JP4088151B2 - Ｇａｂａａ受容体モデュレーターとしてのベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、以下の式Ｉ：

〔式中、
Ｒ¹は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は低級アルキルチオであり；
Ｒ²は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、それらの環は低級アルキル、トリフルオロメチル又はシクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ³は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ₂）_n−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、−（ＣＨ₂）_n−ピリジン−４−イル、又はフェニル環が低級アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ₂ＣＨ₃、フェニル、ＯＣＦ₃、ニトロ、−ＣＦ₃、−ＮＲ₂からなる群から選ばれる１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ₂）_n−フェニルであるか、場合により低級アルキル又は低級アルコキシで置換されている−（ＣＨ₂）_n−インドリルであるか、又はピロリジニル−５−オキソ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ₂、又は−（ＣＨ₂）_n−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールであり、
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３である〕
の置換されたイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体及び薬学的に許容され得るそれらの酸付加塩に関する
〔但し、以下の化合物を除く：
エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン及び
エチル３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート〕。

上記の特定のイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体は既に報告されている（Heterocycles, Vol.39, No.2, 1994）。しかし、同文献では、これらの化合物が予測に反してＢｚＲ（ベンゾジアゼピン受容体）に低い親和性を示し、したがって、抗不安活性に欠けることが記載されている。驚いたことに、このクラスの化合物がＧＡＢＡ Ａα５受容体の結合部位に高い親和性及び選択性を示し、認知増強剤として又はアルツハイマー病のような認知障害の治療に有用であることが、今や見出された。

主要な抑制性の神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リガンド・ゲートイオンチャンネルスーパーファミリーの一員であるＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇタンパク質結合受容体ファミリーの一員である、ＧＡＢＡ Ｂ受容体の２つの主要クラスに分類される。膜結合性ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットで構成されている。

現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体の合計２１種のサブユニットがクローニングされ、そして配列が決定されている。３種のサブユニット（α、β及びγ）が、哺乳類の脳細胞から得られる天然のＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットの間にあることを示す有力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α₁β₂γ₂は、古典的なＩ型ＢｚＲの作用を模倣し、一方、α₂β₂γ₂、α₃β₂γ₂及び α₅β₂γ₂イオンチャンネルはII型ＢｚＲと名付けられている。

McNamara and Skeltonは、Psychobiology, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体のインバースアゴニストであるβ−ＣＣＭがMorris水迷路における空間学習を増強することを明らかにしている。しかし、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、痙攣促進性又は痙攣性であり、このような性質がヒトにおける認知増強剤としての使用の妨げとなっている。さらに、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット間で非選択的であるが、ＧＡＢＡ Ａα₁及び／又はα₂及び／又はα₃受容体結合部位における活性が相対的にないＧＡＢＡ Ａα₅受容体のパーシャルインバースアゴニスト又はフルインバースアゴニストを用いて、痙攣促進活性が低い又はない状態で認知を増強するのに有用な医薬を提供することができる。さらに、ＧＡＢＡ Ａα₁及び／又はα₂及び／又はα₃受容体結合部位において活性があるが、α₅含有サブユニットに対して機能的に選択的であるＧＡＢＡ Ａα₅インバースアゴニストを使用することも可能である。しかし、ＧＡＢＡ Ａα₅サブユニットに選択的であり、ＧＡＢＡ Ａα₁、α₂及びα₃受容体結合部位における活性が相対的にないインバースアゴニストが好ましい。

本発明の目的は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容され得るそれらの塩、前記化合物の製造、それらを含有する医薬及びそれらの製造、ならびに疾患、特に前記の種類の疾患及び障害の制御若しくは予防における、又は相当する医薬の製造における、前記化合物の使用である。

本発明による最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。

本明細書に使用される一般的用語の以下の定義は、当該用語が単独で、又は組合わせて記載されていても無関係に適用される。

本明細書で使用する用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。

用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記定義のとおりであり、酸素原子を介して結合している基を意味する。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。

用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素環原子を有する環状のアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロへキシルを表す。

用語「低級アルキルチオ」は、−Ｓ−Ｃ₁₋₇−アルキル基を意味する。

用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機酸及び有機酸との塩を包含する。

好ましい例は、１５ｎＭ未満の結合活性（Ｋ_ｉ）を有し、ＧＡＢＡ Ａα₅サブユニットに選択的であり、そしてＧＡＢＡ Ａα１、α２及びα３受容体結合部位での活性が比較的ない化合物である。

前記疾患において使用するための、好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ²が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル基であるものである。

この群の化合物の好ましい例は、Ｒ³が水素であり、Ｒ¹が水素、メトキシ、メチル、−ＳＣＨ₃、又はハロゲンである、例えば以下の化合物である：
エチル３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、又は
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート。

この群のさらに好ましい化合物は、Ｒ³が−ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）₂−メチレンジオキシフェニル、メチル、場合によりメトキシにより置換されている−ＣＨ₂−インドリル、又はＳＯ₂ＣＨ₃、フェニル、−ＯＣＦ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＯ₂若しくはメトキシにより置換されている−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ¹がメトキシ、クロロ又はブロモである、例えば以下の化合物である：
エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル７−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−（３−メトキシベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−〔（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−ブロモ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−ブロモ−７−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
エチル７−〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−エチル〕−３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル７−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−〔（ビフェニル−４−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−クロロ−７−（４−ニトロ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、又は
エチル３−ブロモ−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート。

上記疾患において使用するためにさらに好ましい化合物は、Ｒ²が３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルである化合物である。

この群の化合物の好ましい例は、Ｒ³が水素であり、Ｒ¹が水素、メトキシ、メチル、−ＳＣＨ₃又はハロゲンである、例えば以下の化合物である：
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルスルファニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、又は
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４，−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン。

この群のさらに好ましい化合物は、Ｒ³が−ＣＨ₂−インドリル、又は場合により−Ｎ（ＣＨ₃）₂により置換されている−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ¹がクロロ又はブロモである、例えば以下の化合物である：
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、又は
７−ベンジル−３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン。

本発明の式Ｉの化合物及び薬学的に許容され得るそれらの塩は、当分野において公知の方法、例えば以下に記載の方法で製造してもよい。その製造方法は、
ａ）式II：

の化合物を式III：

の化合物と反応させて式Ｉ：

〔式中、置換基Ｒ¹〜Ｒ³は上記の意味を有する〕
の化合物を得る工程、又は
ｂ）式IV：

の化合物を
Ｈ₂ＮＮＨ₂と反応させて、式Ｖ：

の化合物を得、そしてこの化合物を式VI

と環化させて下記式：

〔式中、Ｒ¹〜Ｒ³は上記の意味を有する〕
の化合物にする工程、又は
ｃ）上記定義の範囲内で置換基Ｒ¹〜Ｒ³の１つ以上を修飾する工程、及び所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む。

反応変法ａ）に従って、式Ｉの化合物を以下のように製造してもよい。例えば、６−クロロ−８−メトキシ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル又は６−クロロ−８−メチル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル又は６−クロロ−８−ブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステルなどの式IIの化合物を、例えばホルミルヒドラジン、アセトヒドラジン、インドール−３−酢酸ヒドラジド、ジメチルアミノアセチルヒドラジドなどの式IIIの化合物で処理する。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン若しくはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で、又は塩基さえなしに行い、クロロベンゼン又はｐ−キシレン中で数時間加熱還流する。

製造変法ｂ）に従って、式Ｉの化合物を以下のように製造してもよい。
例えば６，８−ジブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル又は６−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチルスルファニル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレンなどの式IVの化合物を無水ヒドラジン液で処理する。好適な溶媒はＴＨＦである。得られた混合物を数時間加熱する。冷却及び蒸発の後、固体を次の工程においてそのまま用いてもよい。得られた固体をその後、エタノールなどのアルコール中の例えばオルトギ酸トリエチルなどの式VIに相当する化合物で処理する。混合物を、数時間加熱還流する。

塩形成は、それ自体が公知で当業者にとって馴染みのある方法に従って、室温で行う。無機酸との塩のみならず、有機酸との塩も可能である。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがこのような塩の例である。

以下のスキーム１に式Ｉの化合物の製造法をより詳細に記載する。出発材料は公知の化合物であるか、又は当分野で公知の方法、例えばスキーム２、３及び４に従って製造してもよい。

スキーム１中に示す置換基は、前記のとおりである。

スキーム１に従って、式Ｉの化合物を以下のように製造してもよい。式ＶIIに相当する化合物であるＲ¹置換２Ｈ−３，１ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン及び（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸（ＶIII）をｐ−キシレン中に懸濁し、アルゴン下で約２時間加熱する。室温に冷却した後、自然に結晶化する。得られた式ＩＸの化合物をＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの存在下でトルエンに溶解する。次いで、オキシ塩化リンを加え、溶液を加熱し、反応終了後にトルエンを蒸発させる。その後、得られた式Ｘの化合物をＴＨＦに溶解し、冷たいＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド溶液及び（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステル又は（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル−メチル−ジメチル−ホルムアミジンの混合物に加える。さらなる工程で、得られた式XIIの化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂とトリフルオロ酢酸の混合物に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸で処理した。得られた式XIIIの化合物を、従来の方法で精製する。この化合物とＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの混合物をアルゴン下でクロロベンゼンに溶解し、次いでオキシ塩化リン又はオキシ臭化リンを室温で加え、混合物を加熱還流する。得られた式XIVの化合物を公知の方法により精製する。式XIV中の「ｈａｌ」が塩素のときは、式XIVの化合物、例えば６−クロロ−８−メトキシ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステルと、式IIIに相当するホルミルヒドラジンとの反応により、式Ｉの化合物を得ることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン若しくはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で、又は塩基さえなしに行い、クロロベンゼン又はｐ−キシレン中で加熱還流する。式XIV中の「ｈａｌ」が臭素のときは、この式の化合物、例えば６，８−ジブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステルを無水ヒドラジン液で処理し、得られた式Ｖの化合物の固体を最終反応工程でそのまま使用してもよい。最後に、オルトギ酸トリエチルを含有する、エタノール中で式Ｖの化合物の混合物を加熱還流することにより、式Ｉの化合物を得る。

出発材料の製造

スキーム２において、Ｒ¹は上記の意味を有する。

スキーム２に従って、式ＶIIで示す出発材料を製造する。式ＸＶの化合物を従来法で水素化して、式ＸVIに相当する２−アミノ安息香酸にする。その後、この化合物をジオキサンに溶解し、還流させながら炭酸ビス（トリクロロメチル）で処理する。

スキーム３に公知の出発材料の製造を記載する。これらの化合物の製造法も公知であり、又は公知の方法に類似の方法で行ってもよい。例えば、Ｎ−〔（３−シクロプロピル−１，２，４，−オキサジアゾール−５−イル）メチル〕フタルイミドは、ＤＭＦ中のＮ−フタロイルグリシンと１，１’−カルボニルジイミダゾールの反応、及びその後のシクロプロパンカルボキサミドオキシムの添加により製造される。次いで、得られたＮ−〔（３−シクロプロピル−１，２，４，−オキサジアゾール−５−イル）メチル〕フタルイミドを１，２−ジクロロエタンに溶解し、Ｎ−メチルヒドラジンを加える。次いで、得られた５−（アミノメチル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒドジエチルアセタールで処理し、約１３０℃で加熱し、所望の出発材料である（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンが得られる。

スキーム４に従って、出発材料である（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステルを、エタノール中のグリシンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールの混合物から製造してもよい。

前記のように、式Ｉの化合物及びその薬学的に有用な塩は、有益な薬理学的性質を有する。本発明の化合物がα₅サブユニット含有ＧＡＢＡ Ａ受容体のリガンドであり、したがって認知増強が求められる治療において有用であることが認められている。

以下に示す試験に従って、化合物を検討した。

膜調製物及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプにおける化合物の親和性を、α₁β₃γ₂、α₂β₃γ₂、α₃β₃γ₂及びα₅β₃γ₂の組成のラット受容体を発現するＳＦ９細胞への〔³Ｈ〕フルマゼニル（８５Ｃｉ／mmol；Amersham）の結合に対する競合により測定した。

細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ₂、１．２mM ＭｇＣｌ₂、１２０mM ＮａＣｌ、１５mMトリス；pH７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁し、ポリトロンを用いて氷上で約１５秒間ホモジナイズし、ＵＺで４℃で３０分間（１００，０００ｇ；ローター：ＴＦＴ４５９４＝３００，０００rpm）で遠心分離した。細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液に再懸濁し、ポリトロンを用いて氷上で約１５秒間ホモジナイズした。１mlのアリコートを調製し、タンパク質を測定し（Bradford法）、得られた膜アリコートを−７０℃で保存した。

放射リガンド結合アッセイは、細胞１００μl、α₁α₂α₃サブユニット用に１ｎＭ、α₅サブユニット用に０．５ｎＭの濃度の〔³Ｈ〕フルマゼニル及び１０^-10〜３×１０^-6Ｍの範囲の試験化合物を含む、２００μlの容量（９６ウェル）で実施した。非特異的結合は、１０^-5Ｍジアゼパムで定義し、一般的には総結合量の５％未満であった。アッセイ物を４℃で１時間インキュベートして平衡化し、Packardハーベスタを用いて濾過によりＧＦ／Ｃユニフィルタ（Packard）上に収集し、そして氷冷却洗浄緩衝液（５０mMトリス；pH７．５）で洗浄した。乾燥後、フィルタ上に保持された放射活性を、液体シンチレーションカウンターでカウントして検出した。Ｋ_ｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を用いて算出して、２回の測定値の平均で示す。

上記アッセイにおいて以下の実施例の化合物を試験したところ、すべての化合物が、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα₅サブユニットからの〔³Ｈ〕フルマゼニルの置き換えについて１００ｎＭ以下のＫｉ値を有することが認められた。好ましい態様では、本発明の化合物は、α₁、α₂及びα₃サブユニットよりもα₅サブユニットに対して選択的に結合する。

以下の表に、いくつかの好ましい化合物の活性データを示す。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用し得る酸付加塩を、薬学的に、例えば医薬調製物として使用することができる。医薬調製物は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし、例えば坐剤の形態で直腸に、又は注射用液剤の形態で非経口的に投与することもできる。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用し得る酸付加塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、このような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルに使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適切な賦形剤は、例えば植物油、蝋、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。

溶液及びシロップの製造に適切な賦形剤は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。

注射用液剤に適切な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。

坐剤に適切な賦形剤は、例えば天然油又は硬化油、蝋、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むこともできる。さらに治療上有益な他の物質を含むこともできる。

投与量は、広い範囲で変えることが可能であり、無論、それぞれの特定の場合において個々の要件に適したものとすることができる。一般的に、経口投与の場合には、１日投与量として一人当たり一般式Ｉの化合物の約１０〜１０００mgが適当であるが、この上限は、必要に応じて超えることもできる。

以下の実施例で本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。温度はすべて摂氏で示す。

中間体Ａ
（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸
本中間体は公知であり¹、当分野で公知の、例えば以下のような方法により製造してもよい。

グリシン（１００ｇ、１．３３mol）を１Ｎ ＮａＯＨ（１．６ｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ（８００ml）中の２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２００ｇ、１．２０mol）の溶液で処理した。得られた溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｇ）で、１．１bar Ｈ₂、室温で２時間水素化した。触媒を濾別してＭｅＯＨ（５００ml）で洗浄した。ＭｅＯＨをすべて留去することにより、濾液を約２ｌに濃縮した。得られた塩基性水溶液を氷冷し、３Ｎ ＨＣｌ（約５００ml）でpH４にまで酸性化し、生成物を沈殿させた。白色固体を濾別し、氷水（２００ml）で洗浄した。湿った結晶を６０℃で、まず２５mbarで一晩、次いで０．１mbarで８時間乾燥させた。２３２ｇ（８５％）が得られ、３％ＮａＣｌが混入していたが、その後さらに精製することなく使用した。融点１１５℃。ｍ／ｚ２２５（Ｍ）。

中間体Ｂ
（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステル
本中間体は公知であり²、当分野で公知の、例えば以下のような方法により製造してもよい。

方法Ａ
グリシン（６９．８ml、０．８mol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（６９．８ml、４．０mol）の混合物を加熱還流し、生成したエタノールをDean-Starkトラップを用いて除去した。蒸留。収量：１０８．４ｇ（８６％）：沸点１２０〜１２２℃／２８mbar。

方法Ｂ
グリシンエチルエステル塩酸を分けて１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液に溶解した。得られた溶液をＮａＣｌで飽和させ、濾過し、濾液をＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ml）で２回抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、注意しながら蒸発させた。残渣を４５℃／１８mbarで蒸留した。グリシンエチルエステル（３２ｇ、４３％）が無色の液体として得られた。

グリシンエチルエステル（３５ｇ、３３９mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（６４ml、３７３ml）に溶解し、１３０℃に加熱した。エタノール（約２０ml）をDean-Starkトラップを用いて留去した。残渣を１１０℃／１８mbarで蒸留し、黄色がかった液体（５２ｇ、９７％）を得た。ｍ／ｚ１５９（Ｍ＋Ｈ）。

中間体Ｃ
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
工程１
Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］フタルイミド
Ｎ−フタロイルグリシン（９０．７ｇ、４４２mmol）を分けて（凝集するため）ＤＭＦ（５００ml）に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（７８．９ｇ、４８６mmol）を分けて加えた（ＣＯの発生に注意）。得られた懸濁液を８０℃で２０分間加熱し、その後室温に冷却し、次いでシクロプロパンカルボキサミドオキシム¹を加えた後、１１０℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水（４ｌ）中に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、濾過し、水（４００ml）で洗浄し、乾燥させた。収量：１０４ｇ（８７％）。融点１１５℃。ｍ／ｚ２６９（Ｍ）。

工程２
４−（アミノメチル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ−〔（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル〕フタルイミド（１０４ｇ、３８７mmol）を１，２−ジクロロエタン（５００ml）に溶解し、Ｎ−メチルヒドラジン（２２．４ml、４２６mmol）を加え、溶液を５時間還流させた。懸濁液を氷冷し、沈殿した（２−メチル−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン）を濾別し、１，２−ジクロロエタン（１００ml）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を７０℃／０．４mbar（浴温度１００〜１５０℃）で蒸留した。収量：３９．３ｇ（７３％）。ｍ／ｚ１３９（Ｍ）。

工程３
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
４−（アミノメチル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（３９．３ｇ、２８２mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（７７ml、４５１mmol）に溶解し、遊離したＥｔＯＨがすべて留去されるまで１３０℃で加熱した（Hickmannコンデンサ）。その後、減圧にして、まず過剰の試薬を除去し、次いで生成物を１４０〜１５０℃浴温度／０．１mbarで蒸留した。収量：４９．３ｇ（９０％）。ｍ／ｚ１９５（ＭＨ^＋）。

実施例１
エチル３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
工程１
６−メトキシ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
本中間体は公知³であり、当分野で公知の、例えば以下のような方法により製造してもよい。
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（１９．３ｇ、１１５mmol）をジオキサン（２００ml）に溶解し、炭酸ビス（トリクロロメチル）（１１．３ｇ、３８mmol）で処理して１時間還流させた。懸濁液を室温に冷却し、結晶を濾別し、ジオキサン（２０ml）で洗浄した。母液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶化した。収量：２０．９ｇ（９４％）。融点２４４℃（分解）。ｍ／ｚ１９３（Ｍ）。

工程２
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン
６−メトキシ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２３ｇ、１１９mmol）及び（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）酢酸¹（２７ｇ、１２０mmol）をｐ−キシレン（５００ml）に懸濁し、アルゴン下、２時間加熱還流（１４０℃）した。熱溶液を室温にまで冷却し、自然に結晶化させた。結晶を濾別し、ｐ−キシレン（５０ml）で洗浄した。収量：３９ｇ（９２％）。融点１９６℃。ｍ／ｚ３５６（Ｍ）。

工程３
２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（２３．７ｇ、６７mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１９．２ml、１３３mmol）をトルエン（２００ml）中で混合し、１００℃に加熱した。オキシ塩化リン（６．７ml、７３mmol）を滴下して加え、１００℃での加熱を２．５時間続けた。得られた暗赤色溶液を蒸発乾固し、残渣をＴＨＦ（１５０ml）に再溶解し、次の工程でそのまま用いた。

工程４
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
ヘキサメチルジシラザン（４８．５ml、６６mmol）をＴＨＦ（１５０ml）に溶解し、アルゴン下、−７０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１４５ml、２３３mmol）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ml）中の（Ｅ）−ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステル（２１ｇ、１３３mmol）の溶液を加え、−７０℃で１時間撹拌を続けた。次いで、ＴＨＦ（１５０ml）中の２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（２４．９ｇ、６６mmol）の溶液を−７０℃で加え、その後、約１時間放置して１０℃まで温度を上げ、次いで再び−３０℃に冷却した。酢酸原液（３８ml、６６４mmol）を、冷却しながら−３０℃で徐々に加え、泥状懸濁液を放置して０℃まで温度を上げ、水（４０ml）を加え、得られた溶液を１時間還流させて、粘稠な沈殿物を形成させた。熱懸濁液を水（４５０ml）で希釈し、３０℃に冷却し、濾過し、白色結晶をＴＨＦ／水１：１（４００ml）で洗浄し、２５mbar／６０℃で乾燥させた。収量：１６．７ｇ（５６％）。融点２０４℃。ｍ／ｚ４５１（Ｍ）。

工程５
８−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（９．８ｇ、２２mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ml）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（５０ml）で徐々に希釈した。得られた澄明な溶液を５℃でトリフルオロメタンスルホン酸（３．８ml、４４mmol）で処理した。赤色になった溶液を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ml）及び１０％ＮａＨＣＯ₃（５００ml）で２回抽出した。粗生成物（約１０ｇ）を熱酢酸エチルで蒸解（digest）し、放置して温度を下げ、白色結晶（５．６ｇ、８５％）を濾別した。融点２４０℃。ｍ／ｚ ３０１（Ｍ）。

工程６
６−クロロ−８−メトキシ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
８−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（７．５ｇ、２５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１０．８ml、７５mmol）をアルゴン下、クロロゼンベン（８０ml）中で混合した。オキシ塩化リン（３．４ml、３７mmol）を室温で加え、混合物を還流させながら３．５時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン１００：１５（３００ml）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン１００：１５で行うシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。白色生成物を、熱酢酸エチル（３００ml）に溶解することにより再結晶化し、沈殿が始まるまで濃縮した（約１００ml）。収量：７ｇ（８８％）。融点１８６℃。ｍ／ｚ ３０１（Ｍ）。

工程７
エチル３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
６−クロロ−８−メトキシ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．３１mmol）、ホルミルヒドラジン（４１mg、０．６９mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０５４ml、０．３１mmol）をクロロベンゼン（１ml）中で４時間還流させた。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂／水で抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ３０：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。融点 １９７℃。ｍ／ｚ ３２５（Ｍ）。

実施例２
エチル３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
工程１
６−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
本中間体は公知であり、当分野で公知の、例えば以下のような方法により製造してもよい。
ジオキサン（２５０ml）中の２−アミノ−５−メチル安息香酸（４５．２ｇ、０．３０mol）及びクロロギ酸エチル（３１．４ml、０．３３mol）の混合物を、４．５時間加熱還流した。冷却後、塩化アセチル（５０ml）を加え、さらに４時間加熱還流を続けた。冷却後、混合物を蒸発させ、得られた固体を１時間加熱還流することにより、tert−ブチルメチルエーテル：ヘプタン（１：１、４００ml）で蒸解した。その後固体を濾別し、tert−ブチルメチルエーテル：ヘプタン（１：１、８０ml）で洗浄した。収量：４７．７ｇ（９０％）。ｍ／ｚ １７７（Ｍ）。

工程２
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン
ｐ−キシレン（１２５ml）中に（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸（２５．６ｇ、１１４mmol）を含有する６−メチル−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（１８．３ｇ、１０３mmol）の懸濁液を、２．５時間加熱還流（１５０℃）した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、ｐ−キシレン（２×２０ml）で洗浄した。収量：３４．１ｇ（９７％）。ｍ／ｚ ３４１（ＭＨ^＋）。

工程３
２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（３４．０ｇ、１００mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２８．９ml、２００mmol）をトルエン（１００ml）中で混合し、１００℃に加熱した。次いで、オキシ塩化リン（１０．１ml、１１０mmol）を滴下して加え、１００℃での加熱を２．５時間続けた。得られた暗赤色溶液をその後の工程にそのまま用いた。

工程４
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
ヘキサメチルジシラザン（６８．７ml、３３０mmol）をＴＨＦ（３５０ml）に溶解し、アルゴン下で−７０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（２０６ml、３３０mmol）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ml）中の（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステル（３１．６ｇ、２００mmol）溶液を加え、−７０℃で１時間撹拌を続けた。その後、２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（３５．９ｇ、１００mmol）の溶液（上記のとおり調製）を−７０℃で加え、その後放置して１時間かけて１０℃まで温度を上げ、次いで再び−３０℃に冷却した。３０分後、酢酸（５７ml）を−３０℃で加え、懸濁液を放置して室温にまで上げ、水（５７ml）を加え、得られた混合物を１４時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、次いでＤＣＭ（３００ml）に溶解した。この溶液をＨＣｌ（１Ｍ、２×１００ml）及び１０％炭酸水素ナトリウム（１００ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：１７．６ｇ（４１％）。ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ^＋）。

工程５
８−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（９．８ｇ、２３mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ml）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（３０ml）で徐々に希釈した。得られた溶液を５℃でトリフルオロメタンスルホン酸（３．０ml、３４mmol）で処理した。赤色溶液を室温で２時間撹拌した。その後混合物を蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ml）に溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム（２×５ml）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで磨砕。収量：９．５５ｇ（９２％）。ｍ／ｚ ２８３（Ｍ−Ｈ^-）。

工程６及び工程７（６−クロロ−８−メチル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステルを単離しない）
６−クロロ−８−メチル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル及びエチル３−メチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
８−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（９．５ｇ、３３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１４．４ml、９９mmol）をアルゴン下で、クロロベンゼン（１００ml）中で混合した。オキシ塩化リン（４．６ml、５０mmol）を室温で加え、得られた混合物を１．５時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、その後の工程に用いた。混合物をクロロベンゼン（１００ml）中に溶解し、次いでＮ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５．７ml、３３mmol）及びホルミルヒドラジン（４．４ｇ、６６mmol）を加え、得られた混合物を４時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ml）及び水（２０ml）中に溶解した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：２．８５ｇ（２８％）。ｍ／ｚ ３１０（ＭＨ^＋）。融点２３６〜２３８℃。

実施例３
エチル３−イソプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
工程１
６−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン
ジオキサン（２０ml）中の２−アミノ−５−イソプロピル安息香酸（３０ｇ、１６．７mmol）及びクロロギ酸エチル（１．７５ml、１８．４mmol）の混合物を２時間加熱還流した。冷却後、塩化アセチル（１．４ml）を加え、さらに３時間続けて加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、得られた固体を１時間加熱還流することにより、tert−ブチルメチルエ−テル：ヘプタン（１：１、２０ml）で蒸解した。その後、固体を濾別し、tert−ブチルメチルエーテル：ヘプタン（１：１、１０ml）で洗浄した。収量 ３．１ｇ（８９％）。ｍ／ｚ ２０４（Ｍ−Ｈ^-）。

工程２
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン
ｐ−キシレン（４０ml）中に（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸（３．７ｇ、１６mmol）を含有する、６−イソプロピル１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン（３．０ｇ、１５mmol）の懸濁液を、２．５時間加熱還流（１５０℃）した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、ｐ−キシレン（２×２０ml）で洗浄した。収量：４．９ｇ（９０％）。ｍ／ｚ ３６７（Ｍ−Ｈ^-）。

工程３
２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（１．５ｇ、４．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１．７６ml、１２．２mmol）をトルエン（８ml）中で混合し、１００℃に加熱した。その後、オキシ塩化リン（５５９μl、６．１mmol）を滴下して加え、１００℃での加熱を２．５時間続けた。冷却後、混合物を蒸発させ、ＴＨＦ（１０ml）に溶解し、次の工程にそのまま用いた。

工程４
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
ヘキサメチルジシラザン（２．８ml、１３．４mmol）をＴＨＦ（２５ml）に溶解し、アルゴン下で−７０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（８．４ml、１３．４mmol）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ml）中の（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステル（１．２８ｇ、８．１mmol）の溶液を加え、−７０℃で１時間撹拌を続けた。次いで、２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（１．５９ｇ、４．１mmol）の溶液（上記のとおり調製）を−７０℃で加え、放置して１時間かけて１０℃まで温度を上げ、再び−３０℃に冷却した。３０分後、酢酸（３．０ml）を−３０℃で加え、懸濁液を放置して室温まで温度を上げ、水（３．０ml）を加え、得られた混合物を１４時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（３０ml）に溶解した。その後、この溶液をＨＣｌ（１Ｍ、２×１５ml）及び炭酸水素ナトリウム（飽和、１０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーはＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１９：１）で溶出。収量：１．９ｇ（９９％）。ｍ／ｚ ４６４（ＭＨ^＋）。

工程５
８−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（４１０mg、０．９mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３．０ml）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（２．０ml）で徐々に希釈した。得られた溶液を５℃でトリフルオロメタンスルホン酸（１．０ml、１．３mmol）で処理した。赤色溶液を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１０％、２×５ml）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで磨砕。収量：２５０mg（９０％）。ｍ／ｚ ３１３（ＭＨ）。

工程６
６−クロロ−８−イソプロピル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
８−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ、５．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２．４ml、１６．９mmol）をクロロベンゼン（１０ml）中でアルゴン下、混合した。オキシ塩化リン（７７１μl、８．４mmol）を室温で加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：１．３ｇ（６８％）。

工程７
エチル３−イソプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
６−クロロ−８−イソプロピル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．１５mmol）、ホルミルヒドラジン（１０mg、０．１７mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２４μl、０．１７mmol）をクロロベンゼン（２ml）中で１０時間加熱還流した。その後、反応混合物を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによるクロマトグラフィー。収量：８．７mg（１７％） ｍ／ｚ ３３８（Ｍ） 融点１６０〜１６３℃。

実施例４（方法Ａ）
エチル３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
工程１
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン
ｐ−キシレン（２００ml）中に（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸（２２．５ｇ、１００mmol）を含有する、６−ブロモ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２２．０ｇ、９１mmol）の懸濁液を、１時間加熱還流（１５０℃）した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、ｐ−キシレン（１００ml）で洗浄した。収量：３３．５ｇ（９１％） ｍ／ｚ ４０３／４０５（Ｍ）。

工程２
２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（３．０ｇ、７．４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２．１ml、１４．８mmol）をトルエン（３０ml）中で混合し、１００℃に加熱した。オキシ塩化リン（７４５μl、８．１mmol）を滴下して加え、１００℃での加熱を２．５時間続けた。得られた暗赤色溶液を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、その後の工程にそのまま用いた。

工程３
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ブロモ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
ヘキサメチルジシラザン（５．１ml、２４．４mmol）をＴＨＦ（３０ml）に溶解し、アルゴン下、−７０℃で冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（１４．５ml、２３．２ml）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ml）中の（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステル（２．３４ｇ、１４．８mmol）を加え、撹拌を−７０℃で１時間続けた。ＴＨＦ（１０ml）中の２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン溶液（３．１ｇ、７．４mmol、上記のとおり調製）を−７０℃で加え、放置して１時間かけて１０℃まで温度を上げ、その後再び−３０℃に冷却した。３０分後、酢酸（８ml）を−３０℃で加え、懸濁液を放置して室温まで温度を上げ、水（８ml）を加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、次いでＤＣＭ（３０ml）に溶解した。この溶液をＨＣｌ（１Ｍ、２×１５ml）及び炭酸水素ナトリウム（飽和、１０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：０．９ｇ（２４％）。ｍ／ｚ ５００／５０２（Ｍ）。

工程４
８−ブロモ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ブロモ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（２．６ｇ、５．２mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ml）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（１１．９ml）で徐々に希釈した。得られた溶液をトリフルオロメタンスルホン酸（６８０μl、７．８mmol）で５℃で処理した。赤色溶液を室温で１．５時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１０％、２×２５ml）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで磨砕。収量：１．８ｇ（１００％）。ｍ／ｚ ３５０／３５２（Ｍ）。

工程５及び６
６，８−ジブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル及び８−ブロモ−６−ヒドラジノ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
８−ブロモ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、０．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１６５μl、１．１mmol）をトルエン（５ml）中で混合し、臭化ホスホリル（１８０mg、０．６mmol）で処理し、５時間還流させた。冷却後、混合物を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ml）及び水（１０ml）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、その後蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、無水ヒドラジン液（１Ｍ、ＴＨＦ中、２．０ml、０．２mmol）で処理し、得られた混合物を１２時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、固体をその後の工程にそのまま用いた。ｍ／ｚ ３６４／３６６（Ｍ）。

工程７
エチル３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
オルトギ酸トリエチル（２８５μl、１．７mmol）を含有するエタノール（１６ml）中で８−ブロモ−６−ヒドラジノ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、０．６mmol）を１８時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：４．６mg（５％）。ｍ／ｚ ３７４／３７６（Ｍ）。融点１９８〜２００℃。

実施例４（方法Ｂ）
６−クロロ−８−ブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
８−ブロモ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、６．４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２．８ml、１９．３mmol）をアルゴン下、クロロベンゼン（２５ml）中で混合した。オキシ塩化リン（８８２μl、０．９６mmol）を室温で加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：１．４ｇ（５９％）。ｍ／ｚ ３６８／３７０（Ｍ）。

実施例５
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
工程１
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
ヘキサメチルジシラザン（２９ml、１３９mmol）をＴＨＦ（２５０ml）に溶解し、−７０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（８８ml）でゆっくりと処理した。−７０℃で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ml）中の（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（１６．４ｇ、８４０mmol）を１５分かけて加えた。得られた橙色溶液を−７０℃で３０分間撹拌し、その後２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（１３．５ｇ、４２mmol）の粗トルエン溶液を１５分かけて加え、−７０℃での撹拌を３０分間続けた。反応混合物の反応を酢酸（３０ml）により−７０℃で停止させ、放置して室温にまであたためた。水（３０ml）を加え、濃赤色溶液を２時間加熱還流し、その後蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ml）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ及び１０％ＮａＨＣＯ₃で抽出した。生成物を濃縮してＣＨ₂Ｃｌ₂から直接結晶化した。収量：１１ｇ（５３％）。融点＞２４０℃。ｍ／ｚ ４８７（Ｍ）。

工程２
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（５ｇ、１０．３mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ml）に溶解し、０℃に冷却し、その後ＴＦＡ（３０ml）を、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（２ml、２２．９mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ml）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ₃で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させると生成物が沈殿した。収量：３ｇ（８６％）；融点２４５℃。ｍ／ｚ ３３７（Ｍ）。

工程３
〔３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メトキシ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−イル〕−ヒドラジン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（１ｇ、３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（０．８５６ml、５．９mmol）をトルエン（２５ml）中で混合し、臭化ホスホリル（０．９３５ｇ、３．３mmol）で処理し、１５時間還流させた。トルエンを蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ml）及び水（５０ml）で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、ＴＨＦ（５０ml）に再溶解し、一晩還流させながら無水ヒドラジンの１Ｍ ＴＨＦ溶液（１０ml、１０mmol）で処理した。混合物を蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ １０：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーに直接付したところ、淡褐色固体が得られた（０．４ｇ、３８％）。ｍ／ｚ ３５２（ＭＨ^＋）。

工程４
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
〔３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メトキシ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−イル〕−ヒドラジン（０．１ｇ、２．８mmol）及びオルトギ酸トリエチル（０．１４２ml、０．８５mmol）をエタノール（８ml）中で１４時間還流させた。得られた溶液を氷冷し、白色結晶を濾別した。収量：８０mg（７８％）。融点２５２℃。ｍ／ｚ ３６１（Ｍ）。

実施例６
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
工程１
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（５．０ｇ、１４．７mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（６．４ml、４４．０mmol）をトルエン（５０ml）中で混合し、１００℃に加熱した。その後、オキシ塩化リン（４．０ml、４４．０mmol）を滴下して加え、１００℃での加熱を２時間続けた。冷却後、混合物を蒸発させ、ＴＨＦ（２．０ml）に溶解し、その後の工程にそのまま用いた。ヘキサメチルジシラザン（１０．１ml、４８．５mmol）をＴＨＦ（６０ml）に溶解し、アルゴン下、−７０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（３０．３ml、４８．５mmol）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２ml）中の（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（５．７ｇ、２９．４mmol）を加え、撹拌を−７０℃で１時間続けた。その後、２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（５．２８ｇ、１４．７mmol、上記のとおり調製）を−７０℃で加え、その後放置して１時間かけて１０℃まで温度を上げ、次いで再び−３０℃まで冷却した。３０分後、酢酸（１７ml）を−３０℃で加え、懸濁液を放置して室温まで温度を上げ、水（１７ml）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、その後ＥｔＯＡｃ（１００ml）に再溶解した。その後、この溶液をＨＣｌ（１Ｍ、２×５０ml）及び炭酸水素ナトリウム（飽和、１０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（９：１）で溶出するシリカゲル濾過。収量：４．８ｇ（６９％）。ｍ／ｚ ４７１（Ｍ）。

工程２
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（１７．５ｇ、３７．１mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ml）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（８５．２ml）で徐々に希釈した。得られた溶液を５℃でトリフルオロメタンスルホン酸（４．９ml、５５．７mmol）で処理した。赤色溶液を室温で４時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ml）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１０％、２×５０ml）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ml）で蒸解した後、ヘキサン（１００ml）を徐々に添加した。得られた固体をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１、２×２０ml）で洗浄した。収量：９．３ｇ（７８％） ｍ／ｚ ３２１（Ｍ）。

工程３
６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−チオメチル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（９．３ｇ、２８．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１２．５ml、８６．５mmol）をアルゴン下でクロロベンゼン（１００ml）中で混合した。オキシ塩化リン（４．０ml、４３．２mmol）を室温で加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、その後ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ml）及び水（５０ml）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂：アセトン（３０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：３．８ｇ（３９％）。ｍ／ｚ ３４０（ＭＨ⁺）。

工程４
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
クロロベンゼン（３０ml）中の６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−チオメチル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン（３．０ｇ、８．８mmol）、ホルミルヒドラジン（１．１ｇ、１７．７mmol）及びＮ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．５ml、８．８mmol）の混合物を２．５時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、その後ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ml）及び水（５０ml）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂：アセトン（３０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：２．４ｇ（８０％）。ｍ／ｚ ３４６（ＭＨ⁺）。融点２５３〜２５６℃。

実施例７
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
工程１及び２
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（５．０ｇ、１２．３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（５．３ml、３７．０mmol）をトルエン（２０ml）中で混合し、１００℃に加熱した。その後、オキシ塩化リン（３．４ml、３７．０mmol）を滴下して加え、１００℃での加熱を２時間続けた。冷却後、混合物を蒸発させ、ＴＨＦ（２０ml）に溶解し、その後の工程でそのまま用いた。ヘキサメチルジシラザン（８．５ml、４０．７mmol）をＴＨＦ（６０ml）に溶解し、アルゴン下で−７０℃まで冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（２５．５ml、４０．７mmol）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２ml）中の（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（４．８ｇ、２４．７mmol）を加え、−７０℃で１時間撹拌を続けた。その後、２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（５．２６ｇ、１２．４mmol、上記のとおり調製）溶液を−７０℃で加え、その後放置して１時間かけて１０℃とし、その後再び−３０℃まで冷却した。３０分後、酢酸（１４ml）を−３０℃で加え、懸濁液を放置して室温とし、水（１４ml）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、その後ＥｔＯＡｃ（１００ml）に溶解した。その後、この溶液をＨＣｌ（１Ｍ、２×５０ml）及び炭酸水素ナトリウム（飽和、１０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（９：１）で溶出するシリカゲル濾過。収量：２．０ｇ（３１％）。ｍ／ｚ ５３６／５３８（Ｍ）。

工程３
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（１．１ｇ、２．０mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（６ml）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（４．７ml）で徐々に希釈した。得られた溶液を５℃でトリフルオロメタンスルホン酸（２６６μl、３．０mmol）で処理した。赤色溶液を室温で１．５時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（飽和、１０ml）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで磨砕。収量：７７２mg（１００％）。ｍ／ｚ ３８５／３８７（Ｍ−Ｈ^-）。

工程４
６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−ブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（１．１ｇ、２０．３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（８８１μl、６．１mmol）をアルゴン下、クロロベンゼン（８ml）中で混合した。オキシ塩化リン（２７９μl、３．１mmol）を室温で加え、得られた混合物を２．５時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、その後ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ml）及び水（２５ml）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂：アセトン（３０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：５５０mg（６７％）。ｍ／ｚ ４０３／４０５（Ｍ−Ｈ^-）。

工程５
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
クロロベンゼン（６ml）中の６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−ブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン（１５０．０mg、０．３７mmol）、ホルミルヒドラジン（２４５．０mg、０．４１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（５９μl、０．４１mmol）の混合物を３時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーはＣＨ₂Ｃｌ₂：アセトン（３０：１）で溶出。収量：９４mg（６２％）。ｍ／ｚ ４１０／４１２（Ｍ）。融点２５９〜２６１℃。

実施例８
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルスルファニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
工程１
６−メチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン
本中間体は公知であり、当分野で公知の、例えば以下のような方法により調製してもよい。
ジオキサン（２５ml）中の２−アミノ−５−メチル安息香酸（４．９ｇ、２６．７mmol）及びクロロギ酸エチル（２．９ml、３０．０mmol）の混合物を２時間加熱還流した。冷却後、塩化アセチル（２．３ml）を加え、さらに３時間加熱還流を続けた。冷却後、混合物を蒸発させ、得られた固体を１時間加熱還流することにより、tert−ブチルメチルエーテル：ヘプタン（１：１、２０ml）で蒸解した。固体を濾別し、tert−ブチルメチルエーテル：ヘプタン（１：１、１０ml）で洗浄した。収量：４．８ｇ（８５％）。ｍ／ｚ ２０８（Ｍ−Ｈ^-）。

工程２
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン
ｐ−キシレン（５０ml）中に（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸（５．６ｇ、２５mmol）を含有する、６−メチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン（４．８ｇ、２３mmol）懸濁液を３時間加熱還流（１５０℃）した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、ｐ−キシレン（２×２０ml）で洗浄した。収量：７．５ｇ（８９％）。ｍ／ｚ ３７３（ＭＨ⁺）。

工程３
２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（６３０mg、１．７mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（４８９μl、３．４mmol）をトルエン（５ml）中で混合し、１００℃に加熱した。その後、オキシ塩化リン（１７０μl、１．９mmol）を滴下して加え、１００℃での加熱を１時間続けた。得られた暗赤色溶液をその後の工程にそのまま用いた。

工程４
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
ヘキサメチルジシラザン（１．２ml、５．６mmol）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、アルゴン下で−７０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（３．５ml、５．６mmol）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ml）中の（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（０．６６ｇ、３．３mmol）を加え、撹拌を−７０℃で１時間続けた。２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（０．６７ｇ、１．７mmol）（上記のとおり調製）を−７０℃で加え、その後放置して１時間かけて１０℃とし、その後再び−３０℃に冷却した。３０分後、酢酸（４ml）を−３０℃で加え、懸濁液を放置して室温とし、水（４ml）を加え、得られた混合物を６時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、その後ＣＨ₂ＣＨ₂（２０ml）に再溶解した。その後、この溶液をＨＣｌ（１Ｍ、２×３０ml）及び炭酸水素ナトリウム（飽和、３０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：０．２９ｇ（３４％）。ｍ／ｚ ５０４（ＭＨ^＋）。

工程５
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（２８０mg、０．６mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ml）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（１．３ml）で徐々に希釈した。得られた溶液を５℃でトリフルオロメタンスルホン酸（７４μl、０．８mmol）で処理した。赤色溶液を室温で１．５時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（飽和、１０ml）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで磨砕。収量：１６０mg（８１％）。ｍ／ｚ ３５４（ＭＨ^＋）。

工程６及び７
６−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチルスルファニル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン及び
〔３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチルスルファニル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−イル〕−ヒドラジン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（１６０mg、０．４５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１３１μl、０．９mmol）をトルエン（５ml）中で混合し、臭化ホスホリル（１４３mg、０．５mmol）で処理し、５時間還流させた。冷却後、混合物を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ml）及び水（１０ml）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、その後蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１０ml）に再溶解し、無水ヒドラジン液（１Ｍ、ＴＨＦ中、１．６ml、０．１６mmol）で処理し、得られた混合物を１２時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、固体を次の工程で直接用いた。ｍ／ｚ ３６８（ＭＨ^＋）。

工程８
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルスルファニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
エタノール（８ml）中の〔３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチルスルファニル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−イル〕−ヒドラジン（２１０mg、０．５７mmol）及びオルトギ酸トリエチル（２８５μl、１．７mmol）を３時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：４３mg（２０％） ｍ／ｚ ３７７（Ｍ）。融点１６４〜１６６℃。

実施例９
エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
表題化合物（淡褐色固体、融点２６３〜２６４℃）の合成はHeterocycles, Vol.39, No.2, 1994 に記載されている。

実施例１０
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
表題化合物（淡褐色固体、融点２９８〜３００℃）の合成はHeterocycles, Vol.39, No.2, 1994 に記載されている。

実施例１１
エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
表題化合物（淡褐色固体、融点２３３〜２３４℃）の合成はHeterocycles, Vol.39, No.2, 1994 に記載されている。

実施例１２
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
表題化合物（淡褐色固体、融点２５３〜２５４℃）の合成はHeterocycles, Vol.39, No.2, 1994 に記載されている。

実施例１３
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
表題化合物（淡褐色固体、融点２２６〜２２７℃）の合成はHeterocycles, Vol.39, No.2, 1994 に記載されている。

実施例１４
３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
表題化合物（淡褐色固体、融点２９８〜３００℃）の合成はHeterocycles, Vol.39, No.2, 1994 に記載されている。

実施例１５
７−クロロメチル−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例２（工程４）に類似であるが、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンを使用。収率：５３％。融点２２０℃。ｍ／ｚ ４０９（Ｍ）。

実施例１６
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例２（工程４）に類似であるが、オルト酢酸トリエチルを使用。収率：４８％。融点２２２℃。ｍ／ｚ ３７６（ＭＨ^＋）。

実施例１７
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−エチル−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例２（工程４）に類似であるが、オルトプロピオン酸トリエチルを使用。収率：４７％。融点２４０℃。ｍ／ｚ ３９０（ＭＨ^＋）。

実施例１８
エチル３−メトキシ−７−ベンジル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、フェニル酢酸ヒドラジドを使用。収率：９２％。融点１９８℃。ｍ／ｚ ４１５（Ｍ）。

実施例１９
エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、アセチルヒドラジドを使用。収率：９８％。融点２１０℃。ｍ／ｚ ３３９（Ｍ）。

実施例２０
エチル３−メトキシ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例２（工程７）に類似であるが、インドール−３−酢酸ヒドラジドを使用。収率：９２％。融点１９８℃。ｍ／ｚ ４１５（Ｍ）。

実施例２１
エチル３−メトキシ−７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、ジメチルアミノアセチルヒドラジド塩酸塩を使用。収率：３８％。融点１８９℃。ｍ／ｚ ３８３（ＭＨ^＋）。

実施例２２
エチル７−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、３−ヒドロキシプロパノヒドラジドを使用。ｍ／ｚ ３７０（ＭＨ^＋）。

実施例２３
エチル７−〔（２Ｒ）−５−オキソ−２−ピロリジニル〕−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（Ｓ）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキシヒドラジドを使用。融点１６０℃。ｍ／ｚ ４０８（Ｍ）。

実施例２４
エチル７−（カルバモイル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、２−ヒドラジノ−２−オキソ−アセトアミドを使用。融点２５６℃。ｍ／ｚ ３６８（Ｍ）。

実施例２５
エチル７−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、ヒドロキシ酢酸ヒドラジドを使用。融点２５５℃。ｍ／ｚ ３５５（Ｍ）。

実施例２６
エチル７−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、３，４−ジメトキシフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点１９６℃。ｍ／ｚ ４７６（ＭＨ^＋）。

実施例２７
エチル３−メトキシ−７−（３−メトキシベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、３−メトキシフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点２０９℃。ｍ／ｚ ４４６（ＭＨ^＋）。

実施例２８
エチル３−クロロ−７−ベンジル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、フェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点１８８℃。ｍ／ｚ ４２０（ＭＨ^＋）。

実施例２９
エチル３−クロロ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾール〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、インドール−３−酢酸ヒドラジドを使用。融点２４２℃。ｍ／ｚ ４５９（ＭＨ^＋）。

実施例３０
エチル７−（カルバモイル）−３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、オキサミン酸ヒドラジドを使用。融点＞２５０℃。ｍ／ｚ ３７３（ＭＨ^＋）。

実施例３１
エチル３−メトキシ−７−〔（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点 ２２０℃。ｍ／ｚ ２０３（Ｍ）。

実施例３２
エチル３−メトキシ−７−〔（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸ヒドラジドを使用。融点＞２５０℃，ｍ／ｚ ４６８（Ｍ）。

実施例３３
エチル７−（２−クロロ−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（２−クロロ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点２１５℃，ｍ／ｚ ４４９（Ｍ）。

実施例３４
エチル３−メトキシ−７−（２−メトキシベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（２−メトキシ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点８０℃，ｍ／ｚ ４４５（Ｍ）。

実施例３５
エチル７−（ジエチルカルバモイル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドラジノ−２−オキソ−アセトアミドを使用。融点７５℃，ｍ／ｚ ４２５（ＭＨ^＋）。

実施例３６
エチル３−メトキシ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（２−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点２２５℃，ｍ／ｚ ４８３（Ｍ）。

実施例３７
エチル３−メトキシ−７−〔（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点＞２５０℃，ｍ／ｚ ４８５（ＭＨ^＋）。

実施例３８
エチル７−（３−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）−３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール５−イル酢酸ヒドラジドを使用。ｍ／ｚ ４６３（Ｍ）。

実施例３９
エチル３−メトキシ−７−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（４−メトキシ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点１７９℃，ｍ／ｚ ４４５（Ｍ）。

実施例４０
エチル３−メトキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点８９℃，ｍ／ｚ ４８３（Ｍ）。

実施例４１
エチル３−クロロ−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点２１７℃，ｍ／ｚ ４８７（Ｍ）。

実施例４２
エチル３−クロロ−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（４−ジメチルアミノ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点２０６℃，ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ^＋）。

実施例４３
エチル３−クロロ−７−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（２，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点１６０℃，ｍ／ｚ ４７９（Ｍ）。

実施例４４
エチル３−クロロ−７−（４−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（４−メトキシ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。ｍ／ｚ ４９９（Ｍ）。

実施例４５
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−ベンジル−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例７（工程５）に類似であるが、フェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点２３３〜２３５℃，ｍ／ｚ ５００／５０２（Ｍ）。

実施例４６
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例７（工程５）に類似であるが、インドール−３−酢酸ヒドラジドを使用。融点２６５℃（分解）。ｍ／ｚ ５３９／５４１（Ｍ）。

実施例４７
エチル３−ブロモ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、インドール−３−酢酸ヒドラジドを使用。融点２５８℃（分解），ｍ／ｚ ５０３／５０５（Ｍ）。

実施例４８
エチル３−ブロモ−７−ベンジル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、インドール−３−酢酸ヒドラジドを使用。融点１９０〜１９２℃（分解），ｍ／ｚ ４６４／４６６（Ｍ）。

実施例４９
エチル７−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、３，４−メチレンジオキシ−ベンズヒドラジドを使用。融点２４７℃，ｍ／ｚ ４４６（ＭＨ^＋）。

実施例５０
エチル３−ブロモ−７−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、３−メトキシフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点１１１〜１１３℃，ｍ／ｚ ４９４／４９６（Ｍ）。

実施例５１
エチル３−ブロモ−７−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、３，４−ジメトキシフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点２２４〜２２６℃，ｍ／ｚ ５２４／５２６（Ｍ）。

実施例５２
エチル７−〔２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−エチル〕−３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸ヒドラジドを使用。融点２０８℃，ｍ／ｚ ４７６．９（Ｍ）。

実施例５３
エチル７−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−メタンスルホニル−フェニル酢酸ヒドラジドを使用。白色泡状物，ｍ／ｚ ４９４（ＭＨ^＋）。

実施例５４
エチル３−メトキシ−７−〔（ビフェニル−４−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−ビフェニル酢酸ヒドラジドを使用。白色泡状物，ｍ／ｚ ４９２（ＭＨ^＋）。

実施例５５
エチル７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−ジメチルアミノフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点２１０℃，ｍ／ｚ ４５９（ＭＨ^＋）。

実施例５６
エチル３−メトキシ−７−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−トリフルオロメトキシ−フェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点２２５℃，ｍ／ｚ ５００（ＭＨ^＋）。

実施例５７
エチル３−クロロ−７−（４−ニトロ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−ニトロ−フェニル酢酸ヒドラジドを使用。白色泡状物，ｍ／ｚ ４６２（Ｍ）。

実施例５８
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例７（工程５）に類似であるが、４−ジメチルアミノフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点１４０℃（分解），ｍ／ｚ ５４３／５４５（Ｍ）。

実施例５９
エチル３−ブロモ−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−ジメチルアミノフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点２４０℃（分解），ｍ／ｚ ５０７／５０９（Ｍ）。

実施例６０
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４，−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
工程１
８−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸アミド
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート（実施例１３）（７．１ｇ、１５．７mmol）をジオキサン（６０ml）に懸濁した。ホルムアミド（２．８ml、７１．３mmol）を加えた。メタノール中のナトリウムメチレートの５．４Ｍ溶液（２．９ml、１５．５mmol）を徐々に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた白色懸濁液を水（７０ml）で希釈し、室温で１時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、懸濁液を氷中で１時間撹拌し、結晶を濾別し、水で洗浄し、６０℃／０．１mbarで乾燥させた。白色結晶が得られた（６ｇ、８９％）。融点＞２２０℃。ｍ／ｚ ４２７（ＭＨ^＋）

工程２
８−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボニトリル
８−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸アミド（５．９ｇ、１３．８mmol）及びオキシ塩化リン（１．４ml、１５．２mmol）をジオキサン（５５ml）中で混合し、一晩還流させた。得られた黄色溶液を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン２０：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製したところ、白色泡状物が得られた（３．５ｇ、６１％）。ｍ／ｚ ４０８（ＭＨ^＋）

工程３
８−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボキサミジン
８−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボニトリル（２ｇ、４．９mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１ｇ、１４．６mmol）をＤＭＦ（１０ml）中に懸濁し、メタノール中のナトリウムメチレートの５．４Ｍ溶液（２．７ml、１４．６mmol）でゆっくりと処理した。黄色の懸濁液を一晩撹拌した。懸濁液を氷冷し、水（２０ml）で希釈し、氷中で１時間撹拌した。結晶を濾別し、冷水（５ml）で洗浄した。白色結晶を得た（１．９ｇ、８９％）。ｍ／ｚ ４４２（ＭＨ^＋）。

工程４
８−クロロ−３−（５−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
８−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボキサミジン（１．９ｇ、４．３mmol）、酸化マグネシウム（０．１５６ｇ、３．９mmol）及び塩化シクロプロパンカルボニル（０．５ml、５．３mmol）をジオキサン中で一晩還流させた。ジオキサンを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（２０ml）に溶解し、１時間還流させた。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂及び水で抽出した。有機層を濃縮し酢酸エチルで希釈したところ、生成物が結晶化し、白色の固体が得られた（０．８ｇ、３９％）。 融点１９８〜２０５℃。ｍ／ｚ ４９２（ＭＨ^＋）。

工程５
８−クロロ−３−（５−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）―４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
８−クロロ−３−（５−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（２ｇ、４mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（８ml）及びトリフルオロ酢酸（８ml）に溶解し、氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸（０．７ml、８mmol）でゆっくり処理し、その後冷却せずに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂及び水で抽出した。有機層から白色泡状物が得られた（０．８４ｇ、６２％）。ｍ／ｚ ３４２（ＭＨ^＋）。

工程６
６，８−ジクロロ−３−（５−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン
８−クロロ−３−（５−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（０．８４ｇ、２．５mmol）をクロロベンゼン（８ml）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１．１ml、７．４mmol）及びオキシ塩化リン（０．３４ml、３．７mmol）を加え、混合物を一晩還流させた。得られた溶液を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン１０：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製したところ、白色の固体が得られた（０．５６ｇ、６３％）。融点２００℃。ｍ／ｚ ３５９（Ｍ）。

工程７
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
６，８−ジクロロ−３−（５−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン（７０mg、０．１９４mmol）、ホルミルヒドラジン（２３mg、０．３９mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６６ml、０．３９mmol）をクロロベンゼン中で混合し、３．５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／水で抽出し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／２−プロパノール２０：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体が得られた（３６mg、５０％）。融点＞２３０℃。ｍ／ｚ ３６５（Ｍ）。

実施例６１
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、インドール−３−酢酸ヒドラジドを使用。白色泡状物，ｍ／ｚ ４９９（ＭＨ^＋）。

実施例６２
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、（４−ジメチルアミノ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。白色固体，ｍ／ｚ ４９５（ＭＨ^＋）

実施例６３
７−ベンジル−３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、フェニル酢酸ヒドラジドを使用。白色固体，ｍ／ｚ ４５６（ＭＨ^＋）

実施例６４
３−クロロ−７−シクロプロピルメチル−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、シクロプロピル−酢酸ヒドラジドを使用。白色固体，ｍ／ｚ ４２０（Ｍ）

実施例６４
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４，−オキサジアゾール−３−イル）−７−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、３，４−ジメトキシ−フェニル酢酸ヒドラジドを使用。無色ゴム状物，ｍ／ｚ ５１５（Ｍ）。

実施例６５
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸ヒドラジドを使用。褐色固体，ｍ／ｚ ５０９（Ｍ）。

実施例６６
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、３−メトキシ−フェニル酢酸ヒドラジドを使用。白色泡状物，ｍ／ｚ ４８５（Ｍ）。

実施例６７
エチル３−ヒドロキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
工程１
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン
５−ヒドロキシアントラニル酸（９．５ｇ、６２mmol）をジオキサン（５０ml）中に懸濁し、炭酸ビス（トリクロロメチル）（６ｇ、２０mmol）を加え（若干発熱性）、懸濁液を１時間還流させ、放置して室温まで冷却し、固体を濾別し、ジオキサンで洗浄して褐色結晶を得た（１０．１ｇ、９０％）。融点２３６℃（分解）。

工程２
６−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン（９．７ｇ、５４mmol）、tert−ブチルジフェニルクロロシラン（１５．２ml、５９mmol）及びイミダゾール（４ｇ、５９mmol）を、ＤＭＦ（１００ml）中で、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ml）及び水（３００ml）で抽出した。有機層中の生成物をヘキサン／酢酸エチル２：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで熱酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて白色結晶を得た（１３ｇ、５８％）、融点１８５℃。

工程３
７−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン
実施例１（工程２）と類似であるが、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル１：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物を８０％の収率で得た。５８０（Ｍ）。

工程４
８−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１（工程３及び４）と類似であるが、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル１：２で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の泡状物を５４％の収率で得た。６７５（Ｍ）。

工程５
８−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１（工程５）に類似であるが、反応時間を１時間に制限し、粗生成物をジクロロメタン／２−プロパノール３０：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡状物を６５％の収率で得た。５２６（ＭＨ^＋）。

工程６
８−（tert―ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−６−クロロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１（工程６）に類似であるが、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル１：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡状物を１０％の収率で得た。５４３（Ｍ）。

工程７
エチル３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）と類似であるが、粗生成物を酢酸エチルで行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の結晶を４６％の収率で得た。融点 ２３３℃。

工程８
エチル３−ヒドロキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
エチル３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート（１５５mg、０．２８mmol）をフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（１ml）中で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び水で抽出した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ４０：３で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色結晶を得た（５５mg、６２％）。融点＞２５０℃， ３１０（Ｍ−Ｈ^-）。

実施例６９
エチル３−クロロ−７−（ピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−ピリジン−酢酸ヒドラジド二塩酸塩を使用して、淡褐色の固体を得た。融点２１３℃，ｍ／ｚ ４２１（ＭＨ^＋）。

参考文献
（１） Hunkeler, W.; Kyburz, E;.EP 150040
（２） Rogers-Evans, M.; Spurr, P.; EP 787729
（３） Zhang, P.; Zhang, W.; Liu, R.; Harris, B.; Skolnick, P.; Cook, J. M.; J. Med. Chem. 1995, 38, 1679-88.
（４） Gerecke, M.; Kyburz, E.; Borer, R.; Gassner, W.; Heterocycles, 1994, 39, 693-721.

実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠
活性物質 ５
乳糖 ４５
コーンスターチ １５
微結晶セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００

実施例Ｂ
以下の組成のカプセルを製造した。
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
コーンスターチ ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００

活性物質、乳糖及びコーンスターチをまずミキサー中で、次いで粉砕機中で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクをそこに加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。

実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した。
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用基剤 １２８５
合計 １３００

坐剤用基剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合して４５℃に冷却した。その後すぐに、微細粉末とした活性物質をそこに加え、完全に分散するまで撹拌した。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎいれ、放置して温度を下げ、その後坐剤を型からはずし、ワックスペーパー又は金属ホイルに個別包装した。

Claims (20)

1. 一般式Ｉ：
   〔式中、
   Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣ_1-7アルキルチオであり；
   Ｒ²は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1-7アルキル、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、それらの環はＣ_1-7アルキル、トリフルオロメチル又はＣ_3-7シクロアルキルによって置換されていてもよく；
   Ｒ³は、水素、Ｃ_1-7アルキル、−（ＣＨ₂）_n−Ｃ_3-7シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、−（ＣＨ₂）_n−ピリジン−４−イル、又はフェニル環がＣ_1-7アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ₂ＣＨ₃、フェニル、ＯＣＦ₃、ニトロ、−ＣＦ₃、−ＮＲ₂からなる群より選ばれる１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ₂）_n−フェニルであるか、Ｃ_1-7アルキル若しくはＣ_1-7アルコキシで置換されていてもよい−（ＣＨ₂）_n−インドリルであるか、又はピロリジニル−５−オキソ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ₂又は−（ＣＨ₂）_n−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールであり；
   Ｒは、水素又はＣ_1-7アルキルであり；そして
   ｎは、０、１、２又は３である〕
   で示される化合物又は薬学的に許容され得るそれらの酸付加塩
   〔但し、以下の化合物を除く：
   エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
   エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
   エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
   ３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、及び
   エチル３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート〕。
2. 請求項１に記載の一般式Ｉ：
   〔式中
   Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はＣ_1-7アルキルチオであり；
   Ｒ²は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1-7アルキル、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、それらの環はＣ_1-7アルキル、トリフルオロメチル又はＣ_3-7シクロアルキルによって置換されていてもよく；
   Ｒ³は、水素、Ｃ_1-7アルキル、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、又はフェニル環がＣ_1-7アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＮＲ₂からなる群より選ばれる１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ₂）_n−フェニルであるか、Ｃ_1-7アルキル若しくはＣ_1-7アルコキシで置換されていてもよい−（ＣＨ₂）_n−インドリルであるか、又はピロリジニル−５−オキソ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ₂、−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ₂又はベンゾ〔１，３〕ジオキソールであり；
   Ｒは、水素又はＣ_1-7アルキルであり；そして
   ｎは、それぞれ独立して０、１、２又は３である〕
   で示される化合物又は薬学的に許容され得るそれらの酸付加塩
   〔但し、以下の化合物を除く：
   エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
   エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
   エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   ３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、及び
   エチル３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート〕。
3. Ｒ²が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_1-7アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
4. Ｒ³が、水素であり、Ｒ¹が、水素、メトキシ、メチル、−ＳＣＨ₃又はハロゲンである、請求項３記載の式Ｉの化合物。
5. エチル３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート又は
   エチル３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレートである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
6. Ｒ³が、−ＣＨ₂ＯＨ、−（ＣＨ₂）₂−メチレンジオキシフェニル、メチル、メトキシで置換されていてもよい−ＣＨ₂−インドリル、又は−ＳＯ₂ＣＨ₃、フェニル、−ＯＣＦ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＯ₂若しくはメトキシで置換されている−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ¹が、メトキシ、クロロ又はブロモである、請求項３記載の式Ｉの化合物。
7. エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   エチル３−メトキシ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   エチル７−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   エチル３−メトキシ−７−（３−メトキシベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   エチル３−メトキシ−７−〔（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   エチル３−ブロモ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   エチル３−ブロモ−７−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   エチル７−〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−エチル〕−３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   エチル７−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   エチル３−メトキシ−７−〔（ビフェニル−４−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   エチル３−メトキシ−７−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   エチル３−クロロ−７−（４−ニトロ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
   エチル７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、又は
   エチル３−ブロモ−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレートである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
8. Ｒ²が、３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル又は５−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
9. Ｒ³が、水素であり、Ｒ¹が、水素、メトキシ、メチル、―ＳＣＨ₃又はハロゲンである、請求項８記載の式Ｉの化合物。
10. １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
    １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
    １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
    １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルスルファニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
    １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
    １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
    ３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、又は
    ３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンである、請求項９記載の式Ｉの化合物。
11. Ｒ³が、―ＣＨ₂−インドリル、又は−Ｎ（ＣＨ₃）₂により置換されていてもよい−ＣＨ₂−フェニルであり、Ｒ¹が、クロロ又はブロモである、請求項８記載の式Ｉの化合物。
12. （３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
    ３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、又は
    ７−ベンジル−３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンである、請求項１１記載の式Ｉの化合物。
13. 請求項１〜１２に記載の式Ｉの化合物の１種以上、又は請求項１〜９記載のエチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
    エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
    エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、及び
    エチル３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレートからなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容され得る賦形剤を含有する医薬。
14. 認知障害の処置用の請求項１３に記載の医薬。
15. アルツハイマー病の処置用の請求項１３に記載の医薬。
16. ａ）式II：
    〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１記載の意味を有する〕
    の化合物を、式III：
    〔式中、Ｒ³は、請求項１記載の意味を有する〕
    の化合物と反応させて、式Ｉ：
    〔式中、置換基Ｒ¹〜Ｒ³は、請求項１記載の意味を有する〕の化合物を得る工程、又は
    ｃ）上記定義の範囲内で置換基Ｒ¹〜Ｒ³の１つ以上を修飾する工程、及び
    所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む、
    請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法。
17. ｂ）式IV：
    〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１記載の意味を有する〕
    の化合物を
    Ｈ₂Ｎ−ＮＨ₂と反応させて、式Ｖ：
    〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１記載の意味を有する〕
    の化合物を得、そしてこの化合物を式VI：
    〔Ｒ³は請求項１記載の意味を有する〕
    の化合物と環化させ、式：
    〔Ｒ¹〜Ｒ³は請求項１記載の意味を有する〕
    の化合物を得る工程、又は
    ｃ）上記定義の範囲内で置換基Ｒ¹〜Ｒ³の１つ以上を修飾する工程、及び
    所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む、
    請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法。
18. 請求項１６又は１７記載の方法により製造された、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
19. 請求項１〜１２記載の式Ｉの化合物、又は
    エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
    エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
    エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
    １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
    １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
    ３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、及び
    エチル３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレートからなる群から選ばれる化合物の認知障害の処置用の医薬の製造のための使用。
20. 請求項１〜１２記載の式Ｉの化合物又は
    エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
    エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
    エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
    １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
    １０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
    ３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、及び
    エチル３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレートからなる群から選ばれる化合物のアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための使用。