CN115052596A - Adamts抑制剂、其制备方法和医药用途 - Google Patents

Adamts抑制剂、其制备方法和医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN115052596A
CN115052596A CN202180012491.XA CN202180012491A CN115052596A CN 115052596 A CN115052596 A CN 115052596A CN 202180012491 A CN202180012491 A CN 202180012491A CN 115052596 A CN115052596 A CN 115052596A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mixture
alkyl
cycloalkyl
formula
enantiomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202180012491.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN115052596B (zh
Inventor
刘�东
赵鹏
刘建
庄凌航
张凤岐
张鑫竹
宋春英
刘苏星
李敬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Publication of CN115052596A publication Critical patent/CN115052596A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115052596B publication Critical patent/CN115052596B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

公开了可用作ADAMTS‑5和/或ADAMTS‑4抑制剂的式(I)化合物，其药物组合物，和它们作为治疗剂用于治疗涉及软骨降解或软骨稳态破坏的疾病，特别是骨关节炎和/或类风湿性关节炎的用途。

Description

ADAMTS抑制剂、其制备方法和医药用途
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求美国临时专利申请号62/969,992(2020年2月4日提交)、63/046,267(2020年6月30日提交)、63/066,148(2020年8月14日提交)和63/087,656(2020年10月5日提交)的优先权，其所有公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用于抑制ADAMTS-5和/或ADAMTS-4的功能的化合物和方法，以及它们用于治疗涉及软骨降解或软骨稳态破坏的疾病(如骨关节炎和/或类风湿性关节炎)的应用。
背景技术
软骨为动关节的高度特化的结缔组织。其主要功能是为关节提供承重和抗压能力。软骨细胞为关节软骨的细胞组分，仅占组织体积的约5％。软骨的主要组分为细胞外基质，包括聚集蛋白聚糖和胶原蛋白。在生理条件下，通过聚集蛋白聚糖和胶原蛋白的产生(合成代谢)和降解(分解代谢)之间的平衡来维持软骨稳态。然而，在疾病(如骨关节炎)中，平衡转向分解代谢。
骨关节炎是最常见的慢性关节疾病，是发达国家中疼痛和残疾的主要原因。它可以发生在臀部、膝盖、脊椎、手和其他部位的关节处。据估计，目前全世界有2.5亿人受到骨关节炎的影响，并且患病率正在逐渐上升(Hunter等人,Lancet.2019,393:1745–1759)。疼痛和功能丧失伴随着其他疾病(如糖尿病、癌症或心血管疾病)风险的增加(Valdes AM andStocks J.Osteoarthritis and ageing.Eur Med J.2018,3:116-123)。骨关节炎为一种全关节疾病，已发现其结构变化为关节软骨的降解、滑膜炎和软骨下骨和其他关节周围组织的改变(Goldring MB and Otero M.Inflammation in osteoarthritis.Curr OpinRheumatol.2011,23:471-478)。骨关节炎的发病机制尚不十分清楚，涉及机械损伤、炎症、老化和代谢因素。骨关节炎不是一种被动的变性疾病，而是一种由关节组织的修复和破坏之间的不平衡引起的主动动态改变(Hunter等人,Lancet.2019,393:1745–1759)。目前，可用于骨关节炎的药物治疗仅限于缓解疼痛和炎症的症状。没有阻止或减缓疾病进展的疾病缓解药物。
关节软骨的进行性流失目前被视为骨关节炎的早期事件。聚集蛋白聚糖可能具有保护胶原蛋白流失的作用(Pratta等人,J Biol Chem.2003,278:45539-45545)。这些研究提示了聚集蛋白聚糖在骨关节炎和其他关节疾病中的关键作用。聚集蛋白聚糖为一种蛋白聚糖，具有一个核心蛋白，所述核心蛋白具有共价连接的硫酸化糖胺聚糖(GAG)链。其核心蛋白具有三个球状结构域，N端的G1和G2结构域，和C端的G3结构域。G2和G3结构域之间的广大区域被GAG硫酸角质素(KS)和硫酸软骨素(CS)大量修饰。基于氨基酸序列的不同，CS结构域进一步分为CS1和CS2两个亚结构域。GAG链为聚集蛋白聚糖提供高阴离子电荷。多个聚集蛋白聚糖单体通过G1结构域与透明质酸(HA)结合，其通过连接蛋白稳定化，形成大的超分子聚集体。大的聚集蛋白聚糖聚集体吸收水分，并为软骨提供弹性特性(Roughley等人,TheJournal of Experimental Orthopaedics.2014,1:8)。软骨的正常功能需要高浓度的聚集蛋白聚糖、高度硫酸化和形成大聚集体的能力。
蛋白水解酶可以裂解聚集蛋白聚糖的扩展结构，导致软骨的正常功能受损。ADAMTS(具有血小板反应蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶)为锌离子依赖性金属蛋白酶家族。ADAMTS-4和ADAMTS-5也被称为“聚集蛋白聚糖酶”，在IGD和CS2结构域的几个特定位置降解聚集蛋白聚糖。已证明ADAMTS-5缺乏防止了手术诱导的小鼠骨关节炎疾病模型中的聚集蛋白聚糖流失和软骨损伤(Glasson等人,Nature.2005,434:644–648；Stanton等人,Nature.2005,434:648–652)，暗示ADAMTS-5涉及驱动软骨流失和骨关节炎疾病严重性。然而，人类软骨外植体培养的一些研究提示，不仅ADAMTS-5，ADAMTS-4对人骨关节炎也很重要(Verma等人,Journal of Cellular Biochemistry.2011,112:3507-3514)。这些研究强烈提示抑制ADAMTS-5和ADAMT-4的酶功能可以在骨关节炎中提供保护作用。
总之，ADAMTS-5和/或ADAMTS-4在软骨降解中的作用已被充分证实。因此，可以抑制ADAMTS-5和/或ADAMTS-4的化合物在关节炎的治疗中可能具有治疗价值。
发明内容
本公开的化合物抑制ADAMTS-5和/或ADAMTS-4的功能，因此可以用作治疗剂，用于治疗涉及软骨降解或软骨稳态破坏的疾病，特别是骨关节炎和/或类风湿性关节炎。
在一个方面，本公开提供一种式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0003779173280000031
其中：
G1、G2、G3和G4各自独立地为N或CR6，条件是它们中不超过两个为N；
R1选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基和杂芳基各自任选地被一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、SO2R11a、NR11aR11b、C(＝O)OR11a、C(＝O)NR11aR11b、NHC(＝O)R11a、NHC(＝O)OR11a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
R2a、R2b、R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、NR12aR12b、C(＝O)OR12a、C(＝O)NR12aR12b、NHC(＝O)R12a、NHC(＝O)OR12a、OR12a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
或者可替代地，R2a、R2b、R3a和R3b中的两个与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
或者可替代地，R4a、R4b、R5a和R5b中的两个与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R6在各出现处独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、SO2R13a、SO2NR13aR13b、NR13aR13b、C(＝O)OR13a、C(＝O)NR13aR13b、NHC(＝O)R13a、NHC(＝O)OR13a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个，优选一个至五个，有时更优选一个至三个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、SO2R14a、SO2NR14aR14b、NR14aR14b、C(＝O)OR14a、C(＝O)NR14aR14b、NHC(＝O)R14a、NHC(＝O)OR14a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
R11a、R12a、R13a和R14a各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基和环烷基取代；
R11b、R12b、R13b和R14b各自独立地选自氢和烷基，其中烷基任选地被卤素、羟基和烷氧基取代；
n为1或2；和
m为1或2。
在另一方面，本公开提供一种式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000041
将式(IA)化合物与式(IB)化合物或其药学上可接受的盐反应以获得式(I)化合物，其中：
化合物(IB)的药学上可接受的盐优选为盐酸盐；和
G1、G2、G3、G4、R1、R2a至R5a、R2b至R5b、n和m各自如式(I)中所定义。
在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。在另一个方面，本公开提供一种用于预防和/或治疗炎性病症和/或涉及软骨降解和/或软骨稳态破坏的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含所述化合物的药物组合物。
在另一方面，本公开还涉及式(I)化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含所述化合物的药物组合物在制备用于治疗炎性病症和/或涉及软骨降解和/或软骨稳态破坏的疾病的药物中的用途。
所述疾病或病症包括关节炎，优选类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎和肥大性关节炎，它们进一步优选与ADAMTS-5和/或ADAMTS-4的活性有关。
通过以下详细描述、实施例和权利要求，将更好地理解本公开的其他方面或优势。
具体实施方式
在一个方面，本公开提供一种式(I)化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0003779173280000051
其中：
G1、G2、G3和G4各自相同或不同，并且各自为N或CR6，条件是它们中不超过两个为N；
R1选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、SO2R11a、NR11aR11b、C(＝O)OR11a、C(＝O)NR11aR11b、NHC(＝O)R11a、NHC(＝O)OR11a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
R2a、R2b、R3a和R3b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、NR12aR12b、C(＝O)OR12a、C(＝O)NR12aR12b、NHC(＝O)R12a、NHC(＝O)OR12a、OR12a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
或者，R2a、R2b、R3a和R3b中的两个与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R4a、R4b、R5a和R5b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
或者，R4a、R4b、R5a和R5b中的两个与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、SO2R13a、SO2NR13aR13b、NR13aR13b、C(＝O)OR13a、C(＝O)NR13aR13b、NHC(＝O)R13a、NHC(＝O)OR13a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、SO2R14a、SO2NR14aR14b、NR14aR14b、C(＝O)OR14a、C(＝O)NR14aR14b、NHC(＝O)R14a、NHC(＝O)OR14a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
R11a、R12a、R13a和R14a各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基和环烷基的基团取代；
R11b、R12b、R13b、R14b各自独立地选自氢和烷基，其中烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基和烷氧基的基团取代；
n为1或2；和
m为1或2。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，G1、G2、G3和G4各自相同或不同，并且各自为N或CR6，条件是它们中不超过两个为N；
R1选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、SO2R11a、NR11aR11b、C(＝O)OR11a、C(＝O)NR11aR11b、NHC(＝O)R11a、NHC(＝O)OR11a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
R2a、R2b、R3a和R3b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、NR12aR12b、C(＝O)OR12a、C(＝O)NR12aR12b、NHC(＝O)R12a、NHC(＝O)OR12a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
或者，R2a、R2b、R3a和R3b中的两个与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R4a、R4b、R5a和R5b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
或者，R4a、R4b、R5a和R5b中的两个与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、SO2R13a、SO2NR13aR13b、NR13aR13b、C(＝O)OR13a、C(＝O)NR13aR13b、NHC(＝O)R13a、NHC(＝O)OR13a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、SO2R14a、SO2NR14aR14b、NR14aR14b、C(＝O)OR14a、C(＝O)NR14aR14b、NHC(＝O)R14a、NHC(＝O)OR14a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
R11a、R12a、R13a和R14a各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和环烷基的基团取代；
R11b、R12b、R13b、R14b各自独立地选自氢和烷基，其中烷基任选地被一个或多个选自卤素、羟基和烷氧基的基团取代；
n为1或2；和
m为1或2。
在本公开的一些实施方案中，式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药为式(II)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0003779173280000071
其中G1、G2、G3、G4、R1、R2a至R5a、R2b至R5b、n和m各自如式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)或式(II)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，G1和G2各自独立地为N或CR6；G3和G4各自为CR6；并且R6如式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药为式(III)或(IIIa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0003779173280000072
其中：
s为0、1或2；和
R1、R2a至R5a、R2b至R5b、R6、n和m各自如上式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R1选自烷基、环烷基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基和杂芳基任选地被一个或多个选自烷基和烷氧基的基团取代；优选地，R1选自C1-6烷基、3至8元环烷基和5至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、3至8元环烷基和5至10元杂芳基任选地被一个或多个，有时优选一个至三个独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代；更优选地，R1选自
Figure BDA0003779173280000081
-CH2OCH3、
Figure BDA0003779173280000082
Figure BDA0003779173280000083
R1w为C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R1为烷基、环烷基或杂芳基，各自任选地被烷基或烷氧基取代；优选地，R1为环烷基，有时更优选为环丙基。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R1为环烷基或杂芳基，各自任选地被烷基取代；优选地，R1为环烷基，有时更优选为环丙基。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R1为杂芳基，任选地被烷基取代；优选地，R1为吡唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，各自任选地被C1-6烷基取代；更优选地，R1为咪唑基，任选地被C1-6烷基取代。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R2a和R2b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基和氰基；优选地，R2a和R2b各自为氢。
在本公开的一些实施方案中，式(I)或式(III)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药为式(IV)或(IVa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0003779173280000091
其中：
R4a、R5a、R3b至R5b、R6、n和m各自如式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基和羟烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个，有时优选一个至三个独立地选自卤素、OR12a和烷氧基的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R3a和R3b各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基和羟烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个，有时优选一个至三个独立地选自卤素和烷氧基的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(II)、式(III)或式(IIIa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R3a和R3b相同或不同，并且各自选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6羟烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个，有时优选一个至三个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)或式(IVa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R4a、R4b、R5a和R5b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、氘、卤素和C1-6烷基；或者R5a和R5b与它们所连接的碳原子一起形成3至8元环烷基，R4a和R4b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、氘、卤素和C1-6烷基；或者R4a和R4b与它们所连接的碳原子一起形成3至8元环烷基，R5a和R5b相同或不同，并且各自独立地选自氢、氘、卤素和C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)或式(IVa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R4a、R4b、R5a和R5b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基和氰基；优选地，R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢、氘、卤素和烷基；有时更优选地，R4a、R4b、R5a和R5b各自独立地选自氢、卤素和烷基。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)或式(II)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，
Figure BDA0003779173280000101
选自
Figure BDA0003779173280000102
Figure BDA0003779173280000103
有时优选
Figure BDA0003779173280000104
Figure BDA0003779173280000105
s为0、1或2；和
R4a、R4b、R5a、R5b、R6和s如式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)或式(II)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，
Figure BDA0003779173280000106
选自
Figure BDA0003779173280000107
Figure BDA0003779173280000108
优选
Figure BDA0003779173280000109
Figure BDA00037791732800001010
s为0、1或2；和
R4a、R5a和R6如上式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)或式(II)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，
Figure BDA0003779173280000111
选自
Figure BDA0003779173280000112
Figure BDA0003779173280000113
s为0、1或2；和
R4a、R5a和R6如上式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)或式(II)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，
Figure BDA0003779173280000114
选自
Figure BDA0003779173280000115
Figure BDA0003779173280000116
s为0、1或2；和
R4a、R5a和R6如上式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，式(I)、式(III)、式(IV)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure BDA0003779173280000117
Figure BDA0003779173280000121
其中：
R1选自环烷基和杂芳基，其中所述环烷基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基和羟烷基的基团取代；和
R3b、R4a、R5a和R6如上式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R6相同或不同，并且在各出现处独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基和C(＝O)OR13a；R13a如式(I)中所定义；优选地，R6相同或不同，并且在各出现处独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基和C(＝O)OR13a；并且R13a为氢或C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R6在各出现处独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、氨基、硝基、C(＝O)OR13a、NR14aR14b、卤代烷氧基和氰基；有时优选地，R6在各出现处独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R11a、R12a、R13a和R14a各自独立地选自氢和烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个，有时优选一个至三个独立地选自卤素、羟基、烷氧基和芳基的基团取代。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，R11b、R12b、R13b、R14b各自独立地选自氢和烷基。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)或式(IVa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，n为1。
在本公开的一些实施方案中，在式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)或式(IVa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中，m为1。
本公开的示例性化合物包括但不限于：
Figure BDA0003779173280000131
Figure BDA0003779173280000141
Figure BDA0003779173280000151
Figure BDA0003779173280000161
Figure BDA0003779173280000171
Figure BDA0003779173280000181
Figure BDA0003779173280000191
Figure BDA0003779173280000201
Figure BDA0003779173280000211
Figure BDA0003779173280000221
Figure BDA0003779173280000231
Figure BDA0003779173280000241
Figure BDA0003779173280000251
Figure BDA0003779173280000261
Figure BDA0003779173280000271
Figure BDA0003779173280000281
Figure BDA0003779173280000291
Figure BDA0003779173280000301
Figure BDA0003779173280000311
Figure BDA0003779173280000321
Figure BDA0003779173280000331
Figure BDA0003779173280000341
Figure BDA0003779173280000351
Figure BDA0003779173280000361
Figure BDA0003779173280000371
Figure BDA0003779173280000381
在另一方面，本公开提供一种用于制备式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000382
将式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(IB)化合物或其盐反应以获得式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中：
化合物(IB)的盐优选为盐酸盐；和
G1、G2、G3、G4、R1、R2a至R5a、R2b至R5b、n和m各自如式(I)中所定义。
在另一方面，本公开提供一种用于制备式(II)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000383
将式(IIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(IB)化合物或其盐反应以获得式(II)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(IB)的盐优选为盐酸盐；和
G1、G2、G3、G4、R1、R2a至R5a、R2b至R5b、n和m各自如式(II)中所定义。
在另一方面，本公开提供一种用于制备式(III)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000391
将式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(IIIB)化合物或其盐反应以获得式(III)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(IIIB)的盐优选为盐酸盐；和
R1、R2a至R5a、R2b至R5b、R6、n、m和s各自如式(III)中所定义。
在另一方面，本公开提供一种用于制备式(IIIa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000392
将式(IIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(IIIB)化合物或其盐反应以获得式(IIIa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(IIIB)的盐优选为盐酸盐；和
R1、R2a至R5a、R2b至R5b、R6、n、m和s各自如式(IIIa)中所定义。
在另一方面，本公开提供一种用于制备式(IV)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000401
将式(IVA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(IVB)化合物或其盐反应以获得式(IV)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(IV)的盐优选为盐酸盐；和
R4a、R5a、R3b至R5b、R6、n和m各自如式(IV)中所定义。
在另一方面，本公开提供一种用于制备式(IVa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000402
将式(IVaA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(IVB)化合物或其盐反应以获得式(IVa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(IVB)的盐优选为盐酸盐；和
R4a、R5a、R3b至R5b、R6、n和m各自如式(IVa)中所定义。
在另一方面，本公开提供一种用于制备式(V)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000403
将式(VA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(VB)化合物或其盐反应以获得式(V)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(VB)的盐优选为盐酸盐；和
R4a、R5a、R3b、R1和R6各自如式(V)中所定义。
在另一方面，本公开提供一种用于制备式(Va)或(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000411
将式(VaA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(VB)化合物或其盐反应以获得式(Va)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
将式(VbA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(VB)化合物或其盐反应以获得式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(VB)的盐优选为盐酸盐；和
R4a、R5a、R3b、R1和R6各自如式(V)中所定义。
在另一方面，本公开还提供一种药物组合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或其他赋形剂。
在另一方面，本公开提供一种用于抑制ADAMTS-5和/或ADAMTS-4的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或含有所述化合物的药物组合物。
在另一方面，本公开提供一种用于预防和/或治疗炎性病症和/或涉及软骨降解和/或软骨稳态破坏的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或含有所述化合物的药物组合物。
在另一方面，本公开提供一种用于预防和/或治疗关节炎的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或含有所述化合物的药物组合物；优选地，其中关节炎选自类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎和肥大性关节炎。
在另一方面，本公开还涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或含有所述化合物的药物组合物在制备用于抑制ADAMTS-5和/或ADAMTS-4的药物中的用途。
在另一方面，本公开还涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或含有所述化合物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗炎性病症和/或涉及软骨降解和/或软骨稳态破坏的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本公开还涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或含有所述化合物的药物组合物在制备用于预防和/或治疗关节炎，优选类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎和肥大性关节炎的药物中的用途。
本公开进一步涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或含有其的药物组合物，其作为药物的用途。
本公开还涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或含有所述化合物的药物组合物，其用于抑制ADAMTS-5和/或ADAMTS-4的用途。
本公开还涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合，或含有所述化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性病症和/或涉及软骨降解和/或软骨稳态破坏的疾病的用途。
本公开还涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)、式(IVa)、式(V)、式(Va)或式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的组合，或含有所述化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗关节炎，优选类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎和肥大性关节炎的用途。
此外，如本领域技术人员将理解的，本公开涵盖可以存在的所有化合物(基于所公开的实施方案或示例性化合物上的取代基的任何化学上合理的组合)。
术语“炎性病症”是指病症的组，其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)、内毒素驱动的疾病状态(例如旁路手术后的并发症，或导致例如慢性心力衰竭的慢性内毒素状态)和涉及软骨的相关疾病(如关节疾病)。特别是指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病。更特别是指类风湿性关节炎和骨关节炎(OA)。最特别是指骨关节炎(OA)。
术语“涉及软骨降解和/或软骨稳态破坏的疾病”包括病症如骨关节炎、银屑病关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、化脓性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、骨痛退化症(algodystrophy)、软骨发育不全、Paget病、Tietze综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、结节病、淀粉样变性(amylosis)、关节积水、周期性疾病、类风湿性脊柱炎、关节炎的地方性形式(如地方性畸形骨关节炎、Mseleni病和Handigodu病)；由纤维肌痛、系统性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎引起的降解；特别是指骨关节炎(OA)。
可以通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，可以将本公开的活性化合物配制为用于口服、颊内、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)、直肠施用、吸入或吹入施用的各种剂型。也可以将本公开的化合物配制为缓释剂型。
合适的剂型包括但不限于片剂、糖锭(troche)、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。可以根据本领域中用于制备药物组合物的任何已知方法来制备口服组合物。这些组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的添加剂，以提供令人愉悦和可口的药物制剂。片剂含有活性成分和适用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以为惰性赋形剂、制粒剂、崩解剂和润滑剂。片剂可以为未包衣的，或利用已知技术包衣以掩蔽药物的味道或推迟药物在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时段内提供持续释放。例如，可以使用水溶性味道掩蔽材料。
口服制剂还可以作为软明胶胶囊提供，其中将活性成分与惰性固体稀释剂混合，或将活性成分与水溶性载体混合。
水性混悬剂含有与适用于制造水性混悬剂的赋形剂混合的活性成分。这种赋形剂为悬浮剂、分散剂或保湿剂，并且可以为天然存在的磷脂。水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂。
可以通过将活性成分悬浮于植物油或矿物油中来配制油性混悬剂。油性混悬剂可以含有增稠剂。可以加入前述甜味剂和调味剂以提供可口的制剂。可以通过加入抗氧化剂来保存这些组合物。
本药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以为植物油或矿物油或其混合物。适合的乳化剂可以为天然存在的磷脂。可以使用甜味剂。这种制剂还可以含有缓和剂(moderator)、防腐剂、着色剂和抗氧化剂。
药物组合物可以为无菌可注射水溶液的形式。可以采用的可接受的载体和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。无菌可注射制剂还可以为无菌可注射水包油微乳，其中活性成分溶解在油相中。可以通过局部推注将可注射溶液或微乳引入至个体的血流中。可替代地，以保持本化合物的恒定循环浓度的方式施用溶液或微乳是有利的。为保持此恒定浓度，可以利用连续静脉内递送装置。这种装置的示例为Deltec CADD-PLUS.TM.5400静脉内注射泵。
药物组合物可以为用于肌肉内和皮下施用的无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。可以根据已知技术用如上文所描述的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制这种混悬剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌可注射溶液或混悬剂。此外，无菌不挥发性油可容易地用作溶剂或混悬介质，并且脂肪酸也可以用于制备注射剂。
可以以用于直肠施用的栓剂形式施用本化合物。可以通过使药物与合适的非刺激赋形剂混合来制备这些药物组合物，所述非刺激赋形剂在常温下为固体，但在直肠中为液体，从而在直肠中融化以释放药物。
对于颊内施用，可以通过常规手段将组合物配制为片剂或锭剂。
对于鼻内施用或通过吸入施用，以由患者挤压或泵送的泵喷雾容器所释放的溶液或混悬剂的形式，或使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体)，以加压容器或喷雾器所释放的气溶胶喷雾的形式方便地递送本公开的活性化合物。对于加压气溶胶，剂量单位可以由提供递送所计量的量的阀来确定。加压容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或混悬剂。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊或药筒(例如，由明胶制成)，其含有本公开的粉末混合物(powder mix)和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)。
本领域技术人员所熟知，药物的剂量取决于多种因素，包括但不限于以下因素：具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、施用时间、施用途径、排泄的速率、药物的组合等。此外，可以通过传统的治疗方案来验证最佳的治疗方式，如治疗的模式、式(I)化合物的日剂量或其药学上可接受的盐的种类。
除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的术语具有相关领域普通技术人员所理解的普通含义。某些术语具有下述含义。
“烷基”是指饱和脂肪烃基团，包括C1-C12(例如，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个碳)直链和支链基团。优选地，烷基为具有1至8个碳原子，有时更优选1至6个碳原子，有时更优选1至4个碳原子的烷基。代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其支链异构体。烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基可以在任何可用的连接点处取代，优选地，取代基为一个或多个，优选一个至五个，更优选一个至三个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基的基团。
“烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳碳双键的如上面所定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等，优选为C2-12(例如，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个碳)烯基，更优选为C2-8烯基，有时更优选为C2-6烯基，有时更优选为C2-4烯基。烯基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，优选一个至五个，更优选一个至三个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基的基团。
“炔基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳碳三键的如上面所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等，优选为C2-12(例如，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个碳)炔基，更优选为C2-6炔基，有时更优选为C2-6炔基，有时更优选为C2-4炔基。炔基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，优选一个至五个，更优选一个至三个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基的基团。
“亚烷基”是指饱和的直链或支链二价脂肪烃基团，其来源于从母体烷烃的相同碳原子或两个不同碳原子上去除两个氢原子。直链或支链基团含有1至12个(例如，含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个碳)碳原子，优选具有1至8个碳原子，更优选1至6个碳原子，有时更优选1至4个碳原子。亚烷基的非限制性示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1个至5个，有时更优选1个至3个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基的基团。
“亚烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳碳双键的如上面所定义的亚烷基，优选为C2-12(例如，含有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个碳)亚烯基，更优选为C2-8亚烯基，有时更优选为C2-6亚烯基，有时甚至更优选为C2-4亚烯基。亚烯基的非限制性示例包括但不限于-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-等。亚烯基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1个至5个，有时更优选1个至3个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基的基团。
“环烷基”是指具有3至20个碳原子，优选3至12个(例如，含有3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个碳)碳原子，更优选3至10个碳原子，有时更优选3至8个碳原子，有时甚至更优选3至6个碳原子的饱和和/或部分不饱和单环或多环烃基团。单环环烷基的代表性示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括具有螺环、稠环或桥环的环烷基。
“螺环烷基”是指环经由一个共享碳原子(称为螺原子)连接的5至20元多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选地，螺环烷基为6至14元(例如，含有6、7、8、9、10、11、12、13和14个碳)，更优选为7至10元。根据共享螺原子的数目，将螺环烷基分为单螺环烷基、二螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基或二螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的代表性示例包括但不限于以下基团：
Figure BDA0003779173280000471
“稠环烷基”是指5至20元多环烃基团，其中系统中的每个环与另一个环共享一对相邻的碳原子，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选地，稠环烷基为6至14元(例如，含有6、7、8、9、10、11、12、13和14个碳)，更优选为7至10元。根据成员环的数目，将稠环烷基分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环稠环烷基，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠环烷基。稠环烷基的代表性示例包括但不限于以下基团：
Figure BDA0003779173280000472
“桥环烷基”是指5至20元多环烃基团，其中系统中的每两个环共享两个不相连的碳原子。环可以具有一个或多个双键。优选地，桥环烷基为6至14元(例如，含有6、7、8、9、10、11、12、13和14个碳)，更优选为7至10元。根据成员环的数目，将桥环烷基分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环桥环烷基，更优选为双环或三环桥环烷基。桥环烷基的代表性示例包括但不限于以下基团：
Figure BDA0003779173280000473
环烷基包括与芳基、杂芳基或杂环烷基的环稠合的上述环烷基，其中与母体结构连接的环为环烷基。代表性示例包括但不限于茚满基乙酸(indanylacetic)、四氢萘、苯并环庚基等。环烷基任选为取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1个至5个，有时更优选1个至3个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、烷基磺基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基的基团。
“杂环基”是指3至20元饱和的和/或部分不饱和的单环或多环烃基团，其具有一个或多个选自N、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子作为环原子，但环中不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-，其余环原子为C。优选地，杂环基为具有1至4个杂原子(例如，含有1、2、3或4个杂原子)的3至12元杂环基，更优选为具有1至3个杂原子(例如，含有1、2或3个杂原子)的3至10元(例如，含有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子)杂环基，最优选为具有1至2个杂原子的5至6元杂环基。单环杂环基的代表性示例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括具有螺环、稠环或桥环的杂环基。
“螺杂环基”是指环经由一个共享碳原子(称为螺原子)连接的5至20元多环杂环基，其中所述环具有一个或多个选自N、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子作为环原子，其余环原子为C，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选地，螺杂环基为6至14元(例如，含有6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子)，更优选为7至10元。根据共享螺原子的数目，将螺杂环基分为单螺杂环基、二螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基或二螺杂环基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性示例包括但不限于以下基团：
Figure BDA0003779173280000481
“稠杂环基”是指5至20元多环杂环基，其中系统中的每个环与其他环共享一对相邻的碳原子，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中所述环具有一个或多个选自N、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子作为环原子，其余环原子为C。优选地，稠杂环基为6至14元(例如，含有6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子)，更优选为7至10元。根据成员环的数目，将稠杂环基分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环稠杂环基，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的代表性示例包括但不限于以下基团：
Figure BDA0003779173280000482
Figure BDA0003779173280000491
“桥杂环基”是指5至14元多环杂环烷基，其中系统中的每两个环共享两个不相连的原子，环可以具有一个或多个双键，环具有一个或多个选自N、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子作为环原子，其余环原子为C。优选地，桥杂环基为6至14元(例如，含有6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子)，更优选为7至10元。根据成员环的数目，将桥杂环基分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环桥杂环基，更优选为双环或三环桥杂环基。桥杂环基的代表性示例包括但不限于以下基团：
Figure BDA0003779173280000492
所述的杂环基的环包括与芳基、杂芳基或环烷基的环稠合的上述杂环基，其中与母体结构连接的环为杂环基。代表性示例包括但不限于以下基团：
Figure BDA0003779173280000493
Figure BDA0003779173280000494
等。
杂环基任选为取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1个至5个，有时更优选1个至3个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基的基团。
“芳基”是指6至14元全碳单环或多环稠合环(“稠合”环系统是指系统中的每个环与系统中的另一个环共享相邻的一对碳原子)基团，并且具有完全共轭的π-电子系统。优选地，芳基为6至10元，如苯基和萘基，最优选为苯基。芳基包括与杂芳基、杂环基或环烷基的环稠合的上述芳基，其中与母体结构连接的环为芳基。代表性示例包括但不限于以下基团：
Figure BDA0003779173280000501
芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1个至5个，有时更优选1个至3个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基的基团。
“杂芳基”是指具有1至4个选自O、S和N的杂原子(例如，含有1、2、3或4个杂原子)作为环原子并且具有5至14个环原子(例如，含有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子)的芳基系统。优选地，杂芳基为5至10元，更优选为5或6元，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基包括与芳基、杂环基或环烷基的环稠合的上述杂芳基，其中与母体结构连接的环为杂芳基。代表性示例包括但不限于以下基团：
Figure BDA0003779173280000502
杂芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1个至5个，有时更优选1个至3个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基的基团。
“烷氧基”是指-O-(烷基)基团，其中烷基如上面所定义。代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，有时优选1个至5个，有时更优选1个至3个独立地选自烯基、炔基、烷氧基、烷基磺基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基的基团。
“键”是指使用标志“—”的共价键。
“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上面所定义。
“羟基”是指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代基”是指＝O基团。
“羧基”是指-C(＝O)OH基团。
“羧酸酯基”是指-C(＝O)O(烷基)或-C(＝O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上面所定义。
“任选的”或“任选地”是指所描述的事件或情形随后可以出现但不必须出现，该描述包括其中事件或情形可能出现或可能不出现的实例。例如，“任选被烷基取代的杂环基”是指烷基可以存在但不必须存在，该描述包括杂环基被烷基取代和杂环基未被烷基取代的情况。
“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子，优选高达5个，更优选1至3个氢原子独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够通过实验或理论而无需付出过多努力来确定取代是可能的还是不可能的。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键(如烯属)的碳原子的组合可能是不稳定的。
“药物组合物”是指本公开中所描述的一个或多个化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前药和其他化学组分(如生理学上/药学上可接受的载体和赋形剂)的混合物。药物组合物的目的是促进向生物体施用化合物，其有助于活性成分的吸收从而显示生物活性。
“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐，这种盐在用于哺乳动物中时是安全和有效的，并且具有相应的生物活性。可以通过使合适的氮原子与合适的酸反应，在化合物的最终分离和纯化期间或单独地制备所述盐。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氢)和有机酸(如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸)及相关的无机和有机酸。
可以通过使羧基与合适的碱(如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应，在化合物的最终分离和纯化期间制备碱加成盐。药学上可接受的盐的阳离子包括但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒季胺阳离子，如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉。
如本领域技术人员将理解的，本文所公开的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以前药或溶剂化物形式存在，它们均涵盖在本公开中。
如本文中所使用的术语“溶剂化物”是指本公开的化合物与一个或多个，优选一个至三个溶剂分子(无论是有机的还是无机的溶剂分子)的物理性结合。这种物理性结合包括氢键。在某些情况下，例如当结晶固体的晶格中包含一个或多个，优选一个至三个溶剂分子时，将能够分离溶剂化物。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法一般在本领域中已知。
“前药”是指可以在生理条件下，例如通过在血液中水解，在体内被转化以产生活性母体化合物的化合物。常见的示例包括但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。可以根据常规方法制备本公开的化合物的酰胺和酯。特别地，在本公开中，还可以通过氨基或杂环基环结构中的氮原子的酰化来形成前药，该酰基可以在体内水解。这种酰基包括但不限于C1-C6酰基，优选C1-C4酰基，更优选C1-C2(甲酰基或乙酰基)基团或苯甲酰基。
如本文中所使用的术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内适合与患者的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他具有合理的受益/风险比的问题或并发症，并且对它们的预期用途有效。
如本文中所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示有意义的患者益处(例如病毒载量的持续降低)的每种活性成分的总量。当应用于单独施用的单个活性成分时，该术语是指单独的成分。当应用于组合时，该术语是指带来治疗效果的活性成分(无论是组合施用、连续施用还是同时施用)的组合量。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等是指：(i)抑制疾病、病症或病状，即阻止其发展；和(ii)缓解疾病、病症或病状，即引起疾病、病症和/或病状的消退。此外，本公开的化合物可因其预防作用而使用，以防止疾病、病症或病状出现于可能易患该疾病、病症和/或病状但尚未诊断出患有该疾病、病症和/或病状的受试者中。
如本文所使用，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数参考，反之亦然，除非上下文另有明确规定。
当将术语“约”应用于参数(如pH、浓度、温度等)时，其表示该参数可以变化±10％，有时更优选在±5％以内。如本领域技术人员将理解，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数值，而不是限制。
在本公开的化合物中，未具体指定为特定同位素的任何原子是指该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一个位置具体指定为“H”或“氢”时，则该位置应理解为根据其天然丰度同位素组成具有氢。同样，除非另有说明，当一个位置具体指定为“D”或“氘”时，则该位置应理解为氘的丰度是氘的天然丰度(即0.015％)的至少3000倍(即，掺入至少45％的氘)。
合成方法
为完成本公开的目的，本公开应用但不限于以下技术方案：
方案1
一种式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000531
在碱性条件下和在缩合剂的存在下，将式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(IB)化合物或其盐反应以获得式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(IB)的盐优选为盐酸盐；和
G1、G2、G3、G4、R1、R2a至R5a、R2b至R5b、n和m各自如式(I)中所定义。
方案2
一种式(II)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000532
在碱性条件下和在缩合剂的存在下，将式(IIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(IB)化合物或其盐反应以获得式(II)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(IB)的盐优选为盐酸盐；和
G1、G2、G3、G4、R1、R2a至R5a、R2b至R5b、n和m各自如式(II)中所定义。
方案3
一种式(III)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000541
在碱性条件下和在缩合剂的存在下，将式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(IIIB)化合物或其盐反应以获得式(III)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(IIIB)的盐优选为盐酸盐；和
R1、R2a至R5a、R2b至R5b、R6、n、m和s各自如式(III)中所定义。
方案4
一种式(IIIa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000542
在碱性条件下和在缩合剂的存在下，将式(IIA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(IIIB)化合物或其盐反应以获得式(IIIa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(IIIB)的盐优选为盐酸盐；和
R1、R2a至R5a、R2b至R5b、R6、n、m和s各自如式(IIIa)中所定义。
方案5
一种式(IV)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000551
在碱性条件下和在缩合剂的存在下，将式(IVA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(IVB)化合物或其盐反应以获得式(IV)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(IVB)的盐优选为盐酸盐；和
R4a、R5a、R3b至R5b、R6、n和m各自如式(IV)中所定义。
方案6
一种式(IVa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000552
在碱性条件下和在缩合剂的存在下，将式(IVaA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(IVB)化合物或其盐反应以获得式(IVa)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(IVB)的盐优选为盐酸盐；和
R4a、R5a、R3b至R5b、R6、n和m各自如式(IVa)中所定义。
方案7
一种式(V)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000561
在碱性条件下和在缩合剂的存在下，将式(VA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(VB)化合物或其盐反应以获得式(V)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(VB)的盐优选为盐酸盐；和
R4a、R5a、R3b、R1和R6各自如式(V)中所定义。
方案8
一种式(Va)或(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000562
在碱性条件下和在缩合剂的存在下，将式(VaA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(VB)化合物或其盐反应以获得式(Va)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
在碱性条件下和在缩合剂的存在下，将式(VbA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(VB)化合物或其盐反应以获得式(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
化合物(VB)的盐优选为盐酸盐；和
R4a、R5a、R3b、R1和R6各自如式(V)中所定义。
方案9
一种式(II)或(IIb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000571
将式(I)，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药手性分离以获得式(II)和(IIb)，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
G1、G2、G3、G4、R1、R2a至R5a、R2b至R5b、n和m各自如式(II)中所定义。
方案10
一种式(IIIa)或(IIIb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000572
将式(III)，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药手性分离以获得式(IIIa)和(IIIb)，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
R1、R2a至R5a、R2b至R5b、R6、s、n和m各自如式(III)中所定义。
方案11
一种式(IVa)或(IVb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000581
将式(IV)，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药手性分离以获得式(IVa)和(IVb)，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
R4a至R5a、R3b至R5b、R6、n和m各自如式(IV)中所定义。
方案12
一种式(Va)或(Vb)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000582
将式(V)，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药手性分离以获得式(Va)和(Vb)，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
R1、R4a至R5a、R3b和R6各自如式(V)中所定义。
方案13
一种式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000583
将式(IC)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与碳酸铵(或碳酸氢铵)和氰化钠(或氰化钾)反应以获得式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
G1、G2、G3、G4、R1、R2a至R5a、R2b至R5b、n和m各自如式(I)中所定义。
方案14
一种式(III)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000591
将式(IIIC)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与碳酸铵(或碳酸氢铵)和氰化钠(或氰化钾)反应以获得式(III)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
R1、R2a至R5a、R2b至R5b、R6、n、m和s各自如式(III)中所定义。
方案15
一种式(IV)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000592
将式(IVC)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与碳酸铵(或碳酸氢铵)和氰化钠(或氰化钾)反应以获得式(IV)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
R4a、R5a、R3b至R5b、R6、n和m各自如式(IV)中所定义。
方案16
一种式(V)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0003779173280000601
将式(VC)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与碳酸铵(或碳酸氢铵)和氰化钠(或氰化钾)反应以获得式(V)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
R4a、R5a、R3b、R1和R6各自如式(V)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱，其中有机碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、乙酸钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，其中无机碱包括但不限于氯化镁、氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。
缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三唑、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-氧代苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻磷酸盐。
反应优选在溶剂中进行，其中本文所使用的溶剂包括但不限于乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
以下实施例用于阐明本公开，但不应认为这些实施例限制本公开的范围。如果在本公开实施例中没有说明实验方法的具体条件，则它们一般按照常规条件或原料和产品生产厂家的推荐条件。没有指明具体来源的试剂为市售可得的常规试剂。
通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)鉴定化合物的结构。NMR由Bruker AVANCE II(或III)-400MHz测定。溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)和氘代甲醇(CD3OD)，其中四甲基硅烷(TMS)作为内标。NMR化学位移(δ)以10-6(ppm)给出。
在装备有Sunfire C18(5um 50×4.6mm)柱的Shimadzu LCMS2020、装备有ACQUITY
Figure BDA0003779173280000611
BEH(2.1*50mm 1.7um)柱的Waters UPLC-QDa、装备有Xbridge C18(5um 50×4.6mm)柱的Agilent Agilent6120上进行LC/MS(ESI)分析。
在装备有Sunfire C18(5um 150×4.6mm)柱的Agilent 1200DAD和装备有XbridgeC18(5um 150×4.6mm)柱的Shimadzu UFLC上进行HPLC分析。
在Waters-UPC2仪器上进行手性HPLC分析。
本公开的已知原料采用本领域的常规合成方法制备，或购自Aldrich ChemicalCompany、Fisher Scientific或Combi-Blocks等。
除非另有说明，反应在氮气氛下进行。
除非另有说明，反应中的反应温度是指室温，温度范围为20℃至30℃。
通过LC-MS或薄层色谱法(TLC)监测反应进程，展开溶剂系统包括：A：二氯甲烷和甲醇，B：己烷和乙酸乙酯。根据化合物的极性调整溶剂的体积比。用于通过柱层析法、薄层层析法和CombiFlash快速制备仪纯化化合物的洗脱系统包括：A：二氯甲烷和甲醇，B：己烷和乙酸乙酯。根据化合物的极性调整溶剂的体积比，有时加入少量的碱性试剂(如氨)或酸性试剂(如乙酸)。
在Shimadzu(LC-20AD,SPD20A)制备HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5uM C18 21.2×100mm柱)、装备有Sunfire Pre C18(10um 19×250mm)柱的Waters 2767和装备有Xbridge Pre C18(10um 19×250mm)柱的Waters 2767-Qda仪器上进行Prep-HPLC。
在装备有Daciel AD/OD/OJ/IC/IA/ID(10um 20×250mm)柱的Waters-SFC80仪器上进行Pre-SFC。
在来自Teledyne ISCO或Agela Technologies的系统上进行CombiFlash。
使用以下缩写：
AIBN为2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)，
DAST为(二乙氨基)三氟化硫，
DIPEA(或DIEA)为N,N-二异丙基乙胺，
EDCI为N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐，
HOBt为1-羟基苯并三唑水合物，
HATU为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，
HBTU为O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，
HCl为氯化氢，
LDA为二异丙基氨基锂，
LiHMDS为双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，
n-BuLi为正丁基锂，
NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，
NCS为N-氯代琥珀酰亚胺，
Pd(dppf)Cl2为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，
TEA为三乙胺，
DCE为1,2-二氯乙烷，
DCM为二氯甲烷，
DMF为N,N-二甲基甲酰胺，
EtOAc(或EA)为乙酸乙酯，
EtOH为乙醇，
MeCN或ACN为乙腈，
MeOH为甲醇，
n-BuOH为正丁醇，
PE为石油醚，
THF为四氢呋喃，
NMR为核磁共振，
MS为质谱，其中(+)是指通常给出M+1(或M+H)吸收的正模式，其中M＝分子量。
Prep HPLC为制备高效液相色谱法。
SFC为超临界流体色谱法。
中间体1(Int-1)
(S)-3-(4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸中间体1(Int-1)
Figure BDA0003779173280000621
步骤1
4-环丙基-4-氧代丁酸叔丁酯Int-1-2
将LDA(15.28g，142.66mmol，71.43mL)的THF(50mL)溶液冷却至-78℃，然后滴加环丙基甲基酮Int-1-1(10g，118.88mmol)的THF(10mL)溶液。将所得的溶液升温至20℃，搅拌30分钟。然后，将反应混合物重新冷却至-78℃，缓慢加入在THF(10mL)中的2-溴乙酸叔丁酯(23.19g，118.88mmol)。将反应在室温搅拌过夜。反应完成后，用饱和NH4Cl(50mL，水溶液)淬灭反应，用EtOAc(50mL X 3)萃取混合物，将有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，获得粗标题化合物Int-1-2(22g，110.97mmol，产率93.34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.83(t,2H),2.50(t,2H),1.97-1.92(m,1H),1.45(s,9H),1.06-1.01(m,2H),0.91-0.86(m,2H)。
步骤2
3-(4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸叔丁酯Int-1-3
将Int-1-2(8.2g，41.36mmol)、碳酸铵(33.78g，351.56mmol)、氰化钠(5.07g，103.40mmol)、EtOH(50mL)和水(50mL)的混合物密封并加热至80℃持续18小时。将反应混合物冷却并倒入EtOAc(100mL)和水(100mL)的混合物中，分离各层，用EtOAc(100mL X 3)萃取水层。将有机溶液合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/2)纯化，获得标题化合物Int-1-3(5.7g，21.24mmol，产率51.36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),7.66(s,1H),2.29-2.08(m,2H),1.93-1.88(m,2H),1.29(s,9H),1.09-1.02(m,1H),0.47-0.26(m,3H),0.11-0.04(m,1H)。
步骤3和4
(S)-3-(4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸Int-1
将Int-1-3(7.2g，26.83mmol)的HCl/二氧六环(4M，50mL)溶液在室温搅拌4小时并浓缩。将所得的固体在MeCN(30mL)中打浆1小时并过滤，获得作为白色固体的纯外消旋目标。通过SFC(使用手性柱CHIRALPAK AD-H 10um2.5*25cm；流速/检测：70g/min；检测器波长：214nm；流动相A：超临界CO2；流动相B：甲醇)手性分离固体，获得标题化合物Int-1(2g，9.42mmol，产率35.12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(s,1H),10.63(s,1H),7.71(s,1H),2.32-2.09(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.11-1.03(m,1H),0.48-0.27(m,3H),0.12-0.05(m,1H)。
手性HPLC:98.04％ee,Rt:2.918min。
LCMS:MS m/z(ESI):213.1[M+1]
中间体2(Int-2)
3-(4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)-2-甲基丙酸Int-2
Figure BDA0003779173280000641
步骤1
1-(叔丁基)4-乙基3-(环丙羰基)-2-甲基琥珀酸酯Int-2-2
向3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯Int-2-1(32g，204.89mmol)在丁-2-酮(400mL)中的混合物中加入2-溴丙酸叔丁酯(44.54g，213.04mmol)、K2CO3(57g，409.79mmol)和NaI(3.07g，20.49mmol)。将反应混合物在100℃加热16小时并冷却至室温。加入水，将反应混合物酸化至pH 8。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷)纯化，获得Int-2-2(11.7g，41.15mmol，产率20.08％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.25-4.21(m,2H),3.92(dd,1H),3.19-3.09(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.43(d,9H),1.30-1.24(m,3H),1.19-1.13(m,3H),1.11-1.06(m,2H),0.98-0.91(m,2H)。
步骤2
4-环丙基-2-甲基-4-氧代-丁酸叔丁酯Int-2-3
向Int-2-2(4g，14.07mmol)的THF(50mL)溶液中加入LiOH(1.68g，70.34mmol)和H2O(50mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。向混合物中加入柠檬酸水溶液以调节至pH<5，然后在40-50℃搅拌10分钟。反应完成后，加入水，用EtOAc萃取反应混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，获得Int-2-3(1.81g，8.55mmol，产率60.74％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.97(dd,1H),2.89-2.79(m,1H),2.56(dd,1H),1.96-1.88(m,1H),1.43(s,9H),1.15(d,3H),1.05-1.00(m,2H),0.90-0.84(m,2H)。
步骤3
3-[4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]-2-甲基-丙酸叔丁酯Int-2-4
向Int-2-3(1.89g，8.91mmol)的EtOH(60mL)溶液中加入(NH4)2CO3(6.86g，71.36mmol)、H2O(60mL)和NaCN(1.09g，22.30mmol)。将反应混合物在密封管中在80℃搅拌过夜，冷却至室温。加入水，用EtOAc萃取反应混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用EtOAc/己烷(1/5)打浆，过滤并干燥，获得Int-2-4(1.23g，4.34mmol，产率48.71％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.54(brs,0.5H)10.52(brs,0.5H),7.64(brs,0.5H),7.52(brs,0.5H),2.41-2.06(m,2H),1.70(dd,0.5H),1.56(dd,0.5H),1.37(d,9H),1.07(d,1.5H),1.08-1.01(m,1H),1.02(d,1.5H),0.48-0.29(m,3H),0.14-0.05(m,1H)。
步骤4
3-(4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)-2-甲基丙酸Int-2
将Int-2-4(100mg，354.19umol)的HCl/二氧六环(2N，4mL)溶液在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，获得Int-2(100mg)。产物不经进一步纯化直接用于下一步。
中间体2A(Int-2A)和中间体2B(Int-2B)
3-((S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)-2-甲基丙酸Int-2A
3-((R)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)-2-甲基丙酸Int-2B
Figure BDA0003779173280000651
通过硅胶色谱法(己烷:EtOAc＝20:1)分离Int-2-4(1.22g)，获得非对映异构体1(360mg)和非对映异构体2(350mg)。使用与Int-2的步骤4类似的程序将非对映异构体1转化为Int-2A。使用与Int-2的步骤4类似的程序将非对映异构体2转化为Int-2B。
Int-2A
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.15(brs,1H),10.62(s,1H),7.64(s,1H),2.33-2.27(m,1H),2.19-2.13(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.05(d,4H),0.45-0.26(m,3H),0.09-0.04(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):227.2[M+H]+。
Int-2B
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.16(brs,1H),10.57(s,1H),7.68(s,1H),2.40-2.35(m,1H),2.30-2.24(m,1H),1.60(dd,1H),1.12-1.05(m,1H),1.11(d,3H),0.43-0.30(m,3H),0.13-0.07(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):227.2[M+H]+。
实施例
实施例1
(S)-5-环丙基-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮1
Figure BDA0003779173280000661
向5-(三氟甲基)异吲哚啉1-1(150mg，801.45umol)在DMF(10mL)中的混合物中加入三乙胺(324mg，3.21mmol)、Int-1(170mg，801.45umol)和HATU(365mg，961.74umol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(20mL)，用EtOAc(20mL X 2)萃取混合物。将合并的层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用Prep-HPLC纯化，获得标题化合物实施例1(80mg，209.78umol，产率26.18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.66(d,1H),7.58(d,1H),4.89-4.69(m,4H),2.48-2.38(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.04-1.99(m,2H),1.16-1.08(m,1H),0.50-0.46(m,1H),0.43-0.29(m,2H),0.15-0.08(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):382.1[M+H]+。
实施例2
(S)-5-(3-(5-氯异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮2
Figure BDA0003779173280000662
向5-氯异吲哚啉盐酸盐2-1(100mg，526.12umol)的DMF(3mL)溶液中加入TEA(0.22mL)、Int-1(134mg，631.35umol)和HATU(240mg，631.35umol)。将混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示原料完全反应。加入水(20mL)，用EtOAc(15mL X 2)萃取混合物。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL X 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过prep-HPLC纯化，获得标题化合物2(70mg，38.03％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),7.73(s,1H),7.45(s,1H),7.39-7.33(m,2H),4.77(d,2H),4.61(d,2H),2.43-2.33(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.00(t,2H),1.15-1.07(m,1H),0.49-0.45(m,1H),0.40-0.29(m,2H),0.13-0.08(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):348.1[M+H]+。
实施例3
(S)-2-(3-(4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酰基)异吲哚啉-5-甲腈3
Figure BDA0003779173280000671
向异吲哚啉-5-甲腈3-1(50mg，346.81umol)在DMF(10mL)中的混合物中加入三乙胺(140mg，1.39mmol)、Int-1(88mg，416.17umol)和HATU(158mg，416.17umol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(20mL)，用EtOAc(20mL X 2)萃取混合物。将合并的层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用Prep-HPLC纯化，获得标题化合物3(25mg，73.89umol，产率21.30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97-7.92(m,1H),7.65-7.57(m,2H),7.45-7.38(m,1H),6.15(brs,1H),4.84(brs,4H),2.58-2.30(m,4H),1.25-1.18(m,1H),0.64-0.57(m,1H),0.50-0.44(m,1H),0.42-0.32(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):339.1[M+H]+。
实施例4
(S)-5-环丙基-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲氧基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮4
Figure BDA0003779173280000672
Figure BDA0003779173280000681
步骤1
5-(((甲硫基)硫代羰基)氧基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯4-2
在0℃，向5-羟基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯4-1(1.5g，6.38mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氢化钠(0.4g，9.57mmol)。搅拌30分钟后，加入二硫化碳(0.5ml)。搅拌1小时，加入甲基碘(0.6ml，8.30mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌14小时。用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥并浓缩，获得作为浅色固体的4-2(1.95g，产率93.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.24(d,1H),7.18(s,1H),6.95 9d,1H),4.61(dd,4H),2.60(s,3H),1.44(s,9H)。
LCMS:MS m/z(ESI):326[M+H]+。
步骤2
5-(三氟甲氧基)异吲哚啉4-3
在0℃，向4-2的吡啶-氟化氢络合物(15ml)溶液中加入1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(5.5g，19.2mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌14小时。用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得作为白色固体的4-3(910mg)。
LCMS:MS m/z(ESI):204[M+H]+。
步骤3
(S)-5-环丙基-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲氧基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮4
将Int-1(10mg，0.047mmol)、EDCI(14mg，0.071mmol)和HATU(27mg，0.071mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液在环境温度搅拌20分钟，然后加入4-3(10mg，0.047mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将其直接装载到反相HPLC上并纯化。将合适的馏分冻干，获得实施例4。
1H NMR(400MHz,CD3OD):8.00-7.78(m,3H)4.87(m,2H),4.68(m,2H),3.70(m,1H),3.10(m,1H),2.26(m,2H),1.14(m,1H),0.49(m,1H),0.32(m,2H),0.25(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):398[M+H]+。
实施例5
(S)-5-环丙基-5-(3-(7-甲氧基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000693
-3(2H)-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮5
Figure BDA0003779173280000691
将Int-1(10mg，0.047mmol)、EDCI(14mg，0.071mmol)和HATU(27mg，0.071mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液在环境温度搅拌20分钟，然后加入7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000694
盐酸盐5-1(10mg，0.047mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将其直接装载到反相HPLC上并纯化。将合适的馏分冻干，获得5。
1H NMR(400MHz,CD3OD):7.06(dd,1H),6.74(m,1H),6.70(dt,1H),3.77(d,3H),3.72-3.59(m,4H),2.96-2.84(m,4H),2.54(m,1H),2.42(m,1H),2.11(m,2H),1.21(m,1H),0.56(m,1H),0.44-0.30(m,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):372[M+H]+。
实施例6
(S)-5-环丙基-5-(3-氧代-3-(6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮6
Figure BDA0003779173280000692
将Int-1(10mg，0.047mmol)、EDCI(14mg，0.071mmol)和HATU(27mg，0.071mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液在环境温度搅拌20分钟，然后加入6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉6-1(10mg，0.047mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将其直接装载到反相HPLC上并纯化。将合适的馏分冻干，获得6。
1H NMR(400MHz,CD3OD):8.15-7.50(m,3H),4.10(m,1H),3.55-3.85(m,4H),3.00(m,2H),2.50-2.10(m,3H),1.21(m,1H),0.60(m,1H),0.49-0.30(m,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):396[M+H]+。
实施例7
(S)-5-环丙基-5-(3-氧代-3-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮7
Figure BDA0003779173280000701
将Int-1(10mg，0.047mmol)、EDCI(14mg，0.071mmol)和HATU(27mg，0.071mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液在环境温度搅拌20分钟，然后加入7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉7-1(10mg，0.047mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将其直接装载到反相HPLC上并纯化。将合适的馏分冻干，获得作为白色固体的7。
1H NMR(400MHz,CD3OD):8.10-7.60(m,3H),4.12(m,1H),3.55-3.85(m,4H),3.00(m,2H),2.50-2.10(m,3H),1.21(m,1H),0.60(m,1H),0.49-0.30(m,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):396[M+H]+。
实施例8
(5S)-5-(3-(8-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000703
-3(2H)-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮8
Figure BDA0003779173280000702
将Int-1(10mg，0.047mmol)、EDCI(14mg，0.071mmol)和HATU(27mg，0.071mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液在环境温度搅拌20分钟，然后加入8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000713
8-1(12mg，0.047mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将其直接装载到反相HPLC上并纯化。将合适的馏分冻干，获得8(两种非对映异构体的混合物)。
LCMS:MS m/z(ESI):390[M+H]+。
实施例9
(S)-5-环丙基-5-(3-(4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000714
-3(2H)-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮9
Figure BDA0003779173280000711
向2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000715
9-1(100mg，679.27umol)的DMF(4mL)溶液中加入三乙胺(275mg，2.72mmol，377.67uL)、Int-1(173mg，815.13umol)和HATU(310mg，815.13umol)。将混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示原料完全反应。加入水(25mL)，用EtOAc(20mL X 2)萃取反应混合物。将合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL X 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过prep-HPLC纯化，获得标题化合物9(11mg，4.74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),7.72(s,1H),7.15-7.13(m,4H),3.58-3.51(m,4H),2.91-2.90(m,2H),2.82-2.81(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.30-2.25(m,1H),δ1.94(m,2H),1.12-1.08(m,1H),0.48-0.46(m,1H),0.40-0.29(m,2H),0.10-0.08(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):342.2[M+H]+。
实施例20
(S)-5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮20
Figure BDA0003779173280000712
Figure BDA0003779173280000721
步骤1
5,6-二氯异吲哚啉-1,3-二酮20b
将5,6-二氯异苯并呋喃-1,3-二酮20a(5g，23.04mmol)在甲酰胺(1.04g，23.04mmol)中的混合物在200℃搅拌2小时。将混合物倒入冰水(100mL)中，过滤混合物，将固体干燥，获得标题化合物20b(4.5g，20.83mmol，产率90.41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.62(s,1H),8.12(s,2H)。
步骤2
5,6-二氯异吲哚啉20c
向20b(1g，4.63mmol)的THF(5mL)溶液中加入BH3(1M的THF溶液，46.29mL)。将所得的混合物在80℃搅拌16小时。加入浓HCl(10mL)以淬灭反应。然后，加入NaOH水溶液以将混合物调节至pH～13，用EtOAc(80mL×3)萃取水相，将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用DCM/MeOH＝10/1洗脱)，获得标题化合物20c(150mg，797.64umol，产率17.23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(s,2H),4.06(s,4H)。
步骤3
(S)-5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮20
向Int-1(140mg，659.75umol)的DMF(7mL)溶液中加入DIEA(111mg，857.67umol)。然后，向所得的混合物中加入20c(149mg，791.70umol)和EDCI(116mg，857.67umol)。将所得的混合物在室温搅拌2小时。将混合物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物20(109mg，283.66umol，产率43.00％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),7.74(s,1H),7.67(s,2H),4.77(brs,2H),4.60(brs,2H),2.50-2.37(m,1H),2.29-2.24(m,1H),2.02-1.97(m,2H),1.12-1.10(m,1H),0.46-0.33(m,3H),0.13-0.11(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):382.0[M+H]+。
实施例29和30
(5S)-5-环丙基-5-(2-甲基-3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮29
(5R)-5-环丙基-5-(2-甲基-3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮30
Figure BDA0003779173280000731
向5-(三氟甲基)异吲哚啉1-1(1.0g，4.47mmol，HCl盐)的DMF(30mL)溶液中加入TEA(3.5mL)、Int-2(1.21g，5.37mmol)和HATU(2.04g，5.37mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。LCMS监测，原料完全反应。加入水，用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得两组非对映异构体29(960mg，2.43mmol，56.56％产率)和30(300mg，0.76mmol，产率17.68％)。
实施例29-1和29-2
(S)-5-环丙基-5-((S)-2-甲基-3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮29-1
(S)-5-环丙基-5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮29-2
Figure BDA0003779173280000732
通过SFC(Daicel CHIRALPAK AS)分离29(200mg)，获得两种单一对映异构体(67mg和75mg)。
对映异构体(较短的保留时间)：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),7.75(d,1H),7.69-7.65(m,2H),7.58(t,1H),4.92(d,2H),4.75-4.64(m,2H),2.66(br,1H),2.39-2.32(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.06(d,3H),1.06-1.00(m,1H),0.43-0.38(m,1H),0.31-0.21(m,2H),0.03-0.01(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):396.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA 5％-40％1.5ml/min AS,3um,3*100(Daicel)):ee:100％,Rt:1.370min。
对映异构体(较长的保留时间)：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),7.75(d,1H),7.69-7.66(m,2H),7.59(t,1H),4.93(d,2H),4.75-4.64(m,2H),2.65(br,1H),2.39-2.32(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.07(d,3H),1.07-1.05(m,1H),0.38(br,1H),0.29-0.25(m,2H),0.03-0.00(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):396.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA 5％-40％1.5ml/min AS,3um,3*100(Daicel)):ee:96.62％,Rt:1.972min。
实施例30-1和30-2
(R)-5-环丙基-5-((R)-2-甲基-3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮30-1
(R)-5-环丙基-5-((S)-2-甲基-3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮30-2
Figure BDA0003779173280000741
通过SFC(Daicel CHIRALPAK IA)分离30(300mg)，获得两种单一对映异构体(70.6mg和71.6mg)。
对映异构体(较短的保留时间)：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),7.75(d,1H),7.70-7.65(m,2H),7.59(t,1H),4.98-4.86(m,2H),4.72-4.59(m,2H),2.81(br,1H),2.41-2.34(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.11(d,3H),1.11-1.06(m,1H),0.46-0.40(m,1H),0.35-0.26(m,2H),0.11-0.06(m,1H)。
19FNMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.72
LCMS:MS m/z(ESI):396.0[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA 5％_40％1.5ml/min IA,3um 3.0*100(Daicel)):ee:99.48％,Rt:3.580min。
对映异构体(较长的保留时间)：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),7.75(d,1H),7.70-7.65(m,2H),7.60-7.56(m,1H),4.98-4.86(m,2H),4.72-4.59(m,2H),2.84-2.78(m,1H),2.41-2.34(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.11(d,3H),1.11-1.04(m,1H),0.45-0.40(m,1H),0.36-0.27(m,2H),0.12-0.09(m,1H)。
19FNMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.57
LCMS:MS m/z(ESI):396.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA 5％_40％1.5ml/min IA,3um 3.0*100(Daicel)):ee:96.26％,Rt:4.368min。
实施例31-1和31-2
(5R)-5-环丙基-5-(2-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑烷-2,4-二酮31-1
(5S)-5-环丙基-5-(2-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑烷-2,4-二酮31-2
Figure BDA0003779173280000751
步骤1
1-(叔丁基)4-乙基3-(环丙羰基)-2-乙基琥珀酸酯31b
向Int-2-1(30g，192.09mmol)和2-溴丁酸叔丁酯(45.00g，201.69mmol)在2-丁酮(400mL)中的混合物中加入碳酸钾(53.10g，384.18mmol)和碘化钠(2.88g，19.21mmol)。将反应在100℃搅拌72小时。过滤混合物，滤液用水(500mL)稀释；用EtOAc(200mL×3)萃取混合物，将合并的有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，获得31b(55.6g，186.34mmol，产率97.01％)。
步骤2
4-环丙基-2-乙基-4-氧代丁酸叔丁酯31c
向31b(7.5g，25.14mmol)在THF(80mL)中的混合物中加入LiOH.H2O(3.17g，75.41mmol)的水(80mL)溶液。将反应在室温搅拌18小时。将反应混合物用柠檬酸稀释至pH＝6，然后在50℃搅拌10分钟。用水(100mL)稀释混合物，用EtOAc(100mL X 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷:EtOAc＝20:1)纯化，获得31c(5.1g，22.54mmol，产率89.65％)。
步骤3
2-((4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基)丁酸叔丁酯31d
向31c(5.1g，22.54mmol)在EtOH(80mL)中的混合物中加入碳酸铵(17.32g，180.28mmol)的水(80mL)溶液。然后加入氰化钠(2.76g，56.34mmol)。将反应在密封管中在80℃搅拌18小时。将反应冷却至室温，将混合物倒入水和EtOAc的混合物中，用EtOAc(100mL×2)萃取所得的混合物。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用己烷(50mL)打浆1小时并过滤；将固体干燥，获得31d(混合物，1.5g，5.06mmol，产率22.46％)。
步骤4
2-((4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基)丁酸31e
将31d(1.5g，5.06mmol)的HCl/二氧六环(4N，20mL)溶液在室温搅拌18小时。将混合物浓缩，将残余物用己烷(50mL)打浆并过滤，将固体干燥，获得31e(1.4g，5.06mmol，产率99.96％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.13(brs,1H),10.58,10.53(s,1H),7.64,7.60(s,1H),2.27-2.06(m,2H),1.81-1.77(m,1H),1.64-1.36(m,2H),1.21-1.00(m,1H),0.84-0.79(m,3H),0.47-0.25(m,3H),0.14-0.02(m,1H)。
步骤5
(5R)-5-环丙基-5-(2-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1，Rt：6.567min)31-1
(5S)-5-环丙基-5-(2-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2，Rt：7.063min)31-2
向31e(400mg，1.66mmol)的DMF(15mL)溶液中加入5-(三氟甲基)异吲哚啉1-1(372.31mg，1.66mmol，HCl盐)和三乙胺(673.88mg，6.66mmol)，然后加入HATU(696.35mg，1.83mmol)。将反应在室温搅拌4小时。加入水(100mL)，用EtOAc(50mL×2)萃取混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得31-1(12.5mg)和31-2(55mg)。
31-1：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.48(s,1H),7.78-7.56(m,4H),4.93-4.90(m,1H),4.81-4.50(m,3H),2.69-2.67(m,1H),2.40-2.32(m,1H),1.78-1.65(m,1H),1.59-1.39(m,3H),1.08-1.02(m,1H),0.89-0.79(m,3H),0.49-0.25(m,3H),0.12-0.05(m,1H)。
HPLC(SunFire C18 5um 4.6*150mm 1.0ml/min 16min,0.03％CH3CN/H2O):Rt:6.567min。
LCMS:MS m/z(ESI):410.2[M+H]+。
31-2：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),7.78-7.55(m,4H),4.92-4.90(m,1H),4.78-4.53(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.58-1.37(m,2H),1.08-1.00(m,1H),0.89-0.83(m,3H),0.45-0.22(m,3H),0.05-0.00(m,1H)。
HPLC(SunFire C18 5um 4.6*150mm 1.0ml/min 16min,0.03％CH3CN/H2O):Rt:7.063min。
LCMS:MS m/z(ESI):410.1[M+H]+。
实施例32和33
(S)-5-环丙基-5-((S)-2-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑烷-2,4-二酮32
(S)-5-环丙基-5-((R)-2-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑烷-2,4-二酮33
Figure BDA0003779173280000771
通过SFC(Daicel CHIRALPAK IG，250*25mm 10μm)分离31-2(350mg)，获得单一对映异构体(120mg和100mg)。
对映异构体(较短的保留时间)：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),7.75(d,1H),7.68(d,1H),7.63-7.55(m,2H),4.96-4.85(m,2H),4.79-4.66(m,2H),2.48-2.43(m,1H),2.32-2.25(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.56-1.37(m,2H),1.08-1.00(m,1H),0.86(t,3H),0.44-0.40(m,1H),0.32-0.22(m,2H),0.03-0.00(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):410.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/EtOH/DEA 5％-40％1.5ml/min IG,3um,3*100(Daicel)):ee:100％,Rt:3.222min。
对映异构体(较长的保留时间)：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),7.75(d,1H),7.68(d,1H),7.63-7.55(m,2H),4.96-4.85(m,2H),4.79-4.66(m,2H),2.48-2.43(m,1H),2.33-2.25(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.57-1.38(m,2H),1.08-1.00(m,1H),0.86(t,3H),0.44-0.39(m,1H),0.29-0.22(m,1H),0.04-0.00(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):410.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/EtOH/DEA 5％-40％1.5ml/min IG,3um,3*100(Daicel)):ee:99.40％,Rt:3.854min。
实施例34-1
(5R)-5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯异吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003779173280000772
向5,6-二氯异吲哚啉20c(9mg，0.047mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入三乙胺(17.22mg，0.132mmol)、Int-2B(10mg，0.044mmol)和HATU(21.8mg，0.0574mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(3mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物34-1(5mg，0.0125mmol，产率26％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.53(d,2H),4.70(d,4H),2.58(dd,1H),1.86(dd,2H),1.25-1.14(m,3H),0.62-0.50(m,1H),0.48-0.36(m,2H),0.40-0.25(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):397[M+H]+。
实施例34-2
(5S)-5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯异吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003779173280000781
向5,6-二氯异吲哚啉20c(72mg，0.38mmol)在DMF(4mL)中的混合物中加入三乙胺(144mg，1.11mmol)、Int-2A(80mg，0.37mmol)和HATU(171.8mg，0.45mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(5mL)，用EtOAc(40mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物34-2(55mg，0.138mmol，产率37％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.53(d,2H),4.73(s,4H),2.72(m,1H),2.08-1.94(m,2H),1.31-1.16(m,3H),0.53(td,1H),0.49-0.34(m,2H),0.34-0.24(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):396[M+H]+。
实施例34-2-A和34-2-B
(5S)-5-环丙基-5-((S)-(3-(5,6-二氯异吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-氧代丙基))咪唑烷-2,4-二酮34-2-A
(5S)-5-环丙基-5-((R)-(3-(5,6-二氯异吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-氧代丙基))咪唑烷-2,4-二酮34-2-B
Figure BDA0003779173280000791
通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG-3)分离34-2(27mg)，获得标题化合物(9mg和10mg)。
对映异构体(较短的保留时间)：
手性HPLC:(CHIRALPAK IG-3,100％MeOH):Rt＝4.119min。
LCMS:m/z(ESI):394.2[M-H]-。
对映异构体(较长的保留时间)：
手性HPLC:(CHIRALPAK IG-3,100％MeOH):Rt＝5.239min。
LCMS:m/z(ESI):394.1[M-H]-。
实施例35
(S)-5-(3-(5-氯-6-甲氧基异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003779173280000792
步骤1
5-氯-6-甲氧基异吲哚啉35b
在氮气下，向5-氯-6-甲氧基异吲哚啉-1-酮35a(1g，5mmol)的THF(10mL)溶液中滴加硼烷-四氢呋喃(1M，30mL)。将所得的混合物在60℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用MeOH(5mL)淬灭直至起泡停止。然后，加入4N HCl的水(5mL)溶液，将混合物在80℃加热3小时。冷却至室温后，加入5N KOH调节pH至7。将混合物减压浓缩，将残余物通过硅胶柱纯化(DCM:MeOH(2％NH4OH)＝10:1)，获得5-氯-6-甲氧基异吲哚啉35b(300mg，产率60％)。
步骤2
(S)-5-(3-(5-氯-6-甲氧基异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮35
向5-氯-6-甲氧基异吲哚啉35b(10mg，0.0514mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入三乙胺(18mg，0.141mmol)、Int-1(10mg，0.047mmol)和HATU(22mg，0.0567mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(4mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物35(5mg，132.2umol，产率28％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.52(s,2H),4.66(t,4H),3.69(d,3H),1.25(m,4H),0.60(m,1H),0.46(m,2H),0.42-0.30(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):378[M+H]+。
实施例36-1
(5S)-5-(3-(5-氯-6-甲氧基异吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003779173280000801
向5-氯-6-甲氧基异吲哚啉35b(10mg，546.44umol)在DMF(2mL)中的混合物中加入三乙胺(18mg，0.141mmol)、Int-2A(10mg，442.4umol)和HATU(21mg，564umol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(4mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物36-1(5mg，127umol，产率28％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.52(s,2H),4.66(t,4H),3.69(d,3H),2.25(m,1H),1.95(m,2H),1.25(m,1H),0.60(m,4H),0.46(m,2H),0.42-0.30(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):392[M+H]+。
实施例37
(S)-5-环丙基-5-(3-(7,8-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000803
-3-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮37
Figure BDA0003779173280000802
Figure BDA0003779173280000811
步骤1
1-(8-氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000812
-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮37b
将8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000813
8-1(5g，21.54mmol，HCl盐)的DCM(100mL)溶液冷却至0℃，加入吡啶(3.41g，43.08mmol)，然后加入三氟乙酸酐(5.43g，25.85mmol)。将反应在室温搅拌1小时。将反应液用HCl(2N，水溶液，150mL)、NaHCO3(水溶液，150mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，获得粗的37b(6.2g，21.25mmol，产率98.69％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.12(m,2H),7.08-7.02(m,1H),4.09-3.39(m,2H),3.70-3.25(m,2H),3.20-2.89(m,3H),1.38-1.31(m,3H)。
步骤2
1-(7,8-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000814
-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮37c1
1-(8,9-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000815
-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮37c2
向37b(1g，3.43mmol)的DCE(20mL)溶液中加入NCS(595.10mg，4.46mmol)和三氟甲磺酸(5.15g，34.28mmol)。将反应在90℃搅拌72小时。然后，将混合物用DCM(100mL)稀释并用盐水洗涤，将有机溶液经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得37c1(270mg)和37c2(210mg)。
37c1
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.48-7.42(m,2H),3.81-3.74(m,2H),3.59-3.41(m,2H),3.33-3.30(m,1H),3.12-3.01(m,2H),1.27-1.20(m,3H)。
37c2
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.46(d,1H),7.22-7.19(m,1H),4.05-3.47(m,5H),3.30-3.21(m,1H),3.03-2.95(m,1H),1.21-1.17(m,3H)。
步骤3
7,8-二氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000816
37d
向37c1(100.00mg，306.62umol)的MeOH(5mL)溶液中加入NaOH(61.32mg，1.53mmol)的水(5mL)溶液。将反应在室温搅拌2小时。加入水(20mL)，用EA(20mL×3)萃取混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，获得粗的37d(70mg，304.17umol，产率99.20％)。
LCMS:MS m/z(ESI):230.1[M+H]+。
步骤4
(S)-5-环丙基-5-(3-(7,8-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000822
-3-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮37
向37d(70mg，304.17umol)和Int-1(71.00mg，334.59umol)的DMF(10mL)溶液中加入三乙胺(92.34mg，912.52umol)和HATU(127.22mg，334.59umol)。将反应在室温搅拌2小时。用水(50mL)稀释反应混合物，用EA(50mL×2)萃取混合物。将合并的层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得37(40mg，94.27umol，产率30.99％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62,10.61(s,1H),7.76-7.70(m,1H),7.46-7.39(m,2H),3.66-3.32(m,4H),3.24-2.81(m,3H),2.45-2.19(m,2H),1.91-1.76(m,2H),1.24-1.15(m,3H),1.09-1.01(m,1H),0.46-0.27(m,3H),0.13-0.05(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):424.1[M+H]+。
实施例37-1和37-2
(S)-5-环丙基-5-(3-((S)-7,8-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000823
-3-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮37-1
(S)-5-环丙基-5-(3-((R)-7,8-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000824
-3-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮37-2
Figure BDA0003779173280000821
通过SFC手性分离37(55mg)，获得标题化合物(15mg和17mg)。
对映异构体(较短的保留时间)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,1H),7.71(d,1H),7.44(d,1H),7.40(d,1H),3.65-3.38(m,4H),3.23-2.81(m,3H),2.41-2.21(m,2H),1.93-1.77(m,2H),1.20(dd,3H),1.10-1.01(m,1H),0.47-0.26(m,3H),0.13-0.04(m,1H)。
LCMS:m/z(ESI):424.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IA,3um 3*100(Daicel)):Rt:1.446min,ee:100％。
对映异构体(较长的保留时间)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(br,1H),7.72(d,1H),7.44(d,1H),7.40(d,1H),3.66-3.36(m,4H),3.26-2.80(m,3H),2.44-2.17(m,2H),1.93-1.77(m,2H),1.19(dd,3H),1.09-1.02(m,1H),0.48-0.27(m,3H)，0.12-0.05(m,1H)。
LCMS:m/z(ESI):424.1[M+H]+
手性HPLC(CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IA,3um 3*100(Daicel)):Rt:2.547min,ee:99.38％。
实施例38
(S)-5-环丙基-5-(3-(8,9-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000832
-3-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮38
Figure BDA0003779173280000831
步骤1
8,9-二氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000833
38b
向37c2(100.00mg，306.62umol)的MeOH(5mL)溶液中加入NaOH(61.32mg，1.53mmol)的水(5mL)溶液。将反应在室温搅拌2小时。加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，获得粗的38b(70mg，304.17umol，产率99.20％)。
LCMS:MS m/z(ESI):230.1[M+H]+。
步骤2
(S)-5-环丙基-5-(3-(8,9-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000834
-3-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮38
向38b(70mg，304.17umol)和Int-1(71.00mg，334.59umol)的DMF(10mL)溶液中加入三乙胺(92.34mg，912.52umol)和HATU(127.22mg，334.59umol)。将反应在室温搅拌2小时。用水(50mL)稀释反应，用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得38(35mg，82.48umol，产率27.12％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61,10.58(s,1H),7.74,7.65(s,1H),7.42(d,1H),7.16(t,1H),3.90-3.35(m,5H),3.25-3.10(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.45-2.07(m,2H),1.85-1.68(m,2H),1.19-1.13(m,3H),1.07-0.95(m,1H),0.45-0.25(m,3H),0.11-0.02(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):424.1[M+H]+。
实施例38-1和38-2
(S)-5-环丙基-5-(3-((S)-8,9-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000835
-3-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮38-1
(S)-5-环丙基-5-(3-((R)-8,9-二氯-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000836
-3-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮38-2
Figure BDA0003779173280000841
通过SFC手性分离38(53mg)，获得标题化合物(14mg和13mg)。
对映异构体(较短的保留时间)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(d,1H),7.68(d,1H),7.41(d,1H),7.17(t,1H),3.90-3.47(m,5H),3.30-3.10(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.38-2.09(m,2H),1.91-1.66(m,2H),1.16(dd,3H),1.09-0.95(m,1H),0.45-0.24(m,3H),0.11-0.03(m,1H)。
LCMS:m/z(ESI):424.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/EtOH/DEA60/40/0.04 1.8ml/min IA,3um 3*100(Daicel)):Rt:1.076min,ee:100％。
对映异构体(较长的保留时间)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.58(brs,1H),7.68(d,1H),7.41(d,1H),7.16(t,1H),3.90-3.37(m,5H),3.27-3.10(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.42-2.07(m,2H),1.99-1.69(m,2H),1.19-1.13(dd,3H),1.09-0.98(m,1H),0.46-0.24(m,3H)，0.12-0.02(m,1H)。
LCMS:m/z(ESI):424.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/EtOH/DEA60/40/0.04 1.8ml/min IA,3um 3*100(Daicel)):Rt:2.237min,ee:99.70％。
实施例40
(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮40
Figure BDA0003779173280000842
Figure BDA0003779173280000851
步骤1
5-氨基-2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸40b
向3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸40a(1g，4.87mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NBS(870mg，4.89mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，将所得的混合物倒入冰水(20mL)中，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，获得粗的40b(1g，3.52mmol，产率72.22％)。
步骤2
5-氨基-2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯40c
向40b(1g，3.52mmol)的MeOH(10mL)溶液中滴加H2SO4(18M，0.7mL)。将混合物在75℃搅拌过夜，将混合物冷却至室温并倒入冰水(20mL)中，用EtOAc(50mL)萃取混合物。将有机相经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，获得粗的40c(1g，3.36mmol，产率95.29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.57(s,1H),7.21(s,1H),6.11(brs,2H),3.85(s,3H)。
步骤3
5-氨基-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯40d
向40c(1g，3.36mmol)的DMF(10mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(430mg，372.11umol)、K3PO4(2.2g，10.36mmol)和甲基硼酸(1g，16.71mmol)。将混合物在氮气气氛下在130℃搅拌过夜，然后将混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液，将残余物通过硅胶色谱柱纯化，获得40d(500mg，2.14mmol，产率63.91％)。
LCMS:MS m/z(ESI):234.1[M+H]+。
步骤4
5-氯-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯40e
将浓HCl(2mL)加入到40d(2.0g，8.58mmol)的丙酮(20mL)溶液中，将混合物在室温搅拌20分钟。将混合物冷却至-5-0℃，滴加NaNO2(600mg，8.70mmol)的H2O(2.5mL)溶液，将混合物在环境温度搅拌30分钟。在0℃分批加入CuCl(849.11mg，8.58mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，将混合物倒入1N HCl(50mL)中，用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，获得40e(1.3g，5.15mmol，产率60.00％)。
步骤5
2-溴-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯40f
向40e(1.3g，5.15mmol)的CCl4(20mL)溶液中加入NBS(1.10g，6.18mmol)和AIBN(25.35mg，154.38umol)，将混合物加热至70℃并搅拌过夜。将混合物冷却至室温并过滤，滤饼用CCl4洗涤，将滤液真空浓缩，获得粗的40f(1.9g，5.73mmol，产率111.37％)。
步骤6
6-氯-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1-酮40g
向40f(1.9g，5.73mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NH3/MeOH(20mL)，将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(己烷:EtOAc＝1:1)纯化，获得40g(920mg，3.91mmol，产率68.14％)。
LCMS:MS m/z(ESI):236.0[M+H]+。
步骤7
5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉40h
向40g(570mg，2.42mmol)的THF(5mL)溶液中加入BH3/THF(167.36mg，12.10mmol，15mL)，将混合物在60℃搅拌过夜。将反应冷却至室温并用甲醇淬灭。用1M HCl将混合物调节至pH 1-2。然后，将混合物加热至45℃并搅拌30分钟。冷却至室温后，将混合物用1M NaOH调节至pH 7-8。加入水，用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过prep-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，获得40h(10mg，45.13umol，产率1.87％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(s,1H),7.65(s,1H),4.16(br,2H),4.14(br,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):222.1[M+H]+。
步骤8
(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮40
向40h(10mg，45.12umol)的DMF(2mL)溶液中加入TEA(50uL)、Int-1(10mg，47.12umol)和HATU(17.16mg，45.12umol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入水，用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过prep-HPLC纯化，获得40(5mg，12.03umol，产率26.65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.75(s,1H),4.85(d,2H),4.67(d,2H),2.46-2.22(m,2H),2.03-1.98(m,2H),1.15-1.08(m,1H),0.49-0.31(m,3H),0.15-0.08(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.86。
LCMS:MS m/z(ESI):416.4[M+H]+。
实施例41
(5S)-5-(3-(5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮41
Figure BDA0003779173280000871
步骤1
5-氨基-4-(三氟甲基)-2-乙烯基-苯甲酸甲酯41b
向40c(5.45g，18.29mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(2.45g，18.29mmol)在二氧六环(50mL)和水(10mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(1.34g，1.83mmol)和K2CO3(6.35g，45.71mmol)。将所得的混合物抽真空并用氮气重新填充，重复3次。将所得的混合物在80℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物41b(3.56g，14.52mmol，产率79.40％)。
LCMS:MS m/z(ESI):246.1[M+H]+。
步骤2
5-氨基-2-乙基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯41c
向41b(3.56g，14.52mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(1.55g，1.45mmol，285.48uL，10％纯度)。将所得的混合物抽真空并用H2重新填充。将所得的混合物在室温搅拌16小时，LCMS指示反应完成。将混合物过滤，滤饼用MeOH洗涤，将滤液减压浓缩，获得标题化合物41c(3.45g，13.96mmol，产率96.12％)。
LCMS:MS m/z(ESI):248.1[M+H]+。
步骤3
5-氯-2-乙基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯41d
向41c(3.36g，13.59mmol)的丙酮(34mL)溶液中加入HCl(3.36mL)。将所得混合物在室温搅拌20分钟。将混合物冷却至0℃，然后加入NaNO2(1.88g，27.18mmol)的水(5mL)溶液。然后，在0℃分小份加入CuCl(1.48g，14.95mmol)。将所得的混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入1M HCl(60mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取水相，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用己烷/EtOAc＝50/1洗脱)纯化，获得标题化合物41d(2.23g，8.36mmol，产率61.53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(s,1H),7.87(s,1H),3.88(s,3H),2.92(q,2H),1.17(t,3H)。
步骤4
2-(1-溴乙基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯41e
向41d(2.23g，8.36mmol)的CCl4(35mL)溶液中加入AIBN(412.00mg，2.51mmol)和NBS(1.64g，9.20mmol)。将所得的混合物在80℃搅拌16小时。过滤混合物。用DCM洗涤固体，将滤液真空浓缩，获得粗标题化合物41e(2.5g，7.24mmol，产率86.51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(s,1H),8.04(s,1H),6.08(q,1H),3.92(s,3H),2.05(d,3H)。
步骤5
6-氯-3-甲基-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1-酮41f
向41e(2.5g，7.24mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NH3/MeOH(7M，30mL)。将所得的混合物在室温搅拌16小时。将混合物通过prep-HPLC纯化，获得标题化合物41f(1.18g，4.73mmol，产率65.34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.11(brs,1H),8.20(s,1H),7.91(s,1H),4.71(q,1H),1.42(d,3H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.99。
LCMS:MS m/z(ESI):250.0[M+H]+。
步骤6
5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)异吲哚啉41g
向41f(730mg，2.92mmol)的THF(5mL)溶液中加入BH3/THF(2M，30.93mL)。将所得的混合物在60℃搅拌16小时。将混合物用MeOH(5mL)和HCl(4M，5mL)淬灭，将混合物在60℃搅拌3小时。将混合物用NaOH水溶液碱化并用EtOAc(50mL×3)萃取，将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用DCM/MeOH＝20/1洗脱)，获得标题化合物41g(300mg，1.27mmol，产率43.53％)。
LCMS:MS m/z(ESI):236.1[M+H]+。
步骤7
(5S)-5-(3-(5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮41
向Int-1(54.03mg，254.63umol)的DMF(4mL)溶液中加入TEA(53.68mg，530.49umol)，然后加入41g(50mg，212.19umol)和HATU(96.82mg，254.63umol)。将所得的混合物在室温搅拌2小时。将混合物通过prep-HPLC纯化，获得标题化合物41(25mg，57.89umol，产率27.28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),7.88(s,1H),7.79-7.70(m,2H),5.22-5.18(m,1H),4.91-4.49(m,2H),2.44-2.19(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.42(d,3H),1.14-1.08(m,1H),0.46-0.31(m,3H),0.14-0.08(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.74。
LCMS:MS m/z(ESI):430.0[M+H]+。
实施例41-1和41-2
(S)-5-(3-((S)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮41-1
(S)-5-(3-((R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮41-2
Figure BDA0003779173280000891
通过手性SFC(DAICELCHIRALCEL IG，250*25mm 10μm)分离41(60mg)的两种对映异构体，获得作为单一对映异构体的标题化合物(20mg和18mg)。
对映异构体(较短的保留时间)：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.80-7.71(m,2H),5.25-5.18(m,1H),4.90-4.54(m,2H),2.37-2.28(m,2H),2.04-1.97(m,2H),1.44(dd,3H),1.15-1.08(m,1H),0.46-0.32(m,3H),0.14-0.09(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.75。
LCMS:MS m/z(ESI):430.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IG,3um,3*100(Daicel)):Rt:1.171min,ee:100％。
对映异构体(较长的保留时间)：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.80-7.73(m,2H),5.21-5.19(m,1H),4.89-4.80(m,2H),2.46-2.24(m,2H),2.01-1.97(m,2H),1.44(dd,3H),1.13-1.08(m,1H),0.45-0.32(m,3H),0.13-0.11(m,1H)。
19FNMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.74。
LCMS:MS m/z(ESI):430.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IG,3um,3*100(Daicel)):Rt:1.982min,ee:100％。
实施例42
5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯异吲哚啉-2-基)-2-(羟甲基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮42
Figure BDA0003779173280000901
步骤1
(2-环丙基-2-氧代乙基)膦酸二乙酯42b
向亚磷酸三乙酯(5g，30.09mmol)在乙腈(150mL)中的混合物中加入碘化钠(460mg，3.07mmol)。然后，加入2-溴-1-环丙基乙酮42a(25g，153.36mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(100mL)，用EtOAc(100mL×2)萃取混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(己烷:EtOAc＝1:1)纯化，获得42b(5.4g，产率79.95％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.18-4.13(m,4H),3.24(s,1H),3.18(s,1H),2.23-2.16(m,1H),1.34(t,6H),1.13-1.10(m,2H),0.99-0.96(m,2H)。
步骤2
(E)-4-(苄氧基)-1-环丙基丁-2-烯-1-酮42c
向42b(5.4g，24.52mmol)在乙腈(90mL)中的混合物中加入LiCl(987.55mg，23.30mmol)。然后，加入2-苄氧基乙醛(3.13g，20.84mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(100mL)，用EtOAc(100mL×2)萃取混合物，将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷:EtOAc＝1:1)纯化，获得42c(3.4g，产率64.11％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.28(m,5H),6.92-6.86(dt,1H),6.53-6.48(dt,1H),4.58(s,2H),4.22(dd,2H),2.17-2.10(m,1H),1.12-1.07(m,2H),0.95-0.90(m,2H)。
步骤3
4-(苄氧基)-1-环丙基-3-(5-甲基呋喃-2-基)丁-1-酮42d
向42c(3.4g，15.72mmol)的MeOH(75mL)溶液中加入2-甲基呋喃(2.58g，31.44mmol)和氯化钯(279mg，1.57mmol)。将反应在室温搅拌18小时。过滤溶液，将滤液浓缩。将残余物用硅胶色谱法(己烷:EtOAc＝10:1)纯化，获得42d(2.6g，产率55.43％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.25(m,5H),5.93(d,1H),5.85-5.83(m,1H),4.49(s,2H),3.69-3.55(m,3H),3.02-2.85(m,2H),2.23(d,3H),1.94-1.87(m 1H),1.00-0.95(m,2H),0.84-0.79(m,2H)。
步骤4
2-((苄氧基)甲基)-4-环丙基-4-氧代丁酸42e
向42d(1g，3.35mmol)的己烷(6mL)溶液中加入乙酸乙酯(18mL)和水(24mL)，然后加入高碘酸钠(5.02g，23.46mmol)。将反应在室温搅拌10分钟，加入氯化钌(III)(695mg，3.35mmol)。将反应在室温搅拌1小时。过滤混合物，将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化，获得42e(810mg，产率92.14％)。
LCMS:m/z(ESI):261.1[M-1]-。
步骤5
2-((苄氧基)甲基)-4-环丙基-1-(5,6-二氯异吲哚啉-2-基)丁-1,4-二酮42f
向42e(200mg，762.48umol)、20c(174mg，914.98umol)和HATU(435mg，1.14mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIEA(295mg，2.29mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取，将有机溶液浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(己烷:EtOAc＝1:1)纯化，获得目标42f(180mg，414.41umol，产率54.35％)。
LCMS:MS m/z(ESI):432.4[M+H]+。
步骤65-(2-((苄氧基)甲基)-3-(5,6-二氯异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮42g
将42f(120mg，276.27umol)、(NH4)2CO3(27mg，276.27umol)和NaCN(15mg，276.27umol)在MeOH(5mL)和H2O(1mL)中的混合物密封，在90℃在氩气下搅拌16小时。浓缩混合物，将残余物通过prep-HPLC纯化，获得目标42g(20mg，39.65umol，产率14.35％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.51(s,1H),7.44(s,1H),7.20(brs,5H),5.00-4.96(m,1H),4.82-4.73(m,2H),4.64-4.59(m,1H),4.50-4.42(m,2H),3.65-3.59(m,2H),3.30-3.20(m,1H),2.47(dd,1H),1.83(dd,1H),1.18-1.14(m,1H),0.54-0.51(m,1H),0.42-0.38(m,1H),0.33-0.29(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):502.5[M+H]+。
步骤7
5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯异吲哚啉-2-基)-2-(羟甲基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮42
向42g(15mg，29.74umol)的EtOAc(3mL)溶液中加入Pd/C(2mg，11.30umol)，然后将混合物在室温在氢气下搅拌15分钟。过滤混合物，浓缩滤液，将残余物通过prep-HPLC纯化，获得目标42(8.0mg，19.31umol，产率64.94％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.51(s,1H),7.48(s,1H),5.04-4.99(m,1H),4.86-4.71(m,2H),4.67-4.57(m,1H),3.67-3.57(m,2H),2.87-2.83(m,1H),2.30(dd,1H),2.03-1.97(m,1H),1.19-1.16(m,1H),0.52-0.50(m,1H),0.42-0.35(m,2H),0.29-0.26(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):412.0[M+H]+。
实施例43
5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑烷-2,4-二酮43
Figure BDA0003779173280000921
Figure BDA0003779173280000931
步骤1
4-氧代-4-(噻唑-2-基)丁酸叔丁酯43b
在-78℃，向1-(噻唑-2-基)乙酮43a(21.88g，172.06mmol)的THF(175mL)溶液中加入LiHMDS(34.55g，206.48mmol)和1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(44mL)，然后在-78℃加入2-溴乙酸叔丁酯(40.27g，206.47mmol)。将所得的混合物在-78℃搅拌16小时，然后将混合物用EtOAc(200mL)和H2O(100mL)稀释，将有机相用水(100mL×2)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得43b(16g，66.31mmol，产率38.54％)。
LCMS:MS m/z(ESI):242.1[M+H]+。
步骤2
3-(2,5-二氧代-4-(噻唑-2-基)咪唑烷-4-基)丙酸叔丁酯43c
将43b(5.0g，20.72mmol)、(NH4)2CO3(16.91g，176.12mmol)、NaCN(2.75g，51.80mmol)、EtOH(25mL)和H2O(25mL)的混合物在高压釜中在85℃加热18小时。将所得的混合物用水(60mL)稀释，用EtOAc(200mL×5)萃取。将有机层合并，用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，获得43c(650mg，2.09mmol，产率10.08％)。
LCMS:MS m/z(ESI):312.1[M+H]+。
步骤3
3-(2,5-二氧代-4-(噻唑-2-基)咪唑烷-4-基)丙酸43d
向43c(650mg，2.09mmol)的DCM(5mL)溶液中滴加HCl/二氧六环(10mL)。将反应混合物在室温搅拌18小时。然后，将反应混合物减压浓缩，获得粗的43d(600mg，2.35mmol，产率112.60％)。
LCMS:MS m/z(ESI):256.0[M+H]+。
步骤4
5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑烷-2,4-二酮43
将43d(100mg，391.77umol)、1-1盐酸盐(87.61mg，391.77umol)、Et3N(118.71mg，1.18mmol)、HATU(148.96mg，391.77umol)和DMF(10mL)的混合物在室温搅拌18小时。然后，将反应混合物通过prep-HPLC纯化，获得43(20mg，47.13umol，产率12.03％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(br,1H),8.47-8.44(m,1H),7.82(d,1H),7.76-7.73(m,2H),7.66(d,1H),7.59-7.55(m,1H),4.83(d,1H),4.69(brs,2H),2.46-2.38(m,4H)。
LCMS:MS m/z(ESI):425.2[M+H]+。
实施例44
(S)-5-环丙基-5-(3-(7-氟-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000942
-3-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003779173280000941
向7-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000943
44a(23mg，0.139mmol，购买自AcmeBioscience)在DMF(5mL)中的混合物中加入三乙胺(70mg，0.51mmol)、Int-1(30mg，0.141mmol)和HATU(57mg，0.151mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(3mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物44(25mg，69.5umol，产率48％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.16(dt,1H),6.98-6.81(m,2H),3.80–3.55(m,4H),3.37(s,1H),3.03-2.90(m,4H),2.19-2.03(m,4H),1.22(m,1H),0.59(m,1H),0.40(m,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):360[M+H]+。
实施例45
(S)-5-环丙基-5-(3-氧代-3-(7-(三氟甲基)-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000944
-3-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003779173280000951
向7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280000953
(23mg，0.139mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入三乙胺(70mg，0.51mmol)、Int-1(30mg，0.141mmol)和HATU(57mg，0.151mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(3mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物(18mg，产率31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(q,2H),7.15(t,1H),3.65(m,2H),3.59–3.45(m,2H),2.94–2.79(m,4H),2.45(hept,2H),2.23(dt,1H),2.14(dt,7.4Hz,1H),1.12(td,1H),0.40–0.26(m,4H)。
LCMS:MS m/z(ESI):410[M+H]+。
实施例48
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(吡啶-3-基)咪唑烷-2,4-二酮48
Figure BDA0003779173280000952
步骤1
4-氧代-4-(吡啶-3-基)丁酸叔丁酯48b
在-70℃，向1-(吡啶-3-基)乙-1-酮48a(4.97g，41.01mmol)的THF(50mL)溶液中滴加NaHMDS(7.52g，41.01mmol)。将所得的混合物在该温度下搅拌30分钟，然后滴加2-溴乙酸叔丁酯(8.0g，41.01mmol)。加入后，将反应混合物在-20℃搅拌1.0小时，然后升至室温并搅拌18小时。将所得的混合物冷却至0℃，用NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。将整个溶液用EtOAc(30mL×4)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/20至1/4)纯化，获得48b(800mg，3.40mmol，产率8.29％)。
LCMS:MS m/z(ESI):236.1[M+H]+。
步骤2
3-(2,5-二氧代-4-(吡啶-3-基)咪唑烷-4-基)丙酸叔丁酯48c
向48b(500mg，2.13mmol)在H2O(8mL)和EtOH(10mL)中的溶液中加入NaCN(282mg，5.31mmol)、(NH4)2CO3(1.63g，17.00mmol)。将反应在85℃搅拌过夜。LCMS显示产物生成。然后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc(10mL×2)萃取。将有机溶液浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/2至1/1)纯化，获得48c(250mg，818.79umol，产率38.53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.21(s,1H),9.07(s,1H),8.92(s,1H),8.90(s,1H),8.45(d,1H),7.90(s,1H),2.57-2.30(m,3H),2.19-2.15(m,1H),1.41(s,9H)。
LCMS:MS m/z(ESI):306.1[M+H]+。
步骤3
3-(2,5-二氧代-4-(吡啶-3-基)咪唑烷-4-基)丙酸48d
将48c(250mg，818.79umol)在HCl/1,4-二氧六环(2mL，2N)中的混合物在室温搅拌1小时。LCMS显示产物生成。浓缩混合物获得48d(220mg，882.75umol，产率107.81％)。
LCMS:MS m/z(ESI):250.1[M+H]+。
步骤4
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(吡啶-3-基)咪唑烷-2,4-二酮48
向48d(100mg，401umol)的THF(5mL)溶液中加入HATU(232mg，609.19umol)、DIEA(63mg，487.35umol)和40h(90mg，406.13umol)。将反应在室温搅拌过夜。LCMS显示产物生成。将混合物通过prep-HPLC纯化，获得标题化合物48(5.55mg，12.26umol，产率3.02％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(brs,1H),8.87(d,1.6Hz,1H),8.72(d,1H),8.56(dd,1H),7.94-7.88(m,2H),7.55(d,1H),7.46(dd,1H),4.81-4.77(m,2H),4.67-4.63(m,2H),2.42-2.23(m,4H)。
LCMS:MS m/z(ESI):453.4[M+H]+。
实施例49-1和49-2
(5R)-5-环丙基-5-(3-甲基-2-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑烷-2,4-二酮49-1
(5S)-5-环丙基-5-(3-甲基-2-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑烷-2,4-二酮49-2
Figure BDA0003779173280000971
步骤1
2-(环丙羰基)-3-异丙基-丁二酸二乙酯49b
向Int2-1(3.59g，22.99mmol)和2-溴-3-甲基丁酸乙酯49a(5g，23.91mmol)的甲乙酮(60mL)溶液中加入K2CO3(6.36g，45.99mmol)和NaI(3.45g，22.99mmol)。将所得的混合物在110℃搅拌48小时。将混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(80mL×3)萃取水相，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，获得标题化合物49b(4.29g，15.09mmol，产率65.61％)。
步骤2
4-环丙基-2-异丙基-4-氧代-丁酸49c
向49b(2.29g，8.05mmol)在THF(8mL)和水(8mL)中的溶液中加入LiOH(482.21mg，20.13mmol)。将所得的混合物在室温搅拌16小时。向混合物中加入HCl(1N，10mL)，将所得的混合物在60℃搅拌2小时。然后，通过加入NaOH(水溶液)将混合物调节至pH＝13，分离各层。用1M HCl(10mL)将合并的水相调节至pH～7，然后用DCM(50mL×3)萃取混合物，将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得粗标题化合物49c(300mg，1.63mmol，产率20.22％)。
步骤3
4-环丙基-2-异丙基-1-[5-(三氟甲基)-1,3,3a,7a-四氢异吲哚-2-基]丁-1,4-二酮49d
向49c(270mg，1.52mmol)的DMF(8mL)溶液中加入TEA(753.42mg，7.45mmol)、5-(三氟甲基)异吲哚啉1-1(333mg，1.49mmol)和HATU(679.45mg，1.79mmol)。将所得的混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入水(80mL)中，用EtOAc(80mL×3)萃取水相，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用己烷/EtOAc＝3/1洗脱)纯化，获得标题化合物49d(340mg，956.68umol，产率64.25％)。
LCMS:MS m/z(ESI):354.1[M+H]+。
步骤4
(5R)-5-环丙基-5-(3-甲基-2-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑烷-2,4-二酮49-1
(5S)-5-环丙基-5-(3-甲基-2-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-羰基)丁基)咪唑烷-2,4-二酮49-2
向49d(340mg，956.69umol)的MeOH(5mL)溶液中加入(NH4)2CO3(735.39mg，7.65mmol)、水(5mL)和NaCN(126.86mg，2.39mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(80mL×3)萃取混合物，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得标题化合物49-1(40mg，94.02umol，产率9.83％)和49-2(250mg，587.62umol，产率61.42％)。
49-1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.46(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.66(d,1H),7.60-7.56(m,1H),4.91-4.88(m,2H),4.72-4.69(m,1H),4.63-4.58(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.42-2.35(m,1H),1.78-1.73(m,2H),1.07-1.03(m,1H),0.92(dd,6H),0.41-0.27(m,3H),0.10-0.07(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.57。
HPLC:SunFire C18 5um 4.6*150mm,0.03％TFACH3CN/H2O,Rt 7.478min。
LCMS:MS m/z(ESI):424.1[M+H]+。
49-2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),7.74(d,1H),7.68-7.65(m,1H),7.60-7.54(m,2H),4.90-4.85(m,2H),4.74-4.71(m,2H),2.33-2.28(m,2H),1.88-1.75(m,2H),1.07-1.03(m,1H),0.92-0.89(m,6H),0.42-0.39(s,1H),0.29-0.25(m,2H),0.01-0.00(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.57。
HPLC:SunFire C18 5um 4.6*150mm,0.03％TFACH3CN/H2O,Rt 8.141min。
LCMS:MS m/z(ESI):424.3[M+H]+。
实施例49-2a和49-2b
(5S)-5-环丙基-5-[(2R)-3-甲基-2-[5-(三氟甲基)-1,3,3a,7a-四氢异吲哚-2-羰基]丁基]咪唑烷-2,4-二酮49-2a
(5R)-5-环丙基-5-[(2S)-3-甲基-2-[5-(三氟甲基)-1,3,3a,7a-四氢异吲哚-2-羰基]丁基]咪唑烷-2,4-二酮49-2b
Figure BDA0003779173280000991
通过手性SFC分离49-2(140mg)，获得标题化合物(50mg和50mg)。
对映异构体(较短的保留时间)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),7.74(d,1H),7.68-7.65(m,1H),7.61-7.54(m,2H),4.90-4.86(m,2H),4.74-4.71(m,2H),2.33-2.28(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.05-1.03(m,1H),0.92-0.89(m,6H),0.40-0.38(m,1H),0.28-0.25(m,2H),0.01-0.00(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.57。
LCMS:MS m/z(ESI):424.5[M+H]+。
手性HPLC(CO2/EtOH/DEA 5％-40％1.5ml/min IG,3um,3*100(Daicel)):Rt:3.003min,ee:100％。
对映异构体(较长的保留时间)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),7.75(d,1H),7.68-7.65(m,1H),7.60-7.54(m,2H),4.90-4.86(m,2H),4.73-4.69(m,2H),2.32-2.28(m,2H),1.88-1.74(m,2H),1.05-1.02(m,1H),0.92-0.86(m,6H),0.42-0.40(m,1H),0.28-0.25(m,2H),0.01-0.00(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.57。
LCMS:MS m/z(ESI):424.2[M+H]+。
手性HPLC(CO2/EtOH/DEA5％-40％1.5ml/min IG,3um,3*100(Daicel)):Rt:3.494min,ee:100％。
实施例50
(S)-5-(3-(5-氯-6-硝基异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮50
Figure BDA0003779173280000992
步骤1
5-氯-6-硝基异吲哚啉(50b)
在氮气下，向5-氯-6-硝基异吲哚啉-1,3-二酮50a(1g，4.42mmol)的THF(15mL)溶液中滴加硼烷-四氢呋喃(1M，35mL)。将所得的混合物在60℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用MeOH(5mL)淬灭直至起泡停止。然后，加入4N HCl的水(4mL)溶液，将混合物在80℃加热3小时。冷却至室温后，加入5N KOH调节pH至7。将混合物减压浓缩，将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH(2％NH4OH)＝10:1)纯化，获得5-氯-6-硝基异吲哚啉50b(300mg，33％产率)。
步骤2
(S)-5-(3-(5-氯-6-硝基异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮50
向5-氯-6-硝基异吲哚啉50b(10mg，0.05mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入三乙胺(18mg，0.138mmol)、Int-1(10mg，0.047mmol)和HATU(21mg，0.055mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(4mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物50(4mg，0.01mmol，产率21％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):.94(d,1H),7.67(d,1H),4.95(d,2H),4.81(d,2H),2.57(m,1H),2.45(m,1H),2.33–2.14(m,2H),1.34–1.20(m,1H),0.61(m,1H),0.53–0.30(m,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):393[M+H]+。
实施例51
(5S)-5-环丙基-5-(3-(5-(1-羟乙基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮51
Figure BDA0003779173280001001
步骤1
5-乙酰基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯51b
向5-溴异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯51a(500mg，1.68mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(726.72mg，2.01mmol)在二氧六环(5mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(193.78mg，167.69umol)。将反应在氮气下在100℃搅拌6小时。将反应冷却至室温，用水(50mL)稀释混合物，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物。将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过prep-TLC(己烷:EtOAc＝10:1)纯化，获得51b(105mg，401.81umol，产率23.96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90-7.84(m,2H),7.35-7.32(m,1H),4.73(br,2H),4.70(br,2H),2.61(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤2
1-(异吲哚啉-5-基)乙-1-酮51c
向51b(50mg，191.34umol)在DCM(3mL)中的混合物中加入二氧六环/HCl(1N，1mL)。将反应在室温搅拌16小时。将混合物浓缩以获得粗的51c，粗品不经纯化直接用于下一步。
步骤3
(S)-5-(3-(5-乙酰基异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮51d
向51c(56mg，347.39umol)的DMF(10mL)溶液中加入Int-1(73.72mg，347.39umol)和HATU(198.13mg，521.09umol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水(30mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用水(40mL)和盐水(40mL×2)洗涤，干燥并浓缩。将粗品通过prep-HPLC纯化，获得51d(52mg，146.32umol，产率42.12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94-7.87(m,2H),7.57(brs,1H),7.42-7.34(m,1H),6.09(d,1H),4.83(brs,4H),2.62(s,3H),2.66-2.62(m,1H),2.47-2.27(m,3H),1.26-1.20(m,1H),0.62-0.59(m,1H),0.48-0.36(m,3H)。
步骤4
(5S)-5-环丙基-5-(3-(5-(1-羟乙基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮51
向51d(22mg，61.90umol)在MeOH(3mL)中的混合物中加入NaBH4(11.70mg，309.52umol)。将反应在室温搅拌4小时。用水(30mL)淬灭反应，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物，将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品通过prep-HPLC纯化，获得51(7mg，19.59umol，产率31.64％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.51(brs,1H),7.63(brs,1H),7.21-7.12(m,3H),5.06-5.05(m,1H),4.66-4.59(m,3H),4.48(d,2H),2.33-2.26(m,1H),2.18-2.13(m,1H),1.89(t,2H),1.19(d,3H),1.02-0.98(m,1H),0.35-0.19(m,3H),0.01-0.00(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):358.2[M+H]+。
实施例52
(S)-5-环丙基-5-(3-(5-(二氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮52
Figure BDA0003779173280001021
步骤1
5-乙烯基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯52b
向51a(1g，3.35mmol)、K2CO3(925.63mg，6.71mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(538.88mg，4.02mmol)在二氧六环(10mL)和水(2mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(197.54mg，335.37umol)。将反应在氮气下在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过SGC(己烷:EtOAc＝10:1)纯化，获得52b(786mg，3.20mmol，产率95.54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.15(m,3H),6.71(dd,1H),5.73(dd,1H),5.23(d,1H),4.67(br,2H),5.22(br,2H),1.52(d,9H)。
步骤2
5-甲酰基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯52c
向52b(400mg，1.63mmol)、NaIO4(697.88mg,3.26mmol)在二氧六环(7mL)和水(4mL)中的混合物中加入四氧化锇(41.45mg，163.05umol)。将反应在室温搅拌0.5小时，然后用水(40mL)稀释。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物，将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷:EtOAc＝5:1)纯化，获得52c(98mg，396.30umol，产率24.30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.01(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.44-7.40(m,1H),4.76-7.73(m,4H),1.53(s,9H)。
步骤3
5-(二氟甲基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯52d
向52c(50mg，202.19umol)和EtOH(930.09ug，20.22umol)在DCM(3mL)中的混合物中加入DAST(162.96mg，1.01mmol)。将反应在室温搅拌16小时。用水(30mL)淬灭反应，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，获得粗的52d(52mg，193.10umol，产率95.50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.19(m,3H),6.57(t,1H),4.65(br,2H),4.61(br,2H),1.45(s,9H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3):δ-109.86。
步骤4
5-(二氟甲基)异吲哚啉52e
向52d(30mg，111.41umol)在DCM(3mL)中的混合物中加入HCl/二氧六环(1N，1mL)。将反应在室温搅拌16小时。将混合物浓缩，获得粗的52e。
步骤5
(S)-5-环丙基-5-(3-(5-(二氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮52
向52e(35mg，206.89umol)的DMF(3mL)溶液中加入Int-1(43.90mg，206.89umol)、TEA(62.81mg，620.67umol)和HATU(94.40mg，248.27umol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水(30mL)，用EA(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。将粗品通过prep-HPLC纯化，获得52(5mg，13.76umol，产率6.65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(brs,0.5H),7.73(brs,0.5H),7.73-7.70(m,1H),7.58-7.49(m,2H),7.05(t,1H),4.88-4.84(m,2H),4.67-4.65(m,2H),2.50-2.28(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.12-0.85(m,1H),0.46-0.27(m,2H),0.20-0.05(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-108.63。
LCMS:MS m/z(ESI):364.0[M+H]+。
实施例53
(S)-5-(3-(5-氯-6-碘异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮53
Figure BDA0003779173280001031
步骤1
5-氨基-6-氯异吲哚啉-1,3-二酮53b
向50a(1g，4.4mmol)在MeOH(20mL)中的混合物中加入氨溶液(3mL)、H2O(5ml)和Na2S2O4(7.6g，44mmol)。将反应在室温搅拌24小时。加入水(4mL)，用EtOAc(30mL×4)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，获得53b(0.5g，2.5mmol，产率56％)。残余物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2
5-氯-6-碘异吲哚啉-1,3-二酮53c
在10℃，向搅拌的53b(0.5g，2.5mmol)在15mL水中的混悬液中滴加0.4mL浓硫酸的水(5mL)溶液。将混合物冷却至5℃后，滴加亚硝酸钠(276mg，4mmol)的水(5mL)溶液，在0℃继续搅拌90分钟。然后，在40分钟内滴加碘化钾(1.4g，8.8mmol)的水(8mL)溶液，同时保持反应温度为0℃-5℃。然后，将反应混合物升至室温，随后在35℃加热45分钟，然后在60℃加热30分钟。然后，将混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL×4)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将残余物重悬于30mL的DCM中，在室温搅拌10分钟，通过过滤收集所得的晶体，获得化合物53c(240mg，0.78mmol，产率31％)。
步骤3
5-氯-6-碘异吲哚啉53d
在氮气下，向53c(120mg，0.38mmol)的THF(5mL)溶液中滴加硼烷-四氢呋喃(1M，60mL)。将所得的混合物在60℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用MeOH(6mL)淬灭直至起泡停止。然后，加入4N HCl的水(2mL)溶液，将混合物在80℃加热3小时。然后，将混合物冷却至室温，加入5N KOH调节pH至7。将混合物减压浓缩，将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH(2％NH4OH)＝10:1)纯化，获得53d(51mg，0.18mmol，产率47％)。
步骤4
(S)-5-(3-(5-氯-6-碘异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮53
向53d(10mg，0.035mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入三乙胺(12mg，0.1mmol)、Int-1(9mg，0.042mmol)和HATU(21mg，0.055mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(3mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物53(4mg，0.008mmol，产率22％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.92(d,1H),7.53(d,1H),4.84(s,2H),4.71(s,2H),2.61-2.33(m,2H),2.30-2.15(m,2H),1.20-1.30(m,1H),0.68-0.32(m,4H)。
LCMS:m/z(ESI):474[M+H]+
实施例54
(S)-5-(3-(5-氨基-6-氯异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮54
Figure BDA0003779173280001051
向50(10mg，0.025mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中加入氨溶液(0.3mL)、H2O(1ml)和Na2S2O4(65mg，0.375mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(6mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物54(6mg，0.016mmol，产率64％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.64(d,1H),7.32(d,1H),6.98(d,2H),4.79(d,2H),4.67(s,2H),2.55(m,1H),2.42(m,1H),2.31–2.13(m,2H),1.34–1.19(m,1H),0.60(td,1H),0.53–0.30(m,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):363[M+H]+。
实施例55
(S)-N-(6-氯-2-(3-(4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酰基)异吲哚啉-5-基)乙酰胺55
Figure BDA0003779173280001052
向54(3mg，0.08mmol)在THF(2mL)中的混合物中加入乙酸酐(8mg，0.075mmol)和三乙胺(18mg，0.14mmol)。将反应在30℃搅拌18小时。将混合物浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物55(2.1mg，0.005mmol，产率62％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.74(s,1H),7.47(d,1H),4.84(s,2H),4.74(s,2H),2.68-2.33(m,2H),2.30-2.12(m,5H),1.30–1.21(m,1H),0.68-0.29(m,4H)。
LCMS:MS m/z(ESI):405[M+H]+。
实施例56
(S)-2-(3-(4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酰基)异吲哚啉-5-羧酸56
Figure BDA0003779173280001053
用与实施例1类似的方法制备标题化合物。
LCMS:MS m/z(ESI):358[M+H]+。
实施例57
(S)-5-(3-(5-氯-6-甲基异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮57
Figure BDA0003779173280001061
步骤1
5-氯-6-碘异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯57a
向53d(40mg，0.143mmol)在5N KOH溶液(2mL)中的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(100mg，0.45mmol)，将反应在室温搅拌18小时。将混合物冷却至0℃，然后过滤，获得57a(28mg，0.09mmol，产率63％)。
步骤2
5-氯-6-甲基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯57b
向57a(20mg，0.052mmol)的DME(3mL)溶液中加入水(2mL)、CH3B(OH)2(20mg，0.33mmol)、K2CO3(15mg，0.1mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(3mg，0.0052mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在80℃搅拌18小时。反应完成后，将反应混合物淬灭并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，获得57b。粗产物不经纯化用于下一步。
步骤3
5-氯-6-甲基异吲哚啉57c
向57b(20mg，0.052mmol)的DCM(3mL)溶液中加入4N HCl的1,4-二氧六环(2mL)溶液。反应完成后，将混合物减压浓缩，将残余物通过硅胶柱(DCM:MeOH(2％NH4OH)＝10:1)纯化，获得57c(5mg，0.029mmol，产率60％)。
步骤4
(S)-5-(3-(5-氯-6-甲基异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮57
向57c(5mg，0.029mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入三乙胺(13mg，0.1mmol)、Int-1(5mg，0.022mmol)和HATU(12mg，0.031mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(3mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物57(3mg，0.008mmol，产率36％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.36(d,1H),7.28(d,1H),4.83(s,2H),4.71(d,2H),2.63-2.41(m,2H),2.39(s,3H),2.23(m,2H),0.60(td,2H),0.53-0.38(m,2H),0.35(dt,1H)。
LCMS:m/z(ESI):362[M+H]+。
实施例58
(5S)-5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-乙基异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮58
Figure BDA0003779173280001071
步骤1
4,5-二氯-2-丙酰基苯甲酸58b
将20a(1.0g，4.61mmol)、2-甲基丙二酸(761.85mg，6.45mmol)和吡啶(1mL)的混合物在75℃搅拌3小时。将混合物用水(2mL)和浓HCl(2mL)稀释，将混合物加热至140℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，过滤混合物，将滤饼干燥，获得58b(640mg，2.59mmol，产率56.21％)。
LCMS:MS m/z(ESI):249.3[M+H]+。
步骤2
6,7-二氯-4-乙基-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-1-酮58c
将58b(200mg，809.47umol)加入到KOH(129.45mg，2.31mmol)的H2O(1.2mL)溶液中，然后分批加入盐酸羟胺(120.38mg，1.73mmol)。将反应在30℃搅拌过夜。然后，过滤混合物，将滤饼干燥，获得58c(80mg，327.77umol，产率40.49％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,1H),8.31(s,1H),3.01(q,2H),1.24(t,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):244.3[M+H]+。
步骤3
5,6-二氯-3-乙基异吲哚啉-1-酮58d
向58c(350mg，1.43mmol)的乙酸(5mL)溶液中加入Zn(937.69mg，14.34mmol)。将混合物加热至118℃并搅拌过夜。过滤混合物，滤饼用DCM洗涤，浓缩滤液，将残余物用乙醚打浆并过滤，获得58d(180mg，782.30umol，产率54.55％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(brs,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),4.59-4.56(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.65-1.54(m,1H),0.79(t,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):230.4[M+H]+。
步骤4
5,6-二氯-1-乙基异吲哚啉58e
向58d(1.32g，5.74mmol)的THF(10mL)溶液中加入BH3/THF(793.68mg，57.37mmol，55mL)。将混合物加热至60℃并搅拌过夜。用MeOH(5mL)然后用6M HCl(将pH调节至1-2)淬灭反应。将混合物加热至80℃持续1小时，然后冷却至室温。用NaOH水溶液(6N)将混合物的pH调节至7-8。然后，将混合物经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(EtOAc/己烷＝1:20～1:1)纯化，获得58e(630mg，2.92mmol，产率50.82％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50(s,1H),7.47(s,1H),4.19-4.16(m,1H),4.03(s,2H),1.80-1.71(m,1H),1.47-1.43(m,1H),0.90(t,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):216.4[M+H]+。
步骤5
(5S)-5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-乙基异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮58
向58e(50mg，231.37umol)的DMF(2mL)溶液中加入TEA(0.3mL)、Int-1(53mg，249.76umol)和HATU(100mg，263.00umol)。将混合物在室温搅拌3小时。加入水，然后用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得58(30mg，73.12umol，产率31.60％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.58(br,1H),7.79-7.63(m,3H),5.27-5.21(m,1H),4.83-4.66(m,2H),2.42-1.72(m,6H),1.16-1.05(m,1H),0.61-0.51(m,3H),0.47-0.29(m,3H),0.16-0.07(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):410.1[M+H]+。
实施例59
(S)-5-(3-(5-溴-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮59
Figure BDA0003779173280001091
步骤1
5-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯59b
向40d(500mg，2.14mmol)在CH3CN(20mL)中的混悬液中加入亚硝酸异戊酯(377mg，3.22mmol)和CuBr2(960mg，4.30mmol)。将混合物在70℃搅拌过夜后，将混合物冷却至室温并倒入冰水(20mL)中。然后，用EtOAc(50mL)萃取混合物。将有机相经Na2SO4干燥，过滤。将滤液浓缩，获得粗的59b(600mg，2.02mmol，产率94.20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.20(s,1H),7.56(s,1H),3.93(s,3H),2.59(s,3H)。
步骤2
5-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯59c
向59b(100mg，336.62umol)的CCl4(3mL)溶液中加入AIBN(1.66mg，10.10umol)和NBS(71.89mg，403.95umol)，将混合物在70℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并过滤，滤饼用DCM洗涤，将滤液真空浓缩，获得粗的59c(150mg，398.97umol，产率118.52％)。
步骤3
6-溴-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1-酮59d
向59c(150mg，398.97umol)的MeOH(1mL)溶液中加入NH3/MeOH(4mL)，将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/5)纯化，获得59d(60mg，214.25umol，产率53.70％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(brs,1H),8.16(s,1H),8.08(s,1H),4.44(s,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):280.3[M+H]+。
步骤4
5-溴-6-(三氟甲基)异吲哚啉59e
向59d(60mg，214.25umol)的THF(2mL)溶液中加入BH3/THF(29.64mg，2.14mmol，5mL)，将混合物加热至60℃并搅拌过夜。将反应用MeOH(5mL)淬灭，将混合物用6M HCl调节至pH 1-2。将混合物加热至80℃并搅拌1小时。将反应冷却至室温，用6M NaOH调节至pH 7-8。用乙酸乙酯萃取混合物，将有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝1/20)纯化，获得59e(20mg，75.17umol，产率35.09％)。
LCMS:MS m/z(ESI):268.2[M+H]+。
步骤5
(S)-5-(3-(5-溴-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮59
向59e(20mg，75.17umol)的DMF(1.5mL)溶液中加入TEA(0.2mL)、Int-1(16mg，75.40umol)和HATU(30mg，78.90umol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水，用EA萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得59(10mg，21.73umol，产率28.90％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(brs,1H),7.92(s,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),4.86-4.81(m,2H),4.68-4.63(m,2H),2.41-2.22(m,2H),2.03-1.98(m,2H),1.15-1.07(m,1H),0.50-0.29(m,3H),0.16-0.07(m,1H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3):δ-60.79。
LCMS:MS m/z(ESI):462.3[M+H]+。
实施例60
5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮60
Figure BDA0003779173280001101
Figure BDA0003779173280001111
步骤1
4-氧代-4-(吡啶-2-基)丁酸叔丁酯60b
在-70℃，向1-(吡啶-2-基)乙酮60a(24.2g，199mmol)的THF(300mL)溶液中滴加LDA(120mL，240mmol)。加入后，将反应混合物在该温度搅拌30分钟，然后滴加2-溴乙酸叔丁酯(39g，199mmol)。然后，将所得的混合物在室温搅拌18小时。用NH4Cl水溶液(100mL)稀释反应混合物。用EtOAc(400mL×3)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/10至1/2)纯化，获得60b(11.0g，46.7mmol，产率23.4％)。
LCMS:MS m/z(ESI):236.1[M+H]+。
步骤2
3-(2,5-二氧代-4-(吡啶-2-基)咪唑烷-4-基)丙酸叔丁酯60c
将60b(4.7g，20.0mmol)、(NH4)2CO3(16.3g，170mmol)、NaCN(2.45g，50.00mmol)、EtOH(25mL)和H2O(25mL)的混合物在高压釜中在85℃加热18小时。用水(60mL)稀释所得的混合物。用EtOAc(200mL×5)萃取混合物。将有机层合并，用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/10至1/1)纯化，获得60c(3.0g，9.83mmol，产率49.2％)。
LCMS:MS m/z(ESI):306.1[M+H]+。
步骤3
3-(2,5-二氧代-4-(吡啶-2-基)咪唑烷-4-基)丙酸60d
向60c(1.0g，3.28mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl/1,4-二氧六环(30mL，3.0M)。将所得的混合物在室温搅拌18小时。然后，将反应混合物减压浓缩。将残余物用Et2O(10mL)洗涤，真空干燥，获得60d(800mg，3.21mmol，产率98.01％)。
LCMS:MS m/z(ESI):248.2[M-1]-。
步骤4
5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮60
将60d(100mg，401.25umol)、5-(三氟甲基)异吲哚啉1-1(89.7mg，401umol)、Et3N(140mg，1.39mmol)、HATU(153mg，401umol)和DMF(10mL)的混合物在室温搅拌18小时。然后，将反应混合物通过prep-HPLC纯化，获得60(30mg，71.71umol，产率17.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.92(brs,1H),8.59(d,1H),8.16-8.10(m,1H),7.84(t,1H),7.75(d,1H),7.66(d,1H),7.59-7.51(m,2H),7.37-7.34(m,1H),4.83(brs,2H),4.69(brs,2H),4.43-4.28(m,4H)。
LCMS:MS m/z(ESI):419.0[M+H]+。
实施例61
5-(3-(5,6-二氯异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮61
Figure BDA0003779173280001121
向60d(66.87mg，268.31umol)的DMF(6mL)溶液中加入DIEA(173.06mg，1.34mmol)，然后加入20c(60mg，268.31umol)、EDCI(128.59mg，670.77umol)和HOBt(47.13mg，348.80umol)。将混合物搅拌2小时，然后将混合物通过prep-HPLC纯化，获得标题化合物61(8.8mg，20.93umol，产率7.80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.87(s,1H),8.61(s,1H),8.52(s,1H),7.86(t,1H),7.66(s,1H),7.65(s,1H),7.54(d,1H),7.39-7.37(m,1H),4.74(brs,2H),4.60(brs,2H),2.50-2.39(m,2H),2.33-2.30(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):419.0[M+H]+。
实施例62
5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-24-二酮62
Figure BDA0003779173280001122
Figure BDA0003779173280001131
步骤1
1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙-1-酮62b
在-70℃，向1-甲基-1H-咪唑62a(39g，475.01mmol)的THF(350mL)溶液中滴加n-BuLi(356mL，1.6N，570.01mmol)。加入后，将所得的混合物升温至0℃并在该温度搅拌30分钟，然后将反应重新冷却至-70℃。在-70℃滴加乙酸乙酯(104.63g，1.19mol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。用NH4Cl水溶液(100mL)稀释反应混合物。用EtOAc(400mL×3)萃取整个混合物。将有机层合并，用盐水(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/10至1/2)纯化，获得62b(26g，209.44mmol，产率44.09％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14(s,1H),7.04(s,1H),4.00(d,3H),2.66(d,3H)。
步骤2
4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代丁酸叔丁酯62c
将LDA(77.3mL，2N，154.66mmol)的THF(200mL)溶液冷却至-78℃。滴加62b(16.0g，128.89mmol)溶液，然后将所得的混合物升温至0℃并搅拌30分钟。将反应混合物重新冷却至-78℃，缓慢加入2-溴乙酸叔丁酯(25.14g，128.89mmol)。将反应在室温搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液(150mL)淬灭反应，用EtOAc(150mL×3)萃取整个混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/8至1/1)纯化，获得62c(13g，54.56mmol，产率42.33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15-7.13(m,1H),7.06(s,1H),4.01-3.99(m,3H),3.44-3.38(m,2H),2.67-2.61(m,2H),1.46-1.43(m,9H)。
步骤3
3-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸叔丁酯62d
将62c(4.0g，16.79mmol)、(NH4)2CO3(13.70g，142.69mmol)、NaCN(2.23g，41.97mmol)、EtOH(25mL)和H2O(25mL)的混合物加入至密封容器中，加热至85℃反应18小时。用水(100mL)稀释反应混合物。用n-BuOH(100mL×3)萃取整个混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝100/1至10/1)纯化，获得62d(700mg，2.27mmol，产率13.52％)。
LCMS:m/z(ESI):309.4[M+H]+。
步骤4
3-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸62e
向62d(700mg，2.27mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入HCl/二氧六环(20mL，6N，120mmol)。将所得的混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，获得粗的62e(700mg，2.78mmol)。
LCMS:m/z(ESI):253.1[M+H]+。
步骤5
5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮62
向62e(100mg，396.47umol)和5-(三氟甲基)异吲哚啉1-1(89mg，396.47umol)在DMF(5mL)中的混合物中加入HATU(150mg，396.47umol)和Et3N(160mg，1.59mmol)，将反应在室温搅拌18小时。将反应混合物通过prep-HPLC纯化，获得62(30mg，71.20umol，产率17.96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59-8.57(m,1H),7.77(s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.19(s,1H),6.85(s,1H),4.86-4.85(m,2H),4.71(br,2H),3.55(s,3H),2.61-2.54(m,2H),2.50-2.38(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):422.4[M+H]+。
实施例62-1和62-2
(S)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮62-1
(R)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮62-2
Figure BDA0003779173280001141
通过SFC分离62(200mg)，获得两种单一对映异构体(62mg和63mg)。
对映异构体(较短的保留时间)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.58(d,1H),7.76(s,1H),7.66(d,1H),7.58(dd,1H),7.19(s,1H),6.85(t,1H),4.86-4.84(m,2H),4.71(brs,2H),3.54(s,3H),2.62-2.53(m,2H),2.49-2.39(m,2H)。
LCMS:m/z(ESI):422.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min OZ,5um,4.6*250(Daicel)):Rt:3.326min,ee:94.58％。
对映异构体(较长的保留时间)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.59(d,1H),7.76(s,1H),7.66(d,1H),7.59(dd,1H),7.20(s,1H),6.86(s,1H),4.86-4.84(d,2H),4.71(brs,2H),3.55(s,3H),2.61-2.53(m,2H),2.49-2.42(m,2H)。
LCMS:m/z(ESI):422.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min OZ,5um,4.6*250(Daicel)):Rt:4.538min,ee:100％。
实施例63
5-(甲氧基甲基)-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮63
Figure BDA0003779173280001151
步骤1
5-甲氧基-4-氧代戊酸甲酯63b
在0℃，向亚碘酰苯(16.82g，76.45mmol)的DCM(700mL)溶液中滴加戊-4-炔酸63a(5g，50.97mmol)、三氟化硼醚合物(14.47g，101.94mmol)。将反应在室温搅拌1小时。通过过滤分离所得的沉淀，将固体干燥。加入MeOH(20mL)，将反应在室温搅拌18小时。将溶液浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(己烷:EtOAc＝10:1)纯化，获得63b(3.6g，产率44.10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.07(s,2H),3.68(s,3H),3.43(s,3H),2.77-2.75(m,2H),2.67-2.64(m,2H)。
步骤2
5-甲氧基-4-氧代戊酸63c
向63b(500mg，3.12mmol)在水(10mL)和THF(10mL)中的溶液中加入LiOH(149mg，6.24mmol)。将反应在室温搅拌2小时。加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，获得粗的63c(260mg，产率56.99％)。粗产物直接用于下一步。
步骤3
5-甲氧基-1-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)戊-1,4-二酮63d
向63c(260mg，1.78mmol)和5-(三氟甲基)异吲哚啉1-1(333mg，1.49mmol，HCl)在DMF(20mL)中的溶液中加入三乙胺(720mg，7.12mmol)和HATU(812mg，2.13mmol)。将反应在室温搅拌2小时。加入水(40mL)，用EtOAc(30mL×2)萃取混合物，将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷:EtOAc＝2:1)纯化，获得63d(320mg，产率96.10％)。LCMS:m/z(ESI):316.1[M+H]+。
步骤4
5-(甲氧基甲基)-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮63
向63d(200mg，634.34mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入碳酸铵(488mg，5.07mmol)的水(5mL)溶液。然后，加入氰化钠(78mg，1.59mmol)。将反应在密封容器中在80℃搅拌18小时。将溶液冷却至室温。加入水(50mL)，用EtOAc(40mL×2)萃取混合物。将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得63(140mg，产率57.27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.67(d,1H),7.59(d,1H),4.88-4.85(m,2H),4.68(br,2H),3.51(d,1H),3.35(d,1H),3.25(s,3H),2.43-2.34(m,1H),2.27-2.18(m,1H),1.89-1.75(m,2H)。
LCMS:m/z(ESI):386.1[M+H]+。
实施例63-1和63-2
(S)-5-(甲氧基甲基)-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮63-1
(R)-5-(甲氧基甲基)-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮63-2
Figure BDA0003779173280001161
通过SFC分离63，获得标题单一对映异构体化合物(42mg和55mg)。
对映异构体(较短的保留时间)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(br,1H),7.89(d,1H),7.75(s,1H),7.67(d,1H),7.58(d,1H),4.88-4.85(m,2H),4.68(br,2H),3.50(d,J＝9.6Hz,1H),3.35(d,1H),3.25(s,3H),2.42-2.32(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.89-1.76(m,2H)。
LCMS:m/z(ESI):386.1[M+H]+。
手性HPLC(EtOH/DEA5％_40％1.5ml/min IC,3um 3.0*100(Daicel)):Rt:4.084min,ee:100％。
对映异构体(较长的保留时间)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.67(d,1H),7.58(d,1H),4.88-4.85(m,2H),4.68(br,2H),3.50(d,1H),3.35(d,1H),3.25(s,3H),2.43-2.32(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.88-1.76(m,2H)。
LCMS:m/z(ESI):386.1[M+H]+。
手性HPLC(EtOH/DEA5％_40％1.5ml/min IC,3um 3.0*100(Daicel)):Rt:4.766min,ee:100％。
实施例64
5-(1-甲基环丙基)-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮64
Figure BDA0003779173280001171
步骤1
4-(1-甲基环丙基)-4-氧代丁酸叔丁酯64b
将LDA(1.31g，12.23mmol)的THF(5mL)溶液冷却至-78℃，在氮气气氛下搅拌20分钟。滴加1-(1-甲基环丙基)乙酮64a(1.0g，10.19mmol)的THF(3mL)溶液，然后将反应混合物升温至20℃持续30分钟。将混合物重新冷却至-78℃，然后滴加2-溴乙酸叔丁酯(1.99g，10.19mmol)的THF(2mL)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将反应用饱和NH4Cl淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/10)纯化，获得64b(1.6g，7.54mmol，产率73.97％)。
步骤2
3-(4-(1-甲基环丙基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酸叔丁酯64c
向64b(1.7g，8.01mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入(NH4)2CO3(4.16g，43.24mmol)、H2O(25mL)和NaCN(1.06g，20.02mmol)。将反应混合物在密封管中于80℃搅拌过夜，然后冷却至室温。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用EtOAc/己烷＝1/5打浆，过滤并干燥，获得64c(880mg，3.28mmol，产率40.96％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(brs,1H),6.01(brs,1H),2.32-2.24(m,2H),2.18-2.07(m,2H),1.44(s,9H),1.21(s,3H),0.76-0.70(m,1H),0.61-0.55(m,1H),0.41-0.28(m,2H)。
步骤3
3-(4-(1-甲基环丙基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酸64d
向64c(880mg，3.28mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入HCl/二氧六环(16mL，6N)，将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物用乙醚打浆，过滤并干燥，获得64d(630mg，2.97mmol，产率90.52％)。产物直接用于下一步反应。
步骤4
5-(1-甲基环丙基)-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮64
向5-(三氟甲基)异吲哚啉1-1(90mg，480.87umol)的DMF(10mL)溶液中加入TEA(0.3mL)、64d(100mg，471.25umol)和HATU(197.10mg，518.37umol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水，用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得64(130mg，340.90umol，产率72.34％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.66(d,1H),7.58(d,1H),4.86(brs,2H),4.70(brs,2H),2.42-2.20(m,2H),2.07-1.94(m,2H),1.15(s,3H),0.65-0.58(m,1H),0.50-0.44(m,1H),0.29-0.18(m,2H)。
19FNMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.55。
LCMS:MS m/z(ESI):396.4[M+H]+。
实施例64-1和64-2
(R)-5-(1-甲基环丙基)-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮64-1
(S)-5-(1-甲基环丙基)-5-(3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮64-2
Figure BDA0003779173280001191
通过SFC(
Figure BDA0003779173280001193
IG)分离64(70mg)，获得两种对映异构体(22mg和18mg)。
对映异构体(较短的保留时间)：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),7.90(d,1H),7.77(s,1H),7.66(d,1H),7.58(d,1H),4.87-4.85(m,2H),4.70(brs,2H),2.40-2.19(m,2H),2.08-1.94(m,2H),1.15(s,3H),0.65-0.58(m,1H),0.50-0.44(m,1H),0.30-0.17(m,2H)。
19FNMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.56。
LCMS:MS m/z(ESI):396.4[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA5％-40％1.5ml/min IG,3um,3*100(Daicel)):Rt:5.027min,ee:100％。
对映异构体(较长的保留时间)：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.66(d,1H),7.58(d,1H),4.86(brs,2H),4.70(brs,2H),2.41-2.20(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.15(s,3H),0.63-0.60(m,1H),0.47(br,1H),0.29-0.17(m,2H)。
19FNMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.56。
LCMS:MS m/z(ESI):396.4[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA5％-40％1.5ml/min IG,3um,3*100(Daicel)):Rt:5.892min,ee:100％。
实施例65
5-(2-((苄氧基)甲基)-3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮65
Figure BDA0003779173280001192
步骤1
2-((苄氧基)甲基)-4-环丙基-1-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丁-1,4-二酮65a
向42e(200mg，762.48umol)和5-(三氟甲基)异吲哚啉1-1(120mg，638.66umol)在DMF(10mL)中的溶液中加入三乙胺(232mg，2.29mmol)和HATU(347.90mg，914.98umol)。将反应在室温搅拌2小时。加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物，将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化，获得65a(200mg，产率60.80％)。
LCMS:m/z(ESI):432.1[M+H]+。
步骤2
5-(2-((苄氧基)甲基)-3-氧代-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮65
向65a(200mg，463.56umol)的EtOH(2mL)溶液中加入碳酸铵(356.35mg，3.71mmol)、NaCN(61.47mg，1.16mmol)和水(2mL)。将反应在80℃搅拌18小时。加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物，将有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得65(85mg，产率36.56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.68(brs,1H),7.78-7.66(m,3H),7.61-7.53(m,1H),7.23(br,5H),5.03-4.64(m,4H),4.45(s,2H),3.55-3.42(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.33-2.23(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.08-0.99(m,1H),0.44-0.24(m,3H),0.04-0.01(m,1H)。
LCMS:m/z(ESI):502.2[M+H]+。
实施例66
(5S)-5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-甲基异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮66
Figure BDA0003779173280001201
步骤12-乙酰基-4,5-二氯苯甲酸66b
将5,6-二氯异苯并呋喃-1,3-二酮20a(5g，23.04mmol)和3,3-二羟基丙酸(3.67g，34.56mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在75℃搅拌2小时。加入水(16mL)和浓HCl(16mL)，将反应在130℃搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，然后过滤获得66b(2.1g，产率39.11％)。
LCMS:MS m/z(ESI):230.9[M-H]-。
步骤2
6,7-二氯-4-甲基-1H-苯并[d][1,2]噁嗪-1-酮66c
向66b(2.1g，9.01mmol)的水(12mL)溶液中加入KOH(1.52g，27.03mmol)。然后，将盐酸羟胺(1.25g，18.02mmol)缓慢加入溶液中。将反应在室温搅拌18小时。将溶液冷却至0℃，过滤所得的沉淀。将固体干燥，获得66c(1.2g，产率57.89％)。
LCMS:MS m/z(ESI):230.1[M+H]+。
步骤3
5,6-二氯-3-甲基异吲哚啉-1-酮66d
向66c(3g，13.04mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入Zn(10g，153.85mmol)。将反应在115℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温并过滤，滤饼用DCM洗涤，浓缩滤液。将残余物通过打浆(己烷:EtOAc＝4:1)纯化，获得66d(2g，产率70.98％)。
LCMS:MS m/z(ESI):216.1[M+H]+。
步骤4
5,6-二氯-1-甲基异吲哚啉66e
向66d(2g，9.26mmol)的THF(10mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(629.44mg，37.03mmol，20mL)。将反应在60℃搅拌18小时。滴加MeOH(2mL)，加入HCl(6M，2mL)，将反应在80℃搅拌2小时。然后，加入NaOH(5M)以将混合物调节至pH＝7，将溶液干燥并浓缩。将残余物通过加入(DCM:MeOH＝20:1)纯化，获得66e(900mg，4.45mmol，产率48.11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.62(s,2H),4.63-4.58(m,1H),4.31-4.19(m,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS:m/z(ESI):202.1[M+H]+。
步骤5
(5S)-5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-甲基异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮66
向66e(1g，4.95mmol)和Int-1(1.16g，5.44mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入三乙胺(1.50g，14.85mmol)和HATU(2.26g，5.94mmol)。将反应在室温搅拌2小时。加入水(100mL)，用EtOAc(100mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝50:1)纯化，获得66(900mg，产率46％)。
LCMS:MS m/z(ESI):396[M+H]+。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.40(d,2H),5.14(q,1H),4.71(d,2H),2.56-2.23(m,2H),2.22-2.01(m,2H),1.39(t,3H),1.13(m,1H),0.48–0.17(m,4H)。
实施例66-1和66-2
(S)-5-环丙基-5-(3-((S)-5,6-二氯-1-甲基异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮66-1
(S)-5-环丙基-5-(3-((R)-5,6-二氯-1-甲基异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮66-2
Figure BDA0003779173280001221
通过SFC分离外消旋体66(900mg)，获得两种异构体(分别为340mg和320mg)。
具有较长的保留时间的异构体：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),7.78-7.65(m,3H),5.20-5.10(m,1H),4.81-4.71(m,2H),2.49-2.18(m,2H),2.03-1.97(m,2H),1.44-1.39(m,3H),1.15-1.07(m,1H),0.49-0.29(m,3H),0.15-0.08(m,1H)。
LCMS:m/z(ESI):396.0[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IA,3um 3*100(Daicel)):Rt:3.001min,ee 97.10％。
具有较短的保留时间的异构体：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(br,1H),7.80-7.65(m,3H),5.25-5.10(m,1H),4.81-4.71(m,2H),2.51-2.23(m,2H),2.10-1.93(m,2H),1.43-1.38(m,3H),1.15-1.05(m,1H),0.49-0.29(m,3H),0.14-0.06(m,1H)。
LCMS:m/z(ESI):396.0[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA60/40/0.04 1.8ml/min IA,3um 3*100(Daicel)):Rt:1.689min,ee:100％。
实施例67-1、67-2、68-1、68-2
(S)-5-(3-((R)-8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001222
-3-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮67-1
(S)-5-(3-((S)-8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001223
-3-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮67-2
(S)-5-(3-((S)-8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001232
-3-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮68-1
(S)-5-(3-((R)-8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001233
-3-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮68-2
Figure BDA0003779173280001231
步骤1
1-(8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001234
-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮67b和
1-(8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001235
-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮68b的混合物
向37b(2g，6.86mmol)的1,2-二氯乙烷(12mL)溶液中加入三氟甲磺酸(10.29g，68.56mmol)和选择性氟试剂(Selectfluor)(4.86g，13.71mmol)。将反应在75℃搅拌18小时。加入水(50mL)，用DCM(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(己烷:EtOAc＝20:1)纯化，获得67b和68b的混合物(800mg，产率37.68％)。
LCMS:MS m/z(ESI):310.0[M+H]+。
步骤2
8-氯-9-氟-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001236
67c和1-(8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001237
-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮68c的混合物
向67b和68b(800mg，2.58mmol)的MeOH(18mL)溶液中加入NaOH(207mg，5.17mmol)的水(5mL)溶液。将反应在室温搅拌2小时。加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物，将合并的层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，获得67c和68c的混合物(550mg，2.57mmol，产率99.64％)。粗固体直接用于下一步。
步骤3
(5S)-5-(3-(8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001241
-3-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮67和(5S)-5-(3-(8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001242
-3-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮68的混合物
向67c和68c(500mg，2.34mmol)和3-[(4S)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)]丙酸Int-1(601mg，2.83mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入三乙胺(710.34mg，7.02mmol)和HATU(1.07g，2.81mmol)。将反应在室温搅拌2小时。用水(50mL)稀释反应，用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得67和68的混合物(700mg，产率73.35％)。
(S)-5-(3-((R)-8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001243
-3-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮67-1和(S)-5-(3-((S)-8-氯-9-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001244
-3-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮67-2
(S)-5-(3-((S)-8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001245
-3-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮68-1和(S)-5-(3-((R)-8-氯-7-氟-1-甲基-1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003779173280001246
-3-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮68-2
通过SFC(MeOH/DEA 5％_40％1.5ml/min IA，3um 3.0*100(Daicel))分离67和68的混合物，获得四种异构体。
异构体(峰1，Rt:4.729min)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(d,1H),7.70(d,1H),7.33(t,1H),7.02(t,1H),3.91-3.48(m,4H),3.33-3.30(m,1H),3.28-3.07(m,1H),2.94-2.82(m,1H),2.40-2.15(m,2H),1.97-1.73(m,2H),1.15(dd,3H),1.08-0.99(m,1H),0.43-0.25(m,3H)，0.10-0.03(m,1H)。
LCMS:m/z(ESI):408.1[M+H]+。
手性HPLC 1(MeOH/DEA 5％_40％1.5ml/min IA,3um 3.0*100(Daicel)):峰1,Rt:4.729min。
手性HPLC 2(CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min AD,5um,4.6*250(Daicel)):Rt:2.736min,ee:100％。
异构体(峰2，Rt:5.284min)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(d,1H),7.71(d,1H),7.33(t,1H),7.02(t,1H),3.89-3.47(m,4H),3.31-3.06(m,2H),2.91-2.82(m,1H),2.36-2.00(m,2H),1.95-1.78(m,2H),1.15(dd,3H),1.08-1.00(m,1H),0.46-0.25(m,3H),0.11-0.04(m,1H)。
LCMS:m/z(ESI):408.1[M+H]+。
手性HPLC 1(MeOH/DEA 5％_40％1.5ml/min IA,3um 3.0*100(Daicel)):峰2,Rt:5.284min。
手性HPLC 2(CO2/EtOH/DEA60/40/0.04 2.8ml/min AD,5um,4.6*250(Daicel)):Rt:5.410min,ee:99.42％。
异构体(峰3，Rt:5.970min)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(d,1H),7.70(d,1H),7.34(dd,1H),7.23(t,1H),3.65-3.38(m,4H),3.22-2.80(m,3H),2.41-2.21(m,2H),1.93-1.75(m,2H),1.20(dd,3H),1.10-1.01(m,1H),0.46-0.26(m,3H),0.11-0.05(m,1H)。
LCMS:m/z(ESI):408.1[M+H]+。
手性HPLC 1(MeOH/DEA5％_40％1.5ml/min IA,3um 3.0*100(Daicel)):峰3,Rt:5.970min。
手性HPLC 2(CO2/EtOH/DEA60/40/0.04 2.8ml/min AD,5um,4.6*250(Daicel)):Rt:3.801min,ee:100％。
异构体(峰4，Rt:6.442min)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(s,1H),7.72(d,1H),7.34(t,1H),7.23(dd,1H),3.66-3.38(m,4H),3.23-2.80(m,3H),2.45-2.16(m,2H),1.93-1.78(m,2H),1.20(dd,3H),1.09-1.00(m,1H),0.48-0.26(m,3H)，0.12-0.05(m,1H)。
LCMS:m/z(ESI):408.1[M+H]+。
手性HPLC 1(MeOH/DEA5％_40％1.5ml/min IA,3um 3.0*100(Daicel)):峰4,Rt:6.442min。
手性HPLC 2(CO2/EtOH/DEA60/40/0.04 2.8ml/min AD,5um,4.6*250(Daicel)):Rt:8.117min,ee:100％。
实施例69
(5S)-5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-甲基异吲哚啉-2-基-3,3-d2)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮69
Figure BDA0003779173280001251
步骤1
5,6-二氯-1-甲基异吲哚啉-3,3-d2 69e
向66d(500mg，2.314mmol)的THF(4mL)溶液中加入硼烷-d3-THF络合物溶液(1M，15mL)。将反应在60℃搅拌18小时。滴加MeOH(2mL)，然后加入HCl(6M，2mL)，将反应在80℃搅拌2小时。然后，加入NaOH(5M)以将混合物调节至pH＝7，将溶液干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化，获得69e(320mg，1.5mmol，产率65％)。
LCMS:m/z(ESI):204[M+H]+。
步骤2
(5S)-5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-甲基异吲哚啉-2-基-3,3-d2)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮69
向69e(20mg，0.094mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入三乙胺(40mg，0.28mmol)、Int-1(23mg，0.108mmol)和HATU(57mg，0.13mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(3mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物69(22mg，0.055mol，产率50％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):7.39(s,2H),5.14(q,1H),2.58–2.22(m,2H),2.20-2.02(m,3H),0.49(tt,1H),0.41-0.18(m,4H)。
LCMS:m/z(ESI):398[M+H]+。
实施例69-1和69-2
(S)-5-环丙基-5-(3-((S)-5,6-二氯-1-甲基异吲哚啉-2-基-3,3-d2)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮69-1：
(S)-5-环丙基-5-(3-((R)-5,6-二氯-1-甲基异吲哚啉-2-基-3,3-d2)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮69-2：
Figure BDA0003779173280001261
通过SFC分离69(85mg)，获得两种非对映异构体(15mg，16mg)。
非对映异构体(较短的保留时间)：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.66-10.63(m,1H),7.80-7.65(m,3H),5.25-5.10(m,1H),2.40-2.22(m,2H),2.09-1.93(m,2H),1.40(dd,3H),1.15-1.06(m,1H),0.49-0.29(m,3H),0.14-0.07(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):398.0[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IA,3um 3*100(Daicel)):Rt:1.581min,de:100％。
非对映异构体(较长的保留时间)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),7.79-7.65(m,3H),5.22-5.10(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.03-1.96(m,2H),1.40(dd,3H),1.15-1.07(m,1H),0.48-0.29(m,3H),0.14-0.08(m,1H)。
LCMS:m/z(ESI):398.0[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IA,3um 3*100(Daicel)):Rt:3.053min,de:99.38％。
实施例70
(5S)-5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯-1-甲基异吲哚啉-2-基)-2-甲基-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003779173280001271
向66e(10mg，0.049mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入三乙胺(20mg，0.15mmol)、Int-2A(9mg，0.042mmol)和HATU(22.8mg，0.06mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(3mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物70(6mg，0.014mmol，产率33％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.26(t,J＝3.3Hz,2H),4.99(q,1H),4.52(d,2H),2.21(m,1H),1.76(m,2H),1.29(dd,3H),0.97(dd,4H),0.37–0.05(m,4H)。
LCMS:m/z(ESI):411[M+H]+。
实施例71
(5S)-5-(3-(5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基-3,3-d2)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮71
Figure BDA0003779173280001272
步骤1
5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)异吲哚啉-3,3-d2 71b小规模
向41f(50mg，0.2mmol)的THF(2mL)溶液中加入硼烷-d3-THF络合物溶液(6mmol，6mL)。将反应在60℃搅拌18小时。滴加MeOH(2mL)，然后加入HCl(6M，2mL)。将反应在80℃搅拌2小时。然后，加入NaOH(5M)以将混合物调节至pH＝7，将溶液干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化，获得71b(39mg，0.147mmol，产率70％)。
大规模
向6-氯-3-甲基-5-(三氟甲基)异吲哚啉-1-酮41f(800mg，3.20mmol)的THF(10mL)溶液中加入BD3(1M的THF溶液，64ml，64mmol)。加入后，将反应在60℃(在密封管中)搅拌10小时。将其用MeOH(10ml)然后用HCl(6M，20ml)淬灭。然后，将其在80℃搅拌8小时。加入2NNaOH以将pH调节至7，用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％MeOH的DCM溶液洗脱，获得期望的产物71b，其用于下一步。
LCMS:MS m/z(ESI):238.1[M+H]+。
步骤2
(5S)-5-(3-(5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基-3,3-d2)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮71
小规模
向71b(20mg，0.084mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入三乙胺(40mg，0.28mmol)、Int-1(23mg，0.108mmol)和HATU(57mg，0.13mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(3mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物71(24mg，0.055mol，产率51％)。
大规模
向(S)-3-(4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸Int-1(680mg，3.2mmol)的DMF(10ml)溶液中加入EDCI(920mg，4.8mmol)和HATU(1.83g，4.8mmol)。搅拌10分钟后，加入上一步收集的异吲哚啉71b。将反应在环境温度搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将其直接在反相HPLC上纯化，获得期望的产物71(1.10g，两步产率79.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,):7.76(s,1H),7.63-7.60(m,1H),5.57-5.53(m,1H),2.59-2.40(m,2H),2.28-2.19(m,2H),1.56-1.50(m,3H),1.28-1.21(m,1H),0.62-0.58(m,1H),0.49-0.41(m,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):432[M+H]+。
实施例71-1和71-2
(S)-5-(3-((R)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基-3,3-d2)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮71-1
(S)-5-(3-((S)-5-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基-3,3-d2)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮71-2
Figure BDA0003779173280001291
通过SFC分离71(1.10g)，获得两种非对映异构体(分别为325mg和415mg)。
对映异构体(较短的保留时间)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),7.89(d,1H),7.75(t,2H),5.30–5.16(m,1H),4.23(d,1H),2.37–2.27(m,2H),1.99(dq,2H),1.53(s,1H),1.43(dd,3H),1.11(td,1H),0.49–0.30(m,3H),0.11(dt,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):432.3[M+H]+。
手性HPLC(1％DEA的EtOH/己烷60/40,1.0mL/min,35℃,CHIRALPAK IG,150*4.6mm,5um):Rt:4.594min,de:100％。
对映异构体(较长的保留时间)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),7.89(d,1H),7.80–7.66(m,2H),5.30–5.12(m,1H),4.23(d,1H),2.44–2.36(m,1H),2.31–2.20(m,1H),2.05–1.95(m,2H),1.44(dd,3H),1.11(td,1H),0.50–0.29(m,3H),0.16–0.08(m,1H)。
LCMS:MS m/z(ESI):432.3[M+H]+
手性HPLC(1％DEA的EtOH/己烷60/40,1.0mL/min,35℃,CHIRALPAK IG,150*4.6mm,5um):Rt:10.931min,de:100％。
实施例72
(S)-5-环丙基-5-(3-氧代-3-(5-(2,2,2-三氟乙基)异吲哚啉-2-基)丙基)咪唑烷-2,4-二酮72
Figure BDA0003779173280001292
步骤1
5-(2,2,2-三氟乙基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯72b
向51a(500.00mg，1.68mmol)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(1.76g，8.38mmol)在DMSO(3mL)中的混合物中加入铜(1.07g，16.77mmol)。将反应在120℃搅拌40小时。将反应冷却至室温，加入水(100mL)。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过prep-HPLC纯化，获得72b(33mg，109.52umol，产率6.53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.21-7.15(m,3H),4.69-4.65(m,4H),3.37(q,2H),1.52(s,9H)。
19FNMR(400MHz,CDCl3):δ-66.03。
步骤2
5-(2,2,2-三氟乙基)异吲哚啉盐酸盐72c
向72b(23mg，76.41umol)在DCM(3mL)中的混合物中加入HCl/二氧六环(1N，1mL)。将反应在室温搅拌16小时。将混合物浓缩，获得粗品72c，用于下一步。
步骤3
(S)-5-环丙基-5-(3-(5-(二氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮72
向72c(23mg，206.89umol)的DMF(3mL)溶液中加入Int-1(23mg，109.35umol)、TEA(30mg，298.23umol)和HATU(45mg，119.29umol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水(30mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥并浓缩。将粗品通过prep-HPLC纯化，获得72(13mg，32.88umol，产率33.08％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.62(brs,1H),7.74(s,1H),7.37-7.27(m,3H),4.80(br,2H),4.62(br,2H),3.67(q,2H),2.47-2.40(m,1H),2.30-2.26(m,1H),2.01(t,2H),1.13-1.09(m,1H),0.47-0.31(m,3H),0.13-0.10(m,1H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3):δ-64.44。
LCMS:MS m/z(ESI):396.1[M+H]+。
实施例73
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)咪唑烷-2,4-二酮73
Figure BDA0003779173280001301
用与实施例40和62类似的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(s,1H),7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.19(d,1H),6.84(d,1H),4.85-4.81(m,2H),4.71-4.67(m,2H),3.54(s,3H),2.59-2.54(m,2H),2.45-2.38(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):455.9[M+H]+。
实施例73-1和73-2
(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)咪唑烷-2,4-二酮73-1
和(R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)咪唑烷-2,4-二酮73-2
Figure BDA0003779173280001311
通过SFC手性分离73(24mg)，获得两种对映异构体(5.0mg，5.0mg)。
对映异构体(较短的保留时间)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.16(br,1H),8.57(s,1H),7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.19(s,1H),6.84(s,1H),4.85-4.81(m,2H),4.71-4.67(m,2H),3.54(s,3H),2.59-2.54(m,2H),2.45-2.38(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):456.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min OD,5um,4.6*250(Daicel)):Rt:2.823min,ee:100％。
对映异构体(较长的保留时间)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.18(br,1H),8.59(s,1H),7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.20(s,1H),6.85(s,1H),4.85-4.81(m,2H),4.71-4.67(m,2H),3.54(s,3H),2.59-2.54(m,2H),2.45-2.38(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):456.0[M+H]+。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min OD,5um,4.6*250(Daicel)):Rt:3.878min,ee:96.48％。
实施例74
(S)-5-环丙基-5-(3-(5-(二氟甲基)-6-氟异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮74
Figure BDA0003779173280001312
Figure BDA0003779173280001321
步骤1
5-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸74b
在0℃，向4-氟-2-甲基苯甲酸74a(10g，64.88mmol)的H2SO4(50mL)溶液中分批加入NBS(11.6g，65.18mmol)。将反应混合物在0-5℃搅拌2小时。将所得的混合物倒入冰水中。通过过滤收集固体并真空干燥，获得74b(14g，60.08mmol，产率92.60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.07(d,1H),7.39(d,1H),2.51(s,3H)。
步骤2
5-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯74c
在0℃，向74b(15g，64.37mmol)的MeOH(150mL)溶液中缓慢加入SOCl2(22.97g，193.10mmol，14mL)。将反应混合物加热至80℃持续2小时。然后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用NH4Cl水溶液稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得粗的74c(15.2g，61.52mmol，产率95.58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(d,1H),7.37(d,1H),3.78(s,3H),2.45(s,3H)。
步骤3
5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯74d
向74c(15.2g，61.52mmol)的CCl4(250mL)溶液中加入NBS(13.14g，73.83mmol)和AIBN(1.01g，6.15mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。然后，将混合物冷却至室温并过滤。将滤饼用CCl4洗涤，将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc:己烷＝1:20)纯化，获得74d(19g，58.29mmol，产率94.74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.16(d,1H),7.71(d,1H),4.98(s,2H),3.88(s,3H)。
步骤4
6-溴-5-氟异吲哚啉-1-酮74e
将74d(4.6g，14.11mmol)在NH3/MeOH(40mL，7N)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(MeOH:DCM＝1:50)纯化，获得74e(3.0g，13.04mmol，产率92.41％)。
LCMS:MS m/z(ESI):230.3[M+H]+。
步骤5
5-溴-6-氟异吲哚啉74f
向74e(3.0g，13.04mmol)的THF(20mL)溶液中加入BH3/THF(1N THF溶液，90mmol，90mL)，将混合物加热至65℃过夜。用甲醇(5mL)淬灭反应，用6M HCl调节pH至2。将混合物加热至80℃持续2小时，然后冷却至室温。将混合物用6M NaOH调节至pH 7-8，用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱法(MeOH:DCM＝1:20)纯化，获得74f(350mg，1.62mmol，产率12.42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.62(d,1H),7.33(d,1H),4.14-4.10(m,4H)。LCMS:MSm/z(ESI):216.2[M+H]+。
步骤6
5-溴-6-氟异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯74g
向74f(350mg，1.62mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TEA(492mg，4.86mmol)和Boc2O(425mg，1.94mmol)，将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱法(EtOAc:己烷＝1:20)纯化，获得74g(580mg，1.83mmol，产率113.24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.71-7.67(m,1H),7.40-7.35(m,1H),4.55-4.52(m,4H),1.47-1.44(m,9H)。
LCMS:MS m/z(ESI):316.2[M+H]+。
步骤7
5-氟-6-乙烯基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯74h
向74g(580mg，1.83mmol)在1,4-二氧六环(20mL)和H2O(3mL)中的溶液中加入三氟(乙烯基)硼酸钾(270mg，2.02mmol)、Pd(dppf)Cl2(150mg，183.45umol)和K2CO3(760mg，5.50mmol)，将反应用氮气置换三次。将混合物在100℃搅拌过夜。加入水，用EtOAc萃取反应混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱法(EtOAc:己烷＝1:20)纯化，获得74h(400mg，1.52mmol，产率82.81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.63-7.58(m,1H),7.22-7.17(m,1H),6.82(dd,1H),5.89(dd,1H),5.41(d,1H),4.58-4.52(m,4H),1.45(s,9H)。
LCMS:MS m/z(ESI):208.0[M-tBu+H]+。
步骤8
5-氟-6-甲酰基异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯74i
向74h(400mg，1.52mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液中加入NaIO4(650mg，3.04mmol)和H2O(2mL)，将混合物在室温搅拌。然后，加入OsO4(39mg，151.91umol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠，然后用EtOAc萃取反应混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱法(EtOAc:己烷＝1:20)纯化，获得74i(180mg，678.53umol，产率44.67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(s,1H),7.81-7.76(m,1H),7.44-7.39(m,1H),4.67-4.58(m,4H),1.45(s,9H)。
LCMS:MS m/z(ESI):210.4[M-tBu+H]+。
步骤9
5-(二氟甲基)-6-氟异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯74j
在室温，向74i(180mg，678.53umol)的DCM(5mL)溶液中加入EtOH(3.1mg，67.85umol)，然后滴加DAST(547mg，3.39mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。加入水，用DCM萃取反应混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶色谱法(EtOAc:己烷＝1:20)纯化，获得74j(180mg，626.57umol，产率92.34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.62-7.58(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.20(t,1H),4.64-4.57(m,4H),1.45(s,9H)。
LCMS:MS m/z(ESI):232.4[M-tBu+H]+。
步骤10
5-(二氟甲基)-6-氟异吲哚啉74k
向烧瓶中的74j(180mg，626.57umol)溶液中加入HCl的1,4-二氧六环溶液(4N，10mL)。将混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物获得74k(110mg，587.73umol，产率93.80％)。
LCMS:MS m/z(ESI):188.1[M+H]+。
步骤11
(S)-5-环丙基-5-(3-(5-(二氟甲基)-6-氟异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮74
向74k(110mg，587.73umol)的DMF(5mL)溶液中加入TEA(0.4mL)、(S)-3-(4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸Int-1(125mg，587.73umol)和HATU(246mg，646.50umol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水，用EtOAc萃取反应混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得74(24mg，62.93umol，产率10.71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.51(brs,1H),7.62(s,1H),7.51(d,1H),7.28(dd,1H),7.09(t,1H),4.73-4.68(m,2H),4.55-4.50(m,2H),2.33-2.25(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.91-1.86(m,2H),1.08-0.96(m,1H),0.38-0.17(m,3H),0.03-0.00(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-112.85,--120.80。
LCMS:MS m/z(ESI):382.4[M+H]+。
实施例75
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(5-甲基异噁唑-3-基)咪唑烷-2,4-二酮75
Figure BDA0003779173280001351
步骤1
4-(5-甲基异噁唑-3-基)-4-氧代丁酸叔丁酯75b
在-70℃，向1-(5-甲基异噁唑-3-基)乙烷-1-酮75a(3.00g，23.99mmol)的THF(10mL)溶液中滴加NaHMDS(4.40g，23.99mmol)。将所得的混合物在该温度下搅拌30分钟，然后滴加2-溴乙酸叔丁酯(4.68g，23.99mmol)。加入后，将反应混合物在-20℃搅拌1.0小时，然后升至室温并搅拌18小时。将所得的混合物冷却至0℃，用NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(30mL×4)萃取整个混合物。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/20至1/4)纯化，获得75b(400mg，1.67mmol，产率6.97％)。
LCMS:MS m/z(ESI):240.5[M+H]+。
步骤2
3-(4-(5-甲基异噁唑-3-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸叔丁酯75c
向75b(350mg，1.46mmol)在H2O(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液中加入(NH4)2CO3(1.12g，11.70mmol)和NaCN(176mg，3.66mmol)。将反应在85℃搅拌过夜。浓缩混合物，用EtOAc萃取残余物。将有机溶液干燥并浓缩。将残余物用Et2O打浆，获得75c(180mg，581.93umol，产率39.78％)。
LCMS:MS m/z(ESI):332.1[M+Na]+。
步骤3
3-(4-(5-甲基异噁唑-3-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸75d
将75c(30mg，96.99umol)在HCl/1,4-二氧六环(2mL，4N)中的混合物在室温搅拌1小时。浓缩混合物获得粗的75d(20mg，78.99umol，产率81.44％)。LCMS:MS m/z(ESI):254.0[M+H]+。
步骤4
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(5-甲基异噁唑-3-基)咪唑烷-2,4-二酮75
向5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉40h(17.50mg，78.99umol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(33mg，86.88umol)、Et3N(24mg，236.96umol)和75d(20mg，78.99umol)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物通过prep-HPLC纯化，获得75(2.5mg，5.47umol，产率6.93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(br,1H),7.62(br,1H),7.48(br,1H),7.00(br,1H),6.20(brs,1H),4.80(br,4H),2.60-2.45(m,4H),2.42(s,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):457.0[M+H]+。
实施例76
(S)-5-环丙基-5-(3-(5-(甲氨基)-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮76
Figure BDA0003779173280001361
步骤1
5-溴-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯76a
向59e(920mg，3.46mmol)的THF(20mL)溶液中加入TEA(1.8mL)和Boc2O(906mg，4.15mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/20)纯化，获得76a(810mg，2.21mmol，产率63.97％)。
LCMS:MS m/z(ESI):311.9[M+H--tBu]+。
步骤2
5-(甲氨基)-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-羧酸叔丁酯76b
向76a(100mg，273.09umol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入MeNH2/THF(1N的THF溶液，0.5mL，0.5mmol)、Pd2(dba)3(25mg，27.31umol)、Cs2CO3(267mg，819.28umol)和XantPhos(32mg，54.62umol)。将反应在密封管中在氮气下在90℃搅拌过夜。加入水，用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得76b(45mg，142.26umol，产率52.09％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.38(d,1H),6.69(s,1H),5.59(d,1H),4.56-4.52(m,2H),4.48-4.45(m,2H),2.75(t,3H),1.45(s,9H)。
LCMS:MS m/z(ESI):358.1[M+H+CH3CN]+。
步骤3
N-甲基-6-(三氟甲基)异吲哚啉-5-胺76c
将76b(45mg，142.26umol)的HCl/1,4-二氧六环(5mL，1N)溶液在室温搅拌3小时。真空浓缩反应混合物获得76c(30mg，138.76umol，产率97.54％)。
LCMS:MS m/z(ESI):217.1[M+H]+。
步骤4
(S)-5-环丙基-5-(3-(5-(甲氨基)-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮76
向76c(30mg，138.76umol)的DMF(2mL)溶液中依次加入TEA(0.1mL)、Int-1(30mg，138.76umol)和HATU(58mg，152.63umol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水，用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过prep-HPLC纯化，获得76(10mg，24.37umol，产率17.56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),7.74(s,1H),7.41(s,1H),6.72(s,1H),5.61(d,1H),4.76(brs,1H),4.67(brs,1H),4.59(brs,1H),4.51(brs,1H),2.77(d,3H),2.44-2.21(m,2H),2.05-1.96(m,2H),1.14-1.09(m,1H),0.50-0.29(m,3H),0.16-0.12(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-61.20。
LCMS:MS m/z(ESI):411.2[M+H]+。
实施例77
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2,4-二酮77
Figure BDA0003779173280001381
步骤1
4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代丁酸叔丁酯77b
向1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛77a(3.87g，35.11mmol)的THF(10mL)溶液中加入P(Bu)3(5.4g，42.13mmol)，将反应混合物在50℃加热5分钟，加入丙-2-烯酸叔丁酯(4.5g，35.11mmol)，将混合物在80℃搅拌3小时。加入更多的丙-2-烯酸叔丁酯(4.5g，35.11mmol)，重复该过程，直到通过TLC观察不到洗脱。将混合物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc＝10/1)纯化，获得77b(1.2g，5.04mmol，产率14.34％)。
LCMS:MS m/z(ESI):183.1[M+1-tBu]+。
步骤2
3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸叔丁酯77c
向77b(300mg，1.26mmol)在H2O(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入NaCN(155mg，3.15mmol)和(NH4)2CO3(967mg，10.07mmol)。将反应在85℃搅拌过夜。LCMS显示产物生成。加入水，用EtOAc(10mL×2)萃取混合物，将合并的有机层浓缩，获得粗的77c(100mg，324.33umol，产率25.76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.74(s,1H),8.35(s,1H),7.65(d,1H),6.18(d,1H),3.81(s,3H),2.23-2.19(m,4H),1.39(s,9H)。
LCMS:MS m/z(ESI):309.1[M+H]+。
步骤3
3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸77d
将77c(110mg，356.76umol)在HCl/1,4-二氧六环(2mL，2N)中的混合物在室温搅拌1小时。LCMS显示产物生成。浓缩混合物获得77d(100mg，396.47umol，产率111.13％)。
LCMS:MS m/z(ESI):253.1[M+H]+。
步骤4
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2,4-二酮77
向40h(20mg，79.29umol)的DMF(2mL)溶液中加入HOBT(12.85mg，95.15umol、)EDCI(19mg，95.15umol)和77d(17.57mg，79.29umol)。将反应在室温搅拌过夜。LCMS显示产物生成。将混合物通过prep-HPLC纯化，获得77(0.88mg，1.93umol，产率2.43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63-7.58(m,2H),7.46-7.40(m,1H),7.33(d,1H),6.35-6.31(m,2H),4.80-4.77(m,4H),3.86(s,3H),2.61-2.44(m,4H)。
19F NMR(376.5MHz,CDCl3):δ-62.45。
LCMS:MS m/z(ESI):456.4[M+H]+。
实施例78
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2,4-二酮78
Figure BDA0003779173280001391
步骤1
5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸78b
向5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸78a(1g，7.94mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.33g，15.88mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入PTSA(71mg，0.4mmol)。将所得的混合物在室温搅拌18小时。将溶液浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用DCM/MeOH＝50/1洗脱)，获得标题化合物78b(907mg，4.32mmol，产率54.41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.63(s,1H),5.37(d,1H),4.04-4.01(m,1H),3.69-3.63(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.38(s,3H),2.14-2.11(m,1H),2.01-1.98(m,1H),1.75-1.55(m,4H)。
步骤2
N-甲氧基-N,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺78c
向78b(907mg，4.32mmol)的DCM(15mL)溶液中加入TEA(2.1mL，15.12mmol)，将溶液冷却至0℃。然后，加入HOBt(642mg，4.75mmol)和EDCI(1g，5.18mmol)，将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(505mg，5.18mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(50mL)，用DCM(50mL×2)萃取混合物，将有机溶液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc＝1/1洗脱)纯化，获得标题化合物78c(810mg，3.2mmol，产率74.11％)。
步骤3
1-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙烷-1-酮78d
向78c(810mg，3.2mmol)的THF(15mL)溶液中加入MeMgCl(3N，3.2mL，9.6mmmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应用NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL×2)萃取，将有机溶液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc＝4/1洗脱)纯化，获得标题化合物78d(450mg，2.16mmol，产率67.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.54(d,1H),5.34(dd,1H),4.04-4.00(m,1H),3.70-3.64(m,1H),2.56(s,3H),2.52-1.45(m,1H),2.36(s,3H),2.18-2.12(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.75-1.61(m,3H)。
步骤4
4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-4-氧代丁酸叔丁酯78e
在-78℃，向78d(200mg，0.96mmol)的THF(3mL)溶液中滴加NaHMDS(2N，0.55mL，1.1mmol)。1小时后，将溴乙酸叔丁酯(0.146mL，1mmol)滴加到溶液中。将反应在室温搅拌18小时。加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用己烷/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，获得标题化合物78e(180mg，0.87mmol，产率90.58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.55(s,1H),5.34(dd,1H),4.02-3.99(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.38-3.22(m,2H),2.67-2.56(m,2H),2.51-2.44(m,1H),2.35(s,3H),2.19-2.14(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.73-1.65(m,3H),1.43(s,9H)。
步骤5
3-(4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸叔丁酯78f
向78e(2g，6.21mmol)在EtOH(30mL)和水(30mL)中的溶液中加入(NH4)2CO3(4.77g，49.69mmol)和NaCN(760.73mg,15.53mmol)。反应在密封管中进行，在90℃搅拌18小时。将混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用己烷打浆，获得标题化合物78f(2.2g，5.61mmol，产率90.37％)。
LCMS:MS m/z(ESI):393.2[M+H]+。
步骤6
3-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸78g
将78f(500mg，1.28mmol)的HCl/1,4-二氧六环(4N，10mL)溶液在室温搅拌18小时。将溶液浓缩，获得标题化合物78g(350g，1.21mmol，产率94.53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.82(s,1H),8.42(s,1H),6.04(s,1H),2.25-2.18(m,7H)。
步骤7
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑烷-2,4-二酮78
向78g(50mg，0.17mmol)的DMF(5mL)溶液中加入TEA(0.12mL，0.85mmol)和5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉40h(44mg，0.17mmol)，然后加入HATU(65mg，0.17mmol)。将反应在室温搅拌2小时。加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得标题化合物78(18mg，0.04mmol，产率23.53％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.50(brs,1H),10.71(brs,1H),8.35(s,1H),7.89(d,1H),7.75(d,1H),5.96(s,1H),4.81(d,2H),4.67(d,2H),2.50-2.29(m,4H),2.20(s,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):456.1[M+H]+。
实施例79
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(嘧啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮79
Figure BDA0003779173280001411
Figure BDA0003779173280001421
步骤1
4-氧代-4-(嘧啶-2-基)丁酸叔丁酯79b
在0℃，向1-(嘧啶-2-基)乙-1-酮79a(3g，24.57mmol)的THF(100mL)溶液中加入DMPU(4.15g，32.43mmol)和LiHMDS(5.39g，29.48mmol)，将反应在该温度搅拌30分钟。然后，在0℃加入2-溴乙酸叔丁酯(4.79g，24.57mmol)，将反应搅拌3小时。将反应混合物用水淬灭并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/20)纯化，获得79b(500mg，产率8.61％)。
LCMS:MS m/z(ESI):237.1[M+H]+。
步骤2
3-(2,5-二氧代-4-(嘧啶-2-基)咪唑烷-4-基)丙酸叔丁酯79c
向79b(100mg，423.25umol)在H2O(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入NaCN(56.12mg，1.06mmol)和(NH4)2CO3(325.06mg，3.39mmol)。将反应在85℃搅拌过夜。将混合物浓缩，用EtOAc萃取。将有机溶液干燥并浓缩；将残余物用Et2O打浆，获得粗的79c(25mg，产率19.28％)，原样用于下一步。
LCMS:MS m/z(ESI):305.0[M-H]-。
步骤3
3-(2,5-二氧代-4-(嘧啶-2-基)咪唑烷-4-基)丙酸79d
将79c(25mg，81.62umol)在4N HCl/二氧六环(2mL)中的溶液在室温搅拌1小时。LCMS显示产物生成，将混合物浓缩获得79d(16mg，产率78.35％)，原样用于下一步。
LCMS:MS m/z(ESI):251.0[M+H]+。
步骤45-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(嘧啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮79
向79d(16mg，0.0634mmol)的THF(5mL)溶液中加入HATU(231.63mg，609.19umol)、DIEA(62.38mg，487.35umol)和5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉40h(14mg，0.063mmol)。将反应在室温搅拌过夜。浓缩混合物，将残余物通过prep-HPLC纯化，获得79(2.13mg，产率7.34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(brs,1H),8.79(brs,1H),8.15(brs,1H),7.60(d,1H),7.60(d,1H),7.32(br,1H),6.46(brs,1H),4.84-4.75(m,4H),2.85-2.78(m,2H),2.56(br,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):454.1[M+H]+。
实施例80
(S)-5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯异吲哚啉-2-基-1,1,3,3-d4)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮80
Figure BDA0003779173280001431
步骤1
5,6-二氯异吲哚啉-1,1,3,3-d4 80a
在氮气下，向4,5-二氯邻苯二甲酰亚胺20b(500mg，2.3mmol)的THF(15mL)溶液中滴加BD3-四氢呋喃(1M，20mL)。将所得的混合物在60℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至环境温度，用MeOH(6ml)淬灭直至起泡停止。然后，加入4N HCl的水(20ml)溶液，将混合物在80℃加热1小时。冷却至室温后，加入5N KOH调节pH至7。将混合物减压浓缩，将残余物通过硅胶柱纯化(DCM:MeOH(2％NH4OH)＝10:1)，获得5,6-二氯异吲哚啉-1,1,3,3-d4 80a(300mg，产率70％)。
步骤2
(S)-5-环丙基-5-(3-(5,6-二氯异吲哚啉-2-基-1,1,3,3-d4)-3-氧代丙基)咪唑烷-2,4-二酮80
向5,6-二氯异吲哚啉-1,1,3,3-d4 80a(35mg，0.19mmol)在DMF(4mL)中的混合物中加入三乙胺(72mg，0.56mmol)、Int-1(40mg，0.16mmol)和HATU(98.8mg，0.23mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(5mL)，用EtOAc(40mL×3)萃取混合物。将合并的层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用prep-HPLC纯化，获得标题化合物(30mg，产率40％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ7.54(d,2H),2.56(ddd,2H),2.32-2.13(m,2H),1.34-1.19(m,1H),0.60(td,2H),0.53-0.30(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):386[M+H]+。
实施例81
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮81
Figure BDA0003779173280001441
步骤1
N-甲氧基-N,2-二甲基噁唑-4-甲酰胺81b
向2-甲基噁唑-4-羧酸81a(500mg，3.94mmol)的DCM(15mL)溶液中加入TEA(1.9mL，13.79mmol)，将溶液冷却至0℃。然后，加入HOBt(585mg，4.33mmol)和EDCI(906mg，4.73mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(460mg，4.73mmol)。将反应在室温搅拌18小时。加入水(50mL)，用DCM(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc＝1/1洗脱)纯化，获得标题化合物81b(600mg，3.53mmol，产率89.58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(s,1H),3.74(s,3H),3.37(s,3H),2.51(s,3H)。
步骤2
1-(2-甲基噁唑-4-基)乙-1-酮81c
向81b(200mg，1.18mmol)的THF(20mL)溶液中加入MeMgCl(3N，1.18mL，3.52mmmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应用NH4Cl水溶液(30mL)稀释，用EA(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc＝4/1洗脱)纯化，获得标题化合物81c(100mg，0.59mmol，产率49.86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(s,1H),2.51(s,6H)。
步骤3
4-(2-甲基噁唑-4-基)-4-氧代丁酸叔丁酯81d
在-78℃，向81c(1.25g，10mmol)的THF(100mL)溶液中滴加NaHMDS(2N，5.5mL，11mmol)。1小时后，将溴乙酸叔丁酯(1.46mL，10mmol)滴加到溶液中。将反应在室温搅拌18小时。加入水(200mL)，用EtOAc(100mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，获得标题化合物81d(680mg，2.85mmol，产率28.45％)。
步骤4
3-(4-(2-甲基噁唑-4-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸叔丁酯81e
向81d(700mg，2.93mmol)在EtOH(10mL)和水(10mL)中的溶液中加入(NH4)2CO3(2.25g，23.43mmol)和NaCN(359mg，7.33mmol)。反应密封在容器中，在90℃搅拌18小时。将混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化，获得标题化合物81e(180mg，0.58mmol，产率19.88％)。
LCMS:MS m/z(ESI):254.5[M-tBu+H]+。
步骤5
3-(4-(2-甲基噁唑-4-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸81f
将81e(60mg，0.19mmol)的HCl/1,4-二氧六环(4N，4mL)溶液在室温搅拌4小时。将溶液浓缩，获得标题化合物81f(55mg，0.19mmol，产率100％)。
步骤6
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(2-甲基噁唑-4-基)咪唑烷-2,4-二酮81
向81f(55mg，0.19mmol)的DMF(5mL)溶液中加入TEA(0.12mL，0.85mmol)和5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉40h(44mg，0.17mmol)，然后加入HATU(65mg，0.17mmol)。将反应在室温搅拌2小时。加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，获得标题化合物81(20mg，0.044mmol，产率23.08％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.88(s,1H),8.35(s,1H),8.06(s,1H),7.90(d,3.2Hz,1H),7.76(d,1H),4.84(d,2H),4.68(d,2H),2.39(s,3H),2.36-2.23(m,4H)。
LCMS:MS m/z(ESI):457.1[M+H]+。
实施例82
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)咪唑烷-2,4-二酮82
Figure BDA0003779173280001461
步骤1
4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-4-氧代丁酸叔丁酯82b
向1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛82a(500mg，4.03mmol)的THF(6mL)溶液中加入三丁基膦(0.82mL，3.843mmol)，将溶液在50℃搅拌5分钟。然后加入丙烯酸叔丁酯(468mg，3.66mmol)。将反应在80℃搅拌18小时。将溶液浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用己烷/EtOAc＝10/1洗脱)纯化，获得标题化合物82b(84mg，0.33mmol，产率8.27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14(d,1H),7.08(d,1H),4.43(q,2H),3.41(t,2H),2.63(t,2H),1.43(s,9H),1.41(t,3H)。
步骤2
3-(4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸叔丁酯82c
向82b(1.7g，6.66mmol)在EtOH(30mL)和水(30mL)中的溶液中加入(NH4)2CO3(5.12g，53.3mmol)和NaCN(816mg,16.66mmol)。反应密封在容器中，在90℃搅拌18小时。将混合物倒入水(100mL)中，用1-丁醇(50mL×8)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速反相柱色谱法纯化，获得标题化合物82c(220mg，0.68mmol，产率10.26％)。
LCMS:MS m/z(ESI):323.5[M+H]+。
步骤3
3-(4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酸82d
将82c(50mg，0.16mmol)的HCl/1,4-二氧六环(4N，4mL)溶液在室温搅拌4小时。将溶液浓缩，获得标题化合物82d(45mg，0.16mmol，产率100％)，直接用于下一步反应。
步骤4
5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)咪唑烷-2,4-二酮82
向82d(45mg，0.16mmol)的DMF(5mL)溶液中加入TEA(0.09mL，0.85mmol)和5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉40h(32mg，0.12mmol)，然后加入HOBt(22mg，0.16mmol)和EDCI(31mg，0.16mmol)。将反应在室温搅拌18小时。将混合物通过prep-HPLC纯化，获得标题化合物82(2.8mg，0.006mmol，产率3.75％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ7.78(d,1H),7.67(s,1H),7.62(d,1H),7.46(s,1H),4.93-4.90(m,2H),4.79-4.77(m,4H),4.43(q,2H),2.81-2.60(m,4H),1.53(t,7.2Hz,3H)。
LCMS:MS m/z(ESI):470.1[M+H]+。
实施例83-1和83-2
(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑烷-2,4-二酮83-1和
(R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑烷-2,4-二酮83-2
Figure BDA0003779173280001471
步骤1
(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑烷-2,4-二酮83-1和(R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(噻唑-2-基)咪唑烷-2,4-二酮83-2
将43d(102mg，400umol)、40h(103mg，400umol)、HATU(152mg，400umol)和Et3N(161mg，1.60mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温搅拌18小时。然后，将反应混合物通过prep-HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％NH4OH水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化，获得外消旋混合物83(60mg)，将其通过SFC分离，获得两种对映异构体(分别为18mg，39.23umol，产率9.82％和20mg，43.59umol，产率10.9％)。
具有较短的保留时间的对映异构体：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(br,1H),8.83(br,1H),7.91-7.85(m,2H),7.81-7.74(m,2H),4.83-4.78(m,2H),4.69-4.66(m,2H),2.44-2.33(m,4H)。
HPLC:99.985％@254nm,99.985％@214nm。
手性HPLC((CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IG,3um,3*100(Daicel)):Rt:2.119min,ee:100％。
LCMS:MS m/z(ESI):459.0[M+H]+。
具有较长的保留时间的对映异构体：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(br,1H),8.83(br,1H),7.91-7.85(m,2H),7.81-7.74(m,2H),4.83-4.78(m,2H),4.69-4.66(m,2H),2.44-2.33(m,4H)。
HPLC:99.078％@254nm,99.403％@214nm。
手性HPLC(CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IG,3um,3*100(Daicel)):Rt:5.782min；ee:100％。
LCMS:MS m/z(ESI):459.0[M+H]+。
实施例84-1和84-2
(R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮84-1
(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮84-2
Figure BDA0003779173280001481
步骤1
(R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮84-1和(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2,4-二酮84-2
将60d(114mg，399umol)、40h(78mg，302umol)、HATU(152mg，399umol)、TEA(162mg，1.60mmol)和DMF(4.0mL)的混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物通过Prep-HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％NH4OH水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化，获得外消旋混合物84(60mg)，将其通过SFC分离，获得两种对映异构体(15mg，33.13umol，产率8.30％和15mg，33.13umol，产率8.30％)。
具有较短的保留时间的对映异构体：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.87(brs,1H),8.62(dd,1H),8.51(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.76(d,1H),7.54(d,1H),7.41-7.37(m,1H),4.83-4.80(m,2H),4.69-4.66(m,2H),2.51-2.41(m,2H),2.36-2.30(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):453.0[M+H]+。
手性HPLC(CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IG,3um,3*100(Daicel)):RT,1.852；纯度：100％。
具有较长的保留时间的对映异构体：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.88(brs,1H),8.62(dd,1H),8.53(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.76(d,1H),7.54(d,1H),7.41-7.37(m,1H),4.83-4.80(m,2H),4.69-4.66(m,2H),2.51-2.44(m,2H),2.36-2.30(m,2H)。
LCMS:MS m/z(ESI):453.1[M+H]+。
手性HPLC(CO2/EtOH/DEA 60/40/0.04 1.8ml/min IG,3um,3*100(Daicel)):RT,2.713；纯度：99.32％。
实施例85-1和85-2
(R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(吡嗪-2-基)咪唑烷-2,4-二酮85-1
和(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(吡嗪-2-基)咪唑烷-2,4-二酮85-2
Figure BDA0003779173280001491
步骤1
4-氧代-4-(噻唑-2-基)丁酸叔丁酯85b
在-70℃，向1-(吡嗪-2-基)乙-1-酮85a(12.0g，98.3mmol)的THF(200mL)溶液中滴加NaHMDs(49.2mL，98.3mmol，2.0M的THF溶液)。将所得的混合物在该温度下搅拌30分钟，然后滴加2-溴乙酸叔丁酯(19.2g，98.3mmol)。加入后，将反应混合物在-20℃搅拌1.0小时，然后升至室温并搅拌18小时。将所得的混合物冷却至0℃，然后用NaHCO3水溶液(200mL)淬灭。用EtOAc(300mL×4)萃取混合物。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷＝1/20至1/4)纯化，获得85b(13.5g，57.14mmol，产率58.2％)。
LCMS:MS m/z(ESI):237.1[M+H]+。
步骤2
3-(2,5-二氧代-4-(吡嗪-2-基)咪唑烷-4-基)丙酸叔丁酯85c
将85b(13.0g，55.0mmol)、(NH4)2CO3(44.9g，468mmol)和NaCN(11.7g，220mmol)在EtOH(60mL)和H2O(60mL)中的混合物在高压釜中加热至120℃并搅拌18小时。用水(100mL)稀释所得的混合物。用EtOAc(200mL×3)和n-BuOH(200mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(MeOH/DCM＝1/100至1/30)纯化，获得85c(3.0g，9.79mmol，产率17.80％)。
LCMS:MS m/z(ESI):307.1[M+H]+。
步骤3
3-(2,5-二氧代-4-(吡嗪-2-基)咪唑烷-4-基)丙酸85d
向85c(900mg，2.94mmol)的DCM(30mL)溶液中滴加HCl/1,4-二氧六环(30mL，4.0M)。将反应混合物在室温搅拌18小时。将所得的混合物真空过滤。收集滤饼，真空干燥获得85d(600mg，2.40mmol，产率81.62％)。
LCMS:MS m/z(ESI):249.0[M-H]-。
步骤4
(R)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(吡嗪-2-基)咪唑烷-2,4-二酮85-1
和(S)-5-(3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-(吡嗪-2-基)咪唑烷-2,4-二酮85-2
将85d(130mg，519.56umol)、40h(134mg，519.56umol)、TEA(157.72mg，1.56mmol)和HATU(198mg，519.56umol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌18小时。将所得的混合物通过prep-HPLC(Waters 2767/2545/2489，Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm，流动相A：0.1％NH4OH水溶液，流动相B：CH3CN，流速：20mL/min，柱温：室温)纯化，获得外消旋混合物85(约50mg)，将其进一步通过SFC分离，获得两种对映异构体(16mg，35.26umol，产率6.79％和15mg，33.05umol，产率6.36％)。
具有较短的保留时间的对映异构体：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.05(brs,1H),8.83(d,1H),8.73-8.71(m,1H),8.67(d,1H),8.65(br,1H),7.90(d,1H),7.75(d,1H),4.84-4.80(m,2H),4.69-4.65(m,2H),2.49-2.46(m,2H),2.37-2.33(m,2H)。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min AY,5um,4.6*250(Daicel)):Rt:2.652min,ee:100％。
LCMS:MS m/z(ESI):454.1[M+H]+。
具有较长的保留时间的对映异构体：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(br,1H),8.82(d,1H),8.72-8.70(m,1H),8.67(d,1H),8.57(brs,1H),7.90(d,1H),7.75(d,1H),4.84-4.80(m,2H),4.69-4.65(m,2H),2.49-2.46(m,2H),2.37-2.33(m,2H)。
手性HPLC(CO2/MeOH/DEA 60/40/0.04 2.8ml/min AY,5um,4.6*250(Daicel)):Rt:4.485；ee:99.43％。
LCMS:MS m/z(ESI):454.1[M+H]+。
实施例86-1、86-2、86-3和86-4
(S)-5-((S)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-2-(羟甲基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮86-1和
(S)-5-((R)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-2-(羟甲基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮86-2和
(R)-5-((S)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-2-(羟甲基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮86-3和
(R)-5-((R)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-2-(羟甲基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮86-4
Figure BDA0003779173280001511
Figure BDA0003779173280001521
步骤12-((苄氧基)甲基)-1-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-4-环丙基丁-1,4-二酮86a
向2-((苄氧基)甲基)-4-环丙基-4-氧代丁酸65e(350mg，1.33mmol)和5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉40h(310mg，1.20mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入TEA(675mg，6.67mmol)和HATU(609mg，1.60mmol)。将反应在室温搅拌2小时。加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×2)萃取混合物，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化，获得86a(400mg，858.57umol，产率64.34％)。
LCMS:m/z(ESI):466.1[M+H]+。
步骤2
5-(2-((苄氧基)甲基)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮86b的四种异构体
向86a(600mg，1.29mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入碳酸铵(991mg，10.32mmol)、NaCN(158mg，3.23mmol)和水(20mL)。将反应在90℃搅拌18小时。加入水(20mL)，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速反相柱色谱法纯化，获得86b(370mg)，其进一步通过SFC分离，获得四种异构体(127mg，118mg，55mg和48mg)。
异构体1(SFC的第1峰)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.66(s,1H),7.90(d,1H),7.76(d,1H),7.68(d,1H),7.25-7.22(m,5H),5.01-4.62(m,4H),4.44(s,2H),3.54-3.43(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.28-2.21(m,1H),1.84-1.81(m,1H),1.06-1.00(m,1H),0.42-0.23(m,3H),0.02-0.01(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.88。
手性HPLC:Rt:3.12min,ee:100％。
LCMS:m/z(ESI):536.1[M+H]+。
异构体2(SFC的第2峰)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.66(s,1H),7.91(d,1H),7.77(d,1H),7.71(d,1H),7.25-7.22(m,5H),5.01-4.62(m,4H),4.44(s,2H),3.54-3.43(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.29-2.21(m,1H),1.85-1.81(m,1H),1.06-1.00(m,1H),0.42-0.23(m,3H),0.03-0.01(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.87。
手性HPLC:Rt:3.34min,ee:100％。
LCMS:m/z(ESI):536.1[M+H]+。
异构体3(SFC的第3峰)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.52(s,1H),7.91(s,1H),7.77-7.75(s,2H),7.25-7.20(m,5H),5.00-4.54(m,4H),4.44(s,2H),3.55-3.47(m,2H),3.16-3.09(m,1H),2.31-2.25(m,1H),1.73-1.70(m,1H),1.06-1.01(m,1H),0.43-0.26(m,3H),0.13-0.06(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.85。
手性HPLC:Rt:4.25min,ee:100％。
LCMS:m/z(ESI):536.1[M+H]+。
异构体4(SFC的第4峰)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.52(s,1H),7.91(s,1H),7.77-7.75(m,2H),7.25-7.20(m,5H),5.00-4.54(m,4H),4.44(s,2H),3.55-3.47(m,2H),3.16-3.09(m,1H),2.31-2.25(m,1H),1.73-1.70(m,1H),1.06-1.01(m,1H),0.43-0.26(m,3H),0.13-0.06(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.85nm。
手性HPLC:Rt:4.60min,ee:98.76％。
LCMS:m/z(ESI):536.1[M+H]+。
步骤3
(S)-5-((S)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-2-(羟甲基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮86-1
向来自步骤2的异构体1(120mg，0.22mmol)的EtOAc(60mL)溶液中加入PdCl2(60mg)。然后，将反应在室温在氢气气氛下搅拌2小时。过滤混合物，将滤液浓缩。将残余物通过快速反相柱色谱法纯化，获得化合物86-1(74mg，74.75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),7.90(d,1H),7.77(s,1H),7.66(d,1H),5.04-4.97(m,2H),4.89-4.83(m,1H),4.77-4.60(m,2H),3.51-3.36(m,2H),2.77-2.70(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.80-1.74(m,1H),1.05-0.98(m,1H),0.42-0.22(m,3H),0.04--0.029(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.84nm。
手性HPLC:Rt:3.29min,ee:100％。
LCMS:m/z(ESI):446.1[M+H]+。
步骤4
(S)-5-((R)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-2-(羟甲基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮86-2
向来自步骤2的异构体2(110mg，0.21mmol)的EtOAc(50mL)溶液中加入PdCl2(50mg)。然后，将反应在室温在氢气气氛下搅拌2小时。过滤混合物，将滤液浓缩。将残余物通过快速反相柱色谱法纯化，获得化合物86-2(65mg，71.04％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.63(s,1H),7.90(d,1H),7.77(s,1H),7.66d,1H),5.04-4.97(m,2H),4.89-4.82(m,1H),4.77-4.60(m,2H),3.51-3.36(m,2H),2.76-2.70(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.05-0.98(m,1H),0.43-0.23(m,3H),0.04--0.031(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.84nm。
手性HPLC:Rt:4.66min,ee:100％。
LCMS:m/z(ESI):446.1[M+H]+。
步骤5
(R)-5-((S)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-2-(羟甲基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮86-3
向来自步骤2的异构体3(50mg，0.093mmol)的EtOAc(25mL)溶液中加入PdCl2(25mg)。然后，将反应在室温在氢气气氛下搅拌2小时，过滤混合物，将滤液浓缩。将残余物通过快速反相柱色谱法纯化，获得化合物86-3(37mg，89.16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,1H),7.74(d,1H),5.04-4.97(m,2H),4.87-4.80(m,1H),4.74-4.67(m,1H),4.60-4.53(m,1H),3.51-3.34(m,2H),2.96-2.89(m,1H),2.25-2.19(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.07-1.00(m,1H),0.43-0.25(m,3H),0.11-0.05(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.84。
手性HPLC:Rt:5.73min,ee:97.83％。
LCMS:m/z(ESI):446.1[M+H]+。
步骤5
(R)-5-((R)-3-(5-氯-6-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-2-(羟甲基)-3-氧代丙基)-5-环丙基咪唑烷-2,4-二酮86-4
向来自步骤2的异构体4(45mg，0.084mmol)的EtOAc(25mL)溶液中加入PdCl2(25mg)。然后，将反应在室温在氢气气氛下搅拌2小时，过滤混合物，将滤液浓缩。将残余物通过快速反相柱色谱法纯化，获得化合物86-4(37mg，89.16％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.50(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,1H),7.74(d,1H),5.05-4.97(m,2H),4.87-4.81(m,1H),4.75-4.68(m,1H),4.60-4.53(m,1H),3.51-3.40(m,2H),2.96-2.89(m,1H),2.25-2.20(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.07-1.00(m,1H),0.43-0.24(m,3H),0.11-0.05(m,1H)。
19F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-60.83。
手性HPLC:Rt:7.07min,ee:97.16％。
LCMS:m/z(ESI):446.1[M+H]+。
使用与实施例1至86类似的方法制备以下化合物。
Figure BDA0003779173280001551
Figure BDA0003779173280001561
Figure BDA0003779173280001571
Figure BDA0003779173280001581
Figure BDA0003779173280001591
可以使用与实施例1至86类似的方法制备以下化合物。
Figure BDA0003779173280001592
Figure BDA0003779173280001601
生物测试
将结合以下测试实施例进一步描述本公开，但这些实施例不应视为对本公开范围的限制。
测试实施例1.ADAMTS-4或ADAMTS-5活性的体外荧光测试
荧光共振能量转移(FRET)肽被重组ADAMTS-4或ADAMTS-5蛋白切割成两个单独的片段，导致可量化的荧光信号的增加。肽为5-FAM-TEGEARGSVILLK(5-TAMRA)K-NH2，从ANASPEC定制。ADAMTS-4重组蛋白(目录号4307-AD)和ADAMTS-5重组蛋白(目录号2198-AD)购买自R&D Systems。
制备含有50mM HEPES pH 7.5、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％CHAPS和5％甘油的测定缓冲液。将2.5μl体积的测定缓冲液中的化合物分配到384孔板中，加入2.5μl的ADAMTS-4或ADAMTS-5蛋白(反应中的最终浓度为10nM)。将化合物和蛋白在室温预孵育15分钟。然后，向每个孔中加入5μl底物。ADAMTS-4和ADAMTS-5的最终底物浓度分别为15μM和8μM。在37℃孵育3小时后，在TECAN读板器(激发，490nm；发射，520nm)上测定每个孔中的荧光信号。
数据分析：
将数据输入GraphPad Prism，使用函数“log(抑制剂)相比于效应--可变斜率(四个参数)(log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters))”计算IC50值。(参见表1)
表1.FRET-肽酶测定中示例化合物的IC50值。
Figure BDA0003779173280001602
Figure BDA0003779173280001611
Figure BDA0003779173280001621
Figure BDA0003779173280001631
结论：本公开的化合物对ADAMTS-4和ADAMTS-5的酶活性具有显著抑制作用。
测试实施例2.ADAMTS-5活性的体外ELISA(酶联免疫吸附试验)
在该测定中，用蛋白质底物(聚集蛋白聚糖IGD蛋白)测定重组ADAMTS-5蛋白(目录号2198-AD，R&D Systems)的酶活性。聚集蛋白聚糖IGD蛋白为一种多肽，其连接在大肠杆菌(E.Coli)中表达的人聚集蛋白聚糖球状结构域1和2(T331-G458)与C末端His标签(目录号30411000，BIOTEZ)。使用来自BioTEZ的ELISA试剂盒(目录号30510111)检测酶促产物ARGSVIL-肽。
制备含有50mM HEPES pH 7.5、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％CHAPS和5％甘油的测定缓冲液。在测定缓冲液中将重组ADAMTS-5蛋白稀释至0.3nM。将10μl缓冲液和10μl化合物溶液转移到96孔板的每个孔中，在室温孵育15分钟。用测定缓冲液将底物聚集蛋白聚糖-IGD稀释至100nM，在每个孔中加入20μl。将板在37℃孵育45分钟。孵育后，按照制造商的说明，使用聚集蛋白聚糖酶活性ELISA检测试剂盒(Aggrecanase Activity ELISA AssayKit)测量新生成的表位ARGSVIL-肽。然后，加入100μl终止溶液，在TECAN读板器上在450nM读取每个孔的吸光度，使用620nM作为参比。
数据分析：
使用Sigmoidal 4PL函数在GraphPad Prism中生成ELISA测定的标准曲线，基于标准曲线计算相应的肽浓度。使用函数“log(抑制剂)相比于效应--可变斜率(四个参数)”计算IC50值。(参见表2)。
表2.聚集蛋白聚糖-IGD酶测定中示例化合物的IC50值。
Figure BDA0003779173280001641
Figure BDA0003779173280001651
结论：本公开的化合物对ADAMTS-5的酶活性具有显著的抑制作用。
测试实施例3.小鼠外植体测试
在该测试中，在培养介质中用IL-1a蛋白(Sigma-Aldrich，目录号I2778)处理新鲜的小鼠股骨头软骨，所述蛋白诱导软骨分解代谢。然后，在糖胺聚糖检测试剂盒(Glycosaminoglycans Assay Kit，Chondrex，目录号6022)中，通过二甲基亚甲基蓝染料测量连接到切割的聚集蛋白聚糖片段(在介质中释放)的GAG和连接到完整的聚集蛋白聚糖的GAG。
从小鼠(25日龄，雄性，C57BL/6，来自Charles River Lab)中分离股骨头软骨样品，置于装有介质(DMEM、10％FBS、4mM谷氨酰胺、青霉素-链霉素、20mM HEPES)的2.0ml管中。将200μl不含FBS的介质加入到48孔板的每个孔中，将一块软骨转移到板中的孔中。然后，吸出介质，将化合物和IL-1α蛋白加入到板中，总体积为400μl的不含FBS的新鲜介质。IL-1α的终浓度为1ng/ml。将板在有5％CO2供应的加湿培养箱中在37℃孵育72小时。
将上清液转移到1.5ml管中并保持在-20℃。将每个软骨样品转移到另一个1.5ml管中，所述管中含有400μl新鲜制备的木瓜蛋白酶溶液。木瓜蛋白酶溶液含有125μg/ml木瓜蛋白酶(Sigma-Aldrich，目录号P3125)、0.1M乙酸钠(Sigma-Aldrich，目录号S7899)、pH5.5和5mM EDTA和5mM L-半胱氨酸-HCl(Sigma-Aldrich，目录号C7880)。将软骨样品在60℃水浴中振摇24小时。
将裂解物涡旋10秒，以10,000rpm旋转2分钟。将上清液和裂解物样品用PBS稀释，与糖胺聚糖检测试剂盒中的100μl染料混合。使用设置为525nm波长的TECAN读板器测定每个孔的光密度。
数据分析：
基于试剂盒中提供的硫酸软骨素剂量范围的标准曲线来确定上清液和裂解物中的GAG浓度。GAG释放的百分比计算如下：
Figure BDA0003779173280001661
Figure BDA0003779173280001662
使用以下公式将测试化合物的作用表示为抑制百分比：
Figure BDA0003779173280001663
选择的示例化合物在2μM和20μM浓度的抑制数据列于表3中。
表3.小鼠外植体测试中示例化合物的IC50值。
Figure BDA0003779173280001664
Figure BDA0003779173280001671
上述实施方案和实施例仅用于说明，并不旨在限制本公开的范围。基于本公开，对公开的实施方案的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且可以在不背离本公开的精神和范围的情况下进行这些变化和修改。所有引用的文献都通过引用整体并入本文，但并不承认它们是现有技术。
序列表
<110> 永恒生物科技公司
<120> ADAMTS抑制剂、其制备方法和医药用途
<130> 109463.00067
<150> 62/969,992
<151> 2020-02-04
<150> 63/066,148
<151> 2020-08-14
<150> 63/087,656
<151> 2020-10-05
<150> 63/046,267
<151> 2020-06-30
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> 5FAM
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> (5TAMRA)
<400> 1
Thr Glu Gly Glu Ala Arg Gly Ser Val Ile Leu Leu Lys Lys
1 5 10
<210> 2
<211> 473
<212> PRT
<213> 人
<400> 2
Phe Ala Ser Leu Ser Arg Phe Val Glu Thr Leu Val Val Ala Asp Asp
1 5 10 15
Lys Met Ala Ala Phe His Gly Ala Gly Leu Lys Arg Tyr Leu Leu Thr
20 25 30
Val Met Ala Ala Ala Ala Lys Ala Phe Lys His Pro Ser Ile Arg Asn
35 40 45
Pro Val Ser Leu Val Val Thr Arg Leu Val Ile Leu Gly Ser Gly Glu
50 55 60
Glu Gly Pro Gln Val Gly Pro Ser Ala Ala Gln Thr Leu Arg Ser Phe
65 70 75 80
Cys Ala Trp Gln Arg Gly Leu Asn Thr Pro Glu Asp Ser Asp Pro Asp
85 90 95
His Phe Asp Thr Ala Ile Leu Phe Thr Arg Gln Asp Leu Cys Gly Val
100 105 110
Ser Thr Cys Asp Thr Leu Gly Met Ala Asp Val Gly Thr Val Cys Asp
115 120 125
Pro Ala Arg Ser Cys Ala Ile Val Glu Asp Asp Gly Leu Gln Ser Ala
130 135 140
Phe Thr Ala Ala His Glu Leu Gly His Val Phe Asn Met Leu His Asp
145 150 155 160
Asn Ser Lys Pro Cys Ile Ser Leu Asn Gly Pro Leu Ser Thr Ser Arg
165 170 175
His Val Met Ala Pro Val Met Ala His Val Asp Pro Glu Glu Pro Trp
180 185 190
Ser Pro Cys Ser Ala Arg Phe Ile Thr Asp Phe Leu Asp Asn Gly Tyr
195 200 205
Gly His Cys Leu Leu Asp Lys Pro Glu Ala Pro Leu His Leu Pro Val
210 215 220
Thr Phe Pro Gly Lys Asp Tyr Asp Ala Asp Arg Gln Cys Gln Leu Thr
225 230 235 240
Phe Gly Pro Asp Ser Arg His Cys Pro Gln Leu Pro Pro Pro Cys Ala
245 250 255
Ala Leu Trp Cys Ser Gly His Leu Asn Gly His Ala Met Cys Gln Thr
260 265 270
Lys His Ser Pro Trp Ala Asp Gly Thr Pro Cys Gly Pro Ala Gln Ala
275 280 285
Cys Met Gly Gly Arg Cys Leu His Met Asp Gln Leu Gln Asp Phe Asn
290 295 300
Ile Pro Gln Ala Gly Gly Trp Gly Pro Trp Gly Pro Trp Gly Asp Cys
305 310 315 320
Ser Arg Thr Cys Gly Gly Gly Val Gln Phe Ser Ser Arg Asp Cys Thr
325 330 335
Arg Pro Val Pro Arg Asn Gly Gly Lys Tyr Cys Glu Gly Arg Arg Thr
340 345 350
Arg Phe Arg Ser Cys Asn Thr Glu Asp Cys Pro Thr Gly Ser Ala Leu
355 360 365
Thr Phe Arg Glu Glu Gln Cys Ala Ala Tyr Asn His Arg Thr Asp Leu
370 375 380
Phe Lys Ser Phe Pro Gly Pro Met Asp Trp Val Pro Arg Tyr Thr Gly
385 390 395 400
Val Ala Pro Gln Asp Gln Cys Lys Leu Thr Cys Gln Ala Gln Ala Leu
405 410 415
Gly Tyr Tyr Tyr Val Leu Glu Pro Arg Val Val Asp Gly Thr Pro Cys
420 425 430
Ser Pro Asp Ser Ser Ser Val Cys Val Gln Gly Arg Cys Ile His Ala
435 440 445
Gly Cys Asp Arg Ile Ile Gly Ser Lys Lys Lys Phe Asp Lys Cys Met
450 455 460
Val Cys Gly Gly Asp Gly Ser Gly Cys
465 470
<210> 3
<211> 361
<212> PRT
<213> 人
<400> 3
Ser Ile Ser Arg Ala Arg Gln Val Glu Leu Leu Leu Val Ala Asp Ala
1 5 10 15
Ser Met Ala Arg Leu Tyr Gly Arg Gly Leu Gln His Tyr Leu Leu Thr
20 25 30
Leu Ala Ser Ile Ala Asn Arg Leu Tyr Ser His Ala Ser Ile Glu Asn
35 40 45
His Ile Arg Leu Ala Val Val Lys Val Val Val Leu Gly Asp Lys Asp
50 55 60
Lys Ser Leu Glu Val Ser Lys Asn Ala Ala Thr Thr Leu Lys Asn Phe
65 70 75 80
Cys Lys Trp Gln His Gln His Asn Gln Leu Gly Asp Asp His Glu Glu
85 90 95
His Tyr Asp Ala Ala Ile Leu Phe Thr Arg Glu Asp Leu Cys Gly His
100 105 110
His Ser Cys Asp Thr Leu Gly Met Ala Asp Val Gly Thr Ile Cys Ser
115 120 125
Pro Glu Arg Ser Cys Ala Val Ile Glu Asp Asp Gly Leu His Ala Ala
130 135 140
Phe Thr Val Ala His Glu Ile Gly His Leu Leu Gly Leu Ser His Asp
145 150 155 160
Asp Ser Lys Phe Cys Glu Glu Thr Phe Gly Ser Thr Glu Asp Lys Arg
165 170 175
Leu Met Ser Ser Ile Leu Thr Ser Ile Asp Ala Ser Lys Pro Trp Ser
180 185 190
Lys Cys Thr Ser Ala Thr Ile Thr Glu Phe Leu Asp Asp Gly His Gly
195 200 205
Asn Cys Leu Leu Asp Leu Pro Arg Lys Gln Ile Leu Gly Pro Glu Glu
210 215 220
Leu Pro Gly Gln Thr Tyr Asp Ala Thr Gln Gln Cys Asn Leu Thr Phe
225 230 235 240
Gly Pro Glu Tyr Ser Val Cys Pro Gly Met Asp Val Cys Ala Arg Leu
245 250 255
Trp Cys Ala Val Val Arg Gln Gly Gln Met Val Cys Leu Thr Lys Lys
260 265 270
Leu Pro Ala Val Glu Gly Thr Pro Cys Gly Lys Gly Arg Ile Cys Leu
275 280 285
Gln Gly Lys Cys Val Asp Lys Thr Lys Lys Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser
290 295 300
Ser His Gly Asn Trp Gly Ser Trp Gly Ser Trp Gly Gln Cys Ser Arg
305 310 315 320
Ser Cys Gly Gly Gly Val Gln Phe Ala Tyr Arg His Cys Asn Asn Pro
325 330 335
Ala Pro Arg Asn Asn Gly Arg Tyr Cys Thr Gly Lys Arg Ala Ile Tyr
340 345 350
Arg Ser Cys Ser Leu Met Pro Cys Pro
355 360

Claims (25)

1.一种式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure FDA0003779173270000011
其中：
G1、G2、G3和G4各自相同或不同，并且各自独立地为N或CR6，条件是它们中不超过两个为N；
R1选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、SO2R11a、NR11aR11b、C(＝O)OR11a、C(＝O)NR11aR11b、NHC(＝O)R11a、NHC(＝O)OR11a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
R2a、R2b、R3a和R3b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、NR12aR12b、C(＝O)OR12a、C(＝O)NR12aR12b、NHC(＝O)R12a、NHC(＝O)OR12a、OR12a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
或者，R2a、R2b、R3a和R3b中的两个与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R4a、R4b、R5a和R5b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
或者，R4a、R4b、R5a和R5b中的两个与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、SO2R13a、SO2NR13aR13b、NR13aR13b、C(＝O)OR13a、C(＝O)NR13aR13b、NHC(＝O)R13a、NHC(＝O)OR13a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、SO2R14a、SO2NR14aR14b、NR14aR14b、C(＝O)OR14a、C(＝O)NR14aR14b、NHC(＝O)R14a、NHC(＝O)OR14a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
R11a、R12a、R13a和R14a各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、烷基、芳基和环烷基的基团取代；
R11b、R12b、R13b、R14b各自独立地选自氢和烷基，其中烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和烷氧基的基团取代；
n为1或2；和
m为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
G1、G2、G3和G4各自相同或不同，并且各自独立地为N或CR6，条件是它们中不超过两个为N；
R1选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、SO2R11a、NR11aR11b、C(＝O)OR11a、C(＝O)NR11aR11b、NHC(＝O)R11a、NHC(＝O)OR11a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
R2a、R2b、R3a和R3b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、NR12aR12b、C(＝O)OR12a、C(＝O)NR12aR12b、NHC(＝O)R12a、NHC(＝O)OR12a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
或者，R2a、R2b、R3a和R3b中的两个与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R4a、R4b、R5a和R5b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
或者，R4a、R4b、R5a和R5b中的两个与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
各个R6相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、SO2R13a、SO2NR13aR13b、NR13aR13b、C(＝O)OR13a、C(＝O)NR13aR13b、NHC(＝O)R13a、NHC(＝O)OR13a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、SO2R14a、SO2NR14aR14b、NR14aR14b、C(＝O)OR14a、C(＝O)NR14aR14b、NHC(＝O)R14a、NHC(＝O)OR14a、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的基团取代；
R11a、R12a、R13a和R14a各自独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和环烷基的基团取代；
R11b、R12b、R13b、R14b各自独立地选自氢和烷基，其中烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和烷氧基的基团取代；
n为1或2；和
m为1或2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(II)的结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure FDA0003779173270000031
其中G1、G2、G3、G4、R1、R2a至R5a、R2b至R5b、n和m各自如权利要求1或2中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中G1和G2各自相同或不同，并且各自独立地为N或CR6；并且G3和G4各自为CR6；其中R6如权利要求1至3中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其具有式(III)或(IIIa)的结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure FDA0003779173270000041
其中：
s为0、1或2；和
R1、R2a至R5a、R2b至R5b、R6、n和m各自如权利要求1至4中所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1选自烷基、环烷基、杂环基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的基团取代；优选地，R1选自C1-6烷基、3至8元环烷基和5至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、3至8元环烷基和5至10元杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R1为环烷基或杂芳基，任选地被烷基取代；优选地，R1为环烷基，更优选为环丙基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R2a和R2b都为氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其具有式(IV)或(IVa)的结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure FDA0003779173270000042
其中：
R4a、R5a、R3b至R5b、R6、n和m各自如权利要求1至8中所定义。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3a和R3b相同或不同，并且各自选自氢、卤素、烷基、烷氧基和羟烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和烷氧基的基团取代；优选地，R3a和R3b相同或不同，并且各自选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6羟烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代。
11.根据权利要求1和3至10中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R4a、R4b、R5a和R5b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、氘、卤素和C1-6烷基；或者R5a和R5b与它们所连接的碳原子一起形成3至8元环烷基，R4a和R4b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、氘、卤素和C1-6烷基；或者R4a和R4b与它们所连接的碳原子一起形成3至8元环烷基，R5a和R5b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、氘、卤素和C1-6烷基。
12.根据权利要求1和3至10中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R4a、R4b、R5a和R5b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、氘、卤素和烷基；优选地，R4a、R4b、R5a和R5b各自相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素和烷基。
13.根据权利要求1至4、6至8和10至12中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
Figure FDA0003779173270000051
选自
Figure FDA0003779173270000052
Figure FDA0003779173270000053
优选
Figure FDA0003779173270000061
s为0、1或2；和
R4a、R4b、R5a、R5b和R6如权利要求1至4、6至8和10至12中所定义。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其具有式(V)的结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure FDA0003779173270000062
其中：
R1选自环烷基和杂芳基，其中所述环烷基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基和羟烷基的基团取代；和
R3b、R4a、R5a和R6如权利要求1至13中所定义。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中各个R6相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基和C(＝O)OR13a；R13a如权利要求1中所定义；优选地，R6相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基和C(＝O)OR13a；R13a为氢或C1-6烷基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中各个R6相同或不同，并且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003779173270000071
Figure FDA0003779173270000081
Figure FDA0003779173270000091
Figure FDA0003779173270000101
Figure FDA0003779173270000111
Figure FDA0003779173270000121
18.一种用于制备根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0003779173270000131
将式(IA)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其盐与式(IB)化合物或其盐反应以获得所述式(I)化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
G1、G2、G3、G4、R1、R2a至R5a、R2b至R5b、n和m各自如权利要求1或2中所定义。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。
20.一种用于抑制ADAMTS-5和/或ADAMTS-4的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或根据权利要求19所述的药物组合物。
21.一种用于预防或治疗炎性病症或涉及软骨降解和/或软骨稳态破坏的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或根据权利要求19所述的药物组合物。
22.一种用于预防或治疗关节炎的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或根据权利要求19所述的药物组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述关节炎选自类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎和肥大性关节炎。
24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗与ADAMTS-5和/或ADAMTS-4活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述疾病或病症为关节炎，优选为类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎或肥大性关节炎。
CN202180012491.XA 2020-02-04 2021-02-03 Adamts抑制剂、其制备方法和医药用途 Active CN115052596B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062969992P 2020-02-04 2020-02-04
US62/969,992 2020-02-04
US202063066148P 2020-08-14 2020-08-14
US63/066,148 2020-08-14
US202063087656P 2020-10-05 2020-10-05
US63/087,656 2020-10-05
PCT/US2021/016364 WO2021158626A1 (en) 2020-02-04 2021-02-03 Adamts inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115052596A true CN115052596A (zh) 2022-09-13
CN115052596B CN115052596B (zh) 2024-06-14

Family

ID=77200527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180012491.XA Active CN115052596B (zh) 2020-02-04 2021-02-03 Adamts抑制剂、其制备方法和医药用途

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP4100005A4 (zh)
JP (1) JP2023513121A (zh)
KR (1) KR20220137657A (zh)
CN (1) CN115052596B (zh)
TW (1) TW202136236A (zh)
WO (1) WO2021158626A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113754635A (zh) * 2020-06-02 2021-12-07 成都康弘药业集团股份有限公司 稠环类化合物及其制备方法和用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023011547A1 (zh) * 2021-08-03 2023-02-09 江苏恒瑞医药股份有限公司 抑制adamts-5和/或adamts-4功能的化合物的晶型及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024698A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Astrazeneca Ab 1-sulphonyl piperidine derivatives
CN107108579A (zh) * 2014-12-22 2017-08-29 加拉帕戈斯股份有限公司 作为adamts抑制剂用于治疗骨关节炎的5‑[(哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑丙基]‑咪唑烷‑2,4‑二酮衍生物
US20190300503A1 (en) * 2016-06-09 2019-10-03 Galapagos Nv 5-[3-[piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as adamts 4 and 5 inhibitors for treating e.g. osteoarthritis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024698A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Astrazeneca Ab 1-sulphonyl piperidine derivatives
CN107108579A (zh) * 2014-12-22 2017-08-29 加拉帕戈斯股份有限公司 作为adamts抑制剂用于治疗骨关节炎的5‑[(哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑丙基]‑咪唑烷‑2,4‑二酮衍生物
US20190300503A1 (en) * 2016-06-09 2019-10-03 Galapagos Nv 5-[3-[piperazin-1-yl]-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as adamts 4 and 5 inhibitors for treating e.g. osteoarthritis

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113754635A (zh) * 2020-06-02 2021-12-07 成都康弘药业集团股份有限公司 稠环类化合物及其制备方法和用途
CN113754635B (zh) * 2020-06-02 2024-06-21 成都康弘药业集团股份有限公司 稠环类化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023513121A (ja) 2023-03-30
CN115052596B (zh) 2024-06-14
TW202136236A (zh) 2021-10-01
WO2021158626A1 (en) 2021-08-12
KR20220137657A (ko) 2022-10-12
EP4100005A4 (en) 2023-07-26
EP4100005A1 (en) 2022-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111377917B (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
US11639353B2 (en) Cyclobutanes- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as αV integrin inhibitors
US11884661B2 (en) 3-substituted propionic acids as αV integrin inhibitors
CN103402996B (zh) 可用于治疗年龄相关性黄斑变性(amd)的吲哚化合物或其类似物
CN102348698B (zh) β-分泌酶的抑制剂
TWI593683B (zh) 雙環稠合之雜芳基或芳基化合物
CN109265400B (zh) 精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途
CN111094233A (zh) 化合物、组合物及方法
CN110072857A (zh) 作为造血前列腺素d合酶抑制剂的1,3-二取代的环丁酮或氮杂环丁烷衍生物
WO2007020936A1 (ja) 抗真菌作用二環性複素環化合物
CN113302183A (zh) 环脲
CN113710656A (zh) 作为法尼醇x受体调节剂的经取代的双环化合物
CN115052596A (zh) Adamts抑制剂、其制备方法和医药用途
CN114466849A (zh) 作为isoqc和/或qc酶的抑制剂的n-取代的-3,4-(稠合5-环)-5-苯基-吡咯烷-2-酮化合物
CN115867348A (zh) 作为il-17调节剂的咪唑并嘧啶
WO2023232130A1 (zh) 一种杂环化合物ccr4抑制剂及其用途
CN112566910A (zh) 用于治疗由IgE引起的疾病的噻吩衍生物
AU2014365915C1 (en) Tetrahydro-tetrazolo[1,5-a]pyrazines as ROR-gamma inhibitors
CN115403584A (zh) 2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4-酮衍生物、药物组合物及其制备方法和应用
WO2023141852A1 (zh) Cdk2抑制剂及其制备方法和用途
TW201412736A (zh) 二氮呯酮衍生物
CN113754635A (zh) 稠环类化合物及其制备方法和用途
JP2023524547A (ja) Ｋｄｍ５阻害作用を有する３－アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体およびその医薬用途
US20240299360A1 (en) Adamts inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
CA3169225A1 (en) Adamts inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40080647

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant