JP4783380B2

JP4783380B2 - Ｇａｂａレセプタ調節物質としての四環系イミダゾ−ベンゾジアゼピン類

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Publication number: JP4783380B2
Application number: JP2007545890A
Authority: JP
Inventors: ビュッテルマン，ベルント; ヌスト，ヘンナー; トーマス，アンドリュー・ウィリアム
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-12-14
Filing date: 2005-12-05
Publication date: 2011-09-28
Anticipated expiration: 2025-12-05
Also published as: RU2393161C2; ES2307230T3; US7432256B2; MX2007007115A; WO2006063708A1; BRPI0515800A; AU2005315913A1; TW200631953A; CN101115756B; CN101115756A; PL1828194T3; JP2008523125A; EP1828194B1; KR20070089227A; AU2005315913B2; US20060128691A1; KR100923393B1; DE602005007265D1; EP1828194A1; CA2590333A1

Description

本発明は、以下の式

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、ニトロ、シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’であり、
Ｒ^２は、水素又はメチルであり、
Ｒ^３は、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲンによって置換されている低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｍ−ＣＨ_３であるか、非置換であるか、ハロゲンによって置換されているフェニルであるか、非置換であるか、低級アルキルによって置換されているピリジニル又はチエニルであるか、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−シクロアルキル、低級アルケニル−シクロアルキル、低級アルキニル−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｍＯＨであるか、低級アルキニル−フェニルであり、フェニル環は、非置換であるか、ハロゲン、ＣＦ_３、低級アルキル又は低級アルコキシによって置換されているものであり、
Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ’’は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、
ｍは、１、２又は３であり、
ｏは、１又は２である）
の置換イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体及びその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。

このクラスの化合物は、ＧＡＢＡＡα５レセプタ結合部位に対して高い親和性及び選択性を示し、向知性薬として又はアルツハイマー病のような認知障害の処置のために有用であろうことが認められた。

主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のレセプタは二つの主要なクラス：（１）リガンドゲートされるイオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡレセプタ及び（２）Ｇタンパク質結合レセプタファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＢレセプタに分類される。膜結合したヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡＡレセプタ複合体は主としてα、β及びγサブユニットからなる。

現在、全部で２１個のＧＡＢＡＡレセプタのサブユニットがクローン化され、配列決定されている。哺乳動物脳細胞から得られる天然のＧＡＢＡＡレセプタの生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能をもっとも模倣する組換えＧＡＢＡＡレセプタの構築には３タイプのサブユニット（α、β及びγ）が必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットとの間に位置するという強い証拠がある。組換えＧＡＢＡＡレセプタの中でも、α１β２γ２が旧来のタイプＩＢｚＲサブタイプの多くの効果を模倣し、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャネルはタイプII ＢｚＢと呼ばれている。

Psychobiology, 21:101-108において、McNamara及びSkeltonにより、ベンゾジアゼピンレセプタ逆作動薬β−ＣＣＭがMorris水迷路における空間学習を改善するということが示されている。しかし、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピンレセプタ逆作動薬は痙攣助長性又は痙攣性であり、それが人における認知改善薬としての使用を妨げている。加えて、これらの化合物はＧＡＢＡＡレセプタサブユニット内で非選択性であるが、ＧＡＢＡＡα１及び／又はα２及び／又はα３レセプタ結合部位で活性を比較的有しないＧＡＢＡＡα５レセプタ部分又は完全逆作動薬を使用して、痙攣助長活性を減らしながら又は伴わずに認知を改善するのに有用である医薬を提供することができる。また、ＧＡＢＡＡα１及び／又はα２及び／又はα３レセプタ結合部位で活性を有するが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択性であるＧＡＢＡＡα５逆作動薬を使用することも可能である。しかし、ＧＡＢＡＡα５サブユニットに対して選択性であり、ＧＡＢＡＡα１、α２及びα３レセプタ結合部位で活性を比較的有しない逆作動薬が好ましい。

本発明の目的は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる塩、上述の化合物の調製、それらを含有する医薬及びその製造、ならびに疾病、特に先に述べた種の疾病及び障害の抑制もしくは予防又は対応する医薬の製造における上述の化合物の使用である。

本発明にしたがってもっとも好ましい適応症はアルツハイマー病である。

本明細書で使用する一般用語の以下の定義は、当該用語が単独で現れるのか、組み合わさって現れるのかにかかわらず当てはまる。

本明細書で使用する語「低級アルキル」とは、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどをいう。

本明細書で使用する語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子に取って代わられている、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどをいう。

本明細書で使用する語「低級アルコキシ」とは、酸素基を介して結合している、上記のような、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどをいう。

本明細書で使用する語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子に取って代わられている、酸素基を介して結合している、上記のような、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどをいう。

語「低級アルケニル」とは、少なくとも１個の結合が二重結合である、２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の炭素基をいう。

本明細書で使用する語「ハロゲンによって置換されている低級アルケニル」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子に取って代わられている、少なくとも１個の結合が二重結合である、２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の炭素基をいう。

語「低級アルキニル」とは、少なくとも１個の結合が三重結合である、２〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐鎖状の炭素基をいう。

語「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素をいう。

語「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素環原子を有する環式アルキル環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルをいう。

語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。

好ましい例は、５nM未満の結合活性（Ki）を有し、ＧＡＢＡＡα５サブユニットに対して選択性であり、ＧＡＢＡＡα１、α２及びα３レセプタ結合部位で活性を比較的有しない化合物である。

好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ^３が低級アルキルである化合物、たとえば以下の化合物
１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−エチル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−エチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−エチル−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［ｌ，５−ａ］［ｌ，２，４］トリアゾロ［ｌ，５−ｄ］［ｌ，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−プロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−プロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ヨード−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−クロロ−３−フルオロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−フルオロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、又は
４−クロロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である。

さらなる好ましい化合物は、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルである化合物、たとえば
３−クロロ−１０−シクロプロピルメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンである。

好ましい式Ｉの化合物は、さらに、Ｒ^３が低級アルケニルである化合物、たとえば以下の化合物
１０−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−（Ｅ）−プロペニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、又は
３−クロロ−１０−（Ｚ）−プロペニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である。

さらなる好ましい化合物は、Ｒ^３が低級アルケニル−シクロアルキルである化合物、たとえば以下の化合物
３−クロロ−１０−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−ビニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、又は
３−クロロ−１０−（（Ｚ）−２−シクロプロピル−ビニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である。

さらなる好ましい化合物は、Ｒ^３が低級アルキニルである化合物、たとえば以下の化合物
１０−エチニル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、又は
３−ブロモ−１０−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である。

さらなる好ましい化合物は、Ｒ^３が、場合によっては置換されている低級アルキニル−フェニルである化合物、たとえば以下の化合物
３−フルオロ−１０−フェニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−フェニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−（３−クロロ−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−（３−メチル−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、又は
３−フルオロ−１０−（３−イソプロピル−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である。

さらなる好ましい化合物は、Ｒ^３が、場合によっては置換されている低級アルキニル−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｍＯＨである化合物、たとえば以下の化合物
３−クロロ−１０−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である。

さらなる好ましい化合物は、Ｒ^３が、ハロゲンによって置換されている低級アルケニルであるか、ハロゲンによって置換されている低級アルキルである化合物、たとえば以下の化合物
１０−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、又は
１０−（２，２−ジフルオロ−エチル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である。

式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該技術で公知の方法によって、たとえば以下に記す、
ａ）式

の化合物をヒドラジン及び水酸化カリウムと反応させてWolf-Kishner還元によって式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりである）
の化合物を得ること、又は
ｂ）式

の化合物をＮａＢＨ_４の存在下、式

のアミンと反応させて式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりである）
の化合物を得ること、又は
ｃ）式

の化合物を式Ｒ^４Ｒ^５＝ＰＰｈ₃（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル又はシクロアルキルである）の化合物と反応させて式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりである）
の化合物を得ること、又は
ｄ）式

の化合物をＰｄ／Ｃの存在下、水素化して式

（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりである）
の化合物を得ること、又は
ｅ）式

の化合物を式

の化合物と反応させて式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりである）
の化合物を得ること、又は
ｆ）式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりであり、Ｒは低級アルキルである）
の化合物を得ること、又は
ｇ）式

の化合物を還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで還元して式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりであり、Ｒは低級アルキルである）
の化合物を得ること、又は
ｈ）式

の化合物を、パラジウム（０）触媒作用下、式

（式中、Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌ又は−Ｓｎ（アルキル）_３であり、Ａｒは、非置換であるか、置換されているフェニル、又は非置換であるか、置換されているピリジルである）
の化合物と反応させて式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりである）
の化合物を得ること、又は
ｉ）式

の化合物を、パラジウム（０）又は銅（Ｉ）触媒作用下、式

（式中、Ａｒは、非置換であるか、置換されているフェニル、又は非置換であるか、置換されているピリジルである）
の化合物と反応させて式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりである）
の化合物を得ること、又は
ｊ）式

（式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはブロモである）
の化合物を、パラジウム（０）触媒作用下、式

（式中、Ｒ^１は、低級アルキル、シクロアルキル又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’である）
の化合物と反応させて式

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は上記のとおりであり、Ｒ^１は、低級アルキル、シクロアルキル又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’である）
の化合物を得ること、又は
ｋ）式

（式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくはフルオロである）
の化合物を式

（式中、Ｒ^１’は、低級アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨである）
の化合物と反応させて式

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は上記のとおりであり、Ｒ^１は、低級アルコキシ又は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨである）
の化合物を得ること、又は
ｌ）式

の化合物を式

の化合物と反応させて式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりであり、Ｒ^３は低級アルキルである）
の化合物を得ること、及び
所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に転換すること
を含む方法によって調製することができる。

以下のスキーム（スキーム１〜１１）が式Ｉの化合物の調製法をさらに詳細に説明する。出発原料は、公知の化合物であるか、当該技術で公知の方法にしたがって調製することができる。

式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりである。

スキーム１にしたがって、式XIの対応する中間体化合物は公知であり（ＥＰ５１９３０７）、当該技術で公知の方法により、たとえば以下の方法で調製することができる。式VIIの対応する化合物であるＲ^１置換２−アミノ安息香酸誘導体及びクロロアセトニトリルをジオキサンに溶解し、乾燥ＨＣｌの弱流を５℃〜１５℃で数時間導入する。さらなるクロロアセトニトリルを加えたのち、混合物を周囲温度で数時間攪拌する。得られた式VIIIの化合物を従来のやり方で精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの存在下でクロロホルムに溶解する。オキシ塩化リンを加え、溶液を加熱する。得られた式IXの化合物を公知の方法によって精製し、式VIの化合物であるアシルヒドラジドとともにトルエン中で数時間加熱すると、式Ｘの化合物、たとえば化合物５−クロロメチル−９−フルオロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］キナゾリンが得られる。最後に、式Ｘの化合物をジオキサンに溶解し、反応温度が１０℃〜１５℃になるようなやり方で水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、式XIの化合物が得られる。通常の処理及び精製により、式XIの対応する中間体、たとえば１０−フルオロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６（７Ｈ）−オンが得られる。

式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりである。

スキーム２にしたがって、式XIの対応する中間体化合物は、代替的に、以下の方法で調製することもできる。式XIIの対応する化合物であるＲ^１置換２−アミノベンゾニトリルをエチルクロロホルメートとともに加熱して式XIIIのカルバミン酸エステルを得、それを、１−メチル−２−ピロリドン中１６０℃で、エタノールを除去しながら、式VIの化合物であるアシルヒドラジドで処理する。通常の処理によって式XIVのウレアが得られ、それを、エチレングリコール中、水酸化ナトリウム水溶液とともに加熱して式XVの化合物を得る。式XVの化合物を、酢酸中、塩化クロロアセチルで処理すると、式XVIのアミドが得られ、それを、ジオキサン中、周囲温度で、水酸化ナトリウム水溶液で処理して式XIの中間体を得る。あるいはまた、式XVIの化合物をジオキサン及びピリジン中に溶解し、塩化クロロアセチルを１０℃〜１５℃の温度で滴下することにより、式XVの化合物を式XIの化合物に直接転換することもできる。短期間攪拌したのち、水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を周囲温度で数時間攪拌して式XIの化合物を得る。

式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりである。

スキーム３にしたがって、式XIの対応する化合物を、塩基の存在において高温で活性化剤によって、たとえばトルエン又はクロロホルム中、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの存在下でオキシ塩化リンによって処理して式XVIIの化合物を得、それを、従来のやり方で単離するか、そのまま次の反応工程で使用する。最後に、XVIIを、ＴＨＦ中リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウムヘキサメチルジシラジドの冷溶液と（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）酢酸エチルエステルとの混合物又はＴＨＦ中エチルイソシアノアセテートの冷溶液とカリウムtert−ブトキシドもしくは水素化ナトリウムとの混合物と反応させることにより、式XVIIIの化合物を得る。

式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりである。

スキーム４にしたがって、式XVIIIの化合物を、適当な溶媒、たとえばテトラヒドロフランなど中、還元剤、たとえば水酸化ホウ素リチウムなどとともに加熱して式XIXのアルコールを得、それを、ジクロロメタン中、周囲温度で酸化マンガン（IV）で処理することによって酸化させて一般式IIのアルデヒドを得る。

式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりであり、Ｒはシクロアルキルである。

スキーム５にしたがって、式IIの化合物を、ジエチレングリコール中、高温で、ヒドラジン及び水酸化カリウムを使用するWolf-Kishner還元により、式Ｉ−１のメチル置換化合物に転換することもできる。IIを、たとえばテトラヒドロフラン中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド及びナトリウムアミドからその場で調製されるウィッティヒタイプ試薬と周囲温度で反応させると、一般式Ｉ−３のオレフィン系化合物が得られ、これを、適当な溶媒、たとえばエタノール中、周囲温度で水素及びパラジウム（０）触媒、たとえば炭担持パラジウム（０）を使用してさらに還元して、一般式Ｉ−４の化合物を得ることもできる。加えて、式IIのアルデヒドを、メタノール中、周囲温度でジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート及び塩基としての炭酸カリウムと反応させると、式Ｉ−５の最終的なアルキン化合物が得られる。式Ｉ−２のメチレンアミノ置換化合物は、ジクロロメタン中、周囲温度で、適当なアミン、たとえばシクロプロピルアミンによってアルデヒドIIを処理したのち、還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウムによって高温度で処理する還元的アミノ化によって得ることができる。

式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりである。

スキーム６にしたがって、式XVIIIのカルボン酸エステルを対応するカルボン酸に鹸化し、それを、ジクロロメタンとＤＭＦとの溶媒混合物中、周囲温度で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド及び塩基、たとえばＮ−メチルモルホリンの存在下で、活性化試薬、たとえば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドで処理すると、式XXの化合物が得られる。式XXのこのアミドを、適当な溶媒、たとえばＴＨＦなど中、周囲温度又は高温で適切なグリニャール試薬、たとえば塩化メチルマグネシウムと反応させることにより、一般式IIIの対応するケトンに転換することができる。

スキーム７にしたがって、式IIIの化合物を、ジエチレングリコール中、高温でヒドラジン及び水酸化カリウムを使用するWolf-Kishner還元により、式Ｉ−６のアルキル置換化合物に転換することもできる。式IIIのケトンを、適当な溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で適当な試薬、たとえば水素化ホウ素ナトリウムなどで処理することによって還元すると、一般式Ｉ−７の第二級アルコールが得られる。

式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりである。

スキーム８にしたがって、式XVIIIの化合物を、たとえばエタノール中、高温で水酸化ナトリウムで処理することによって対応するカルボン酸に加水分解し、それを、適切な溶媒、たとえばジエチレングリコールジブチルエーテル中、高温、たとえば２００℃などでしばらく攪拌することにより、式XXIの化合物に脱カルボキシル化する。最後に、適切な溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなど中、周囲温度又は高温で適切なヨウ素化試薬、たとえばＮ−ヨードスクシンイミド、ヨウ素などと反応させることにより、式IVのヨード置換化合物を得ることができる。

式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記のとおりであり、Ａｒは、非置換であるか、置換されているフェニル、又は非置換であるか、置換されているピリジルである。

スキーム９にしたがって、式IVの化合物を、適当な溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、パラジウム（０）触媒作用下、高温で、アリール／ヘテロアリールボロン酸又はアリール／ヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物、たとえば６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド又はアリール／ヘテロアリールスズ試薬での処理により、式Ｉ−８のアリール又はヘテロアリール置換化合物に転換する。あるいはまた、IVを、適当な溶媒、たとえばピペリジン中、パラジウム（０）及び銅（Ｉ）触媒作用下、高温で、適切なアリール／ヘテロアリール−アルキン、たとえばフェニルアセチレンで処理することにより、式Ｉ−９のアリール／ヘテロアリール−アルキニル置換化合物を得ることもできる。

式中、Ｘは、ブロモ又はフルオロであり、Ｒ^１は、低級アルキル、シクロアルキル又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’であり、Ｒ^１’は、低級アルコキシ又は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨであり、他の置換基は先に定義したとおりである。

スキーム１０にしたがって、式Ｉ−１０の対応するブロモ置換化合物から、適当な溶媒、たとえばＴＨＦ中、パラジウム（０）触媒作用下、高温でアルキル／シクロアルキル亜鉛ハロゲン化物、たとえばシクロプロピル亜鉛クロリド、又はジアルキル／シクロアルキル亜鉛試薬、たとえばジエチル亜鉛で処理することにより、あるいは、適当な溶媒、たとえばＴＨＦ中、パラジウム（０）及び銅（Ｉ）触媒作用下、高温で適切なアルキン、たとえばトリメチルシリルアセチレンで処理することにより、式Ｉ−１１の化合物を得ることができる。あるいはまた、式Ｉ−１０の対応するフルオロ置換化合物から、適当な溶媒、たとえばＤＭＳＯ中、高温で適切なアルコキシ求核試薬、たとえばナトリウムメトキシドで処理することにより、式Ｉ−１２の化合物を得ることもできる。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２は上記のとおりであり、Ｒ^３は低級アルキルである。

また、スキーム１１にしたがって、式Ｉ（Ｒ^３＝アルキル）の化合物を以下の方法で調製することができる。式XXIIの適切に置換されている２−フルオロベンゾニトリルを４−アルキルイミダゾールで処理すると、対応する中間体XXIIIが得られる。好ましくは、反応は、不活性溶媒、たとえばＤＭＳＯ中、周囲温度で塩基、たとえば炭酸アルカリの存在で実施する。そして、式XXIIIの化合物を、不活性溶媒、たとえばＤＭＦ中、Eschenmoser塩と反応させて式XXIVのジメチルアミノメチル置換イミダゾールを得ることができる。式XXIVの化合物の溶液を、適切な溶媒、たとえば塩化メチレン中、メチル化剤、たとえばヨウ化メチルと反応させると、式Ｖの第四級アンモニウム塩が得られ、それを反応混合物から沈殿させることができる。最後に、式Ｖの化合物を、不活性溶媒、たとえばＤＭＦ中、高温で、式VIの場合により置換されているヒドラジドで処理すると、式Ｉ−１３の化合物が得られ、それを適当な溶媒、たとえばメタノールから結晶化によって単離することができる。

先に述べたように、式Ｉの化合物及びその薬学的に有用な塩は貴重な薬理学的性質を有する。本発明の化合物が、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡＡレセプタのリガンドであり、したがって、認知改善が求められる治療で有用であることがわかった。

以下に記す試験にしたがって化合物を調査した。

膜調製及び結合試験
組成α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定にトランスフェクト）又はヒト（一過的にトランスフェクト）レセプタを発現するＨＥＫ２９３細胞に結合する［³Ｈ］フルマゼニル（８５Ci/mmol、Roche）に関する競合によってＧＡＢＡＡレセプタサブタイプにおける化合物の親和性を計測した。

細胞ペレットをクレブストリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ_２、１．２mM ＭｇＣｌ_２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM トリス、pH７．５、結合アッセイ緩衝液）に懸濁させ、ポリトロンによって氷上で約２０秒間ホモジナイズし、４℃で６０分間遠心分離処理した（５００００g、Sorvall、ロータ：ＳＭ２４＝２００００rpm）。細胞ペレットをクレブストリス緩衝液に再び懸濁させ、ポリトロンによって氷上で約１５秒間ホモジナイズした。タンパク質を計測し（Bradford法、Bio-Rad）、１mLのアリコートを分取し、−８０℃で貯蔵した。

細胞膜１００μL、α１、α２、αサブユニットの場合で１nM、α５サブユニットの場合で０．５nMの濃度の［³Ｈ］フルマゼニル及び１０^-10〜３×１０^-6Mの範囲の試験化合物を含有する２００μL（９６穴プレート）量で放射性リガンド結合アッセイを実施した。非特異的結合は、１０^-5Mジアゼパムによって定義され、通常、全結合の５％未満を表すものであった。アッセイを４℃で１時間、平衡状態までインキュベートし、Packardハーベスタを使用し、氷冷洗浄緩衝液（５０mMトリス、pH７．５）で洗浄するろ過によってＧＦ／Ｃユニフィルタ（Packard）上に収穫した。乾燥後、液体シンチレーション計数によってフィルタ保留放射能を検出した。Excel-Fit（Microsoft）を使用してKi値を計算した。Ki値は２回の測定の平均である。

上記アッセイで実施例の化合物を試験し、すべて、ラットＧＡＢＡＡレセプタのα５サブユニットからの［³Ｈ］フルマゼニルの置換に関して１００nM以下のKi値を有することがわかった。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットよりもα５サブユニットに対して結合選択性である。

以下の表には、いくつかの好ましい化合物の活性データを示す。

式Ｉの化合物及びその薬学的に使用可能な酸付加塩は、薬として、たとえば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、たとえば錠剤、コーティング錠、糖剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、エマルション又は懸濁液の形態で経口投与することができる。しかし、たとえば坐剤の形態で直腸投与することもできるし、たとえば注射溶液の形態で非経口投与することもできる。

式Ｉの化合物及びその薬学的に使用可能な酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖剤及び硬ゼラチンカプセルの製造の場合、薬学的に不活性の無機又は有機賦形剤とともに加工することができる。たとえば錠剤、糖剤及び硬ゼラチンカプセルの場合には、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを賦形剤として使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、たとえば、植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液状ポリオールなどである。

液剤及びシロップの製造に適した賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。

注射溶液に適した賦形剤は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。

坐剤に適した賦形剤は、たとえば、天然及び硬化油、ロウ、脂肪、半液状又は液状のポリオールなどである。

そのうえ、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。また、さらに他の治療的に貴重な物質を含有することもできる。

投与量は、広い範囲で変化することができ、当然、特定のケースごとに個人の必要性に適合される。一般に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物１人１日あたり約１０〜１０００mgの投与量が適切であるが、必要に応じて上記上限を超えることもできる。

以下の実施例が本発明を限定することなく例示する。温度はすべて摂氏度である。

実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性物質５
乳糖４５
トウモロコシデンプン１５
微晶質セルロース３４
ステアリン酸マグネシウム１
錠剤重量１００

実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を常法により製造した。
mg／カプセル剤
活性物質１０
乳糖１５５
トウモロコシデンプン３０
タルク５
カプセル充填重量２００

活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合した。混合物ををミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填した。

実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した。
mg／坐剤
活性物質１５
坐薬用錬剤１２８５
総量１３００

坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。

以下の実施例を、本発明の例示のために提供する。これらを、本発明の範囲を制限するものと考えるべきではなく、本発明の代表例としてのみ考えるべきである。

実施例１
１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（５mL）及びメタノール（５mL）中の３−ブロモ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１９０mg、０．６０mmol）及びパラジウム（０）（１０％担持炭、６４mg、０．０６mmol）の混合物を、水素雰囲気下にて周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：７０：１０：２０）により精製して、標記化合物（１０４mg、７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２
３−フルオロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−フルオロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（３００mL）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸エチル（ＥＰ５１９３０７）（９．２４ｇ、２９．５mmol）の懸濁液に、水素化ホウ素リチウム（８１１mg、３５．４mmol）を加え、反応混合物を８時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、それを１N ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ＝２に酸性化した。溶媒を蒸発し、残渣をＮＨ_４ＯＨ水溶液（濃縮、１００mL）に取った。得られた固体を濾取し、水（３×１０mL）で洗浄し、乾燥して（６０℃、減圧下）、標記化合物（６．５３ｇ、８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｂ）３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド
ジクロロメタン（２００mL）中の３−フルオロ−１０−ヒドロキシメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（６．００ｇ、２２．１mmol）の懸濁液に、重炭酸ナトリウム（５．５８ｇ、６６．４mmol）及び、デス−マーチンペルヨージナン（１４．５ｇ、３３．２mmol）を０℃で加えた。この温度で３５分間撹拌した後、それを周囲温度まで温め、更に１．５時間撹拌した。ヘプタン（３００mL）及びジクロロメタン（１００mL）を加え、橙色の懸濁液を更に２時間撹拌した。Hyflo（登録商標）を通して濾過した後、それをジクロロメタンで注意深く洗浄し、蒸発した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：メタノール＝１９：１）により精製して、標記化合物（５．１２ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｃ）３−フルオロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジエチレングリコール（３．６mL）中の３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（３３２mg、１．２５mmol）の懸濁液に、水酸化カリウム（１４０mg、２．５mmol）及びヒドラジン一水和物（４８６μL、１０．０mmol）を加えた。白色の懸濁液を１５０℃で１７時間撹拌し、その後それを周囲温度まで冷却し、水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（１５０mL）で抽出した。有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（６８mg、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３
３−クロロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｃに記載のように、３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（２００mg、０．７０mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒドの代わりに、標記化合物（１３０mg、６８％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４
３−ブロモ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｃに記載のように、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（５９８mg、１．２５mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒドの代わりに、標記化合物（２５６mg、６５％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．１／３１８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５
３−ブロモ−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
ＤＭＳＯ（５００mL）中の５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２５．０ｇ、１２５mmol）、４−メチルイミダゾール（１２．５ｇ、１５２mmol）、炭酸カリウム（３４．５５ｇ、２５０mmol）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。水（１．５Ｌ）を加え、得られた懸濁液を氷浴冷却しながら１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（０．５Ｌ）で洗浄し、ＫＯＨで５０℃にて乾燥した。得られた原料物質（２５．６ｇ）を、沸騰した酢酸エチル（３００mL）に溶解した。ジイソプロピルエーテル（３００mL）を加えた後、溶液を室温まで冷却した。濾過し、乾燥して、標記化合物（１９．３５ｇ、５９％）を白色の固体として得た。融点１６６℃

ｂ）５−ブロモ−２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（７５mL）中の５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（１１．０ｇ、４２．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルメチレンイミニウムクロリド（５．０ｇ、５３．４mmol）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発し、油状残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２〜３５％勾配（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製して、標記化合物を油状物として得て、放置して凝固させた（１０．６２ｇ、７９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．２／３２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｃ）［３−（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０mL）中の５−ブロモ−２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（５．５７ｇ、１７．４mmol）の溶液を、ヨウ化メチル（１．３mL、２０．９mmol）で処理し、４℃で７２時間保持した。形成した白色の結晶性物質を濾過し、乾燥した（６．４ｇ、８０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．２／３３５．２［Ｍ］^＋

ｄ）３−ブロモ−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（５mL）中の［３−（４−ブロモ−２−シアノ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物（４６２mg、１mmol）及び酢酸ヒドラジド（７４mg、１．２mmol）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌し、次に混合物を１５０℃まで更に１２時間加熱した。室温まで冷却した後、水（２０mL）を加え、沈殿物を濾過し、乾燥した。酢酸エチルから再結晶化させて、標記化合物を黄色の結晶性物質（４７mg、１４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６
１０−エチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
メタノール（１０mL）及びＴＨＦ（３．５mL）中の１０−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（実施例１８）（８５mg、０．３４mmol）の溶液を、アルゴンで流した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、３６mg、０．０３mmol）を加え、混合物を水素雰囲気下にて周囲温度で２３時間撹拌した。それをHyflo（登録商標）を通して濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：７０：１０：２０）により精製して、標記化合物（６７mg、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７
３−シクロプロピル−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（５mL）中の３−ブロモ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１９０mg、０．６０mmol）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５mg、０．０３mmol）及びシクロプロピル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５M、１．５mL、０．７５mmol）をアルゴン雰囲気下にて加えた。周囲温度で１８時間撹拌した後、それに更なるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０mg、０．０６mmol）及びシクロプロピル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５M、３．０mL、１．５mmol）を加え、混合物を６０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和、２５mL）及び水（２５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（２５mg、１５％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例８
３−エチニル−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）１０−メチル−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（５mL）中の３−ブロモ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３１６mg、１．００mmol）、トリメチルシリルアセチレン（２２１μL、１．５５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（３５mg、０．０５mmol）、トリフェニルホスフィン（８mg、０．０３mmol）及びトリエチルアミン（０．５０mL、３．６mmol）の懸濁液を、周囲温度で１５分間撹拌した。臭化銅（Ｉ）（１．４mg、０．０１mmol）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下にて７０℃で２３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、クエン酸水溶液（１０％、４０mL）で洗浄した。水相を酢酸エチル（４０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（３３２mg、９９％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｂ）３−エチニル−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（３．６mL）及びＭｅＯＨ（０．３６mL）の混合物中の１０−メチル−３−トリメチルシラニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］−［１，４］ベンゾジアゼピン（３３２mg、１．００mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３３１mg、１．０５mmol）をアルゴン雰囲気下にて−７０℃で加えた。この温度で３０分間撹拌した後、ドライアイス浴を氷浴に代え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。それを酢酸エチル（２０mL）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（１８４mg、７０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例９
１０−エチル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
エタノール（２mL）中の３−フルオロ−１０−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．７５mmol）の懸濁液に、パラジウム（０）（１０％担持炭、２０mg、０．１９mmol）を加え、水素雰囲気下にて周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をHyflo（登録商標）を通して濾過し、エタノールで洗浄した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）により精製して、標記化合物（１８１mg、９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１０
３−クロロ−１０−エチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（５mL）中の３−クロロ−１０−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２７０mg、０．９５mmol）の溶液に、パラジウム（０）（１０％担持炭、２０mg、０．１９mmol）を加え、水素雰囲気下にて周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をHyflo（登録商標）を通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝５０：３０：２０：０〜０：７５：２０：５）により精製して、標記化合物（５８mg、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１１
１０−エチル−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＳＯ（１．２mL）中の１０−エチル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１２０mg、０．４５mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１２０mg、２．２２mmol）を加え、１３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝８０：２０：０〜０：９０：１０）により精製して、標記化合物（９９mg、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１２
３−クロロ−１０−プロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｃに記載のように、１−［３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−プロパン−１−オン（９８mg、０．３２mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒドの代わりに、標記化合物（８７mg、９３％）に変換し、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１３
３−クロロ−１０−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジエチレングリコールジブチルエーテル（２００mL）中の３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−１０−カルボン酸（ＥＰ５１９３０７）（１７．５ｇ、５７．８mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下にて２００℃で６２時間撹拌した。得られた懸濁液をヘプタン７７０mLで処理し、０℃で１．５時間撹拌した。濾過し、ヘプタン（２×１００mL）で洗浄して、標記化合物（１４．１ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｂ）３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジメチルホルムアミド（２４０mL）中の３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（７．４０ｇ、２８．７mmol）の溶液に、ヨウ素（１４．６ｇ、５７．５mmol）を加えた。得られた混合物を５５℃で６日間撹拌し、その後水（３Ｌ）及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１０％、５００mL）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：エタノール＝１００：０〜９７：３）により精製して、標記化合物（３．１０ｇ、３５％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３．９［Ｍ］^＋

ｃ）３−クロロ−１０−シクロプロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（５mL）中の３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２００mg、０．５２mmol）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０mg、０．０２６mmol）及びシクロプロピル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中、０．３８M、３．４mL、１．３mmol）をアルゴン雰囲気下にて加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和、２５mL）及び水（２５mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜１０：７０：２０）により精製して、標記化合物（３３mg、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１４
３−クロロ−１０−シクロプロピルメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｃに記載のように、シクロプロピル−［３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノン（４００mg、１．２３mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒドの代わりに、標記化合物（１８２mg、４８％）に変換し、それを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１５
１０−シクロプロピルメチル−３−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｃに記載のように、シクロプロピル−［３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−メタノン（４００mg、１．２９mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒドの代わりに、標記化合物（１７０mg、３４％）に変換し、それを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１６
１−［３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−プロパン−１−オール
メタノール（５mL）中の１−［３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−プロパン−１−オン（７７７mg、２．４８mmol）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４１mg、３．７２mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。それをジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（１N）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエンを加えた後、ジクロロメタンを留去し、得られた白色の懸濁液を濾過した。残渣をトルエンで洗浄して、標記化合物（６５６mg、８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１７
３−クロロ−１０−シクロプロピルアミノメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン（２mL）中の３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（２００mg、０．７６mmol）及び硫酸マグネシウム（４００mg、３．３２mmol）の懸濁液に、シクロプロピルアミン（８０μL、１．１３mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。トルエン（２mL）を加え、撹拌を１００℃で３日間続けた。水素化ホウ素ナトリウム（５７mg、１．５１mmol）及びメタノール（２mL）を加えた後、得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。それを炭酸ナトリウム水溶液（１N）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝７０：２７：３）＝９５：５〜９０：１０）により精製して、標記化合物（１０８mg、４４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１８
１０−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（４．３mL）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド／ナトリウムアミド（７９３mg、２．００mmol）の混合物を、周囲温度で１５分間撹拌した。９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（２５１mg、１．００mmol）を加え、撹拌をこの温度で５．５時間続けた。得られた懸濁液を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（２８mg、１１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１９
３−フルオロ−１０−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例１８に記載のように、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（３．５ｇ、１３．０mmol）を、９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒドの代わりに、標記化合物（２．４５ｇ、７１％）に変換し、それを明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２０
３−クロロ−１０−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例１８に記載のように、３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（２００mg、０．７０mmol）を、９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒドの代わりに、標記化合物（９８mg、４９％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２１
３−クロロ−１０−（Ｅ）−プロペニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジオキサン（２mL）中の３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（２００mg、０．７０mmol）、炭酸カリウム（２９０mg、２．１０mmol）及びエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３１２mg、０．８４mmol）の懸濁液を、マイクロ波で１５０℃で２０分間照射した。反応混合物を濾過し、ジオキサン（５mL）で洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１）により精製して、標記化合物（３３mg、１６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２２
３−クロロ−１０−（Ｚ）−プロペニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジオキサン（２mL）中の３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（２００mg、０．７０mmol）、炭酸カリウム（２９０mg、２．１０mmol）及びエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３１２mg、０．８４mmol）の懸濁液を、マイクロ波で１５０℃で２０分間照射した。反応混合物を濾過し、ジオキサン（５mL）で洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１）により精製して、標記化合物（４２mg、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２３
３−クロロ−１０−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−ビニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（２mL）中の３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（２００mg、０．７０mmol）、炭酸カリウム（２９０mg、２．１０mmol）及びシクロプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（３３３mg、０．８４mmol）の懸濁液を、周囲温度で１８時間、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（１６mg、７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２４
３−クロロ−１０−（（Ｚ）−２−シクロプロピル−ビニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（２mL）中の３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（２００mg、０．７０mmol）、炭酸カリウム（２９０mg、２．１０mmol）及びシクロプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（３３３mg、０．８４mmol）の懸濁液を、周囲温度で１８時間、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝６０：２０：２０〜３０：５０：２０）により精製して、標記化合物（５８mg、２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２５
１０−エチニル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２７に記載のように、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（６００mg、２．２３mmol）を、３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒドの代わりに、標記化合物（４７０mg、８０％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．１［Ｍ］^＋

実施例２６
３−クロロ−１０−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
トルエン（２mL）中の３−クロロ−１０−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２１２mg、０．６２mmol）の懸濁液に、水酸化カリウム（１４mg、０．２５mmol）を加え、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）により精製して、標記化合物（１２０mg、６８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２７
３−ブロモ−１０−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
メタノール（４５mL）中の３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（１．０８ｇ、３．２７mmol）の懸濁液に、ジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホナート（８７８mg、４．５７mmol）及び炭酸カリウム（９０３mg、６．５３mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５M、１２５mL）に注いだ。それを酢酸エチル（６００mL）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル（１０mL）で粉砕して、標記化合物（４５３mg、４３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．１／３２７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２８
３−クロロ−１０−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジエチルアミン（９０mL）中の３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３．００ｇ、７．８２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５０mg、０．２１mmol）の混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（１００mg、０．５３mmol）及び２−メチル−３−ブチン−２−オール（３．００mL、３０．７mmol）を加え、得られた懸濁液を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９７：３）により精製して、標記化合物（２．４０ｇ、９０％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２９
３−フルオロ−１０−フェニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジエチルアミン（１５mL）及びＤＭＦ（７mL）中の３−フルオロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．１０ｇ、２．９９mmol）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２５mg、０．０４mmol）Ｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４mg、０．０２mmol）及びフェニルアセチレン（０．３７mL、３．３mmol）を加え、得られた懸濁液を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：エタノール＝１００：０〜９８．５：１．５）により精製して、標記化合物（８２０mg、８０％）を無色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３０
３−クロロ−１０−フェニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１００mg、０．２６mmol）、トリフェニルホスフィン（２１mg、０．０１mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９．１mg、０．０１mmol）の混合物に、ピペリジン（１mL）を加え、得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下にて１５分間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．５mg、０．００３mmol）及びフェニルアセチレン（４３μL、０．３９mmol）を加え、撹拌を周囲温度で１８時間続けた。反応混合物を５０℃まで３０分間加熱し、その後水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）により精製して、標記化合物（８９mg、９１％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．０［Ｍ］^＋

実施例３１
３−フルオロ−１０−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０に記載のように、フェニルアセチレンの代わりに１−フルオロ−３−ヨード−ベンゼンを使用して、３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに１０−エチニル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２５０mg、０．９４mmol）を標記化合物（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜４０：６０、２５５mg、７５％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３２
３−フルオロ−１０−（３−クロロ−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０に記載のように、フェニルアセチレンの代わりに１−クロロ−３−ヨード−ベンゼンを使用して、３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに、１０−エチニル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２０mg、０．０８mmol）を、標記化合物（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００、２３mg、７３％）に変換し、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３３
３−フルオロ−１０−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０に記載のように、フェニルアセチレンの代わりに３−ブロモベンゾトリフルオリドを使用して、３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに、１０−エチニル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１００mg、０．３８mmol）を、標記化合物（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜３３：６７、１４mg、８％）に変換し、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３４
３−フルオロ−１０−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０に記載のように、フェニルアセチレンの代わりに１−エチニル−３−メトキシ−ベンゼンを使用して、３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１００mg、０．２６mmol）を、標記化合物（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜３３：６７、７８mg、６９％）に変換し、それを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３５
３−フルオロ−１０−（３−メチル−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０に記載のように、フェニルアセチレンの代わりに３−ヨードトルエンを使用して、３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに、１０−エチニル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１００mg、０．３８mmol）を、標記化合物（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜３３：６７、１２０mg、８５％）に変換し、それを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３６
３−フルオロ−１０−（３−イソプロピル−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０に記載のように、フェニルアセチレンの代わりに１−ブロモ−３−イソプロピルベンゼンを使用して、３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに、１０−エチニル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１００mg、０．３８mmol）を、標記化合物（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜３３：６７、１５mg、１６％）に変換し、それを明褐色の半固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３７
３−フルオロ−１０−フェニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
酢酸（１００mL）中の３−フルオロ−１０−（３−クロロ−フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１．００ｇ、２．８４mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（８５２mg、１０．４mmol）及びパラジウム（０）（活性炭上５％、１００mg、０．０５mmol）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下にて周囲温度で４日間撹拌し、ジカライトで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルから再結晶化させて、標記化合物（５５０mg、６１％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３８
３−フルオロ−１０−（３−クロロ−フェニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
クロロホルム（２５０mL）中の９−フルオロ−６Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−オン（４．４０ｇ、２０mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１２mL）及びオキシ塩化リン（５．７mL、６０mmol）を加え、得られた混合物を６５℃で２０時間撹拌した。更にＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１．２mL）及びオキシ塩化リン（０．６mL、６．３mmol）を加え、撹拌を６５℃で１時間続けた。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、１Ｌ）に注ぎ、得られた混合物を４５分間激しく撹拌した。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０）により精製し、ジイソプロピルエーテルから再結晶化させて、５−クロロ−９−フルオロ−４Ｈ−１，３，３ａ，６−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（３．８５ｇ）を褐色の固体として得て、それをＤＭＦ（６５mL）に溶解し、−５５℃まで冷却した。１−クロロ−３−イソシアノメチル−ベンゼン（４．００ｇ、２６．４mmol）と、ＤＭＦ（１５mL）中のカリウムtert−ブチラート（３．１５ｇ、２７．３mmol）の溶液を、−５０℃〜−５５℃で加えた。反応混合物を−４０℃〜−５０℃で１時間撹拌し、その後周囲温度に温めた。酢酸（１．１mL）を加え、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：エタノール＝１００：０〜９８．５：１．５）により精製して、標記化合物（１．２５ｇ、１８％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３９
３−クロロ−１０−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ＤＭＦ（２mL）中の３−クロロ−１０−ヨード−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１７０mg、０．４４mmol）の懸濁液に、６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５M、１．０６mL、０．５３mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０mg、０．０１mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０mg、０．０１mmol）を加え、撹拌を１２０℃で２４時間続けた。それを炭酸ナトリウム水溶液（飽和）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン＝２０：３０：５０〜０：９０：１０）により精製して、標記化合物（５３mg、３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４０
１０−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
トリフェニルホスフィン（５２５mg、２．００mmol）を、乾燥ＤＭＦ（２mL）に周囲温度で溶解した。ジブロモジフルオロメタン（１９５μL、２．００mmol）を加えると、穏やかな発熱反応が起こった。３０分間撹拌した後、９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒド（２５１mg、１．００mmol）を、続いて亜鉛末（１３１mg、２．００mmol）を加えた。得られた暗褐色の混合物を１時間撹拌した。それを炭酸ナトリウム水溶液（飽和、２０mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：８０：１０：１０）により精製して、標記化合物（１２１mg、４２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４１
１０−（２，２−ジフルオロ−エチル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例６に記載のように、１０−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン（８０mg、０．２８mmol）を、１０−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンの代わりに、標記化合物（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール＝７５：１５：１０：０〜０：７０：１０：２０、３１mg、３９％）に変換し、それを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４２
３−ブロモ−１０−プロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例２ｃに記載のように、１−［３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−イル］−プロパン−１−オン（１０２mg、０．２８mmol）を、３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルバルデヒドの代わりに、標記化合物（３２mg、３２％）に変換し、それをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．９／３４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４３
３，６，１０−トリメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）５−メチル−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ａと同様に、２−フルオロ−５−メチル−ベンゾニトリルを、４−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと９０℃で１６時間反応させた。水で処理した後、標記化合物を白色の固体として得た（収率：４８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｂ）２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−メチル−ベンゾニトリル
実施例５ｂと同様に、５−メチル−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ＤＭＦ中のEschenmoser塩と９０℃で４時間反応させた。溶媒を蒸発し、水で処理し、クロマトグラフィーに付して、標記化合物を油状物として得て、放置して凝固させた（収率：６４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｃ）［３−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
実施例５ｃと同様に、２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−メチル−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと４℃で７日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た（収率：８３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９．５［Ｍ］^＋

ｄ）３，６，１０−トリメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、３−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物を、ＤＭＦ中の酢酸ヒドラジドと１５０℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発し、ＭｅＯＨで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た（収率：９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４４
３，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、３−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物（実施例４３ｃ）を、ＤＭＦ中のギ酸ヒドラジドと１５０℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発し、ＭｅＯＨで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た（収率：１４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４５
３−メトキシ−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）５−メトキシ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ａと同様に、２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゾニトリルを、４−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと１００℃で４８時間反応させた。水で処理し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた後、標記化合物を白色の固体として得た（収率：７２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｂ）２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリル
実施例５ｂと同様に、５−メトキシ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ＤＭＦ中のEschenmoser塩と７０℃で１６時間反応させた。溶媒を蒸発し、水で処理し、クロマトグラフィーに付して、標記化合物を油状物として得た（収率：８３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｃ）［３−（２−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
実施例５ｃと同様に、２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと４℃で６日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た（収率：８９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８５．１［Ｍ］^＋

ｄ）３−メトキシ−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、［３−（２−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物を、ＤＭＦ中の酢酸ヒドラジドと１５０℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発し、ＭｅＯＨで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た（収率：１７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４６
３−メトキシ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、［３−（２−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物（実施例４５ｃ）を、ＤＭＦ中のギ酸ヒドラジドと１５０℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発し、ＭｅＯＨで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た（収率：２９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４７
３−トリフルオロメチル−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）５−トリフルオロメチル−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ａと同様に、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリルを、４−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと９０℃で１６時間反応させた。水で処理し、酢酸エチルで抽出した後、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、標記化合物とその位置異性体［５−トリフルオロメチル−２−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル］の３．４：１混合物を明褐色の油状物として得た（収率：８５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｂ）５−トリフルオロメチル−２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ｂと同様に、５−トリフルオロメチル−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（＋位置異性体）を、ＤＭＦ中のEschenmoser塩と９０℃で１６時間反応させた。溶媒を蒸発し、水で処理し、クロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色の油状物として得たが、これは次の工程で使用するのに十分純粋であった（収率：５３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｃ）［３−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
実施例５ｃと同様に、５−トリフルオロメチル−２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと４℃で３日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た（収率：６１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．３［Ｍ］^＋

ｄ）３−トリフルオロメチル−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、［３−（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物を、ＤＭＦ中のギ酸ヒドラジドと１５０℃で１６時間反応させた。溶媒を蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）に付して、標記化合物（収率：４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４８
１０−メチル−３−ニトロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾニトリル
実施例５ａと同様に、２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリルを、４−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと２０℃で１時間反応させた。水で処理して、標記化合物とその位置異性体［２−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾニトリル］の３．６：１混合物を明褐色の固体として得た（収率：６９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｂ）２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾニトリル
実施例５ｂと同様に、２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾニトリル（＋位置異性体）を、ＤＭＦ中のEschenmoser塩と９０℃で１６時間反応させた。溶媒を蒸発し、水で処理し、クロマトグラフィーに付して、標記化合物を黄色の油状物として得たが、これは次の工程で使用するのに十分純粋であった（収率：３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｃ）［３−（２−シアノ−４−ニトロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
実施例５ｃと同様に、２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと４℃で３日間反応させた。標記化合物を明褐色の結晶性物質として得たが、これは次の工程で使用するのに十分純粋であった（収率：７５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４１．４［Ｍ−ＮＭｅ_３］^＋

ｄ）１０−メチル−３−ニトロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、［３−（２−シアノ−４−ニトロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物を、ＤＭＦ中のギ酸ヒドラジドと１５０℃で１６時間反応させた。溶媒を蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）に付して、標記化合物（収率：１２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４９
３−トリフルオロメトキシ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（２３３mL）中の１−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（２１．０ｇ、１１７mmol）の溶液を、＜−７０℃まで冷却した。tert−ブチルリチウム（ペンタン中１．５モル溶液の８６mL、１２９mmol）を、温度を＜−７０℃に保つ速度で加えた。ドライアイス浴中での撹拌を１５分間続け、次にＤＭＦ（１１．６mL、１５０mmol）を、温度を＜−７０℃に保ちながら滴下した。３０分後、反応混合物を室温にし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２）に付した。標記化合物（１１．０ｇ、５３％）を明黄色の油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝７．６０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）．

ｂ）Ｅ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドオキシム
エタノール（５０mL）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（９．７８ｇ、４７mmol）の溶液を、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（３．５９ｇ、５２mmol）及び酢酸ナトリウム（４．２７ｇ、５２mmol）で処理した。混合物を２時間還流し、溶媒を蒸発し、残渣を水（５０mL）で撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン類：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２）に付して、標記化合物（９．２１ｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２３．０［Ｍ］^＋

ｃ）２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル
ＴＨＦ（４００mL）中のＥ−２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドオキシム（４７．５ｇ、２１３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（６５．０mL、４６６mmol）を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（３２．８mL、２３６mmol）を、温度を＜３０℃に保つ速さで加えた。室温で１時間後、揮発物を全て蒸発した（４０℃、２００mbar）。油状残渣を分配し（エーテル／水）、有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。蒸留して（２４mbar、Ｔ＝８０〜８３℃）、標記化合物（３６．１ｇ、８３％）を得たが、これは次の工程で使用するのに十分純粋であった。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０５［Ｍ］^＋

ｄ）５−トリフルオロメトキシ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ａと同様に、２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリルを、４−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと９０℃で１６時間反応させた。水で処理して、標記化合物とその位置異性体［５−トリフルオロメトキシ−２−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル］の３：１混合物を明褐色の粘性油状物として得た（収率：１００％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝２．１９（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．

ｅ）２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル
実施例５ｂと同様に、５−トリフルオロメトキシ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（＋位置異性体）を、ＤＭＦ中のEschenmoser塩と９０℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発し、水で処理し、クロマトグラフィーに付して、標記化合物を無色の油状物として得たが、これは次の工程で使用するのに十分純粋であった（収率：３８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝１．９３（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．

ｆ）［３−（２−シアノ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
実施例５ｃと同様に、２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと４℃で２日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た（収率：５３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．１［Ｍ］^＋

ｇ）３−トリフルオロメトキシ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、［３−（２−シアノ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物を、ＤＭＦ中のギ酸ヒドラジドと１２０℃で４時間、次に１５０℃で１６時間反応させた。溶媒を蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９６：４）に付して、標記化合物（収率：３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５０
３−クロロ−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）５−クロロ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ａと同様に、５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを、４−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと９０℃で２０時間反応させた。水で処理し、酢酸エチルから結晶化させた後、標記化合物を白色の固体として得た（収率：６３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｂ）５−クロロ−２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ｂと同様に、５−クロロ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ＤＭＦ中のEschenmoser塩と９０℃で１６時間反応させた。溶媒を蒸発し、水で処理し、酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物を白色の固体として得た（収率：１７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｃ）［３−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
実施例５ｃと同様に、５−クロロ−２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと４℃で４日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た（収率：９４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．２［Ｍ−ＮＭｅ_３］^＋

ｄ）３−クロロ−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、［３−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物を、ＤＭＦ中の酢酸ヒドラジドと１５０℃で２４時間反応させた。氷浴中で冷却する間に、標記化合物を白色の固体として結晶化させた（収率：４３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５１
３−フルオロ−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）５−フルオロ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ａと同様に、２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルを、４−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと９０℃で２０時間反応させた。水で処理し、酢酸エチルから結晶化させた後、標記化合物を白色の固体として得た（収率：４１％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｂ）２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例５ｂと同様に、５−フルオロ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ＤＭＦ中のEschenmoser塩と９０℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発し、水で処理し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、標記化合物を白色の固体として得た（収率：３４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｃ）［３−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
実施例５ｃと同様に、２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと４℃で４日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た（収率：９８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４．１［Ｍ−ＮＭｅ_３］^＋

ｄ）３−フルオロ−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、［３−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物を、ＤＭＦ中の酢酸ヒドラジドと１５０℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発し、残渣をＭｅＯＨから結晶化させて、標記化合物を白色の固体として得た（収率：２８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５２
３−ヨード−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）５−ヨード−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ａと同様に、２−フルオロ−５−ヨード−ベンゾニトリルを、４−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと９０℃で２０時間反応させた。水で処理して、標記化合物とその位置異性体［５−ヨード−２−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル］の１．９：１混合物を白色の固体として得た（収率：９２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｂ）２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−ヨード−ベンゾニトリル
実施例５ｂと同様に、５−ヨード−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（＋位置異性体）を、ＤＭＦ中のEschenmoser塩と９０℃で７２時間反応させた。溶媒を蒸発し、水で処理し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）に付して、標記化合物を白色の固体として得た（収率：３８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｃ）［３−（２−シアノ−４−ヨード−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
実施例５ｃと同様に、２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−ヨード−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと４℃で３日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た（収率：９４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．１［Ｍ−ＮＭｅ_３］^＋

ｄ）３−ヨード−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、［３−（２−シアノ−４−ヨード−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物を、ＤＭＦ中の酢酸ヒドラジドと１５０℃で２４時間反応させた。氷浴中で冷却する間に、標記化合物をオフホワイトの固体として結晶化させた（収率：２９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５３
３−ヨード−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（１：１）
実施例５ｄと同様に、［３−（２−シアノ−４−ヨード−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物（実施例５２ｃ）を、ＤＭＦ中のギ酸ヒドラジドと１５０℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発し、ＭｅＯＨで粉砕して、標記化合物を遊離塩基として得た。塩酸塩をＭｅＯＨ／エーテルから結晶化させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率：４３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５４
４−クロロ−３−フルオロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（１：１）
ａ）２−クロロ−３−フルオロ−６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
エタノール（８０mL）中の２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１６．５ｇ、９３mmol）の溶液を、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（７．８０ｇ、１１２mmol）及び酢酸ナトリウム（９．２０ｇ、１１２mmol）で処理した。混合物を１６時間加熱還流し、次に溶媒を蒸発し、残渣を水と撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥して、２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒドオキシムを得た。それを無水酢酸（１４０mL）に溶解し、１６時間還流し、次に混合物を蒸発して、２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンゾニトリルを明褐色の液体として得た（１０．６ｇ、６５％）。実施例５ａと同様に、この化合物を、４−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと９０℃で２０時間反応させた。水で処理し、酢酸エチルで抽出し、続いてクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）に付して、標記化合物を白色の固体として得た（収率：６％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｂ）２−クロロ−６−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例５ｂと同様に、２−クロロ−３−フルオロ−６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ＤＭＦ中のEschenmoser塩と９０℃で１６時間反応させた。溶媒を蒸発し、水で処理し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）に付して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（収率：５２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｃ）［３−（３−クロロ−２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
実施例５ｃと同様に、２−クロロ−６−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと４℃で３日間反応させた。標記化合物をオフホワイトの結晶性物質として得た（収率：５９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．１［Ｍ−ＮＭｅ_３］^＋

ｄ）４−クロロ−３−フルオロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（１：１）
実施例５ｄと同様に、［３−（３−クロロ−２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物を、ＤＭＦ中のギ酸ヒドラジドと１５０℃で１６時間反応させた。溶媒を蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）に付して、標記化合物の遊離塩基を得た。ＨＣｌ塩をＭｅＯＨ／エーテルから結晶化させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率：４４％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５５
６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ａと同様に、２−フルオロ−ベンゾニトリルを、４−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと９０℃で１６時間反応させた。水で処理した後、標記化合物を白色の固体として得た（収率：６０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｂ）２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ｂと同様に、２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ＤＭＦ中のEschenmoser塩と９０℃で５時間反応させた。溶媒を蒸発し、水で処理し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９６：４）に付して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（収率：５７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｃ）［３−（２−シアノ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
実施例５ｃと同様に、２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと４℃で２日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た（収率：９８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９６．１［Ｍ−ＮＭｅ_３］^＋

ｄ）６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、［３−（２−シアノ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物を、ＤＭＦ中の酢酸ヒドラジドと１５０℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）に付して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率：１０％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５６
４−フルオロ−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）２−フルオロ−６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ａと同様に、２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリルを、４−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと９０℃で１６時間反応させた。抽出処理し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９８：２）に付した後、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率：２９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝２．１９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），７．３９（ｓ with fine splitting, １Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍｃ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．

ｂ）２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−６−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例５ｂと同様に、２−フルオロ−６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ＤＭＦ中のEschenmoser塩と９０℃で７時間反応させた。溶媒を蒸発し、抽出処理し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）に付して、標記化合物を明黄色の固体として得た（収率：４６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝１．９４（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９６（ｍ，１Ｈ）．

ｃ）［３−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
実施例５ｃと同様に、２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−６−フルオロ−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと４℃で２日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た（収率：９８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４．３［Ｍ−ＮＭｅ_３］^＋

ｄ）４−フルオロ−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、［３−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物を、ＤＭＦ中の酢酸ヒドラジドと１５０℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発し、残渣をＭｅＯＨから結晶化させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率：３５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５７
４−フルオロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、［３−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物（実施例５６ｃ）を、ＤＭＦ中のギ酸ヒドラジドと１５０℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発し、残渣をＭｅＯＨから結晶化させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率：２７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５８
４−クロロ−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）２−クロロ−６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ａと同様に、２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾニトリルを、４−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと９０℃で１６時間反応させた。水で処理し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた後、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率：７３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｂ）２−クロロ−６−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ｂと同様に、２−クロロ−６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ＤＭＦ中のEschenmoser塩と９０℃で５時間反応させた。溶媒を蒸発し、抽出処理し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９８：２）に付して、標記化合物を白色の固体として得た（収率：２９％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

ｃ）［３−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
実施例５ｃと同様に、２−クロロ−６−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと４℃で２日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た（収率：８８％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．３［Ｍ−ＮＭｅ_３］^＋

ｄ）４−クロロ−６，１０−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、［３−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物を、ＤＭＦ中の酢酸ヒドラジドと１５０℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）に付して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率：４３％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５９
４−クロロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例５ｄと同様に、［３−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物（実施例５８ｃ）を、ＤＭＦ中のギ酸ヒドラジドと１５０℃で２４時間反応させた。溶媒を蒸発し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）に付して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率：３７％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６０
１−フルオロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（１：１）
ａ）３−フルオロ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
実施例５ａと同様に、２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリルを、４−メチルイミダゾール及び炭酸カリウムと９０℃で１６時間反応させた。水で処理し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させた後、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率：２８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝２．１９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），７．２６（ｓ with fine splitting, １Ｈ），７．７１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，３Ｈ）

ｂ）２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例５ｂと同様に、３−フルオロ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリルを、ＤＭＦ中のEschenmoser塩と９０℃で１６時間反応させた。溶媒を蒸発し、水で処理し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９８：２）に付して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（収率：１３％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝１．９１（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．９２（ｍ，４Ｈ）

ｃ）［３−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物
実施例５ｃと同様に、２−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−イミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルを、ヨウ化メチルと４℃で２日間反応させた。標記化合物を白色の結晶性物質として得た（収率：９２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４．２［Ｍ−ＮＭｅ_３］^＋

ｄ）１−フルオロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（１：１）
実施例５ｄと同様に、［３−（２−シアノ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−トリメチル−アンモニウム；ヨウ化物を、ＤＭＦ中のギ酸ヒドラジドと１５０℃で１６時間反応させた。溶媒を蒸発し、水で処理し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９７：３）に付して、標記化合物を遊離塩基として得た。塩酸塩をＭｅＯＨ／エーテルから結晶化させた（総収率：５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

Claims

式

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、ニトロ、シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’であり、
Ｒ^２は、水素又はメチルであり、
Ｒ^３は、低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲンによって置換されている低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｍ−ＣＨ_３であるか、非置換であるか、ハロゲンによって置換されているフェニルであるか、非置換であるか、低級アルキルによって置換されているピリジニル又はチエニルであるか、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−シクロアルキル、低級アルケニル−シクロアルキル、低級アルキニル−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｍＯＨであるか、低級アルキニル−フェニルであり、フェニル環は、非置換であるか、ハロゲン、ＣＦ_３、低級アルキル又は低級アルコキシによって置換されているものであり、
Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ’’は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり、
ｎは、０、１又は２であり、
ｍは、１、２又は３であり、
ｏは、１又は２である）
の置換イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体、又は
１０−（２，２−ジフルオロ−エチル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩。
Ｒ^３が低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
化合物が
１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−エチル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−エチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−エチル−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−プロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ブロモ−１０−プロピル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−ヨード−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−クロロ−３−フルオロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−フルオロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、又は
４−クロロ−１０−メチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項２記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
３−クロロ−１０−シクロプロピルメチル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピンである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^３が低級アルケニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
１０−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−ビニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−（Ｅ）−プロペニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、又は
３−クロロ−１０−（Ｚ）−プロペニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項６記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^３が低級アルケニル−シクロアルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
３−クロロ−１０−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−ビニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、又は
３−クロロ−１０−（（Ｚ）−２−シクロプロピル−ビニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項８記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^３が低級アルキニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
１０−エチニル−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、又は
３−ブロモ−１０−エチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^３が、場合により置換されている低級アルキニル−フェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
３−フルオロ−１０−フェニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−フェニルエチニル−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−（３−クロロ−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
３−フルオロ−１０−（３−メチル−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン、又は
３−フルオロ−１０−（３−イソプロピル−フェニルエチニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項１２記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^３が低級アルキニル−（ＣＲ’Ｒ’’）_ｍＯＨである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
３−クロロ−１０−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項１４記載の式Ｉの化合物。
Ｒ^３が、ハロゲンによって置換されている低級アルケニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
１０−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−９Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項１６記載の式Ｉの化合物。
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ）式

の化合物をヒドラジン及び水酸化カリウムと反応させて、Wolf-Kishner還元によって式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１に記載したとおりである）
の化合物を得ること、及び
所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に転換すること
を含む方法。
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
ｇ）式

の化合物を還元剤で還元して式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１に記載したとおりであり、Ｒは低級アルキルである）
の化合物を得ること、及び
所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に転換すること
を含む方法。
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
ｈ）式

の化合物を、パラジウム（０）触媒作用下、式

（式中、Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＣｌ又は−Ｓｎ（アルキル）_３であり、Ａｒは、非置換であるか、置換されているフェニル、又は非置換であるか、置換されているピリジルである）
の化合物と反応させて式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１に記載したとおりである）
の化合物を得ること、及び
所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に転換すること
を含む方法。
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
ｉ）式

の化合物を、パラジウム（０）又は銅（Ｉ）触媒作用下、式

（式中、Ａｒは、非置換であるか、置換されているフェニル、又は非置換であるか、置換されているピリジルである）
の化合物と反応させて式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１に記載したとおりである）
の化合物を得ること、及び
所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に転換すること
を含む方法。
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
ｊ）式

（式中、Ｘは、ハロゲンである）
の化合物を、パラジウム（０）触媒作用下、式

（式中、Ｒ^１は、低級アルキル、シクロアルキル又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’ であり、Ｒ’は、請求項１に記載したとおりである）
の化合物と反応させて式

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１に記載したとおりであり、Ｒ^１は、低級アルキル、シクロアルキル又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ’であり、Ｒ’は、請求項１に記載したとおりである）
の化合物を得ること、及び
所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に転換すること
を含む方法。
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
ｋ）式

（式中、Ｘは、ハロゲンである）
の化合物を式

（式中、Ｒ^１’は、低級アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨであり、ｍは、請求項１に記載したとおりである）
の化合物と反応させて式

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、請求項１に記載したとおりであり、Ｒ^１は、低級アルコキシ又は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ（ＣＨ_２）_ｍＯＨであり、ｍは、請求項１に記載したとおりである）
の化合物を得ること、及び
所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に転換すること
を含む方法。
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
ｌ）式

の化合物を式

の化合物と反応させて式

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、請求項１に記載したとおりであり、Ｒ^３は低級アルキルである）
の化合物を得ること、及び
所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に転換すること
を含む方法。
請求項１８〜２４のいずれかに記載の方法によって調製された請求項１記載の式Ｉの化合物。
請求項１記載の式Ｉの一つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
向知性薬又は認知障害から選択される、ＧＡＢＡＡα５サブユニットに関連する疾患の処置のための、請求項２６記載の医薬。
アルツハイマー病の処置のための、請求項２７記載の医薬。
向知性薬又は認知障害の処置のための医薬を調製するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
アルツハイマー病の処置のための医薬を調製するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。