ES2307230T3 - Imidazo-benzodiacepinas tetraciclicas como moduladores de los receptores gaba. - Google Patents
Imidazo-benzodiacepinas tetraciclicas como moduladores de los receptores gaba. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina de la fórmula (Ver fórmula) en la que R 1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, nitro, cicloalquilo, -O(CH2)mO(CH2)mOH o -C*C-R''; R 2 es hidrógeno o metilo; R 3 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido por halógeno, alquinilo inferior, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CR''R'''')m-CH3, o es fenilo, sin sustituir o sustituido por halógeno, o es piridinilo o tienilo, sin sustituir o sustituidos por alquilo inferior, o es -(CH2)n-NH-cicloalquilo, (alquenilo inferior)-cicloalquilo, (alquinilo inferior)-(CR''R'''')mOH, o es (alquinilo inferior)-fenilo, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por halógeno, CF3, alquilo inferior o alcoxi inferior; R'' es hidrógeno o alquilo inferior; R'''' es hidrógeno, hidroxi o alquilo inferior; n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; o es 1 ó 2; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, en donde "alquilo inferior" y "alcoxilo inferior" denotan grupos que contienen 1-7 átomos de carbono; y en donde "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" denotan grupos que contienen 2-7 átomos de carbono.
Description
Imidazo-benzodiacepinas
tetracíclicas como moduladores de los receptores GABA.
La presente invención se refiere a derivados de
imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepinas
sustituidas de la fórmula siguiente:
en la
que
- R^{1}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, nitro, cicloalquilo, -O(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{m}OH o -C\equivC-R';
- R^{2}
- es hidrógeno o metilo;
- R^{3}
- es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido por halógeno, alquinilo inferior, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CR'R'')_{m}-CH_{3}, o es fenilo, sin sustituir o sustituido por halógeno, o es piridinilo o tienilo, sin sustituir o sustituidos por alquilo inferior, o es -(CH_{2})_{n}-NH-cicloalquilo, (alquenilo inferior)-cicloalquilo, (alquinilo inferior)-(CR'R'')_{m}OH, o es (alquinilo inferior)-fenilo, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por halógeno, CF_{3}, alquilo inferior o alcoxi inferior;
- R'
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R''
- es hidrógeno, hidroxi o alquilo inferior;
- n
- es 0, 1 ó 2;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- o
- es 1 ó 2;
y a sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables.
Ahora se ha encontrado que este grupo de
compuestos presenta una gran afinidad y selectividad para los puntos
de fijación de los receptores GABA A \alpha5 y pueden ser útiles
como mejoradores cognitivos o para el tratamiento de trastornos
cognitivos del tipo enfermedad de Alzheimer.
Los receptores del principal neurotransmisor
inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se
dividen en dos grupos principales: (1) los receptores GABA A, que
son miembros de un supergrupo de canales iónicos regulados por
ligandos y (2) los receptores GABA B, que son miembros del grupo de
receptores fijados sobre la proteína G. El complejo de receptor
GABA A que es un polímero proteico heteropentamérico fijado a
membrana se compone principalmente de las subunidades \alpha,
\beta y \gamma.
En la actualidad se han clonado y secuenciado ya
un total de 21 subunidades del receptor GABA A. Se requieren tres
tipos de subunidades (\alpha, \beta y \gamma) para la
construcción de los receptores GABA A recombinantes, que imitan en
gran manera las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y
farmacológicas de los receptores GABA A nativos obtenidos de
células de cerebro de mamífero. Existen indicios muy fundados de que
el sitio de fijación de la benzodiazepina se sitúa entre las
subunidades \alpha y \gamma. Entre los receptores GABA A
recombinantes, el \alpha1\beta2\gamma2 imita muchos efectos de
los subtipos del tipo I BzR clásico, mientras que los canales
iónicos \alpha2\beta2\gamma2, \alpha3\beta2\gamma2 y
\alpha5\beta2\gamma2 se consideran del tipo II BzR.
McNamara y Skelton han publicado en
Psychobiology 21, 101-108 que el agonista
inverso \beta-CCM del receptor de la
benzodiazepina mejora el aprendizaje espacial en el laberinto de
agua de Morris. Sin embargo, el \beta-CCM y otros
agonistas inversos de receptores de benzodiazepina convencionales
son proconvulsivos o convulsivos, lo cual impide su utilización
como agentes de mejora cognitiva en humanos. Además, estos
compuestos no son selectivos de las subunidades de receptores GABA
A, mientras que un agonista inverso total o parcial de un receptor
GABA A \alpha5, que esté relativamente libre de actividad en los
sitios de fijación de los receptores GABA A \alpha1 y/o \alpha2
y/o \alpha3, podrá utilizarse para obtener un medicamento que sea
útil para mejorar la cognición, teniendo una actividad
proconvulsiva reducida o nula. También es posible utilizar los
agonistas inversos de GABA A \alpha5 que no estén libres de
actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A
\alpha1 y/o \alpha2 y/o \alpha3 pero que sean funcionalmente
selectivos de las subunidades que contienen el \alpha5. Sin
embargo, son preferidos los agonistas inversos que son selectivos de
las subunidades GABA A \alpha5 y están relativamente exentos de
actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A
\alpha1, \alpha2 y \alpha3.
Son objeto de la presente invención los
compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables,
la obtención de los compuestos recién mencionados, los medicamentos
que los contienen y su fabricación así como los compuestos antes
mencionados para uso en el control o la prevención de enfermedades,
en especial de enfermedades y trastornos del tipo mencionado
anteriormente o para la fabricación de los medicamentos
correspondientes.
La indicación más preferida con arreglo a la
presente invención es la enfermedad de Alzheimer.
Las definiciones siguientes de los términos
generales empleados en la presente descripción se aplicarán con
independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en
combinación con otros.
Tal como se emplea en la descripción, el término
"alquilo inferior" indica un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia de
1 a 4, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo y similares.
Tal como se emplea en la descripción, el término
"alquilo inferior sustituido por halógeno" indica un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de
carbono, con preferencia de 1 a 4, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo y similares, en
el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un
átomo de halógeno.
Tal como se emplea en la descripción, el término
"alcoxi inferior" indica un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia de
1 a 4, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo y similares, ya definido antes y que está
unido a través de un átomo de oxígeno.
Tal como se emplea en la descripción, el término
"alcoxi inferior sustituido por halógeno" indica un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de
carbono, con preferencia de 1 a 4, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo y similares, ya
definido antes y que está unido a través de un átomo de oxígeno y
en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por
un átomo de halógeno.
El término "alquenilo inferior" indica un
grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 7
átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4, y en el que por lo
menos un enlace es un doble enlace.
El término "alquenilo inferior sustituido por
halógeno" indica un grupo hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, con preferencia de
2 a 4, y en el que por lo menos un enlace es un doble enlace y en
el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado con un
átomo de halógeno.
El término "alquinilo inferior" indica un
grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 7
átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4, y en el que por lo
menos un enlace es un triple enlace.
El término "halógeno" indica cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "cicloalquilo" indica un anillo
alquilo cíclico, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo,
por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos
inorgánicos y orgánicos, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares.
Son preferidos a título ejemplar los compuestos,
que tienen una actividad de fijación (Ki) menor que 5 nM y son
selectivos de las subunidades GABA A \alpha5 y están relativamente
exentos de actividad en los sitios de fijación de los receptores
GABA A \alpha1, \alpha2 y \alpha3.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos, en los que R^{3} es alquilo inferior, por ejemplo los
compuestos siguientes:
10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
10-etil-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-etil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
10-etil-3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-propil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-propil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-yodo-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
4-cloro-3-fluor-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
4-fluor-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
o
4-cloro-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos, en los
que R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, un ejemplo de
ellos es el compuesto
3-cloro-10-ciclopropilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{3} es alquenilo inferior, por ejemplo los
compuestos siguientes:
10-vinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-vinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-vinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-(E)-propenil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
o
3-cloro-10-(Z)-propenil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos, en los
que R^{3} es (alquenilo inferior)-cicloalquilo,
por ejemplo los compuestos siguientes:
3-cloro-10-((E)-2-ciclopropil-vinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
o
3-cloro-10-((Z)-2-ciclopropil-vinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos, en los
que R^{3} es alquinilo inferior, por ejemplo los compuestos
siguientes:
10-etinil-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-etinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
o
3-bromo-10-etinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos, en los
que R^{3} es (alquinilo inferior)-fenilo
opcionalmente sustituido, por ejemplo los compuestos
siguientes:
3-fluor-10-feniletinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-feniletinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-(3-fluor-feniletinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-(3-cloro-feniletinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-(3-trifluormetil-feniletinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-(3-metoxi-feniletinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-(3-metil-feniletinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
o
3-fluor-10-(3-isopropil-feniletinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos, en los
que R^{3} es (alquinilo inferior)-(CR'R'')_{m}OH opcionalmente
sustituido, por ejemplo el compuesto siguiente:
3-cloro-10-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en la que R^{3} es alquenilo inferior sustituido por
halógeno o es alquilo inferior sustituido por halógeno, por ejemplo
los compuestos siguientes:
10-(2,2-difluor-vinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
o
10-(2,2-difluor-etil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya
conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a
continuación, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con hidrazina e hidróxido potásico
en una reducción de Wolf-Kishner para obtener un
compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con una amina de la
fórmula
H_{2}N-cicloalquilo,
en presencia de
NaBH_{4}
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
R^{4}R^{5}=PPh_{3}, en la que R^{4} y R^{5} con
independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o
cicloalquilo,
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente,
o
\newpage
d) hidrogenar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de
Pd/C
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y R^{5} con
independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o
cicloalquilo y R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
e) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para obtener un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
f) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con hidrazina e hidróxido potásico
en una reducción de Wolf-Kishner para obtener un
compuesto de la
fórmula
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente y R es alquilo inferior,
o
\vskip1.000000\baselineskip
g) reducir un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un reactivo reductor, tal como
el borhidruro sódico, para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente y R es alquilo inferior,
o
\vskip1.000000\baselineskip
h) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
X-Ar
en la que X es
-B(OH)_{2}, -ZnBr, -ZnCl o
-Sn(alquilo)_{3} y Ar es fenilo sin sustituir o
sustituido o piridilo sin sustituir o
sustituido,
mediante una catálisis con paladio(0)
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
i) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
en la que Ar es fenilo sin
sustituir o sustituido o piridilo sin sustituir o
sustituido,
mediante una catálisis con paladio(0) o
con cobre(I)
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
j) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
en la que X es halógeno, con
preferencia
bromo,
con un compuesto de la fórmula
R^{1}-ZnCl o
R^{1}-Sn(alquilo)_{3}
en la que R^{1} es alquilo
inferior, cicloalquilo o
-C\equivC-R'
en una catálisis con paladio(0)
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{2} y R^{3} tienen
los significados definidos anteriormente y R^{1} es alquilo
inferior, cicloalquilo o -C\equivC-R',
o
\vskip1.000000\baselineskip
k) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es halógeno, con
preferencia
flúor,
con un compuesto de la fórmula
R^{1'}-ONa
en la que R^{1'} es alquilo
inferior o
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{m}OH
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} y R^{3} tienen
los significados definidos anteriormente y R^{1} es alcoxi
inferior u
-O(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{m}OH
o
\vskip1.000000\baselineskip
l) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
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con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente y R^{3} es alquilo
inferior,
y, si se desea, convertir un compuesto de la
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes esquemas (esquemas
1-11) describen los procesos de obtención de los
compuestos de la fórmula I con mayor detalle. Los materiales de
partida son compuestos conocidos o que pueden obtenerse con arreglo
a métodos ya conocidos de la técnica.
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Esquema
1
en el que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos
anteriormente.
Con arreglo al esquema 1, un compuesto
intermedio apropiado de la fórmula XI ya es conocido (EP 519 307) o
puede obtenerse por métodos conocidos de la técnica, por ejemplo
mediante el método siguiente.
Se disuelven en dioxano un compuesto idóneo de
la fórmula VII, un derivado de ácido 2-aminobenzoico
sustituido por R^{1}, y cloroacetonitrilo y se hace burbujear a
través de la mezcla reaccionante una débil corriente de HCl seco
entre 5ºC y 15ºC durante un período de varias horas. Después de
agregar cloroacetonitrilo adicional, se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante varias horas. Se purifica el compuesto
obtenido de la fórmula VIII por métodos convencionales y se
disuelve en cloroformo en presencia de
N,N-dimetil-p-toluidina.
Se añade oxicloruro de fósforo y se calienta la solución. Se
purifica el compuesto obtenido de la fórmula IX por métodos
conocidos y se calienta con un compuesto de la fórmula VI, una
acilhidrazida, en tolueno durante varias horas, obteniéndose un
compuesto de la fórmula X, por ejemplo el compuesto
5-clorometil-9-fluor-1,2,4-triazolo[4,3-c]quinazolina.
Finalmente se obtiene un compuesto de la fórmula XI disolviendo un
compuesto de la fórmula X en dioxano y tratándolo con hidróxido
sódico acuoso de tal manera que la temperatura de reacción se
mantenga entre 10ºC y 15ºC. El aislamiento y la purificación
convencionales permiten obtener el correspondiente compuesto de la
fórmula XI, por ejemplo la
10-fluor-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-ona.
\newpage
Esquema
2
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en el que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos
anteriormente.
Con arreglo al esquema 2, el correspondiente
compuesto intermedio de la fórmula XI puede obtenerse como
alternativa del modo siguiente:
Se calienta el correspondiente compuesto de la
fórmula XII, un 2-aminobenzonitrilo sustituido por
R^{1}, con cloroformiato de etilo para obtener un carbamato de la
fórmula XIII, que se trata con un compuesto de la fórmula VI, una
acilhidrazida, en
1-metil-2-pirrolidona
a 160ºC con eliminación del etanol. La purificación convencional
permite obtener una urea de la fórmula XIV que se calienta con
hidróxido sódico acuoso en etilenglicol para obtener un compuesto
de la fórmula XV. Por tratamiento de un compuesto de la fórmula XV
con cloruro de cloroacetilo en ácido acético se obtiene una amida
de la fórmula XVI, que se trata con hidróxido sódico acuoso en
dioxano a temperatura ambiente para obtener el compuesto intermedio
de la fórmula XI. Como alternativa puede transformarse directamente
un compuesto de la fórmula XV para obtener un compuesto de la
fórmula XI disolviendo un compuesto de la fórmula XVI en dioxano y
piridina y añadiendo por goteo el cloruro de cloroacetilo a una
temperatura entre 10ºC y 15ºC. Después de agitar durante un corto
período de tiempo se añade hidróxido sódico acuoso y se agita la
mezcla reaccionante durante varias horas a temperatura ambiente para
obtener el compuesto de la fórmula XI.
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Esquema
3
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y R^{1} y R^{2} tienen los
significados definidos
anteriormente.
\newpage
Con arreglo al esquema 3 se trata un compuesto
de la fórmula XI con un agente activante en presencia de una base a
temperatura elevada, por ejemplo oxicloruro de fósforo en tolueno o
cloroformo en presencia de
N,N-dimetil-p-toluidina,
para obtener un compuesto de la fórmula XVII que se aísla por
métodos convencionales o se utiliza directamente en el siguiente
paso de reacción. Finalmente se obtiene un compuesto de la fórmula
XVIII por reacción de un compuesto de la fórmula XVII con una
mezcla de una solución enfriada de diisopropilamida de litio o de
hexametildisilazida de litio en THF y
(E)-(dimetilamino-metilenamino)-acetato
de etilo o con una mezcla de una solución enfriada de
isocianoacetato de etilo en THF y tert-butóxido
potásico o hidruro sódico.
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Esquema
4
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en el que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos
anteriormente.
Según el esquema 4 se calienta un compuesto de
la fórmula XVIII con un agente reductor, por ejemplo borhidruro de
litio o similares, en un disolvente adecuado, por ejemplo
tetrahidrofurano o similares, para obtener un alcohol de la fórmula
XIX que se oxida por tratamiento con óxido de manganeso (IV) en
diclorometano a temperatura ambiente, obteniéndose un aldehído de
la fórmula general II.
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Esquema
5
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en el que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente y R es
cicloalquilo.
\newpage
Según el esquema 5 puede transformarse un
compuesto de la fórmula II en un compuesto de la fórmula
I-1 sustituido por metilo mediante una reducción de
Wolf-Kishner utilizando hidrazina e hidróxido
potásico en dietilenglicol a temperatura elevada. Por reacción del
compuesto II con un reactivo de tipo Wittig, por ejemplo un reactivo
preparado "in situ" a partir del bromuro de
metiltrifenilfosfonio y amida sódica en tetrahidrofurano, a
temperatura ambiente, se obtiene un compuesto olefínico de la
fórmula general I-3 que seguidamente puede reducirse
con hidrógeno y un catalizador de paladio (0), por ejemplo
paladio(0) sobre carbón, en un disolvente adecuado, por
ejemplo etanol, a temperatura ambiente, para obtener un compuesto de
la fórmula general I-4. Además, por reacción de un
aldehído de la fórmula II con
1-diazo-2-oxopropilfosfonato
de dimetilo y carbonato potásico como base, en metanol, a
temperatura ambiente, se obtiene un compuesto alquino terminal de la
fórmula I-5. Los compuestos sustituidos por
metilenamino de la fórmula I-2 pueden obtenerse por
aminación reductora del aldehído II mediante el tratamiento del
compuesto II con una amina adecuada, por ejemplo la
ciclopropilamina, en diclorometano, a temperatura ambiente y
después con un agente reductor, por ejemplo el borhidruro sódico, a
temperatura elevada.
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Esquema
6
en el que R es alquilo inferior y
R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos
anteriormente.
Según el esquema 6 se saponifica un éster de
ácido carboxílico de la fórmula XVIII para obtener el
correspondiente ácido carboxílico, que puede tratarse con un
reactivo activador, por ejemplo el clorhidrato de la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
en presencia del clorhidrato de la
N,O-dimetilhidroxilamina y una base, por ejemplo la
N-metilmorfolina, en una mezcla de disolvente de
diclorometano y DMF, a temperatura ambiente, obteniéndose un
compuesto de la fórmula XX. Esta amida de la fórmula XX puede
transformarse en la cetona correspondiente de la fórmula general III
por reacción con un reactivo de Grignard adecuado, por ejemplo
cloruro de metilmagnesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo
THF o similares, a temperatura ambiente o más elevada.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
en el que R es alquilo inferior y
R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos
anteriormente.
Según el esquema 7 puede transformarse un
compuesto de la fórmula III en un compuesto de la fórmula
I-6 sustituido por alquilo mediante una reducción
de Wolf-Kishner utilizando hidrazina e hidróxido
potásico en dietilenglicol a temperatura elevada. Por reducción de
una cetona de la fórmula III mediante tratamiento con un reactivo
idóneo, por ejemplo borhidruro sódico o similares, en un disolvente
adecuado, por ejemplo metanol, a temperatura ambiente se obtiene un
alcohol secundario de la fórmula general I-7.
Esquema
8
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\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos
anteriormente.
Según el esquema 8 se hidroliza un compuesto de
la fórmula XVIII en el correspondiente ácido carboxílico, por
ejemplo mediante tratamiento con hidróxido sódico en etanol a
temperatura elevada, el ácido se descarboxila para obtener un
compuesto de la fórmula XXI por agitación en un disolvente
apropiado, por ejemplo dibutiléter del dietilenglicol, a
temperatura elevada, por ejemplo 200ºC o similares, durante algún
tiempo. Finalmente puede obtenerse un compuesto sustituido por yodo
de la fórmula IV por reacción con un reactivo yodante idóneo, por
ejemplo la N-yodosuccinimida, yodo o similares, en
un disolvente apropiado, por ejemplo la
N,N-dimetilformamida o el diclorometano o
similares, a temperatura ambiente o más elevada.
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Esquema
9
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en el que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente y Ar es fenilo sin
sustituir o sustituido o piridilo sin sustituir o
sustituido.
Según el esquema 9 se transforma un compuesto de
la fórmula IV in compuesto de la fórmula I-8
sustituido por arilo o por heteroarilo por tratamiento con un ácido
aril/heteroaril-borónico o con un halogenuro de
aril/heteroaril-cinc, por ejemplo el bromuro de
6-metil-2-piridil-cinc,
o un reactivo de aril/heteroaril-estaño mediante una
catálisis con paladio(0), en un disolvente adecuado, por
ejemplo la N,N-dimetilformamida, a temperatura
elevada. Como alternativa puede obtenerse un compuesto de la
fórmula I-9 sustituido por
aril/heteroaril-alquinilo mediante el tratamiento
del compuesto IV con un aril/heteroaril-alquino
apropiado, por ejemplo el fenilacetileno, mediante catálisis de
paladio(0) y de cobre (I), en un disolvente adecuado, por
ejemplo piperidina, a temperatura elevada.
\newpage
Esquema
10
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en el que X es bromo o flúor,
R^{1} es alquilo inferior, cicloalquilo o
-C\equivC-R', R^{1'} es alcoxi inferior u
-O(CH_{2})_{m}O
(CH_{2})_{m}OH y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
(CH_{2})_{m}OH y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
Según el esquema 10 puede obtenerse un compuesto
de la fórmula I-11 partiendo del correspondiente
compuesto de la fórmula I-10 sustituido por bromo
mediante el tratamiento con un halogenuro de
alquil/cicloalquil-cinc, por ejemplo el cloruro de
ciclopropilcinc, o un reactivo de
di-alquil/cicloalquil-cinc, por
ejemplo el dietil-cinc, mediante catálisis de
paladio(0) en un disolvente adecuado, por ejemplo THF, a
temperatura elevada o por tratamiento con un alquino adecuado, por
ejemplo el trimetilsililacetileno, mediante catálisis de
paladio(0) y cobre(I), en un disolvente adecuado, por
ejemplo el THF, a temperatura elevada. Como alternativa puede
obtenerse un compuesto de la fórmula I-12 a partir
del correspondiente compuesto de la fórmula I-10
sustituido por flúor mediante tratamiento con un nucleófilo alcoxi
apropiado, por ejemplo el metóxido sódico, en un disolvente
adecuado, por ejemplo DMSO, a temperatura
elevada.
elevada.
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Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} tienen
los significados definidos anteriormente y R^{3} es alquilo
inferior.
\newpage
Con arreglo al esquema 11 puede obtenerse
también un compuesto de la fórmula I (R^{3} = alquilo) del modo
siguiente:
Por tratamiento de un
2-fluorbenzonitrilo de la fórmula XXII oportunamente
sustituido con 4-alquilimidazol se obtiene el
correspondiente compuesto intermedio XXIII. La reacción se lleva a
cabo con preferencia en un disolvente inerte, por ejemplo el DMSO,
a temperatura ambiente, en presencia de una base, por ejemplo un
carbonato alcalino. A continuación puede hacerse reaccionar un
compuesto de la fórmula XXIII con una sal de Eschenmoser en un
disolvente inerte, por ejemplo la DMF, para obtener un imidazol de
la fórmula XXIV sustituido por dimetilaminometilo. Por reacción de
una solución de un compuesto de la fórmula XXIV en un disolvente
apropiado, por ejemplo cloruro de metileno, con un agente
metilante, del tipo yoduro de metilo, se obtiene una sal de amonio
cuaternario de la fórmula V, que puede precipitarse de la mezcla
reaccionante. Finalmente, tratando un compuesto de la fórmula V con
una hidrazida de la fórmula VI opcionalmente sustituida en un
disolvente inerte, por ejemplo la DMF, a temperatura elevada, se
puede obtener un compuesto de la fórmula I-13, que
puede aislarse por cristalización en un disolvente adecuado, por
ejemplo metanol.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos
de la fórmula I y sus sales utilizables farmacéuticamente poseen
propiedades farmacológicas valiosas. Ahora se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención son ligandos para los
receptores GABA A que contienen la subunidad \alpha5 y por ello
son útiles para la terapia tendente a conseguir una mejora
cognitiva.
Se investigan los compuestos con el ensayo que
se describe a continuación.
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Se determina la afinidad de los compuestos con
los subtipos de receptores GABA A por competición con la fijación
del flumazenilo-[H^{3}] (85 Ci/mmol; Roche) sobre células HEK293
que se expresan en receptores de rata (transfectados de forma
estable) o humanos (transfectados de forma provisional), cuya
composición es \alpha1\beta3\gamma2,
\alpha2\beta3\gamma2, \alpha3\beta3\gamma2 y
\alpha5\beta3\gamma2.
Se suspenden perdigones de células en un tampón
Krebs-tris (KCl 4,8 mM, CaCl_{2} 1,2 mM,
MgCl_{2} 1,2 mM, NaCl 120 mM, Tris 15 mM, pH 7,5; tampón de
ensayo de fijación), homogeneizados en Polytron durante unos 20 s
sobre hielo y se centrifugan durante 60 min a 4ºC (50,000 rpm;
Sorvall, rotor: SM24 = 20,000 rpm). Se suspenden de nuevo los
perdigones en el tampón Krebs-tris y se homogeneizan
en el Polytron durante unos 15 s sobre hielo. Se determina la
proteína (método de Bradford, Bio-Rad) y se preparan
partes alícuotas de 1 ml que se almacenan
a -80ºC.
a -80ºC.
Los ensayos de fijación de radioligando se
llevan a cabo en un volumen de 200 \mul (placas de 96 hoyos) que
contienen 100 \mul de de membranas celulares,
flumazenilo-[H^{3}] en una concentración de 1 nM para las
subunidades \alpha1, \alpha2, \alpha3 y 0,5 nM para las
subunidades \alpha5 y el compuesto a ensayar en una concentración
comprendida entre 10^{-10} y 3 x 10^{-6} M. La fijación no
específica se define con diazepam 10^{-5} M y representa
típicamente menos del 5% de la fijación total. Los materiales a
ensayar se incuban durante 1 hora a 4ºC y se recolectan con los
llamados uni-filtros GF/C (Packard) por filtración
en un recolector Packard y lavado con un tampón de lavado enfriado
con hielo (Tris 50 mM; pH 7,5). Después del secado se determina la
radiactividad retenida en el filtro por recuento de centelleo
líquido. Los valores Ki se calculan empleando el programa
Excel-Fit (Microsoft) y son el promedio de
dos
determinaciones.
determinaciones.
Los compuestos de los ejemplos que acompañan se
ensayan del modo recién descrito, todos ellos poseen un valor Ki de
desplazamiento del flumazenilo-[H^{3}] para las subunidades
\alpha5 del receptor GABA A de rata de 100 nM o menos. En una
forma preferida de ejecución, los compuestos de la invención
despliegan una fijación más selectiva sobre la subunidad \alpha5
que sobre las subunidades \alpha1, \alpha2 y \alpha3.
\newpage
En la siguiente tabla se recogen los datos de
actividad de algunos compuestos preferidos:
Los compuestos de la fórmula I así como sus
sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden
emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados
farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse
por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas,
grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones
o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse
también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o
parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse
con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes,
para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y
cápsulas de gelatina dura.
Para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas
y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse como excipientes
p.ej. la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el tacto, el
ácido esteárico o sus sales, etc. Para las cápsulas de gelatina
blanda son excipientes idóneos p.ej. los aceites vegetales, las
ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes idóneos para la fabricación de
soluciones y jarabes son p.ej. el agua, los polioles, la sacarosa,
el azúcar invertido, la glucosa, etc.
Los excipientes idóneos para las soluciones
inyectables son p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la
glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los excipientes idóneos para los supositorios
son p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las
grasas, los polioles semilíquidos o líquidos, etc.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes y antioxidantes.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos
individuales de cada caso particular. En general, en el caso de
administración oral puede ser apropiada una dosificación diaria de
10 a 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I por persona,
aunque el límite superior podrá rebasarse si se considera
indicado.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en
grados centígrados.
Pueden fabricarse por el método usual tabletas
de la composición siguiente:
\hskip0.85cm
\newpage
Pueden fabricarse cápsulas de la composición
siguiente:
En una mezcladora se mezclan en primer lugar la
sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz y después en una
máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora y
entonces se le añade el talco y se mezclan a fondo. Se envasa la
mezcla mecánicamente en cápsulas de gelatina dura.
Pueden fabricarse supositorios que tengan la
composición siguiente:
Se funde la masa de supositorio en un recipiente
de vidrio o de acero, se mezcla a fondo y se enfría a 45ºC. A
continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y
se agita hasta que se haya dispersado por completo. Se vierte la
mezcla en moldes de supositorio de tamaño conveniente, se deja
enfriar, se sacan los supositorios de los moldes y se envasan
individualmente en papel encerado o en una lámina metálica.
Los siguientes ejemplos se facilitan para
ilustrar la invención. No deben tomarse como una limitación del
alcance de la invención, ya que son meramente representativos de la
misma.
Se agita en atmósfera de hidrógeno a temperatura
ambiente durante 18 h una mezcla de
3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(190 mg, 0,60 mmoles) y paladio(0) (al 10% sobre carbón, 64
mg, 0,06 mmoles) en THF (5 ml) y metanol (5 ml). Se filtra la
mezcla reaccionante y se concentra. Se purifica el residuo por
cromatografía (SiO_{2}, heptano:acetato de
etilo:diclorometano:metanol = de 75:15:10:0 a 0:70:10:20)
obteniéndose el compuesto epigrafiado (104 mg, 73%) en forma de
sólido blanco. EM: m/e = 238,1 [M+H]^{+}.
A una suspensión de
3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo(EP 519 307) (9,24 g, 29,5 mmoles) en THF (300 ml)
se le añade el borhidruro de litio (811 mg, 35,4 mmoles) y se
mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 8 h.
Se enfría a temperatura ambiente, se acidifica a pH = 2 por adición
de HCl acuoso 1N. Se evapora el disolvente y se recoge el residuo en
una solución acuosa de NH_{4}OH (conc., 100 ml). Se separa por
filtración el sólido formado, se lava con agua (3 x 10 ml) y se
seca (60ºC, vacío), obteniéndose el compuesto epigrafiado (6,53 g,
83%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 272,2
[M+H]^{+}.
A una suspensión de
3-fluor-10-hidroximetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(6,00 g, 22,1 mmoles) en diclorometano (200 ml) se le añade 0ºC
bicarbonato sódico (5,58 g, 66,4 mmoles) y peryodinano de
Dess-Martin (14,5 g, 33,2 mmoles). Se agita a
temperatura durante 35 min, se deja calentar a temperatura ambiente
y se agita durante 1,5 h más. Se añaden heptano (300 ml) y
diclorometano (100 ml) y se agita la suspensión anaranjada durante
2 h más. Se filtra a través de Hyflo®, se lava cuidadosamente con
diclorometano y se concentra. Mediante purificación del residuo por
cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo: metanol = 19:1) se
obtiene el compuesto epigrafiado (5,12 g, 86%) en forma de sólido
blanco mate. EM: m/e = 270,3 [M+H]^{+}.
A una suspensión del
3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(332 mg, 1,25 mmoles) en dietilenglicol (3,6 ml) se le añade
hidróxido potásico (140 mg, 2,5 mmoles) e hidrazina monohidratada
(486 \mul, 10,0 mmoles). Se agita la suspensión blanca durante 17
h a 150ºC y entonces se enfría a temperatura ambiente, se diluye
con agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (150 ml). Se lavan
las fases orgánicas con salmuera (150 ml) y se secan con sulfato
sódico. Mediante purificación del residuo por cromatografía
(SiO_{2}, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol = de
75:15:10:0 a 0:80:10:10) se obtiene el compuesto epigrafiado (68
mg, 21%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 256,3
[M+H]^{+}.
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Del modo descrito en el ejemplo 2c se convierte
el
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(200 mg, 0,70 mmoles), en lugar del
3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído,
en el compuesto epigrafiado (130 mg, 68%), que se obtiene en forma
de sólido blanco. EM: m/e = 272,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 2c se convierte
el
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(598 mg, 1,25 mmoles), en lugar del
3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído,
en el compuesto epigrafiado (256 mg, 65%), que se obtiene en forma
de sólido blanco. EM: m/e = 316,1/318,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a 90ºC durante 16 h una mezcla de
5-bromo-2-fluor-benzonitrilo
(25,0 g, 125 mmoles), 4-metilimidazol (12,5 g, 152
mmoles) y carbonato potásico (34,55 g, 250 mmoles) en DMSO (500 ml).
Se añade agua (1,5 l) y se agita la suspensión resultante enfriando
con un baño de hielo durante 1 h. Se filtra el precipitado, se lava
con agua (0,5 l) y se seca a 50ºC sobre KOH. Se disuelve el material
en bruto resultante (25,6 g) en acetato de etilo hirviente (300
ml). Después de añadir éter de diisopropilo (300 ml) se deja enfriar
la solución a temperatura ambiente. Por filtración y secado se
obtiene el compuesto epigrafiado (19,35 g, 59%) en forma de sólido
blanco. P.f. = 166ºC.
Se agita a 90ºC durante 16 h una solución de
5-bromo-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
(11,0 g, 42,0 mmoles) y cloruro de
N,N-dimetilmetileniminio (5,0 g, 53,4 mmoles) en DMF
(75 ml). Se evapora el disolvente y se reparte el residuo aceitoso
entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato
de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se concentra
y se purifica por cromatografía (SiO_{2}, gradiente: de
CH_{2}Cl_{2} al 35% a CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9/1), obteniéndose
el compuesto epigrafiado en forma de aceite que solidifica en
reposo (10,62 g, 79%). EM: m/e = 319,2/321,3 [M+H]^{+}.
Se trata una solución de
5-bromo-2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
(5,57 g, 17,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (130 ml) con yoduro de
metilo (1,3 ml, 20,9 mmoles) y se mantiene a 4ºC durante 72 h. Se
filtra el material cristalino blanco formado y se seca (6,4 g, 80%).
EM: m/e = 333,2/335,2 [M]^{+}.
Se agita a 120ºC durante 16 h una mezcla del
yoduro de
[3-(4-bromo-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
(462 mg, 1 mmoles) e hidrazida del ácido acético (74 mg, 1,2
mmoles) en DMF (5 ml), después se calienta la mezcla a 150ºC
durante 12 h más. Se enfría a t.a., se añade agua (20 ml), se filtra
el precipitado y se seca. Por recristalización en acetato de etilo
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de material cristalino
amarillo (47 mg, 14%). EM: m/e = 332,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pasa una corriente de gas argón a través de
una solución de la
10-vinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(ejemplo 18) (85 mg, 0,34 mmoles) en metanol (10 ml) y THF (3,5
ml). Se añade Pd al 10% sobre C (36 mg, 0,03 mmoles) y se agita la
mezcla durante 23 h a temperatura ambiente en atmósfera de
hidrógeno. Se filtra a través de Hyflo®, se lava con metanol y se
concentra. Mediante purificación del residuo por cromatografía
(SiO_{2}, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol = de
75:15:10:0 a 0:70:10:20) se obtiene el compuesto epigrafiado (67
mg, 79%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 252,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(190 mg, 0,60 mmoles) en THF (5 ml) se le añade en atmósfera de
argón el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
(35 mg, 0,03 mmoles) y el cloruro de
ciclopropil-cinc (0,5 M en THF, 1,5 ml, 0,75
mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 18 h, se le añade
más tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (70 mg,
0,06 mmoles) y cloruro de ciclopropil-cinc (0,5 M
en THF, 3,0 ml, 1,5 mmoles) y se agita la mezcla a 60ºC durante 23
h. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo (30 ml) y
se lava con una solución acuosa de carbonato sódico (sat., 25 ml) y
agua (25 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (30
ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico.
Mediante purificación del residuo por cromatografía (SiO_{2},
heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol = de 75:15:10:0 a
0:80:10:10) se obtiene el compuesto epigrafiado (25 mg, 15%) en
forma de espuma blanca. EM: m/e = 238,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente durante 15 min
una suspensión de la
3-bromo-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(316 mg, 1,00 mmoles), trimetilsililacetileno (221 \mul, 1,55
mmoles), cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio(II) (35
mg, 0,05 mmoles), trifenilfosfina (8 mg, 0,03 mmoles) y trietilamina
(0,50 ml, 3,6 mmoles) en THF (5 ml). Se añade el bromuro de cobre
(I) (1,4 mg, 0,01 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 70ºC
en atmósfera de argón durante 23 h. Se diluye la mezcla con acetato
de etilo (20 ml) y se lava con ácido cítrico acuoso (del 10%, 40
ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (40 ml), se
reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Mediante
purificación por cromatografía (SiO_{2}, heptano:acetato de
etilo:diclorometano:metanol = de 75:15:10:0 a 0:80:10:10) a obtiene
el compuesto epigrafiado (332 mg, 99%) en forma de espuma amarilla.
EM: m/e = 334,2 [M+H]^{+}.
A una solución de
10-metil-3-trimetilsilaniletinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d]-[1,4]benzodiazepina
(332 mg, 1,00 mmol) en una mezcla de THF (3,6 ml) y MeOH (0,36 ml) se le añade a -70ºC y en atmósfera de argón el fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (331 mg, 1,05 mmoles). Después de agitar a esta temperatura durante 30 min se sustituye el baño de hielo seco por un baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 h. Se diluye con acetato de etilo (20 ml), se lava con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} y se extrae con acetato de etilo (20 ml). Mediante secado con sulfato sódico y purificación por cromatografía (SiO_{2}, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol = de 75:15:10:0 a 0:80:10:10) se obtiene el compuesto epigrafiado (184 mg, 70%) en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 262,1 [M+H]^{+}.
(332 mg, 1,00 mmol) en una mezcla de THF (3,6 ml) y MeOH (0,36 ml) se le añade a -70ºC y en atmósfera de argón el fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (331 mg, 1,05 mmoles). Después de agitar a esta temperatura durante 30 min se sustituye el baño de hielo seco por un baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 h. Se diluye con acetato de etilo (20 ml), se lava con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} y se extrae con acetato de etilo (20 ml). Mediante secado con sulfato sódico y purificación por cromatografía (SiO_{2}, heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol = de 75:15:10:0 a 0:80:10:10) se obtiene el compuesto epigrafiado (184 mg, 70%) en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 262,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
3-fluor-10-vinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(200 mg, 0,75 mmoles) en etanol (2 ml) se le añade paladio (0) (al
10% sobre carbón, 20 mg, 0,19 mmoles) y se agita a temperatura
ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 18 h. Se filtra la mezcla
reaccionante a través de Hyflo® y se lava con etanol. Mediante
purificación por cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:metanol
= de 100:0 a 90:10) se obtiene el compuesto epigrafiado (181 mg,
90%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 270,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-10-vinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(270 mg, 0,95 mmoles) en THF (5 ml) se le añade paladio(0)
(al 10% sobre carbón, 20 mg, 0,19 mmoles) y se agita a temperatura
ambiente y en atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Se filtra la
mezcla reaccionante a través de Hyflo® y se lava con THF. Mediante
purificación por cromatografía (SiO_{2}, heptano:acetato de
etilo:diclorometano:metanol = de 50:30:20:0 a 0:75:20:5) se obtiene
el compuesto epigrafiado (58 mg, 20%) en forma de sólido blanco.
EM: m/e = 286,1
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
10-etil-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(120 mg, 0,45 mmoles) en DMSO (1,2 ml) se le añade metóxido sódico
(120 mg, 2,22 mmoles) y se agita a 130ºC durante 4 h. Se diluye la
mezcla reaccionante con acetato de etilo (20 ml), se lava con una
solución acuosa de carbonato sódico (sat.) y se extrae con acetato
de etilo (20 ml). Mediante secado con sulfato sódico y purificación
por cromatografía (SiO_{2}, heptano:acetato de etilo:diclorometano
= de 80:20:0 a 0:90:10) se obtiene el compuesto epigrafiado (99 mg,
79%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 282,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 2c se convierte
la
1-[3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-il]-propan-1-ona
(98 mg, 0,32 mmoles), en lugar del
3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído,
en el compuesto epigrafiado (87 mg, 93%), que se obtiene en forma
de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 300,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a 200ºC durante 62 h en atmósfera de
nitrógeno una suspensión de ácido
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzo-diazepina-10-carboxílico
(EP 519 307) (17,5 g, 57,8 mmoles) en dibutiléter del
dietilenglicol (200 ml). Se trata la suspensión resultante con 770
ml de heptano y se agita a 0ºC durante 1,5 h. Por filtración y
lavado con heptano (2 x 100 ml) se obtiene el compuesto epigrafiado
(14,1 g, 94%) en forma de sólido blanco mate. EM: m/e = 258,0
[M+H]^{+}.
A una solución de
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(7,40 g, 28,7 mmoles) en dimetilformamida (240 ml) se le añade yodo
(14,6 g, 57,5 mmoles). Se agita la mezcla resultante a 55ºC durante
6 d, después se le añade agua (3 l) y una solución acuosa de
Na_{2}S_{2}O_{3} (al 10%, 500 ml) y se extrae la mezcla con
diclorometano. Mediante secado con sulfato sódico y purificación por
cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:etanol = de 100:0 a 97:3)
se obtiene el compuesto epigrafiado (3,10 g, 35%) en forma de
sólido cristalino blanco. EM: m/e = 383,9 [M]^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una suspensión de
3-cloro-10-yodo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(200 mg, 0,52 mmoles) en THF (5 ml) se le añade en atmósfera de
argón el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
(30 mg, 0,026 mmoles) y el cloruro de
ciclopropil-cinc (0,38 M en THF, 3,4 ml, 1,3 mmoles)
y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluye
la mezcla reaccionante con acetato de etilo (30 ml) y se lava con
una solución acuosa de carbonato sódico (sat., 25 ml) y agua (25
ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (30 ml), se
reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato sódico. Mediante
purificación del residuo por cromatografía (SiO_{2},
heptano:acetato de etilo:diclorometano = de 60:20:20 a 10:70:20) se
obtiene el compuesto epigrafiado (33 mg, 21%) en forma de sólido
blanco. EM: m/e = 298,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 2c se convierte
la
ciclopropil-[3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-il]-metanona
(400 mg, 1,23 mmoles), en lugar del
3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído,
en el compuesto epigrafiado (182 mg, 48%), que se obtiene en forma
de espuma blanca. EM: m/e = 312,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 2c se convierte
la
ciclopropil-[3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-il]-metanona
(400 mg, 1,29 mmoles), en lugar del
3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído,
en el compuesto epigrafiado (170 mg, 34%), que se obtiene en forma
de aceite ligeramente amarillo. EM: m/e = 282,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
1-[3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-il]-propan-1-ona
(777 mg, 2,48 mmoles) en metanol (5 ml) se le añade borhidruro
sódico (141 mg, 3,72 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante
durante 18 h a temperatura ambiente. Se diluye con diclorometano y
se lava con una solución acuosa de carbonato sódico (1 N). Se
extraen las fases acuosas con diclorometano, se reúnen las fases
orgánicas y se secan con sulfato sódico. Se añade tolueno, se
elimina el diclorometano por destilación y se filtra la suspensión
blanca resultante. Por lavado del residuo con tolueno se obtiene el
compuesto epigrafiado (656 mg, 83%) en forma de sólido blanco. EM:
m/e = 316,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(200 mg, 0,76 mmoles) y sulfato magnésico (400 mg, 3,32 mmoles) en
diclorometano (2 ml) se le añade la ciclopropilamina (80 \mul,
1,13 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 18 h. Se añade tolueno (2 ml) y se continúa la
agitación a 100ºC durante 3 d. Se añade el borhidruro sódico (57 mg,
1,51 mmoles) y metanol (2 ml) y se agita la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 24 h. Se diluye con una solución
acuosa de carbonato sódico (1 N) y se extrae con diclorometano.
Mediante secado con sulfato sódico y purificación por cromatografía
(SiO_{2}, diclorometano/(diclorometano:metanol:amoníaco = 70:27:3)
= de 95/5 a 90/10) se obtiene el compuesto epigrafiado (108 mg,
44%) en forma de sólido blanco. EM: m/e = 327,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de bromuro de
metiltrifenilfosfonio/amida sódica (793 mg, 2,00 mmoles) en THF (4,3
ml) se agita a temperatura ambiente durante 15 min. Se le añade el
9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(251 mg, 1,00 mmol) y se continúa la agitación a esta temperatura
durante 5,5 h. Se filtra la suspensión resultante, se lava con THF
y se concentra. Mediante purificación por cromatografía (SiO_{2},
heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol = de 75:15:10:0 a
0:80:10:10) se obtiene el compuesto epigrafiado (28 mg, 11%) en
forma de sólido blanco. EM: m/e = 250,2 [M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 18 se convierte
el
3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(3,5 g, 13,0 mmoles), en lugar del
9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído,
en el compuesto epigrafiado (2,45 g, 71%), que se obtiene en forma
de sólido cristalino de color ligeramente amarillo. EM: m/e = 268,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 18 se convierte
el
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(200 mg, 0,70 mmoles), en lugar del
9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído,
en el compuesto epigrafiado (98 mg, 49%), que se obtiene en forma
de sólido blanco. EM: m/e = 284,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Por irradiación en microondas se mantiene a
150ºC durante 20 min una suspensión de
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(200 mg, 0,70 mmoles), carbonato potásico (290 mg, 2,10 mmoles) y
bromuro de etil-trifenilfosfonio (312 mg, 0,84
mmoles) en dioxano (2 ml). Se filtra la mezcla reaccionante, se lava
con dioxano (5 ml) y se concentra. Mediante purificación por
cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano = 1:1) se
obtiene el compuesto epigrafiado (33 mg, 16%) en forma de sólido
blanco. EM: m/e = 298,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Por irradiación en microondas se mantiene a
150ºC durante 20 min una suspensión de
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(200 mg, 0,70 mmoles), carbonato potásico (290 mg, 2,10 mmoles) y
bromuro de etil-trifenilfosfonio (312 mg, 0,84
mmoles) en dioxano (2 ml). Se filtra la mezcla reaccionante, se lava
con dioxano (5 ml) y se concentra. Mediante purificación por
cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo:diclorometano = 1:1) se
obtiene el compuesto epigrafiado (42 mg, 20%) en forma de sólido
blanco. EM: m/e = 298,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(200 mg, 0,70 mmoles), carbonato potásico (290 mg, 2,10 mmoles) y
bromuro de ciclopropil-trifenilfosfonio (333 mg,
0,84 mmoles) en DMF (2 ml) se agita a temperatura ambiente durante
18 h y a 90ºC durante 24 h. Se diluye la mezcla reaccionante con
acetato de etilo (20 ml) y se lava con una solución acuosa (sat.) de
carbonato sódico. Mediante secado con sulfato sódico y purificación
por cromatografía (SiO_{2}, heptano:acetato de
etilo:diclorometano = de 60:20:20 a 30:50:20) se obtiene el
compuesto epigrafiado (16 mg, 7%) en forma de sólido blanco. EM:
m/e = 324,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(200 mg, 0,70 mmoles), carbonato potásico (290 mg, 2,10 mmoles) y
bromuro de ciclopropil-trifenilfosfonio (333 mg,
0,84 mmoles) en DMF (2 ml) se agita a temperatura ambiente durante
18 h y a 90ºC durante 24 h. Se diluye la mezcla reaccionante con
acetato de etilo (20 ml) y se lava con una solución acuosa (sat.) de
carbonato sódico. Mediante secado con sulfato sódico y purificación
por cromatografía (SiO_{2}, heptano:acetato de
etilo:diclorometano = de 60:20:20 a 30:50:20) se obtiene el
compuesto epigrafiado (58 mg, 26%) en forma de sólido blanco. EM:
m/e = 324,2 [M+H]^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 27 se convierte
el
3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(600 mg, 2,23 mmoles), en lugar del
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído,
en el compuesto epigrafiado (470 mg, 80%), que se obtiene en forma
de sólido blanco mate. EM: m/e = 265,1 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
3-cloro-10-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(212 mg, 0,62 mmoles) en tolueno (2 ml) se le añade hidróxido
potásico (14 mg, 0,25 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a
110ºC durante 2 h. Mediante purificación de la mezcla reaccionante
por cromatografía (SiO_{2}, heptano:acetato de etilo = de 80:20 a
0:100) se obtiene el compuesto epigrafiado (120 mg, 68%) en forma
de sólido blanco. EM: m/e = 282,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(1,08 g, 3,27 mmoles) en metanol (45 ml) se le añade el
1-diazo-2-oxopropilfosfonato
de dimetilo (878 mg, 4,57 mmoles) y el carbonato potásico (903 mg,
6,53 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 19 h y entonces se vierte sobre una solución
acuosa de hidrogenocarbonato sódico (0,5 M, 125 ml). Se extrae con
acetato de etilo (600 ml) y se secan las fases orgánicas con sulfato
sódico. Por trituración en acetato de etilo (10 ml) se obtiene el
compuesto epigrafiado (453 mg, 43%) en forma de sólido blanco. EM:
m/e = 326,1/327,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
3-cloro-10-yodo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(3,00 g, 7,82 mmoles), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (150 mg, 0,21 mmoles)
y dietilamina (90 ml) se le añade yoduro de cobre (I) (100 mg, 0,53
mmoles) y
2-metil-3-butin-2-ol
(3,00 ml, 30,7 mmoles) y se agita la suspensión resultante a 65ºC
durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y mediante
purificación del residuo por cromatografía (SiO_{2},
diclorometano:metanol = de 99:1 a 97:3) se obtiene el compuesto
epigrafiado (2,40 g, 90%) en forma de sólido cristalino blanco. EM:
m/e = 340,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de la
3-fluor-10-yodo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(1,10 g, 2,99 mmoles) en dietilamina (15 ml) y DMF (7 ml) se le
añaden el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)
(25 mg, 0,04 mmoles) L), yoduro de cobre (I) (4 mg, 0,02 mmoles) y
fenilacetileno (0,37 ml, 3,3 mmoles) y se agita la suspensión
resultante a 65ºC durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante y
se disuelve en diclorometano, se lava con agua y se seca con
sulfato sódico. Mediante purificación por cromatografía (SiO_{2},
diclorometano:etanol = de 100:0 a 98,5:1,5)
se obtiene el compuesto epigrafiado (820 mg, 80%) en forma de sólido cristalino incoloro. EM: m/e = 342,2 [M+H]^{+}.
se obtiene el compuesto epigrafiado (820 mg, 80%) en forma de sólido cristalino incoloro. EM: m/e = 342,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
3-cloro-10-yodo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(100 mg, 0,26
mmoles), trifenilfosfina (21 mg, 0,01 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (9,1 mg, 0,01 mmoles) se le añade la piperidina (1 ml) y se agita la suspensión resultante en atmósfera de argón durante 15 min. Se añade yoduro de cobre (I) (0,5 mg, 0,003 mmoles) y fenilacetileno (43 \mul, 0,39 mmoles) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 30 min, después se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa (sat.) de cloruro sódico y se secan con sulfato sódico. Mediante purificación por cromatografía (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo = de 90:10 a 50:50)
se obtiene el compuesto epigrafiado (89 mg, 91%) en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 357,0 [M]^{+}.
mmoles), trifenilfosfina (21 mg, 0,01 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (9,1 mg, 0,01 mmoles) se le añade la piperidina (1 ml) y se agita la suspensión resultante en atmósfera de argón durante 15 min. Se añade yoduro de cobre (I) (0,5 mg, 0,003 mmoles) y fenilacetileno (43 \mul, 0,39 mmoles) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 30 min, después se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa (sat.) de cloruro sódico y se secan con sulfato sódico. Mediante purificación por cromatografía (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo = de 90:10 a 50:50)
se obtiene el compuesto epigrafiado (89 mg, 91%) en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 357,0 [M]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 30 se convierte
la
10-etinil-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(250 mg, 0,94 mmoles) en lugar de la
3-cloro-10-yodo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
y utilizando el
1-fluor-3-yodo-benceno
en lugar del fenilacetileno, en el compuesto epigrafiado (SiO_{2},
heptano:acetato de etilo = de 90:10 a 40:60, 255 mg, 75%), que se
obtiene en forma de sólido blanco. EM: m/e = 360,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 30 se convierte
la
10-etinil-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(20 mg, 0,08 mmoles) en lugar de la
3-cloro-10-yodo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
y utilizando el
1-cloro-3-yodo-benceno
en lugar del fenilacetileno, en el compuesto epigrafiado (SiO_{2},
hexano:acetato de etilo = de 90:10 a 0:100, 23 mg, 73%), que se
obtiene en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 376,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 30 se convierte
la
10-etinil-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(100 mg, 0,38 mmoles) en lugar de la
3-cloro-10-yodo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
y utilizando el 3-bromobenzotrifluoruro en lugar
del fenilacetileno, en el compuesto epigrafiado (SiO_{2},
hexano:acetato de etilo = de 90:10 a 33:67, 14 mg, 8%), que se
obtiene en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e = 410,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 30 se convierte
la
3-cloro-10-yodo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(100 mg, 0,26 mmoles), utilizando
1-etinil-3-metoxi-benceno
en lugar del fenilacetileno, en el compuesto epigrafiado
(SiO_{2}, hexano:acetato de etilo = de 90:10 a 33:67, 78 mg, 69%),
que se obtiene en forma de sólido ligeramente marrón. EM: m/e =
388,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 30 se convierte
la
10-etinil-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(100 mg, 0,38 mmoles) en lugar de la
3-cloro-10-yodo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
y utilizando el 3-yodotolueno en lugar del
fenilacetileno, en el compuesto epigrafiado (SiO_{2},
hexano:acetato de etilo = de 90:10 a 33:67, 120 mg, 85%), que se
obtiene en forma de sólido ligeramente amarillo. EM: m/e = 356,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 30,
10-etinil-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(100 mg, 0,38 mmoles) en lugar de la
3-cloro-10-yodo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
y utilizando el
1-bromo-3-isopropilbenceno
en lugar del fenilacetileno, en el compuesto epigrafiado (SiO_{2},
hexano:acetato de etilo = de 90:10 a 33:67, 15 mg, 16%), que se
obtiene en forma de semisólido ligeramente marrón. EM: m/e = 384,2
[M+H]^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución de la
3-fluor-10-(3-cloro-fenil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(1,00 g, 2,84 mmoles) en ácido acético (100 ml) se le añade acetato
sódico (852 mg, 10,4 mmoles) y paladio (0) (al 5% sobre carbón
activo, 100 mg, 0,05 mmoles). Se agita la mezcla resultante a
temperatura ambiente y en atmósfera de hidrógeno durante 4 d, se
filtra a través de Dicalite y se concentra. Se disuelve el residuo
en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa (sat.) de
hidrogenocarbonato sódico. Por secado con sulfato sódico y
recristalización en acetato de etilo
se obtiene el compuesto epigrafiado (550 mg, 61%) en forma de sólido cristalino blanco. EM: m/e = 318,1 [M+H]^{+}.
se obtiene el compuesto epigrafiado (550 mg, 61%) en forma de sólido cristalino blanco. EM: m/e = 318,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de la
9-fluor-6H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azulen-5-ona
(4,40 g, 20 mmoles) en cloroformo (250 ml) se le añade la
N,N-dimetil-p-toluidina
(12 ml) y oxicloruro de fósforo (5,7 ml, 60 mmoles) y se agita la
mezcla resultante a 65ºC durante 20 h. Se añade más
N,N-dimetil-p-toluidina
(1,2 ml) y oxicloruro de fósforo (0,6 ml, 6,3 mmoles) y se continúa
la agitación a 65ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente, se vierte sobre una solución acuosa (sat.) de
hidrogenocarbonato sódico (1 l) y se agita vigorosamente la mezcla
resultante durante 45 min. Se separan las fases y se extrae la fase
acuosa con cloroformo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
sulfato magnésico y se concentran. Mediante purificación por
cromatografía (SiO_{2}, hexano:acetato de etilo = de 100:0 a
40:60) y recristalización en éter de diisopropilo se obtiene el
5-cloro-9-fluor-4H-1,3,3a,6-tetraaza-benzo[e]azuleno
(3,85 g) en forma de sólido marrón, que se disuelve en DMF (65 ml)
y se enfría a -55ºC. Se añade el
1-cloro-3-isocianometil-benceno
(4,00 g, 26,4 mmoles) y una solución de
tert-butilato potásico (3,15 g, 27,3 mmoles) en DMF
(15 ml) entre -50ºC y -55ºC. Se agita la mezcla reaccionante entre
-40ºC y -50ºC durante 1 h y después se deja calentar a temperatura
ambiente. Se añade ácido acético (1,1 ml) y se vierte la mezcla
sobre una solución acuosa (sat.) de hidrogenocarbonato sódico (2 l)
y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con una solución acuosa (sat.) de hidrogenocarbonato sódico y
se secan con sulfato sódico. Mediante purificación por cromatografía
(SiO_{2}, diclorometano:etanol = de 100:0 a 98,5:1,5) se obtiene
el compuesto epigrafiado (1,25 g, 18%) en forma de sólido
cristalino blanco. EM: m/e = 352,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
3-cloro-10-yodo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(170 mg, 0,44 mmoles) en DMF (2 ml) se le añade el bromuro de
6-metil-2-piridil-cinc
(0,5 M en THF, 1,06 ml, 0,53 mmoles) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg, 0,01
mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante 18 h. Se
añade más tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
(10 mg, 0,01 mmoles) y se continúa la agitación a 120ºC durante 24
h. Se diluye con una solución acuosa (sat.) de carbonato sódico y se
extrae con diclorometano. Mediante secado con sulfato sódico y
purificación por cromatografía (SiO_{2}, heptano:acetato de
etilo:diclorometano = de 20:30:50 a 0:90:10) se obtiene el
compuesto epigrafiado (53 mg, 34%) en forma de sólido blanco. EM:
m/e = 349,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve a temperatura ambiente la
trifenilfosfina (525 mg, 2,00 mmoles) en DMF seco (2 ml). Se le
añade el dibromodifluormetano (195 \mul, 2,00 mmoles),
produciéndose una reacción ligeramente exotérmica. Se agita durante
30 min, se añade el
9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído
(251 mg, 1,00 mmoles) y después cinc en polvo (131 mg, 2,00 mmol).
Se agita la mezcla resultante de color marrón oscuro durante 1 h.
Se vierte sobre una solución acuosa saturada de carbonato sódico (20
ml) y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se
concentran. Mediante purificación por cromatografía (SiO_{2},
heptano:acetato de etilo:diclorometano:metanol = de 75:15:10:0 a
0:80:10:10) se obtiene el compuesto epigrafiado (121 mg, 42%) en
forma de sólido blanco. EM: m/e = 286,02 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 6 se convierte
la
10-(2,2-difluor-vinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
(80 mg, 0,28 mmoles), en lugar de la
10-vinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
en el compuesto epigrafiado (SiO_{2}, heptano:acetato de
etilo:diclorometano:metanol = de 75:15:10:0 a 0:70:10:20, 31 mg,
39%), que se obtiene en forma de sólido blanco. EM: m/e = 288,1
[M+H]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Del modo descrito en el ejemplo 2c se convierte
la
1-[3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepin-10-il]-propan-1-ona
(102 mg, 0,28 mmoles), en lugar del
3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina-10-carbaldehído,
en el compuesto epigrafiado (32 mg, 32%), que se obtiene en forma
de sólido blanco mate. EM: m/e = 343,9/346,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5a se
hace reaccionar el
2-fluor-5-metil-benzonitrilo
con el 4-metilimidazol y carbonato potásico a 90ºC
durante 16 h. Después de la purificación en medio acuoso se obtiene
el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento:
48%). EM: m/e = 198,4 [M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5b se
hace reaccionar el
5-metil-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
con la sal de Eschenmoser en DMF a 90ºC durante 4 h. Por
evaporación del disolvente, purificación en medio acuoso y
cromatografía se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite
que solidifica en reposo (rendimiento: 64%). EM: m/e = 255,2
[M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5c se
hace reaccionar el
2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-metil-benzonitrilo
con yoduro de metilo a 4ºC durante 7 días. Se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de material cristalino blanco (rendimiento:
83%). EM: m/e = 269,5 [M]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
con la hidrazida del ácido acético en DMF a 150ºC durante 24 h. Por
evaporación del disolvente y trituración con MeOH se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 9%).
EM: m/e = 266,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
3-(2-ciano-4-metil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
(ejemplo 43c) con la hidrazida del ácido fórmico en DMF a 150ºC
durante 24 h. Por evaporación del disolvente y trituración con MeOH
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco
(rendimiento: 14%). EM: m/e = 252,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5a se
hace reaccionar el
2-fluor-5-metoxi-benzonitrilo
con el 4-metilimidazol y carbonato potásico a 100ºC
durante 48 h. Después de la purificación en medio acuoso y
cristalización en acetato de etilo/éter de diisopropilo se obtiene
el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento:
72%). EM: m/e = 214,1 [M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5b se
hace reaccionar el
5-metoxi-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
con la sal de Eschenmoser en DMF a 70ºC durante 16 h. Por
evaporación del disolvente, purificación en medio acuoso y
cromatografía se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite
(rendimiento: 83%). EM: m/e = 271,4
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5c se
hace reaccionar el
2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-metoxi-benzonitrilo
con yoduro de metilo a 4ºC durante 6 días. Se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de material cristalino blanco (rendimiento:
89%). EM: m/e = 285,1 [M]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(2-ciano-4-metoxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
con la hidrazida del ácido acético en DMF a 150ºC durante 24 h. Por
evaporación del disolvente y trituración con MeOH se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 17%).
EM: m/e = 282,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(2-ciano-4-metoxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
(ejemplo 45c) con la hidrazida del ácido fórmico en DMF a 150ºC
durante 24 h. Por evaporación del disolvente y trituración con MeOH
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco
(rendimiento: 29%). EM: m/e = 268,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5a se
hace reaccionar el
2-fluor-5-(trifluormetil)-benzonitrilo
con el 4-metilimidazol y carbonato potásico a 90ºC
durante 16 h. Después de la purificación en medio acuoso y
extracción con acetato de etilo se seca la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra, obteniéndose una mezcla 3,4:1
del compuesto epigrafiado y su regioisómero [el
5-trifluormetil-2-(5-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo]
en forma de aceite ligeramente marrón (rendimiento: 85%). EM: m/e =
252,3 [M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5b se
hace reaccionar el
5-trifluormetil-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
(+ regioisómero) con la sal de Eschenmoser en DMF a 90ºC durante 16
h. Por evaporación del disolvente, purificación en medio acuoso y
cromatografía se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite
amarillo, que es suficientemente puro para utilizarse en el paso
siguiente (rendimiento: 53%). EM: m/e = 309,3
[M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5c se
hace reaccionar el
5-trifluormetil-2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
con yoduro de metilo a 4ºC durante 3 días. Se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de material cristalino blanco (rendimiento:
61%). EM: m/e = 323,3 [M]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(2-ciano-4-trifluormetil-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
con la hidrazida del ácido fórmico en DMF a 150ºC durante 16 h. Por
evaporación del disolvente y cromatografía (SiO_{2},
diclorometano:metanol = de 100:0 a 97:3) se obtiene el compuesto
epigrafiado (rendimiento: 44%) en forma de sólido blanco mate. EM:
m/e = 306,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5a se
hace reaccionar el
2-fluor-5-nitro-benzonitrilo
con el 4-metilimidazol y carbonato potásico a 20ºC
durante 1 h. Por purificación en medio acuoso se obtiene una mezcla
3,6:1 del compuesto epigrafiado y su regioisómero [el
2-(5-metil-imidazol-1-il)-5-nitro-benzonitrilo]
en forma de sólido ligeramente marrón (rendimiento: 69%). EM: m/e =
229,4 [M+H]^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5b se
hace reaccionar el
2-(4-metil-imidazol-1-il)-5-nitro-benzonitrilo
(+ regioisómero) con la sal de Eschenmoser en DMF a 90ºC durante 16
h. Por evaporación del disolvente, purificación en medio acuoso y
cromatografía se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite
amarillo que es suficientemente puro para utilizarse en el paso
siguiente (rendimiento: 35%). EM: m/e = 286,1
[M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5c se
hace reaccionar el
2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-nitro-benzonitrilo
con yoduro de metilo a 4ºC durante 3 días. Se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de material cristalino de color ligeramente
marrón, que tiene una pureza suficiente para utilizarse en el paso
siguiente (rendimiento: 75%). EM: m/e = 241,4
[M-NMe_{3}]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(2-ciano-4-nitro-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
con la hidrazida del ácido fórmico en DMF a 150ºC durante 16 h. Por
evaporación del disolvente y cromatografía (SiO_{2},
diclorometano:metanol = de 100:0 a 97:3) se obtiene el compuesto
epigrafiado (rendimiento: 12%) en forma de sólido blanco mate. EM:
m/e = 283,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría a menos de -70ºC una solución de
1-fluor-4-trifluormetoxi-benceno
(21,0 g, 117 mmoles) en THF (233 ml). Se le añade
tert-butil-litio (86 ml de una
solución 1,5 molar en pentano, 129 mmoles) a una velocidad tal que
la temperatura se mantenga por debajo de -70ºC. Se continúa la
agitación en el baño de hielo seco durante 15 min, después se añade
por goteo la DMF (11,6 ml, 150 mmoles) manteniendo la temperatura
por debajo de -70ºC. Pasados 30 min se deja calentar la mezcla
reaccionante a t.a., se interrumpe la reacción con una solución
saturada de NH_{4}Cl y se extrae con éter. Se lava la fase
orgánica con salmuera, se concentra y se cromatografía (SiO_{2},
heptano:acetato de etilo = de 100:0 a 80:2). Se obtiene el compuesto
epigrafiado (11,0 g, 53%) en forma de aceite ligeramente amarillo.
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO): \delta = 7,60 (t, J
= 9,2 Hz, 1H), 7,75-7,85 (m, 2H), 10,20 (s, 1H).
Se trata una solución del
2-fluor-5-trifluormetoxi-benzaldehído
(9,78 g, 47 mmoles) en etanol (50 ml) con hidroxilamina HCl (3,59
g, 52 mmoles) y acetato sódico (4,27 g, 52 mmoles). Se mantiene la
mezcla en ebullición a reflujo durante 2 h, se evapora el
disolvente y se agita el residuo con agua (50 ml). Se filtra el
precipitado, se seca y se cromatografía (SiO_{2},
heptanos:acetato de etilo = de 100:0 a 80:2) y se obtiene el
compuesto epigrafiado (9,21g, 88%) en forma de sólido blanco. EM:
m/e = 223,0 [M]^{+}.
A una solución de la oxima del
E-2-fluor-5-trifluormetoxi-benzaldehído
(47,5 g, 213 mmoles) en THF (400 ml) se le añade la trietilamina
(65,0 ml, 466 mmoles). Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se
le añade el anhídrido trifluoracético (32,8 ml, 236 mmoles) a una
velocidad tal que la temperatura se mantenga por debajo de 30ºC.
Pasada 1 h a t.a. se evaporan todos los componentes volátiles (40ºC,
200 mbar). Se reparte el residuo aceitoso (éter/agua), se seca la
fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Por destilación (24
mbar, T = 80-83ºC) se obtiene el compuesto
epigrafiado (36,1 g, 83%), que es suficientemente puro para
utilizarse en el paso siguiente. EM: m/e = 205
[M]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5a se
hace reaccionar el
2-fluor-5-trifluormetoxi-benzonitrilo
con el 4-metilimidazol y carbonato potásico a 90ºC
durante 16 h. Por purificación en medio acuoso se obtiene una
mezcla 3:1 del compuesto epigrafiado y su regioisómero [el
5-trifluormetoxi-2-(5-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo]
en forma de aceite viscoso de color ligeramente marrón
(rendimiento: 100%). RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO):
\delta = 2,19 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,75-7,90
(m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
De modo similar al descrito en el ejemplo 5b se
hace reaccionar el
5-trifluormetoxi-2-(4-metil-imidazol-1-il)-
benzonitrilo (+ regioisómero) con la sal de Eschenmoser en DMF a
90ºC durante 24 h. Por evaporación del disolvente, purificación en
medio acuoso y cromatografía se obtiene el compuesto epigrafiado en
forma de aceite incoloro, que es suficientemente puro para
utilizarse en el paso siguiente (rendimiento: 38%).
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO): \delta = 1,93 (s,
6H), 2,17 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 7,80-7,95 (m, 3H),
8,22 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5c se
hace reaccionar el
2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluormetoxi-benzonitrilo
con el yoduro de metilo a 4ºC durante 2 días. Se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de material cristalino blanco
(rendimiento: 53%). EM: m/e = 339,1 [M]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(2-ciano-4-trifluormetoxi-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
con la hidrazida del ácido fórmico en DMF a 120ºC durante 4 h y
después a 150ºC durante 16 h. Por evaporación del disolvente y
cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:metanol = de 100:0 a 96:4)
se obtiene el compuesto epigrafiado (rendimiento: 39%) en forma de
sólido blanco. EM: m/e = 322,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5a se
hace reaccionar el
5-cloro-2-fluor-benzonitrilo
con el 4-metilimidazol y carbonato potásico a 90ºC
durante 20 h. Después de la purificación en medio acuoso y
cristalización en acetato de
etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 63%). EM: m/e = 218,2 [M+H]^{+}.
etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 63%). EM: m/e = 218,2 [M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5b se
hace reaccionar el
5-cloro-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
con la sal de Eschenmoser en DMF a 90ºC durante 16 h. Por
evaporación del disolvente, purificación acuosa y cristalización en
acetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de
sólido blanco (rendimiento: 17%). EM: m/e = 275,1
[M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5c se
hace reaccionar el
5-cloro-2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
con el yoduro de metilo a 4ºC durante 4 días. Se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de material cristalino blanco
(rendimiento: 94%). EM: m/e = 230,2
[M-NMe_{3}]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(4-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
con la hidrazida del ácido acético en DMF a 150ºC durante 24 h.
Cuando se enfría en un baño de hielo, el compuesto epigrafiado
cristaliza en forma de sólido blanco (rendimiento: 43%). EM: m/e =
282,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5a se
hace reaccionar el
2,5-difluor-benzonitrilo con el
4-metilimidazol y carbonato potásico a 90ºC durante
20 h. Después de la purificación en medio acuoso y cristalización en
acetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de
sólido blanco (rendimiento: 41%). EM: m/e = 202,3
[M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5b se
hace reaccionar el
5-fluor-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
con la sal de Eschenmoser en DMF a 90ºC durante 24 h. Por
evaporación del disolvente, purificación acuosa y cristalización en
acetato de etilo/éter de diisopropilo se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 34%). EM: m/e =
259,2 [M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5c se
hace reaccionar el
2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-fluor-benzonitrilo
con el yoduro de metilo a 4ºC durante 4 días. Se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de material cristalino blanco
(rendimiento: 98%). EM: m/e = 214,1
[M-NMe_{3}]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(2-ciano-4-fluor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
con la hidrazida del ácido acético en DMF a 150ºC durante 24 h. Se
evapora el disolvente y se cristaliza el residuo en MeOH,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco
(rendimiento: 28%). EM: m/e = 270,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5a se
hace reaccionar el
2-fluor-5-yodo-benzonitrilo
con el 4-metilimidazol y carbonato potásico a 90ºC
durante 20 h. Por purificación en medio acuoso se obtiene una mezcla
1,9:1 del compuesto epigrafiado y su regioisómero [el
5-yodo-2-(5-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo]
en forma de sólido blanco (rendimiento: 92%). EM: m/e = 310,1
[M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5b se
hace reaccionar el
5-yodo-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
(+ regioisómero) con la sal de Eschenmoser en DMF a 90ºC durante 72
h. Por evaporación del disolvente, purificación en medio acuoso y
cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:metanol = de 100:0 a 97:3)
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco
(rendimiento: 38%). EM: m/e = 367,0 [M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5c se
hace reaccionar el
2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-5-yodo-benzonitrilo
con el yoduro de metilo a 4ºC durante 3 días. Se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de material cristalino blanco
(rendimiento: 94%). EM: m/e = 322,1
[M-NMe_{3}]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
con la hidrazida del ácido acético en DMF a 150ºC durante 24 h.
Cuando se enfría sobre un baño de hielo, el compuesto epigrafiado
cristaliza en forma de sólido blanco mate (rendimiento: 29%). EM:
m/e = 378,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(2-ciano-4-yodo-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
(ejemplo 52c) con la hidrazida del ácido fórmico en DMF a 150ºC
durante 24 h. Por evaporación del disolvente y trituración con MeOH
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de base libre. Por
cristalización de la sal clorhidrato en MeOH/éter se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (rendimiento:
43%). EM: m/e = 364,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una solución del
2-cloro-3,6-difluor-benzaldehído
(16,5 g, 93 mmoles) en etanol (80 ml) con hidroxilamina HCl (7,80
g, 112 mmoles) y acetato sódico (9,20 g, 112 mmoles). Se mantiene la
mezcla en ebullición a reflujo durante 16 h, después se evapora el
disolvente y se agita el residuo con agua. Se filtra el precipitado
y se seca, obteniéndose la oxima del
2-cloro-3,6-difluor-benzaldehído.
Esta se disuelve en anhídrido acético (140 ml) y se mantiene en
reflujo durante 16 h, después se concentra la mezcla, obteniéndose
el
2-cloro-3,6-difluor-benzonitrilo
en forma de líquido ligeramente marrón (10,6 g, 65%). De modo
similar al descrito en el ejemplo 5a se hace reaccionar este
compuesto con el 4-metilimidazol y carbonato
potásico a 90ºC durante 20 h. Por purificación en medio acuoso,
extracción con acetato de etilo y posterior cromatografía
(SiO_{2}, diclorometano:metanol = de 100:0 a 97:3) se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 6%).
EM: m/e = 336,1 [M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5b se
hace reaccionar el
2-cloro-3-fluor-6-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
con la sal de Eschenmoser en DMF a 90ºC durante 16 h. Por
evaporación del disolvente, purificación en medio acuoso y
cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:metanol = de 100:0 a 97:3)
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
amarillo (rendimiento: 52%). EM: m/e = 293,1 [M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5c se
hace reaccionar el
2-cloro-6-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-3-fluor-benzonitrilo
con el yoduro de metilo a 4ºC durante 3 días. Se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de material de color blanco mate
(rendimiento: 59%). EM: m/e = 248,1
[M-NMe_{3}]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(3-cloro-2-ciano-4-fluor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
con la hidrazida del ácido fórmico en DMF a 150ºC durante 16 h. Por
evaporación del disolvente y cromatografía (SiO_{2},
diclorometano:metanol = de 100:0 a 97:3) se obtiene la base libre
del compuesto epigrafiado. Por cristalización de la sal HCl en
MeOH/éter se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido
blanco mate (rendimiento: 44%). EM: m/e = 290,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5a se
hace reaccionar el
2-fluor-benzonitrilo con el
4-metilimidazol y carbonato potásico a 90ºC durante
16 h. Después de la purificación en medio acuoso se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 60%).
EM: m/e = 184,2 [M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5b se
hace reaccionar el
2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
con la sal de Eschenmoser en DMF a 90ºC durante 5 h. Por
evaporación del disolvente, purificación en medio acuoso y
cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:metanol = de 100:0 a 96:4)
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
amarillo (rendimiento: 57%). EM: m/e = 241,4 [M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5c se
hace reaccionar el
2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
con el yoduro de metilo a 4ºC durante 2 días. Se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de material cristalino blanco
(rendimiento: 98%). EM: m/e = 196,1
[M-NMe_{3}]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
con la hidrazida del ácido acético en DMF a 150ºC durante 24 h. Por
evaporación del disolvente y cromatografía (SiO_{2},
diclorometano:metanol = de 100:0 a 97:3) se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de sólido blanco mate (rendimiento: 10%). EM:
m/e = 252,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5a se
hace reaccionar el
2,6-difluor-benzonitrilo con el
4-metilimidazol y carbonato potásico a 90ºC durante
16 h. Después de la purificación por extracción y de la
cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:metanol = de 100:0 a 98:2)
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate
(rendimiento: 29%). RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO):
\delta = 2,19 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 7,39 (s con una división fina,
1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,92 (mc, 1H), 8,04 (d, J =
1,2 Hz, 1H).
\newpage
De modo similar al descrito en el ejemplo 5b se
hace reaccionar el
2-fluor-6-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
con la sal de Eschenmoser en DMF a 90ºC durante 7 h. Por
evaporación del disolvente, purificación por extracción y
cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:metanol = de 100:0 a 97:3)
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente
amarillo (rendimiento: 46%). RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO): \delta = 1,94 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (s, 2H),
7,61-7,67 (m, 2H), 7,86 (s, 1H),
7,86-7,96 (m, 1H).
De modo similar al descrito en el ejemplo 5c se
hace reaccionar el
2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-6-fluor-benzonitrilo
con el yoduro de metilo a 4ºC durante 2 días. Se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de material cristalino blanco
(rendimiento: 98%). EM: m/e = 214,3
[M-NMe_{3}]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(2-ciano-3-fluor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
con la hidrazida del ácido acético en DMF a 150ºC durante 24 h. Se
evapora el disolvente y se cristaliza el residuo en MeOH,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate
(rendimiento: 35%). EM: m/e = 270,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(2-ciano-3-fluor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
(ejemplo 56c) con la hidrazida del ácido fórmico en DMF a 150ºC
durante 24 h. Se evapora el disolvente y se cristaliza el residuo
en MeOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido
blanco mate (rendimiento: 27%). EM: m/e = 256,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5a se
hace reaccionar el
2-cloro-6-fluor-benzonitrilo
con el 4-metilimidazol y carbonato potásico a 90ºC
durante 16 h. Después de la purificación en medio acuoso y
cristalización en acetato de etilo/éter de diisopropilo se obtiene
el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate
(rendimiento: 73%). EM: m/e = 218,2 [M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5b se
hace reaccionar el
2-cloro-6-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
con la sal de Eschenmoser en DMF a 90ºC durante 5 h. Por
evaporación del disolvente, purificación por extracción y
cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:metanol = de 100:0 a 98:2)
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco
(rendimiento: 29%). EM: m/e = 275,1 [M+H]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5c se
hace reaccionar el
2-cloro-6-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
con el yoduro de metilo durante 2 días a 4ºC. Se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de material cristalino blanco
(rendimiento: 88%). EM: m/e = 230,3
[M-NMe_{3}]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(3-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
con la hidrazida del ácido acético en DMF a 150ºC durante 24 h. Se
evapora el disolvente y se cromatografía el residuo (SiO_{2},
diclorometano:metanol = de 100:0 a 97:3), obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de sólido blanco mate (rendimiento: 43%). EM:
m/e = 286,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(3-cloro-2-ciano-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
(ejemplo 58c) con la hidrazida del ácido fórmico en DMF a 150ºC
durante 24 h. Se evapora el disolvente y se cromatografía el
residuo (SiO_{2}, diclorometano:metanol = de 100:0 a 97:3),
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco
mate (rendimiento: 37%). EM: m/e = 272,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el ejemplo 5a se
hace reaccionar el
2,3-difluor-benzonitrilo con el
4-metilimidazol y carbonato potásico a 90ºC durante
16 h. Después de la purificación en medio acuoso y cristalización en
acetato de etilo/éter de diisopropilo se obtiene el compuesto
epigrafiado en forma de sólido blanco mate (rendimiento: 28%).
RMN-H^{1} (300 MHz, DMSO): \delta = 2,19 (d, J =
0,9 Hz, 3H), 7,26 (s con una división fina, 1H),
7,71-7,89 (m, 1H), 7,86-7,94 (m,
3H)
De modo similar al descrito en el ejemplo 5b se
hace reaccionar el
3-fluor-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo
con la sal de Eschenmoser en DMF a 90ºC durante 16 h. Por
evaporación del disolvente, purificación en medio acuoso y
cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:metanol = de 100:0 a 98:2)
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
amarillo (rendimiento: 13%). RMN-H^{1} (400 MHz,
DMSO): \delta = 1,91 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,17 (s, 2H),
7,72-7,92 (m, 4H)
De modo similar al descrito en el ejemplo 5c se
hace reaccionar el
2-(5-dimetilaminometil-4-metil-imidazol-1-il)-3-fluor-benzonitrilo
con el yoduro de metilo a 4ºC durante 2 días. Se obtiene el
compuesto epigrafiado en forma de material cristalino blanco
(rendimiento: 92%). EM: m/e = 214,2
[M-NMe_{3}]^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 5d se
hace reaccionar el yoduro de
[3-(2-ciano-6-fluor-fenil)-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil]-trimetil-amonio
con la hidrazida del ácido fórmico en DMF a 150ºC durante 16 h. Por
evaporación del disolvente, purificación en medio acuoso y
cromatografía (SiO_{2}, diclorometano:metanol = de 100:0 a 97:3)
se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de base libre. Se
cristaliza la sal clorhidrato en MeOH/éter (rendimiento global: 5%).
EM: m/e = 256,3 [M+H]^{+}.
Claims (23)
1. Derivados de
imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
de la fórmula
en la
que
- R^{1}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno, nitro, cicloalquilo, -O(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{m}OH o -C\equivC-R';
- R^{2}
- es hidrógeno o metilo;
- R^{3}
- es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido por halógeno, alquinilo inferior, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CR'R'')_{m}-CH_{3}, o es fenilo, sin sustituir o sustituido por halógeno, o es piridinilo o tienilo, sin sustituir o sustituidos por alquilo inferior, o es -(CH_{2})_{n}-NH-cicloalquilo, (alquenilo inferior)-cicloalquilo, (alquinilo inferior)-(CR'R'')_{m}OH, o es (alquinilo inferior)-fenilo, en el que el anillo fenilo está sin sustituir o sustituido por halógeno, CF_{3}, alquilo inferior o alcoxi inferior;
- R'
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R''
- es hidrógeno, hidroxi o alquilo inferior;
- n
- es 0, 1 ó 2;
- m
- es 1, 2 ó 3;
- o
- es 1 ó 2;
y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente
aceptables,
en donde "alquilo inferior" y "alcoxilo
inferior" denotan grupos que contienen 1-7 átomos
de carbono; y en donde "alquenilo inferior" y "alquinilo
inferior" denotan grupos que contienen 2-7 átomos
de carbono.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{7}.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 2, dichos compuestos que llevan R^{3} son:
10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
10-etil-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-etil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
10-etil-3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-propil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-bromo-10-propil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-yodo-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
4-cloro-3-fluor-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
4-fluor-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
o
4-cloro-10-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{3} es
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 4, en la que el compuesto es la
3-cloro-10-ciclopropilmetil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{3} es alquenilo
C_{2}-C_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 6, dichos compuestos son:
10-vinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-vinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-vinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-(E)-propenil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
o
3-cloro-10-(Z)-propenil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{3} es (alquenilo
C_{2}-C_{7})-cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 8, dichos compuestos son:
3-cloro-10-((E)-2-ciclopropil-vinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
o
3-cloro-10-((Z)-2-ciclopropil-vinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{3} es alquinilo
C_{2}-C_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 10, dichos compuestos son:
10-etinil-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-etinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
o
3-bromo-10-etinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{3} es (alquinilo
C_{2}-C_{7})-fenilo
opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 12, dichos compuestos son:
3-fluor-10-feniletinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-feniletinil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-(3-fluor-feniletinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-(3-cloro-feniletinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-(3-trifluormetil-feniletinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-(3-metoxi-feniletinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina,
3-fluor-10-(3-metil-feniletinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
o
3-fluor-10-(3-isopropil-feniletinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{3} es (alquinilo
C_{2}-C_{7})-(CR'R'')_{m}OH opcionalmente
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 14, dicho compuesto es la
3-cloro-10-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en la que R^{3} es alquenilo
C_{2}-C_{7} sustituido por halógeno o es
alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 15, dichos compuestos son:
10-(2,2-difluor-vinil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina
o
10-(2,2-difluor-etil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un proceso para la obtención de compuestos
de la fórmula I, definidos en la reivindicación 1, dicho proceso
consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con hidrazina e hidróxido potásico
en una reducción de Wolf-Kishner para obtener un
compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1,
o
\newpage
b) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de la
fórmula
H_{2}N-cicloalquilo,
en presencia de
NaBH_{4}
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
R^{4}R^{5}=PPh_{3}, en la que R^{4} y R^{5} con
independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o
cicloalquilo,
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
d) hidrogenar un compuesto de la fórmula
en presencia de
Pd/C
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{4} y R^{5} con
independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o
cicloalquilo y R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos
en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
e) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
f) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con hidrazina e hidróxido potásico
en una reducción de Wolf-Kishner para obtener un
compuesto de la
fórmula
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1 y R es alquilo
inferior,
o
\vskip1.000000\baselineskip
g) reducir un compuesto de la fórmula
con un reactivo reductor, tal como
el borhidruro sódico, para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1 y R es alquilo
inferior,
o
\vskip1.000000\baselineskip
h) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
X-Ar
en la que X es
-B(OH)_{2}, -ZnBr, -ZnCl o
-Sn(alquilo)_{3} y Ar es fenilo sin sustituir o
sustituido o piridilo sin sustituir o
sustituido,
mediante una catálisis con paladio (0)
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
i) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
con un compuesto de la
fórmula
en la que Ar es fenilo sin
sustituir o sustituido o piridilo sin sustituir o
sustituido,
mediante una catálisis con paladio (0) o con
cobre (I)
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
j) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
en la que X es halógeno, con
preferencia
bromo,
con un compuesto de la fórmula
R^{1}-ZnCl o
R^{1}-Sn(alquilo)_{3}
en la que R^{1} es alquilo
inferior, cicloalquilo o
-C\equivC-R'
en una catálisis con paladio (0)
para obtener un compuesto de la fórmula
en la que R^{2} y R^{3} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1 y R^{1} es
alquilo inferior, cicloalquilo o -C\equivC-R',
o
\vskip1.000000\baselineskip
k) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es halógeno, con
preferencia
flúor,
con un compuesto de la fórmula
R^{1'}-ONa
en la que R^{1'} es alquilo
inferior o
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{m}OH
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} y R^{3} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1 y R^{1} es
alcoxi inferior u
-O(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{m}
OH o
OH o
\vskip1.000000\baselineskip
l) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para obtener un compuesto de la
fórmula
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1 y R^{3} es
alquilo
inferior,
y, si se desea, convertir un compuesto de la
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, en donde
"alquilo inferior" y "alcoxilo inferior" denotan grupos
con 1-7 átomos de carbono.
19. Un medicamento que contiene uno o varios
compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
20. Un medicamento según la reivindicación 19
para el tratamiento de trastornos cognitivos o apropiados como un
mejorador cognitivo.
21. Un medicamento según la reivindicación 20
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
22. El uso de un compuesto de la fórmula I según
la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento de mejoradores cognitivos o de trastornos
cognitivos.
23. El uso de un compuesto de la fórmula I según
la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado
al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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