JP5916746B2 - 認知障害を処置するためのピリダジン誘導体、組成物、および方法 - Google Patents
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Description
[式中、
R’は、−COOH、−C(O)NR1R2、またはN、NH、O、SO、およびSO2から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員複素環式環もしくはヘテロアリール環であり、上記5員複素環式環またはヘテロアリール環は、Jから独立に選択される0〜3個の置換基を有し、
R1およびR2は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
から独立に選択され、
またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Jから独立に選択される0〜3個の置換基を有し、かつN、O、S、SO、もしくはSO2から独立に選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する、3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、
ここで、R1およびR2のそれぞれは、それぞれの置換可能な位置において、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で独立に置換されており、
Rは、H、ハロゲンまたは(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、上記(C1〜C12)−脂肪族基は、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されており、
AおよびBは、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および
(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
からそれぞれ独立に選択され、
ここで、AおよびBは、Jから独立に選択される0〜5個の置換基でそれぞれ独立に置換されており、
各Jは、
ハロゲン、−OR3、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R3、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、=N(R3)、=N(OR3)、−N(R3)2、−SR3、−SOR3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−SO3R3、−C(O)R3、−C(O)C(O)R3、−C(O)CH2C(O)R3、−C(S)R3、−C(S)OR3、−C(O)OR3、−C(O)C(O)OR3、−C(O)C(O)N(R3)2、−OC(O)R3、−C(O)N(R3)2、−OC(O)N(R3)2、−C(S)N(R3)2、−(CH2)0〜2NHC(O)R3、−N(R3)N(R3)COR3、−N(R3)N(R3)C(O)OR3、−N(R3)N(R3)CON(R3)2、−N(R3)SO2R3、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)C(O)OR3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(S)R3、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)C(S)N(R3)2、−N(COR3)COR3、−N(OR3)R3、−C(=NH)N(R3)2、−C(O)N(OR3)R3、−C(=NOR3)R3、−OP(O)(OR3)2、−P(O)(R3)2、−P(O)(OR3)2、および−P(O)(H)(OR3)
から独立に選択され、
各R3は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−
から独立に選択され、
または同じ原子に結合している2つのR3基は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、S、SO、およびSO2から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、ここで、上記環は、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C3〜C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合されており、
ただし、上記式Iの化合物は、
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物、
または薬学的に許容されるその塩
[式中、
R’は、−COOH、−C(O)NR 1 R 2 、またはN、NH、O、SO、およびSO 2 から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員複素環式環もしくはヘテロアリール環であり、ここで、該5員複素環式環またはヘテロアリール環は、Jから独立に選択される0〜3個の置換基を有し、
R 1 およびR 2 は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
から独立に選択され、
またはR 1 およびR 2 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Jから独立に選択される0〜3個の置換基を有し、かつN、O、S、SO、もしくはSO 2 から独立に選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する、3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、
ここで、R 1 およびR 2 のそれぞれは、それぞれの置換可能な位置において、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で独立に置換されており、
Rは、H、ハロゲンまたは(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、該(C1〜C12)−脂肪族基は、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されており、
AおよびBは、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および
(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
からそれぞれ独立に選択され、
ここで、AおよびBは、Jから独立に選択される0〜5個の置換基でそれぞれ独立に置換されており、
各Jは、
ハロゲン、−OR 3 、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−R 3 、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、=N(R 3 )、=N(OR 3 )、−N(R 3 ) 2 、−SR 3 、−SOR 3 、−SO 2 R 3 、−SO 2 N(R 3 ) 2 、−SO 3 R 3 、−C(O)R 3 、−C(O)C(O)R 3 、−C(O)CH 2 C(O)R 3 、−C(S)R 3 、−C(S)OR 3 、−C(O)OR 3 、−C(O)C(O)OR 3 、−C(O)C(O)N(R 3 ) 2 、−OC(O)R 3 、−C(O)N(R 3 ) 2 、−OC(O)N(R 3 ) 2 、−C(S)N(R 3 ) 2 、−(CH 2 ) 0〜2 NHC(O)R 3 、−N(R 3 )N(R 3 )COR 3 、−N(R 3 )N(R 3 )C(O)OR 3 、−N(R 3 )N(R 3 )CON(R 3 ) 2 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )SO 2 N(R 3 ) 2 、−N(R 3 )C(O)OR 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )C(S)R 3 、−N(R 3 )C(O)N(R 3 ) 2 、−N(R 3 )C(S)N(R 3 ) 2 、−N(COR 3 )COR 3 、−N(OR 3 )R 3 、−C(=NH)N(R 3 ) 2 、−C(O)N(OR 3 )R 3 、−C(=NOR 3 )R 3 、−OP(O)(OR 3 ) 2 、−P(O)(R 3 ) 2 、−P(O)(OR 3 ) 2 、および−P(O)(H)(OR 3 )
から独立に選択され、
各R 3 は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−
から独立に選択され、
または同じ原子に結合している2つのR 3 基は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、S、SO、およびSO 2 から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、該環は、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C3〜C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合されており、
ただし、式Iの該化合物は、
でもない]。
(項目2)
式Iの化合物、
または薬学的に許容されるその塩
[式中、
R’は、−C(O)NR 1 R 2 であり、
ここで、R 1 およびR 2 は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
からそれぞれ独立に選択され、
またはR 1 およびR 2 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、SO、もしくはSO 2 から独立に選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、
ここで、R 1 およびR 2 のそれぞれは、それぞれの置換可能な位置において、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で独立に置換されており、
あるいはR’は、N、NH、O、SO、およびSO 2 から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで、該5員ヘテロアリール環は、Jから独立に選択される0〜2個の置換基を有し、
Rは、H、ハロゲンまたは(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、該(C1〜C12)−脂肪族基は、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されており、
ここで、AおよびBは、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および
(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
からそれぞれ独立に選択され、
AおよびBは、Jから独立に選択される0〜5個の置換基でそれぞれ独立に置換されており、
各Jは、
ハロゲン、−OR 3 、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−R 3 、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、=N(R 3 )、=N(OR 3 )、−N(R 3 ) 2 、−SR 3 、−SOR 3 、−SO 2 R 3 、−SO 2 N(R 3 ) 2 、−SO 3 R 3 、−C(O)R 3 、−C(O)C(O)R 3 、−C(O)CH 2 C(O)R 3 、−C(S)R 3 、−C(S)OR 3 、−C(O)OR 3 、−C(O)C(O)OR 3 、−C(O)C(O)N(R 3 ) 2 、−OC(O)R 3 、−C(O)N(R 3 ) 2 、−OC(O)N(R 3 ) 2 、−C(S)N(R 3 ) 2 、−(CH 2 ) 0〜2 NHC(O)R 3 、−N(R 3 )N(R 3 )COR 3 、−N(R 3 )N(R 3 )C(O)OR 3 、−N(R 3 )N(R 3 )CON(R 3 ) 2 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )SO 2 N(R 3 ) 2 、−N(R 3 )C(O)OR 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )C(S)R 3 、−N(R 3 )C(O)N(R 3 ) 2 、−N(R 3 )C(S)N(R 3 ) 2 、−N(COR 3 )COR 3 、−N(OR 3 )R 3 、−C(=NH)N(R 3 ) 2 、−C(O)N(OR 3 )R 3 、−C(=NOR 3 )R 3 、−OP(O)(OR 3 ) 2 、−P(O)(R 3 ) 2 、−P(O)(OR 3 ) 2 、および−P(O)(H)(OR 3 )
から独立に選択され、
各R 3 は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、および
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−
から独立に選択され、
または同じ原子に結合している2つのR 3 基は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、S、SO、およびSO 2 から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、ここで、該環は、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C3〜C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合されており、
ただし、式Iの該化合物は、
でもない]。
(項目3)
式I−Aを有する
[式中、R 1 、R 2 、R、AおよびBは、項目1もしくは2において定義する通りである]、項目1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
R 1 およびR 2 の少なくとも1つが、水素である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R 1 およびR 2 が、それぞれ独立に、水素である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R 1 およびR 2 の少なくとも1つが、それぞれの置換可能な位置において、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている(C1〜C12)−脂肪族−である、項目3に記載の化合物。
(項目7)
R 1 およびR 2 が、それぞれ独立に、それぞれの置換可能な位置において、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている(C1〜C12)−脂肪族−である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
R 1 およびR 2 が、それぞれ独立に、非置換(C1〜C4)−脂肪族である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R 1 およびR 2 が、それぞれ独立に、メチル、エチルまたはアリルである、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R 1 およびR 2 が、それぞれ独立に、(C1〜C4)−アルキルであり、ここで、R 1 およびR 2 の少なくとも1つが、少なくとも1つの(C6〜C10)−アリールで置換されている、項目7に記載の化合物。
(項目11)
R 1 およびR 2 が、それぞれ独立に、少なくとも1つの(C6〜C10)−アリールで置換されている、項目10に記載の化合物。
(項目12)
前記少なくとも1つの(C6〜C10)−アリールが、フェニルである、項目10または11に記載の化合物。
(項目13)
R 1 が、H−であり、R 2 が、それぞれの置換可能な位置において、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている(C1〜C12)−脂肪族−である、項目6に記載の化合物。
(項目14)
R 2 が、非置換(C1〜C4)−アルキルである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R 2 が、メチルまたはイソプロピルである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R 2 が、少なくとも1つの(C6〜C10)−アリールで置換されている、項目13に記載の化合物。
(項目17)
前記少なくとも1つの(C6〜C10)−アリールが、フェニルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R 1 およびR 2 が、それらが結合している原子と一緒になって、C5〜C10芳香族環または非芳香族環を形成する、項目3に記載の化合物。
(項目19)
R 1 およびR 2 が、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する、項目18に記載の化合物。
(項目20)
式I−Bを有する
[式中、
X、YおよびZは、−CR 4 −、−N(R 4 )−、−N=、−O−、および−S−から独立に選択され、
R 4 およびR 5 は、
ハロゲン、−OR 3 、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−R 3 、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、=N(R 3 )、=N(OR 3 )、−N(R 3 ) 2 、−SR 3 、−SOR 3 、−SO 2 R 3 、−SO 2 N(R 3 ) 2 、−SO 3 R 3 、−C(O)R 3 、−C(O)C(O)R 3 、−C(O)CH 2 C(O)R 3 、−C(S)R 3 、−C(S)OR 3 、−C(O)OR 3 、−C(O)C(O)OR 3 、−C(O)C(O)N(R 3 ) 2 、−OC(O)R 3 、−C(O)N(R 3 ) 2 、−OC(O)N(R 3 ) 2 、−C(S)N(R 3 ) 2 、−(CH 2 ) 0〜2 NHC(O)R 3 、−N(R 3 )N(R 3 )COR 3 、−N(R 3 )N(R 3 )C(O)OR 3 、−N(R 3 )N(R 3 )CON(R 3 ) 2 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )SO 2 N(R 3 ) 2 、−N(R 3 )C(O)OR 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )C(S)R 3 、−N(R 3 )C(O)N(R 3 ) 2 、−N(R 3 )C(S)N(R 3 ) 2 、−N(COR 3 )COR 3 、−N(OR 3 )R 3 、−C(=NH)N(R 3 ) 2 、−C(O)N(OR 3 )R 3 、−C(=NOR 3 )R 3 、−OP(O)(OR 3 ) 2 、−P(O)(R 3 ) 2 、−P(O)(OR 3 ) 2 、および−P(O)(H)(OR 3 )
からそれぞれ独立に選択される]、項目1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目21)
Xが、−O−である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
Zが、−N=である、項目20に記載の化合物。
(項目23)
Xが、−O−であり、Zが、−N=である、項目20に記載の化合物。
(項目24)
Yが、−CR 4 −または−N=である、項目20に記載の化合物。
(項目25)
Yが、−CR 4 −であり、R 4 が、Hまたは(C1〜C12)−脂肪族である、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R 4 が、Hである、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R 4 が、(C1〜C4)−アルキル−である、項目25に記載の化合物。
(項目28)
R 5 が、(C1〜C12)−脂肪族−または−C(O)OR 3 である、項目20に記載の化合物。
(項目29)
R 5 が、(C1〜C4)−アルキル−である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
R 5 が、メチルまたはエチルである、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R 5 が、−C(O)OR 3 であり、ここで、R 3 が、(C1〜C12)−脂肪族−である、項目28に記載の化合物。
(項目32)
R 3 が、(C1〜C4)−アルキル−である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
R 3 が、メチルである、項目32に記載の化合物。
(項目34)
Xが、−O−であり、Zが、−N=であり、Yが、−CR 4 −または−N=であり、R 5 が、(C1〜C12)−脂肪族−または−C(O)R 3 である、項目20に記載の化合物。
(項目35)
式I−Cを有する
[式中、A、BおよびRは、項目1において定義する通りである]、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目36)
式I−Dを有する
[式中、
X、YおよびZは、−C(R 4 ) 2 −、N(R 4 )−、−O−、および−S−から独立に選択され、
R 4 およびR 5 のそれぞれは、
ハロゲン、−OR 3 、−NO 2 、−CN、−CF 3 、−OCF 3 、−R 3 、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、=N(R 3 )、=N(OR 3 )、−N(R 3 ) 2 、−SR 3 、−SOR 3 、−SO 2 R 3 、−SO 2 N(R 3 ) 2 、−SO 3 R 3 、−C(O)R 3 、−C(O)C(O)R 3 、−C(O)CH 2 C(O)R 3 、−C(S)R 3 、−C(S)OR 3 、−C(O)OR 3 、−C(O)C(O)OR 3 、−C(O)C(O)N(R 3 ) 2 、−OC(O)R 3 、−C(O)N(R 3 ) 2 、−OC(O)N(R 3 ) 2 、−C(S)N(R 3 ) 2 、−(CH 2 ) 0〜2 NHC(O)R 3 、−N(R 3 )N(R 3 )COR 3 、−N(R 3 )N(R 3 )C(O)OR 3 、−N(R 3 )N(R 3 )CON(R 3 ) 2 、−N(R 3 )SO 2 R 3 、−N(R 3 )SO 2 N(R 3 ) 2 、−N(R 3 )C(O)OR 3 、−N(R 3 )C(O)R 3 、−N(R 3 )C(S)R 3 、−N(R 3 )C(O)N(R 3 ) 2 、−N(R 3 )C(S)N(R 3 ) 2 、−N(COR 3 )COR 3 、−N(OR 3 )R 3 、−C(=NH)N(R 3 ) 2 、−C(O)N(OR 3 )R 3 、−C(=NOR 3 )R 3 、−OP(O)(OR 3 ) 2 、−P(O)(R 3 ) 2 、−P(O)(OR 3 ) 2 、および−P(O)(H)(OR 3 )から独立に選択され、
A、BおよびRは、項目1において定義する通りである]、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目37)
Xが、−O−である、項目36に記載の化合物。
(項目38)
Zが、−N=である、項目36に記載の化合物。
(項目39)
Xが、−O−であり、Zが、−N=である、項目36に記載の化合物。
(項目40)
Yが、−C(R 4 ) 2 −である、項目36に記載の化合物。
(項目41)
少なくとも1つのR 4 が、Hまたは(C1〜C12)−脂肪族である、項目40に記載の化合物。
(項目42)
R 4 が、それぞれ独立に、Hである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
少なくとも1つのR 4 が、(C1〜C4)−アルキル−である、項目41に記載の化合物。
(項目44)
R 5 が、(C1〜C12)−脂肪族−または−C(O)OR 3 である、項目36に記載の化合物。
(項目45)
R 5 が、(C1〜C4)−アルキル−である、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R 5 が、メチルまたはエチルである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R 5 が、−C(O)OR 3 であり、R 3 が、(C1〜C12)−脂肪族−である、項目44に記載の化合物。
(項目48)
R 3 が、(C1〜C4)−アルキル−である、項目47に記載の化合物。
(項目49)
R 3 が、メチルである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
Xが、−O−であり、Zが、−N=であり、Yが、−C(R 4 ) 2 −であり、R 5 が、(C1〜C12)−脂肪族−または−C(O)OR 3 である、項目36に記載の化合物。
(項目51)
Aが、(C6〜C10)−アリール−または(C5〜C10)−ヘテロアリール−であり、該アリールまたはヘテロアリールのそれぞれが、Jから独立に選択される1〜5個の置換基で必要に応じておよび独立に置換されている、項目1または2に記載の化合物。
(項目52)
Aが、Jから独立に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルである、項目51に記載の化合物。
(項目53)
前記フェニルが、非置換であるか、または少なくとも1つのハロゲンもしくは−OR 3 で置換されている、項目52に記載の化合物。
(項目54)
前記フェニルが、少なくとも1つのF、Cl、または−OCH 3 で置換されている、項目53に記載の化合物。
(項目55)
Aが、Jから独立に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されている5員または6員ヘテロアリールである、項目51に記載の化合物。
(項目56)
前記ヘテロアリールが、ピラゾリルまたはピリジルである、項目55に記載の化合物。
(項目57)
前記ヘテロアリールが、非置換であるか、または少なくとも1つの(C1〜C12)−脂肪族基で置換されている、項目56に記載の化合物。
(項目58)
前記ヘテロアリールが、少なくとも1つの−CH 3 で置換されている、項目57に記載の化合物。
(項目59)
Bが、(C6〜C10)−アリール−または(C5〜C10)−ヘテロアリール−であり、該アリールまたはヘテロアリールのそれぞれが、Jから独立に選択される1〜5個の置換基で必要に応じておよび独立に置換されている、項目1または2に記載の化合物。
(項目60)
Bが、Jから独立に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルである、項目59に記載の化合物。
(項目61)
Aが、Jから独立に選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ピラゾリルまたはピリジルである、項目60に記載の化合物。
(項目62)
Bが、フェニルであり、
Aが、−OR 3 から独立に選択される0〜2個の置換基で置換されているフェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、ここで、R 3 が、(C1〜C4)アルキル−、ハロゲンおよび(C1〜C4)アルキル−であり、
Rが、水素であり、
R’が、
(1)−COOH;
(2)−C(O)NR 1 R 2
(式中、R 1 およびR 2 は、それぞれ独立に、非置換(C1〜C4)−脂肪族−であり、またはR 1 およびR 2 は、それぞれ独立に、(C1〜C4)−アルキルであり、ここで、R 1 およびR 2 の少なくとも1つは、少なくとも1つのフェニルで置換されており、
またはR 1 は、Hであり、R 2 は、非置換(C1〜C4)−アルキルであり、
またはR 1 およびR 2 は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員非芳香族環を形成する);ならびに
(3)1個の窒素原子および1個の酸素原子を有する5員複素環式環またはヘテロアリール環(ここで、該5員複素環式環またはヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル−および−C(O)OR 3 から独立に選択される0〜2個の置換基を有し、ここで、R 3 は、(C1〜C4)アルキル−である)
からなる群から選択される、項目1または2に記載の化合物。
(項目63)
Bが、フェニルであり、
Aが、−OR 3 から選択される0または1個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、R 3 が、(C1〜C4)アルキル−、およびハロゲンであり、
Rが、水素であり、
R’が、
(1)−COOH;
(2)−C(O)NR 1 R 2
(式中、R 1 およびR 2 は、それぞれ独立に、(C1〜C4)−アルキル−であり、
またはR 1 およびR 2 は、それぞれ独立に、(C1〜C4)−アルキルであり、ここで、R 1 およびR 2 の少なくとも1つは、1つのフェニルで置換されており、
またはR 1 は、Hであり、R 2 は、(C1〜C4)−アルキルである);ならびに
(3)1個の窒素原子および1個の酸素原子を有する5員複素環式環またはヘテロアリール環(ここで、該5員複素環式環またはヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル−および−C(O)OR 3 から選択される1個の置換基を有し、ここで、R 3 は、(C1〜C4)アルキル−である)
からなる群から選択される、項目1または2に記載の化合物。
(項目64)
から選択される、項目1または2に記載の化合物。
(項目65)
治療有効量の項目1から64のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物。
(項目66)
項目65に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む、それを必要としている被験体において認知障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を処置する方法。
(項目67)
認知障害を伴う前記CNS障害が、加齢性認知障害である、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記加齢性認知障害が、年齢が関連する記憶障害(AAMI)、軽度認知障害(MCI)または加齢性認知低下(ARCD)である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記加齢性認知障害が、軽度認知障害(MCI)である、項目68に記載の方法。
(項目70)
認知障害を伴う前記CNS障害が、認知症である、項目66に記載の方法。
(項目71)
前記認知症が、アルツハイマー病(AD)、血管性認知症、レビー小体を伴う認知症および前頭側頭型認知症からなる群から選択される、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記認知症が、アルツハイマー病(AD)である、項目71に記載の方法。
(項目73)
認知障害を伴う前記CNS障害が、統合失調症である、項目66に記載の方法。
(項目74)
認知障害を伴う前記CNS障害が、がん療法と関連する、項目66に記載の方法。
(項目75)
認知障害を伴う前記CNS障害が、外傷後ストレス障害(PTSD)である、項目66に記載の方法。
本明細書において別段の定義がされない限り、本出願において使用される科学用語および技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有する。一般に、本明細書に記載されている、化学、細胞および組織培養、分子生物学、細胞生物学およびがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質化学および核酸化学と関連して使用される命名法、およびこれらの技術は、当技術分野で周知であり一般に使用されるものである。
−両方の環は、芳香族であり、
−1つまたは両方の環は、上記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し得る。
本発明は、式Iの化合物、
[式中、
R’は、−COOH、−C(O)NR1R2、またはN、NH、O、SO、およびSO2から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員複素環式環もしくはヘテロアリール環であり、上記5員複素環式環またはヘテロアリール環は、Jから独立に選択される0〜3個の置換基を有し、
R1およびR2は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および
(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
から独立に選択され、
またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Jから独立に選択される0〜3個の置換基を有し、かつN、O、S、SO、もしくはSO2から独立に選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する、3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、
ここで、R1およびR2のそれぞれは、それぞれの置換可能な位置において、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で独立に置換されており、
Rは、H、ハロゲンまたは(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、上記(C1〜C12)−脂肪族は、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されており、
AおよびBは、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および
(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
から独立に選択され、
ここで、AおよびBは、Jから独立に選択される0〜5個の置換基で独立に置換されており、
各Jは、
ハロゲン、−OR3、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R3、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、=N(R3)、=N(OR3)、−N(R3)2、−SR3、−SOR3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−SO3R3、−C(O)R3、−C(O)C(O)R3、−C(O)CH2C(O)R3、−C(S)R3、−C(S)OR3、−C(O)OR3、−C(O)C(O)OR3、−C(O)C(O)N(R3)2、−OC(O)R3、−C(O)N(R3)2、−OC(O)N(R3)2、−C(S)N(R3)2、−(CH2)0〜2NHC(O)R3、−N(R3)N(R3)COR3、−N(R3)N(R3)C(O)OR3、−N(R3)N(R3)CON(R3)2、−N(R3)SO2R3、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)C(O)OR3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(S)R3、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)C(S)N(R3)2、−N(COR3)COR3、−N(OR3)R3、−C(=NH)N(R3)2、−C(O)N(OR3)R3、−C(=NOR3)R3、−OP(O)(OR3)2、−P(O)(R3)2、−P(O)(OR3)2、および−P(O)(H)(OR3)
から独立に選択され、
各R3は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−
から独立に選択され、
または同じ原子に結合している2つのR3基は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、S、SO、およびSO2から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、ここで、上記環は、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C3〜C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合されている]を提供する。
[式中、
R’は、−C(O)NR1R2であり、
ここで、R1およびR2は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
から独立に選択され、
またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、SO、およびSO2から独立に選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、
ここで、R1およびR2のそれぞれは、それぞれの置換可能な位置において、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で独立に置換されており、
あるいはR’は、N、NH、O、SO、およびSO2から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで、上記5員ヘテロアリール環は、Jから独立に選択される0〜2個の置換基を有し、
Rは、H、ハロゲンまたは(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、上記C1〜C12脂肪族基は、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されており、
AおよびBは、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および
(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
から独立に選択され、
ここで、AおよびBは、Jから独立に選択される0〜5個の置換基で独立に置換されており、
各Jは、
ハロゲン、−OR3、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R3、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、=N(R3)、=N(OR3)、−N(R3)2、−SR3、−SOR3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−SO3R3、−C(O)R3、−C(O)C(O)R3、−C(O)CH2C(O)R3、−C(S)R3、−C(S)OR3、−C(O)OR3、−C(O)C(O)OR3、−C(O)C(O)N(R3)2、−OC(O)R3、−C(O)N(R3)2、−OC(O)N(R3)2、−C(S)N(R3)2、−(CH2)0〜2NHC(O)R3、−N(R3)N(R3)COR3、−N(R3)N(R3)C(O)OR3、−N(R3)N(R3)CON(R3)2、−N(R3)SO2R3、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)C(O)OR3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(S)R3、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)C(S)N(R3)2、−N(COR3)COR3、−N(OR3)R3、−C(=NH)N(R3)2、−C(O)N(OR3)R3、−C(=NOR3)R3、−OP(O)(OR3)2、−P(O)(R3)2、−P(O)(OR3)2、および−P(O)(H)(OR3)
から独立に選択され、
各R3は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−
から独立に選択され、
または同じ原子に結合している2つのR3基は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、S、SO、およびSO2から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、ここで、上記環は、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C3〜C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合されている]を提供する。
[式中、X、YおよびZは、−CR4−、−N(R4)−、−N=、−O−および−S−からそれぞれ独立に選択され、
R4およびR5は、
ハロゲン、−OR3、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R3、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、=N(R3)、=N(OR3)、−N(R3)2、−SR3、−SOR3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−SO3R3、−C(O)R3、−C(O)C(O)R3、−C(O)CH2C(O)R3、−C(S)R3、−C(S)OR3、−C(O)OR3、−C(O)C(O)OR3、−C(O)C(O)N(R3)2、−OC(O)R3、−C(O)N(R3)2、−OC(O)N(R3)2、−C(S)N(R3)2、−(CH2)0〜2NHC(O)R3、−N(R3)N(R3)COR3、−N(R3)N(R3)C(O)OR3、−N(R3)N(R3)CON(R3)2、−N(R3)SO2R3、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)C(O)OR3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(S)R3、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)C(S)N(R3)2、−N(COR3)COR3、−N(OR3)R3、−C(=NH)N(R3)2、−C(O)N(OR3)R3、−C(=NOR3)R3、−OP(O)(OR3)2、−P(O)(R3)2、−P(O)(OR3)2、および−P(O)(H)(OR3)
からそれぞれ独立に選択され、
式中の他の可変部分は、本明細書における実施形態のいずれかにおいて定義する通りである]を提供する。
[式中、
X、YおよびZは、−C(R4)2−、N(R4)、N、O、およびSからそれぞれ独立に選択され、
R4およびR5のそれぞれは、
ハロゲン、−OR3、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R3、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、=N(R3)、=N(OR3)、−N(R3)2、−SR3、−SOR3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−SO3R3、−C(O)R3、−C(O)C(O)R3、−C(O)CH2C(O)R3、−C(S)R3、−C(S)OR3、−C(O)OR3、−C(O)C(O)OR3、−C(O)C(O)N(R3)2、−OC(O)R3、−C(O)N(R3)2、−OC(O)N(R3)2、−C(S)N(R3)2、−(CH2)0〜2NHC(O)R3、−N(R3)N(R3)COR3、−N(R3)N(R3)C(O)OR3、−N(R3)N(R3)CON(R3)2、−N(R3)SO2R3、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)C(O)OR3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(S)R3、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)C(S)N(R3)2、−N(COR3)COR3、−N(OR3)R3、−C(=NH)N(R3)2、−C(O)N(OR3)R3、−C(=NOR3)R3、−OP(O)(OR3)2、−P(O)(R3)2、−P(O)(OR3)2、および−P(O)(H)(OR3)
から独立に選択され、
A、BおよびRは、本明細書における実施形態のいずれかにおいて定義する通りである]を提供する。
(1)−COOH;
(2)−C(O)NR1R2
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、(C1〜C4)−脂肪族−(例えば、メチル、エチルおよびアリル)であり、
またはR1およびR2は、それぞれ独立に、(C1〜C4)−アルキル(例えば、メチル)であり、ここで、R1およびR2の少なくとも1つは、少なくとも1つのフェニルで置換されており、
またはR1は、Hであり、R2は、(C1〜C4)−アルキル(例えば、メチルおよびイソプロピル)であり、
またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員非芳香族環(例えば、ピロリジン環)を形成する);ならびに
(3)1個の窒素原子および1個の酸素原子を有する5員複素環式環またはヘテロアリール環(例えば、オキサゾールまたはジヒドロオキサゾール)(ここで、該5員複素環式環またはヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル−(例えば、メチル、エチルおよびイソプロピル)および−C(O)OR3から独立に選択される0〜2個の置換基を有し、R3は、(C1〜C4)アルキル−(例えば、−COOMe)である)
からなる群から選択される。
(1)−COOH;
(2)−C(O)NR1R2
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、(C1〜C4)−アルキル−(例えば、メチル)であり、
またはR1およびR2は、それぞれ独立に、(C1〜C4)−アルキル(例えば、メチル)であり、ここで、R1およびR2の少なくとも1つは、1つのフェニルで置換されており、
またはR1は、Hであり、R2は、(C1〜C4)−アルキル(例えば、メチルおよびイソプロピル)である);ならびに
(3)1個の窒素原子および1個の酸素原子を有する5員複素環式環またはヘテロアリール環(例えば、オキサゾールまたはジヒドロオキサゾール)(ここで、上記5員複素環式環またはヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル−(例えば、メチルおよびエチル)および−C(O)OR3から選択される1個の置換基を有し、R3は、(C1〜C4)アルキル−(例えば、−COOMe)である)
からなる群から選択される。
本発明の化合物は、当業者には公知の方法によって一般に調製し得る。下記のスキーム1〜9は、本発明の化合物への合成経路を例示する。通常の技量の有機化学者には容易に明らかである他の同等のスキームを代わりに使用して、下記の一般スキームによって例示されるような、分子の様々な部分を合成し得る。
動物モデルは、認知障害を伴うCNS障害に対する処置を開発および評価するための重要な資源の役割を果たしている。動物モデルにおいて認知障害を特徴付ける特色は典型的には、ヒトにおける認知障害に拡大される。したがって、このような動物モデルにおける有効性は、ヒトでの有効性を予測するものであると見込まれる。CNS障害についての動物モデルにおける認知障害の程度、および上記CNS障害に対する処置方法の有効性は、種々の認知試験を使用して試験および確認し得る。
本発明は、α5含有GABAARアゴニストおよびその類似体、誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を使用した、加齢性認知障害またはその危険性を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、加齢性認知障害と関連する1つまたは複数の症状の緩和、軽減またはその進行を遅延させることを含む。特定の実施形態において、加齢性認知障害の処置は、認知症(例えば、AD)への、加齢性認知障害(これらに限定されないが、MCI、ARCDおよびAAMIを含めた)の転換を遅延させることを含む。上記方法および組成物は、MCI、ARCDおよびAAMIなどの状態における、加齢性認知障害の処置、またはその危険性に対する処置を目的とした臨床適用において、ヒト患者のために使用し得る。この方法のための上記組成物の用量および投与間隔は、本明細書に記載のように、これらの適用において安全で有効なものである。
本発明はまた、α5含有GABAARアゴニストおよびその類似体、誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を使用した、認知症を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、認知症と関連する1つまたは複数の症状の緩和、軽減、またはその進行を遅延させることを含む。特定の実施形態において、処置する症状は、認知障害である。特定の実施形態において、上記認知症は、アルツハイマー病(AD)、血管性認知症、レビー小体を伴う認知症、または前頭側頭型認知症である。上記方法および組成物は、認知症の処置を目的とした臨床適用において、ヒト患者のために使用し得る。この方法のための上記組成物の用量および投与間隔は、本明細書に記載のように、これらの適用において安全で有効なものである。
本発明はまた、α5含有GABAARアゴニストおよびその類似体、誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を使用した、外傷後ストレス障害(PTSD)を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、PTSDと関連する1つまたは複数の症状の緩和、軽減、またはその進行を遅延させることを含む。特定の実施形態において、処置される症状は、認知障害である。上記方法および組成物は、PTSDの処置を目的とした臨床適用において、ヒト患者のために使用し得る。この方法のための上記組成物の用量および投与間隔は、本明細書に記載のように、これらの適用において安全で有効なものである。
本発明は、α5含有GABAARアゴニストおよびその類似体、誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を使用した、統合失調症を処置するための方法および組成物をさらに提供する。特定の実施形態において、処置は、統合失調症と関連する1つまたは複数の症状の緩和、軽減またはその進行を遅延させることを含む。特定の実施形態において、処置される症状は、認知障害である。上記方法および組成物は、統合失調症の処置を目的とした臨床適用において、ヒト患者のために使用し得る。この方法のための上記組成物の用量および投与間隔は、本明細書に記載のように、これらの適用において安全で有効なものである。
本発明は、α5含有GABAARアゴニストおよびその類似体、誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を使用した、がん療法が関連する認知障害を処置するための方法および組成物をさらに提供する。特定の実施形態において、処置は、がん療法が関連する認知障害と関連する1つまたは複数の症状の緩和、軽減またはその進行を遅延させることを含む。上記方法および組成物は、がん療法が関連する認知障害の処置を目的とした臨床適用において、ヒト患者のために使用し得る。この方法のための上記組成物の用量および投与間隔は、本明細書に記載のように、これらの適用において安全で有効なものである。
本発明は、α5含有GABAARアゴニストおよびその類似体、誘導体、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を使用した、神経障害および神経精神の状態における障害を処置するための方法および組成物をさらに提供する。特定の実施形態において、処置は、このような障害と関連する1つまたは複数の症状の緩和、軽減またはその進行を遅延させることを含む。
GABAAα5サブユニットを含むGABAA受容体に対する試験化合物の親和性は、当技術分野において公知の受容体結合アッセイを使用して決定し得る。例えば、参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第7,642,267号および米国特許第6,743,789号を参照されたい。
本発明の組成物および方法において使用される化合物および薬剤は好ましくは、末梢に投与されたときに、血液脳関門を容易に通過すべきであることを理解されたい。しかし、血液脳関門を通過することができない化合物は、例えば、脳室内経路によって中枢神経系に直接有効に投与することができる。
化合物1の合成
化合物1を、合成スキーム1に従って調製した。中間体および最終生成物の合成を、下記のとおり詳述する。
フェニルグリオキサール(1g、7.46mmol)のエタノール(50mL)溶液に、シアノアセトヒドラジド(738mg、7.46mmol)を窒素雰囲気下にて加え、室温(「rt」)で24時間撹拌した。出発材料が完全に消費された後(TLCによる)、反応混合物を濾過し、EtOAc(25mL×3)で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を茶色の固体として得て、これを、それ以上精製することなく、次のステップに進めた。
TLCシステム:50%EtOAc−ヘキサン
Rf値:0.6
可視化:UV
質量(M−H)+:196
1H−NMR (δ, DMSO−d6, 400 MHz): 7.6 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 13.9 (bs, 1H)。
3−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボニトリル(4.5g、22.84mmol)の60%H2SO4水溶液(45mL)を、150℃に24時間加熱した。出発材料の完了後、反応混合物をrtに冷却し、氷冷水でクエンチし、CH2Cl2(250mL×5)で抽出し、ブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させ、3−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボン酸(2.5g、48%)を淡黄色の固体として得た。
TLCシステム:10%MeOH−CH2Cl2
Rf値:0.2
可視化:UV
質量(M+H)+:217。
TLCシステム:5%MeOH−DCM
Rf値:0.7
可視化:UV
質量(M+H)+:231。
3−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボキシレート(450mg、1.95mmol)のPOCl3(5mL、60mmol)溶液を、100℃に3時間加熱した。出発材料の完了後、揮発性物質を減圧下で除去した。反応混合物を氷冷水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(10mL×1)、NaHCO3(15mL×1)、ブライン溶液(25mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、ヘキサン中15%EtOAc)によって精製し、メチル3−クロロ−5−フェニルピリダジン−4−カルボキシレート(300mg、62%)を淡黄色の固体として得た。
TLCシステム:30%EtOAc−ヘキサン
Rf値:0.8
可視化:UV
質量(M+H)+:249
1H−NMR (δ, CDCl3, 400 MHz): 3.82, (s, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 9.25 (s, 1H)。
メチル3−クロロ−5−フェニルピリダジン−4−カルボキシレート(300mg、1.20mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)溶液、蒸留水(5mL)、炭酸ナトリウム(256mg、2.41mmol)およびフェニルボロン酸(1.91g、1.57mmol)を加え、反応混合物を10分間脱気し、それに続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(139mg、0.12mmol)を加え、アルゴン雰囲気下にて100℃で12時間還流させた。出発材料の完了後、反応混合物をrtに冷却し、セライトパッドを通して濾過し、固体不純物を除去した。濾液を酢酸エチル(40mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(5mL×1)、ブライン溶液(5mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機抽出物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、ヘキサン中5%EtOAc)によって精製し、メチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレート(300mg、82%)を白色の固体として得た。
TLCシステム:30%EtOAc−ヘキサン
Rf値:0.5
可視化:UV
質量(M+H)+:291
HPLC:93.7%
1H−NMR (δ, CDCl3, 400 MHz): 3.58, (s, 3H), 7.4−7.6 (m, 8H), 7.7 (m, 2H), 9.28 (s, 1H)。
メチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレート(300mg、1.03mmol)の1:1MeOH:H2O(10mL)溶液に、KOH(576mg、10.28mmol)を加え、100℃で12時間還流させた。出発材料の完了後、反応混合物を水(5mL×1)で希釈し、酢酸エチル(5mL×1)で洗浄した。水層を6NのHCl(5mL)溶液で酸性化し、固体を沈殿させた。固体を濾過し、乾燥させ、メチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボン酸(化合物6)(275mg、96%)を白色の固体として得た。
TLCシステム:5%MeOH−DCM
Rf値:0.2
可視化:UV
質量(M+H)+:277.2
HPLC:98.09%。
メチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボン酸(化合物6)(200mg、0.72mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、塩化オキサリル(230mg、1.81mmol)、触媒的DMFを加え、0℃で1時間撹拌した。TLCによって示されるように酸が完全に消費された後、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗酸塩化物を無水CH2Cl2(5mL)に溶解した。0℃に冷却したメチルアミノヒドロクロリド(238mg、3.62mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液、トリエチルアミン(219mg、2.17mmol)および酸塩化物を、5℃にて滴下で添加した。出発材料の完了後、反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、NaHCO3水溶液(5mL×1)、ブライン(5mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、ヘキサン中30%EtOAc)によって精製し、N−メチル−3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキサミド(化合物1)(100mg、47%)を明るいオレンジ色の固体として得た。
TLCシステム:10%EtOAc−ヘキサン、
Rf値:0.6、
可視化:UV
1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz): 9.24 (s, 1H), 7.83−7.80 (m, 2H), 7.56−7.49 (m, 7H), 5.43 (brs, 1H), 2.62 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.17 (s, 1H).
質量スペクトル、C18H15N3O:質量(計算値)289.12;質量(実測値)290.2[M+H]+
HPLC純度、溶離液、a)H2O中0.05%TFA、b)ACN(勾配)、ZORBAX Eclipse XDB C−18、150*4.6mm、5μ;流量1.0mL/分:97.24%(250nm);RT=5.33分
LCMS純度、Symmetry C−18、75*4.6mm、3.5μ;97.95%(250nm);RT=4.19分;質量(実測値)290.2[M+H]+。
化合物6(50mg、1.81mmol)のDMF(0.5mL)溶液、DIPEA(93mg、0.72mmol)、HATU(138mg、0.36mmol)を逐次的に加え、rtで10分間撹拌した。次いで、メチル2−アミノ−3−ヒドロキシプロパノエート(84mg、0.54mmol)を加え、rtで一晩撹拌した。反応物を、氷冷水を加えることによってクエンチした。沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、トルエンで共沸させ、メチル2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキサミド)−3−ヒドロキシプロパノエート(20mg、29%)をオフホワイトの固体として得た。
TLCシステム:50%EtOAc−ヘキサン
Rf値:0.2
可視化:UV
1H NMR (δ, DMSO−D6, 400 MHz): 9.33 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.75−7.73 (m, 2H), 7.63−7.61 (m, 2H), 7.51−7.48 (m, 6H), 4.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31−4.26 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.41−3.35 (m, 1H), 3.18−3.14 (m, 1H)
質量スペクトル、C21H19N3O4:質量(計算値)377.14;質量(実測値)378.0[M+H]+。
メチル2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキサミド)−3−ヒドロキシプロパノエート(220mg、0.58mmol)のDCM(15mL)溶液に、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(188mg、1.16mmol)を−76℃で加え、−76℃で2時間撹拌した。炭酸カリウム(400mg、2.8mmol)を反応混合物に−78℃で加え、このように得られた反応混合物をrtに温めた。飽和Na2CO3を加えることによって反応物をクエンチし、DCM(2×25mL)で抽出し、ブライン(1×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。減圧下での溶媒の蒸発によって、粗生成物メチル2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−カルボキシレート(化合物25)(130mg、61%)をオフホワイトの固体として得た。
TLCシステム:60%EtOAc−ヘキサン、Rf値:0.6、可視化:UV
1H NMR (δ, DMSO−d6, 400 MHz): 9.47 (s, 1H), 7.66−7.65 (m, 2H), 7.55−7.53 (m, 8H), 4.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35−4.30 (m, 2H), 3.57 (s, 3H)
質量スペクトル、C21H17N3O3:質量(計算値)359.13;質量(実測値)359.9[M+H]+
HPLC純度、溶離液、a)H2O中0.05%HCOOH、b)ACN(勾配)、ZORBAX XDB C−18、150*4.6mm、5μ;流量0.8mL/分:98.73%(249nm);RT=4.49分
LCMS純度、ZORBAX XDB C−18、150*4.6mm、5μ;98.69%(250nm);RT=4.5分;質量(実測値)359.9[M+H]+。
メチル2−(3−(3−メトキシフェニル)−5−フェニルピリダジン−4−イル)−4,5−ジヒドロオキサゾール−4−カルボキシレート(化合物25)(60mg、0.16mmol)のDCM(3mL)溶液に、DBU(76mg、0.5mmol)、ブロモトリクロロメタン(83mg、0.41mmol)を0℃で加え、3時間撹拌し、次いでrtに温めた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによって反応物をクエンチし、DCM(2×25mL)で抽出し、ブライン(1×5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。減圧下での溶媒の蒸発によって、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、35%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、メチル2−(3−(3−メトキシフェニル)−5−フェニルピリダジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシレート(化合物26)(35mg、59%)をオフホワイトの固体として得た。
TLCシステム:50%EtOAc−ヘキサン、Rf値:0.5、可視化:UV
1H NMR (δ, DMSO−d6, 400 MHz): 9.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48−7.46 (m, 2H), 7.41−7.37 (m, 6H), 7.28−7.26 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)
質量スペクトル、C21H15N3O3:質量(計算値)357.11;質量(実測値)357.9[M+H]+
HPLC純度、溶離液、a)H2O中0.05%HCOOH、b)ACN(勾配)、ZORBAX XDB C−18、150*4.6mm、5μ;流量0.8mL/分:98.36%(253nm);RT=5.47分
LCMS純度、ZORBAX XDB C−18、150*4.6mm、5μ;98.69%(250nm);RT=4.5分;質量(実測値)359.9[M+H]+。
メチル3,5−ジフェニルピリダジン(diphenylpyrridazine)−4−カルボン酸(化合物6)(250mg、0.90mmol)のDMF(3mL)溶液に、DIPEA(0.47mL、2.71mmol)、HATU(516mg、1.35mmol)を逐次的に加え、rtで撹拌した。15分後、2−アミノ−1−プロパノール(203mg、2.71mmol)を加え、反応混合物をrtで12時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキサミド(160mg)をオフホワイトの固体として得た。
TLCシステム:80%EtOAC−ヘキサン、Rf値:0.5、可視化:UV。
N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキサミド(150mg、0.45mmol)のDCM(8mL)溶液に、DAST(145mg、0.90mmol)を−78℃で加え、2時間撹拌した。出発材料の完了後、固体K2CO3(248mg、1.80mmol)を反応混合物に−78℃で加え、rtで4時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(2×8mL)、飽和NaHCO3(1×5mL)、水(1×5mL)、ブライン(1×2mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。減圧下での溶媒の蒸発によって、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、35%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)−4−メチルジヒドロオキサゾール(化合物21)(90mg、63%)を淡黄色の固体として得た。
TLCシステム:60%EtOAc−ヘキサン
Rf値:0.5
可視化:UV
LNB番号:COS−10−A004−170
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ9.27 (s, 1H), 7.78−7.76 (m, 2H), 7.54−7.47 (m, 8H), 4.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09−4.08 (m, 1H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
質量スペクトル、C20H17N3O:質量(計算値)315.14;質量(実測値)315.9[M+H]+
HPLC純度、溶離液、a)H2O中の0.1%HCOOH、b)ACN(勾配)、ZORBAX XDB C−18、150*4.6mm、5μ;流量0.8mL/分:98.41%(250nm);RT=5.03分
LCMS純度、溶離液、a)H2O中の0.1%HCOOH、b)ACN(勾配)、ZORBAX XDB C−18、150*4.6mm、5μ;流量0.8mL/分:97.31%(250nm);RT=5.01分;質量(実測値)316.0[M+H]+。
化合物20の合成
化合物20を、合成スキーム7に従って調製した。中間体および最終生成物の合成を、下記のとおり詳述する。
化合物26(20mg、0.056mmol)のTHF(3mL)溶液に、LAH(5.0mg、0.14mmol)を−30℃で加え、1時間撹拌した。反応混合物を−30℃にて飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合物をrtにゆっくり温め、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物(2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)メタノール(16mg、88%)を黄色の固体として得た。
TLCシステム:50%EtOAc−ヘキサン、Rf値:0.2、可視化:UV。
(2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)メタノール(220mg、0.66mmol)のDCM(8mL)溶液に、PBr3(91mg、0.33mmol)を0℃で加え、反応混合物をrtに温め、12時間撹拌した。出発材料の完了後、反応物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、ブライン(1×10mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物4−(ブロモメチル)−2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)オキサゾール(250mg)を得て、これを、それ以上精製することなく、次のステップに進めた。
TLCシステム:50%EtOAc−ヘキサン、Rf値:0.6、可視化:UV。
4−(ブロモメチル)−2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)オキサゾール(250mg、0.64mmol)のメタノール(8mL)溶液に、Pd/C(80mg、wt/wt)を加え、このように得られた反応混合物を、水素雰囲気下にて1.5時間撹拌した。反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取TLCによって精製し、2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)−4−メチルオキサゾール(化合物20)(13.6mg、6.8%)を淡黄色のゴム状液体として得た。
TLCシステム:50%EtOAc−ヘキサン、Rf値:0.5、可視化:UV
1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz): 9.33 (s, 1H), 7.47−7.37 (m, 9H), 7.26 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
質量スペクトル、C20H15N3O:質量(計算値)313.12;質量(実測値)313.5[M]+
LCMS純度、ZORBAX XDB C−18で、150*4.6mm、5μ;93.61%(250nm);RT=6.17分;質量(実測値)314.0[M+H]+。
TLCシステム:40%EtOAc−ヘキサン、Rf値:0.4、可視化:UV
1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz): 9.33 (s, 1H), 7.27−7.24 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.99−6.96 (m, 2H), 3.78 (m, 3H), 2.06 (s, 3H)
質量スペクトル、C21H17N3O2:質量(計算値)343.13;質量(実測値)343.5[M]+
HPLC純度、溶離液、a)H2O中の0.1%HCOOH、b)ACN(勾配)、ZORBAX XDB C−18、150*4.6mm、5μ;流量0.8mL/分:92.16%(260nm);RT=6.26分。
化合物22の合成
化合物22を、合成スキーム8に従って調製した。中間体および最終生成物の合成を、下記のとおり詳述する。
化合物26(50mg、0.14mmol)のTHF(4mL)溶液に、MeMgBr(0.7mL、0.70mmol)を−40℃で加え、反応混合物をrtに温め、1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(25mL)で抽出し、ブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下での溶媒の蒸発によって、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、20%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、1−(2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)エタノン(20mg、42%)をオフホワイトの固体として得た。
TLCシステム:50%EtOAc−ヘキサン、Rf値:0.2、可視化:UV
1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz): 9.38 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48−7.38 (m, 8H), 7.29−7.26 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
質量スペクトル、C21H15N3O2:質量(計算値)341.12;質量(実測値)341.5[M]+。
1−(2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)エタノン(30mg、0.088mmol)のメタノール(4mL)溶液に、NaBH4(8.4mg、0.176mmol)を0℃で加え、反応混合物をrtに温め、2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中でクエンチし、酢酸エチル(25mL)で抽出した。有機層をブライン(1×5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを精製せずにさらに進行させ、1−(2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)エタノール(30mg)を得た。
TLCシステム:50%EtOAc−ヘキサン、Rf値:0.2、可視化:UV
質量スペクトル、C21H17N3O2:質量(計算値)343.13;質量(実測値)343.5[M]+。
1−(2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)エタノール(30mg、0.08mmol)のトルエン(4mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸(p−tolenesulfonic acid)(10mg)を加え、反応混合物を2時間還流させた。出発材料が完全に消費された後、反応物を固体K2CO3でクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、20%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)−4−ビニルオキサゾール(25mg、89%)をゴム状液体として得た。
TLCシステム:50%EtOAc−ヘキサン、Rf値:0.6、可視化:UV
質量スペクトル、C21H15N3O:質量(計算値)325.12;質量(実測値)325.4[M]+。
2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)−4−ビニルオキサゾール(25mg、0.07mmol)のメタノール(4mL)溶液に、10%Pd/C(20mg、wt/wt)を加え、反応混合物を水素雰囲気下にて2時間撹拌した。反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、25%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)−4−エチルオキサゾール(化合物22)(5.7mg、22%)を淡黄色のゴム状液体として得た。
TLCシステム:50%EtOAc−ヘキサン、Rf値:0.6、可視化:UV
LCMS純度、XBridge C−18で、150*4.6mm、5μ:82.73%(258nm);RT=5.96分;質量(実測値)327.5[M]+。
化合物23の合成
化合物23を、合成スキーム9に従って調製した。中間体および最終生成物の合成を、下記のとおり詳述する。
化合物26(50mg、0.14mmol)のTHF(4mL)溶液、MeMgBr(0.7mL、0.7mmol)を、−40℃で加えた。反応混合物をrtに温め、1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、ブライン(1×5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下での溶媒の蒸発によって、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、20%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、2−(2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)プロパン−2−オール(25mg、50%)をオフホワイトの固体として得た。
TLCシステム:50%EtOAc−ヘキサン、Rf値:0.2、可視化:UV
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ9.35 (s, 3H), 7.44−7.40 (m, 2H), 7.40−7.37 (m, 6H), 7.26−7.25 (m, 2H), 1.36 (s, 6H)
質量スペクトル、C22H19N3O2:質量(計算値)357.15;質量(実測値)357.5[M]+。
2−(2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)プロパン−2−オール(80mg、0.22mmol)のトルエン(4mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸(20mg)を加え、反応混合物を2時間還流させた。出発材料の完了後、反応物を固体K2CO3でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、20%EtOAc−ヘキサン)によって精製し、2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)−4−ビニルオキサゾール(70mg、92%)をゴム状液体として得た。
TLCシステム:70%EtOAc−ヘキサン、Rf値:0.8、可視化:UV
質量スペクトル、C22H17N3O:質量(計算値)339.14;質量(実測値)339.5[M]+。
2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)−4−ビニルオキサゾール(70mg、0.20mmol)のメタノール(5mL)溶液に、10%Pd/C(35mg、wt/wt)を加え、このように得られた反応混合物をrtで水素雰囲気下にて2時間撹拌した。反応混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下での溶媒の蒸発によって粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、2−(3,5−ジフェニルピリダジン−4−イル)−4−イソプロピルオキサゾール(化合物23)(25mg、95%)を淡黄色のゴム状液体として得た。
TLCシステム:50%EtOAc−ヘキサン
Rf値:0.6
可視化:UV
1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz): 9.31 (s, 1H), 7.45−7.35 (m, 9H), 7.26−7.20 (m, 2H), 2.74−2.70 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
質量スペクトル、C22H19N3O:質量(計算値)341.15;質量(実測値)341.5[M]+
HPLC純度、溶離液、a)H2O中の0.1%HCOOH、b)ACN(勾配)、ZORBAX XDB C−18、150*4.6mm、5μ;流量1.0mL/分:95.71%(258nm);RT=7.59分
LCMS純度、XBridge C−18で、150*4.6mm、5μ;95.23%(258nm);RT=7.11分;質量(実測値)341.5[M]+。
α5含有GABAA受容体(GABAAR)アゴニスト活性の評価
ステップ1:GABAARサブユニット(α5、β3、γ2、α1、α2およびα3)のクローンの樹立、および相当するcRNAの調製:GABAA−Rα5、β3、γ2、α1、α2およびα3サブユニットのヒトクローンは、商業的供給源から得られる(例えば、OriGene、http://www.origene.comおよびGenescript、http://www.genescript.com)。これらのクローンを、pRC、pCDM、pcDNA、およびpBluescript KSMベクター(卵母細胞発現のため)または他の同等の発現ベクター中に工学技術で導入する。従来のトランスフェクション剤(例えば、FuGene、Lipofectamine2000、またはその他)を使用して、宿主細胞を一過性にトランスフェクトする。
GABAAα5受容体に対するアゴニスト活性についての化合物の評価
本発明の化合物のアゴニスト活性は、2電極電位固定(TEVC)装置において、GABAAα5β3γ2サブタイプ受容体を発現しているXenopus卵母細胞からのGABA作動性Cl−電流に対するこれらの作用を測定することによって決定した。上記GABA EC50の5%超の増強作用を実証した化合物は、GABAAα5受容体の正のアロステリックモジュレーションを有する化合物であることを示した。すなわち、これらの化合物は、GABAAα5受容体においてGABAの作用を強化する。
成体雌性Xenopus laevisカエルは、Nasco(Fort Atkinson、WI)から購入した。ゲンタマイシン、3−アミノ安息香酸エチルエステル、GABA、ジアゼパム、フルマゼニル、およびコラゲナーゼは、Sigma(St.Louis、MO)から購入した。使用した全ての化学物質は、試薬グレードのものであった。GABAストックを、細胞外溶液、すなわち、NaCl(88mM)、KCl(2mM)、MgSO4(0.82mM)、Ca(NO3)2(0.33mM)、CaCl2(0.41mM)、NaHCO3(2.4mM)およびHEPES(10mM)を含有する改変バース塩類溶液(MBS)中で調製した。ジアゼパム、フルマゼニルおよび本発明の化合物のストック溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製し、次いで使用直前に、細胞外溶液で適当な濃度に希釈した。DMSO曝露からの有害作用を避けるために、DMSOの最終濃度は0.3%(v/v)以下であった。
(A)Xenopus卵母細胞におけるGABAA−Rα5β3γ2またはα1β2γ2サブタイプの発現
Xenopus卵母細胞を、従前に公開された手順によって単離した(例えば、Goldinら、Methods Enzymol. 207巻:266〜279頁、(1992年)を参照されたい)。単離したXenopus卵母細胞に、哺乳動物の発現ベクター中にクローン化したGABAAR cDNA(α1β2γ2またはα5β3γ2の1ngの総容量について1:1:1比)を注射した。特に、α1、β2、γ2を、pcDNA3.1.中にクローン化し、α5およびβ3を、pcDNA3.1myc−His中にクローン化した。ベクターを、部分配列決定によって確認した(DNA Core Facility、University of Southern California、USA)。注射後に、卵母細胞を、ペトリ皿(VWR、San Dimas、CA)中のインキュベーション媒体(2mMのピルビン酸ナトリウム、0.5mMのテオフィリンおよび50mg/Lのゲンタマイシンを補充した改変バース塩類溶液(MBS))中に保存した。全ての溶液を、0.22μMのフィルターを通過させることによって無菌化した。18℃で保存した卵母細胞は、注射の1〜2日後にGABAAR(例えば、α5β3γ2またはα1β2γ2サブタイプ)を通常発現した。注射後5日まで卵母細胞を実験に使用した。
卵母細胞の固定、流体送達および8個の卵母細胞からの電流記録の同時進行を自動化する、高ハイスループット2電極電位固定(TEVC)システム(OpusXpress A6000;Molecular Devices、Union City、CA)を使用して、全ての電気生理学的記録を行った。
ジアゼパムおよびフルマゼニルを、参照化合物として使用した。この研究において、α5β3γ2GABAARを発現している卵母細胞からのGABA作動性Cl−電流を、ジアゼパムおよびフルマゼニルの存在下でTEVC装置において測定した。GABA EC20を4〜5回30秒間アプライし、安定的な反応を確立した。1μMのジアゼパムを、60秒間前もってアプライし、それに続いて1μMのジアゼパムおよびEC20濃度のGABAを30秒間共にアプライした。15〜20分間の洗浄後、1μMのジアゼパムおよび10μMのフルマゼニルの組合せを60秒間アプライし、それに続いてEC20濃度のGABAとの同じ組合せを30秒間共にアプライした。15〜20分間の洗浄後、1μMのジアゼパムおよびEC20のGABAを共にアプライすることを繰り返し、回復を確立した。
本発明の化合物は最初に、ジアゼパムおよびフルマゼニルについて上記で提示したものと本質的に同様のプロトコル(セクション(B)を参照されたい)を使用して、GABAA受容体(α5β3γ2)を含有する卵母細胞におけるGABAのEC50濃度を増強するこれらの能力について、1μMでスクリーニングした。この研究において、GABAA−Rα5β3γ2サブタイプを発現している卵母細胞からのGABA作動性Cl−電流を、上記試験化合物の存在下でTEVC装置において測定した。具体的には、GABA EC50を4〜5回30秒間アプライし、安定的な反応を確立した。次に、上記試験化合物(1μM)を60秒間前もってアプライし、それに続いて該試験化合物(1μM)およびEC50濃度のGABAを30秒間共投与した。15〜20分間の洗浄後、EC50のGABAを再び1回試験した。化合物の試験および好結果の洗い流しが完了すると、1.0μMのジアゼパムを試験し、2つのGABAARサブタイプに対する比較活性のために使用した。
GABAAα5受容体に対する正のアロステリックモジュレーション作用を有する化合物を、ある範囲の濃度(すなわち、0.01μM、0.1μM、1μM、10μMおよび100μM)に亘って次に評価し、GABAAα5受容体(α5β3γ2)における濃度反応曲線およびGABAAα1受容体(α1β2γ2)と対比しての選択性を決定した。結果を、図1(A)〜(D)に示す。化合物4、26、27および29は、GABAAα1受容体における顕著に低下した正のアロステリックモジュレーションを有して、GABAAα5受容体においてGABAの強力な正のアロステリックモジュレーションを実証した。化合物26は、GABAAα5受容体においてGABAの正のアロステリックモジュレーションを実証し、GABAAα1受容体における活性の証拠はなかったが、これはこの化合物が、GABAAα5受容体特異的アゴニストであることを示し、GABAAα1受容体と比較して、この化合物のGABAAα5受容体に対する特異性と一致する。
各実験ポイントについてのデータは、4個以上のXenopus卵母細胞から、および少なくとも2種の異なるカエルから得た。nは、試験したXenopus卵母細胞の数を指す。結果は平均値±SEMとして表現する。エラーバーが示されていない場合、これらは、記号より小さい。Prism(GraphPAD Software、San Diego、CA)およびExcelを使用して、曲線の当てはめおよび統計分析を行った。GABA濃度反応曲線を、非線形回帰分析:[I=Imax[A]nH/([A]nH+EC50 nH)](式中、Iは、ある範囲のアゴニスト濃度[A]をアプライした後に記録したピーク電流であり、Imaxは、推定最大電流であり、EC50は、最大半量(half−maximum)反応に必要とされるGABA濃度であり、nHは、Hillスロープである)を使用して得た。
老齢の障害された(AI)ラットにおけるメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレートの作用
van Nielら、J. Med. Chem. 48巻:6004〜6011頁、(2005年)における化合物番号6に相当するメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレートは、選択的α5含有GABAARアゴニストである。これは、+27(EC20)のα5のインビトロでの有効性を有する。老齢の障害されたラットにおけるメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレートの作用を、RAM課題を使用して研究した。さらに、α5含有GABAA受容体におけるメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレートによる受容体占有をまた研究した。
老齢の障害された(AI)ラットのインビボの空間記憶保持に対するメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレートの作用を、ビヒクル対照および4つの異なる投与量レベルのメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレート(0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kgおよび3mg/kg、ip)を使用して、ラジアルアーム迷路(RAM)行動課題において評価した。RAM行動課題は、8匹のAIラットで行った。5つの処置条件全て(ビヒクルおよび4つの投与量レベル)を、全ての8匹のラットに試験した。
動物
成体雄ロングエバンスラット(265〜295g、Charles River、Portage、MI、n=4匹/群)を、GABAAα5受容体占有研究のために使用した。ラットを、換気したステンレススチールのラック中に12:12の明/暗サイクルで個々に収容した。食物および水を自由に摂取させた。行動的に活発である用量における化合物の曝露を評価するためのさらなる研究において、若年または老齢ロングエバンス(Long Evan)ラット(n=2〜4匹/群)をこれらの研究のために使用した。
Ro15−4513を、海馬および小脳におけるGABAAα5受容体部位についての受容体占有(RO)トレーサーとして使用した。他のαサブユニット含有GABAA受容体と比較したGABAAα5受容体に対するRo15−4513の選択性に基づいて、ならびにRo15−4513ga動物およびヒトにおけるGABAAα5のRO研究のために首尾よく使用されてきたため、Ro15−4513を上記トレーサーとして選択した(例えば、Lingford−Hughesら、J. Cereb. Blood Flow Metab. 22巻:878〜89頁(2002年);Pymら、Br. J. Pharmacol. 146巻:817〜825頁(2005年);およびMaedaら、Synapse 47巻:200〜208頁(2003年)を参照されたい)。Ro15−4513(1μg/kg)を、25%ヒドロキシル−プロピルβ−シクロデキストリンに溶解し、RO評価の20’前にi.v.投与した。メチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレート(0.1〜10mg/kg)はNox Pharmaceuticals(India)によって合成され、25%ヒドロキシル−プロピルβ−シクロデキストリンに溶解し、トレーサー注射の15’前にi.v.投与された。溶解度の限界のために1ml/kgの容量で投与した最も高い用量のメチル3,5−ジフェニルピリダジン−4−カルボキシレート(10mg/kg)を除いて、化合物を0.5ml/kgの容量で投与した。
トレーサー注射の20’後に、ラットを頚椎脱臼によって屠殺した。全脳を迅速に取り出し、滅菌水で軽くすすいだ。胴体の血液をEDTAコーティングしたエッペンドルフ管中に集め、研究完了まで湿った氷上で保存した。海馬および小脳を解剖し、1.5mlのエッペンドルフ管中に保存し、組織の抽出まで湿った氷上に置いた。薬物を受けたことがないラットにおいて、6つの皮質脳組織の試料を集め、ブランクおよび標準曲線試料の作製に使用した。
老齢の障害された(AI)ラットにおけるエチル3−メトキシ−7−メチル−9H−ベンゾ[f]イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]ジアゼピン−10−カルボキシレートの作用
Achermannら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 19巻:5746〜5752頁(2009年)における化合物番号49に相当する、エチル3−メトキシ−7−メチル−9H−ベンゾ[f]イミダゾ[1,5−a][1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]ジアゼピン−10−カルボキシレートは、選択的α5含有GABAARアゴニストである。
モリス水迷路行動課題を使用した老齢の障害されたラットにおける6,6ジメチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)チオ−1−(チアゾール−2−イル)−6,7−ジヒドロ−2−ベンゾチオフェン−4(5H)−オンの作用
Chambersら、J. Med. Chem. 46巻:2227〜2240頁(2003年)における化合物44に相当する6,6ジメチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)チオ−1−(チアゾール−2−イル)−6,7−ジヒドロ−2−ベンゾチオフェン−4(5H)−オンは、選択的α5含有GABAARアゴニストである。
Claims (74)
- 式Iの化合物、
または薬学的に許容されるその塩
[式中、
R’は、−C(O)NR1R2 またはN、NH、O、SO、およびSO2から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員複素環式環もしくはヘテロアリール環であり、ここで、該5員複素環式環またはヘテロアリール環は、Jから独立に選択される0〜3個の置換基を有し、
R1およびR2は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
から独立に選択され、
またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Jから独立に選択される0〜3個の置換基を有し、かつN、O、S、SO、もしくはSO2から独立に選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する、3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、
ここで、R1およびR2のそれぞれは、それぞれの置換可能な位置において、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で独立に置換されており、
Rは、H、ハロゲンまたは(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、該(C1〜C12)−脂肪族基は、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されており、
AおよびBは、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および
(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
からそれぞれ独立に選択され、
ここで、AおよびBは、Jから独立に選択される0〜5個の置換基でそれぞれ独立に置換されており、
各Jは、
ハロゲン、−OR3、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R3、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、=N(R3)、=N(OR3)、−N(R3)2、−SR3、−SOR3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−SO3R3、−C(O)R3、−C(O)C(O)R3、−C(O)CH2C(O)R3、−C(S)R3、−C(S)OR3、−C(O)OR3、−C(O)C(O)OR3、−C(O)C(O)N(R3)2、−OC(O)R3、−C(O)N(R3)2、−OC(O)N(R3)2、−C(S)N(R3)2、−(CH2)0〜2NHC(O)R3、−N(R3)N(R3)COR3、−N(R3)N(R3)C(O)OR3、−N(R3)N(R3)CON(R3)2、−N(R3)SO2R3、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)C(O)OR3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(S)R3、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)C(S)N(R3)2、−N(COR3)COR3、−N(OR3)R3、−C(=NH)N(R3)2、−C(O)N(OR3)R3、−C(=NOR3)R3、−OP(O)(OR3)2、−P(O)(R3)2、−P(O)(OR3)2、および−P(O)(H)(OR3)
から独立に選択され、
各R3は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6〜C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および
(C5〜C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−
から独立に選択され、
または同じ原子に結合している2つのR3基は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、S、SO、およびSO2から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、該環は、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C3〜C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合されており、
ただし、式Iの該化合物は、
でもない]。 - 式Iの化合物、
または薬学的に許容されるその塩
[式中、
R’は、−C(O)NR1R2であり、
ここで、R1およびR2は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
からそれぞれ独立に選択され、
またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、SO、もしくはSO2から独立に選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、
ここで、R1およびR2のそれぞれは、それぞれの置換可能な位置において、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で独立に置換されており、
あるいはR’は、N、NH、O、SO、およびSO2から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで、該5員ヘテロアリール環は、Jから独立に選択される0〜2個の置換基を有し、
Rは、H、ハロゲンまたは(C1〜C12)−脂肪族−であり、ここで、該(C1〜C12)−脂肪族基は、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されており、
ここで、AおよびBは、
(C6〜C10)−アリール−、
(C5〜C10)−ヘテロアリール−、および
(C3〜C10)−ヘテロシクロ−
からそれぞれ独立に選択され、
AおよびBは、Jから独立に選択される0〜5個の置換基でそれぞれ独立に置換されており、
各Jは、
ハロゲン、−OR3、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R3、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、=N(R3)、=N(OR3)、−N(R3)2、−SR3、−SOR3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−SO3R3、−C(O)R3、−C(O)C(O)R3、−C(O)CH2C(O)R3、−C(S)R3、−C(S)OR3、−C(O)OR3、−C(O)C(O)OR3、−C(O)C(O)N(R3)2、−OC(O)R3、−C(O)N(R3)2、−OC(O)N(R3)2、−C(S)N(R3)2、−(CH2)0〜2NHC(O)R3、−N(R3)N(R3)COR3、−N(R3)N(R3)C(O)OR3、−N(R3)N(R3)CON(R3)2、−N(R3)SO2R3、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)C(O)OR3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(S)R3、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)C(S)N(R3)2、−N(COR3)COR3、−N(OR3)R3、−C(=NH)N(R3)2、−C(O)N(OR3)R3、−C(=NOR3)R3、−OP(O)(OR3)2、−P(O)(R3)2、−P(O)(OR3)2、および−P(O)(H)(OR3)
から独立に選択され、
各R3は、
H−、
(C1〜C12)−脂肪族−、
(C3〜C10)−シクロアルキル−、
(C3〜C10)−シクロアルケニル−、
[(C3〜C10)−シクロアルキル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
[(C3〜C10)−シクロアルケニル]−(C1〜C12)−脂肪族−、
(C6〜C10)−アリール−、
(C6〜C10)−アリール−(C1〜C12)脂肪族−、
(C3〜C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1〜C12)脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、および
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1〜C12)−脂肪族−
から独立に選択され、
または同じ原子に結合している2つのR3基は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、S、SO、およびSO2から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3員〜10員芳香族環もしくは非芳香族環を形成してもよく、ここで、該環は、(C6〜C10)アリール、(C5〜C10)ヘテロアリール、(C3〜C10)シクロアルキル、または(C3〜C10)ヘテロシクリルに必要に応じて縮合されており、
ただし、式Iの該化合物は、
でもない]。 - R1およびR2の少なくとも1つが、水素である、請求項3に記載の化合物。
- R1およびR2が、それぞれ独立に、水素である、請求項4に記載の化合物。
- R1およびR2の少なくとも1つが、それぞれの置換可能な位置において、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている(C1〜C12)−脂肪族−である、請求項3に記載の化合物。
- R1およびR2が、それぞれ独立に、それぞれの置換可能な位置において、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている(C1〜C12)−脂肪族−である、請求項6に記載の化合物。
- R1およびR2が、それぞれ独立に、非置換(C1〜C4)−脂肪族である、請求項7に記載の化合物。
- R1およびR2が、それぞれ独立に、メチル、エチルまたはアリルである、請求項8に記載の化合物。
- R1およびR2が、それぞれ独立に、(C1〜C4)−アルキルであり、ここで、R1およびR2の少なくとも1つが、少なくとも1つの(C6〜C10)−アリールで置換されている、請求項7に記載の化合物。
- R1およびR2が、それぞれ独立に、少なくとも1つの(C6〜C10)−アリールで置換されている、請求項10に記載の化合物。
- 前記少なくとも1つの(C6〜C10)−アリールが、フェニルである、請求項10または11に記載の化合物。
- R1が、H−であり、R2が、それぞれの置換可能な位置において、Jから独立に選択される0〜3個の置換基で置換されている(C1〜C12)−脂肪族−である、請求項6に記載の化合物。
- R2が、非置換(C1〜C4)−アルキルである、請求項13に記載の化合物。
- R2が、メチルまたはイソプロピルである、請求項14に記載の化合物。
- R2が、少なくとも1つの(C6〜C10)−アリールで置換されている、請求項13に記載の化合物。
- 前記少なくとも1つの(C6〜C10)−アリールが、フェニルである、請求項16に記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、C5〜C10芳香族環または非芳香族環を形成する、請求項3に記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する、請求項18に記載の化合物。
- 式I−Bを有する
[式中、
X、YおよびZは、−CR4−、−N(R4)−、−N=、−O−、および−S−から独立に選択され、
R4およびR5は、
ハロゲン、−OR3、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R3、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、=N(R3)、=N(OR3)、−N(R3)2、−SR3、−SOR3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−SO3R3、−C(O)R3、−C(O)C(O)R3、−C(O)CH2C(O)R3、−C(S)R3、−C(S)OR3、−C(O)OR3、−C(O)C(O)OR3、−C(O)C(O)N(R3)2、−OC(O)R3、−C(O)N(R3)2、−OC(O)N(R3)2、−C(S)N(R3)2、−(CH2)0〜2NHC(O)R3、−N(R3)N(R3)COR3、−N(R3)N(R3)C(O)OR3、−N(R3)N(R3)CON(R3)2、−N(R3)SO2R3、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)C(O)OR3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(S)R3、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)C(S)N(R3)2、−N(COR3)COR3、−N(OR3)R3、−C(=NH)N(R3)2、−C(O)N(OR3)R3、−C(=NOR3)R3、−OP(O)(OR3)2、−P(O)(R3)2、−P(O)(OR3)2、および−P(O)(H)(OR3)
からそれぞれ独立に選択される]、請求項1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - Xが、−O−である、請求項20に記載の化合物。
- Zが、−N=である、請求項20に記載の化合物。
- Xが、−O−であり、Zが、−N=である、請求項20に記載の化合物。
- Yが、−CR4−または−N=である、請求項20に記載の化合物。
- Yが、−CR4−であり、R4が、Hまたは(C1〜C12)−脂肪族である、請求項24に記載の化合物。
- R4が、Hである、請求項25に記載の化合物。
- R4が、(C1〜C4)−アルキル−である、請求項25に記載の化合物。
- R5が、(C1〜C12)−脂肪族−または−C(O)OR3である、請求項20に記載の化合物。
- R5が、(C1〜C4)−アルキル−である、請求項28に記載の化合物。
- R5が、メチルまたはエチルである、請求項29に記載の化合物。
- R5が、−C(O)OR3であり、ここで、R3が、(C1〜C12)−脂肪族−である、請求項28に記載の化合物。
- R3が、(C1〜C4)−アルキル−である、請求項31に記載の化合物。
- R3が、メチルである、請求項32に記載の化合物。
- Xが、−O−であり、Zが、−N=であり、Yが、−CR4−または−N=であり、R5が、(C1〜C12)−脂肪族−または−C(O)OR3である、請求項20に記載の化合物。
- 式I−Dを有する
[式中、
X、YおよびZは、−C(R4)2−、N(R4)−、−O−、および−S−から独立に選択され、
R4およびR5のそれぞれは、
ハロゲン、−OR3、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R3、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、=N(R3)、=N(OR3)、−N(R3)2、−SR3、−SOR3、−SO2R3、−SO2N(R3)2、−SO3R3、−C(O)R3、−C(O)C(O)R3、−C(O)CH2C(O)R3、−C(S)R3、−C(S)OR3、−C(O)OR3、−C(O)C(O)OR3、−C(O)C(O)N(R3)2、−OC(O)R3、−C(O)N(R3)2、−OC(O)N(R3)2、−C(S)N(R3)2、−(CH2)0〜2NHC(O)R3、−N(R3)N(R3)COR3、−N(R3)N(R3)C(O)OR3、−N(R3)N(R3)CON(R3)2、−N(R3)SO2R3、−N(R3)SO2N(R3)2、−N(R3)C(O)OR3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)C(S)R3、−N(R3)C(O)N(R3)2、−N(R3)C(S)N(R3)2、−N(COR3)COR3、−N(OR3)R3、−C(=NH)N(R3)2、−C(O)N(OR3)R3、−C(=NOR3)R3、−OP(O)(OR3)2、−P(O)(R3)2、−P(O)(OR3)2、および−P(O)(H)(OR3)から独立に選択され、
A、BおよびRは、請求項1において定義する通りである]、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - Xが、−O−である、請求項35に記載の化合物。
- Zが、−N=である、請求項35に記載の化合物。
- Xが、−O−であり、Zが、−N=である、請求項35に記載の化合物。
- Yが、−C(R4)2−である、請求項35に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR4が、Hまたは(C1〜C12)−脂肪族である、請求項39に記載の化合物。
- R4が、それぞれ独立に、Hである、請求項40に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR4が、(C1〜C4)−アルキル−である、請求項40に記載の化合物。
- R5が、(C1〜C12)−脂肪族−または−C(O)OR3である、請求項35に記載の化合物。
- R5が、(C1〜C4)−アルキル−である、請求項43に記載の化合物。
- R5が、メチルまたはエチルである、請求項44に記載の化合物。
- R5が、−C(O)OR3であり、R3が、(C1〜C12)−脂肪族−である、請求項43に記載の化合物。
- R3が、(C1〜C4)−アルキル−である、請求項46に記載の化合物。
- R3が、メチルである、請求項47に記載の化合物。
- Xが、−O−であり、Zが、−N=であり、Yが、−C(R4)2−であり、R5が、(C1〜C12)−脂肪族−または−C(O)OR3である、請求項35に記載の化合物。
- Aが、(C6〜C10)−アリール−または(C5〜C10)−ヘテロアリール−であり、該アリールまたはヘテロアリールのそれぞれが、Jから独立に選択される1〜5個の置換基で必要に応じておよび独立に置換されている、請求項1または2に記載の化合物。
- Aが、Jから独立に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項50に記載の化合物。
- 前記フェニルが、非置換であるか、または少なくとも1つのハロゲンもしくは−OR3で置換されている、請求項51に記載の化合物。
- 前記フェニルが、少なくとも1つのF、Cl、または−OCH3で置換されている、請求項52に記載の化合物。
- Aが、Jから独立に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されている5員または6員ヘテロアリールである、請求項50に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールが、ピラゾリルまたはピリジルである、請求項54に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールが、非置換であるか、または少なくとも1つの(C1〜C12)−脂肪族基で置換されている、請求項55に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールが、少なくとも1つの−CH3で置換されている、請求項56に記載の化合物。
- Bが、(C6〜C10)−アリール−または(C5〜C10)−ヘテロアリール−であり、該アリールまたはヘテロアリールのそれぞれが、Jから独立に選択される1〜5個の置換基で必要に応じておよび独立に置換されている、請求項1または2に記載の化合物。
- Bが、Jから独立に選択される1〜5個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項58に記載の化合物。
- Aが、Jから独立に選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ピラゾリルまたはピリジルである、請求項59に記載の化合物。
- Bが、フェニルであり、
Aが、−OR3から独立に選択される0〜2個の置換基で置換されているフェニル、ピラゾリルまたはピリジルであり、ここで、R3が、(C1〜C4)アルキル−、ハロゲンおよび(C1〜C4)アルキル−であり、
Rが、水素であり、
R’が、
(1)−C(O)NR1R2
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、非置換(C1〜C4)−脂肪族−であり、
またはR1およびR2は、それぞれ独立に、(C1〜C4)−アルキルであり、ここで、R1およびR2の少なくとも1つは、少なくとも1つのフェニルで置換されており、
またはR1は、Hであり、R2は、非置換(C1〜C4)−アルキルであり、
またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員非芳香族環を形成する);ならびに
(2)1個の窒素原子および1個の酸素原子を有する5員複素環式環またはヘテロアリール環(ここで、該5員複素環式環またはヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル−および−C(O)OR3から独立に選択される0〜2個の置換基を有し、ここで、R3は、(C1〜C4)アルキル−である)
からなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。 - Bが、フェニルであり、
Aが、−OR3から選択される0または1個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、R3が、(C1〜C4)アルキル−、およびハロゲンであり、
Rが、水素であり、
R’が、
(1)−C(O)NR1R2
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、(C1〜C4)−アルキル−であり、
またはR1およびR2は、それぞれ独立に、(C1〜C4)−アルキルであり、ここで、R1およびR2の少なくとも1つは、1つのフェニルで置換されており、
またはR1は、Hであり、R2は、(C1〜C4)−アルキルである);ならびに
(2)1個の窒素原子および1個の酸素原子を有する5員複素環式環またはヘテロアリール環(ここで、該5員複素環式環またはヘテロアリール環は、(C1〜C4)−アルキル−および−C(O)OR3から選択される1個の置換基を有し、ここで、R3は、(C1〜C4)アルキル−である)
からなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1から63のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的組成物。
- 認知障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を処置することを必要としている被験体において認知障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を処置するための組成物であって、請求項64に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 認知障害を伴う前記CNS障害が、加齢性認知障害である、請求項65に記載の組成物。
- 前記加齢性認知障害が、年齢が関連する記憶障害(AAMI)、軽度認知障害(MCI)または加齢性認知低下(ARCD)である、請求項66に記載の組成物。
- 前記加齢性認知障害が、軽度認知障害(MCI)である、請求項67に記載の組成物。
- 認知障害を伴う前記CNS障害が、認知症である、請求項65に記載の組成物。
- 前記認知症が、アルツハイマー病(AD)、血管性認知症、レビー小体を伴う認知症および前頭側頭型認知症からなる群から選択される、請求項69に記載の組成物。
- 前記認知症が、アルツハイマー病(AD)である、請求項70に記載の組成物。
- 認知障害を伴う前記CNS障害が、統合失調症である、請求項65に記載の組成物。
- 認知障害を伴う前記CNS障害が、がん療法と関連する、請求項65に記載の組成物。
- 認知障害を伴う前記CNS障害が、外傷後ストレス障害(PTSD)である、請求項65に記載の組成物。
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