을 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 물(30ml)을 첨가한 후, 수층을 우선 에터로 추출하고 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고(Na₂SO₄) 농축시켜 무색 오일의 뷰틸 에스터를 수득하였다(2.30g, >100%). 추가의 정제 없이 뷰틸 에스터를 뷰탄올(10ml) 중에 용해 시키고, 하이드라진 하이드레이트(0.45ml, 9.3mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축시키고 에탄올/다이아이소프로필에터로부터 결정화시키고 백색 고체의 상기 표제 화합물(0.73g, 66%)을 수득하였다(MS:m/e=141.1[M]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-([1,2,4] 트라이아졸 -4- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 [1,2,4]트라이아졸-4-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 46%)을 수득하였다(MS:m/e=399.1/397.1[M+H]⁺).

실시예 340

( 라세미 )-3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 하이드록시 -에틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) ( 라세미 )-3,3,3- 트라이플루오로 -2- 하이드록시 -프로피온산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 뷰탄올 중의 메틸-3,3,3-트라이 플루오로-D1-락테이트를 실온에서 16시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고 담황색 오일의 상기 표제 화합물(수율 81%)을 수득하였다(MS:m/e=158.0[M]⁺).

(b) ( 라세미 )-3- 브로모 -10- 메틸 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 하이드록시 -에틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (라세미)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 44%)을 수득하였다(MS:m/e=416.2/414.2[M+H]⁺).

실시예 341

3- 브로모 -10- 메틸 -6-( 메틸 - 아미노메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

3M HCl 중의 3-브로모-6-(포르밀-메틸-아미노메틸)-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 332(a))(0.39g, 1mmol) 용액을 메탄올(5ml) 중에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 표제 화합물을 회백색 고체(0.36g, 91%)로서 결정화시켰다(MS:m/e=361.1/359.1[M+H]⁺).

실시예 342

3- 브로모 -6-[( 사이클로프로페인카보닐 - 메틸 -아미노)- 메틸 ]-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

THF(5ml) 중의 3-브로모-10-메틸-6-(메틸-아미노메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 341)(0.37g, 0.94mmol) 및 트라이에틸아민(0.29ml, 2.1mmol) 슬러리를 0℃로 냉각시키고 THF(1ml) 중의 사이클로프로페인카보닐 클로라이드(0.10ml, 1.1mmol) 용액을 적가하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과시키고, 실리카 겔 상에 흡착시켜 흡수시켜 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하여 유리 염기로서의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 44%)을 수득하였다(MS:m/e=429.3/427.2[M+H]⁺).

실시예 343

3- 브로모 -6-[( 아이소뷰티릴 - 메틸 -아미노)- 메틸 ]-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 342에서 기술한 바와 같이, 3-브로모-10-메틸-6-(메틸-아미노메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 341)를 아이소뷰티릴 클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켰다. 여과 및 크로마토그래피 후, 유리 염기를 메탄올 중에서 HCl로 처리하였다. 메탄올/다이에틸에터롭터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 19%)을 수득하였다(MS:m/e=429.3/431.3[M+H]⁺).

실시예 344

3- 브로모 -6-{[(2,2- 다이메틸 - 프로피온일 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 342에서 기술한 바와 같이, 3-브로모-10-메틸-6-(메틸-아미노메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 341)를 2,2-다이메틸-프로피온일 클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켰다. 여과 및 크로마토그래피 후, 유리 염기를 메탄올 중에서 HCl로 처리하였다. 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 29%)을 수득하였다(MS:m/e=445.2/443.3[M+H]⁺).

실시예 345

3- 브로모 -6-[( 사이클로뷰테인카보닐 - 메틸 -아미노)- 메틸 ]-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이 드 (1:1)

상기 실시예 342에서 기술한 바와 같이, 3-브로모-10-메틸-6-(메틸-아미노메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 341)를 사이클로뷰테인카보닐 클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켰다. 여과 및 크로마토그래피 후, 상기 유리 염기를 메탄올 중에서 HCl로 처리하였다. 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 20%)을 수득하였다(MS:m/e=441.3/443.3[M+H]⁺).

실시예 346

3- 브로모 -6-[( 메테인설폰일 - 메틸 -아미노)- 메틸 ]-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

피리딘(5ml) 중의 3-브로모-10-메틸-6-(메틸-아미노메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 341)(0.37g, 0.94mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.018g, 0.15mmol) 슬러리를 메테인설폰일 클로라이드(0.18ml, 2.3mmol)로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에 흡착시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하였다. 메탄올로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(0.28g, 51%)을 수득하였다(MS:m/e=439.2/437.1[M+H]⁺).

실시예 347

3- 브로모 -6-[(2- 아세톡시 - 아세틸아미노 )- 메틸 ]-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 142(b)에서 기술한 바와 같이, 6-아미노메틸-3-브로모-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 142(a))을 아세톡시 아세틸 클로라이드 및 트라이에틸아민과 반응시켰다. 여과시키고 증발시킨 후, 잔류물을 다이클로로메테인으로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 95%)을 수득하였다(MS:m/e=445.2/447.1[M+H]⁺).

실시예 348

( 라세미 )-3- 브로모 -10- 메틸 -6-(1-[1,2,4] 트라이아졸 -1- 일에틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) ( 라세미 )-2-[1,2,4] 트라이아졸 -1-일-프로피온산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 뷰탄올 중의 (라세미)-2-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로피온산 메틸 에스터를 실온에서 16시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 혼합물을 농축시키고 톨루엔으로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 91%)을 수득하였다(MS:m/e=155.0[M]⁺).

(b) ( 라세미 )-3- 브로모 -10- 메틸 -6-(1-[1,2,4] 트라이아졸 -1- 일에틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (라 세미)-2-[1,2,4]트라이아졸-1-일-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올/다이아이소프로필 에터로 연화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 45%)을 수득하였다(MS:m/e=411.0/413.1[M+H]⁺).

실시예 349

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) 3- 브로모 -6-( 카복시메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

3-브로모-6-시아노메틸-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 136)(0.53g, 1.5mmol), 나트륨 하이드록사이드 수용액(2 M, 10ml) 및 다이옥세인(10ml) 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반하였다. HCl 수용액(28%)로 중성화시키고 모든 휘발성 성분을 증발시키고 잔류물을 고온 메탄올로 추출하였다. 여과시키고 증발시켜 백색 무정형 고체의 상기 표제 화합물(0.56g, 100%)을 수득하였다(MS:m/e=374.1/376.2[M+H]⁺).

(b) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

DMF(15ml) 중의 3-브로모-6-(카복시메틸)-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(0.52g, 1.4mmol) 및 카보닐 다이이미다졸(0.27g, 1.7mmol)의 교반된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세트아마이드 옥심(0.11g, 1.5mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 증발시키고 층분리시켰다(에틸 아세테이트/물). 유기층을 농축시키고, 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=1000:0에서 975:25)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(0.04g, 7%)을 수득하였다(MS:m/e=412.0/414.1[M+H]⁺).

실시예 350

3- 브로모 -6-(3- 브로모 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (3- 브로모 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터

상기 실시예 320(a)에서 기술한 바와 같이, 3-브로모-2-하이드록시-피리딘을 에틸 브로모아세테이트 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 추출로 반응중지시킨 후, 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 50:50)로 정제하여 담황색 오일의 상기 표제 화합물(수율 55%)을 수득하였고, 이를 후속 단계에 바로 사용하였다.

(b) (3- 브로모 -2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 뷰탄올 중의 (3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 환류하에 16시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 침전물을 여과시키고 고온 메탄올로 연화시켜 회 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 62%)을 수득하였다(MS:m/e=244.2/246.2[M-H]^-).

(c) 3- 브로모 -6-(3- 브로모 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 50%)을 수득하였다(MS:m/e=502.9/504.9[M+H]⁺).

실시예 351

3- 브로모 -10- 메틸 -6-(4- 메틸 -3-옥소-2,3- 다이하이드로 - 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) (4- 메틸 -3-옥소-2,3- 다이하이드로 - 피라졸 -1-일)-아세트산 에틸 에스터

상기 실시예 320(a)에서 기술한 바와 같이, 4-메틸-2-피라졸린-5-온을 에틸 브로모아세테이트 및 칼륨 카보네이트와 반응시켰다. 추출로 반응중지시킨 후, 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 50:50)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 16%)을 수득하였다(MS:m/e=185.0[M+H]⁺).

(b) (4- 메틸 -3-옥소-2,3- 다이하이드로 - 피라졸 -1-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 뷰탄올 중의 (3-브로모-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 환류하에 5시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.2당량)와 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 톨루엔으로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 88%)을 수득하였다(MS:m/e=170.1[M]⁺).

(c) 3- 브로모 -10- 메틸 -6-(4- 메틸 -3-옥소-2,3- 다이하이드로하이드로졸 -1- 일메틸 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (4-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-피라졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하고 에틸 아세테이트로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 18%)을 수득하였다(MS:m/e=428.0/425.9[M+H]⁺).

실시예 352

3- 브로모 -6-(4- 클로로 - 피라졸 -1- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5- 메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (4-클로로-피라졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 51%)을 수득하였다(MS:m/e=432.0/430.0[M+H]⁺).

실시예 353

3- 브로모 -6-[(2- 하이드록시 - 아세틸아미노 )- 메틸 ]-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

다이옥세인(2ml) 중의 3-브로모-6-[(2-아세톡시-아세틸아미노)-메틸]-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 347)(0.10g, 0.22mmol) 및 나트륨 하이드록사이드 수용액(1N, 0.5ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과시키고, HCl 수용액(1N, 0.5ml)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(0.050g, 55%)을 수득하였다(MS:m/e=403.3/405.2[M+H]⁺).

실시예 354

(S)-3- 브로모 -6-(1- 하이드록시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (S)-2- 하이드록시 -프로피온산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 에틸-1-락테이트를 실온에서 72시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.0당량)와 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 92:8)로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물(수율 72%)을 수득하였다([α]²⁰ _D-23.1(c=1, 메탄올)).

(b) (S)-3- 브로모 -6-(1- 하이드록시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (S)-2-하이드록시-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 92:8)로 정제하여 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 13%)을 수득하였다(MS:m/e=360.0/362.1[M+H]⁺).

실시예 355

(R)-3- 브로모 -6-(1- 하이드록시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

(a) (R)-2- 하이드록시 -프로피온산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 에틸-D-락테이트를 실온에서 72시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.0당량)와 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 92:8)로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물(수율 79%)을 수득하였다([α]²⁰ _D+24.9(c=1, 메탄올)).

(b) (R)-3- 브로모 -6-(1- 하이드록시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (R)-2-하이드록시-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물로부터 상기 표제 화합물의 침전물을 담황색 고체(수율 23%)로서 수득하였다(MS:m/e=362.1/360.0[M+H]⁺).

실시예 356

(S)-3- 브로모 -6-(2- 하이드록시 -프로필)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (S)-3- 하이드록시 - 뷰티르산 하이드라자이드

메탄올/물=10:1(25ml) 중의 (S)-3-하이드록시-뷰티르산(1.0g, 9.6mmol) 용액을 에테릴 다이아조메테인 용액(약 0.5M)으로 황색이 1분 동안 지속될 때까지 처리하였다. 모든 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 증발시켰다. 상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 수득된 메틸 에스터를 60℃에서 6시간 동안 에탄올중에서 용해시키고 하이드라진 하이드레이트(2.1당량)와 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 45%)을 수득하였다(¹H-NMR(300MHz, DMSO): δ=1.04(d, J=6.2Hz, 3H), 2.03(dd, J=6.1Hz, J=13.7Hz, 1H), 2.14(dd, J=7.1Hz, J=13.7Hz, 1H), 3.95(me, 1H), 4.16(s, 넓게 나타남, 2H), 4.62(d, J=4.4Hz, 1H), 8.92(s, 넓게 나타남, 1H)).

(b) (S)-3- 브로모 -6-(2- 하이드록시 -프로필)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (S)-3-하이드록시-뷰티르산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하여 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 24%)을 수득하였다(MS:m/e=374.1/376.2[M+H]⁺).

실시예 357

(R)-3- 브로모 -6-(2- 하이드록시 -프로필)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) (R)-3- 하이드록시 - 뷰티르산 하이드라자이드

상기 실시예 356(a)에서 기술된 거울상 이성질체와 같은 (R)-3-하이드록시-뷰티르산으로부터 상기 화합물을 합성하였다.

(b) (R)-3- 브로모 -6-(2- 하이드록시 -프로필)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 356(b)에서 기술된 거울상 이성질체와 같은 (R)-3-하이드록시-뷰티르산 하이드라자이드로부터 출발하여 상기 화합물(수율 26%)을 합성하였다(MS:m/e=376.2/374.1[M+H]⁺).

실시예 358

( 라세미 )-3- 브로모 -6-( 사이클로프로필 - 하이드록시 - 메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) ( 라세미 )-2- 사이클로프로필 -2- 하이드록시 -아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 메탄올 중의 (라세미)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-아세트산 메틸 에스터(뉴월(Newall, Christopher Earle), 폭스튼(Foxton, Michael Walter), 하틀리(Hartley, Charles David), 루커(Looker, Brian Edgar.)의 문헌[Cephalosporin antibiotics. Eur. Pat. Appl.(1985), 57 pp] 참조)를 실온에서 76시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.0당량)와 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 헥세인으로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 69%)을 수득하였다(MS:m/e=112.2[M-H₂O]⁺).

(b) ( 라세미 )-3- 브로모 -6-( 사이클로프로필 - 하이드록시 - 메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 (라세미)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하여 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 28%)을 수득하였다(MS:m/e=386.1/388.2[M+H]⁺).

실시예 359

3- 브로모 -6-(2- 하이드록시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-브로모-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 84(c))를 3-하이드록시-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다(알렌(Allen, Charles F. H.), 매그더(Magder, Edna W.)의 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry (1969), 6(3), 349-60] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이 에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 16%)을 수득하였다(MS:m/e=362.2/360.1[M+H]⁺).

실시예 360

3- 클로로 -10- 메틸 -6-[1,2,3] 트라이아졸 -2- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 [1,2,3]트라이아졸-2-일-아세트산 하이드라자이드(실시예 166(a))와 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물로부터 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 결정화시켰다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 50%)을 수득하였다(MS:m/e=353.2[M+H]⁺).

실시예 361

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 151(a))와 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물로부터 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 결정화시켰다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시 켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 41%)을 수득하였다(MS:m/e=379.2[M+H]⁺).

실시예 362

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) (2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-아세트산 하이드라자이드

상기 실시예 112(a)에서 기술한 바와 같이, 에탄올 중의 (2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-아세트산 에틸 에스터(포츠(Potts, Kevin T.), 브하타카지(Bhattacharjee, Debkumar), 카네마사(Kanemasa, Shuji)의 문헌[Journal of Organic Chemistry (1980), 45(24), 4985-8] 참조)를 실온에서 72시간 동안 하이드라진 하이드레이트(1.0당량)와 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=90:10:1)로 정제하고 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 77%)을 수득하였다(MS:m/e=160.4[M+H]⁺).

(b) 3- 클로로 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 27%)을 수득하였다(MS:m/e=371.0[M+H]⁺).

실시예 363

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 - 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (3-메틸-피라졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 152b)와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 19%)을 수득하였다(MS:m/e=366.0[M+H]⁺).

실시예 364

3- 클로로 -10- 메틸 -6-[1,2,3] 트라이아졸 -1- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 [1,2,3]트라이아졸-1-일-아세트산 하이드라자이드(실시예 162(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 23%)을 수득하였다(MS:m/e=353.2[M+H]⁺).

실시예 365

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(5- 메틸 - 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (5-메틸-피라졸-1-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 155(b))와 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물로부터 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 결정화시켰다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 19%)을 수득하였다(MS:m/e=366.1[M+H]⁺).

실시예 366

(R)-3- 클로로 -10- 메틸 -6-(5-옥소- 피롤리딘 -2-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (R)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 하이드라자이드(실시예 326(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 에틸 아세테이트로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 23%)을 수득하였다(MS:m/e=355.1[M+H]⁺).

실시예 367

(S)-3- 클로로 -10- 메틸 -6-(5-옥소- 피롤리딘 -2-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (S)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 하이드라자이드와 반응시켰다(안기에르(Angier, R. B.) 등의 문헌[Journal of the American Chemical Society (1950), 72, 74-7] 참조). 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물로부터 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 이를 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 11%)을 수득하였다(MS:m/e=355.1[M+H]⁺).

실시예 368

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(2H- 피라졸 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (2H-피라졸-3-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(바커(Barker, John M.), 허들스톤(Huddleston, Patrick R.), 우드(Wood, Michael L.)의 문헌[Journal of Chemical Research , Synopses (1992), (9), 291] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 에틸 아세테이트로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 12%)을 수득하였다(MS:m/e=352.2[M+H]⁺).

실시예 369

( 라세미 )-3- 클로로 -10- 메틸 -6-[1-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)-에틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (라세미)-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-프로피온산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 에틸 아세테이트로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 32%)을 수득하였다(MS:m/e=380.2[M+H]⁺).

실시예 370

3- 클로로 -10- 메틸 -6-[1,2,4] 트라이아졸 -1- 일메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 [1,2,4]트라이아졸-1-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(레오나르디(Leonardi, A.), 나르디(Nardi, D.), 베로니스(Veronese, M.)의 문헌[Bollettino Chimico Farmaceutico (1975), 114(2), 70-2] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=1000:0에서 955:45)로 정제하여 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 28%)을 결정화시켰다(MS:m/e=353.0[M+H]⁺).

실시예 371

3- 클로로 -6-(3- 하이드록시 - 아이속사졸 -5- 일메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (3-하이드록시-아이속사졸-5-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(나카무라(Nakamura, Norio)의 문헌[Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1971), 19(1), 46-51] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하여 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 8%)을 수득하였다(MS:m/e=369.0[M+H]⁺).

실시예 372

3- 클로로 -10- 메틸 -6-(3- 메톡시 -2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (3-메톡시-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 324(b))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 34%)을 수득하였다(MS:m/e=409.2[M+H]⁺).

실시예 373

3- 클로로 -10- 메틸 -6-( 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 피라졸-1-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 48%)을 수득하였다(MS:m/e=352.2[M+H]⁺).

실시예 374

( 라세미 )-3- 클로로 -6-( 사이클로프로필 - 하이드록시 - 메틸 )-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(4-클로로-2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 170(c))를 (라세미)-2-사이클로프로필-2-하이드록시-아세트산 하이드라자이드(실시예 358(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하여 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 밝은 주황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 40%)을 수득하였다(MS:m/e=342.1[M+H]⁺).

실시예 375

6- 하이드록시메틸 -10- 메틸 -9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤 조다이 아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 하이드록시-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(크라스트(Crast, Leonard Bruce, Jr.)의 문헌[Bactericidal 7-(D-α- amino -α- phenylacetamido )-3-[S-[5-(hydroxymethyl)-1,3,4-oxadiazole-2-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid. Ger. Offen. (1972), 28 pp] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하여 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 24%)을 수득하였다(MS:m/e=268.1[M+H]⁺).

실시예 376

(R)-10- 메틸 -6-(5-옥소- 피롤리딘 -2-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (R)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 하이드라자이드(실시예 326(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하여 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 19%)을 수득하였다(MS:m/e=321.1[M+H]⁺).

실시예 377

(R)-6-(1- 하이드록시 -에틸)-10- 메틸 -9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이 미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (R)-2-하이드록시-프로피온산 하이드라자이드(실시예 355(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하여 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 22%)을 수득하였다(MS:m/e=282.3[M+H]⁺).

실시예 378

10- 메틸 -6-(2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 151(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하여 백색 발포체의 상기 표제 화합물(수율 26%)을 수득하였다(MS:m/e=345.2[M+H]⁺).

실시예 379

10- 메틸 -6-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-d][1,4]벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 362(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하여 백색 발포체의 상기 표제 화합물(수율 7%)을 수득하였다(MS:m/e=337.4[M+H]⁺).

실시예 380

10- 메틸 -6-(2H- 피라졸 -3- 일메틸 )-9H- 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로 [1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 254(c))를 (2H-피라졸-3-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다(바커(Barker, John M.), 허들스톤(Huddleston, Patrick R.), 우드(Wood, Michael L.)의 문헌[Journal of Chemical Research , Synopses (1992), (9), 291] 참조). 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피로 2회(우선 SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4, 및 이어서 SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1) 정제하여 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 5%) 을 수득하였다(MS:m/e=318.1[M+H]⁺).

실시예 381

3- 다이플루오로메틸 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

(a) 5- 다이플루오로메틸 -2- 플루오로 - 벤조나이트릴

다이클로로메테인(300ml) 중의 2-플루오로-5-포르밀-벤조나이트릴(10.6g, 71.1mmol) 용액을 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(12.0ml, 91.6mmol)로 처리하고 실온에서 4일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(300ml)을 천천히 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na₂SO₄) 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO₂, 헵테인:에틸 아세테이트=100:0에서 50:50)로 정제한 후, 담갈색 액체의 상기 표제 화합물(10.8g, 89%)을 수득하였다(MS:m/e=171.1[M]⁺).

(b) 5- 다이플루오로메틸 -2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 벤조나이트릴

상기 실시예 84(a)에서 기술한 바와 같이, 5-다이플루오로메틸-2-플루오로-벤조나이트릴을 90℃에서 16시간 동안 4-메틸이미다졸과 반응시켰다. 물로 반응중지시킨 후, 담갈색 고체의 상기 표제 화합물(수율 69%)을 수득하였다(MS:m/e=234.3[M+H]⁺).

(c) 5- 다이플루오로메틸 -2-(5- 다이메틸아미노메틸 -4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-벤 조나이트릴

상기 실시예 84(b)에서 기술한 바와 같이, 5-다이플루오로메틸-2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴을 DMF 중에서 90℃에서 16시간 동안 에센모저 염과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 물로 반응중지시키고 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 300:10:1)로 정제하여 담갈색 오일의 상기 표제 화합물(수율 47%)을 수득하였다(MS:m/e=291.1[M+H]⁺).

(d) [3-(2- 시아노 -4- 다이플루오로메틸 - 페닐 )-5- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 일메틸 ]- 트라이메틸 -암모늄; 아이오다이드

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, 5-다이플루오로메틸-2-(5-다이메틸아미노메틸-4-메틸-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴을 메틸 아이오다이드와 4℃에서 3일 동안 반응시켰다. 백색 결정질 물질의 상기 표제 화합물(수율 77%)을 수득하였다(MS:m/e=246.1[M-NMe₃]⁺).

(e) 3- 다이플루오로메틸 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-다이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드를 (2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔 류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 62%)을 수득하였다(MS:m/e=385.1[M+H]⁺).

실시예 382

3- 다이플루오로메틸 -10- 메틸 -6-(2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-다이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 381(d))를 (2-옥소-2H-피리딘-1-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 151(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 20%)을 수득하였다(MS:m/e=395.1[M+H]⁺).

실시예 383

3- 다이플루오로메틸 -10- 메틸 -6-( 피라졸 -1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀 하이드로클로라이드 (1:1)

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-다이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 381(d))를 피라졸-1-일-아세트산 하이드라자이드와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 연화시켜 상기 표제 화합물을 유리 염기로서 수득하였다. 메탄올 중의 HCl로 처리하고 메탄올/다이에틸에터로부터 결정화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 7%)을 수득하였다(MS:m/e=368.1[M+H]⁺).

실시예 384

(R)-3- 다이플루오로메틸 -10- 메틸 -6-(5-옥소- 피롤리딘 -2-일)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-다이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 381(d))를 (R)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 하이드라자이드(실시예 326(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 28%)을 수득하였다(MS:m/e=371.1[M+H]⁺).

실시예 385

3- 다이플루오로메틸 -10- 메틸 -6-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 84(d)에서 기술한 바와 같이, [3-(2-시아노-4-다이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄;아이오다이드(실시예 381(d))를 (2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-아세트산 하이드라자이드(실시예 362(a))와 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 96:4)로 정제하고 다이아이소프로필에터로 연화시켜 담황색 고체의 상기 표제 화합물(수율 35%)을 수득하였다(MS:m/e=387.1[M+H]⁺).

실시예 386

3- 에틴일 -10- 메틸 -6-(2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

(a) 10- 메틸 -6-(2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-3- 트라이메틸실란일에틴일 -9H-이미다졸[1,5-a][1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 252에서 기술한 바와 같이, 3-아이오도-10-메틸-6-(2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 213)을 트라이메틸실릴아세틸렌, 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드, 트라이페닐포스핀, 트라이에틸아민 및 구리(II) 브로마이드와 반응시켰다. 추출로 반응중지시킨 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올=100:0에서 95:5)로 정제하고 메탄올로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 19%)을 수득하였다(MS:m/e=441.3[M+H]⁺).

(b) 3- 에틴일 -10- 메틸 -6-(2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

10-메틸-6-(2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-3-트라이메틸실란일에틴일-9H-이미 다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 및 시트르산 수용액(10%, 10ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건(120℃에서 30분, 이어서 140℃에서 1시간)하에서 가열하였다. 추출로 반응중지시킨 후(에틸 아세테이트), 용매를 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인/다이아이소프로필에터로부터 결정화시켜 회백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 30%)을 수득하였다(MS:m/e=369.1[M+H]⁺).

실시예 387

3- 사이클로프로필 -10- 메틸 -6-(2-옥소-2H-피리딘-1- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

상기 실시예 248에서 기술한 바와 같이, 3-아이오도-10-메틸-6-(2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 213)을 사이클로프로필 아연 클로라이드 용액 및 비스-(트라이-t-뷰틸포스핀) 팔라듐(O)과 반응시켰다. 반응중지시킨 후, 크로마토그래피(SiO₂, 다이클로로메테인:메탄올:암모니아 수용액(25%)=100:0:0에서 180:10:1)로 정제하고 메탄올로 연화시켜 백색 고체의 상기 표제 화합물(수율 70%)을 수득하였다(MS:m/e=385.1[M+H]⁺).

실시예 388

3- 하이드록시 -10- 메틸 -6-(3- 메틸 - 아이속사졸 -5- 일메틸 )-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4] 벤조다이아제핀

브롬산 수용액(48%, 2.7ml) 중의 3-메톡시-10-메틸-6-(3-메틸-아이속사졸-5- 일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀(실시예 241) 용액을 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나트륨 하이드록사이드 수용액(2N, 6.5ml)을 첨가하였다. 그 후, 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액을 용액이 약염기(pH 8)가 될 때까지 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, 건조시키고, 다이클로로메테인으로 연화시켜 담회색 고체의 상기 표제 화합물(수율 80%)을 수득하였다(MS:m/e=349.4[M+H]⁺).

Claims

하기 화학식 I의 치환된 이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:

화학식 I

상기 식에서,

R¹/R^1'은 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, C_1-7 알킬, C_2-7 알카인일, 할로겐, C_1-7 알콕시, C_3-7 사이클로알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬 또는 알콕시이고;

X는 -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂O-, -CRR'- 또는 -C(O)-이고;

R²는 -(CH₂)_n-O-C_1-7 알킬; 할로겐; -NHCH₃; -NH(CH₃)C(O)-C_3-7 사이클로알킬; -N(CH₃)C(O)-C_1-7 알킬, -N(CH₃)S(O)₂CH₃; -NHC(O)CH₂OC(O)CH₃; -CF₃; C_3-7 사이클로알킬; 하이드록시; -CH₂OH; 시아노; S(O)₂CH₃; -CH(OH)-C_1-7 알킬; C_1-7 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 벤질 또는 나프틸; C_1-7 알킬, C_1-7 알콕시, C_3-7 사이클로알킬, =O, CF₃, CN, C(O)O-C_1-7 알킬, 벤질, 페닐, -CH₂O-C_1-7 알킬, CHO 및 3-브로모-10-클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-6-일메틸로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; -C(O)-O-C_1-7 알킬; -C(O)NH-(CH₂)_n-C_3-7 사이클로알킬; -C(O)NH-(CH₂)_n-(N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리); -C(O)NH-(CH₂)_nOH; C_1-7 알킬로 치환되거나 치환되지 않는, -C(O)-(N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리); -NH-C(O)H; -N(CH₃)-C(O)H; -NH-C(O)-C_1-7 알킬; -NH-C(O)-C_3-7 사이클로알킬; -NH-C(O)-O-C_1-7 알킬; -NH-C(O)-N-다이-C_1-7 알킬; -NH-C(O)-CH₂-O-C_1-7 알킬; -NH-C(O)-CH₂-OH; -NH-(CH₂)_n-C_3-7 사이클로알킬; -NH-(CH₂)_nS(O)₂CH₃; -NH-(CH₂)_n-(N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리); 또는 -NH-(CH₂)_nOH이거나; 또는

X-R²는 메틸을 제외한 C_1-7 알킬; C_1-7 알킬 또는 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 C_3-7 사이클로알킬; N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는 -CHRR'이고;

R은 하이드록시이고;

R'은 C_3-7 사이클로알킬, C_1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬, 페닐 또는 피리딘일이고;

R³은 수소, 할로겐, C(O)O-C_1-7 알킬, CH₂OH, CHO, C_1-7 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이고;

이 때, 상기 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클릭 고리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

;

상기 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.
제 1 항에 있어서,

X가 -CH₂-이고 R²가 -(CH₂)_n-O-C_1-7 알킬인 화학식 I의 화합물.
제 2 항에 있어서,

에틸 3-클로로-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트 또는

에틸 3-브로모-6-메톡시메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀-10-카복실레이트인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,

X가 -CH₂-이고; R²가 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, C_1-7 알킬, =O, CF₃, C(O)O-C_1-7 알킬, 벤질, 페닐, CH₂O-C_1-7 알킬 및 CHO로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 방향족 헤테로사이클릭 고리인, 화학식 I의 화합물.
제 4 항에 있어서,

3,10-다이클로로-6-[1,2,3]트라이아졸-2-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3,10-다이클로로-6-[1,2,3]트라이아졸-1-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3,10-다이클로로-6-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3,10-다이클로로-6-피라졸-1-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

6-벤조트라이아졸-2-일메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

6-벤조트라이아졸-1-일메틸-3,10-다이클로로-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3,10-다이클로로-6-인다졸-2-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸 로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-메틸-6-(피리딘-4-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-메틸-6-(3-메틸-아이속사졸-5-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-메틸-6-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-메틸-6-[1,2,3]트라이아졸-1-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-클로로-10-메틸-6-(3-메틸-아이속사졸-5-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-클로로-10-메틸-6-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-클로로-10-메틸-6-(2-메틸-피리딘-4-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3,10-다이메틸-6-(3-메틸-아이속사졸-5-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

10-메틸-6-(피리딘-2-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5- d][1,4]벤조다이아제핀,

10-메틸-6-(피리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

6-(이미다졸-1-일메틸)-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-메틸-6-(6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-클로로-10-메틸-6-[1,2,3]트라이아졸-1-일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

10-메틸-6-(2-옥소-2H-피리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는

10-메틸-6-(2H-피라졸-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,

X가 -CH₂-이고; R²가 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, C_1-7 알킬, =O, CF₃, C(O)O-C_1-7 알킬, 벤질, 페닐, CH₂O-C_1-7 알킬 및 CHO로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 비-방향족 헤테로사이클릭 고리인, 화학식 I의 화합물.
제 6 항에 있어서,

3-브로모-10-클로로-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(5-메톡시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(2,4-다이옥소-싸이아졸리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(2,5-다이옥소-피롤리딘-1-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-(2-옥소-싸이아졸리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-((5S)-5-메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는

3,10-다이클로로-6-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,

X-R²가 -CHRR'이고, R은 하이드록시이고, R'은 C_3-7 사이클로알킬, C_1-7 알킬, 페닐 또는 피리딘일인, 화학식 I의 화합물.
제 8 항에 있어서,

3-브로모-10-클로로-6-(하이드록시-페닐-에틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는

3-브로모-10-클로로-6-(하이드록시-피리딘-3-일-메틸)-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,

X가 -CH₂-이고; R²가 -C(O)NH-(CH₂)_n-C_3-7 사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -C(O)NH-(CH₂)_n-방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리인, 화학식 I의 화합물.
제 10 항에 있어서,

3-브로모-10-클로로-6-사이클로펜틸카바모일메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-[(테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀,

3-브로모-10-클로로-6-{[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-메틸}-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀, 또는

3-브로모-10-클로로-6-[(사이클로프로필메틸-카바모일)-메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,

X가 -CH₂-이고, R²가 -C(O)NH-(CH₂)_nOH인, 화학식 I의 화합물.
제 12 항에 있어서,

3-브로모-10-클로로-6-[(2-하이드록시-에틸카바모일)-메틸]-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀인, 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,

X가 -CH₂-이고, R²가 C_1-7 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 벤질 또는 나프틸인, 화학식 I의 화합물.
제 14 항에 있어서,

3-브로모-6-(2-메톡시-벤질)-10-메틸-9H-이미다조[1,5-a][1,2,4]트라이아졸로[1,5-d][1,4]벤조다이아제핀인, 화학식 I의 화합물.
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트라이플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 I1의 화합물을 수득하는 단계: 또는

화학식 II

화학식 I1

[상기 식에서,

R¹, R^1', R² 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R³은 C(O)O-C_1-7 알킬이다]

(b) Pd(0)의 존재하에 하기 화학식 I2의 화합물을 하기 화학식 III 또는 IIIA의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I3의 화합물을 수득하는 단계: 또는

화학식 I2

화학식 III

R¹-ZnCl

화학식 IIIA

R¹-H

화학식 I3

[상기 식에서,

R², R³ 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R¹은 하이드록시, C_1-7 알킬, C_2-7 알카인일, 할로겐, C_1-7 알콕시, C_3-7 사이클로알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬 또는 알콕시이다]

(c) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I4의 화합물을 수득하는 단계: 또는

화학식 IV

화학식 V

화학식 I4

[상기 식에서,

R¹, R^1', R² 및 R³은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

X는 -CH₂-, -CH(CH₃)- 또는 -CH₂O-CRR'-이다]

(d) NaCN의 존재하에서 하기 화학식 I5의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 I6의 화합물을 수득하는 단계: 또는

화학식 I5

화학식 I6

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]

(e) 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 NaClO₂의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I7의 화합물을 수득하는 단계: 또는

화학식 VI

화학식 I7

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]

(f) 하기 화학식 VI의 화합물을 상응하는 그리냐드(Grignard)-시약과 반응시켜 하기 화학식 I8의 화합물을 수득하는 단계: 또는

화학식 VI

화학식 I8

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R'은 C_3-7 사이클로알킬, C_1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬, 페닐 또는 피리딘일이다]

(g) 하기 화학식 I7의 화합물을 상응하는 아민과 반응시켜 하기 화학식 I9의 화합물을 수득하는 단계: 또는

화학식 I7

화학식 I9

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R²는 -NH-C(O)H; -N(CH₃)-C(O)H; -NH-C(O)-C_1-7 알킬; -NH-C(O)-C_3-7 사이클로알킬; -NH-C(O)-O-C_1-7 알킬; -NH-C(O)-N-다이-C_1-7 알킬; -NH-C(O)-CH₂-O-C_1-7 알킬; -NH-C(O)-CH₂-OH; -NH-(CH₂)_n-C_3-7 사이클로알킬; -NH-(CH₂)_n-S(O)₂CH₃; N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -NH-(CH₂)_n-방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는 -NH-(CH₂)_nOH이다]

(h) 하기 화학식 VII의 화합물을 상응하는 아민과 반응시켜 하기 화학식 I10의 화합물을 수득하는 단계: 또는

화학식 VII

화학식 I10

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R^2'는 -(CH₂)_n-C_3-7 사이클로알킬; N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH₂)_n-방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는 -(CH₂)_nOH이다]

(i) 하기 화학식 I6, VII 또는 I10의 화합물을 하이드록실아민 및 아세트산 무수물과 반응시켜 하기 화학식 I11, I12 또는 I13의 화합물을 수득하는 단계: 또는

화학식 I6

화학식 VII

화학식 I10

화학식 I11

화학식 I12

화학식 I13

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]

(j) 하기 화학식 I5의 화합물을 상응하는 아민과 반응시켜 하기 화학식 I14의 화합물을 수득하는 단계:

화학식 I5

화학식 I14

[상기 식에서,

R¹, R^1' 및 R³은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

R²는 -NH-C(O)H; -N(CH₃)-C(O)H; -NH-C(O)-C_1-7 알킬; -NH-C(O)-C_3-7 사이클로알킬; -NH-C(O)-O-C_1-7 알킬; -NH-C(O)-N-다이-C_1-7 알킬; -NH-C(O)-CH₂-O-C_1-7 알킬; -NH-C(O)-CH₂-OH; -NH-(CH₂)_n-C_3-7 사이클로알킬; -NH-(CH₂)_nS(O)₂CH₃; N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 -NH-(CH₂)_n-방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리; 또는 -NH-(CH₂)_nOH이다]

를 포함하는,

제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서,

제 16 항에서 정의된 제조방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 인지 장애를 치료하기 위한 약제.
삭제
제 18 항에 있어서,

알츠하이머병을 치료하기 위한 약제.
삭제
삭제
삭제
제 16 항에 있어서,

화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는, 제조방법.