EA027840B1 - Производные пиридазина, композиции и способы лечения когнитивного нарушения - Google Patents

Производные пиридазина, композиции и способы лечения когнитивного нарушения Download PDF

Info

Publication number
EA027840B1
EA027840B1 EA201390712A EA201390712A EA027840B1 EA 027840 B1 EA027840 B1 EA 027840B1 EA 201390712 A EA201390712 A EA 201390712A EA 201390712 A EA201390712 A EA 201390712A EA 027840 B1 EA027840 B1 EA 027840B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
heteroatoms
heteroaryl
independently selected
aliphatic group
Prior art date
Application number
EA201390712A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390712A1 (ru
Inventor
Джон А. Лоу, III
Original Assignee
Эйджинбайо, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйджинбайо, Инк. filed Critical Эйджинбайо, Инк.
Publication of EA201390712A1 publication Critical patent/EA201390712A1/ru
Publication of EA027840B1 publication Critical patent/EA027840B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным пиридазина формулы Iкомпозициям, содержащим терапевтически эффективные количества данных производных пиридазина, и способам применения данных производных или композиций при лечении нарушений центральной нервной системы (ЦНС) с когнитивным нарушением, которые реагируют на агонисты содержащего α5 субъединицу ГАМКрецептора, например возрастное когнитивное нарушение, умеренное когнитивное нарушение (УКН), деменция, болезнь Альцгеймера (БА), продромальная фаза БА, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), шизофрения и связанное с терапией рака когнитивное нарушение.

Description

Г ΑΜΚα рецепторы (Г АМКА Р) представляют собой пентамерные комплекты из набора различных субъединиц (α1-6, β 1-3, γ-3, δ, ε, π, θ), которые образуют С1-проницаемый канал, который контролируется нейротрансмиттером γ-аминомасляной кислотой (ГАМК). Различные фармакологические эффекты, включая тревожные расстройства, эпилепсию, нарушение сна, предварительный анестетический седативный эффект и миорелаксацию, опосредуются различными подтипами ГАМКА.
Различные исследования показали, что уменьшенная передача сигнала Г АМК связана с различными нарушениями ЦНС с когнитивным нарушением. В частности, а5-содержащие ГАМКА Р, которые являются относительно редкими в мозге млекопитающих, играют роль в модификации обучения и памяти. Предыдущие исследования продемонстрировали снижение гиппокампальной экспрессии α5 субъединицы Г ΑΜΚα рецептора у крыс с возрастным снижением когнитивных способностей (см. Международную патентную публикацию \νϋ 2007/019312). Такие результаты показывают, что повышающая регуляция функции а5-содержащего ГАМКА Р может оказаться эффективной при лечении нарушений ЦНС с когнитивным нарушением, например возрастного когнитивного нарушения, умеренного когнитивного нарушения (УКН), деменция, болезни Альцгеймера (БА), продромальной фазы БА, ПТСР, шизофрении и связанного с терапией рака когнитивного нарушения.
Таким образом, существует необходимость в агонистах а5-содержащих Г ΑΜΚα Р, которые полезны в терапевтических препаратах для лечения нарушений ЦНС с когнитивным нарушением.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение рассматривает вышеупомянутые потребности с помощью обеспечения соединений формулы I
К'
или их фармацевтически приемлемой соли, в которой
К' представляет собой -С(О)НРЬ1Е2 или 5-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из Ν, ΝΗ, О, 8О и 8О2; где 5-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо имеет 0-3 заместителя, независимо выбранные из 1;
К1 и К2 независимо выбраны из
Н-, (С1-С12)-алифатической группы-;
или К1 и К2 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены для образования от 3- до 10-членного ароматического или неароматического кольца, содержащего 0-3 заместителя, независимо выбранные из 1, и содержащего 0-3 дополнительные гетероатома, независимо выбранные из Ν, О, 8, 8О или 8О2;
где каждый из К1 и К2 независимо замещен в каждом замещаемом положении 0-3 заместителями, независимо выбранными из 1;
К представляет собой Н;
А и В, каждый независимо, выбран из (С6-С!0)-арила- и (С5-С10)-гетероарила-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или 8;
где А и В, каждый независимо, замещен 0-5 заместителями, независимо выбранными из 1; каждый 1 независимо выбран из галогена, -ОК3, -\О, <Ν, -СР3, -ОСР3, -К =Ν(Κ3), =^ОК3), -Ν(Ε3)2, -8К3, -8ОК3,
-С(О)СЩС(О)К3, -С(8)К3, -С(8)ОК3, -С(О)ОК3 -ОС(О)^К3)2, -С(8^(К3)2 оксо -8О2К3,
-Н(К3)^К3)С(О)ОК3
-Ы(К3)С(О)К3
-Ы(К3)С(8)К3.
-Ы(К3)^К3)СО^К3)2,
-С(=МН)^К3)2, -С(О)^ОК3)К3, тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -8О2^К3)2, -8О3К3, -С(О)К3, -С(О)С(О)К3,
С(О)С(О)^К3)2, -ОС(О)К3, -С(О)^К3)2, 3 -Ν(Ρ3’)Ν(Ρ3’)ί'.ΌΡ'\
-Ы(К3)8О2К3, -Н(К3)8О2Ы(К3)2, -Ы(К3)С(О)ОК3.
-С(О)С(О)ОК3
-(СЩ ;\НС(О)1Г
-Ы(К3)С(О)^К3)2
-Ы(К3)С(8)^К3)2,
-С( ХОШН/ -ОР(О)(ОК3)2, -Р(О)(К3)2,
-Ы(СОК3)СОК3,
-Ы(ОК3)К3,
-Р(О)(ОК3)2 и -Р(О)(Н)(ОК3);
- 1 027840 каждый К3 независимо выбран из
Н- , (С1-С12)-алифатической группы-, (С3-С10)-циклоалкила-, (С3-С10)-циклоалкенила-, [(С3-С10)-циклоалкил] -(С1 -С12)-алифатической группы-, [(С3-С10)-циклоалкенил] -(С1 -С12)-алифатической группы-, (Св-Сю)-арила-, (С6-С10)-арил-(С1 -С12)алифатической группы-, (С3-С10)-гетероциклила-, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, §, 80 или §О2, (С6-С10)-гетероциклил-(С1-С12)алифатической группы-, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, §, §0 или §О2, (С5-С10)-гетероарила-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ кли §, и (С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатической группы-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или §;
или две К3 группы, связанные с одним и тем же атомом, могут вместе с этим атомом, с которым они связаны, образовывать 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из Ν, О, §, §О и §О2, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (С6-С10)арилом, (С5-С10) гетероарилом, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или §, (С3-С10)циклоалкилом или (С3С10)гетероциклилом, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, §, §О или §О2;
где в каждом случае термин алифатический означает прямой или разветвленный алкил, алкенил или алкинил;
при условии, что указанное соединение формулы I не является
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединению формулы I
К'
или его фармацевтически приемлемой соли, в котором
К' представляет собой -С(О)МК1К2, в которой
К1 и К2, каждый независимо, выбран из
Н- и (С1-С12)-алифатической группы-;
или К1 и К2, взятые вместе атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-10членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-3 дополнительные гетероатома, независимо выбранные из Ν, О, §, §О или §О2;
где каждый из К1 и К2 независимо замещен в каждом замещаемом положении 0-3 заместителями, независимо выбранными из 1;
или К1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из Ν, ΝΗ, О, §О и §О2; где 5-членное гетероарильное кольцо имеет 0-2 заместителя, независимо выбранные из 1;
К представляет собой Н;
А и В, каждый независимо, выбран из (С6-С10)-арила- и
- 2 027840 (С5-Сю)-гетероарила-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или 8;
в которой А и В, каждый независимо, замещен 0-5 заместителями, независимо выбранными из I; каждый 1 независимо выбран из ок3, -νο2, -ον, -ею, -оср3, -к -Ν(Κ3)2
С(О)СЩС(О)К3, -С(8)К3, -С(8)ОК3, -С(О)ОК3, -С(О)С(О)ОК3
3 3 галогена, =Ν(Κ3), =Ν(ΘΚ3) оксо, тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси,
8К3, -8ОК3, -8О2К3, -8Ο2Ν(Κ3)2, -8О3К3, -С(О)К3, -С(О)С(О)К3
-ОС(ОЖК3)2,
-^К3)^К3)СО^К3)2,
-С(8ЖК3)2,
ЖК3)С(ОЖК3)2,
-Ν(Κ3)8Ο2Κ3
ЖК3)С(8ЖК3)2,
-(С1Ь) ;\НС(О)К'.
Ν(Κ3)8Ο2Ν(Κ3)2,
С(О)С(ОЦ(К'3|2, -ОС(О)К3, -С(О)^К3)2, 3 3 3 жр3жр3)С(О)Ор3
-^К3)^К3)СОК3
-С( ХО1ЩГ. -ОР(О)(ОК3)2, -Р(О)(К3)2, каждый К3 независимо выбран из
ЖК3)С(О)ОК3, -^ОК3)К3
ЖСОК3)СОК3,
-Р(О)(ОК3)2 и -Р(О)(Н)(ОК3);
ЖК3)С(О)К3, -С( \Н)\(1П;
ЖК3)С(8)К3, -С(О)^ОК3)К3,
Η-, (С1-С12)-алифатической группы-, (С3-С10)-циклоалкила-, (С3-С10)-циклоалкенила-, [(С3-С10)-циклоалкил] -(С1 -С12)-алифатической группы-, [(С3-С10)-циклоалкенил] -(С1 -С12)-алифатической группы-, (Св-Сю)-арила-, (С6-С10)-арил-(С1 -С12)алифатической группы-, (С3-С10)-гетероциклила-, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, 8, 8О или 8О2;
(С6-С10)-гетероциклил-(С1-С12)алифатической группы-, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, 8, 8О или 8О2;
(С5-С10)-гетероарила-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или 8, и (С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатической группы-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или 8;
или две К3 группы, связанные с одним и тем же атомом, могут вместе с этим атомом, с которым они связаны, образовывать 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из Ν, О, 8, 8О и 8О2, где указанное кольцо необязательно конденсироваю с (С6-Сю)арилом, (С5-Сю)гетероарилом, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или 8, (С3-С10)циклоалкилом или (С3С10)гетероциклилом, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, 8, 8О или 8О2;
где в каждом случае термин алифатический означает прямой или разветвленный алкил, алкенил или алкинил;
при условии, что указанное соединение формулы I не является
В другом аспекте настощее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения нарушения центральной нервной системы (ЦНС) с когнитивным нарушением у нуждающегося в таком лечении субъекта, содержащей описанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве; и приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
В другом аспекте настощее изобретение относится к способу лечения нарушения центральной нервной системы (ЦНС) с когнитивным нарушением у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает стадию введения описанной выше фармацевтической композиции.
В одном из аспектов описанного выше способа указанное нарушение ЦНС с когнитивным нарушением представляет собой возрастное когнитивное нарушение, такое как возрастное нарушение памяти (ΑΑΜΙ), умеренное когнитивное нарушение (УКН) и возрастное снижение когнитивных способностей (АКСО).
- 3 027840
В одном из аспектов указанное возрастное когнитивное нарушение представляет собой умеренное когнитивное нарушение (УКН).
В одном из аспектов описанного выше способа указанное нарушение ЦНС с когнитивным нарушением представляет собой деменцию. В одном из аспектов деменция выбрана из группы, состоящей из болезни Альцгеймера (БА), сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви и лобно-височной деменции. В одном из аспектов способа указанная деменция представляет собой болезнь Альцгеймера (БА).
В одном из аспектов описанного выше способа указанное нарушение ЦНС с когнитивным нарушением представляет собой шизофрению.
В одном из аспектов описанного выше способа указанное нарушение ЦНС с когнитивным нарушением связано с терапией рака.
В одном из аспектов описанного выше способа указанное нарушение ЦНС с когнитивным нарушением представляет собой посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР).
Подробное описание фигур
На фиг. 1(Α)-(Ό) представлены диаграммы, показывающие данные о функциональной селективности, как продемонстрировано с помощью потенцирования Г АМК ЕС50 концентрации в ооцитах Хепорик, содержащих ГАМКа α5 рецепторы (α5β3γ2) по сравнению с αΐ рецепторами (α1β2γ2), в присутствии исследуемых соединений. На фиг. 1(А) показаны данные о функциональной селективности для соединения 4; на фиг. 1(В) показаны данные о функциональной селективности для соединения 27; на фиг. 1(С) показаны данные о функциональной селективности для соединения 26; и на фиг. 1(Ό) показаны данные о функциональной селективности для соединения 29.
На фиг. 2 представлена диаграмма, изображающая влияние введения метил-3,5-дифенилпиридазин4-карбоксилата на ретенцию пространственной памяти у десяти крыс с возрастными нарушениями (ΑΙ) в тесте восьмирукавного радиального лабиринта (ΚΑΜ). Черные полосы относятся к крысам, обработанным только наполнителем; открытые полосы относятся к крысам, обработанным метил-3,5дифенилпиридазин-4-карбоксилатом при различных дозах; заштрихованная полоса относится к крысам, обработанным комбинацией ТВ21007 и метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата.
На фиг. 3 представлена диаграмма, изображающая влияние метил-3,5-дифенилпиридазин-4карбоксилата (вводимого внутривенно) на связывание Ко154513 в гиппокампе и мозжечке. Метил-3,5дифенилпиридазин-4-карбоксилат блокировал связывание Ко154513 в гиппокампе, но не влиял на связывание Ко 15413 в мозжечке.
На фиг. 4 представлена диаграмма, показывающая дозозависимую оккупацию Г АМКа α5 рецептора с помощью метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата, вводимого внутривенно, с оккупацией рецептора, определенной или с помощью соотношения между воздействием КО 15-4513 на гиппокамп (область высокой плотности ГАМКа α5 рецептора) и воздействием КОЬ5-4513 на мозжечок (область с низкой плотностью ГАМКа α5 рецептора), или с помощью использования ГАМКа α5 селективного соединения Ь-655,708 (10 мг/кг, в/в) для определения полной оккупации.
На фиг. 5 представлена диаграмма, показывающая зависимости воздействия оккупации для метил3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата в гиппокампе. Метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилат занимает приблизительно 32% ГАМКа α5 рецепторов при воздействиях, которые являются поведенчески активными у крыс с возрастными нарушениями.
На фиг. 6(А)-(В) представлены диаграммы, изображающие влияние этил-3-метокси-7-метил-9Нбензо[Г|имидазо[1,5-а] [1, 2, 4]триазоло[4,3-4] [1,4]диазепин-10-карбоксилата на ретенцию пространственной памяти у десяти крыс с возрастными нарушениями (ΑΙ) в тесте восьмирукавного радиального лабиринта (ΚΑΜ). Фиг. 6(А) показывает влияние этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[1]имидазо[1,5-а] [1,2,4]триазоло[4,3-4][1,4]диазепин-10-карбоксилата на ретенцию пространственной памяти у десяти крыс с возрастными нарушениями (ΑΙ) в тесте ΚΑΜ, в котором контрольный наполнитель исследовали 3 раза и различные дозы этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[1]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,34][1,4]диазепин-10-карбоксилата исследовали два раза; фиг. 6(В) показывает влияние этил-3-метокси-7метил-9Н-бензо[Г]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-4][1,4]диазепин-10-карбоксилата на ретенцию пространственной памяти у десяти крыс с возрастными нарушениями (ΑΙ) в тесте ΚΑΜ, в котором контрольный наполнитель исследовали 5 раз, дозу 3 мг/кг этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[1]имидазо [1,5а][1,2,4]триазоло[4,3-4][1,4]диазепин-10-карбоксилата исследовали 4 раза и другие дозы этил-3-метокси7-метил-9Н-бензо[1]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-4][1,4]диазепин-10-карбоксилата исследовали два раза. На обеих фиг. 6(А) и (В) черные полосы относятся к крысам, обработанным только наполнителем, и открытые полосы относятся к крысам, обработанным этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[1]имидазо[1,5а][1,2,4]триазоло[4,3-4][1,4]диазепин-10-карбоксилатом при различных дозах.
На фиг. 7 представлена диаграмма, показывающая влияние этил-3-метокси-7-метил-9Нбензо[Г]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-4][1,4]диазепин-10-карбоксилата (вводимого внутривенно) на связывание Ко154513 в гиппокампе и мозжечке. Этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[1]имидазо[1,5а][1,2,4]триазоло[4,3-4][1,4]диазепин-10-карбоксилат блокировал связывание Ко154513 в гиппокампе, но не влиял на связывание Ко15413 в мозжечке.
- 4 027840
На фиг. 8 представлена диаграмма, показывающая дозозависимую оккупацию ГАМКа α5 рецептора с помощью этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[Г]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]диазепин-10карбоксилата, вводимого внутривенно, как вычислено с помощью соотношения между воздействием КО 15-4513 на гиппокамп (область высокой плотности ΓΑΜΚα α5 рецептора) и воздействием КО 15-4513 на мозжечок (область с низкой плотностью Г АМКА α5 рецептора) для определения полной оккупации.
На фиг. 9(А)-(С) представлены диаграммы, показывающие влияние 6,6-диметил-3-(3гидроксипропил)тио-1-(тиазол-2-ил)-6,7-дигидро-2-бензотиофен-4(5Н)-она по сравнению с наполнителем диметилсульфоксидом (ДМСО) у крыс с возрастными нарушениями, используя поведенческую задачу водный лабиринт Морриса. Фиг. 9(А) показывает латентность спасения (т.е. среднее время в секундах, за которое крысы находят спрятанную платформу в водном бассейне) в процессе обучения у крыс, получавших 6,6-диметил-3-(3-гидроксипропил) тио-1- (тиазол- 2-ил) -6, 7-;оигидро-2-бензотиофен-4(5Н)он, и крыс, получавших наполнитель ДМСО; фиг. 9(В) показывает количество времени, затраченное на целевое кольцевое пространство и противоположное кольцевое пространство у крыс, получавших 6,6диметил-3-(3-гидроксипропил)тио-1-(тиазол-2-ил)-6,7-дигидро-2-бензотиофен-4(5Н)-он, и крыс, получавших наполнитель ДМСО; фиг. 9(С) показывает число пересечений в целевом кольцевом пространстве и противоположном кольцевом пространстве у крыс, получавших 6,6-диметил-3-(3-гидроксипропил)тио1-(тиазол-2-ил)-6,7-диглдро-2-бензотиофен-4(5Н)-он, и крыс, получавших наполнитель ДМСО.
Подробное описание изобретения (1) Определения.
Если не указано иначе в настоящем описании, научные и технические термины, используемые в настоящей заявке, будут иметь значения, которые обычно понимает специалист в данной области техники. Как правило, номенклатура, используемая применительно к, и методики, химия, клеточная и тканевая культура, молекулярная биология, клеточная и раковая биология, нейробиология, нейрохимия, вирусология, иммунология, микробиология, фармакология, генетика и химия белка и нуклеиновых кислот, описанные в настоящей заявке, хорошо известны и обычно используются в данной области техники.
Способы и методики настоящего изобретения, как правило, проводят, если не указано иначе, в соответствии со стандартными способами, хорошо известными в данной области технику, и как описано в различных общих и более определенных ссылках, которые цитируются и обсуждаются во всем объеме данной спецификации (см., например, Ргтс1р1е8 оГ №ига1 8с1епсе, МсОта^-НШ Меб1са1, №ν Уотк, Ν.Υ. (2000) ; МокНку, 'ТйшЬуе Вю81аЬ8Йс8, ОхГогб ишуегейу Рге88, 1пс. (1995); Ьоб18Ь е1 а1. , Мо1еси1аг Се11 Вю1оду, 41Н еб., Н. Ртеешап & Со., Νν Υо^к (2000); СпГГпк е1 а1., ЬИгобисйоп 1о Оепейс Апа1у818, 7ΐ1ι еб., Н. Ртеешап & Со., Ν.Υ. (1999); и СНЪеП е1 а1., Оеуе1ортеп1а1 Вю1оду, 61Ь еб., 8шаиег А88ос1а1е8, 1пс., 8ипбег1апб, МА (2000).
Химические термины, используемые в настоящем описании, применяются в соответствии со стандартным использованием в данной области техники, что следует из ТЬе МсСга\\-НП1 Эюйопагу оГ СЬетюа1 Тегт8, Рагкег 8., Еб., МсОта^-НШ, 8ап Ргапс18со, С.А. (1985).
Все из вышеуказанных и любых других публикаций, патентов и опубликованных заявок на патент, упомянутые в настоящей заявке, определенно включены в настоящее описание посредством ссылки. В случае противоречий настоящая спецификация, включающая ее конкретные определения, будет контролироваться.
Во всем объеме данной спецификации под словом содержат или его вариациями, такими как содержит или содержащий следует понимать обозначение включения указанного целого числа (или компонентов), или группы целых чисел (или компонентов), но не исключения любого другого целого числа (или компонентов) или группы целых чисел (или компонентов).
Формы единственного числа а, ап и 1Ье включают множественное число, если в контексте явно не указано иначе.
Термин включая используется для обозначения включая, но не ограничиваясь ими. Включая и включая, но не ограничиваясь ими используются взаимозаменяемо.
Термин агент используется в настоящем описании для обозначения химического соединения (такого как органическое или неорганическое соединение (включая, например, соединение настоящего изобретения), смесь химических соединений) , биологической макромолекулы (такой как нуклеиновая кислота, антитело, включая его части, а также гуманизированные, химерные и человеческие антитела и моноклональные антитела, белок или его часть, например пептид, липид, углевод), или экстракта, полученного из биологических материалов, таких как бактерии, растения, грибы или животные (в частности, млекопитающего) клетки или ткани. Агенты включают, например, агенты, которые известны по отношению к структуре, и агенты, которые не известны по отношению к структуре. Активность агониста α5содержащего ГАМКА Р таких агентов может сделать их подходящими в качестве терапевтических агентов в способах и композициях данного изобретения.
Пациент, субъект или индивидуум используются взаимозаменяемо и относятся или к человеку, или к животному, не являющемуся человеком. Эти термины включают млекопитающих, таких как люди, приматы, сельскохозяйственные животные (включая крупный рогатый скот, свиней и т.д.), до- 5 027840 машние животные (например, собаки, кошки и т.д.) и грызуны (например, мыши и крысы).
Когнитивная функция или когнитивный статус относится к любому более высокого порядка умственному процессу головного мозга или состоянию мозга соответственно, занятому в обучении и/или памяти, включая, но не ограничиваясь ими, внимание, сбор и накопление информации, обработку информации, рабочую память, кратковременную память, долговременную память, антероградную (старческую) память, ретроградную память, извлечение памяти, дифференцировочное обучение, процесс принятия решения, ингибирующий контроль за реакцией, относящийся ко вниманию сдвиг, отсроченное подкрепление обучения, реверсивное обучение, интегрирование по времени сознательного поведения и проявление интереса к окружающей обстановке и самопомощи.
У людей когнитивная функция может быть измерена, например и без ограничения, с помощью шкалы оценки общего клинического впечатления (С1В1С-плюс шкала); краткой шкалы оценки психического статуса (ММБЕ); нейропсихиатрического опросника (ΝΡΙ); шкалы клинической оценки деменции (СОК); Кембриджской нейропсихологической автоматизированной батареи тестов (ί'ΑΝΤΑΒ) или гериатрической шкалы клинической оценки компании Запбо/ (БСАС) . См. РоМет с1 а1., б РкуеЫабпе Ке8 12: 189-98, (1975); КоЪЪшк еб а1., Эетепбба 5: 266-81, (1994); Кеу, Ь'ехатеи еНтцие еп р8уейо1од1е, (1964); К1идег еб а1., б Оепабг РкуеЫабгу №иго1 12:168-79, (1999).
В системах животных моделей когнитивная функция может быть измерена различными стандартными способами, известными в данной области техники, включая использование водного лабиринта Морриса (М^М), кругового лабиринта Барнса, надземного радиального лабиринта, Т-лабиринта или любого другого лабиринта, в котором животные используют информацию о пространственных параметрах. Другие тесты когнитивной функции у животных включают преимпульсное ингибирование, латентное торможение, тест на способность распознавания субъекта, отложенное неконкурентное выборочное испытание, задачи на время реакции, относящийся ко вниманию сдвиг, задачу пригоднятого крестообразного лабиринта, задачу социального взаимодействия и тест социального распознавания.
Когнитивная функция также может быть измерена с помощью методов визуализации, таких как лозитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) или любой другой метод визуализации, который позволяет измерить функцию мозга. У животных когнитивная функция также может быть измерена с помощью электрофизиологических методов.
Активация когнитивной функции относится к воздействию на нарушенную когнитивную функцию так, чтобы она больше напоминала функцию, равносильную пожилому возрасту нормального непострадавшего субъекта, или функцию молодого субъекта. Когнитивная функция может быть активирована до заметной степени, но у людей предпочтительно активируют в достаточной степени для обеспечения пораженного субъекта осуществлять повседневную деятельность нормальной жизни на том же уровне эффективности, как нормальный непострадавший субъект соответствующего возраста или молодой субъект.
Сохранение когнитивной функции относится к воздействию на нормальную или нарушенную когнитивную функцию, так что она не ухудшается или не снижается, что наблюдается у субъекта при первом представлении или диагнозе, или задерживается такое снижение.
Улучшение когнитивной функции включает активацию когнитивной функции и/или сохранение когнитивной функции у субъекта.
Когнитивное нарушение относится к когнитивной функции у субъектов, которые не являются такими здоровыми, как ожидается для нормального субъекта соответствующего возраста (т.е. субъекты со средними показателями для данного возраста в когнитивном тесте). В некоторых случаях когнитивная функция снижается на приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 30% или более по сравнению с когнитивной функцией, ожидаемой у нормального субъекта соответствующего возраста.
Возрастное когнитивное нарушение относится к когнитивному нарушению у пожилых субъектов, у которых их когнитивная функция не является такой здоровой, как ожидается для нормального субъекта соответствующего возраста или как ожидается у молодых субъектов. В некоторых случаях когнитивная функция снижается на приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 30% или более по сравнению с когнитивной функцией, ожидаемой у нормального субъекта соответствующего возраста. В некоторых случаях когнитивная функция представляет собой, как ожидается у нормального субъекта соответствующего возраста, но снижается на приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 30%, приблизительно 50% или более по сравнению с когнитивной функцией, ожидаемой у молодого субъекта. Возрастное нарушение когнитивной функции может быть связано с умеренным когнитивным нарушением (УКН) (включая амнестическое УКН и неамнестическое УКН), возрастным нарушением памяти (ААМ1) и возрастным снижением когнитивных способностей (АКСЭ).
Умеренное когнитивное нарушение или УКН относится к состоянию, охарактеризованному с помощью когнитивного расстройства низкого уровня, не вызывающего никаких проблем в нормальной повседневной деятельности. Клиническая характеристика УКН может содержать наличие когнитивной жалобы по меньшей мере в одной когнитивной области, выраженной субъектом или информантом, субъективное доказательство нарушения при нейропсихологическом тестировании, по меньшей мере 1,5
- 6 027840 среднеквадратическое отклонение ниже норм, сопоставимых для возраста, и повседневную деятельность, оставшуюся неизменной. Когнитивное расстройство у субъектов с УКН может затрагивать любую область познания или психический процесс, включая память, язык, ассоциацию, внимание, восприятие, решение проблем, исполнительную функцию и зрительно-пространственные навыки (см., например, \УтЬа1б е! а1., 1. 1п!ет. Меб. 256:240-240, 2004; Медиго, Ас!а. Ыеиго1. Τ;·ιί\ν;·ιη. 15:55-57, 2008; ЕШкоп е! а1., €.'N8 8рес1г. 13:66-72, 2008, Ре1ег8еи, 8еш1и. №иго1. 27:22-31, 2007. УКН дополнительно подразделяется на амнестическое УКН (аУКН) и неамнестическое УКН, охарактеризованное с помощью нарушения (или отсутствия) памяти в частности. УКН определяется как аУКН, если обнаружено, что память является нарушенной, учитывая возраст и уровень образования субъекта. С другой стороны, если обнаружено, что память у субъекта является неповрежденной для возраста и образования, но другие не связанные с памятью когнитивные области являются нарушенными, такие как язык, исполнительная функция или зрительно-пространственные навыки, УКН определяют как неамнестическое УКН. аУКН и неамнестическое УКН, оба, могут быть дополнительно подразделены на единичный или множественный домен УКН. аУКН-единичный домен относится к состоянию, при котором память, но не другие когнитивные области являются поврежденными. аУКН-множественный домен относится к состоянию, при котором память и по меньшей мере одна другая когнитивная область являются поврежденными. Неамнестическое УКН представляет собой единичный домен или множественный домен в зависимости от того, является ли поврежденной не более чем одна не связанная с памятью когнитивная область (см., например, Ре1ег8ои апб №да§й, ΟΝ8 8рес1г. 13:45-53, 2008).
Возрастное нарушение памяти (ААМ1) относится к снижению памяти вследствие старения. Считается, что пациент может иметь ААМ1, если его или ее возраст составляет по меньшей мере 50 лет и отвечает всем из следующих критериев: а) пациент замечает ухудшение памяти, Ь) пациент хуже выполняет стандартный тест на память по сравнению с молодыми пациентами и с) все другие очевидные причины ухудшения памяти, кроме естественного старения, были исключены (другими словами, снижение памяти не может быть связано с другими причинами, такими как недавний инфаркт миокарда или черепно-мозговая травма, депрессия, побочные реакции на лекарственное средство, болезнь Альцгеймера и т.д.).
Возрастное снижение когнитивных способностей (ΛΡί',Ό) относится к снижению памяти и когнитивных способностей, которые являются нормальным следствием старения у человека (например, Сга1к & 8а11йои8е, 1992). Это также верно практически для всех видов млекопитающих. Возрастное ухудшение памяти относится к пожилым людям с субъективным снижением памяти по сравнению с их молодым возрастом, но с когнитивным функционированием, которое является нормальным относительно их ровесников (Сгоок е! а1., 1986). Соответствующее возрасту снижение памяти представляет собой менее неблагоприятную метку, которая подчеркивает, что это нормальное развитие изменений (Сгоок, 1993; ЬаггаЬее, 1996) не является патофизиологическим (8шйй е! а1., 1991) и редко развивается до выраженной деменции (Уоипдрйп & Сгоок, 1993). Э8М-1У (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств) (1994) систематизировало диагностическую классификацию АКСЭ.
Деменция относится к состоянию, охарактеризованному с помощью серьезного когнитивного расстройства, которое препятствует нормальной деятельности в повседневной жизни. Пациенты с деменцией также имеют другие симптомы, такие как помутнение сознания, изменения в личности, нарушение ориентации, спутанность сознания, изменения в поведении, проблемы с речью и двигательная недостаточность. Существуют различные типы деменций, такие как болезнь Альцгеймера (БА) , сосудистая деменция, деменция с тельцами Леви и лобно-височная деменция.
Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется нарушением памяти на ранней фазе. Позднее симптомы включают помутнение сознания, нарушение ориентации, спутанность сознания, изменения в поведении, проблемы с речью и двигательную недостаточность. Гистологически БА характеризуется бетаамилоидными бляшками и клубками тау-белка.
Сосудистая деменция вызвана инсультами. Симптомы пересекаются с БА, но без направленности на ухудшение памяти.
Деменция с тельцами Леви характеризуется ненормальными отложениями альфа-синуклеина, которые образуются внутри нейронов в головном мозге. Когнитивное нарушение может быть похоже на БА, включая нарушения в памяти и сознании и изменения в поведении.
Лобно-височная деменция характеризуется глиозом, потерей нейронов, поверхностной спонгиозной дегенерацией в лобной коре и/или передней височной доле и тельцами Пика. Симптомы включают изменения в личности и в поведении, включая ухудшение социальных навыков и языка выражения/понимания.
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) относится к тревожному расстройству, охарактеризованному непосредственным или отложенным ответом на катастрофическое событие, охарактеризованное повторным переживанием травмы, психическим оцепенением или исключением стимулов, связанных с травмой и повышенным возбуждением. Повторное переживание событий включает навязчивые воспоминания, непроизвольное прокручивание в памяти произошедшего, ночные кошмары и психологический или физиологический дистресс в ответ на напоминания о травме. Такие ответы вызывают
- 7 027840 беспокойство и могут оказывать значительное воздействие, как хроническое, так и острое, на качество жизни пациента и физическое и эмоциональное здоровье. ПТСР также связано с нарушенным когнитивным функционированием, и пожилые пациенты с ПТСР имеют большее снижение когнитивного функционирования относительно контрольных пациентов.
Шизофрения относится к хроническому ослабляющему нарушению, охарактеризованному спектром психопатологии, включая позитивные симптомы, такие девиантные или искаженные ментальные образы (например, галлюцинации, бред), негативные симптомы, охарактеризованные снижением мотивации и адаптивного целенаправленного поведения (например, ангедония, аффективная тупость, безволие), и когнитивное нарушение. В то время как предполагается, что нарушения в мозге лежат в основе полного спектра психопатологии при шизофрении, в настоящее время доступные антипсихотические средства в значительной степени неэффективны при лечении когнитивных нарушений у пациентов.
Связанное с терапией рака когнитивное нарушение относится к когнитивному нарушению, которое развивается у пациентов, которые лечатся с помощью терапии рака, такой как химиотерапия и излучение. Цитотоксичность и другие неблагоприятные побочные эффекты на мозг при лечении рака приводят к когнитивному нарушению в таких функциях, как память, способность к обучению и внимание.
Лечение состояния или пациента относится к принятию мер для получения благоприятных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, смягчение, уменьшение интенсивности или замедления прогрессирования одного или более симптомов, связанных с возрастным когнитивным нарушением, умеренным когнитивным нарушением (УКН), деменцией, болезнью Альцгеймера (БА) , продромальной фазой БА, ПТСР, шизофренией и связанным с терапией рака когнитивным нарушением.
Лечение когнитивного нарушения относится к принятию мер для улучшения когнитивной функции у субъекта с когнитивным нарушением, так что производительность субъекта в оцном или более когнитивных тестах повышается до заметной степени или предотвращается дальнейшее ухудшение. Предпочтительно, что когнитивная функция субъекта после лечения когнитивного нарушения больше напоминает функцию соответствующего возраста нормального непораженного субъекта или функцию молодого субъекта. Лечение когнитивного нарушения у людей может улучшить когнитивную функцию до заметной степени, но предпочтительно улучшить в достаточной степени для возможности пораженному субъекту осуществлять повседневную деятельность нормальной жизни на том же уровне эффективности как нормальный непострадавший субъект соответствующего возраста или молодой субъект.
Введение вещества, соединения или агента субъекту можно проводить, используя один из множества способов, известных специалисту в данной области техники. Например, соединение или агент можно вводить внутривенно, артериально, внутрикожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, подкожно, через глаза, сублингвально, перорально (с помощью проглатывания), интраназально (с помощью ингаляции), интраспинально, интрацеребрально и трансдермально (с помощью абсорбции, например, через кожный канал). Соединение или агент также можно вводить соответствующим образом с помощью перезаряжаемых или биоразлагаемых полимерных устройств или других устройств, например, пластыри и насосы, или составов, которые обеспечивают пролонгированное, замедленное или контролируемое высвобождение соединения или агента. Введение также можно проводить, например, один раз, множество раз и/или за один или более продолжительные периоды. В некоторых аспектах введение включает как прямое введение, включая прием лекарственного средства без контроля врача, так и непрямое введение, включая действие назначения лекарственного средства. Например, как показано в настоящем описании, врач, который предписывает пациенту для самостоятельного введения лекарственное средство, или имеет лекарственное средство, вводимое с помощью другого и/или который предоставляет пациенту рецепт на лекарственное средство, представляет введение лекарственного средства пациенту.
Соответствующие способы введения вещества, соединения или агента субъекту также будут зависеть, например, от возраста субъекта, является ли субъект активным или неактивным во время введения, имеет ли субъект когнитивное нарушение во время введения, степени нарушения и химических и биологических свойств соединения или агента (например, растворимость, перевариваемость, биодоступность, стабильность и токсичность). Предпочтительно соединение или агент вводят перорально, например, субъекту с помощью проглатывания. В некоторых вариантах осуществления перорально вводимое соединение или агент находится в составе с пролонгированным высвобождением или замедленным высвобождением или вводится с использованием устройства для такого замедленного или пролонгированного высвобождения.
Терапевтически эффективное количество или терапевтически эффективная доза лекарственного средства или агента представляет собой количество лекарственного средства или агента, которое при введении субъекту будет проявлять предполагаемый терапевтический эффект. Полный терапевтический эффект не обязательно происходит с помощью введения одной дозы и может произойти только после введения серии доз. Таким образом, терапевтически эффективное количество можно вводить за одно или более введений. Точное эффективное количество, необходимое для субъекта, будет зависеть, например, от размера субъекта, состояния здоровья и возраста, характера и степени когнитивного нарушения или других симптомов нарушения ЦНС (такого как возрастное когнитивное нарушение, умеренное когни- 8 027840 тивное нарушение (УКН), деменция, болезнь Альцгеймера (БА) , продромальная фаза БА, ПТСР, шизофрения и связанное с терапией рака когнитивное нарушение) и терапевтических средств или комбинации терапевтических средств, выбранных для введения, и способа введения. Специалист в данной области техники сможет легко определить эффективное количество для данной ситуации с помощью стандартного проведения эксперимента.
Используемый в настоящем описании агонист а5-содержащего ГАМКа Р или агонист ГАМКа α5 рецептора относится к соединению, которое активирует функцию а5-содержащего ГАМКа Р, то есть соединению, которое увеличивает ГАМК-зависимые С1-каналы. В некоторых вариантах осуществления используемый в настоящем описании агонист а5-содержащего ГАМКа Р относится к положительному аллостерическому модулятору, который потенцирует активность Г АМК.
Используемый в настоящем описании аналог относится к соединению, которое функционально напоминает другую химическую структуру, но не разделяет идентичную химическую структуру. Например, аналог достаточно похож на основное или исходное соединение, так что он может замещать основное соединение в терапевтических применениях, несмотря на незначительные структурные различия, т.е. быть агонистом ГАМКа α5 рецептора.
Используемое в настоящем описании производное относится к химической модификации соединения. Химические модификации соединения могут включать, например, замещение водорода алкилом, ацилом или аминогруппой. Многие другие модификации также возможны.
Используемый в настоящем описании термин алифатический означает с прямой цепью или разветвленный алкил, алкенил или алкинил. Следует понимать, что для алкенильного или алкинильного вариантов осуществления нужно по меньшей мере два атома углерода в алифатической цепи. Алифатические группы обычно содержат от 1 (или 2) до 12 атомов углерода, например от 1 (или 2) до 4 атомов углерода.
Используемый в настоящем описании термин арил означает моноциклическую или бициклическую карбоциклическую ароматическую кольцевую систему. Например, используемый в настоящем описании арил может быть С5-С10 моноциклической или С8-С12 бициклической карбоциклической ароматической кольцевой системой. Фенил является примером моноциклической ароматической кольцевой системы. Бициклические ароматические кольцевые системы включают системы, в которых оба кольца являются ароматическими, например нафтил, и системы, в которых только одно из двух колец является ароматическим, например тетралин.
Используемый в настоящем описании термин гетероциклический означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, 8, 80 или §О2, в химически стабильном положении.
Например, используемый в настоящем описании гетероциклический может быть С5-С10 моноциклической или С8-С12 бициклической неароматической кольцевой системой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, 8, §0 или §02, в химически стабильном положении. В варианте осуществления бициклической неароматической кольцевой системы гетероциклила одно или оба кольца могут содержать указанный гетероатом или группы гетероатомов. В другом варианте осуществления бициклического гетероциклила одно из двух колец может быть ароматическим. В еще одном варианте осуществления гетероциклической кольцевой системы неароматическое гетероциклическое кольцо может необязательно быть конденсировано с ароматическим карбоциклом.
Примеры гетероциклических колец включают 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил,
3- тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил,
4- имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.
Используемый в настоящем описании термин гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или 8, в химически стабильном положении. Например, используемый в настоящем описании гетероарил может быть С5-С10 моноциклической или С8-Ц2 бициклической ароматической кольцевой системой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или 8, в химически стабильном положении. В таком варианте осуществления бициклической ароматической кольцевой системы гетероарила оба кольца являются ароматическими; и одно или оба кольца могут содержать указанный гетероатом или группы гетероатомов.
- 9 027840
Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, Ν-имидазолил, 2-имидазолил, 4имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, Шпирролил. 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).
Термин циклоалкил или циклоалкенил относится к моноциклической, или конденсированной, или мостиковой бициклической карбоциклической кольцевой системе, которая не является ароматической. Используемый в настоящем описании, например, циклоалкил или циклоалкенил, может быть С5-Сю моноциклической, или конденсированной, или мостиковой С8-С42 бициклической карбоциклической кольцевой системой, которая не является ароматической. Циклоалкенильные кольца имеют одну или более единиц ненасыщенности. Предпочтительные циклоалкильные или циклоалкенильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, норборнил, адамантил и декалинил.
Используемые в настоящем описании обозначения атома углерода могут иметь указанное целое число и любое промежуточное целое число. Например, число атомов углерода в (С4-С4)-алкильной группе представляет собой 1, 2, 3 или 4. Следует понимать, что эти обозначения относятся к общему числу атомов в соответствующей группе. Например, в (Сз-Сю)-гетероциклильной группе общее число атомов углерода и гетероатомов представляет собой 3 (как в азиридине), 4, 5, 6 (как в морфолине), 7, 8, 9 или 10.
Используемые в настоящем описании фармацевтически приемлемые соли относятся к агенту или соединению в соответствии с изобретением, которое является терапевтически активной, нетоксичной основной и кислотной формой соли этих соединений. Кислотно-аддитивная форма соли соединения, которое встречается в его свободной форме в качестве основания, может быть получена с помощью обработки указанной формы свободного основания соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, например галогенводородная, такая как хлористо-водородная или бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная и подобные; или органическая кислота, такая как, например, уксусная, гликолевая, пропановая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, циклическая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные (см., например, νθ 01/062726).
Соединения, содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в их терапевтически активную, нетоксичную основно-аддитивную форму соли, например соли металла или амина, с помощью обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие основные формы соли включают, например, соли аммония, соли щеточных и щелочн-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например Ν-метил-Э-глюкамином, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные. В свою очередь, указанные формы солей могут быть превращены в свободные формы с помощью обработки соответствующим основанием или кислотой. Соединения и их соли могут находиться в форме сольвата, который входит в объем настоящего изобретения. Такие сольваты включают, например, гидраты, алкоголяты и подобное (см., например, νθ 01/062726).
Многие из соединений, используемые в способах и композициях данного изобретения, имеют по меньшей мере один стереогенный центр в их структуре. Этот стереогенный центр может присутствовать в К- или δ-конфигурации, указанное К- и δ-обозначение используют в соответствии с правилами, описанными в Риге Арр1. Сйеш. (1976), 45, 11-30. Изобретение также относится ко всем стереоизомерным формам, таким как энантиомерные и диастереомерные формы соединений или их смеси (включая все возможные смеси стереоизомеров) (см., например, νθ 03/062726).
Кроме того, некоторые соединение, которые содержат алкенильные группы, могут существовать в виде Ζ (вместе) или Е (напротив) изомеров. В каждом случае изобретение включает как смесь, так и отдельные индивидуальные изомеры. Множество заместителей в пиперидинильном или азепанильном кольце также могут находиться или в цис, или в транс относительно друг к друга по отношению к плоскости пиперидинильного или азепанильного кольца. Некоторые соединения могут также существовать в таутомерных формах. Такие формы, хотя явно не указанные в формулах, описанных в настоящей заявке, имеют целью включение в объем настоящего изобретения. Что касается способов и композиций настоящего изобретения, ссылка на соединение или соединения предназначена охватить такое соединение в каждой из его возможных изомерных форм и их смесей, если определенная изомерная форма не называется в частности (см., например, νθ 01/062726).
Изобретение обеспечивает соединения, которые активируют функцию а5-содержащего ГАМКа Р, т.е. агонисты α5-содержащего ГАМКА Р (или а5-содержащие ГАМКА Р положительные аллостерические
- 10 027840 модуляторы), которые увеличивают Г АМК-зависимые С1 каналы.
Изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений изобретения вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
Изобретение дополнительно обеспечивает способы лечения ЦНС нарушений с когнитивным нарушением, которые реагируют на агонистов а5-содержащего ГАМКа рецептора, например возрастное когнитивное нарушение, УКН, деменция, БА, продромальная фаза БА, ПТСР, шизофрения и связанное с терапией рака когнитивное нарушение. В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ лечения когнитивного нарушения, связанного с возрастным когнитивным нарушением, УКН, деменцией, БА, продромальной фазой БА, ПТСР, шизофренией и связанного с терапией рака когнитивного нарушения.
Различные ЦНС нарушения с когнитивным нарушением (например, возрастное когнитивное нарушение, УКН, деменция, БА, продромальная фаза БА, ПТСР, шизофрения и связанное с терапией рака когнитивное нарушение) могут иметь разнообразные этиологии. Тем не менее, симптом когнитивного нарушения в каждом из вышеупомянутых нарушений может иметь частично совпадающие причины. Таким образом, композиция или способ лечения, с помощью которого лечат когнитивное нарушение в одном ЦНС нарушении, могут также лечить когнитивное нарушение в другом.
(2) Производные пиридазина и композиции.
Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I
К'
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой
К1 представляет собой -С(О)МК1К2 или 5-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из Ν, ΝΗ, О, 8О и 8О2; где 5-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо имеет 0-3 заместителя, независимо выбранные из 1;
К1 и К2 независимо выбраны из
Н-, (С1-С12)-алифатической группы-;
или К1 и К2 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены для образования от 3- до 10-членного ароматического или неароматического кольца, содержащего 0-3 заместителя, независимо выбранные из 1, и содержащего 0-3 дополнительные гетероатома, независимо выбранные из Ν, О, 8, 8О или 8О2;
где каждый из К1 и К2 независимо замещен в каждом замещаемом положении 0-3 заместителями, независимо выбранными из 1;
К представляет собой Н;
А и В, каждый независимо, выбран из (С6-С10)-арила- и (С5-С10)-гетероарила-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или 8;
где А и В, каждый независимо, замещен 0-5 заместителями, независимо выбранными из 1; каждый 1 независимо выбран из
ОК3, -ИО2, -СИ, -СР -Ν(Κ3)2
С(О)СН2С(О)К3, -С(8)К3, -С(8)ОК3,
ОС(О)^К3)2, -С(8^(К3)2,
И(К3)^К3)С(О)ОК3, -И(К3)^К3)СО^К3)2,
И(К3)С(О)К3, -Ы(К3)С(8)К3, -\(1ПС(О)\(НУ
С( ΜΙ'ιΝΑί, -С(О)^ОК3)К3, -С( ХОШИ! -ОР(О)(ОК3)2, -Р(О)(К3)2, -Р(О)(ОК3)2 и -Р(О)(Н)(ОК3); каждый К3 независимо выбран из галогена, =Ν(Κ3), =^ОК3)
ОСР3, -К3, оксо, тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси,
8К3, -8ОК3, -8О2К3, -8О2^К3)2, -8О3К3, -С(О)К3, -С(О)С(О)К
С(О)ОК3, -С(О)С(О)ОК3,-С(О)С(ОЖК3)2, -ОС(О)К3, -С(О)^К3)2, 3 -И(К3)^К3)СОК3, ^(К)5О2Кл, -И(К3)8О2ЖК3)2, -И(К3)С(О)ОК3 (СШ)0^С(О)К
-И(К3)С(8ЖК3)2,
-Ы(СОК3)СОК3,
-Ы(ОК3)К3,
Η-, (С1-С12)-алифатической группы-, (С3-С10)-циклоалкила-, (С3-С10)-циклоалкенила-, [(С3-С10)-циклоалкил] -(С1 -С12)-алифатической группы-, [(С3-С10)-циклоалкенил] -(С1 -С12)-алифатической группы-, (Сб-Сю)-арила-, (С6-С10)-арил-(С1 -С12)алифатической группы-, (С3-С10)-гетероциклила-, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бицикличе- 11 027840 скую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, N4, §, §0 или §02, (С6-С10)-гетероциклил-(С1-С12)алифатической группы-, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, §, §0 или §02, (С5-С10)-гетероарила-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или §, и (С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатической группы-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или §;
или две К3 группы, связанные с одним и тем же атомом, могут вместе с этим атомом, с которым они связаны, образовывать 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из Ν, О, §, §0 и §02, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (С6-С10)арилом, (С5-Сю)гетероарилом, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или §, (С3-С10)циклоалкилом или (С3С10)гетероциклилом, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, §, §0 или §02;
где в каждом случае термин алифатический означает прямой или разветвленный алкил, алкенил или алкинил;
при условии, что указанное соединение формулы I не является
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I к·
ι или его фармацевтически приемлемую соль, в котором
К' представляет собой -0(0)ΝΚ1Κ2, в которой К1 и К2, каждый независимо, выбран из
Н- и (С1-С12)-алифатической группы-;
или К1 и К2, взятые вместе атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-10членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-3 дополнительные гетероатома, независимо выбранные из Ν, О, §, §0 или §02;
где каждый из К1 и К2 независимо замещен в каждом замещаемом положении 0-3 заместителями, независимо выбранными из 1;
или К1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из Ν, ΝΗ, О, §0 и §02; где 5-членное гетероарильное кольцо имеет 0-2 заместителя, независимо выбранные из 1;
К представляет собой Н;
А и В, каждый независимо, выбран из (С6-С10)-арила- и (С5-С10)-гетероарила-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или §;
в которой А и В, каждый независимо, замещен 0-5 заместителями, независимо выбранными из 1; каждый 1 независимо выбран из галогена, -0К3, -Ν02, -ΟΝ, -СР3, -0СР3, -К3, оксо, тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -^К3)2, -§К3, -§0К3, -§02К3, -§0;Ν(ΗΥ. -§03К3, -С(0)К3, -С(0)С(0)К3, =ЖК.3). =Ν(0^)
-С(0)СЩС(0)К3, -С(§)К3 -ОС(ОЖК3)2, -С(§ЖК3)2
-^К3^(К3)С0^К3)2, ^(К3)§02К3
С(§)0К3, -С(0)0К3, -С(О)С(О)0К3,
-(С1М ;М1С(0)1Г
-^К3^(К3)С0К3
-С(0)С(0^(К3)2, -0С(0)К3, -С(0)\'(Ш,
-^К3)^К3)С(О)0К3
-Ν(Β3)ί.’(0)Β3. -Ν(Η;)Γ(§)Η; ^(К3)§02^К3)2, -Ν(Β3)ί.’(0)0Β3.
- 12 027840
-Ν(Κ3)Ο(Θ)Ν(Κ3)2 , -Ν(Κ3)Ο(δ)Ν(Κ3)2 , -\(СОН;)СОН;. -Ν(ΘΚ3)Κ3, -Ο(=ΝΗ)Ν(Κ3)2, -(Θ)Ν(ΘΚ3)Κ3, -ί.’(=ΝΘΡ3)Ρ3, -ОР(О)(ОК3)2, -Р(О(К3)2, -Р(О)(ОК3)2 и -Ρ(Θ)(Η)(ΘΚ3);
каждый К3 независимо выбран из
Η-, (С1-С12)-алифатической группы-, (С3-С10)-циклоалкила-, (С3-С10)-циклоалкенила-, [(С3-С10)-циклоалкил] -(С1 -С12)-алифатической группы-, [(С3-С10)-циклоалкенил] -(С1 -С12)-алифатической группы-, (Сб-Сю)-арила-, (С6-С10)-арил-(С1 -С12)алифатической группы-, (С3-С10)-гетероциклила-, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, δ, δΘ или δΘ2;
(С6-С10)-гетероциклил-(С1-С12)алифатической группы-, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из Θ, Ν, ΝΗ, δ, δΘ или δΘ2;
(С5-С10)-гетероарила-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из Θ, Ν, ΝΗ или δ, и (С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатической группы-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из Θ, Ν, ΝΗ или δ;
или две К3 группы, связанные с одним и тем же атомом, могут вместе с этим атомом, с которым они связаны, образовывать 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из Ν, Θ, δ, δΘ и δΘ2, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (С6-С10)арилом, (С5-С10)гетероарилом, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из Θ, Ν, ΝΗ или δ, (С3-С10)циклоалкилом или (С3С10)гетероциклилом, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из Θ, Ν, ΝΗ, δ, δΘ или δΘ2;
где в каждом случае термин алифатический означает прямой или разветвленный алкил, алкенил или алкинил;
при условии, что указанное соединение формулы I не является
В более определенном варианте осуществления изобретение обеспечивает соединение, которое имеет формулу Ι-Α
или его фармацевтически приемлемую соль, в которой переменные представляют собой, как определено в любом из вариантов осуществления в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы Ι-Α по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой водород. Например, К1 и К2, каждый, представляет собой независимо водород.
В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы Ι-Α по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу-, замещенную в каждом замещаемом положении 0-3 заместителями, независимо выбранными из 1. Например, К1 и К2, каждый, представляет собой независимо (С1-С12)-алифатическую группу-, замещенную в каждом замещаемом положении 0-3 заместителями, независимо выбранными из 1. В одном варианте осуществления К1 и К2, каждый, представляет собой независимо незамещенные (Ц-СД-алифатические группы, такие как метил, этил или аллил. В другом варианте осуществления К1 и К2, каждый, представляет собой независимо (С1-С4)-алкил и в котором по меньшей мере один из К1 и К2 замещен по меньшей мере одним (С6-С10)-арилом, таким как фенил. В
- 13 027840 еще одном варианте осуществления К1 и К2, каждый, представляет собой независимо (0-С4)-алкил и К1 и К2, каждый, представляет собой независимо замещенный по меньшей мере одним (С6-С10)-арилом, таким как фенил.
В других вариантах осуществления для соединения формулы Ι-А К1 представляет собой Н- и К2 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу-, замещенную в каждом замещаемом положении 0-3 заместителями, независимо выбранными из I. Например, К1 представляет собой Н-, и К2 представляет собой незамещенный (С1-С4)-алкил, такой как метил или изопропил. В другом варианте осуществления К1 представляет собой Н-, и К2 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу-, которая замещена по меньшей мере одной (С6-С10)-арильной группой, такой как где К2 представляет собой фенил-(С1-С4)алкильную группу.
В другом варианте осуществления для соединения формулы Ι-А К1 и К2, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют С5-С10 ароматическое или неароматическое кольцо. Примеры таких колец включают 5-членное ароматическое или неароматическое кольцо. Например, К1 и К2, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединение, которое имеет формулу Ι-Β или его фармацевтически приемлемую соль; где X означает -Ы(К4)-,%§0 или §О2,
Υ означает -СК4- или аНт'
Ζ означает -СК4- или ——' и
К4 и К5, каждый независимо, выбран из
галогена, -ОК3, -ΝΟ2, -СЫ, -СР3, -ОСР3
-К3
-Ы(К3)2, -§К3, -§ОК3 оксо -§О2К3, =Ы(К3), =Ы(ОК3)
-С(О)СЩС(О)К3, -С(§)К3 -ОС(О)Ы(К3)2, -С(§)Ы(К3)2
-Ы(К3)Ы(К3)СОЫ(К3)2, -Ы(К3)§О2К3, -Ы(К3)§О2Ы(К3)2.
С(§)ОК3, -С(О)ОК3, -С(О)С(О)ОК3, тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -§ОЛ(1П, -§О;К;. -С(О)К3, -С(О)С(О)К3,
С(О)С(О)Ы(К3)2, -ОС(О)К3, -С(О)Ы(К3)2,
-Ы(К3)С(О)Ы(К3)2,
-(СН2)о-2ЫНС(О)К3
-Ы(К3)Ы(К3)СОК3,
-Ы(К3)С(§)Ы(К3)2
-С(=ЫОК3)К3, -ОР(О)(ОК3)2, -Р(О)(К3)2,
-Ы(К3)С(О)ОК3, -Ы(ОК3)К3,
-Ы(СОК3)СОК3,
-Р(О)(ОК3)2 и -Р(О)(Н)(ОК3); и
-Ы(К3)С(О)К3,
-С( ΝΙΙ)Ν(ΐη,
-Ы(К3)Ы(К3)С(О)ОК3
-Ы(К3)С(§)К3, -С(О)Ы(ОК3)К3, другие переменные в формуле представляют собой, как определено в любом из вариантов осуществления в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы Ι-Β X представляет собой -О-.
В других вариантах осуществления для соединения формулы Ι-В Ζ представляет собой -Ν=. В еще одном варианте осуществления для соединения формулы Ι-Β X представляет собой -О-, и Ζ представляет собой -Ν=.
В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы Ι-Β Υ представляет собой -СК4-, и К4 представляет собой Н или (С1-С12)-алифатическую группу. В одном варианте осуществления Υ представляет собой -СК4-, и К4 представляет собой Н. В другом варианте осуществления Υ представляет собой -СК4-, и К4 представляет собой (С1-С4)-алкил.
В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы Ι-Β X, Υ и Ζ определены в настоящем описании, и К5 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу- или -С(О)ОК3. Например, К5 представляет собой (С1-С4)-алкил, такой как метил или этил. В других вариантах осуществления для соединения формулы Ι-Β К5 представляет собой -С(О)ОК3, в которой К3 представляет собой (С1С12)алифатическую группу, такую как (С1-С4)-алкил-. В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой С(О)ОМе. В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы Ι-Β X представляет собой -О-, Ζ представляет собой -Ν=, Υ представляет собой -СК4- или -Ν= и К5 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу- или -С(О)ОК3.
В другом варианте осуществления данное изобретение обеспечивает соединение, которое имеет формулу Ι-Ό
- 14 027840
или его фармацевтически приемлемую соль; в которой
X и Υ независимо выбраны из -С(К4)2-, ЖК1)-. Ζ означает -Ν=; и каждый из К4 и К5 независимо выбран из галогена, -ОК
-О-, §О или §О2
СР3, -ОСР3, -К . -\О, -СН =Ν(Κ3), =N(ОК3), -Ν(Κ3)2 -ОДОЪСДО3, -С(§)К3, -С(§)ОК3, -С(О)ОК3, -С(О)С(О)ОК3
3 3 тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -§О2ЖК3)2, -§О3К3, -С(О)К3, -С(О)С(О)К3, -С(О)С(ОЖК3)2, -ОС(О)К3, -С(О)К(К3)2, 3 ' 3 -\(К;)\(К;)С(О)ОК\ 3 -Ы(К3)С(§)К3, -С(О)К(ОК3)К3, оксо -§О2К3, §К3, -§ОК
-\(1П\(1ПСС)К\ -Ы(К3)С(О)ОК3, -И(^3)С(О)К; -Ы(ОК3)К3, -^=ΝΗ)Ν(Κ3)2,
ОСЮ^шЦ, -С^^СК3^ -(СΗ2)0-2NΗС(О)К3,
N(К3)N(К3)СОN(К3)2, -И(К3)§О2К3, -N(К3)§О2N(К3)2,
N(К3)С(О)N(К3)2, -\(1ПС(§)\(1П, -Ы(СОК3)СОК3,
С^ОК^К3, -ОР(О)(ОК3)2, -Р(О)(К3)2, -Р(О)(ОК3)2 и -РЮХ^ОК3);
и А, В и К представляют собой, как определено в любом из вариантов осуществления в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы Ι-Ό X представляет собой -О-.
В еще других вариантах осуществления для соединения формулы Ι-Ό Υ представляет собой -С(К4)2. Например, Υ представляет собой -С(К4)2, и по меньшей мере один К4 представляет собой Н или (С1-С12)алифатическую группу. В других вариантах осуществления Υ представляет собой -С(К4)2, и каждый К4 независимо представляет собой Н. В другом варианте осуществления Υ представляет собой -С(К4)2, в которой по меньшей мере один К4 представляет собой (С1-С4)-алкил-.
В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы Ι-Ό X, Υ и Ζ представляют собой, как определено в настоящем описании, и К5 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу- или С(О)ОК3. Например, К5 представляет собой (С1-С4)-алкил, такой как метил или этил. В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы Ι-Ό К5 представляет собой -С(О)ОК3, в которой К3 представляет собой (С1-С12)алифатическую группу, такую как (С1-С4)-алкил-. В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой -С(О)ОМе. В некоторых вариантах осуществления для соединения формулы Ι-Ό X представляет собой -О-, Ζ представляет собой -Ν=, Υ представляет собой -С(К4)2 и К5 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу- или -С(О)ОК3.
Следующее описание относится к любому из вариантов осуществления формул Ι, Ι-Α, Ι-В и Ι-Ό, описанных выше.
В одном из аспектов изобретение обеспечивает соединение, в котором А представляет собой (С6С10)-арил- или (С5-С10)-гетероарил-, причем каждый из указанных арила или гетероарила независимо замещен 0-5 заместителями, независимо выбранными из 1. В некоторых аспектах А представляет собой фенил, замещенный 0-5 заместителями, независимо выбранными из 1. Например, А может быть фенилом, который не замещен или замещен по меньшей мере одним атомом галогена или -ОК3. В одном варианте осуществления А представляет собой фенил, который замещен по меньшей мере одним Р, С1 или -ОСН3.
В другом варианте осуществления А представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил, замещенный 0-5 заместителями, независимо выбранными из 1, например, где А представляет пиразолил или пиридил. Примеры таких 5-членных или 6-членных гетероарильных групп представляют собой группы, которые являются незамещенными или замещенными по меньшей мере одной (С1-С12)алифатической группой, такой как -СН3.
В другом аспекте изобретение обеспечивает соединение, в котором В представляет собой (С6-С10)арил- или (С5-С10)-гетероарил-, причем каждый из указанных арила или гетероарила независимо замещен 0-5 заместителями, независимо выбранными из 1. В некоторых аспектах В представляет собой фенил, замещенный 0-5 заместителями, независимо выбранными из 1.
Изобретение также включает комбинации А и В, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления В представляет собой фенил, замещенный 0-5 заместителями, независимо выбранными из 1, и А представляет собой фенил, пиразолил или пиридил, замещенный 0-3 заместителями, независимо выбранными из 1. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы Ι, в которой В представляет собой фенил; А представляет собой фенил, пиразолил или пиридил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОК3, в которой К3 представляет собой (С1-С4)алкил(такой как -ОМе), галоген (такой как -С1 и -Р) и (С1-С4)алкил (такой как -Ме); К представляет собой водород; К' выбран из группы, состоящей из (1) -С(О)НК1К2, в которой
- 15 027840
К1 и К2 каждый является независимо незамещенной (Ц-СД-алифатической группой-, или К1 и К2 каждый представляет собой независимо (С1-С4)-алкил, в которой по меньшей мере один из К1 и К2 является замещенным по меньшей мере одним фенилом, или К1 представляет собой Н и К2 представляет собой незамещенный (С1-С4)-алкил, или К1 и К2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членное неароматическое кольцо; и (2) 5-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего один атом азота и один атом кислорода, в которой 5-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо имеет 0-2 заместителя, независимо выбранные из (С1-С4)-алкила-и -С(О)ОК3, в которой К3 представляет собой (С1С4)алкил-.
В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы I, в которой В представляет собой фенил; А представляет собой фенил, замещенный 0 или 1 заместителем, выбранным из -ОК3, в которой К3 представляет собой (С1-С4)алкил- (такой как -ОМе) и галоген (такой как -С1); К представляет собой водород; К' выбран из группы, состоящей из
1) -С(О)МК1К2, в которой
К1 и К2 каждый представляет собой независимо (С1-С4)-алкил-, или К1 и К2 каждый представляет собой независимо (С1-С4)-алкил, в которой по меньшей мере один из К1 и К2 является замещенным одним фенилом, или К1 представляет собой Н и К2 представляет собой (С1-С4)-алкил; и
2) 5-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего один атом азота и один атом кислорода, в которой 5-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо имеет 1 заместитель, выбранный из (С1-С4)-алкила- и -С(О)ОК3, в которой К3 представляет собой (С1-С4)алкил-.
Примеры определенных соединений формул I, Ι-Α, Ι-В и Ι-Ό включают
Соединение Структура
1 (Г%
о О
(Г) ΝΗΟΗ3
|Г
|1
2
О о
ГТ ΝΗ(ι-Ργ)
Ύ
|1
4
о О
Лг Ν(ΟΗ3)2
V (Г 'Ч·,
11
- 16 027840
- 17 027840
Специалист в данной области техники сможет легко определить, что настоящее изобретение допускает различные комбинации выбора фрагментов для переменных в общих структурах.
Любой из отдельных вариантов осуществления, перечисленных выше, включая те варианты осуществления, определяющие соединения 1, 2, 4, 5, 7-10, 12, 14, 16 и 18-30, может определить формулу I отдельно или в сочетании для получения предпочтительного варианта осуществления данного изобретения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и соединение формул I, Ι-Α, Ι-В или Ι-Ώ или его фармацевтически приемлемую соль.
Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы такими агентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил и бутилхлорид, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил и фенэтилбромиды и другие. Водно- или маслорастворимые или диспергируемые продукты получают таким образом.
- 18 027840
Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в этих композициях, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, динатрийфосфат, дикалийфосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
3) Общая методология синтеза.
Соединения данного изобретения, как правило, можно получить с помощью способов, известных специалисту в данной области техники. Схемы 1-9 ниже иллюстрируют способы синтеза соединений настоящего изобретения. Другие эквивалентные схемы, которые будут легко очевидны специалисту в области органической химии, могут быть альтернативно использованы для синтеза различных частей молекул, как показано на общих схемах ниже.
Схема 1 выше обеспечивает общий способ синтеза для получения соединений формулы Ι-А и соединений формулы Ι-С.
Схема 2 выше обеспечивает путь синтеза для получения соединений формулы Ι-А. Специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что соединения формулы I с А, В, К и К', кроме изображенных выше, можно получить с помощью различных химических реагентов или путем синтеза.
Например, соединения формулы Ι-А, в которой К' представляет собой за исключением -С(Ο)NΗМе, можно получить с помощью взаимодействия соединения 40 с соединением формулы Κ?Κ2ΝΗ при соответствующих основных условиях, как показано на схеме 3.
- 19 027840
Подобным образом, соединения формулы Ι-А, в которой А представляет собой за исключением фенил, и К1 представляет собой за исключением -С(О)МНМе, можно получить с помощью взаимодействия соединения 38 с реагентом бора формулы Α-Β(Υ)η, в которой Υη представляет собой -(ОН)2, -(О-алкил)2, -Р3 или -(алкил)2, при соответствующих реакциях сочетания Сузуки, как показано на схеме 4.
Схема 4
На схеме 5 ниже представлен общий способ синтеза для получения соединений формулы Ι-Β и соединений формулы Ι-Ό. Специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что соединения формулы Ι-Β или формулы Ι-Ό с X, Υ и Ζ, кроме изображенных на схеме 5, можно получить с помощью различных химических реагентов или пути синтеза.
Схема 6 ниже обеспечивает путь синтеза для получения соединений формулы Ι-Ό. Специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что соединения формулы Ι-Ό с К5, за исключением изображенных выше на схеме 6, можно получить с помощью различных химических реагентов или пути синтеза.
Схема 6
- 20 027840
Схема 7 выше обеспечивает путь синтеза для получения соединений формулы Ι-В1 (например, соединений формулы Ι-В, в которой К представляет собой Н, X представляет собой -Ο-, Ζ представляет собой -Ν=, Υ представляет собой -СН-, и К5 представляет собой метил) с использованием соединения формулы Ι-Β2 (например, соединение формулы Ι-В, в которой К представляет собой Н, X представляет собой -Ο-, Ζ представляет собой -Ν=, Υ представляет собой -СН=, и К5 представляет собой -СООМе) в качестве исходного материала.
Схема 8 выше обеспечивает путь синтеза для получения соединений формулы Ι-ВЗ (например, соединений формулы Ι-В, в которой К представляет собой Н, X представляет собой -Ο-, Ζ представляет собой -Ν=, Υ представляет собой -СН=, и К5 представляет собой этил) с использованием соединения формулы Ι-Β2 в качестве исходного материала.
Схема 9 выше обеспечивает путь синтеза для получения соединений формулы ЬВ4 (например, соединений формулы Ι-В, в которой К представляет собой Н, X представляет собой -Ο-, Ζ представляет собой -Ν=, Υ представляет собой - СН= и К5 представляет собой изопропил) с использованием соединения формулы ЬВ2 в качестве исходного материала. Специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что соединения формулы Ι-В с X, Υ, Ζ и К5, кроме изображенных выше на схемах 7-9, можно получить с помощью различных химических реагентов или пути синтеза.
4) Методы оценки когнитивного нарушения.
Животные модели служат важным источником для разработки и оценки методов лечения нарушений ЦНС с когнитивным нарушением. Отличительные признаки, которые характеризуют когнитивное нарушение на животных моделях, обычно распространяются на когнитивное нарушение у людей. Эффективность на таких животных моделях, таким образом, как ожидается, будет предсказуемой эффективностью у человека. Степень когнитивного нарушения на животной модели для нарушения ЦНС и эффективность способа лечения для указанного нарушения ЦНС могут быть проверены и подтверждены с использованием различных когнитивных тестов.
Радиальный лабиринт (КАМ) поведенческий тест представляет собой один из примеров когнитив- 21 027840 ного теста, в частности тестирование пространственной памяти (СНарреП е! а1. №игорЬагтасо1оду 37: 481-487, 1998). Устройство КАМ состоит из, например, восьми расположенных на одинаковом расстоянии рукавов. Рукав лабиринта проектируется от каждой грани центральной платформы. Пищевая лунка располагается на дистальном конце каждого рукава. Пища используется в качестве вознаграждения. Блоки могут быть расположены для предотвращения входа в любой рукав. Многочисленные дополнительные стимулы лабиринта, окружающие устройство, также могут быть предоставлены. После этапов привыкания и обучения пространственная память субъектов может быть исследована в КАМ при контрольных условиях или условиях обработки исследуемым соединением. В качестве части теста субъекты предварительно обрабатывают перед испытаниями с помощью контрольного наполнителя или одной из диапазона дозировок исследуемого соединения. В начале каждого испытания подмножество рукавов восьмирукавного лабиринта блокируется. Субъектам позволяется получать еду из незаблокированных рукавов, доступ к которым разрешен в течение этой начальной информационной фазы испытания. Субъекты затем удаляют из лабиринта в течение периода отсрочки, например, 60-секундная отсрочка, 15-минутная отсрочка, одночасовая отсрочка, двухчасовая отсрочка, шестичасовая отсрочка, 24-часовая отсрочка или более, между информационным этапом и последующим тестом ретенции, в течение которого барьеры в лабиринте удаляют, таким образом предоставляя доступ ко всем восьми рукавам. По истечении периода отсрочки субъекты помещаются обратно на центральную платформу (с удаленными барьерами к предварительно заблокированным рукавам) и позволяют получить оставшиеся награды в виде пищи во время этого этапа теста ретенции испытания. Идентичность и конфигурация заблокированных рукавов изменяется в зависимости от испытаний. Θтслеживается количество ошибок, которое субъекты совершают во время этапа теста ретенции. Θшибка возникает в ходе испытания, если субъекты входят в рукав, из которого пища уже была получена в предварительном компоненте отсрочки испытания или если он повторно посещает рукав в сессии после отсрочки, который уже посещали. Меньшее количество ошибок будет означать лучшую пространственную память. Количество ошибок, сделанных исследуемым субъектом при различных режимах обработки исследуемым соединением, затем можно сравнить для эффективности действия исследуемого соединения при лечении нарушения ЦНС с когнитивным нарушением.
Другой когнитивный тест, который можно использовать для оценки воздействия исследуемого соединения на когнитивное нарушение ЦНС на животной модели, представляет собой водный лабиринт Морриса. Водный лабиринт представляет собой бассейн, окруженный новой системой образов по отношению к лабиринту. Протокол испытаний для водного лабиринта может быть основан на модифицированной задаче водного лабиринта, которая, как было показано, является гиппокампальнозависимой (Ле Ηοζ е! а1., Еиг. 1. №иго8С1., 22:745-54, 2005; δΐее1е апЛ МоггФ. Шрросатрик 9:118-36, 1999). Субъект обучают для нахождения местоположения погруженной спасательной платформы, спрятанной под поверхностью бассейна. Во время тренировочного испытания субъект выпускается в лабиринт (бассейн) из случайных стартовых позиций вокруг периметра бассейна. Исходное положение изменяется от испытания к испытанию. Если субъект не находит спасательную платформу в течение установленного времени, экспериментатор направляет и помещает субъект на платформу для обучения расположения платформы. После периода отсрочки после последнего тренировочного испытания тест ретенции при отсутствии спасательной платформы проводят для оценки пространственной памяти. Уровень предпочтения субъекта для расположения (в настоящее время отсутствующей) спасательной платформы, как измерено, например, с помощью времени, проведенного в этом местоположении, или числа пересечений этого местоположения, сделанного мышью, показывает лучшую пространственную память, т.е. лечение когнитивного нарушения. Предпочтение для расположения спасательной платформы при различных условиях обработки затем можно сравнить для эффективности действия исследуемого соединения при лечении нарушения ЦНС с когнитивным нарушением.
5) Возрастное когнитивное нарушение.
Данное изобретение обеспечивает способы и композиции для лечения возрастного когнитивного нарушения или его риска возникновения с использованием агониста а5-содержащего ГАМКа Р и его аналогов, производных и фармацевтически приемлемых солей и сольватов. В некоторых вариантах осуществления лечение включает смягчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с возрастным когнитивным нарушением. В некоторых вариантах осуществления лечение возрастного когнитивного нарушения включает замедление превращения возрастного когнитивного нарушения (включая, но не ограничиваясь ими, УКН, АКСИ и ΑΑΜΙ) в деменцию (например, БА) . Способы и композиции можно использовать для пациентов-людей в клинической практике при лечении возрастного когнитивного нарушения в состояниях, таких как УКН, ΑΡί',Ό и ΑΑΜΙ, или его риска возникновения. Доза композиции и интервал дозирования для способа представляет собой, как описано в настоящей заявке, безопасный и эффективный при таких применениях.
В некоторых вариантах осуществления субъект, подлежащий лечению с помощью способов и композиций данного изобретения, имеет возрастное когнитивное нарушение или подвержен риску возникновения такого нарушения. В некоторых вариантах осуществления возрастное когнитивное нарушение включает, но не ограничивается ими, возрастное нарушение памяти (ΑΑΜΙ), умеренное когнитивное
- 22 027840 нарушение (УКН) и возрастное снижение когнитивных способностей (АКСЭ).
Животные модели служат важным источником для разработки и оценки методов лечения таких возрастных когнитивных нарушений. Отличительные признаки, которые характеризуют возрастное когнитивное нарушение на животных моделях, обычно распространяются на возрастное когнитивное нарушение у людей. Эффективность на таких животных моделях, таким образом, как ожидается, будет предсказуемой эффективностью у человека.
Различные животные модели возрастного когнитивного нарушения известны в данной области техники. Например, экстенсивная поведенческая характеристика идентифицировала встречающуюся в природе форму когнитивного нарушения у старых крыс аутбредной линии Лонг-Эванс (СЬаг1е8 Ктег ЬаЬогаΐοήβδ; Са11адЬег е1 а1. , ВеЬаν. №иго8С1. 107:618-626, (1993)). В поведенческой оценке с помощью водного лабиринта Морриса (ΜνΜ) крысы узнают и запоминают расположение спасательной платформы, руководствуясь конфигурацией пространственных сигналов, окружающих лабиринт. Когнитивную основу производительности исследуют в зондовых испытаниях с использованием измерения пространственной ошибки животного в поисках расположения спасательной платформы. Старые крысы в исследуемой популяции не имеют трудности плавания до видимой платформы, но возрастное нарушение определяется, когда платформа замаскирована, требуя использования информации о пространственных параметрах. Производительность для отдельных старых крыс аутбредной линии Лонг-Эванс значительно варьируется. Например, часть таких крыс выполняет задание на одном уровне с молодыми субъектами. Однако приблизительно 40-50% выходят за пределы диапазона производительности молодых субъектов. Данная изменчивость среди старых крыс отражает подтвержденные индивидуальные особенности. Таким образом, в возрастной популяции некоторые животные имеют когнитивные нарушения и определяются как с возрастными нарушениями (А1), и другие животные не имеют нарушений и не определяются как с возрастными нарушениями (АИ) (см. , например, Со1отЬо е1 а1., Ргос. Ν;ιΐ1. Асаб. δα. 94: 14195-14199, (1997); Са11адЬег апб Витое11, №игоЬю1. Адшд 10: 691-708, (1989); Са11адЬег е1 а1. ВеНа\'. №иго8а. 107:618-626, (1993); Карр апб Са11адЬег, Ргос. Ν;ιΐ1. Асаб. 8с) . 93: 9926-9930, (1996); №со11е е1 а1., №иго8С1епсе 74: 741-756, (1996); №со11е е1 а1., I. №иго8а. 19: 9604-9610, (1999); Международная патентная публикация νθ 2007/019312 и Международная патентная публикация νθ 2004/048551. Такую модель на животном возрастного когнитивного нарушения можно использовать для анализа эффективности способов и композиций данного изобретения для лечения возрастного когнитивного нарушения.
Эффективность способов и композиций данного изобретения при лечении возрастного когнитивного нарушения можно оценить с использованием различных когнитивных тестов, включая водный лабиринт Морриса и радиальный лабиринт, как описано выше.
6) Деменция.
Данное изобретение также обеспечивает способы и композиции для лечения деменции с использованием агониста а5-содержащего ГАМКа-Р и его аналогов, производных и фармацевтически приемлемых солей и сольватов. В некоторых вариантах осуществления лечение включает смягчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с деменцией. В некоторых вариантах осуществления симптом, подлежащий лечению, представляет собой когнитивное нарушение. В некоторых вариантах осуществления деменция представляет собой болезнь Альцгеймера (БА), сосудистую деменцию, деменцию с тельцами Леви или лобно-височную деменцию. Способы и композиции можно использовать для пациентов-людей в клинической практике при лечении деменции. Доза композиции и интервал дозирования для способа представляет собой, как описано в настоящей заявке, безопасный и эффективный при таких применениях.
Животные модели служат важным источником для разработки и оценки методов лечения деменции. Отличительные признаки, которые характеризуют деменцию на животных моделях, обычно распространяются на деменцию у людей. Таким образом, эффективность на таких животных моделях, как ожидается, будет предсказуемой эффективностью у людей. Различные модели деменции у животных известны в данной области техники, такие как РЭАРР, Тд2576, АРР23, ТдСКНО8, 120. ЬР82 Тд и АРР+Р81 трансгенные мыши (Бапкагапагауапап, Сигг. Тор. Меб1аиа1 СЬет. 6: 609-627, 2006; КоЬауазЫ е1 а1. Сепез Вгат ВеЬаν. 4: 173-196. 2005; АзЬе апб 2аЬп8, №игоп. 66: 631-45, 2010). Такие модели деменции у животных можно использовать для анализа эффективности способов и композиций данного изобретения при лечении деменции.
Эффективность способов и композиций данного изобретения при лечении деменции или когнитивного нарушения, связанного с деменцией, можно оценить на моделях деменции у животных, используя различные когнитивные тесты, известные в данной области техники, включая водный лабиринт Морриса и радиальный лабиринт, как описано выше.
7) Посттравматическое стрессовое расстройство.
Данное изобретение также обеспечивает способы и композиции для лечения посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) с использованием агониста а5-содержащего ГАМКА Р и его аналогов, производных и фармацевтически приемлемых солей и сольватов. В некоторых вариантах осуществления лечение включает смягчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или
- 23 027840 более симптомов, связанных с ПТСР. В некоторых вариантах осуществления симптом, подлежащий лечению, представляет собой когнитивное нарушение. Способы и композиции можно использовать для пациентов-людей в клинической практике при лечении ПТСР. Доза композиции и интервал дозирования для способа представляет собой, как описано в настоящей заявке, безопасный и эффективный при таких применениях.
Пациенты с ПТСР (и в меньшей степени подверженные травме пациенты без ПТСР) имеют меньшие гиппокампальные объемы (Υοοη с1 а1., Ргод. №иго-Р8усЬорЬагт. & Βίοίοβίοαΐ Р8усЬ. 34, 1181-1188; \Уапд с1 а1., АгсЬ. Сеп. РкусЫаРу 67:296-303, 2010). ПТСР также связано с нарушенной когнитивной деятельностью. Пациенты старшего возраста с ПТСР имеют большее снижение когнитивной деятельности по сравнению с контрольными пациентами (УеЬийа е1 а1., Βίο. Р8усЬ. 60: 714-721, 2006) и имеют большую вероятность развития деменции (Уайе е1 а1., АгсЬ. Сеп. Р8усЬ. 678: 608-613, 2010).
Животные модели служат важным источником для разработки и оценки методов лечения ПТСР. Отличительные признаки, которые характеризуют ПТСР на животных моделях, обычно распространяются на ПТСР у людей. Таким образом, эффективность на таких животных моделях, как ожидается, будет предсказуемой эффективностью у людей. Различные модели ПТСР у животные известны в данной области техники.
Одна модель ПТСР у крыс представляет собой зависящую от времени сенсибилизацию (ΤΌ§). ТИ§ включает воздействие на животное значительного стрессового события с последующим ситуационным напоминанием предшествующего стресса. Ниже приведен пример ТИ§. Крыс помещают в фиксатор, затем помещают в резервуар для плавания и позволяют плавать в течение периода времени, например 20 мин. После этого каждую крысу немедленно подвергают воздействию газообразного анестетика до потери сознания и, наконец, высушивают. Животных выдерживают в покое в течение нескольких дней, например одной недели. Крыс затем подвергают воздействию сессии повторного стресса, состоящей из первоначального фактора, вызывающего стресс, например сессия плавания в резервуаре для плавания (ЫЬег/οη е1 а1., Р8усЬοηеи^οеηбοс^^ηο1οду 22: 443-453, 1997; Иагуегу е1 а1., Р8усЬοрЬа^тасο1οду 175:494502, 2004). ТИ§ приводит к повышению акустической реакции испуга (А§К) у крыс, что сопоставимо с преувеличенной акустической реакцией испуга, которая является известным симптомом ПТСР (КЬап апб ЫЬег/οη. Р8усЬοрЬа^тасο1οду 172: 225-229, 2004). Такие модели ПТСР у животных можно использовать для анализа эффективности способов и композиций данного изобретения при лечении ПТСР.
Эффективность способов и композиций данного изобретения при лечении ПТСР или когнитивного нарушения, связанного с ПТСР, можно также оценить на моделях ПТСР у животных, используя различные когнитивные тесты, известные в данной области техники, включая водный лабиринт Морриса и радиальный лабиринт, как описано выше.
8) Шизофрения.
Данное изобретение дополнительно обеспечивает способы и композиции для лечения шизофрении с использованием агониста а5-содержащего ГАМКа Р и его аналогов, производных и фармацевтически приемлемых солей и сольватов. В некоторых вариантах осуществления лечение включает смягчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с шизофренией. В некоторых вариантах осуществления симптом, подлежащий лечению, представляет собой когнитивное нарушение. Способы и композиции можно использовать для пациентов-людей в клинической практике при лечении шизофрении. Доза композиции и интервал дозирования для способа представляет собой, как описано в настоящей заявке, безопасный и эффективный при таких применениях.
Исследования животных и человека показывают, что сигнальный путь ГАМК снижается при шизофрении, например, в различных областях коры головного мозга и гиппокампа (см., например, АкЬапап е1 а1., АгсЬ. Сеп. РкусЫаРу 52:258-266, 1995; νοΙΤ е1 а1., АгсЬ. Сеп. РкусЫаРу 57:237-245, 2000; ΗΗδΠ^οίο е1 а1., 1. №иго8ск 23:6315-6326, 2003; ^δΗ^οΐο е1 а1., Μοί. РкусЫаРу 13:147-161, 2008; ^бде е1 а1., 1. №иго8ск, 29:2344-2354, 2009; Υοοη е1 а1., 1. №игс8ск 30: 3777-81, 2010). Когнитивные нарушения также связаны с шизофренией. Они предшествуют началу психоза и присутствуют у не пострадавших родственников. Когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, представляют собой хороший показатель для функционального исхода заболевания и являются ключевой особенностью нарушения. Когнитивные особенности при шизофрении отражают дисфункцию в лобных корковых и гиппокампальных системах. Пациенты с шизофренией также имеют гиппокампальные патологии, такие как сокращения гиппокампального объема, сокращения размеров нейронов и дисфункциональная гиперактивность. Дисбаланс в возбуждении и торможении в этих областях мозга также был документально подтвержден у больных шизофренией, предполагая, что лекарственные средства, нацеливающиеся на тормозящие механизмы, могут быть терапевтическими (см., например, ^ίάοΐίί е1 а1., Р8усЬοрЬа^тасο1οду 180: 191-205, 2005; 21ег1ш1, Р8усЬ. Ке8. №иго1тад. 183:187-194, 2010; Υοο6 е1 а1., №иго1таде 52:62-63, 2010; ^пкег8 е1 а1., Ехрей 0рш. 1пуе8Йд. Игид8 19:1217-1233, 2009; Υοιιΐφ е1 а1., РИататок ТЬег. 122:150-202, 2009). В частности, соединения, которые селективно и положительно модулируют действие ГАМКа рецепторов, содержащих а5-субъединицы, были предложены в качестве терапевтических агентов, которые будут способствовать анксиолитическому, противопаническому и противосудорожному действиям, не вызывая
- 24 027840 седативного эффекта, амнезии или толерантности (ОшбоШ е! а1., РкусЬорЬаттасо1оду 180: 191-205, 2005).
Животные модели служат важным источником для разработки и оценки методов лечения шизофрении. Отличительные признаки, которые характеризуют шизофрению на животных моделях, обычно распространяются на шизофрению у людей. Таким образом, эффективность на таких животных моделях, как ожидается, будет предсказуемой эффективностью у людей. Различные модели шизофрении у животных известны в данной области техники.
Одна модель шизофрении у животного представляет собой курсовое лечение метионином. Обработанные метионином мыши проявляют недостаточную экспрессию ΟΑΌ67 в лобной коре и гиппокампе, аналогичную подтвержденной в мозге пациентов с посмертной шизофренией. Они также демонстрируют преимпульсное ингибирование испуга и дефицит социального взаимодействия (ТгстопП//о е! а1., ΡΝΑ8, 99: 17095-17100, 2002). Другая модель шизофрении у животного представляет собой обработку крыс метилоксиметанолацетатом (МАМ). Беременным самкам крыс вводили МАМ (20 мг/кг, внутрибрюшинно) на 17-й день беременности. Обработка МАМ суммировала патологический процесс развития подобных шизофрении фенотипов в потомстве, включая анатомические изменения, нарушения в поведении и измененную нейронную обработку информации. Более определенно, обработанные МАМ крысы проявляют уменьшенную плотность парвальбумин-положительных ГАМКергических интернейронов в частях префронтальной коры и гиппокампа. В поведенческих тестах обработанные МАМ крысы проявляют уменьшенное латентное торможение. Латентное торможение представляет собой поведенческое явление, в котором происходит сниженное узнавание стимула, для которого прошло предварительное воздействие с любым последствием. Полагают, что данная тенденция не принимать во внимание предварительно благоприятные стимулы и снизить формирование ассоциации с такими стимулами предотвращает сенсорную перегрузку. Низкий уровень латентного торможения свидетельствует о психозе. Латентное торможение можно исследовать на крысах следующим образом. Крыс разделяют на две группы. Одна группа предварительно подвергается действию тона в течение нескольких испытаний. На другую группу не воздействуют тоном. Обе группы затем подвергают воздействию метода слухового условно-рефлекторного замирания, при котором тот же тон представляют одновременно с болевым раздражителем, например поражением электрическим током лапы. В дальнейшем обеим группам представляют тон и контролируют изменение двигательной активности у крыс во время представления тона. После условнорефлекторного замирания крысы реагируют на представление тона значительно сниженной двигательной активностью. Однако группа, на которую воздействовали тоном до условного периода, проявляет устойчивое латентное торможение: подавление двигательной активности в ответ на представление тона снижается. Обработанные МАМ крысы в противоположность этому показывают нарушенное латентное торможение. Таким образом, воздействие тона перед процедурой условно-рефлекторного замирания не оказывает существенного эффекта при подавлении условно-рефлекторного замирания (см. Ьобде е! а1., 1. №игоксЕ, 29:2344-2354, 2009). Такие модели шизофрении у животных можно использовать для анализа эффективности способов и композиций изобретения при лечении шизофрении.
Эффективность способов и композиций данного изобретения при лечении шизофрении или когнитивного нарушения, связанного с шизофренией, можно также оценить на моделях шизофрении у животных, используя различные когнитивные тесты, известные в данной области техники, включая водный лабиринт Морриса и радиальный лабиринт, как описано выше.
9) Лечение связанного с терапией рака когнитивного нарушения.
Данное изобретение дополнительно обеспечивает способы и композиции для лечения связанного с терапией рака когнитивного нарушения с использованием агониста а5-содержащего ГАМКа Р и его аналогов, производных и фармацевтически приемлемых солей и сольватов. В некоторых вариантах осуществления лечение включает смягчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, сопряженных с когнитивным нарушением, связанным с терапией рака. Способы и композиции можно использовать для пациентов-людей в клинической практике при лечении связанного с терапией рака когнитивного нарушения. Доза композиции и интервал дозирования для способа представляет собой, как описано в настоящей заявке, безопасный и эффективный при таких применениях.
Терапии, которые используют при лечении рака, включая химиотерапию, ионизирующее излучение или их комбинации, могут вызывать когнитивное нарушение у пациентов в таких функциях, как память, способность к обучению и внимание. Цитотоксичность и другие неблагоприятные побочные эффекты на мозг при терапии рака являются основой для данной формы когнитивного нарушения, которая может сохраниться в течение десятилетий (ТСеМсй е! а1., Опсо1о§151 13:1285-95, 2008; §ои5ка1п е! а1., Ьапсе! 374:1639-51, 2009).
Когнитивное нарушение после терапии рака отражает дисфункцию в лобных корковых и гиппокампальных системах, которые необходимы для нормального познания. На животных моделях воздействие или химиотерапии, или ионизирующего излучения оказывает отрицательное влияние на производительность в тестах на познание, определенно зависящую от этих систем мозга, в частности гиппокампа (Ктт е! а1., 1. Каб1аЕ Век. 49:517-526, 2008; Уапд е! а1., №игоЪю1. Ьеаттпд апб Мет. 93:487-494, 2010). Таким образом, лекарственные средства, направленные на эти корковые и гиппокампальные системы могут
- 25 027840 быть нейропротекторными у пациентов, получающих терапию рака, и эффективными при лечении симптомов когнитивного нарушения, которые могут продолжаться после вмешательств, используемых в качестве терапии рака.
Животные модели служат важным источником для разработки и оценки методов лечения связанного с терапией рака когнитивного нарушения. Отличительные признаки, которые характеризуют связанное с терапией рака когнитивное нарушение на животных моделях, обычно распространяются на связанное с терапией рака когнитивное нарушение у людей. Таким образом, эффективность на таких животных моделях, как ожидается, будет предсказуемой эффективностью у людей. Различные модели связанного с терапией рака когнитивного нарушения у животных известны в данной области техники.
Примеры животных моделей связанного с терапией рака когнитивного нарушения включают лечение животных с помощью противоопухолевых агентов, таких как циклофосфамид (СУР), или с помощью ионизирующего излучения, например 60Со гамма-лучи. (Κίιη е1 а1., 1. ΚαάίαΙ. Кек. 49:517-526, 2008; Уап§ е1 а1., №итоЪю1. Ьеагтид апб Мет. 93:487-494, 2010). Когнитивная функция животных моделей связанного с терапией рака когнитивного нарушения может быть исследована с помощью когнитивных тестов для анализа эффективности способов и композиций изобретения при лечении связанного с терапией рака когнитивного нарушения. Эффективность способов и композиций данного изобретения при лечении связанного с терапией рака когнитивного нарушения может быть также оценена с использованием различных когнитивных тестов, известных в данной области техники, включая водный лабиринт Морриса и радиальный лабиринт, как описано выше.
10) Критерии области исследований (КЭоС).
Данное изобретение дополнительно обеспечивает способы и композиции для лечения нарушения при неврологических расстройствах и психоневрологических состояниях с использованием агониста α5содержащего Г АМКА Р и его аналогов, производных и фармацевтически приемлемых солей и сольватов. В некоторых вариантах осуществления лечение включает смягчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с таким нарушением.
Ожидается, что критерии области исследования (КЭоС) дополняют клинические критерии, такие как ΌδΜ и МКБ для диагностики заболевания и нарушений, оказывающих влияние на нервную систему (см., например, Ат. 1. РкусЫаРу 161:7 (2010)). КЭоС предназначен для обеспечения классификации, основанной на открытиях в области геномики и неврологии, также как клинических наблюдениях. Высокая экспрессия а5-содержащих ГАМКА рецепторов в определенных нервных цепях в нервной системе может быть терапевтическими целями для дисфункции нервной цепи, выявленной при КЭоС.
11) Исследования связывания ГАМКА α5 субъединицы и активности агониста рецептора.
Сродство исследуемых соединений к рецептору ГАМКА, содержащему ГАМКа α5 субъединицу, можно определить с использованием исследований связывания с рецептором, которые известны в данной области техники(см., например, патенты США 7642267 и 6743789, которые включены в настоящее описание посредством ссылки).
Активность исследуемых соединений в качестве агониста а5-содержащего ГАМКА Р можно исследовать с помощью электрофизиологических методов, известных в данной области техники (см., например, патент США 7642267 и ОшбоШ е1 а1., РкусЬорЬаттасо1о§у 180: 191-205, 2005). Активность агониста можно исследовать, например, с помощью анализа Г АМК-индуцированной проводимости хлорид-ионов рецепторов ГАМКА, содержащих ГАМКА α5 субъединицу. Клетки, экспрессируюшие такие рецепторы, могут подвергаться воздействию эффективного количества соединения изобретения. Такие клетки могут взаимодействовать ίη угуо с соединениями изобретения в результате контакта с жидкостью организма, содержащей соединение, например при контакте с цереброспинальной жидкостью. Исследования ίη уПго можно проводить с помощью взаимодействия клеток с соединением изобретения в присутствии ГАМК. Увеличенная ГАМК-индуцированная проводимость хлорида в клетках, экспрессирующих ГАМКА рецепторы, содержащие Г АМКА α5 субъединицы, в присутствии исследуемого соединения будет означать активность агониста указанного соединения. Такие изменения в проводимости можно обнаружить, например, с помощью использования анализа фиксации напряжения, проводимого на ооцитах Хепорик, инъецированных мРНК субъединицей Г АМКА рецептора (включая Г АМКА α5 субъединицу РНК), клетках НЕК 293, трансфицированных плазмидами, кодирующими субъединицы ГАМКА рецептора, или ίη утуо, ех утуо или культивируемых нейронах.
12) Композиции и способы введения.
Следует понимать, что соединения и агенты, используемые в композициях и способах настоящего изобретения, предпочтительно должны легко проникать через гематоэнцефалический барьер при периферическом введении. Соединения, которые не могут проникать через гематоэнцефалический барьер, однако все еще можно эффективно вводить непосредственно в центральную нервную систему, например, с помощью интравентрикулярного пути введения.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения агонист а5-содержащего ГАМКА Р составлен с фармацевтически приемлемым носителем. В других вариантах осуществления носитель не используют. Например, агонист а5-содержащего ГАМКА Р можно вводить отдельно или в качестве ком- 26 027840 понента фармацевтического состава (терапевтическая композиция). Агонист а5-содержащего ГАМКа Р может быть составлен для введения любым удобным способом для использования в медицине человека.
В некоторых вариантах осуществления терапевтические способы изобретения включают введение композиции соединения или агента местно, системно или локально. Например, терапевтические композиции соединений или агентов изобретения могут быть приготовлены для введения, например, с помощью инъекции (например, внутривенно, подкожно или внутримышечно), ингаляции или инсуфляции (или через рот, или через нос), или перорального, буккального, сублингвального, трансдермального, назального или парентерального введения. Композиции соединений или агентов, описанные в настоящей заявке, могут быть составлены как часть имплантата или устройства или составлены для медленного или пролонгированного высвобождения. При парентеральном введении терапевтическая композиция соединений или агентов для использования в настоящем изобретении предпочтительно находится в апирогенной физиологически приемлемой форме. Методики и составы, как правило, можно найти в Кеттд!оп'§ РЬагтасеийса1 8с1епсе§, Меабе РиЬйкЫпд Со., Еа§!оп, РА.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, могут содержать агонист а5-содержащего ГАМКа Р в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые могут быть растворены в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях непосредственно перед применением, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты, растворенные вещества, которые придают составу изотоничность с кровью целевого получателя, или суспендирующие или загущающие агенты. Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях изобретения, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и подобные) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, с помощью использования материалов для покрытия, таких как лецитин, с помощью поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и с помощью использования поверхностно-активных веществ.
Композиция, включающая агонист а5-содержащего ГАМКа Р, может также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено за счет включения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и подобного. Также может быть желательно включение в композиции изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и подобные. Кроме того, длительная абсорбция инъекционной фармацевтической формы может быть осуществлена с помощью включения агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции, включающие агонист α5содержащего ГАМКа Р, можно вводить перорально, например в форме капсул, облаток, пилюль, таблеток, леденцов (с использованием ароматизированного основания обычно сахарозы и аравийской камеди или трагаканта), порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде масло-в-воде или вода-в-масле жидкой эмульсии, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертного основания, такого как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь) и подобного, каждый из которых содержит предварительно определенное количество агониста а5-содержащего ГАМКа Р в качестве активного ингредиента.
В твердых лекарственных формах для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и подобное) одна или более композиций, включающих агонист а5-содержащего ГАМКа Р, могут быть смешаны с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или любой из следующего: 1) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; 2) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; 3) увлажняющие вещества, такие как глицерин; 4) дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; 5) замедляющие растворение агенты, такие как парафин; 6) ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; 7) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и глицерина моностеарат; 8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; 9) скользящие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и 10) окрашивающие агенты. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочные сахара, также как высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобное.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые
- 27 027840 эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к агонисту α5содержащего ГАМКА Р жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт (этанол), изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, отдушки и консерванты.
Суспензии в дополнение к активным соединениям могут содержать суспендирующие агенты, такие как этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбитол и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.
Как описано выше, соединения, агенты и их композиции можно вводить с замедленным, контролируемым или пролонгированным высвобождением. Термин пролонгированное высвобождение широко признан в области фармацевтики и используется в настоящем описании для обозначения контролируемого высвобождения активного соединения или агента из лекарственной формы в окружающую среду на всем протяжении или в течение длительного периода времени, например больше или равно до одного часа. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением будет высвобождать лекарственное средство, по существу, с постоянной скоростью в течение длительного периода времени или, по существу, постоянное количество лекарственного средства будет высвобождено постепенно в течение длительного периода времени. Используемый в настоящем описании термин пролонгированное высвобождение, включает термины контролируемое высвобождение, пролонгированное высвобождение, медленное высвобождение или замедленное высвобождение как эти термины используются в области фармацевтических наук. В некоторых вариантах осуществления дозировку с пролонгированным высвобождением вводят в виде пластыря или насоса.
Специалист в данной области техники, такой как врач, легко может определить необходимое количество агониста(ов) а5-содержащего ГАМКА Р для лечения субъекта с помощью композиций и способов данного изобретения. Следует понимать, что режим дозировки будет определен для пациента, принимая во внимание, например, различные факторы, которые модифицируют действие агониста а5-содержащего ГАМКА Р, степень тяжести или стадия заболевания, путь введения и индивидуальные характерные признаки пациента, такие как возраст, вес, размер и степень когнитивного нарушения.
В данной области техники хорошо известно, что корректировка к площади поверхности тела является подходящим методом для экстраполяции доз между видами. Для вычисления эквивалентной дозы для человека (ΗΕΌ) из дозировки, используемой при лечении возрастного когнитивного нарушения у крыс, можно использовать формулу ΗΕΌ (мг/кг)=доза для крысы (мг/кг)х0,16 (см. ЕкИтаДпд (Не 8аГе 81аг1тд Эоке ίη СНтса1 Тпак Гог ТНетареиДск ίη АДиН НеаННу Уо1ип1еег8, ЭесетЬег 2002, СеШег Гог В1о1офе5 Εναίιιαίίοη аиД КекеагсН). Например, с помощью этой формулы дозировка 10 мг/кг для крыс является эквивалентной 1,6 мг/кг для людей. Это преобразование основывается на более общей формуле НЕЭ=доза для животного в мг/кгх (масса животного в кг/масса человека в кг)0’33.
В некоторых вариантах осуществления изобретения доза агониста а5-содержащего ГАМКА Р находится в диапазоне от 0,0001 до 100 мг/кг/сутки (которая при условии типичного обследуемого человека 70 кг составляет от 0,007 до 7000 мг/сутки).
В некоторых вариантах осуществления изобретения интервал введения представляет собой 12 или 24 ч. Введение при менее частых интервалах, например один раз каждые 6 ч, также можно использовать.
При введении с помощью имплантата, устройства или состава замедленного или пролонгированного высвобождения агонист а5-содержащего ГАМКА Р можно вводить однократно или один или более раз периодически в течение всей жизни пациента по мере необходимости. Другие интервалы введения, промежуточные или меньшие, чем данные интервалы дозировки для клинического применения, также могут быть использованы и могут быть определены специалистом в данной области техники в соответствии со способами данного изобретения.
Желательное время введения может быть определено с помощью стандартного проведения эксперимента специалистом в данной области техники. Например, агонист а5-содержащего ГАМКА Р можно вводить в течение периода 1-4 недель, 1-3 месяцев, 3-6 месяцев, 6-12 месяцев, 1-2 лет или более, вплоть до в течение жизни пациента.
В дополнение к агонисту а5-содержащего ГАМКА Р композиции и способы данного изобретения могут также содержать другие терапевтически полезные агенты. Эти другие терапевтически полезные агенты можно вводить в виде единого состава, одновременно или последовательно с агонистом α5содержащего Г ΑΜΚα Р в соответствии со способами изобретения.
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что композиции и способы, описанные в настоящей заявке, могут быть адаптированы и изменены, как является подходящим для рассматриваемо- 28 027840 го применения и что композиции и способы, описанные в настоящей заявке, могут быть использованы в других подходящих применениях и что такие дополнения и изменения находятся в объеме настоящего изобретения.
Данное изобретение можно лучше понять из экспериментальной части, которая следует. Однако специалисту в данной области техники будет легко очевидно, что описанные конкретные способы и результаты только иллюстрируют изобретение, как описано более подробно в вариантах осуществления, за которыми они следуют.
Примеры
Пример 1. Синтез соединения 1.
Соединение 1 получали в соответствии со схемой синтеза 1.
Синтезы промежуточных соединений и конечного продукта подробно описаны следующим образом.
A) 3-Оксо-5-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбонитрил.
К раствору фенилглиоксаля (1 г, 7,46 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли цианоацетогидразид (738 мг, 7,46 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 24 ч. После полного исчезновения исходных материалов (с помощью ТСХ) реакционную смесь отфильтровали и промывали ЕЮАс (25 млх3). Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества, которое переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
Металлический натрий (342 мг, 14,86 ммоль) добавляли в абсолютный этанол (100 мл) при 0°С в атмосфере аргона. После полного исчезновения металлического натрия раствор продукта из предыдущей стадии (37,28 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли по каплям в раствор алкоксида при 0°С и затем нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Осадок растворяли в 25 мл воды, и рН доводили до 5 с использованием 6Ν НС1 (25 мл). Осажденное твердое вещество выделяли с помощью фильтрования. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (100-200 меш силикагель, 5% МеОН в СН2С12) с получением 3-оксо-5-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбонитрила (380 мг, 26%) в виде твердого вещества цвета золы.
ТСХ система: 50% ЕЮАс-гексан.
Кгзначение: 0,6.
Визуализация: УФ.
Масса (М-Н)+: 196.
Ή-ЯМР (δ, ДМСО-Э.. 400 МГц): 7,6 (м, 3Н), 7,75 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 13,9 (шир.с, 1Н).
B) Метил-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксилат.
Раствор 3-оксо-5-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбонитрила (4,5 г, 22,84 ммоль) в 60%-ной водной Н2§04 (45 мл) нагревали до 150°С в течение 24 ч. После исчезновения исходного материала реакционную смесь охлаждали до кт, гасили ледяной водой и экстрагировали СН2С12 (250 млх5), промывали солевым раствором (50 млх1) и высушивали над безводным №ь504. Объединенные органические экстракты испаряли при пониженном давлении с получением 3-оксо-5-фенил-2,3-дигидропиридазин-4карбоновой кислоты (2,5 г, 48%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ТСХ система: 10% Ме0Н-СН2С12.
Кгзначение: 0,2.
Визуализация: УФ.
Масса (М+Н)+: 217.
К раствору 3-оксо-5-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 2,31 ммоль) в метаноле (25 мл) при 0°С по каплям добавляли тионилхлорид (5 мл, 40 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч при 80°С. После исчезновения исходного материала летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который экстрагировали этилацетатом (100 млх3), промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводном Ν2δΟ4 с получением 3-оксо-5-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксилата (450 мг) в виде светло-желтого твердого вещества, которое переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
ТСХ система: 5% МеОН-ДХМ.
Кгзначение: 0,7.
Визуализация: УФ.
Масса (М+Н)+: 231.
C) Метил 3-хлор-5-фенилпиридазин-4-карбоксилат.
Раствор 3-оксо-5-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксилата (450 мг, 1,95 ммоль) в ΡΟΟ3 (5 мл, 60 ммоль) нагревали до 100°С в течение 3 ч. После исчезновения исходного материала летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь гасили ледяной водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (50 млх3), промывали водой (10 млх1), NаНСΟ3 (15 млх1), солевым раствором (25 млх1) и высушивали над безводным ^^Οψ Объединенные органические экстракты испаряли при пониженном
- 29 027840 давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (100-200 меш силикагель, 15% ЕЮАс в гексане) с получением метил 3-хлор-5-фенилпиридазин-4карбоксилата (300 мг, 62%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ТСХ система: 30% ЕЮАс-гексан.
К-значение: 0,8.
Визуализация: УФ.
Масса (М+Н)+: 249.
’Н-ЯМР (δ, СОС13, 400 МГц): 3,82, (с, 3Н), 7,45 (м, 2Н), 7,55 (м, 3Н), 9,25 (с, 1Н).
Ό) Метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилат.
К раствору метил 3-хлор-5-фенилпиридазин-4-карбоксилата (300 мг, 1,20 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли дистиллированную воду (5 мл), карбонат натрия (256 мг, 2,41 ммоль) и фенилбороновую кислоту (1,91 г, 1,57 ммоль), и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия (139 мг, 0,12 ммоль) и нагревали с обратным холодильником при 100°С в течение 12 ч в атмосфере аргона. После исчезновения исходных материалов реакционную смесь охлаждали до кт и отфильтровывали через слой целита для удаления твердых примесей. Фильтрат разбавляли этилацетатом (40 мл), промывали водным NаНСОз (5 млх1), солевым раствором (5 млх1) и высушивали над безводным №ь8О4 Органические экстракты испаряли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (100-200 меш силикагель, 5% ЕЮАс в гексане) с получением метил-3,5-дифенилпиридазин-4карбоксилата (300 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.
ТСХ система: 30% ЕЮАс-гексан.
К-значение: 0,5.
Визуализация: УФ.
Масса (М+Н)+: 291.
ВЭЖХ: 93,7%.
’Н-ЯМР (δ, СОС13, 400 МГц): 3,58, (с, 3Н), 7,4-7,6 (м, 8Н), 7,7 (м, 2Н), 9,28 (с, 1Н).
Е) Метил 3,5-дифенилпиридазин-4-карболовая кислота (соединение 6).
К раствору метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата (300 мг, 1,03 ммоль) в смеси 1:1 МеОН:Н2О (10 мл) добавляли КОН (576 мг, 10,28 ммоль) и нагревали с обратным холодильником при 100°С в течение 12 ч. После исчезновения исходного материала реакционную смесь разбавляли водой (5 млх1) и промывали этилацетатом (5 млх1). Водный слой подкисляли раствором 6Ν НС1 (5 мл), твердое вещество выделялось в осадок. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали с получением метил3,5-дифенилпиридазин-4-карбоновой кислоты (соединение 6) (275 мг, 96%) в виде белого твердого вещества.
ТСХ система: 5% МеОН-ДХМ.
К-значение: 0,2.
Визуализация: УФ.
Масса (М+Н)+: 277,2.
ВЭЖХ: 98,09%.
Р) ^метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксамид (соединение 1).
К раствору метил 3,5-дифенилпиридазин-4-карбонозой кислоты (соединение 6) (200 мг, 0,72 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли оксалилхлорид (230 мг, 1,81 ммоль), каталитический ДМФ и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После полного исчезновения кислоты, показанного с помощью ТСХ, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и полученный неочищенный хлорангидрид кислоты растворяли в сухом СН2С12 (5 мл). Раствор метиламиногидрохлорида (238 мг, 3,62 ммоль) в СН2С12 (5 мл) охлаждали до 0°С, по каплям при 5°С добавляли триэтиламин (219 мг, 2,17 ммоль) и хлорангидрид кислоты. После исчезновения исходного материала реакционную смесь разбавляли СН2С12 (20 мл), промывали водным №НСО3 (5 млх1), солевым раствором (5 млх1) и высушивали над безводным №-ь8О4 Объединенные органические экстракты испаряли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (100-200 меш силикагель, 30% ЕЮАс в гексане) с получением ^метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксамида (соединение 1) (100 мг, 47%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.
ТСХ система: 10% ЕЮАс-гексан.
К-значение: 0,6.
Визуализация: УФ.
'Н ЯМР (δ, СОС13, 400 МГц): 9,24 (с, 1Н), 7,83-7,80 (м, 2Н), 7,56-7,49 (м, 7Н), 5,43 (шир.с, 1Н), 2,62 (д, 1=4,4 Гц, 3Н), 2,17 (с, 1Н).
Масс-спектр. Масса, вычисленная для С18Н15^О: 289,12; масса найденная 290,2 [М+Н]+.
ВЭЖХ чистота. Элюент а) 0,05% ТФУК в Н2О Ъ) АЦН (градиент), 2ОКВАХ ЕсНр8е, ХОВ С-18 150*4,6 мм, 5 мкм; поток 1,0 мл/мин: 97,24% (250 нм); КТ=5,33 мин.
ЖХМС чистота. Симметрия С-18 75*4,6 мм, 3,5 мкм; 97,95% (250 нм); КТ=4,19 мин; масса найден- 30 027840 ная 2 90,2 [М+Н]+.
Множество других соединений формулы Ι-А были получены с помощью способов, по существу, аналогичных способам, описанным в примере 1. Характеризующие данные для этих соединений представлены в табл. 1 ниже.
Таблица1
Характеризующие данные для выбранных соединений формулы Ι-Α
Соединение Структура Выход % Масса найденная М+Н
2 ЛЬ 58 318.2
4 а 68 304.3
ίιΤ Ц(снз)2 Ό
5 0 Ιί] νΆ χ9 Ν όο 28 456.2
7 0 ιί] ο ύ 64 332
8 0 ιίη Μ ο Ό 72 330
9 а к ι ΓΌ 73 366
10 (ΓΛ 66 337.9
Μ 0
ίΓη 'ЩЮНзк
ΊιΛ
Ο
С1
- 31 027840
12 62 339-9
0
ά ХСНзЬ '9 ОСН3
14 9 Р Ο Α' 1 63 339.9
16 9 ιΓΎ Ν'Ζ 0 Д(СН3)2 Ο Ν 80 304
18 9 ΐίη Ο 1 νν 51 307.9
19 9 ίίη 48 356
Пример 2. Синтез соединений 25 и 26.
Соединения 25 и 26 получали в соответствии со схемой синтеза 5. Синтезы промежуточных соединений и конечных продуктов подробно описаны следующим образом.
A) Метил 2-(3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксамидо)-3-гидроксипропаноат.
К раствору соединения 6 (50 мг, 1,81 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) последовательно добавляли ДИПЭА (93 мг, 0,72 ммоль), ΗΑΤυ (138 мг, 0,36 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин при кт. Затем добавляли метил-2-амино-3-гидроксипропаноат (84 мг, 0,54 ммоль) и перемешивали в течение ночи при кт. Реакцию гасили с помощью добавления ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали гексаном, высушивали над безводным Ыа28О4 и подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением метил-2-(3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксамидо)-3-гидроксипропаноата (20 мг, 29%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества.
ТСХ система: 50% ΕΐОΑс-гексан.
К-значение: 0,2.
Визуализация: УФ.
'Н ЯМР (δ, ДМСО-Э6, 400 МГц): 9,33 (с, 1Н), 9,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,75-7,73 (м, 2Н), 7,63-7,61 (м, 2Н), 7,51-7,48 (м, 6Н), 4,90 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,31-4,26 (м, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 3,41-3,35 (м, 1Н), 3,18-3,14 (м, 1Н).
Масс-спектр. Масса, вычисленная для 02ιΗ19Ν304: 377,14; масса найденная 378,0 [М+Н]+
B) Метил-2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидрооксазол-4-карбоксилат (соединение 25).
К раствору метил-2-(3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксамидо)-3-гидроксипропаноата (220 мг, 0,58 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли при -76°С (диэтиламино)серы трифторид (188 мг, 1,16 ммоль) и перемешивали при -76°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли карбонат калия (400 мг, 2,8 ммоль) при -78°С, и результирующую реакционную смесь нагревали до кт. Реакцию гасили с помощью добавления насыщенного №-ьСО3,. экстрагировали ДХМ (2x25 мл), промывали солевым раствором (1x10 мл) и высушивали над безводным №28О4. Испарение растворителя при пониженном давлении обеспечивало неочищенный продукт метил 2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидрооксазол-4-карбоксилат (соединение 25) (130 мг, 61%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества.
ТСХ система: 60% ΕΐОΑс-гексан.
Кгзначение: 0,6.
Визуализация: УФ.
- 32 027840 'Н ЯМР (δ, ДМСО-06, 400 МГц): 9,47 (с, 1Н), 7,66-7,65 (м, 2Н), 7,55-7,53 (м, 8Н), 4,73 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,35-4,30 (м, 2Н), 3,57 (с, 3Н).
Масс-спектр. Масса, вычисленная для С21Н^3О3: 359,13; масса найденная 359,9 [М+Н]+.
ВЭЖХ чистота. Элюент а) 0,05% НСООН в Н2О, Ь) АЦН (градиент), /ОКНАХ ХБВ С-18 150*4,6 мм, 5 мкм; поток 0,8 мл/мин: 98,73% (249 нм); КТ=4,49 мин.
ЖХМС чистота. ХОКВЛХ ХБВ С-18 150*4,6 мм, 5 мкм; 98,69% (250 нм); КТ=4,5 мин; масса найденная 359, 9 [М+Н]+.
С) Метил-2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)оксазол-4-карбоксилат (соединение 26).
К раствору метил-2-(3-(3-метоксифенил)-5-фенилпиридазин-4-ил)-4,5-дигидрооксазол-4карбоксилата (соединение 25) (60 мг, 0,16 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли при 0°С ЭВИ (76 мг, 0,5 ммоль), бромтрихлорметан (83 мг, 0,41 ммоль), перемешивали в течение 3 ч и затем нагревали до кт. Реакцию гасили с помощью добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагировали ДХМ (2x25 мл), промывали солевым раствором (1x5 мл) и высушивали над безводным Να28Ο|. Испарение растворителя при пониженном давлении обеспечивало неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии (100-200 меш силикагель, 35% ЕЮЛс-гексан) с получением метил-2(3-(3-метоксифенил)-5-фенилпиридазин-4-ил)оксазол-4-карбоксилата (соединение 26) (35 мг, 59%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества.
ТСХ система: 50% ЕЮЛс-гексан.
Назначение: 0,5.
Визуализация: УФ.
1Н ЯМР (δ, ДМСО-Б6, 400 МГц): 9,37 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,48-7,46 (м, 2Н), 7,41-7,37 (м, 6Н), 7,287,26 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н).
Масс-спектр. Масса, вычисленная для С21Н15^О3: 357,11; масса найденная 357,9 [М+Н]+.
ВЭЖХ чистота. Элюент а) 0,05% НСООН в Н2О, Ь) АЦН (градиент), /ОКНАХ ХБВ С-18 150*4,6 мм, 5 мкм; поток 0,8 мл/мин: 98,36% (253 нм); КТ=5,47 мин.
ЖХМС чистота ХОКВЛХ ХБВ С-18 150*4,6 мм, 5 мкм; 98,69% (250 нм); КТ=4,5 мин; масса найденная 359,9 [М+Н]+.
Множество других соединений формул Ι-В и Ι-Б были получены с помощью способов, аналогичных способам, описанным в примере 2. Характеризующие данные для этих соединений представлены в табл. 2 ниже.
Таблица 2
Характеризующие данные для выбранных соединений формул Ι-В и Ι-Б
Соединение Структура Выход (%) Формула Масса найденная
27 С1 30 Сг.НиСШзОз 391.4
28 |[ Ύ Ν ОМе N -Л Ν V 43 С22Н|9ИзО4 389.5
29 9гуа |)Ύ Ν ОМе 61 СггИиЩСЦ 387.9
30 $гм° ίί; Ν ОМе 39 СгоНн^Оз 358.4
Пример 3. Синтез соединения 21.
- 33 027840
Соединение 21 получали в соответствии со схемой синтеза 6. Синтезы промежуточных соединений и конечного продукта подробно описаны следующим образом.
А) Ν-(1-Γ идроксипропан-2-ил)-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксамид.
К раствору метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоновой кислоты (соединение 6) (250 мг, 0,90 ммоль) в ДМФ (3 мл) последовательно добавляли ДИПЭА (0,47 мл, 2,71 ммоль), НАТИ (516 мг, 1,35 ммоль) и перемешивали при кт. Через 15 мин добавляли 2-амино-1-пропанол (203 мг, 2,71 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при кт в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (2x10 мл), солевым раствором (1x10 мл) и высушивали над безводным Ыа2§О4 и испаряли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта Ы-(1-гидроксипропан-2-ил)-3,5-дифенилпиридазин-4карбоксамида (160 мг) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества.
ТСХ система: 80% ЕЮАс-гексан.
Кгзначение: 0,5.
Визуализация: УФ.
Β) 2-(3,5-Дифенилпиридазин-4-ил)-4-метил-4,5-дигидрооксазол (соединение 21).
К раствору Ы-(1-гидроксипропан-2-ил)-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксамида (150 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли при -78°С ИА§Т (145 мг, 0,90 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. После исчезновения исходных материалов к реакционной смеси добавляли при -78°С твердое вещество К2СО3 (248 мг, 1,80 ммоль) и перемешивали при кт в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (20 мл) , промывали водой (2x8 мл), насыщенным ЫаНСО3 (1x5 мл), водой (1x5 мл), солевым раствором (1x2 мл) и высушивали над безводным Ыа2§О4. Испарение растворителя при пониженном давлении обеспечивало неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии (100-200 меш силикагель, 35% ЕЮАс-гексан) с получением 2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)-4-метилдигидрооксазола (соединение 21) (90 мг, 63%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ТСХ система: 6 0% ЕЮАс-гексан.
Кгзначение: 0,5.
Визуализация: УФ.
ЬЫБ Νο: СО8-10-А004-170.
'Н ЯМР (СИС13, 400МГц): δ 9,27 (с, 1Н), 7,78-7,76 (м, 2Н), 7,54-7,47 (м, 8Н), 4,19 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,09-4,08 (м, 1Н), 3,65 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 1,02 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
Масс-спектр. Масса, вычисленная для СЭНгЫГО: 315,14; масса найденная 315,9 [М+Н]+.
ВЭЖХ чистота. Элюент а) 0,1% НСООН в Н2О, Ь) АЦН (градиент), ΖОКБАX ,\Ι)Β С-18 150*4,6 мм, 5 мкм; поток 0,8 мл/мин: 98,41% (250 нм); КТ=5,03 мин.
ЖХМС чистота. Элюент а) 0,1% НСООН в Н2О, Ь) АЦН (градиент), ΖОКБАX ,\Ι)Β С-18 150*4,6 мм, 5 мкм; поток 0,8 мл/мин: 97,31% (250 нм); КТ=5,01 мин; масса найденная 316,0 [М+Н]+.
Пример 4. Синтез соединения 20.
Соединение 20 получали в соответствии со схемой синтеза 7. Синтезы промежуточных соединений и конечного продукта подробно описаны следующим образом.
А) (2-(3,5-Дифенилпиридазин-4-ил)оксазол-4-ил)метанол.
К раствору соединения 26 (20 мг, 0,056 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли при -30°С ЛАГ (5,0 мг, 0,14 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония при -30°С. Реакционную смесь медленно нагревали до кт и отфильтровывали через слой целита, промывали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Ыа2§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (2(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)оксазол-4-ил)метанола (16 мг, 38%) в виде желтого твердого вещества.
ТСХ система: 50% ЕЮАс-гексан.
Кгзначение: 0,2.
Визуализация: УФ.
Β) 4-(Бромметил)-2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)оксазол.
К раствору (2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)оксазол-4-ил)метанола (220 мг, 0,66 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли при 0°С РΒ^3 (91 мг, 0,33 ммоль), и реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 12 ч. После исчезновения исходного материала реакцию гасили насыщенным раствором ЫаНСО3, экстрагировали этилацетатом (2x25 мл), промывали солевым раствором (1x10 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 4-(бромметил)-2-(3,5дифенилпиридазин-4-ил)оксазола (250 мг), который переносили в следующую стадию без дополнительной очистки.
ТСХ система: 50% ЕЮАс-гексан.
Кгзначение: 0,6.
Визуализация: УФ.
С) 2-(3,5-Дифенилпиридазин-4-ил)-4-метилоксазол (соединение 20).
К раствору 4-(бромметил)-2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)оксазола (250 мг, 0,64 ммоль) в метаноле
- 34 027840 (8 мл) добавляли Ρά/С (80 мг, мас./мас.), и результирующую реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1,5 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, промывали метанолом и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ТСХ с получением 2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)-4-метилоксазола (соединение 20) (13,6 мг, 6,8%) в виде бледно-желтой липкой жидкости.
ТСХ система: 50% ЕЮАс-гексан.
К-значение: 0,5.
Визуализация: УФ.
1Н ЯМР (δ, СЭС13, 400 МГц): 9,33 (с, 1Н), 7,47-7,37 (м, 9Н), 7,26 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н).
Масс-спектр. Масса, вычисленная для С^НЖО: 313,12; масса найденная 313,5 [М] + .
ЖХМС чистота в ΖОΚВΑX УЭВ С-18 150*4,6 мм, 5 мкм; 93,61% (250 нм); КТ=6,17 мин; масса найденная 314,0 [М+Н]+.
Также было получено подобным образом соединение 24.
ТСХ система: 40% ЕЮАс-гексан.
К-значение: 0,4.
Визуализация: УФ.
1Н ЯМР (δ, СЭС13, 400 МГц): 9,33 (с, 1Н), 7,27-7,24 (м, 4Н), 7,09 (с, 1Н), 6,99-6,96 (м, 2Н), 3,78 (м, 3Н), 2,06 (с, 3Н).
Масс-спектр. Масса, вычисленная для С^п^Оу 343,13; масса найденная 343,5 [М]+.
ВЭЖХ чистота. Элюент а) 0,1% НСООН в Н2О, Ь) АЦН (градиент), ΖОΚВΑX \ЭВ С-18 150*4,6 мм, 5 мкм; поток 0,8 мл/мин: 92,16% (260 нм); КТ=6,26 мин.
Пример 5. Синтез соединения 22.
Соединение 22 получали в соответствии со схемой синтеза 8. Синтезы промежуточных соединений и конечного продукта подробно описаны следующим образом.
A) 1-(2-(3,5-Дифенилпиридазин-4-ил)оксазол-4-ил)этанон.
К раствору соединения 26 (50 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли МеМдВг (0,7 мл, 0,70 ммоль) при -40°С, и реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с помощью добавления насыщенного раствора хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом (25 мл), промывали солевым раствором (1x10 мл) и высушивали над №ь§О4. Испарение растворителя при пониженном давлении обеспечивало неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии (100-200 меш силикагель, 20% ЕЮАс-гексан) с получением 1-(2-(3,5-дифенилпиридазин4-ил)оксазол-4-ил)этанона (20 мг, 42%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества.
ТСХ система: 50% ЕЮАс-гексан.
К-значение: 0,2.
Визуализация: УФ.
1Н ЯМР (δ, СЭС13, 400 МГц): 9,3 8 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,48-7,38 (м, 8Н), 7,29-7,26 (м, 2Н), 2,34 (с,
3Н).
Масс-спектр. Масса, вычисленная для С21Η15N3О2: 341,12; масса найденная 341,5 [М]+.
B) 1-(2-(3,5-Дифенилпиридазин-4-ил)оксазол-4-ил)этанол.
К раствору 1-(2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)оксазол-4-ил)этанона (30 мг, 0,088 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли ΝαΒΗ.4 (8,4 мг, 0,176 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали ледяной водой, экстрагировали этилацетатом (25 мл) . Органический слой промывали солевым раствором (1x5 мл), высушивали над №ь§О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который переносили далее без очистки с получением 1-(2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)оксазол-4-ил)этанола (30 мг).
ТСХ система: 50% ЕЮАс-гексан.
К-значение: 0,2.
Визуализация: УФ.
Масс-спектр. Масса, вычисленная для С21Η17N3О2: 34 3,13; масса найденная 343,5 [М]+.
C) 2-(3,5-Дифенилпиридазин-4-ил)-4-винилоксазол.
К раствору 1-(2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)оксазол-4-ил) этанола (30 мг, 0,08 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (10 мг), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После полного исчезновения исходных материалов реакцию гасили твердым К2СО3. Растворители испаряли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (100-200 меш силикагель, 20% ЕЮАс-гексан) с получением 2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)-4-винилоксазола (25 мг, 89%) в виде липкой жидкости.
ТСХ система: 50% ЕЮАс-гексан.
К-значение: 0,6.
Визуализация: УФ.
Масс-спектр. Масса, вычисленная для С21Η15N3О: 32 5,12; масса найденная 325,4 [М]+.
- 35 027840
Ό) 2-(3,5-Дифенилпиридазин-4-ил)-4-этилоксазол (соединение 22).
К раствору 2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)-4-винилоксазол (25 мг, 0,07 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли 10% Ρά/С (20 мг, мас./мас.), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промывали метанолом. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (100-200 меш силикагель, 25% Е1ОАс-гексан) с получением 2-(3,5дифенилпиридазин-4-ил)-4-этилоксазола (соединение 22) (5,7 мг, 22%) в виде бледно-желтой липкой жидкости.
ТСХ система: 50% ЕЮАс-гексан.
Кгзначение: 0,6.
Визуализация: УФ.
ЖХМС чистота в ХВЮде С-18 150*4,6 мм, 5 мкм: 82,73% (258 нм); КТ=5,96 мин; масса найденная
327.5 [М]+.
Пример 5. Синтез соединения 23.
Соединение 23 получали в соответствии со схемой синтеза 9. Синтезы промежуточных соединений и конечного продукта подробно описаны следующим образом.
A) 2-(2-(3,5-Дифенилпиридазин-4-ил)оксазол-4-ил)пропан-2ол.
К раствору соединения 26 (50 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли МеМдВг (0,7 мл, 0,7 ммоль) при -40°С. Реакционную смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом (2x25 мл), промывали солевым раствором (1x5 мл), высушивали над безводным Ыа28О4, и испарение растворителя при пониженном давлении обеспечивало неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии (100-200 меш силикагель, 20% Е1ОАс-гексан) с получением 2-(2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)оксазол-4-ил)пропан-2ола (25 мг, 50%) в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества.
ТСХ система: 50% ЕЮАс-гексан.
Кгзначение: 0,2.
Визуализация: УФ.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 9,35 (с, 3Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,40-7,37 (м, 6Н), 7,26-7,25 (м, 2Н), 1,36 (с, 6Н).
Масс-спектр. Масса, вычисленная для С22Н19Х3О2: 357,15; масса найденная 357,5 [М]+.
B) 2-(3,5-Дифенилпиридазин-4-ил)-4-(проп-1-ен-2-ил)оксазол.
К раствору 2 -(2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)оксазол-4-ил)пропан-2-ола (80 мг, 0,22 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (20 мг), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После исчезновения исходного материала реакцию гасити твердым веществом К2СО3. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (100-200 меш силикагель, 20% ЕЮАсгексан) с получением 2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)-4-винилоксазола (70 мг, 92%) в виде липкой жидкости.
ТСХ система: 70% ЕЮАс-гексан.
Кгзначение: 0,8.
Визуализация: УФ.
Масс-спектр. Масса, вычисленная для С22Н17Х3О: 339,14; масса найденная 339,5 [М]+
C) 2-(3,5-Дифенилпиридазин-4-ил)-4-изопропилоксазол (соединение 23).
К раствору 2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)-4-винилоксазола (70 мг, 0,20 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 10% Ρά/С (35 мг, мас./мас.), и результирующую реакционную смесь перемешивали при кт в атмосфере водорода в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целита, промывали метанолом, и испарение растворителя при пониженном давлении обеспечивало неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 2-(3,5-дифенилпиридазин-4-ил)4-изопропилоксазола (соединение 23) (25 мг, 95%) в виде бледно-желтой липкой жидкости.
ТСХ система: 50% ЕЮАс-гексан.
Кгзначение: 0,6.
Визуализация: УФ.
'II ЯМР (δ, 400 МГц): 9,31 (с, 1Н), 7,45-7,35 (м, 9Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 2,74-2,70 (м, 1Н), 1,06 (д, 1=6,8 Гц, 6Н).
Масс-спектр. Масса, вычисленная для С22Н19Х3О: 341,15; масса найденная 341,5 [М]+.
ВЭЖХ чистота. Элюент а) 0,1% НСООН в Н2О, Ь) АЦН (градиент), 2ОКВАХ ΧΌΒ С-18 150*4,6 мм, 5 мкм; поток 1,0 мл/мин: 95,71% (258 нм); КТ=7,59 мин.
ЖХМС чистота в ХВЮде С-18 150*4,6 мм, 5 мкм; 95,23% (258 нм); КТ=7,11 мин; масса найденная
341.5 [М]+.
Пример 6. Оценка активности агониста а5-содержащего ГАМКа рецептора (ГАМКа Р).
Стадия 1. Создание клонов ГАМКа Р субъединиц (α5, β3, γ2, α1, α2 и α3) и получение соответст- 36 027840 вующих кРНК.
Клоны человека ГАМКА-Р α5, β3, γ2, α1, α2 и α3 субъединиц получают от коммерческих источников (например, ОпСепе. 1Шр://\у\у\у.опдепе.сот и СепехспрЬ 1Шр://\у\у\у.депехспр1.сот). Эти клоны конструируются в рКС, рСИМ, рс^NΑ и рВ1иезсг1р1 ΚδΜ вектор (для экспрессии ооцитов) или другие эквивалентные экспрессионные векторы. Стандартные трансфекционные агенты (например, РиСепе, Ыро£ес(апипе 2000 или другие) используют для временной трансфекции клеток-хозяев.
Стадия 2. Функциональный анализ ГАМКаР α5β3γ2, α1β3γ2, α2β3γ2 и α3&&3γ2 подтипов в Хепорих оосу!е системе экспрессии.
кРНК, кодирующие α5, β3, γ2, α1, α2 и α3 субъединицы, транскрибировали ш νίΙΐΌ, используя Т3 тΜЕδδΑСЕ ιηΜΑί',ΉΙΝΕ Κί! (ΑтЬ^οη), и вводили (в соотношении α:β:γ=2:2:1 или других оптимизированных условиях) в ооциты, свежеприготовленные из Хепорих 1аеу1х. После двух дней культивирования ГАМК-зависимые С1- каналы от ооцитов представляли с использованием ТЕУС устройства (Уагпег Ιιτх1гитеп1х, Ιικ., Рох(ег СЭ1у, СΑ) . ГАМК, бензодиазепин и диазепам используются в качестве эталонных соединений для проверки системы.
Стадия 3. Θценка исследуемых соединений в отношении активности агонистов α5β3γ2 подтипа и исследуемой нецелевой активности α1 до α3 связанных β3γ2 подтипов, когда достигнута ЕС50=5 мкМ пороговая селективность.
ГАМК-зависимые С1- каналы от ооцитов измеряют в ТЕУС установке в присутствии исследуемых соединений. Активность агониста каждого из исследуемых соединений проверяют в 5-балльном анализе доза-ответ. Исследуемые соединения включают некоторые контрольные соединения (литературные значения ЕС50 для α5β3γ2подтипа находятся в диапазоне 3-10 мкМ). ЕС50 в α5β3γ2подтипе получают для каждого соединения. Если ЕС50 в α5β3γ2 составляет <5 мкМ, тогда ЕС50 из трех других подтипов (α1β2γ2, α2β3γ2 и α3β3γ2) дополнительно определяют индивидуально для исследования селективности соединений в α5β3γ2 подтипе по сравнению с другими подтипами.
Стадия 4. Θценка дополнительных исследуемых соединений на α5β3γ2 подтип и исследуемой нецелевой активности, когда достигнута ЕС50=0,5 мкМ пороговая селективность.
Вторую партию исследуемых соединений проверяют с помощью той же стратегии, но с более низкой пороговой ЕС50 (0,5 мкМ). Снова определяют ЕС50 α5β3γ2 подтипа для каждого из соединений. α1α3 связанные β3γ2 подтипы исследуют, только если ЕС50 для а5-содержащего рецептора составляет <0,5 мкм.
Пример 7. Θценка соединений в отношении активности агониста Г АМКа α5 рецепторов.
Активность агониста соединений данного изобретения определяли с помощью измерения их воздействия на ГАМК-зависимые С1- каналы от ооцитов Хепорих, экспрессирующих ГАМКА α5β3γ2 подтипа рецептор в установке двухэлектродного режима фиксации потенциала (ТЕУС). Соединения, демонстрирующие более 5% потенцирования ГАМК ЕС50, свидетельствовали о соединениях с положительной аллостерической модуляцией ГАМКА α5 рецептора. То есть эти соединения могут усиливать влияние Г АМК на Г АМК α5 рецептор.
Материалы.
Взрослых самок лягушек Хепорих Ьаеу1х приобретали у №хсо (Рой Αιк^ηхοη. УГ). Гентамицин, этиловый эфир 3-аминобензойной кислоты, ГАМК, диазепам, флумазенил и коллагеназу приобретали у δίβίικι (δ!. Ьошх, МΘ). Все используемые химические вещества имели степень чистоты выше технической. ГАМК исходные растворы готовили во внеклеточном растворе, т.е. модифицированном солевом растворе Барта (ΜΒδ), содержащем №С1 (88 мМ), КС1 (2мМ), ΜβδΘ4 (0,82 мМ), СаЩО3)2 (0,33 мМ), СаС12 (0,41 мМ), NаΗСΘ3 (2,4 мМ) и ΗЕΡЕδ (10 мМ). Исходные растворы диазепама, флумазенила и соединений настоящего изобретения получали в диметилсульфоксиде (ДМСΘ) и затем разбавляли до соответствующей концентрации с помощью внеклеточного раствора непосредственно перед использованием. Чтобы избежать побочных эффектов от воздействия ДМСΘ, конечная концентрация ДМСΘ не превышала 0,3% (об./об.).
Методики эксперимента.
А) Экспрессия ГАМКА Р α5β3γ2 или α1β2γ2 подтипа в ооцитах Хепорих.
Θоциты Хепорих выделяли в соответствии с ранее опубликованными методиками (см., например, Со1Лш е! а1. МеЛюЛх Еπζутο1. 207:266-279 (1992)). Выделенные ооциты Хепорих вводили с ГАМКА Р кДНК (соотношение 1:1:1 для общего объема 1 нг α1β2γ2 или α5β3γ2), клонированной в векторы экспрессии млекопитающих. В частности, α1, β2, γ2 клонировали в рс^NΑ3.1., и α5 и β3 клонировали в рс^NΑ3.1 тус-Шх. Векторы проверяли с помощью частичного секвенирования (ΌΝΑ Соге РасЛИу, ИшуегхЛу о£ δοиιΗе^η Са1Логша, υδΑ). После инъекции ооциты хранили в инкубационной среде (модифицированный солевой раствор Барта (ΜΒδ) с добавлением 2 мМ пирувата натрия, 0,5 мМ теофиллина и 50 мг/л гентамицина) в чашках Петри (УУК, δаη Эшах, СΑ). Все растворы стерилизовали с помощью пропускания через 0,22 мкМ фильтры. Θоциты, хранящиеся при 18°С, обычно экспрессировали ГАМКа Р (например, α5β3γ2 или α1β2γ2 подтип), через 1-2 дня после инъекций. Θоциты использовали в экспери- 37 027840 ментах в течение до 5 дней после инъекции.
B) ГАМК доза-ответ в ооцитах Xеηори8, экспрессирующих α1 и α5 ГАМКа Р.
Систему высокоэффективного двухэлектродного режима фиксации потенциала (ТЕУС) (Οри8Xр^е88 А6000; Мо1еси1аг ОеУсез. Итоп Сйу, СА), которая автоматизирует насаживание ооцитов, поступление жидкости и ток, записывающую 8 ооцитов параллельно, использовали для проведения всех электрофизиологических показаний.
Ооциты Xеηори8, экпрессирующие ГАМКа Р α5β3γ2 или α1β2γ2 подтип, как получено в разделе (А) выше, помещали в 8 камер Οри8Xр^е88 и увлажняли МВ§ при 3 мл/мин. Использовали стеклянные электроды, заполненные 3М КС1 (0,5-3 мегаом). Мембранный потенциал ооцитов имел фиксацию напряжения при -60 мВ. Ооциты с током удержания более 0,5 мкА не учитывались.
Различные концентрации ГАМК (3 мкМ - 10 мМ для а1-содержащих ГАМКа Р или 0,3 мкМ - 1 мМ для а5-содержащих ГАМКа Р) наносили один раз в течение 30 с, с 5-15 мин промываниями между применениями. Более продолжительные периоды промывания проводили после применения более высоких концентраций ГАМК. В начале каждой недели проводили эксперимент ГАМК доза-ответ для определения приблизительной концентрации ГАМК ЕС50 для партии ооцитов. ЕС50 находилась в диапазоне от 100 до 200 мкМ для а1-содержащих ГАМКа Р и 10-20 мкМ для а5-содержащих ГАМКа Р.
C) Функциональный ГАМКа. Р анализ α5β3γ2 или α1β2γ2 подтипа в системе экспрессии ооцитов Xеηори8 с использованием диазепама и флумазенила в качестве эталонных соединений.
Диазепам и флумазенил использовали в качестве эталонных соединений. В этом исследовании ГАМК-зависимые С1- каналы от ооцитов, экспрессирующих α5β3γ2 ГАМКА Р, измеряли в ТЕУС устройстве в присутствии диазепама и флумазенила. ГАМК ЕС20 применяли в течение 30 с 4-5 раз для установления стабильного ответа. 1 мкМ диазепама предварительно применяли в течение 60 с с последующим совместным применением 1 мкМ диазепама и ГАМК при ЕС20 концентрации в течение 30 с. После 15-20 мин промывания комбинацию диазепама 1 мкМ и 10 мкМ флумазенила применяли в течение 60 с с последующим совместным применением той же комбинации с ГАМК при ЕС20 концентрациях в течение 30 с. После 15-20 мин промывания совместное применение 1 мкМ диазепама и ЕС20 ГАМК повторяли для установления восстановления.
Эффект диазепама анализировали из амплитуды пика диазепам-(плюс ЕС20 ГАМК)индуцированного тока (тест 1) с амплитудой пика ГАМК-индуцированного тока до применения диазепама (стандарт). Эффект флумазенила определяли из амплитуды пика диазепам-плюс-флумазенил-(плюс ЕС20 ГАМК)-индуцированного тока (тест 2), нормированного на амплитуду пика диазепаминдуцированюго тока (контроль). Другие соединения могут также использовать в данном исследовании в качестве эталонных соединений. Например, метил-6,7-диметокси-4-этил-бета-карболин-3-карбоксилат (ИМСМ) и Ь655708 исследовали при концентрации 1 мкМ с использованием того же протокола.
С) Активность агониста исследуемых соединений в отношении α5β3γ2 подтипа ГАМКА Р.
Соединения настоящего изобретения первоначально подвергали скринингу при 1 мкМ в отношении их способности потенцировать ЕС50 концентрацию ГАМК в ооцитах, содержащих ГАМКА-рецепторы (α5β3γ2), с использованием протокола, по существу, подобного протоколу, представленному выше для диазепама и флумазенила (см. раздел (В)). В этом исследовании ГАМК-зависимые С1- каналы от ооцитов, экспрессирующих ГАМКА-Р α5β3γ2 подтипа, измеряли в ТЕУС устройстве в присутствии исследуемых соединений. В частности, ГАМК ЕС50 применяли в течение 30 с 4-5 раз для установления стабильного ответа. Далее исследуемые соединения (1 мкМ) предварительно применяли в течение 60 с с последующим совместным введением исследуемых соединений (1 мкМ) и ГАМК при ЕС50 концентрации в течение 30 с. После 15-20 мин промывания ЕС50 ГАМК исследовали еще раз. После завершения исследования соединения и успешного промывания 1,0 мкМ диазепама исследовали и использовали для сравнительной активности на двух подтипах ГАМКаР.
Влияние каждого исследуемого соединения определяли из амплитуды пика диазепам-плюссоединение-(плюс ЕС50 ГАМК)-индуцированного тока, нормированного на амплитуду пика диазепам(плюс ЕС50 ГАМК)-индуцированного тока (контроль). Другие концентрации испытуемого соединения также можно исследовать в соответствии с тем же протоколом.
Соединение, которое демонстрирует более 5% потенцирования ГАМК ЕС50, свидетельствует, что соединение имеет положительное аллостерическое модулирующее влияние на ГАМКа α5 рецептор. Такое соединение будет усиливать воздействие ГАМК на ГАМКа α5 рецептор. Примерные соединения, которые продемонстрировали более 5% потенцирования ГАМК ЕС50, показаны в табл. 3 ниже.
- 38 027840
Таблица 3
Примерные соединения с >5% потенцирования ГАМК ЕС50 концентрации в ооцитах, содержащих ГАМКа рецепторы (α5β3γ2)
- 39 027840
24 пС ν Ν Ν 10 ОСН3 6
25 СО 9Мб 8.6
26 X Х/ХсОоМе 2 15,8
27 X УХсО2Ме ΓΥ4 ν'νΛΥ^) С1 30.5
29 Г00 /Л 1 Х±-СО4Ле ОМе 12.3
ϋ) Оценка исследуемых соединений в отношении нецелевой активности на α1β2γ2 подтип.
Соединения, обладающие положительным аллостерическим модулирующим влиянием на ГАМКа α5 рецепторы, затем оценивали через диапазон концентраций (т.е. при 0,01, 0,1, 1, 10 и 100 мкМ) для определения кривой концентрация-эффект для ГАМКа α5 рецепторов (α5β3γ2) и селективности по сравнению с ГАМКа α1 рецепторами (α1β2γ2). Результаты показаны на фиг. 1 (А)-(О). Соединения 4, 26, 27 и 29 продемонстрировали сильную положительную аллостерическую модуляцию ГАМК на ГАМКа α5 рецепторы с заметно сниженной положительной аллостерической модуляцией на ГАМКа α1 рецепторы. Соединение 26 показало положительную аллостерическую модуляцию ГАМК на ГАМКа α5 рецептор без признаков активности на ГАМКа α1 рецептор, что указывает, что данное соединение является специфическим агонистом ГАМКа α5 рецептора в соответствии со специфичностью данного соединения для ГАМКа α5 рецептора относительно ГАМКа α1 рецептора.
Е) Анализ данных.
Данные для каждой экспериментальной точки получали от 4 или более ооцитов Хепориз и по меньшей мере двух различных лягушек. п относится к числу исследуемых ооцитов Хепориз. Результаты выражены как среднее значение ±8ЕМ (стандартная погрешность средней величины). Где не показаны планки погрешностей, они меньше, чем символы. Рпзт (СгарЬРаб 8ойшаге, 8ап О1едо, СА) и Ехсе1 использовали для проведения кривой по точкам и статистических анализов. Кривые ГАМК концентрацияэффект получали с использованием нелинейного регрессионного анализа: [1=1тах[А]пН/([А]пН+ЕС50пН)], в которой I представляет собой пиковое значение тока, записанное после применения диапазона концентраций агониста, [А]; 1тах представляет собой оценочный максимальный ток; ЕС50 представляет собой концентрацию ГАМК, необходимую для полумаксимального ответа, и п представляет собой наклон.
Пример 8. Влияние метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата на крыс с возрастными нарушениями (А1).
Метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилат, соответствующий соединению номер 6 в уап №е1 е! а1. I. Меб. СЬет. 48:6004-6011 (2005), представляет собой селективный агонист а5-содержащего ГАМКа Р. Он обладает т уйго α5 эффективностью +27 (ЕС20) . Влияние метил-3,5-дифенилпиридазин-4карбоксилата на крыс с возрастными нарушениями изучали с использованием РЬАМ задачи. Кроме того, также изучали оккупацию рецептора метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилатом в а5-содержащем ГАМКа рецепторе.
А) Влияние метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата на крыс с возрастными нарушениями с
- 40 027840 использованием поведенческой задачи радиального лабиринта (ВАМ).
Влияние метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата ίη νί\Ό на ретенцию пространственной памяти у крыс с возрастными нарушениями (ΑΙ) оценивали в поведенческой задаче радиального лабиринта (ВАМ), используя контрольный наполнитель и четыре различных уровня доз метил-3,5дифенилпиридазин-4-карбоксилата (0,1, 0,3, 1 и 3 мг/кг, в/б). Поведенческие задачи ВАМ проводили на восьми ΑΙ крысах. Все пять условий лечения (наполнитель и четыре уровня дозировки) исследовали на всех восьми крысах.
Используемое устройство ВАМ состояло из восьми расположенных на одинаковом расстоянии рукавов. Приподнятый рукав лабиринта (7 см ширинах75 см длина) проектируется от каждой грани восьмиугольной центральной платформы (30 см диаметр, 51,5 см высота). Прозрачные боковые стенки на рукавах составляли 10 см в высоту и были наклонены под углом 65° для образования углубления. Пищевые лунки (4 см диаметр, 2 см глубина) располагали на дистальном конце каждого рукава. Ргоо! Ьоорк™ (Ке11одд Сотрапу) использовали в качестве вознаграждения. Блоки, изготовленные из Р1ех1д1ак™ (30 см высотах 12 см ширина), могут быть установлены для предотвращения входа в любой рукав. Многочисленные дополнительные стимулы лабиринта, окружающие устройство, также были предоставлены.
ΑΙ крыс первоначально подвергали тесту на предварительную подготовку (СЬарре11 е! а1. №игорЬаггсасо1оду 37: 481-487, 1998). Тест на предварительную подготовку состоял из этапа привыкания (4 дня), этапа обучения на стандартных смещенных к победе задачах (18 дней) и другого этапа обучения (14 дней), в котором была введена небольшая отсрочка между представлением подмножества рукавов, определяемых экспериментатором (например, 5 рукавов доступные и 3 рукава заблокированные), и завершением восьмирукавной смещенной к победе задаче (то есть со всеми восемью рукавами доступными).
На этапе привыкания крысы были ознакомлены с лабиринтом в течение 8-минутного сеанса в течение четырех последующих дней. В каждом из этих сеансов пищевые вознаграждения рассеивали по ВАМ, первоначально на центральной платформе и рукавах, а затем постепенно ограничивали до рукавов. После этого этапа привыкания использовали стандартный протокол испытания, в котором пищевая гранула была расположена в конце каждого рукава. Крысы получали одно испытание каждый день в течение 18 дней. Каждое ежедневное испытание прекращалось, когда все восемь пищевых гранул были получены или когда 16 выборов было сделано или прошло 15 мин. После завершения этого этапа обучения проводили второй этап обучения, в котором требования к памяти увеличивались с помощью наложения небольшой отсрочки в течение испытания. В начале каждого испытания три рукава из восьмирукавного лабиринта были заблокированы. Крысам позволяли получать еду из пяти рукавов, доступ к которым был разрешен в течение этого первоначального этапа сбора информации испытания. Крыс затем удаляли из лабиринта на 60 с, в течение которых барьеры на лабиринте удаляли, таким образом предоставляя доступ ко всем восьми рукавам. Крыс затем помещали обратно на центральную платформу и позволяли получать остальные пищевые вознаграждения в течение этого этапа теста ретенции испытания. Идентичность и конфигурация заблокированных рукавов различалась в разных испытаниях.
Число ошибок, сделанных А1 крысами во время этапа теста ретенции, отслеживали. Ошибка происходила в ходе испытания, если крысы входили в рукав, из которого пища уже была получена в компоненте предварительной отсрочки испытания, или если крыса повторно посещала рукав в сессии после отсрочки, который она уже посещала.
После завершения теста предварительного испытания крысы подвергались испытаниям с более длительными интервалами отсрочки, т.е. двухчасовой отсрочкой между информационным этапом (представление некоторых заблокированных рукавов) и тестом ретенции (представление всех рукавов). В течение интервала отсрочки крысы оставались в стороне от лабиринта в комнате для испытания, на тележках в их индивидуальных клетках. А1 крыс предварительно обрабатывали за 30-40 мин до ежедневных испытаний с помощью одноразового впрыскивания при следующих пяти условиях: 1) контрольный наполнитель - 5% диметилсульфоксид, 25% полиэтиленгликоль 300 и 70% дистиллированная вода; 2) метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилат при 0,1 мг/кг; 3) метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилат при 0,3 мг/кг; 4) метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилат при 1 мг/кг и 5) метил-3,5дифенилпиридазин-4-карбоксилат при 3 мг/кг с помощью внутрибрюшинной (в/б) инъекции. Инъекции проводили через день с промежуточными днями промывания. Каждую крысу А1 обрабатывали при всех пяти условиях в период тестирования. В противовес любому напряжению смещения действие лекарственного средства оценивали с помощью восходящей-нисходящей серии доз, т.е. серию доз давали сначала в порядке возрастания и затем повторяли в порядке убывания. Следовательно, каждая доза имела два результата определения.
Параметрическую статистику (парный ΐ-критерий) использовали для сравнения производительности теста ретенции у крыс А1 в версии задачи ВАМ с двухчасовой отсрочкой в контексте различных доз метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата и контрольного наполнителя (см. фиг. 2). Среднее число ошибок, возникших в испытаниях, было значительно меньше при обработке метил-3,5дифенилпиридазин-4-карбоксилатом 3 мг/кг/(среднее число ошибок±среднеквадратическая ошибка среднего значения (8ЕМ)=1,31±0,40), чем при использовании контрольного наполнителя (среднее число
- 41 027840 ошибо걧ЕМ=3,13±0,62). Относительно обработки контрольным наполнителем метил-3,5дифенилпиридазин-4-карбоксилат значительно улучшал производительность памяти в дозе 3 мг/кг (1(7)=4,233, р=0,004).
Терапевтическая доза 3 мг/кг становилась неэффективной, когда А1 крыс одновременно обрабатывали 0,3 мг/кг ТВ21007, обратным агонистом а5-содержащего ГАМКА Р. Среднее число ошибок, совершенных крысами с комбинированной обработкой ТВ21007/метил-3,5-дифенилпиридазин-4карбоксилатом (0,3 мг/кг ТВ21007 с 3 мг/кг метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата), составляло 2,88±1,32 и ничем не отличалось от крыс, получавших контрольный носитель (3,13±1,17 среднее число ошибок). Таким образом, влияние метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата на пространственную память представляет собой ГАМКА α5 рецепторзависимый эффект (см. фиг. 2).
В) Влияние метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата на оккупацию а5-содержащих ГАМКА рецепторов.
Животные.
Взрослых крыс-самцов линии Лонг-Эванс (265-295 г, СЬаг1ек Кует, Ройаде, ΜΙ, п=4/группа) использовали для исследования оккупации Г АМКА α5 рецептора. Крыс размещали индивидуально в вентилируемых из нержавеющей стали стеллажах с циклом 12:12 свет/темнота. Пища и вода были доступны без ограничений. В дополнительных исследованиях для оценки воздействия соединения при поведенчески активных дозах молодых или старых крыс линии Лонг-Эванс (п=2-4/группа) использовали для этих исследований.
Соединения.
Ко 15-4 513 использовали в качестве индикатора оккупации рецепторов (КО) для сайтов ГАМКА α5 рецептора в гиппокампе и мозжечке. Ко 15-4 513 был выбран в качестве индикатора на основании его селективности в отношении ГАМКа α5 рецепторов по сравнению с другими альфа-субъединицы содержащими ГАМКА -рецепторами и поскольку он был успешно использован для исследований ГАМКа α5 КО на животных и человеке (см., например, ЫпдГогй-НидНек е1 а1. , 1. СетеЬ. В1оой Е1о\у Ме1аЬ. 22:878-89 (2002); Рут е1 а1. , Вг. 1. Рйаттасо1. 146: 817-825 (2005); и Маейа е1 а1., 8упарке 47: 200-208 (2003)). Ко 154513 (1 мкг/кг), растворяли в 25% гидроксил-пропил бета-циклодекстрине и вводили в/в за 20' до оценок КО. Метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилат (0,1-10 мг/кг) был синтезирован Мх РйагтасеийсаЬ (Индия) и растворен в 25% гидроксил-пропил бета-циклодекстрина и введен в/в за 15' перед введением индикатора. Соединения вводили в объеме 0,5 мл/кг, за исключением наивысшей дозы метил-3,5дифенилпиридазин-4-карбоксилата (10 мг/кг), который вводили в объеме 1 мл/кг вследствие ограничений растворимости.
Получение и анализ тканей.
Крыс умерщвляли с помощью смещения шейных позвонков через 20' после инъекции индикатора. Весь мозг быстро удаляли и слегка промывали стерильной водой. Кровь, слитую из туловища, собирали в покрытые ЭДТА пробирки Эппендорфа и хранили на мокром льду до завершения исследования. Гиппокамп и мозжечок рассекали и хранили в 1,5 мл пробирках Эппендорфа и помещали на мокрый лед до удаления ткани. У не принимавших ранее данное лекарственное средство крыс шесть образцов кортикальных тканей мозга собирали для использования при создании бланка и образцов калибровочной кривой.
Ацетонитрил, содержащий 0,1% муравьиной кислоты, добавляли к каждому образцу в объеме, в четыре раза превышающем вес образца ткани. Для образцов калибровочной кривой (0,1-30 нг/г) стандартный вычисленный объем уменьшал объем ацетонитрила. Образец гомогенизировали (Рак1Ртер-24, Ьуктд Майтх Ό; 5,5 м/с, в течение 60 с или 7-8 Вт мощности с использованием дисмембратора акустического зонда; Икйет §шепййс) и центрифугировали в течение 16 мин при 14000 об/мин. (100 мкл) раствора супернатанта разбавляли 300 мкл стерильной воды (рН 6,5). Этот раствор затем тщательно перемешивали и анализировали с помощью ЖХ/МС/МС для Ко 15-4513 (индикатор) и метил-3,5-дифенилпиридазин-4карбоксилата.
Для содержания вещества в плазме крови образцы крови центрифугировали при 14000 об/мин в течение 16 мин. После центрифугирования 50 мкл супернатанта (плазма) из каждого образца добавляли к 200 мкл ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты. Для образцов калибровочной кривой (11000 нг/мл) стандартный вычисленный объем сокращал объем ацетонитрила. Образцы подвергали ультразвуковой обработке в течение 5 мин в ультразвуковой водяной бане с последующим центрифугированием в течение 30 мин при 16000 об/мин. 100 мкл супернатанта удаляли из каждого флакона с образцом и помещали в новый стеклянный авто флакон с образцом с последующим добавлением 300 мкл стерильной воды (рН 6,5). Этот раствор затем тщательно перемешивали и анализировали с помощью ЖХ/МС/МС для метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата.
Оккупацию рецепторов определяли с помощью метода соотношения, который сравнивал оккупацию в гиппокампе (область высокой плотности ГАМКА α5 рецепторов) с оккупацией в мозжечке (область с низкой плотностью ГАМКА α5 рецепторов) и дополнительно с помощью высокой дозы ГАМКА α5 отрицательного аллостерического модулятора Ь-655,708 (10 мг/кг, в/в) для определения полной окку- 42 027840 пации.
Введение наполнителя с последующим введением индикатора 1 мкг/кг в/в Ко 15-4513 приводило к >5-кратному увеличению уровней Ко 15-4513 в гиппокампе (1,93±0,05 нг/г) по сравнению с мозжечком (0,36±0,02 нг/г). Метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилат (0,01-10 мг/кг, в/в) в зависимости от дозы уменьшал Ко 15-4513 связывание в гиппокампе, не затрагивая уровни Ко 15-4513 в мозжечке (фиг. 3) с дозой 10 мг/кг в/в, демонстрируя >90% оккупации (фиг. 4). Оба метода вычисления КО, обеспечивающие очень похожие результаты с величинами ΕΌ50 для метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата как 1,8 мг/кг или 1,1 мг/кг, основывались на методе соотношения или с использованием Ь-755,608 для определения оккупации.
Воздействие метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата представляло собой ниже уровня определения (ВфЬ) при 0,01 мг/кг в/в как в плазме, так и в гиппокампе, но было детектируемое при низких уровнях в гиппокампе при 0,1 мг/кг в/в (см. табл. 4). Воздействие на гиппокамп было линейным, так 10кратное увеличение дозы от 0,1 до 1 мг/кг в/в приводило к 12-кратному увеличению воздействия. Увеличение дозы от 1 до 10 мг/кг в/в только увеличило воздействие в ~5 раз. Воздействие в плазме увеличивалось в 12 раз, как доза увеличивалась от 1 до 10 мг/кг в/в.
Таблица 4 % оккупации ΓΑΜΚα α5 рецепторов метил-3,5-дифенилпиридазин-4карбоксилатом (0,01-10 мг/кг, в/в). Воздействие метил-3,5дифенилпиридазин-4-карбоксилата на гиппокамп и плазму у экспериментальной группы молодых крыс Лонг Эванс
Доза (мг/кг, в/в) %КО (Ь- 655,708 Метод) (ЗЕМ) %КО (Метод соотношения) (ЗЕМ) Плазма нг/мл (ЗЕМ) Гиппокамп нг/г (ЗЕМ)
0,01 19,2 (11,1) 15,7 (9,1) воь ВОЪ
0,1 15,4 (4,9) 13,4 (4,0) В<2Ъ 14,6 (3,5)
1 38,5 (11,2} 31,5 (9,1) 62,8 (6,1) 180,0 (10,3)
10 110,0 (6,6) 90,2 (5,4) 763,5 (35,7) 947,2 (51,3)
Дополнительные исследования проводили у старых крыс Лонг-Эванс с целью определения воздействия при поведенчески соответствующих дозах в исследованиях познавания. Воздействие на молодых крыс Лонг-Эванс также определяли для связывания с исследованиями оккупации рецепторов, которые проводили на молодых крысах Лонг-Эванс. Воздействие на молодых и старых крыс Лонг-Эванс было относительно похожим (табл. 5, фиг. 5). Увеличение дозы в 3 раза от 1 до 3 мг/кг в/б приводило к большему, чем дозопропорциональному, увеличению воздействия на молодых и старых крыс как в гиппокампе, так и в плазме с увеличением в диапазоне от 4,5 до 6,6 раза.
Таблица 5
Воздействие метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилата на гиппокамп и плазму у экспериментальной группы молодых крыс Лонг Эванс
Молодые Молодые Старые Старые
Доза (мг/кг, в/в) Гиппокамп нг/г (ЗЕМ) Плазма нг/мл (ЗЕМ) Гиппокамп нг/г (ЗЕМ) Плазма нг/мл (ЗЕМ)
1 25,9 (1,7) 20,0 (1,4) 38,8 (21,7) 45,2 (29,6)
3 129,1 (22,4) 132,9 (19,5} 177,5 (19,5) 196 (18,2)
В исследованиях КО воздействие 180 нг/г на гиппокамп (1 мг/кг, в/в) представляло 32-39% оккупации рецепторов в зависимости от метода, используемого для определения КО. Это воздействие сравнимо с воздействием, наблюдаемым у старых крыс при 3 мг/кг, в/б, предполагая, что 30-40% КО требуется для когнитивной эффективности в данной модели.
Данные исследования показали, что метил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилат производил дозозависимое увеличение при оккупации ΓΑΜΚα α5 рецепторов. Метил-3,5-дифенилпиридазин-4карбоксилат также продемонстрировал положительное воздействие на мозг с соотношением мозг/плазма >1. Исследования дополнительно показали, что мегил-3,5-дифенилпиридазин-4-карбоксилат производил когнитивные увеличивающие эффекты с помощью положительной аллостерической модуляции Г ΑΜΚα α5 подтипа рецептора.
- 43 027840
Пример 9. Влияние этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[Г|имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3б][1,4]диазепин-10-карбоксилата на крыс с возрастными нарушениями (А1).
Этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[Г]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]диазепин-10карбоксилат, соответствующий соединению номер 49 в АсЬегтапп е! а1. Вюогд. Меб. СЬет. ЬеК, 19:5746-5752 (2009), представляет собой селективный агонист а5-содержащего ГАМКА Р.
Влияние этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[Г]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]диазепин-10карбоксилата ш νί\Ό на ретенцию пространственной памяти у крыс с возрастными нарушениями (А1) оценивали с помощью поведенческой задачи радиального лабиринта (КАМ), которая, по существу, аналогична задаче, описанной в примере 3(А), используя контрольный наполнитель (25% циклодекстрина, который был исследован 3 раза: в начале, середине и конце восходящей/нисходящей серии) и шесть различных уровней доз (0,1, 0,3, 1, 3, 10 и 30 мг/кг, каждая доза была исследована дважды) этил-3-метокси7-метил-9Н-бензо[Г]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б] [1,4]диазепин-10-карбоксилата. Вышеупомянутый эксперимент повторяли, используя тот же контрольный наполнитель и дозы этил-3-метокси-7метил-9Н-бензо[Г]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]диазепин-10-карбоксилата, в котором контрольный наполнитель исследовали 5 раз, дозу 3 мг/кг этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[Г]имидазо[1,5а] [1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]диазепин-10-карбоксилата исследовали 4 раза и другие дозы этил-3-метокси7-метил-9Н-бензо[Г]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]диазепин-10-карбоксилата исследовали два раза.
Параметрическую статистику (парный ΐ-критерий) использовали для сравнения производительности теста ретенции у крыс А1 в версии задачи КАМ с четырехчасовой отсрочкой в контексте различных доз этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[1]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]диазепин-10-карбоксилата и контрольного наполнителя (см. фиг. 6 (А) и (В)) . Относительно обработки контрольным наполнителем этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[1]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]диазепин-10-карбоксилат значительно улучшал производительность памяти при 3 мг/кг (1(7)=4,13, р=0,004, или 1(7)=3,08, р=0,018) и при 10 мг/кг (ΐ(7)=2,82, р=0,026).
Влияние этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[Г]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3-б] [1,4]диазепин-10карбоксилата на оккупацию а5-содержащего ГАМКА рецептора также изучали с последующей методикой, которая, по существу, похожа на методику, как описано в примере 8(В) (см. выше). Данное исследование показало, что этил-3-метокси-7-метил-9Н-бензо[Г]имидазо[1,5-а][1,2,4]триазоло[4,3б] [1,4]диазепин-10-карбоксилат (0,01-10 мг/кг, в/в) снижал Ко 15-4513 связывание в гиппокампе, не затрагивая уровни Ко 15-4513 в мозжечке (фиг. 7) с дозой 10 мг/кг, в/в, демонстрируя >90% оккупации (фиг. 8).
Пример 10. Влияние 6,6-диметил-3-(3-гидроксипропил)тио-1-(тиазол-2-ил)-6,7-дигидро-2бензотиофен-4(5Н)-она на крыс с возрастными нарушениями, используя поведенческую задачу водный лабиринт Морриса.
6,6-Диметил-3-(3-гидроксипропил)тио-1-(тиазол-2-ил)-6,7-дигидро-2-бензотиофен-4(5Н)-он, соответствующий соединению 44 в СЬатЬегз е! а1. 1. Меб. СЬет. 46:2227-2240 (2003), представляет собой селективный агонист а5-содержащего ГАМКА Р.
Влияние 6,6-диметил-3-(3-гидроксипропил)тио-1-(тиазол-2-ил)-6,7-дигидро-2-бензотиофен-4(5Н)она ш νί\Ό на ретенцию пространственной памяти у крыс с возрастными нарушениями (А1) оценивали с помощью поведенческой задачи водного лабиринта Морриса. Водный лабиринт представляет собой бассейн, окруженный новым набором моделей относительно лабиринта. Протокол испытания для водного лабиринта может быть основан на модифицированной задаче водного лабиринта, которая, как было показано, является гиппокампзависимой (бе Но/ е! а1., Еиг. 1. №иго8ск, 22:745-54, 2005; §1ее1е апб Мотз, Шрросатриз 9:118-36, 1999).
Крысам с возрастными когнитивными нарушениями имплантировали односторонне канюлю в боковой желудочек. Стереотаксические координаты представляли собой 1,0 мм назад от брегмы, 1,5 мм сбоку от средней линии и 3,5 мм вентрально относительно поверхности черепа. После приблизительно недели восстановления крыс предварительно тренировали в водном лабиринте в течение 2 дней (6 испытаний в день), чтобы определить местонахождение погруженной спасательной платформы под поверхностью бассейна, в котором расположение спасательной платформы изменяется с каждым днем. Никакую интрацеребровентрикулярную (1СУ) инфузию не проводили во время предварительной подготовки.
После предварительной подготовки крысы получали 1СУ инфузию или 100 мкг 6,6-диметил-3-(3гидроксипропил)тио-1-(тиазол-2-ил)-6,7-дигидро-2-бензотиофен-4 (5Н) -она (п=6) в 5 мкл ДМСО, или наполнителя ДМСО (п=5) за 40 мин до обучения в водном лабиринте и исследования. Обучение состояло из 8 испытаний в день в течение 2 дней, при которых спрятанная спасательная платформа оставалась в том же месте. Крысам давали 60 с для определения местоположения платформы с 60-секундными интервалами между попытками. Крысам давали испытание с помощью зонда (120 с) через 24 ч после окончания обучения, при котором спасательную платформу удаляли. В ходе обучения было 4 блока, в котором каждый блок имел 4 тренировочные серии испытаний.
Крысы, обработанные наполнителем и 6,6-диметил-3-(3-гидроксипропил)тио-1-(тиазол-2-ил)-6,7- 44 027840 дигидро-2-бензотиофен-4(5Н)оном, обнаруживали скрытую платформу приблизительно в одинаковое время в начале обучения (блок 1). В этом блоке обучения крыс обрабатывали наполнителем и 6,6диметил-3 -(3 -гидроксипропил)тио-1-(тиазол-2-ил)-6,7-дигидро-2-бензотиофен-4(5Н)оном, обе затрачивали приблизительно 24 с для нахождения спасательной платформы. Тем не менее крысы, обработанные 6,6-диметил-3-(3-гидроксипропил)тио-1-(тиазол-2-ил)-6,7-дигидро-2-бензотиофен-4(5Н)-оном, смогли найти платформу более умело (т.е. быстрее) в конце обучения (блок 4), чем крысы, получавшие отдельно наполнитель. В блоке 4 крысы, обработанные 6,6-диметил-3-(3-гидроксипропил)тио-1-(тиазол-2-ил)-6,7дигидро-2-бензотиофен-4(5Н)-оном, затрачивали приблизительно 9,6 с для нахождения спасательной платформы, в то время как крысы, обработанные наполнителем, тратили приблизительно 19,69 с. Данные результаты показывают, что 6,6-диметил-3-(3-гидроксипропил)тио-1-(тиазол-2-ил)-6,7-дигидро-2бензотиофен-4(5Н)-он улучшил способность к обучению у крыс в водном лабиринте (см. фиг. 9(А)).
Во время проверочного испытания через 24 ч после обучения спасательную платформу удаляли. Модель поиск/плавание у крыс использовали для измерения, помнят ли крысы, где была расположена спасательная платформа во время предварительного обучения, чтобы проверить долговременную память у крыс. В этом испытании целевое кольцевое пространство представляет собой обозначенную область, в 1,5 раза превышающую размер спасательной платформы вокруг области, в которой была расположена платформа во время предварительного обучения. Противоположное кольцевое пространство представляет собой контрольную область такого же размера, как размер целевого кольцевого пространства, которое расположено напротив целевого кольцевого пространства в бассейне. Если крысы обладали хорошей долговременной памятью, они стремились искать в области, прилегающей к месту, где была расположена платформа во время предварительного обучения (то есть целевое кольцевое пространство; а не противоположное кольцевое пространство). Время в кольцевом пространстве представляет собой количество времени в секундах, которое крыса провела в целевом или противоположном кольцевом пространстве. Число (#) пересечений в кольцевом пространстве представляет собой число раз, которое крыса переплывала целевое или противоположное кольцевое пространство.
Крысы, получавшие наполнитель, проводили одинаковое количество времени в целевом кольцевом пространстве и противоположном кольцевом пространстве, указывая, что эти крысы, по-видимому, не помнили, где была расположена платформа во время предварительного обучения. В противоположность этому крысы, обработанные 6,6-диметил-3-(3-гидроксипропил)тио-1-(тиазол-2-ил)-6,7-дигидро-2бензотиофен-4(5Н)-оном, проводили значительно больше времени в целевом кольцевом пространстве и пересекали целевое кольцевое пространство чаще по сравнению с временем, которое они проводили или число раз, которое они пересекали противоположное кольцевое пространство. Данные результаты показывают, что 6,6-диметил-3 -(3 -гидроксипропил)тио-1 -(тиазол-2-ил)-6,7-дигидро-2-бензотиофен4(5Н)-он улучшал долговременную память у крыс в задаче водного лабиринта (см. фиг. 9(В) и (С)).
Соединения настоящего изобретения показали положительное аллостерическое модулирующее воздействие на ГАМКА α5 рецептор (см., например, пример 7). Данные соединения будут усиливать влияние ГАМК на ГАМКА α5 рецептор. Следовательно, соединения настоящего изобретения должны производить когнитивное улучшающее воздействие на животных с возрастными нарушениями (таких как крысы), подобно эффектам, вызываемым другими селективными агонистами ГАМКА α5 рецепторов, такими как метил-3,5 -дифенилпиридазин-4-карбоксилат, этил-3 -метокси-7 -метил-9Н-бензо [Г] имидазо [1,5а][1,2,4]триазоло[4,3-б][1,4]диазепин-10-карбоксилат и 6,6-диметил-3-(3-гидроксипропил)тио-1-(сиазол2-ил)-6,7-дигидро-2-бензотиофен-4(5Н)-он (см., например, примеры 8-10).

Claims (71)

  1. формула ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    К' или его фармацевтически приемлемая соль, в которой К' представляет собой -С(О)NК1К2 или 5-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из Ν, ΝΚ О, 8О и 8О2; где 5-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо имеет 0-3 заместителя, независимо выбранные из 1;
    К1 и К2 независимо выбраны из
    Н- и (С1-С12)-алифатической группы-;
    или К1 и К2 могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, для образования от 3- до 10-членного ароматического или неароматического кольца, содержащего 0-3 заместителя, независимо выбранные из 1, и содержащего 0-3 дополнительные гетероатома, независимо выбранные из Ν, О, 8, 8О или 8О2;
    где каждый из К1 и К2 независимо замещен в каждом замещаемом положении 0-3 заместителями,
    - 45 027840 независимо выбранными из 1;
    К представляет собой Н;
    А и В, каждый независимо, выбран из (С6-С10)-арила- и (С5-С10)-гетероарила-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или §;
    где А и В, каждый независимо, замещен 0-5 заместителями, независимо выбранными из 1; каждый 1 независимо выбран из галогена, -ОК3, -ЫО2, -СН -СР3, -ОСР3, -К3, оксо, тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, =Ν(Κ3), =НОК3),
    -С^СНС^К3, -С(§)К3,
    -Ν(Κ3)2, -§К3, -§ОК3, -§О2К3, -§О;\(1П, -§О3К3, -С(О)К3, -С(О)С(О)К3
    -С(§)ОК3, -С(О)ОК3, -С(О)С(О)ОК3,
    -ОС(О)НК3)2,
    -С(§ЖК3)2,
    -С(О)С(ОЖК3)2, -ОС(О)К3, -С(ОЖК3)2,
    -НКфНК^СОНК^, -Ы(К3)§О2К3, ЖК3)С(О)НК3)2, -Ν(Κ3Χ(§)Ν(Κ3)2, -С^ОК^К3, -ОР(О)(ОК3)2, -Р(О)(К3)2 каждый К3 независимо выбран из
    -(^ΧζΝΗ^Κ \(К')§О;\(К');
    ЖК3ЖК3)СОК3,
    ЖК3)НК3)С(О)ОК3
    -И(К3)С(О)ОК3, -Ы(К3)С(О)К3, -Ы(К3)С(§)К3, ЖОК3)К3, Κ(=ΝΗ)Ν(Κ3)2, -С(О)НОК3)К3,
    Р(О)(ОК3)2 и -Р^Х^^К3);
    ЖСОК3)СОК3,
    Η-, (С1-С12)-алифатической группы-, (С3-С10)-циклоалкила-, (С3-С10)-циклоалкенила-, [(С3-С10)-циклоалкил]-(С1-С12)-алифатической группы-, [(С3-С10)-циклоалкенил] -(С1 -С12)-алифатической группы-, (С6-Сю)-арила-, (С6-С10)-арил-(С1 -С12)-алифатической группы-, (С3-С10)-гетероциклила-, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, §, §О или §О2, (С6-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатической группы-, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, §, §О или §О2, (С5-С10)-гетероарила-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или §, и (С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатической группы-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или §;
    или две К3 группы, связанные с одним и тем же атомом, могут вместе с этим атомом, с которым они связаны, образовывать 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из Ν, О, §, §О и §О2, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (С6-С10)-арилом, (С5-С10)-гетероарилом, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ или §, (С3-С10)-циклоалкилом или (С3-С10)гетероциклилом, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ, §, §О или §О2;
    где в каждом случае термин алифатический означает прямой или разветвленный алкил, алкенил или алкинил;
    при условии, что указанное соединение формулы Ι не является
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К' представляет собой -С^НК’К2, в которой К1 и К2, каждый независимо, выбран из
    Н- и (С1-С12)-алифатической группы-;
    или К1 и К2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-10членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-3 дополнительные гетероатома, не- 46 027840 зависимо выбранные из Ν, О, δ, §О или §О2;
    где каждый из К1 и К2 независимо замещен в каждом замещаемом положении 0-3 заместителями, независимо выбранными из 1;
    или К' представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из Ν, ΝΉ, О, §О и §О2; где 5-членное гетероарильное кольцо имеет 0-2 заместителя, независимо выбранные из 1;
    К представляет собой Н;
    А и В, каждый независимо, выбран из (С6-С!0)-арила- и (С5-С10)-гетероарила-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΉ или δ;
    в которой А и В, каждый независимо, замещен 0-5 заместителями, независимо выбранными из 1; каждый 1 независимо выбран из . АО;. -СН ^(К3), =N(ОК3), -И(К3)2 -С(О)СН2С(О)К3, -С(§)К3, -С(§)ОК3, -С(О)ОК3, -С(О)С(О)ОК3
  3. 3 3 3 галогена, -ОК
    СР3, -ОСР3, -К δ^, -§ОК оксо -§О2К3,
    -ОЩО^Щщ, -С^ЖКУ, -(СН2)0-2ИНС(О)К3, -N(К3)N(К3)СОN(К3)2, -И(К3)§О2К3, -^К^О^К3)^ -ИЩ^С^^К3^, -Ν^β^^δ^^!3^, -И(СОК3)СОК3,
    -N(К3)N(К3)СОК3 тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -§О2ЖК3)2, -§О3К3, -С(О)К3, -С(О)С(О)К3, -С^ССО^ЩУ, -ОС(О)К3, -ЦО^щУ, 3 3 3 -^^МК^С^ОК3, 3 -М(К3)С(§)К3, -С(О)\(О1ПК\
    -^К^С^ОК3, -\(1К)С(О)1К -\(ОК;)К\ -С(=NН)N(К3)2,
    -С^ОКОК3, -ОР(О)(ОК3)2, -Р(О)(К3)2, -Р(О)(ОК3)2 и -Р(О)(Н)(ОК3); каждый К3 независимо выбран из
    Н-, (0-02)-алифатической группы-, (С3-С10)-циклоалкила-, (С3-С10)-циклоалкенила-, [(С3-0 0)-циклоалкил] -(0 -0 2)-алифатической группы-, [(С3-0 0)-циклоалкенил] -(0 -0 2)-алифатической группы-, (С6-Сю)-арила-, (С6-0 0)-арил-(0 -С 2)-алифатической группы-, (С3-С10)-гетероциклила-, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, НН, δ, §О или §О2;
    (С6-С10)-гетероциклил-(С1-02)-алифатической группы-, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΉ, δ, §О или §О2;
    (С5-С10)-гетероарила-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, КН или δ, и (С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатической группы-, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, МН или δ;
    или две К3 группы, связанные с одним и тем же атомом, могут вместе с этим атомом, с которым они связаны, образовывать 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из Ν, О, δ, §О и §О2, где указанное кольцо необязательно конденсировано с (С6-00)-арилом, (С5-С10)-гетероарилом, где указанный гетероарил означает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΕ или δ, (С3-С10)-циклоалкилом или (С3-00)гетероциклилом, где указанный гетероциклил означает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов или групп гетероатомов в каждом кольце, выбранных из О, Ν, ΝΗ δ, §О или §О2;
    где в каждом случае термин алифатический означает прямой или разветвленный алкил, алкенил или алкинил;
    при условии, что указанное соединение формулы Ι не является
    3. Соединение по п.1 или 2, где соединение имеет формулу Ι-А
    - 47 027840
    Ι-Α или его фармацевтически приемлемая соль, где К1, К2, К, А и В имеют значения, определенные в п.1 или 2.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой водород.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором К1 и К2, каждый независимо, представляют собой водород.
  6. 6. Соединение по п.3, в котором по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой (С1-С12)алифатическую группу-, замещенную в каждом замещаемом положении 0-3 заместителями, независимо выбранными из ί.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором К1 и К2, каждый независимо, представляют собой (С1-С12)алифатическую группу-, замещенную в каждом замещаемом положении 0-3 заместителями, независимо выбранными из ί.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором К1 и К2, каждый независимо, представляют собой незамещенную (С1-С4)-алифатическую группу.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором К1 и К2, каждый независимо, представляют собой метил, этил или аллил.
  10. 10. Соединение по п.7, в котором К1 и К2, каждый независимо, представляют собой (С1-С4)-алкил и в котором по меньшей мере один из К1 и К2 замещен по меньшей мере одним (С6-Сю)-арилом.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором К1 и К2, каждый независимо, замещены по меньшей мере одним (С6-Сю)-арилом.
  12. 12. Соединение по п.10 или 11, в котором по меньшей мере один (С6-С10)-арил представляет собой фенил.
  13. 13. Соединение по п.6, в котором К1 представляет собой Н- и К2 представляет собой (С1-С12)алифатическую группу-, замещенную в каждом замещаемом положении 0-3 заместителями, независимо выбранными из ί.
  14. 14. Соединение по п.13, в котором К2 представляет собой незамещенный (С1-С4)-алкил.
  15. 15. Соединение по п.14, в котором К2 представляет собой метил или изопропил.
  16. 16. Соединение по п.13, в котором К2 замещен по меньшей мере одним (С6-Сю)-арилом.
  17. 17. Соединение по п.16, в котором по меньшей мере один (С6-Сю)-арил представляет собой фенил.
  18. 18. Соединение по п.3, в котором К1 и К2, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют С5-С10 ароматическое или неароматическое кольцо.
  19. 19. Соединение по п.18, в котором К1 и К2, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое кольцо.
  20. 20. Соединение по п.1 или 2, где соединение имеет формулу Ι-Β или его фармацевтически приемлемая соль, и где X означает -ЖК1)-, -О, §0 или §02,
    Υ означает -СК4- или -Ν=,
    Ζ означает -СК4- или -Ν=;
    К4 и К5, каждый независимо, выбраны из галогена, -0К3, -Ν02, -ΟΝ, -СР3, -0СР3
    -^К3)2, -§К3, -§0К3 С(§)0К3, -С(0)0К3, =ЖК.3), =Ж0К.3’)
    -С(0)СЩС(0)К3, -С(§)К3 -ОС(0)^К3)2, -С(§^(К3)2,
    -^К3^(К3)С0^К3)2, ^(К3)§02К3, -^К3)С(0ЖК3)2, -\'(1ПС(§)\'(1П,
    -С(=^К3)К3, -0Р(0)(0К3)2, -Р(0)(К3)2
    -К3, оксо, -§02К3,
    -С(О)С(О)0К3 (СН;) ;\'НС(0)К' тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -§02^К3)2, -§03К3, -С(0)К3, -С(0)С(0)К3, 3 -С(О)С(0)^К3)2, -0С(0)К3, -С(0^(К3)2, ^(К3^(К3)С0К3,
    -^К3)С(О)0К3, -^0К3)К3, ^(К3)С(0)К3,
    -^К3)^К3)С(О)0К3
    -^К3)С(§)К3, -С(0^(0К3)К3, ^К3)§0^(К3)2.
    ^С0К3)С0К3,
    -Р(0)(0К3)2 и -Р(0)Щ)(0К3).
  21. 21. Соединение по п.20, в котором Х представляет собой -0-.
  22. 22. Соединение по п.20, в котором Ζ представляет собой -Ν=.
  23. 23. Соединение по п.20, в котором X представляет собой -О- и Ζ представляет собой -Ν=.
  24. 24. Соединение по п.20, в котором Υ представляет собой -СК4- и К4 представляет собой Н или (С
    -^ΝΗΜ^,
    - 48 027840
    С12)-алифатическую группу.
  25. 25. Соединение по п.24, в котором К4 представляет собой Н.
  26. 26. Соединение по п.24, в котором К4 представляет собой (С1-С4)-алкил-.
  27. 27. Соединение по п.20, в котором К5 представляет собой (Ц-С^-алифатическую группу- или -С(О)ОК3.
  28. 28. Соединение по п.27, в котором К5 представляет собой (С1-С4)-алкил-.
  29. 29. Соединение по п.28, в котором К5 представляет собой метил или этил.
  30. 30. Соединение по п.27, в котором К5 представляет собой -С(О)ОК3, где К3 представляет собой (С4С42)-алифатическую группу-.
  31. 31. Соединение по п.30, в котором К3 представляет собой (С1-С4)-алкил-.
  32. 32. Соединение по п.31, в котором К3 представляет собой метил.
  33. 33. Соединение по п.20, в котором X представляет собой -О-, Ζ представляет собой -Ν=, Υ представляет собой -СК4- или -Ν= и К5 представляет собой (С1-С42)-алифатическую группу- или -С(О)ОК3.
  34. 34. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу Ι-Ό р5
    Ι-Β или его фармацевтически приемлемая соль;
    в которой X и Υ независимо выбраны из -С(К4)2-, ЖК1)-. -О-, §О или §О2;
    Ζ означает -Ν=;
    каждый из К4 и К5 независимо выбран из галогена, -ОК
    СР3, -ОСР3, -К . -ΝΘ2, -ον =N(4’), =ЖОК.3), -^К3)2
    -С(О)СН2С(О)К3, -С(§)К3, -С(§)ОК3, -С(О)ОК3 §К3, -§ОК оксо -§О2К3, -С(О)С(О)ОК
    ОС(ОЖК3)2, -С(§ХКк -(СН2)с.'Ю1С(О)К\ ^К3ЖК3)СО^К3)2, -ЮКГОО-ГО А/НГОО-ЮКУ· УОШУЮ -^К3)С(§ЖК3)2, А(СОК3)СОК3 С(=^К3)К3, -ОР(О)(ОК3)2, -Р(О)(К3)2, -Р(О)(ОК3)2 и -Р(О)(Н)(ОК3);
    тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -§О2^К3)2, -§О3К3, -С(О)К3, -С(О)С(О)К3, 3 -С(О)С(ОЖК3)2, -ОС(О)К3, -С(ОЖК3)2,
    А(К3)^К3)СОК3,
    А(К3)С(О)ОК3, А(ОК3)К3,
    А(К3)С(О)К3, -Ο^ΝΉΜ^,
    А(К3)^К3)С(О)ОК3
    А(К3)С(§)К3, -С(О)^ОК3)К3,
    А, В и К имеют значения, определенные в п.1.
  35. 35. Соединение по п.34, в котором X представляет собой -О-.
  36. 36. Соединение по п.34, в котором Υ представляет собой -С(К4)2-.
  37. 37. Соединение по п.36, в котором по меньшей мере один К4 представляет собой Н или (С1-С12)алифатическую группу.
  38. 38. Соединение по п.37, в котором каждый К4 независимо представляет собой Н.
  39. 39. Соединение по п.37, в котором по меньшей мере один К4 представляет собой (С4-С4)-алкил-.
  40. 40. Соединение по п.34, в котором К5 представляет собой (Ц-С^-алифатическую группу- или С(О)ОК3.
  41. 41. Соединение по п.40, в котором К5 представляет собой (С1-С4)-алкил-.
  42. 42. Соединение по п.41, в котором К5 представляет собой метил или этил.
  43. 43. Соединение по п.40, в котором К5 представляет собой -С(О)ОК3 и К3 представляет собой (С4С42)-алифатическую группу-.
  44. 44. Соединение по п.43, в котором К3 представляет собой (С1-С4)-алкил-.
  45. 45. Соединение по п.44, в котором К3 представляет собой метил.
  46. 46. Соединение по п.34, в котором X представляет собой -О-, Ζ представляет собой -Ν=, Υ представляет собой -С(К4)2- и К5 представляет собой (Ц-ЦД-алифатическую группу- или -С(О)ОК3.
  47. 47. Соединение по п.1 или 2, в котором А представляет собой (С6-С40)-арил- или (С5-Сю)гетероарил-, причем каждый из указанных арила или гетероарила необязательно и независимо замещен от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из 1.
  48. 48. Соединение по п.47, в котором А представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из 1.
  49. 49. Соединение по п.48, в котором фенил является незамещенным или замещенным по меньшей мере одним галогеном или -ОК3.
  50. 50. Соединение по п.49, в котором фенил является замещенным по меньшей мере одним Р, С1 или ОСН3.
  51. 51. Соединение по п.47, в котором А представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный от 1 до 5 заместителями, независимо выбранными из 1.
  52. 52. Соединение по п.51, в котором гетероарил представляет собой пиразолил или пиридил.
    - 49 027840
  53. 53. Соединение по п.52, в котором гетероарил является незамещенным или замещенным по меньшей мере одной (СгС12)-алифатической группой.
  54. 54. Соединение по п.53, в котором гетероарил является замещенным по меньшей мере одним -СН3.
  55. 55. Соединение по п.1 или 2, в котором В представляет собой (С6-Сю)-арил- или (С5-С10)гетероарил-, причем каждый из указанных арила или гетероарила необязательно и независимо замещен от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из I.
  56. 56. Соединение по п.55, в котором В представляет собой фенил, необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из I.
  57. 57. Соединение по п.56, в котором А представляет собой фенил, пиразолил или пиридил, необязательно замещенный от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из I.
  58. 58. Соединение по п. 1 или 2, в котором
    В представляет собой фенил;
    А представляет собой фенил, пиразолил или пиридил, замещенный 0-2 заместителями, независимо выбранными из -ОК3, где К3 представляет собой (СЬ-СО-алкил-, галоген и (СгС4)-алкил-;
    К представляет собой водород;
    К' выбран из группы, состоящей из:
    (1) -С(О)МК?К2, в которой
    К1 и К2, каждый, являются независимо незамещенной (СЬ-С|)-алифатической группой-, или К1 и К2, каждый, представляют собой независимо (СгС4)-алкил, в которой по меньшей мере один из К1 и К2 является замещенным по меньшей мере одним фенилом, или К1 представляет собой Н и К2 представляет собой незамещенный (СгС4)-алкил, или К1 и К2, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членное неароматическое кольцо; и (2) 5-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего один атом азота и один атом кислорода, в которой 5-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо имеет 0-2 заместителя, независимо выбранные из (С'1-С|)-алкила- и -С(О)ОК3, в которой К3 представляет собой (С1С4)алкил-.
  59. 59. Соединение по п. 1 или 2, в котором
    В представляет собой фенил;
    А представляет собой фенил, замещенный 0 или 1 заместителем, выбранным из -ОК3, где К3 представляет собой (СгС4)алкил- и галоген;
    К представляет собой водород;
    К' выбран из группы, состоящей из:
    (1) -С(О)НК!к2, в которой
    К1 и К2, каждый, представляют собой независимо (СгС4)-алкил-, или К1 и К2, каждый, представляют собой независимо (СгС4)-алкил, в которой по меньшей мере один из К1 и К2 является замещенным одним фенилом, или К1 представляет собой Н и К2 представляет собой (СгС4)-алкил; и (2) 5-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего один атом азота и один атом кислорода, в которой 5-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо имеет 1 заместитель, выбранный из (СгС4)-алкила- и -С(О)ОК3, в которой К3 представляет собой (СгС4)алкил-.
  60. 60. Соединение по п. 1 или 2, которое выбрано из
    - 50 027840
    4 9- А[ М<снз)2 ΝΊ\Γ Ό 5 (77 π υ Λ ν-7 ύο 7 Α Α 0 ίίη· /'‘Ν''''4' ίΛ υ 8 Α Α 0 Ιίί Λο ΝΑ >Α Α 9 Α Α 0 ιίη 7° υ 10 Α Α 0 Ιίη А(СН3>2 ΝΑ Ά Α С1
    12 Ο„ Αί ΝΑ А<СН3)2 Ρ осн3 14 Α Α ο ιίη Ν_ .<7 ' Ν 1 Ν Ά Ρ 77ρ 16 Α Α 0 Λ Ν. -<7. А{СН3)2 Χ9 Ν 18 Α Α 0 Λ Ν, <7 ΛΝ/ I Ν Υν- 19 Α Α Я Γ Α N...<7 Αν-1 α Ν V 20 9 ?Α X х~-сн3 Α N. --7 Ν Ό
    21 О ίιΤ Ά ХАснз Ό 22 (Π Н-/ (ΙΊ -Ш Ν Ν Ά Α 23 Π Λ ?А/снз С1Нз Ν. -Λ Ά Α 24 Α X Хсн3 (ΙΊ Ν Λ Х-Ч 0 'Ν γγ Α 25 Α Α ιΓη Χη° Ν ОМе Ν Λ 'ГГ Ά Α 26 Α ίΐΊ λ4° Ν ОМе Ν. -Д 'Ν ΊΑ Α
    27 9 ίιΎ ΝΑ лЧ* Ν ОМе Ρ С1 28 Α Α (Α χχ° Ν ΟΜθ ΊΑ Α <4 29 Α Α (Γ] ΧΜ Ν ОМе ΊΑ Α , и 30 Α Α ίιΎ лЧ Ν ОМе X ΊΑ 4. Ί Ν
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  61. 61. Фармацевтическая композиция для лечения нарушения центральной нервной системы (ЦНС) с когнитивным нарушением у нуждающегося в таком лечении субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1-60 или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве; и приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
  62. 62. Способ лечения нарушения центральной нервной системы (ЦНС) с когнитивным нарушением у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий стадию введения фармацевтической компози- 52 027840 ции по п.61.
  63. 63. Способ по п.62, в котором указанное нарушение ЦНС с когнитивным нарушением представляет собой возрастное когнитивное нарушение.
  64. 64. Способ по п.63, в котором указанное возрастное когнитивное нарушение представляет собой возрастное нарушение памяти (ААМЦ, умеренное когнитивное нарушение (УКН) и возрастное снижение когнитивных способностей (АКСЭ).
  65. 65. Способ по п.64, в котором указанное возрастное когнитивное нарушение представляет собой умеренное когнитивное нарушение (УКН).
  66. 66. Способ по п.62, в котором указанное нарушение ЦНС с когнитивным нарушением представляет собой деменцию.
  67. 67. Способ по п.66, в котором указанная деменция выбрана из группы, состоящей из болезни Альцгеймера (БА), сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви и лобно-височной деменции.
  68. 68. Способ по п.67, в котором указанная деменция представляет собой болезнь Альцгеймера (БА).
  69. 69. Способ по п.62, в котором указанное нарушение ЦНС с когнитивным нарушением представляет собой шизофрению.
  70. 70. Способ по п.62, в котором указанное нарушение ЦНС с когнитивным нарушением связано с терапией рака.
  71. 71. Способ по п.62, в котором указанное нарушение ЦНС с когнитивным нарушением представляет собой посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР).
EA201390712A 2010-11-15 2011-11-15 Производные пиридазина, композиции и способы лечения когнитивного нарушения EA027840B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41397110P 2010-11-15 2010-11-15
PCT/US2011/060854 WO2012068161A1 (en) 2010-11-15 2011-11-15 Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390712A1 EA201390712A1 (ru) 2013-11-29
EA027840B1 true EA027840B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=46084380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390712A EA027840B1 (ru) 2010-11-15 2011-11-15 Производные пиридазина, композиции и способы лечения когнитивного нарушения

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9145372B2 (ru)
EP (2) EP3034079B1 (ru)
JP (1) JP5916746B2 (ru)
CN (1) CN103313712B (ru)
AU (1) AU2011328993B2 (ru)
BR (1) BR112013012062B1 (ru)
CA (1) CA2818025A1 (ru)
DK (2) DK2640391T3 (ru)
EA (1) EA027840B1 (ru)
MX (1) MX346185B (ru)
NO (1) NO3034079T3 (ru)
WO (1) WO2012068161A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO3034079T3 (ru) 2010-11-15 2018-06-09
EP2642919A4 (en) * 2010-11-26 2014-10-08 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR EVALUATING REPETITIVE HEAD INJURY LESIONS USING TWO-DIMENSIONAL MAGNETIC RESONANCE SPECTROSCOPY
EP2897963A4 (en) 2012-09-21 2016-03-30 Uwm Res Foundation Inc NOVEL GABAA AGONISTS AND METHODS OF USING THEM TO CONTROL BRONCHIC HYPER-REACTION AND INFLAMMATION DURING ASTHMA
WO2014078377A1 (en) * 2012-11-14 2014-05-22 Agenebio, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia
MX2016007808A (es) 2013-12-20 2016-09-07 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones, y metodos para tratar el deterioro congnitivo.
CN113264939A (zh) 2015-06-19 2021-08-17 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
TWI697485B (zh) * 2015-07-21 2020-07-01 日商捷恩智股份有限公司 含唑啉環的化合物、含有其的電子輸送/注入層用材料、使用其的有機電致發光元件、顯示裝置及照明裝置
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2019246300A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN113840569A (zh) 2019-03-19 2021-12-24 剑桥认知有限公司 诊断精神病症和推荐用于精神病症的治疗的方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060235021A1 (en) * 2002-08-13 2006-10-19 Wesley Blackaby Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
US7381725B2 (en) * 2002-08-13 2008-06-03 Merck Sharp & Dohme Ltd. Pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
US20090143385A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-04 Bernd Buettelmann Isoxazolo-pyridazine derivatives

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3391142A (en) 1966-02-09 1968-07-02 Lilly Co Eli Adamantyl secondary amines
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
ES413944A1 (es) 1972-04-20 1976-06-01 Merz & Co Procedimiento para la preparacion de compuestos de adamen- tano trisustituidos en las posiciones 1,3,5.
NL7605526A (nl) 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
JPS54130587A (en) 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
DE2856393C2 (de) 1978-12-27 1983-04-28 Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
IE58370B1 (en) 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4816456A (en) 1986-10-01 1989-03-28 Summers William K Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states
HU201906B (en) 1987-03-04 1991-01-28 Sandoz Ag Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4831031A (en) 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
CA2000786C (en) 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5043345A (en) 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
ATE94384T1 (de) 1989-04-14 1993-10-15 Merz & Co Gmbh & Co Verwendung von adamantan-derivaten zur praevention und behandlung der cerebralen ischaemie.
DK0402644T3 (da) 1989-05-19 1996-01-02 Hoechst Roussel Pharma N-(Aryloxyalkyl)-heteroarylpiperidiner og -heteroarylpiperaziner, fremgangsmåde til deres fremstilli ng samt deres anvendelse som medikamenter
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
JP2807577B2 (ja) 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
JP2800953B2 (ja) 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
DE69131268T2 (de) 1990-09-21 1999-12-30 Rohm & Haas Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide
US5190951A (en) 1990-10-19 1993-03-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
EP0586551A1 (en) 1991-05-24 1994-03-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal anilides
US5106856A (en) 1991-06-07 1992-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds
TW201311B (ru) 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
KR100330942B1 (ko) 1994-03-02 2002-11-16 악조 노벨 엔.브이. 설하또는협측투여용약학조성물
US6479523B1 (en) 1997-08-26 2002-11-12 Emory University Pharmacologic drug combination in vagal-induced asystole
AU1041599A (en) 1997-11-13 1999-06-07 Jose Luis Castro Pineiro Therapeutic uses of triazolo-pyridazine derivatives
US6294583B1 (en) 1998-01-13 2001-09-25 Synchroneuron, Llc Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders
US6391922B1 (en) 1998-01-13 2002-05-21 Synchroneuron, Llc Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders
EP1129094A2 (en) 1998-11-12 2001-09-05 Merck & Co., Inc. Therapeutic polymorphs of a gaba-a alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same
ATE277011T1 (de) 1999-03-03 2004-10-15 Eisai Co Ltd Flouride von 4-substituierten piperidin-derivaten
GB9911804D0 (en) 1999-05-20 1999-07-21 Merck Sharp & Dohme Therapeutic combination
GB9911802D0 (en) 1999-05-20 1999-07-21 Merck Sharp & Dohme Therapeutic combination
GB9911803D0 (en) 1999-05-20 1999-07-21 Merck Sharp & Dohme Therapeutic combination
GB9929569D0 (en) 1999-12-14 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
US20020151591A1 (en) 2000-10-17 2002-10-17 Anabella Villalobos Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders
TWI239333B (en) 2000-11-16 2005-09-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
KR20030076717A (ko) 2001-03-01 2003-09-26 화이자 프로덕츠 인크. 인지 장애의 치료를 위한 니코틴 수용체 부분 아고니스트,에스트로겐, 선택적 에스트로겐 조정자 또는 비타민 ｅ와함께, ｇａｂａａ 역아고니스트의 용도
US20050071088A1 (en) 2001-08-13 2005-03-31 Landfield Philip W Gene expression profile biomarkers and therapeutic targets for brain aging and age-related cognitive impairment
JP2005518411A (ja) 2002-01-16 2005-06-23 エンド ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 中枢神経系の障害を治療する製薬組成物及び方法
US7635709B2 (en) 2002-09-26 2009-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for bowel care in individuals with chronic intestinal pseudo-obstruction
GEP20094759B (en) 2002-10-24 2009-08-25 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
JP2006510357A (ja) 2002-11-22 2006-03-30 ザ ジョーンズ ホプキンズ ユニバーシティ 認識障害の処置のための標的
JP2007509165A (ja) 2003-10-22 2007-04-12 メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン アミロイドパシーにおいて、フィブリロジェニックＡβペプチドの沈着を改変するために、１−アミノシクロヘキサン誘導体を使用する方法
AU2005286672B2 (en) 2004-09-23 2009-03-12 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Memantine for the treatment of childhood behavioral disorders
JP5117192B2 (ja) 2004-10-12 2013-01-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換ベンゾジアゼピン誘導体
RU2007112940A (ru) 2004-10-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные имидазобензодиазепина
US20060205822A1 (en) 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
AU2006276998A1 (en) 2005-05-16 2007-02-15 Wisys Technology Foundation, Inc. Gabaergic agents to treat memory deficits
US8510055B2 (en) 2005-08-03 2013-08-13 The Johns Hopkins University Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease
WO2007019312A2 (en) 2005-08-03 2007-02-15 The Johns Hopkins University Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
CA2730148C (en) 2008-08-01 2018-04-03 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
US20110136762A1 (en) * 2008-09-24 2011-06-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyridazines
MX342439B (es) 2008-09-25 2016-09-29 Vive Nano Inc * Metodos para producir nanoparticulas polimericas y formulaciones de ingredientes activos.
US8344028B2 (en) 2009-04-17 2013-01-01 Xenoport, Inc. Gamma-amino-butyric acid derivatives as GABAB receptor ligands
JP2013516497A (ja) 2010-01-11 2013-05-13 ミスリィディオン，インク． 認知増強のための化合物と組成物、製造方法、および治療方法
AU2011329068A1 (en) 2010-11-15 2013-06-06 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
NO3034079T3 (ru) 2010-11-15 2018-06-09
WO2012161133A1 (ja) * 2011-05-20 2012-11-29 日産化学工業株式会社 置換ピリダジン化合物及び農園芸用殺菌剤
MX2015003035A (es) 2012-09-10 2015-09-21 Ophirex Inc Administracion de inhibidores de acetilcolinesterasa para mitigar la paralisis inducida por neurotoxinas y el bloqueo neuromuscular residual.
MX2016007808A (es) 2013-12-20 2016-09-07 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones, y metodos para tratar el deterioro congnitivo.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060235021A1 (en) * 2002-08-13 2006-10-19 Wesley Blackaby Phenylpyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
US7381725B2 (en) * 2002-08-13 2008-06-03 Merck Sharp & Dohme Ltd. Pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
US20090143385A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-04 Bernd Buettelmann Isoxazolo-pyridazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20160008357A1 (en) 2016-01-14
EP3034079B1 (en) 2018-01-10
AU2011328993B2 (en) 2017-03-02
DK2640391T3 (da) 2016-02-15
CN103313712B (zh) 2016-10-26
US9145372B2 (en) 2015-09-29
US20130237545A1 (en) 2013-09-12
US9801879B2 (en) 2017-10-31
WO2012068161A1 (en) 2012-05-24
BR112013012062A2 (pt) 2016-08-16
JP5916746B2 (ja) 2016-05-11
CA2818025A1 (en) 2012-05-24
NO3034079T3 (ru) 2018-06-09
EA201390712A1 (ru) 2013-11-29
BR112013012062B1 (pt) 2020-06-02
EP2640391A4 (en) 2014-05-07
MX2013005442A (es) 2013-10-03
JP2013542267A (ja) 2013-11-21
DK3034079T3 (en) 2018-02-05
AU2011328993A1 (en) 2013-06-06
EP2640391B1 (en) 2015-11-11
CN103313712A (zh) 2013-09-18
EP3034079A1 (en) 2016-06-22
EP2640391A1 (en) 2013-09-25
MX346185B (es) 2017-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027840B1 (ru) Производные пиридазина, композиции и способы лечения когнитивного нарушения
CN106068256B (zh) 用于治疗认知损害的苯并二氮杂*衍生物、组合物和方法
EP3555100B1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN108026107B (zh) 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
US11414425B2 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20130237530A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
CN115175911A (zh) 用于治疗认知损害的苯二氮䓬衍生物、组合物和方法
WO2014078377A1 (en) Methods and compositions for treating schizophrenia
US11505555B2 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2014153180A1 (en) Methods and compositions for improving cognitive function
BR122023024430A2 (pt) Compostos derivados de benzodiazepina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso destes para o tratamento de défice cognitivo associado a um distúrbio do sistema nervoso central (snc)
EA039381B1 (ru) Бензодиазепиновые производные, композиции и способы для лечения когнитивного нарушения
BR112016014564B1 (pt) Compostos derivados de benzodiazepina, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso da mesma para o tratamento de deficiência cognitiva associada a um distúrbio do sistema nervoso central

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM