ES2220831T3 - Derivados de benzodiacepina como moduladores receptores de gaba a. - Google Patents
Derivados de benzodiacepina como moduladores receptores de gaba a.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula general en donde R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alcoxilo C1- 7, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo o alquiltio C1-7; R2 es ¿C(O)O-alquilo inferior, isoxazol, 1, 2, 4- oxadiazol-3-ilo ó 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, cuyos anillos pueden estar sustituidos por alquilo C1-7, trifluorometilo o cicloalquilo C3-7; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)n- cicloalquilo, (CH2)n-halógeno, -(CH2)n-piridin-4-ilo, o ¿(CH2)n- fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alcoxilo C1-7, halógeno, - SO2CH3, fenilo, OCF3, nitro, CF3, -NR2, o es ¿(CH2)n- indolilo, opcionalmente sustituido por alquilo C1-7, o alcoxilo C1-7, o es pirrolidinil-5-oxo, -C(O)-NR2, - (CH2)n-OH, -(CH2)n-NR2 o ¿(CH2)n-benzo[1, 3]dioxol; R es hidrógeno o alquilo C1-7; y n es 0, 1, 2, o 3; y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, con la excepción de los siguientes compuestos: Etil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4]triazolo[3, 4-d][1, 4]benzo- diazepina-10-carboxilato, 10-(3-ciclopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1, 5- a][1, 2, 4]triazolo[4, 3-d][1, 4]-benzodiazepina, etil 3-fluoro-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4]triazolo[4, 3-d] [1, 4]-benzodiazepina-10-carboxilato, 10-(3-ciclopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)-3-fluoro-9H- imidazo[1, 5-a][1, 2, 4]triazolo[4, 3-d][1, 4]benzodiazepina, etil-3-cloro-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4]triazolo[4, 3-d] [1, 4]- benzodiazepina-10-carboxilato, 3-cloro-10-(3-ciclopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)-9H- imidazo[1, 5-a][1, 2, 4]triazolo[4, 3-d][1, 4]benzodiazepina, y 3-metil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4]triazolo[3, 4-d][1, 4- benzodiacepin-10-carboxilato de etilo.
Description
Derivados de benzodiacepina como moduladores
receptores de GABA A.
La presente invención se refiere a derivados
sustituidos de
imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina
de la siguiente fórmula
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluoro-metoxilo o alquiltio inferior;
- R^{2}
- es -C(O)O-alquilo inferior, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-il o 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, cuyos anillos pueden ser sustituidos por alquilo inferior, trifluorometilo o cicloalquilo;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-halógeno, -(CH_{2})_{n}-piridin-4-ilo, o -(CH_{2})_{n}-fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alcoxilo inferior, halógeno, -SO_{2}CH_{3}, fenilo, OCF_{3}, nitro, CF_{3}, -NR_{2}, o es -(CH_{2})_{n}-indolilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior o alcoxilo inferior, o es pirrolidinil-5-oxo, -C(O)-NR_{2}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-NR_{2} o -(CH_{2})_{n}-benzo[1,3]dioxol;
- R
- es hidrógeno o alquilo inferior; y
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
y con sus sales de adición ácida
farmacéuticamente
aceptables
con la excepción de los siguientes
compuestos:
Etil
9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
Etil
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
Etil
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
y
3-cloro-10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina
y
3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-carboxilato
de etilo.
Los derivados específicos imidazo
[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina
anteriormente mencionados, ya han sido descritos (Heterocycles, Vol.
39, Nº 2, 693-721, 1994), aunque, en este documento
se menciona que estos compuestos muestran baja afinidad por BzR
(receptor de benzodiazepina) y por lo tanto carente de actividad
anti-depresiva. Sorprendentemente, se acaba de
encontrar que esta clase de compuestos muestra gran afinidad y
selectividad para los sitios de unión del receptor GABA A \alpha5
y puede ser útil como potenciador cognitivo para el tratamiento de
trastornos cognitivos como la enfermedad de Alzheimer.
Los receptores para el mayor neurotransmisor
inhibitorio, el ácido gamma-aminobutírico (GABA),
están divididos en dos clases principales: (1) receptores GABA A,
que son miembros de la superfamilia de canales de iones dependientes
de ligando y (2) receptores GABA B, que son miembros de la familia
de los receptores de unión de la proteína-G. El
complejo receptor de GABA A que es un polímero de proteína
heteropentamérico unido a membrana está compuesto principalmente por
las subunidades \alpha, \beta y \gamma.
Actualmente han sido clonadas y secuenciadas 21
subunidades del receptor GABA A. Tres tipos de subunidades
(\alpha, \beta y \gamma) son necesarias para la construcción
de receptores recombinantes de GABA A que más estrechamente imita
las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y farmacológicas de
los receptores GABA A nativos obtenidos de células cerebrales de
mamífero. Existen fuertes evidencias que el sitio de unión de la
benzodiazepina reside entre las subunidades \alpha y \gamma.
Entre los receptores recombinantes de GABA A, el
\alpha1\beta2\gamma2 imita muchos de los efectos de los
subtipos clásicos BzR tipo-I, mientras que los
canales \alpha2\beta2\gamma2, \alpha3\beta2\gamma2 y
\alpha5\beta2\gamma2 se han designado como BzR
tipo-II.
Ha sido demostrado por McNamara y Skelton en
Psichobiology, 21:101-108 que el receptor agonista
inverso \beta-CCM de la benzodiazepina potencia el
aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo,
\beta-CCM y otros agonistas inversos de
receptores convencionales de benzodiazepina son espasmódicos o
proespasmódicos que previene su uso como agente potenciador de la
cognición en humanos. Además, estos compuestos no son selectivos
dentro de las subunidades del receptor GABA A, mientras que un
receptor parcial GABA A \alpha5 o agonista inverso total que está
relativamente libre de actividad en los sitios de unión de los
receptores GABA A \alpha1 y/o \alpha2 y/o \alpha3 puede ser
utilizado para suministrar un medicamento que es útil para potenciar
la cognición con actividad espasmódica reducida o sin ella. También
es posible usar los agonistas inversos de GABA A \alpha5 que no
están libres de actividad en los sitios de unión de los receptores
GABA A \alpha1 y/o \alpha2 y/o \alpha3 pero que son
funcionalmente selectivos para las subunidades contenedoras de
\alpha5. Sin embargo, se prefieren los agonistas inversos que son
selectivos para las subunidades \alpha5 de GABA A y que son
relativamente libres de actividad en los sitios de unión de los
receptores GABA A \alpha1, \alpha2 y \alpha3.
Los objetos de la presente invención son
compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables, la
preparación de los compuestos anteriormente mencionados, los
medicamentos que los contienen y su elaboración tanto como el uso de
los compuestos anteriormente mencionados en el control y la
prevención de la enfermedad, especialmente de enfermedades y
trastornos del tipo referido al inicio o en la elaboración de los
medicamentos correspondientes.
La indicación más preferida de acuerdo con la
presente invención es la enfermedad de Alzheimer.
Las siguientes definiciones de los términos
generales usados en la presente descripción se aplican sin
considerar si los términos en cuestión aparecen solos o en
combinación.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo
inferior" indica un grupo alquilo de cadena simple o ramificada
que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, t-butil y similares.
Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos
con 1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxilo inferior" denota un
grupo en donde los residuos alquilo son tal como se han definido
anteriormente, y que están unidos mediante un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" indica cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "cicloalquilo" indica un anillo
alquilo cíclico, que posee de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo,
por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "alquiltio inferior" significa el
grupo
-S-C_{1-7}-alquilo.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos
y orgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido
p-tolueno-sulfónico y similares.
Ejemplos preferidos son los compuestos, que
presentan una actividad de unión (Ki) inferior a 15 nM y son
selectivos para las subunidades GABA A \alpha5 y están
relativamente libres de actividad en los sitios de unión de los
receptores GABA A \alpha1 y/o \alpha2 y/o \alpha3.
Compuestos preferidos de fórmula I para el uso en
las anteriormente mencionadas enfermedades son aquellos, en que
R^{2} es el grupo -C(O)O-alquilo
inferior.
Ejemplos preferidos son los compuestos del grupo,
en donde R^{3} es hidrógeno y R^{1} es hidrógeno, metoxilo,
metilo, -SCH_{3} o halógeno, por ejemplo los siguientes
compuestos:
Etil
3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil
3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina-1015-carboxilato,
Etil
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil
9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
o
Etil
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato.
Compuestos aún más preferidos de este grupo son
aquellos, en donde R^{3} es -CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{2}-metilenodioxifenilo,
metilo, -(CH_{2})-indolilo,opcionalmente
sustituido por metoxilo, o es CH_{2}-fenilo,
sustituido por -SO_{2}CH_{3}, fenilo,
-OCF_{3}, -N(CH_{2})_{2}, NO_{2} o metoxilo, y R^{1}es metoxilo, cloro o bromo, por ejemplo los siguientes compuestos:
-OCF_{3}, -N(CH_{2})_{2}, NO_{2} o metoxilo, y R^{1}es metoxilo, cloro o bromo, por ejemplo los siguientes compuestos:
Etil-3-metoxi-7-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil-3-metoxi-7-(1H-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil-7-hidroximetil-3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil-3-metoxi-7-(3-metoxibencil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil-3-metoxi-7-[(7-metoxi-1HJ-indol-3-il)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-
10-carboxilato,
10-carboxilato,
Etil-3-bromo-7-(1H-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil-3-bromo-7-(3-metoxibencil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil
7-[2-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etil]-3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil
7-(4-metanosulfonil-bencil)-3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil-3-metoxi-7-[(bifenil-4-il)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil-3-metoxi-7-(4-trifluorometoxi-bencil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil-3-cloro-7-(4-nitro-bencil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
Etil-7-(4-dimetilamino-bencil)-3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
o
Etil
3-bromo-7-(4-dimetilamino-bencil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato.
Compuestos aún más preferidos para el uso en las
anteriormente mencionadas enfermedades son aquellos en que R^{2}
es el grupo
3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo.
Ejemplos preferidos son los compuestos de este
grupo, en donde R^{3} es hidrógeno y R^{1} es hidrógeno,
metoxilo, metilo, -SCH_{3} o halógeno, por ejemplo los siguientes
compuestos:
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metilsulfanil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina
o
3-cloro-10-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina.
Aún más preferidos son los compuestos del grupo,
en donde R^{3} es -CH_{2}-indolilo o
-CH_{2}-fenilo, opcionalmente sustituido por
-N(CH_{3})_{2} y R^{1} es cloro o bromo, por
ejemplo los siguientes compuestos:
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-(4-dimetil-amino-bencil)-3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo
[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-(1H-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]benzodiazepina o
[1,4]benzodiazepina o
7-bencil-3-cloro-10-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiaze-pina.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por métodos
conocidos en el campo, por ejemplo, por procesos descritos a
continuación, el cual comprende
a) reaccionando un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde los sustituyentes
R^{1}-R^{3} tiene el significado dado
anteriormente,
o
b) reaccionando un compuesto de fórmula
con
H_{2}NNH_{2}
para dar un compuesto de
fórmula
y ciclando ese compuesto
con
VIR^{3}-C(OC_{2}H_{5})_{3}
para proporcionar un compuesto de
fórmula
en donde
R^{1}-R^{3} tienen los significados dados
anteriormente,
o
c) modificando uno o más sustituyentes
R^{1}-R^{3} dentro de las definiciones dadas
anteriormente, y
si se desea, convirtiendo los compuestos
obtenidos en una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la
variante de reacción a) puede prepararse como sigue: un compuesto de
fórmula II, por ejemplo etil éster del ácido
6-cloro-8-metoxi-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-3-carboxílico
o etil éster del ácido
6-cloro-8-metil-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]
azulen-3-carboxílico o etil éster
del ácido
6-cloro-8-bromo-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]-azulen-3-carboxílico
es tratado con un compuesto de fórmula III, por ejemplo con
formil-hidracina, acetidrazina, hidracida del ácido
indol-3-acético,
dimetilaminoacetildrazida o similares. La reacción se lleva a cabo
en presencia de
N,N-dimetil-p-toluidina,
o N-etildiisopropilamina o incluso sin una base y se
calienta bajo reflujo en clorobenceno o p-xileno
durante algunas horas.
De acuerdo con la variante del proceso b) los
compuestos de fórmula I puede ser preparado de la siguiente manera:
Un compuesto de fórmula IV, por ejemplo etil éster del ácido
6,8-dibromo-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-3-car-boxílico
o
6-bromo-3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-8-metilsulfanil-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azuleno
es tratado con una solución anhidra de hidrazina. Un solvente
ADECUADO ES thf. La mezcla resultante se calienta durante algunas
horas. Después de enfriar y evaporar, el sólido puede usarse
directamente en el siguiente paso. El sólido obtenido se trata
entonces con el correspondiente compuesto de fórmula VI, por ejemplo
con trietil ortoformato en un alcohol, como el etanol. La mezcla se
caliente bajo reflujo durante mucha horas.
La formación de sales se efectúa a temperatura
ambiente de acuerdo con métodos que son conocidos per se y
que son familiares para cualquier entendido en el campo. No sólo son
posibles sales con ácidos inorgánicos, sino que también lo son con
ácidos orgánicos. Hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos,
citratos, acetatos, maleatos, succi-natos,
metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos y similares
son ejemplos de estas sales.
El siguiente esquema 1 describe los procesos para
la preparación de compuestos de fórmula I en más detalle. Los
materiales iniciales son compuestos conocidos o pueden ser
preparados de acuerdo con métodos conocidos en el campo, por ejemplo
de acuerdo con esquemas 2, 3 y 4.
\newpage
Esquema
1
Los sustituyentes dados en el esquema 1 están
descritos anteriormente.
De acuerdo con el esquema 1 un compuesto de
fórmula I puede prepararse como sigue: Un compuesto correspondiente
de fórmula VII, una 2H-3,1
benzoxazina-2,4(1H)5 diona
R^{1}-sustituida, y ácido
(2,4-dimetoxi-bencilamino)-acético
(VIII) es suspendido en p-xileno y es calentado bajo
argón durante alrededor de 2 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, sobrevino una cristalización espontánea. El compuesto de
fórmula IX obtenido se disuelve en tolueno en presencia de
N,N-dimetil-p-toluidina.
Se añade entonces cloruro de óxido fosfórico y la solución es
calentada y después de la conclusión de la reacción el tolueno es
evaporado. El compuesto obtenido de fórmula X se disuelve entonces
en THF y añadido a una mezcla de una solución enfriada de
diisopropilamida de litio THF y etil éster del ácido
(E)-(dimetilamino-metilenamino)-acético
o de
(E/Z)-N'-(3-ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-5-il-metil-dimetil-formamida.
En otro paso más el compuesto obtenido de fórmula XII se disuelve en
una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y ácido
tri-fluoroacético y tratado entonces con ácido
trifluoro-metanosulfónico. El compuesto obtenido de
fórmula XIII es purificado de forma convencional. Una mezcla de ese
compuesto y
N,N-dimetil-p-toluidina
es disuelta en clorobenceno bajo argón y cloruro de óxido fosfórico
o bromuro es añadido entonces a temperatura ambiente y la mezcla es
calentada en reflujo. El compuesto obtenido de fórmula XIV es
purificado por métodos conocidos. Si "hal" en fórmula XIV es
cloruro, un compuesto de fórmula I puede obtenerse por reacción de
un compuesto de fórmula XIV, por ejemplo el compuesto etil éster del
ácido
6-cloro-8-metoxi-4H-2,510b-triazabenzo[e]azuleno3-carboxílico,
con la formilhidracina correspondiente de fórmula III. La reacción
se lleva a cabo en la presencia de
N,N-dimetil-p-toluidina,
o N etildiisopropilamina o incluso sin una base y es calentado en
clorobenceno o p-xileno bajo reflujo. Si "hall"
en fórmula XIV es bromo, un compuesto de esta fórmula, por ejemplo
etil éster del ácido
6,8-dibromo-4H-2,510b-triazabenzo[e]azulen-3-carboxílico,
es tratado con una solución anhidra de hidracina y el compuesto
sólido obtenido de fórmula V puede usarse directamente en el último
paso de reacción. Finalmente, un compuesto de fórmula I es obtenido
por calentamiento bajo reflujo una mezcla de un compuesto de fórmula
V en etanol, que contiene trietilortoformato.
Esquema
2
R^{1} en esquema 2 tiene el significado dado
anteriormente. De acuerdo con el esquema 2 se prepara el material
inicial de fórmula VII. Un compuesto de fórmula XV es hidrogenado de
forma convencional al correspondiente ácido
2-aminobenzoico de fórmula XVI. Este compuesto se
disuelve entonces en dioxano y tratado con
bis(triclorometil)carbonato bajo reflujo.
Esquema
3
El esquema 3 describe la preparación de los
materiales iniciados conocidos. Los procesos para la preparación de
estos compuestos son también conocidos o pueden llevarse a cabo de
forma análoga a los métodos conocidos. Por ejemplo,
N-[(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5il)metil]-ftalamida
es preparado por reacción de N-ftaloilglicina en
DMF y 1,1'-carbonildiimidazol, y seguido por la
adición de ciclo-propanocarboxamidoxina. La
N-[(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metilftalamida
obtenida es disuelta entonces en 1,2-dicloroetano y
se añade N-metilhidracina. El
4-(aminometil)-3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol
obtenido es tratado entonces con N,N-dimetil
formaldehído dietil acetal y calentado a 130ºC y el material inicial
deseado
(E/Z)-N'-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil-N,N-dimetilformamidina
es obtenido.
\newpage
Esquema
4
De acuerdo con el esquema 4 el material inicial
etil éster del
(E)-(dimetilamino-metilenamino)acético puede
ser preparado de una mezcla de glicina y
N,N-dimetil-formamidadietilacetal en
etanol.
Como se ha mencionado al principio, los
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente utilizables
poseen propiedades farmacológicamente valiosas. Se ha encontrado que
los compuestos de la presente invención son ligandos para los
receptores para GABA A que contienen la subunidad \alpha5 y son
por lo tanto útiles en la terapia donde es necesaria la potenciación
de la cognición.
Los compuestos fueron investigados de acuerdo con
las pruebas dadas hasta aquí.
La afinidad de los compuestos en los subtipos de
receptor GABA A se midieron por competición para
[^{3}H]flumazenil (85 Ci/mmol; Amersham) unido a células
SF9 expresando receptores de rata de composición
\alpha1\beta3\gamma2, \alpha2\beta3\gamma2,
\alpha3\beta3\gamma2 y \alpha5\beta3\gamma2.
Los pellets celulares fueron suspendidos en
tampón Krebs-tris (4,8 mM KCl, 1,2 mM CaCl_{2},
1,2 mM MgCl_{2}) 120 mM Nal, 15 mM Tris; pH 7,5; tampón de ensayo
de unión, homogeneizado por polyton para cs. 15 seg en hielo y
centrifugado en UZ por 30 min a 4ºC (100.000 g; rotor: TFT 4.594 =
300.000 rpm). Los pellets celulares fueron resuspendidos en tampón
Krebs-tris y homogeneizado por polyton para cs. 15
seg en hielo. Se prepararon alícuotas de 1 ml, se midió la proteína
por el (método Bradford) y las alícuotas de membrana resultantes se
almacenaron a -70ºC.
Los ensayos de unión de radioligandos se llevaron
a cabo en un volumen de 200 \muL (placas de 96 pocillos) que
contienen 100 \muL de células, [^{3}H]flumazenil a una
concentración de 1 nM para las subunidades
\alpha1\alpha2\alpha3 y 0,5 nM para la subunidad \alpha5 y
el compuesto prueba en el rango de 10^{-10}- 3 x 10^{-6} M. Las
uniones inespecíficas se definieron por 10^{-5} M de diazepam y
típicamente representadas por menos del 5% del total de unión. Los
ensayos se incubaron hasta equilibrio durante 1 hora a 4ºC y
sedimentado en unifiltros GF/C (Packard) por filtración usando un
sedimentador Packard y limpiando con tampón de lavado enfriado (50
mM Tris; pH 7,5). Después de secar, la radioactividad retenida en el
filtro se detectó por contaje de centelleo líquido. Los valores de
Ki se calcularon usando Excel-Fit (Microsoft) y son
resultado de dos determinaciones.
Los compuestos de los ejemplos acompañantes
fueron probados en los ensayos descritos anteriormente, y se halló
que todos poseían un valor de Ki para el desplazamiento de
[^{3}H]flumazenil de la subunidad \alpha5 del receptor
GABA A de rata de 100 nM o menos. En una realización preferida los
compuestos de la invención están selectivamente unidos a la
subunidad \alpha5 respecto a las subunidades, \alpha1, \alpha2
y \alpha3.
En la siguiente tabla se muestran los datos de
actividad de algunos compuestos preferidos:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de fórmula I tanto como sus sales
de adición ácida farmacéuticamente utilizables pueden ser usados
como medicamentos, pej. en la forma de preparaciones farmacéuticas.
Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, pej.
en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas
de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La
administración puede también efectuarse rectalmente, pej. en forma
de supositorios, o parenteralmente, pej. en forma de soluciones
inyectables.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición ácida pueden ser procesadas con excipientes orgánicos o
inorgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de elatina
dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido
esteárico o sus sales etc. pueden usarse como excipientes pej. para
comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Excipientes
adecuados para cápsulas de gelatina blanda son pej. aceites
vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semilíquidos, etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de
soluciones o jarabes son pej. agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido, glucosa, etc.
Excipientes adecuados para soluciones inyectables
son pej. agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales,
etc.
Excipientes adecuados para supositorios son pej.
aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semilíquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener preservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes
humidificantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes,
potenciadores del sabor, sales para variar la presión osmótica,
tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden
contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios rangos y,
por supuesto, se adecuará según las necesidades de cada caso en
particular. En general, en caso de administración oral, será
apropiada una dosis diaria de 10 a 1.000 mg por persona de un
compuesto de fórmula general I, aunque el límite superior
anteriormente descrito puede superarse cuando sea necesario.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
Intermediario
A
Este intermediario es conocido^{1} y puede ser
preparado por métodos, conocidos en el campo, por ejemplo de la
siguiente forma:
Se disolvieron 100 g de glicina (1,33 ml) en 1 N
de NaOH (1,6 L) y se trataron con una solución de
2,4-dimetoxibenzaldehído (200 g, 1,20 mol) en MeOH
(800 mL). La solución resultante se hidrógeno sobre 10% Pf/C (40 g)
a 1,1 bar de H_{2}, durante 2 h a temperatura ambiente. El
catalizador se filtró y se lavó con MeOH (500 mL). El filtrado se
concentró en cs. 2 L por destilación de todo el MeOH. La solución
acuosa resultante se enfrió en hielo, y se acidificó a pH 4 con 3 N
de HCl (ca. 500 mL), causando la precipitación del producto. El
sólido blanco se filtró, y se lavó con agua helada (200 mL). Los
cristales húmedos se secaron a 60ºC, primero a 25 mbar toda la
noche, luego a 0,1 mbar durante 8 h. Se obtuvieron 232 g (85%),
contaminado con un 3% de NaCl, pero que se usó sin más purificación.
pf 115ºC m/z 225 (M).
Intermediario
B
Este intermediario es conocido^{2} y puede ser
preparado por métodos, conocidos en el campo, por ejemplo de la
siguiente forma:
Método
A
Una mezcla de Glicina (69,8 mL, 0,8 mol) y
N,N-dimetilformamida dietilacetal (69,8 5 mL, 4,0
mol) se calentó bajo reflujo y el etanol formado se eliminó por
métodos de trampa de Dean-Stark. Destilación.
Rendimiento: 108,4 g (86%): pe 120-122ºC/28
mbar.
Método
B
Se disolvió etil éster de glicina HCl en
porciones en 10% de Na_{2}CO_{3} acuoso. La solución resultante
se saturó con NaCl, se filtró, y el filtrado se extrajo dos veces
con CH_{2}Cl_{2} (400 mL). La capa orgánica se secó, se filtró y
se evaporó cuidadosamente. El residuo se destiló a 45ºC/18 mbar. Se
obtuvo etil éster de glicina (32 g, 43%) como un líquido
incoloro.
Se disolvió etil éster de glicina (35 g, 339
mmol) en N,N-dimetilformamida dietil acetal (64 mL,
373 mL) y se calentó a 130ºC. El etanol se destiló (ca. 20 mL)
mediante métodos de trampa de Dean-Stark. El residuo
se destiló a 110ºC/19 mbar. Se obtuvo un líquido amarillento (52 g,
97%). m/z 159 (M+H).
Intermediario
C
Paso
1
Se disolvió N-ftaloilglicina
(90,7 g, 442 mmol) en porciones (por la aglomeración) en DMF (500
mL). Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (78,9 g, 486
mmol) en porciones (atención a evolución de CO). La suspensión
resultante se calentó a 80ºC durante 20 min y luego se enfrió a
temperatura ambiente, luego se añadió
ciclopropano-carboxamidoxima^{1} y se calentó a
110ºC durante 2 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente,
entonces se vertió en agua (4 L), se agitó durante 15 min, se
filtró, se lavó con agua (400 mL) y se secó. Rendimiento: 104 g
(87%). Pf 115ºC m/z 269 (M).
Paso
2
Se disolvió
N-[(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-ftalimida
(104 g, 387 mml) en 1,2-dicloroetano (500 mL), se
añadió N-metilhidracina (22,4 mL, 426 mmol) y la
solución se sometió a reflujo durante 5 h. La suspensión se enfrió
en hielo, el precipitado
(2-metil-2,3-dihidro-ftalazina-1,4-diona)
se filtró y se lavó con
1,2-dicloro-etano (100 mL). El
filtrado se evaporó y el residuo se destiló a 70ºC/0,4 mbar
(bat-T 100-150ºC). Rendimiento: 39,3
g (73%) m/z 139 (M).
Paso
3
Se disolvió 4-(amino
metil)-3-ciclopropil-1,2,4-oxa-diazol
(39,3 g, 282 mmol) en N,N-dimetilformaldehído
dietil acetal (77 mL, 451 mmol) y se calentó a 130ºC hasta que todo
el EtOH se destiló (condensador Hickmann). Se aplicó entonces el
vacío para eliminar el exceso de reactivo y entonces el producto se
destiló a 140-150ºC baño-T/0,1 mbar.
Rendimiento: 49,3 g (90%) m/z 195 (MH^{+}).
Paso
1
Este intermediario es conocido^{3} y puede
prepararse por métodos, conocidos en el campo, por ejemplo de la
siguiente manera:
Se disolvió ácido
2-amino-5-metoxibenzoico
(19,3 g, 115 mmol) en dioxano (200 mL), se trató con
bis(triclorometil) carbonato (11,3 g, 38 mmol) y sometió a
reflujo durante 1 h. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente,
los cristales se enfriaron y se lavaron con dioxano (20 mL) el licor
madre se evaporó y el residuo se cristalizó con etil acetato.
Rendimiento: 20,9 g (94%) pf 244ºC (dec). m/z 193 (M).
Paso
2
Se suspendieron
6-metoxi-2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona
(23 g, 119 mmol) y ácido
(2,4-dimetoxi-bencilamino)-acético^{1}
(27 g, 120 mmol) en p-xileno (500 mL) y calentado
bajo argón en reflujo (140ºC) durante 2 h. La solución caliente se
enfrió a temperatura ambiente, para que se diera la cristalización
espontánea. Los cristales se filtraron y se lavaron con
p-xileno (50 mL). Rendimiento: 39 g (92%). pf 196ºC.
m/z 356 (M).
Paso
3
Se mezclaron
4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-metoxi-3,4-dihidro-1H-benzo[e]-[1,4]diazepina-2,5-diona
(23,7 g, 67
mmol) y N,N-dimetil-p-toluidina (19,2 mL, 133 mmol) en tolueno (200 mL) y calentado a 100ºC. Entonces se añadió gota a gota de cloruro de óxido fosfórico (6,7 mL, 73 mmol) y se calentó a 100ºC de forma continuada durante 2,5 h. La solución rojo oscura resultante se evaporó y el residuo se redisolvió en THF (150 mL) y se usó directamente en el paso siguiente.
mmol) y N,N-dimetil-p-toluidina (19,2 mL, 133 mmol) en tolueno (200 mL) y calentado a 100ºC. Entonces se añadió gota a gota de cloruro de óxido fosfórico (6,7 mL, 73 mmol) y se calentó a 100ºC de forma continuada durante 2,5 h. La solución rojo oscura resultante se evaporó y el residuo se redisolvió en THF (150 mL) y se usó directamente en el paso siguiente.
Paso
4
Se disolvió hexametildisilazano (48,5 mL; 66
mmol) en THF (150 mL), se enfrió bajo argón a -70ºC, y se trató
lentamente con una solución 1,6 M de n-BuLi en
hexano (145 mL, 233 mmol). Después de agitar durante 1 h a -70ºC,
una solución de etil éster del ácido
(E)-(dimetilamino-metilenamino)-acético
(21 g, 133 mmol) en THF (50 mL) se añadió, y se continuó agitando
durante 1 h a -70ºC. Entonces se añadió una solución de
2-cloro-4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-metoxi-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona
(24,9 g, 66 mmol) en THF (150 mL) a -70ºC, y se dejó calentar a 10ºC
por encima cs. 1 h, entonces se enfrió ora vez a -30ºC. Se añadió
ácido acético puro (38 mL, 664 mmol) lentamente a -30ºC, la
suspensión turbia se dejó calentar hasta 0ºC, se añadió agua (40
mL), y la solución resultante se sometió a reflujo durante 1 h,
dejando formar un precipitado espeso. La suspensión caliente se
diluyó con agua (450 mL), se enfrió a 30ºC, se filtró y los
cristales blancos se lavaron con TF/agua 1:1 (400 mL), y se secaron
a 25 mbar/60ºC. Rendimiento: 16,7 g (56%). pf 204ºC. m/z 451
(M).
\newpage
Paso
5
Se suspendió etil éster del ácido
5-(2,4-dimetoxi-bencil)-8-metoxi-6-oxo-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-3-carboxílico
(9,8 g, 22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL), se enfrió en hielo, y
se diluyó lentamente con ácido trifluoroacético (50 mL). La solución
clara resultante se trató a 5ºC con ácido
trifluoro-metanosulfónico (3,8 mL, 44 mmol). La
solución roja actual se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se
evaporó hasta secarla, y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(500 mL), y 2 x 10% NaHCO_{3} (500 mL). El producto bruto (ca. 10
g) se digirió con etil acetato caliente (100 mL), se permitió que se
enfriara, y los cristales blancos (5,6 g, 85&) se filtraron. pf
240ºC m/z 301 (M).
Paso
6
Se mezclaron etil éster del ácido
8-metoxi-6-oxo-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-carboxílico
(7,5 g, 25 mmol) y
N,N-dimetil-p-toluidina
(10,8 mL, 75 mmol) en clorobenceno (80 mL) bajo argón. Se añadió
cloruro de óxido fosfórico (3,4 mL, 37 mmol) a temperatura ambiente,
y la mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h. La solución
resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}/acetona 100:15 (300 mL), y directamente purificado
por cromatografía flash en gel de sílice en CH_{2}Cl_{2}/acetona
100:15. El producto blanco se recristalizó por disolución en etil
acetato caliente (300 mL), se concentró hasta que empezó la
precipitación (ca. 100 mL). Rendimiento: 7 g (88%). pf 186ºC m/z 301
(M).
Paso
7
Se sometieron a reflujo etil éster del ácido
6-cloro-8-metoxi-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-carboxílico
(0,1 g, 0,31 mmol), formilhidracina (41 mg, 0,69 mmol), y
N-etildiisopropilamina (0,054 mL, 0,31 mmol) en
clorobenceno (1 mL) durante 4 h. La mezcla de reacción se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}/agua, la capa orgánica se secó y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 30:1. pf 197ºC m/z 325 (M).
Paso
1
Este intermediario es conocido y puede ser
preparado por métodos, conocidos en el campo, por ejemplo de la
siguiente manera:
Se calentó bajo reflujo una mezcla de ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(45,2 g, 0,30 mol) y etil cloroformato (31,4 mL, 0,33 mol) en
dioxano (250 mL) durante 4,5 h. Después de enfriar, se añadió
cloruro de acetilo (50 mL) y se calentó bajo reflujo continuado
durante 4 h más. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y el
sólido resultante se digirió con terc-butil metil
éter: heptano (1:1, 400 mL) calentado bajo reflujo durante 1 h. El
sólido se filtró y se lavó con terc-butil metil
éter: heptano (1:1, 80 mL). Rendimiento: 47,7 g (90%). M/z 177
(M).
Paso
2
Una suspensión de
6-metil-2H-3,1-benzoxacina-2,4(1H)-diona
(18,3 g, 103 mmol) que contiene ácido
(2,4-dimetoxi-bencilamino)-acético
(25,6 g, 114 mmol) en p-xileno (125 mL) se calentó
bajo reflujo (150ºC) durante 2,5 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente el precipitado se filtró y se lavó con
p-xileno (2 x 20 ml). Rendimiento: 34,1 g (97%). M/z
341 (MH^{+}).
Paso
3
Se mezclaron
4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-metil-3,4-di-hidro-1H-benzo[e]-[1,4]diazepina-2,5-diona
(34,0 g, 100
mmol) y N,N-dimetil-p-toluidina (28,9 mL, 200 mmol) en tolueno (100 mL) y calentado a 100ºC. Se añadió entonces oxicloruro fosfórico (10,1 mL, 110 mmol) gota a gota y se calentó a 100ºC de forma continua durante 2,5 h. La solución rojo oscura resultante se usó directamente en el paso siguiente.
mmol) y N,N-dimetil-p-toluidina (28,9 mL, 200 mmol) en tolueno (100 mL) y calentado a 100ºC. Se añadió entonces oxicloruro fosfórico (10,1 mL, 110 mmol) gota a gota y se calentó a 100ºC de forma continua durante 2,5 h. La solución rojo oscura resultante se usó directamente en el paso siguiente.
\newpage
Paso
4
Se disolvió hexametildisilazano (68,7 mL, 330
mmol) en THF (350 mL), se enfrió bajo argón a -70ºC, y se trató
lentamente con una solución 1,6 M de n-BuLi en
hexano (206 mL, 330 mmol). Después de agitar durante 1 h a -70ºC, se
añadió una solución de etil éster del ácido
(E)-(dimetilaminometilenamino)-acético (31,6 g, 200
mmol) en THF (30 mL), y agitado continuamente durante 1 h a -70ºC.
Se añadió entonces una solución de
2-cloro-4-(2,4-dimetoxibencil)-7-metil-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona
(35,9 g, 100 mmol) (preparado como se ha descrito anteriormente) a
-70ºC, y se dejó calentar hasta 10ºC durante 1 h, entonces se enfrió
otra vez a -30ºC. Después de 30 min, se añadió acético ácido (57 mL)
a -30ºC y la suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente y se
añadió agua (57 mL) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo
durante 14 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y entonces se
disolvió en DCM (300 mL). Esta solución se lavó con HCl (1 M, 2 x
100 mL) y 10% de carbonato de sodio hidrógeno (100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Cromatografía en gel de sílice
eluyendo con EtOAc. Rendimiento: 17,6 g (41%). m/z 436
(MH^{+}).
Paso
5
Se suspendió etil éster del ácido
5-(2,4-dimetoxi-bencil)-8-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]
azulen-3-carboxílico (9,8 g, 23
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL), se enfrió en hielo, y se diluyó
lentamente con ácido trifluoroacético (30 mL). La solución
resultante se trató a 5ºC con ácido trifluorometanosulfónico (3,0
mL, 34 mmol). La solución roja se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. La mezcla se evaporó entonces y se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (20 mL), se lavó con 10% de carbonato de sodio
hidrógeno (2 x 5 mL) y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó. Trituración con EtOAc. Rendimiento: 9,55 g (92%). M/z
283 (M-H^{-}).
Paso 6 y Paso 7 (sin aislar el etil
éster del ácido
6-cloro-8-metil-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-carboxílico)
Se mezclaron etil éster del ácido
8-metil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-carboxílico
(9,5 g, 33 mmol) y
N,N-dimetil-p-toluidina
(14,4 ml, 99 mmol) en clorobenceno (100 mL) bajo argón. Se añadió
oxicloruro fosfórico (4,6 mL, 50 mmol) a temperatura ambiente y la
mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 1,5 h. Después de
enfriar, la mezcla se evaporó y se usó en el siguiente paso. La
mezcla se disolvió en clorobenceno (100 mL) y entonces se añadió
N,N-etildiisopropilamina (5,7 mL, 33 mmol) y
formilhidracina (4,4 g, 66 mmol) y la mezcla resultante se calentó
bajo reflujo durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y agua (20 mL). La capa
orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó.
Cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc. Rendimiento: 2,85
g (28%). m/z 310 (MH^{+}). Pf 236-238ºC.
Paso
1
Se calentó bajo reflujo una mezcla de ácido
2-amino-5-isopropilbenzoico
(30 g, 16,7 mmol) y etil cloroformato (1,75 mL, 18,4 mmol) en
dioxano (20 mL) durante 2 h. Después de enfriar, se añadió cloruro
de acetilo (1,4 mL) y se calentó bajo reflujo continuado durante
otras 3 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y el sólido
resultante se digirió con terc-butil metil éter:
heptano (1:1, 20 mL) calentado bajo reflujo durante 1 h. El sólido
se filtró entonces y se lavó con terc-butil metil
éter: heptano (1:1, 10 mL). Rendimiento 3,1 g (89%). m/z 204
(M-H^{-}).
Paso
2
Se calentó bajo reflujo (150ºC) una suspensión de
6-isopropil-1H-benzo[d][1,3]oxacina-2,4-diona
(3,0 g, 15 mmol) que contiene ácido
(2,4-dimetoxi-bencilamino)acético
(3,7 g, 16 mmol) en p-xileno (40 mL) durante 2,5 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente el precipitado se filtró y
se lavó con p-xileno (2 x 20 ml). Rendimiento: 4,9 g
(90%). m/z 367 (M-H^{-}).
\newpage
Paso
3
Se mezclaron
4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-isopropil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
(1,5 g, 4,1
mmol) y N,N-dimetil-p-toluidina (1,76 mL, 12,2 mmol) en tolueno (8 mL) y calentado a 100ºC. Se añadió entonces gota a gota oxicloruro fosfórico (559 \muL, 6,1 mmol) y se calentó a 100ºC de forma continua durante 2,5 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y se disolvió en THF (10 mL) y se usó directamente en el siguiente paso.
mmol) y N,N-dimetil-p-toluidina (1,76 mL, 12,2 mmol) en tolueno (8 mL) y calentado a 100ºC. Se añadió entonces gota a gota oxicloruro fosfórico (559 \muL, 6,1 mmol) y se calentó a 100ºC de forma continua durante 2,5 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y se disolvió en THF (10 mL) y se usó directamente en el siguiente paso.
Paso
4
Se disolvió hexametildisilazano (2,8 mL, 13,4
mmol) en THF (25 mL), se enfrió bajo argón a -70ºC, y se trató
lentamente con una solución 1,6 M de n-BuLi en
hexano (8,4 mL, 13,4 mmol). Después de agitar durante 1 h a -70ºC,
se añadió una solución de etil éster del ácido
(E)-(dimetilamino-metilenamino)-acético
(1,28 g, 8,1 mmol) en THF (5 mL), y se agitó de forma continua
durante 1 h a -70ºC. Se añadió entonces una solución de
2-cloro-4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-isopropil-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]-dia-zepin-5-ona
(1,59 g, 4,1 mmol) (preparado como se ha descrito anteriormente) a
-70ºC, y se dejó calentar a 10ºC durante 1 h, entonces se enfrió
otra vez a -30ºC. Después de 30 min, se añadió acético ácido (3,0
mL) a -30ºC y la suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente
y se añadió agua (3,0 mL) y la mezcla resultante se calentó bajo
reflujo durante 14 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y
entonces se disolvió en DCM (30 mL). Esta solución se lavó entonces
con HCl (1 M, 2 x 15 mL) y carbonato de sodio hidrógeno (sat., 10
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Cromatografía en gel
de sílice eluyendo con EtOAc: hexano (19:1). Rendimiento: 1,9 g
(99%). m/z 464 (MH^{+}).
Paso
5
Se suspendió etil éster del ácido
5-(2,4-dimetoxi-bencil)-8-isopropil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]-azulen-3-carboxílico
(410 mg, 0,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 mL), se enfrió en hielo,
y se diluyó lentamente con ácido trifluoroacético (2,0 mL). La
solución resultante se trató a 5ºC con ácido
trifluorometanosulfónico (1,0 mL, 1,3 mmol). La solución roja se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporó
entonces y se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 mL), se lavó con
carbonato de sodio hidrógeno (10%, 2 x 5 mL) y la capa orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Trituración con EtOAc.
Rendimiento: 250 mg (90%). m/z 313 (MH).
Paso
6
Se mezclaron etil éster del ácido
8-isopropil-6-oxo-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-carboxílico
(1,8 g, 5,6 mmol) y
N,N-dimetil-p-toluidina
(2,4 mL, 16,9 mmol) en clorobenceno (10 mL) bajo argón. Se añadió
oxicloruro fosfórico (771 \muL, 8,4 mmol) a temperatura ambiente y
la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 h. Después de
enfriar, la mezcla se evaporó. Cromatografía en gel de sílice
eluyendo con EtOAc. Rendimiento: 1,3 g (68%).
Paso
7
Se calentaron bajo reflujo etil éster del ácido
6-cloro-8-isopropil-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-carbo-xílico
(50 mg, 0,15 mmol), formilhidracina (10 mg, 0,17 mmol), y
N,N-dimetil-p-toluidina
(24 \muL, 0,17 mmol) en clorobenceno (2 mL) durante 10 h. La
reacción 20 la mezcla entonces se evaporó. Cromatografía por HPLC
preparativa. Rendimiento 8,7 mg (17%) m/z 338 (M) pf
160-163ºC.
(Método
A)
Paso
1
Se calentó bajo reflujo una suspensión de
6-bromo-2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona
(22,0 g, 91 mmol) que contiene ácido
(2,4-dimetoxi-bencilamino)-acético
(22,5 g, 100 mmol) en p-xileno (200 mL) (150ºC)
durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente el
precipitado se filtró y se lavó con p-xileno (100
ml). Rendimiento: 33,5 g (91%) m/z 403/405 (M).
Paso
2
Se mezclaron
4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-bromo-3,4-di-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
(3,0 g, 7,4
mmol) y N,N-dimetil-p-toluidina (2,1 mL, 14,8 mmol) en tolueno (30 mL) y calentado a 100ºC. Se añadió entonces oxicloruro fosfórico (745 PL, 8,1 mmol) gota a gota y se calentó a 100ºC de forma continua durante 2,5 h. La solución rojo oscura resultante se evaporó y el residuo se disolvió en THF (10 mL) y se usó directamente en el siguiente
paso.
mmol) y N,N-dimetil-p-toluidina (2,1 mL, 14,8 mmol) en tolueno (30 mL) y calentado a 100ºC. Se añadió entonces oxicloruro fosfórico (745 PL, 8,1 mmol) gota a gota y se calentó a 100ºC de forma continua durante 2,5 h. La solución rojo oscura resultante se evaporó y el residuo se disolvió en THF (10 mL) y se usó directamente en el siguiente
paso.
Paso
3
Se disolvió hexametildisilazano (5,1 mL, 24,4
mmol) en THF (30 mL), se enfrió bajo argón a -70ºC, y se trató
lentamente con una solución 1,6 M de n-BuLi en
hexano (14,5 mL, 23,3 mmol). Después de agitar durante 1 h a -70ºC,
se añadió una solución de etil éster del ácido
(E)-(dimetilamino-metilenamino)-acético
(2,34 g, 14,8 mmol) en THF (10 mL), y se agitó continuadamente
durante 1 h a -70ºC. Se añadió entonces una solución de
2-cloro-4-(2,4-dimetoxibencil)-7-bromo-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona
(3,1 g, 7,4 mmol) en THF (10 mL) (preparado como se ha descrito
anteriormente) a -70ºC, y se dejó calentar a 10ºC durante 1 h,
entonces se enfrió otra vez a -30ºC. Después de 30 min, se añadió
ácido acético (8 mL) a -30ºC y la suspensión se dejó calentar a
temperatura ambiente y se añadió agua (8 mL) y la mezcla resultante
se calentó bajo reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla
se evaporó y entonces se disolvió en DCM (30 mL). Esta solución se
lavó entonces con HCl (1 M, 2 x 15 mL) y carbonato de sodio
hidrógeno (sat., 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó.
Cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc. Rendimiento: 0,9
g (24%) m/z 500/502 (M).
Paso
4
Se suspendió etil éster del ácido
5-(2,4-dimetoxi-bencil)-8-bromo-6-oxo-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]
azulen-3-carboxílico (2,6 g, 5,2
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL), se enfrió en hielo, y se diluyó
lentamente con ácido trifluoroacético (11,9 mL). La solución
resultante se trató a 5ºC con ácido trifluorometanosulfónico (680
\muL, 7,8 mmol). La solución roja se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 h. La mezcla se evaporó entonces y se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (50 mL), se lavó con carbonato de sodio hidrógeno
(10%, 2 x 25 mL) y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó. Trituración con EtOAc. Rendimiento: 1,8 g (100%) m/z
350/352 (M).
Pasos 5 y
6
Se mezclaron etil éster del ácido
8-bromo-6-oxo-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-carboxílico
(0,2 g, 0,6 mmol) y
N,N-dimetil-p-toluidina
(165 \mul, 1,1 mmol) en tolueno (5 mL), se trató con bromuro de
fosforil (180 mg, 0,6 mmol) y se sometió a reflujo durante 5 h.
Después de enfriar, la mezcla se evaporó y el residuo se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y entonces se evaporó. El residuo se
disolvió en THF (10 mL) y se trató con una solución de hidracina
anhidra (1 M, en THF, 2,0 mL, 0,2 mmol) y la mezcla resultante se
calentó bajo reflujo durante 12 h. Después de enfriar la mezcla se
evaporó y el sólido se usó directamente en el siguiente paso m/z
364/366 (M).
Paso
7
Se calentó bajo reflujo una mezcla de etil éster
del ácido
8-bromo-6-hidrazino-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-carboxílico
(0,4 g, 0,6 mmol) en etanol (16 mL) que contiene trietil ortoformato
(285 \muL, 1,7 mmol) durante 18 h. Después de enfriar la mezcla se
evaporó. Cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc.
Rendimiento: 4,6 mg (5%). m/z 274/376 (M). pf
198-200ºC.
\newpage
(Método
B)
Etil éster del ácido
8-bromo-6-oxo-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-3-carboxílico
(2,3 g, 6,4 mmol) y
N,N-dimetil-p-toluidina
(2,8 mL, 19,3 mmol). Se mezclaron en clorobenceno (25 mL) bajo
argón. Se añadió oxicloruro fosfórico (882 \muL, 0,96 mmol) a
temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo
durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó. Cromatografía
en gel de sílice eluyendo con EtOAc. Rendimiento: 1,4 g (59%). m/z
368/370 (M).
Paso
1
Se disolvió hexametildisilazano (20 mL, 139 mmol)
en THF (250 mL), se enfrió a -70ºC, y se trató lentamente con una
solución 1,6 M de n-BuLi en hexano (88 mL). Después
de agitar durante 15 min. a -70ºC, se añadió una solución de
(E/Z)-N'-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)N,N-di-metil-formamidina
(16,4 g, 840 mmol) en THF (50 mL) durante 15 min. La solución
naranja resultante se agitó durante 30 min a -70ºC, entonces la
solución bruta de tolueno de la
2-cloro-4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-metoxi-3,4-dihidrobenzo[e]
[1,4]diazepin-5-ona (13,5 g,
42 mmol) se añadió durante 15 min. y se agitó a -70ºC
continuadamente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a
-70ºC con ácido acético (30 mL) y se dejó calentar a temperatura
ambiente. Se añadió agua (30mL) y la solución rojo fuerte se calentó
a reflujo durante 2 h, y entonces se evaporó. El residuo se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y se extrajo con 1 N HCl y 10%
NaHCO_{3}. El producto se cristalizó directamente de \mu
CH_{2}Cl_{2}. Rendimiento: 11 g (53%). pf >240ºC. m/z 487
(M).
Paso
2
Se disolvió
3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-(2,4-dimetoxi-bencil)-8-metoxi-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-
benzo[e]azulen-6-ona (5 g, 10,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL), se enfrió a 0ºC, entonces se añadió TFA (30 mL), seguido por ácido trifluorometanosulfónico (2 mL, 22,9 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, se evaporó, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, (10 mL), y se extrajo con 10% NaHCO_{3}. El producto precipitó hasta la evaporación de CH_{2}Cl_{2}. Rendimiento: 3 g (86%); pf 245ºC. m/z 337 (M).
benzo[e]azulen-6-ona (5 g, 10,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL), se enfrió a 0ºC, entonces se añadió TFA (30 mL), seguido por ácido trifluorometanosulfónico (2 mL, 22,9 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, se evaporó, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, (10 mL), y se extrajo con 10% NaHCO_{3}. El producto precipitó hasta la evaporación de CH_{2}Cl_{2}. Rendimiento: 3 g (86%); pf 245ºC. m/z 337 (M).
Paso
3
Se mezclaron
3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-8-metoxi-4,5-dihidro-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-6-ona
(1 g, 3 mmol) y
N,N-dimetil-p-toluidina
(0,856 mL, 5,9 mmol) en tolueno (25 mL), se trató con bromuro de
fosforilo (0,935 g, 3,3 mmol), y se sometió a reflujo durante 15 h.
El tolueno se evaporó y el residuo se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}(50 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se
secó, se evaporó, se redisolvió en THF (50 mL), y se trató a reflujo
toda la noche con una solución 1 M de hidracina anhidra en THF (10
mL, 10 mmol). La mezcla se evaporó y directamente se cromatografió
en el gel de sílice en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1. Se obtuvo sólido
marronoso (0,4 g, 38%). m/z 352
(MH^{+}).
(MH^{+}).
Paso
4
Se sometieron a reflujo
[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-8-metoxi-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-il]-hidracina
(0,1 g, 2,8 mmol) y trietil ortoformato (0,142 mL, 0,85 mmol) en
etanol (8 mL) durante 14 h. La solución resultante se enfrió en
hielo y los cristales blancos se filtraron. Rendimiento: 80 mg
(78%). pf 252ºC m/z 361 (M).
\newpage
Paso
1
Se mezclaron
4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-metil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
(5,0 g, 14,7
mmol) y N,N-dimetil-p-toluidina (6,4 mL, 44,0 mmol) en tolueno (50 mL) y calentado a 100ºC. Se añadió entonces gota a gota oxicloruro fosfórico (4,0 mL, 44,0 mmol) y calentado a 100ºC de forma continua durante 2 h. Después de enfriar la mezcla se evaporó y se disolvió en THF (2,0 mL) y se usó directamente en el siguiente paso. Se disolvió hexametildisilazano (10,1 mL, 48,5 mmol) en THF (60 mL), se enfrió bajo argón a -70ºC, y se trató lentamente con una solución 1,6 M de n-BuLi en hexano (30,3 mL, 48,5 mmol). Después de agitar durante 1 h a -70ºC, una solución de (E/Z)-N'-(3-ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-N,N-dime-til-formamidina (5,7 g, 29,4 mmol) en THF (2 mL) se añadió, y se agitó continuadamente durante 1 h a -70ºC entonces una solución de 2-cloro-4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-metil-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepina-5-ona (5,28 g, 14,7 mmol) (preparado como se ha descrito anteriormente) se añadió a -70ºC, se dejó calentar a 10ºC durante 1 h, entonces se enfrió otra vez a -30ºC. Después de 30 min, se añadió ácido acético (17 mL) a -30ºC y la suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente y se añadió agua (17 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se evaporó y entonces se redisolvió en EtOAc (100 mL). Esta solución se lavó entonces con HCl (1 M, 2 x 50 mL) y carbonato de sodio hidrógeno (sat., 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Filtración en el gel de sílice eluyendo con EtOAc: hexano (9:1). Rendimiento: 4,8 g (69%). m/z 471 (M).
mmol) y N,N-dimetil-p-toluidina (6,4 mL, 44,0 mmol) en tolueno (50 mL) y calentado a 100ºC. Se añadió entonces gota a gota oxicloruro fosfórico (4,0 mL, 44,0 mmol) y calentado a 100ºC de forma continua durante 2 h. Después de enfriar la mezcla se evaporó y se disolvió en THF (2,0 mL) y se usó directamente en el siguiente paso. Se disolvió hexametildisilazano (10,1 mL, 48,5 mmol) en THF (60 mL), se enfrió bajo argón a -70ºC, y se trató lentamente con una solución 1,6 M de n-BuLi en hexano (30,3 mL, 48,5 mmol). Después de agitar durante 1 h a -70ºC, una solución de (E/Z)-N'-(3-ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-N,N-dime-til-formamidina (5,7 g, 29,4 mmol) en THF (2 mL) se añadió, y se agitó continuadamente durante 1 h a -70ºC entonces una solución de 2-cloro-4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-metil-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepina-5-ona (5,28 g, 14,7 mmol) (preparado como se ha descrito anteriormente) se añadió a -70ºC, se dejó calentar a 10ºC durante 1 h, entonces se enfrió otra vez a -30ºC. Después de 30 min, se añadió ácido acético (17 mL) a -30ºC y la suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente y se añadió agua (17 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se evaporó y entonces se redisolvió en EtOAc (100 mL). Esta solución se lavó entonces con HCl (1 M, 2 x 50 mL) y carbonato de sodio hidrógeno (sat., 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Filtración en el gel de sílice eluyendo con EtOAc: hexano (9:1). Rendimiento: 4,8 g (69%). m/z 471 (M).
Paso
2
Se suspendió
3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-(2,4-dimetoxi-bencil)-8-metil-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-
benzo[e]azulen-6-ona (17,5 g, 37,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2}(100 mL), se enfrió en hielo, y se diluyó lentamente con ácido trifluoroacético (85,2 mL). La solución resultante se trató a 5ºC con ácido trifluorometanosulfónico (4,9 mL, 55,7 mmol). La solución roja se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se evaporó entonces y se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 mL), se lavó con carbonato de sodio hidrógeno (10%, 2 x 50 mL) y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Digestión en EtOAc (100 mL) seguido por adición lenta de hexano (100 mL). El sólido obtenido se lavó dos veces con EtOAc: hexano (1:1, 2 x 20 mL). Rendimiento: 9,3 g (78%) m/z 321 (M).
benzo[e]azulen-6-ona (17,5 g, 37,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2}(100 mL), se enfrió en hielo, y se diluyó lentamente con ácido trifluoroacético (85,2 mL). La solución resultante se trató a 5ºC con ácido trifluorometanosulfónico (4,9 mL, 55,7 mmol). La solución roja se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se evaporó entonces y se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 mL), se lavó con carbonato de sodio hidrógeno (10%, 2 x 50 mL) y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Digestión en EtOAc (100 mL) seguido por adición lenta de hexano (100 mL). El sólido obtenido se lavó dos veces con EtOAc: hexano (1:1, 2 x 20 mL). Rendimiento: 9,3 g (78%) m/z 321 (M).
Paso
3
Se mezclaron
3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-8-metil-4,5-dihidro-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-6-ona
(9,3 g, 28,8 mmol) y
N,N-dimetil-p-toluidina
(12,5 mL, 86,5 mmol) en clorobenceno (100 mL) bajo argón. Se añadió
entonces oxicloruro fosfórico (4,0 mL, 43,2 mmol) a temperatura
ambiente y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 h.
Después de enfriar, la mezcla se evaporó y entonces se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se
separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Cromatografía en
gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}: acetona (30:1).
Rendimiento: 3,8 g (39%). m/z 340 (MH^{+}).
Paso
4
Se calentó bajo reflujo una mezcla de
6-cloro-3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-8-tiometil-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azuleno
(3,0 g, 8,8 mmol), formilhidracina (1,1 g, 17,7 mmol) y
N,N-etildiisopropilamina (1,5 mL, 8,8 mmol) en
clorobenceno (30 mL) durante 2,5 h. Después de enfriar, la mezcla se
evaporó y entonces se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y agua
(50 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó. Cromatografía en gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}: acetona (30:1). Rendimiento: 2,4 30 g (80%). m/z
346 (MH^{+}). pf 253-256ºC.
Pasos 1 y
2
Se mezclaron
4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-bromo-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
5 (5,0 g, 12,3 mmol) y
N,N-dimetil-p-toluidina
(5,3 mL, 37,0 mmol) en tolueno (20 mL) y calentado a 100ºC entonces
se añadió gota a gota oxicloruro fosfórico (3,4 mL, 37,0 mmol) y se
calentó a 100ºC de forma continua durante 2 h. Después de enfriar la
mezcla se evaporó y se disolvió en THF (20 mL) y se usó directamente
en el siguiente paso. Se disolvió hexametildisilazano (8,5 mL, 40,7
mmol) en THF (60 mL), se enfrió bajo argón a -70ºC, y se trató
lentamente con una solución 1,6 M de n-BuLi en
hexano (25,5 mL, 40,7 mmol). Después de agitar durante 1 h a -70ºC,
se añadió una solución de
(E/Z)-N'-(3-ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-5-il-metil)-N,N-dimetil-formamidina
(4,8 g, 24,7 mmol) en THF (2 mL), y se agitó continuadamente durante
1 h a -70ºC, entonces una solución de
2-cloro-4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-bromo-3,4-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-5-ona
(5,26 g, 12,4 1 5 mmol) (preparado como se ha descrito
anteriormente) se añadió a -70ºC, se dejó calentar a 10ºC durante 1
h, entonces se enfrió otra vez a -30ºC. Después de 30 min, se añadió
ácido acético (14 mL) a -30ºC y la suspensión se dejó calentar a
temperatura ambiente y se añadió agua (14 mL) y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se evaporó
y entonces se redisolvió en EtOAc (100 mL). Esta solución se lavó
entonces con HCl (1 M, 2 x 50 mL) y carbonato de sodio hidrógeno
(sat., 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Filtración
en gel de sílice eluyendo con EtOAc: hexano (9:1). Rendimiento: 2,0
g (31%) m/z 536/538 (M).
Paso
3
Se suspendió
3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-(2,4-dimetoxi-bencil)-8-bromo-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-ona
(1,1 g, 2,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 mL), se enfrió en hielo, y
se diluyó lentamente con ácido trifluoroacético (4,7 mL). La
solución resultante se trató a 5ºC con ácido
trifluorometanosulfónico (266 \muL, 3,0 mmol). La solución roja se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se evaporó
entonces y se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 mL), se lavó con
carbonato de sodio hidrógeno (sat., 10 mL) y la capa orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Trituración con EtOAc.
Rendimiento: 772 mg (100%) m/z 385/387
(M-H^{-}).
Paso
4
Se mezclaron
3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-8-bromo-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-ona
(1,1 g, 20,3 mmol) y N,N-dimetil-p-toluidina (881 \muL, 6,1 mmol) en clorobenceno (8 mL) bajo argón. Se añadió entonces oxicloruro fosfórico (279 \mul, 3,1 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2,5 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y entonces se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y agua (25 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}: acetona (30:1). Rendimiento: 550 mg (67%) m/z 403/405 (M-H^{-}).
(1,1 g, 20,3 mmol) y N,N-dimetil-p-toluidina (881 \muL, 6,1 mmol) en clorobenceno (8 mL) bajo argón. Se añadió entonces oxicloruro fosfórico (279 \mul, 3,1 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2,5 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y entonces se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y agua (25 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}: acetona (30:1). Rendimiento: 550 mg (67%) m/z 403/405 (M-H^{-}).
Paso
5
Se calentó bajo reflujo una mezcla de
6-cloro-3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-8-bromo-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azuleno
(150,0 mg, 0,37 mmol), formilhidracina (245,0, 0,41 mmol) y
N,N-dimetil-p-toluidina
(59 \muL, 0,41 mmol) en clorobenceno (6 mL) durante 3 h. Después
de enfriar, la mezcla se evaporó. Cromatografía en gel de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}: acetona (30:1). Rendimiento: 94 mg
(62%) m/z 410/412 (M). pf 259-261ºC.
Paso
1
Este intermediario es conocido y puede ser
preparado por métodos conocidos en el campo, por ejemplo de la
siguiente manera:
Se calentó bajo reflujo una mezcla de ácido
2-amino-5-metilbenzoico
(4,9 g, 26,7 mmol) y etil cloroformato (2,9 mL, 30,0 mmol) en
dioxano (25 mL) durante 2 h. Después de enfriar, se añadió cloruro
de acetilo (2,3 mL) y se calentó bajo reflujo continuado durante
otras 3 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó y el sólido
resultante se digirió con terc-butil metil éter:
heptano (1:1, 20 mL) por calentamiento bajo reflujo durante 1 h. El
sólido se filtró entonces y se lavó con terc-butil
metil éter: heptano (1:1, 10 mL). Rendimiento 4,8 g (85%) m/z 208
(M-H^{-}).
Paso
2
Se calentó bajo reflujo (150ºC) una suspensión de
6-metilsulfanil-1H-benzo[d][1,3]oxacina-2,4-diona
(4,8 g, 23 mmol) 5 que contiene ácido
(2,4-dimetoxi-bencilamino)-acético
(5,6 g, 25 mmol) en p-xileno (50 mL) durante 3 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente el precipitado se filtró y
se lavó con p-xileno (2 x 20 ml). Rendimiento: 7,5
g (89%) m/z 373 (MH^{+}).
Paso
3
Se mezclaron
4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepina-2,5-diona
(630 mg, 1,7 mmol) y
N,N-dimetil-p-toluidina
(489 \muL, 3,4 mmol) en tolueno (5 mL) y calentado a 100ºC
entonces se añadió gota a gota oxicloruro fosfórico (170 \muL, 1,9
mmol) y se calentó a 100ºC de forma continuada durante 1 h. La
solución rojo oscura resultante se usó directamente en el siguiente
paso.
Paso
4
Se disolvió hexametildisilazano (1,2 mL, 5,6
mmol) en THF (10 mL), se enfrió bajo argón a -70ºC se trató
lentamente con una solución 1,6 M de n-BuLi en
hexano (3,5 mL, 5,6 mmol). Después de agitar durante 1 h a -70ºC, se
añadió una solución de
(E/Z)-N'-(3-ciclopropil-[1,2,4]
oxadiazol-5-ilmetil)-N,N-dimetil-formamidina
(0,66 g, 3,3 mmol) en THF (30 mL), y se agitó continuadamente
durante 1 h a -70ºC entonces se añadió una solución de
2-cloro-4-(2,4-dimetoxi-bencil)-7-metilsulfanil-3,4-dihidro-benzo[e]-[1,4]
diazepin-5-ona (0,67 g, 1,7 mmol)
(preparado como se ha descrito anteriormente) a -70ºC, se dejó
calentar a 10ºC durante 1 h, entonces se enfrió otra vez a -30ºC.
Después de 30 min, se añadió acético ácido (4 mL) a -30ºC y la
suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente y se añadió agua
(4 mL) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 6 h.
Después de enfriar, la mezcla se evaporó y entonces se redisolvió en
CH_{2}Cl_{2} (20 mL). Esta solución se lavó entonces con HCl (1
M, 2 x 30 mL) y carbonato de sodio hidrógeno (sat., 30 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Cromatografía en gel de sílice
eluyendo con EtOAc. Rendimiento: 0,29 g (34%) m/z 504
(MH^{+}).
Paso
5
Se suspendió
3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-5-(2,4-dimetoxi-bencil)-8-metilsulfanil-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-ona
(280 mg, 0,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL), se enfrió en hielo, y
se diluyó lentamente con ácido trifluoroacético (1,3 mL). La
solución resultante se trató a 5ºC con ácido
trifluorometanosulfónico (74 \muL, 0,8 mmol). La solución roja se
agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se evaporó
entonces y se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 mL), se lavó con
carbonato de sodio hidrógeno (sat., 10 mL) y la capa orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Trituración con EtOAc.
Rendimiento: 160 mg (81%) m/z 354 (MH^{+}).
Paso 6 y
7
Se mezclaron
3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-8-metilsulfanil-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-ona
(160 mg, 0,45 mmol) y
N,N-dimetil-p-toluidina
(131 \muL, 0,9 mmol) en tolueno (5 mL), se trató con bromuro de
fosforilo (143 mg, 0,5 mmol) y se sometió a reflujo durante 5 h.
Después de enfriar, la mezcla se evaporó y el residuo se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y entonces se evaporó. El residuo se
redisolvió en THF (10 ML) y se trató con una solución anhidra de
hidracina (1 M, en THF, 1,6 mL, 0,16 mmol) y la mezcla resultante se
calentó bajo reflujo durante 12 h. Después de enfriar la mezcla se
evaporó y el sólido se usó directamente en el siguiente paso. m/z
368 (MH^{+}).
Paso
8
Se calentó bajo reflujo una mezcla que contiene
[3-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-8-metilsulfanil-4H-2,5,
10b-triaza-benzo[e]azulen-6-il]-hidracina
(210 mg, 0,57 mmol) y trietil ortoformato (285 \muL, 1,7 mmol) en
etanol (8 mL) durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se evaporó.
Cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc. Rendimiento: 43
mg (20%) m/z 377 (M). pf 164-166ºC.
La síntesis del compuesto del encabezamiento,
sólido marrón pálido, p.f. 263-264ºC, está descrito
en Heterocycles, Vol. 39, Nº 2, 1994.
La síntesis del compuesto del encabezamiento,
sólido marrón pálido, p.f. 298-300ºC, está descrito
en heterocycles, Vol. 39, Nº 2, 1994.
La síntesis del compuesto del encabezamiento,
sólido marrón pálido, p.f. 233-234ºC, está descrito
en Heterocycles, Vol. 39, Nº 2, 1994.
La síntesis del compuesto del encabezamiento,
sólido marrón pálido, p.f. 253-254ºC, está descrito
en Heterocycles, Vol. 39, Nº 2, 1994.
La síntesis del compuesto del encabezamiento,
sólido marrón pálido, p.f. 226-227ºC, está descrito
en Heterocycles, Vol. 39, Nº 2, 1994.
La síntesis del compuesto del encabezamiento,
sólido marrón pálido, p.f. 298-399ºC, está descrito
en Heterocycles, Vol. 39, Nº 2, 1994.
De forma análoga al ejemplo 2 (paso 2) usando
2-cloro-1,1,1-trimetoxietano.
Rendimiento: 53%. Pf 220ºC. m/z 409 (M).
De forma análoga al ejemplo 2 (paso 4) usando
trietil ortoacetato.
Rendimiento: 48%. pf 222ºC. m/z 376
(MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 2(paso 4)
usando trietil ortopropionato.
Rendimiento: 47%. pf 240ºC. m/z 390
(MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidracida del ácido fenilacético.
Rendimiento: 92%. pf 198ºC. m/z 415 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
acetil-hidrazida.
Rendimiento: 98%. pf 210ºC. m/z 339 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidracida del ácido
indol-3-acético.
Rendimiento: 92%.pf 198ºC. m/z 415 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
dimetilaminoacetidrazida HCl.
Rendimiento: 38%. pf 189ºC. m/z 383
(MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
3-hidroxipropanohidrazida, m/z 370 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
(S)-5-oxo-2-pirrolidincarboxihidrazida,
pf 160ºC, m/z 408 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
2-hidrazino-2-oxo-acetamida,
pf 256ºC, m/z 368 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido hidroxi-acético, pf 255ºC, m/z
30, 355 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido 3,4-dimetoxifenilacético, pf
196ºC, m/z 476 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido 3-metoxifenilacético, pf 209ºC,
m/z 446 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido fenilacético, pf 188ºC, m/z 420 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido indol-3-acético,
pf 242ºC, m/z 459 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida oxámica, pf >250ºC, m/z 373 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido
(2-metil-1H-indol-3-il)-acético,
pf 220ºC, m/z 203 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido
(5-metil-1H-indol-3-il)-acético,
pf >250ºC, m/z 468 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido
(2-cloro-fenil)-acético,
pf 215ºC, m/z 449 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido
(2-metoxi-fenil)-acético,
pf 80ºC, m/z 445 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
N,N-dietil-2-hidrazino-2-oxo-acetamida,
pf 75ºC, m/z 425
(MH^{+}).
(MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
(2-trifluorometil-fenil)-acético
hidracida del ácido, pf 225ºC, m/z 483 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido
(5-metoxi-1H-indol-3-il)-acético,
pf >250ºC, m/z 485 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido
benzo[1,3]dioxo-5-il-acético,
m/z 463 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido
(4-metoxi-fenil)-acético,
pf 179ºC, m/z 445 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido
(3-trifluorometil-fenil)-acético,
pf 89ºC, m/z 483 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido
(4-trifluorometil-fenil)-acético,
pf 217ºC, m/z 487 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido
(4-dimetilamino-fenil)-acético,
pf 206ºC, m/z 463 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido
(2,4-dimetoxi-fenil)-acético,
pf 160ºC, m/z 479 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
hidrazida del ácido
(4-metoxi-fenil)-acético,
m/z 499 (M).
De forma análoga al ejemplo 7 (paso 5) usando
hidrazida del ácido fenilacético, pf 233-235ºC, m/z
500/502 (M).
De forma análoga al ejemplo 7 (paso 5) usando
indol-3-acético hidracida del ácido,
pf 265ºC (dec), m/z 539/541 (M).
De forma análoga al ejemplo 4 (Método B) usando
hidrazida del ácido indol-3-acético,
pf 258ºC (dec), m/z 503/505 (M).
De forma análoga al ejemplo 4 (Método B) usando
hidrazida del ácido indol-3-acético,
pf 190-192ºC (dec), m/z 464/466 (M).
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7) usando
3,4-metilenedioxo-benzhidrazida, pf
247ºC, m/z 446 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 4 (Método B) usando
hidrazida del ácido 3-mertoxifenilacético, pf
111-113ºC, m/z 494/496 (M).
De forma análoga al ejemplo 4 (Método B) usando
hidrazida del ácido 3,4-dimetoxifenilacético, pf
224-226ºC, m/z 524/526 (M).
De forma análoga al ejemplo 4 (Método B) usando
hidrazida del ácido
3-(3,4-metilendioxifenil)-propiónico,
pf 208ºC, m/z 476.9 (M).
De forma análoga al ejemplo 4 (Método B) usando
hidrazida del ácido
4-metanosulfonil-fenilacético,
espuma blanca, m/z 494 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 4 (Método B) usando
hidrazida del ácido 4-bifenilacético, espuma blanca,
m/z 492 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 4 (Método B) usando
hidrazida del ácido 4-dimetilaminofenilacético, pf
210ºC, m/z 459 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 4 (Método B) usando
hidrazida del ácido
4-trifluorometoxi-fenilacético, pf
225ºC, m/z 500 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 4 (Método B) usando
hidrazida del ácido
4-nitro-fenilacético, espuma blanca,
m/z 462 (M).
De forma análoga al ejemplo 7 (paso 5) usando
hidrazida del ácido 4-dimetilaminofenilacético, pf
140ºC (dec), m/z 543/545 (M).
De forma análoga al ejemplo 4 (Método B) usando
hidrazida del ácido 4-dimetilaminofenilacético, pf
240ºC, (dec), m/z 507/509 (M).
Paso
1
Se suspendió etil
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]-triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato
(Ejemplo 13) (7,1 g, 15,7 mmol) en dioxano (60 mL). Se añadió
formamida (2,8 mL, 71,3 mmol). Se añadió lentamente una solución 5,4
M de metilato de sodio en metanol (2,9 mL, 15,5 mmol) y la mezcla se
agitó toda la noche a temperatura ambiente. La suspensión blanca
resultante se diluyó con agua (70 mL) y se agitó durante 1 h a
temperatura ambiente. Se eliminó el dioxano bajo presión reducida,
la suspensión se agitó durante 1 h en hielo, los cristales se
filtraron, se lavaron con agua, y se secaron a 60ºC/0,1 mbar. Se
obtuvieron cristales blancos (6 g, 89%). pf >220ºC. m/z 427
(MH^{+}).
Paso
2
Se mezclaron amida de ácido
8-cloro-5-(2,4-dimetoxi-bencil)-6-oxo-5,6-dihidro-4H-2,5-10b-triazabenzo[e]azulen3-carboxílico
(5,9 g, 13,8 mmol) y oxicloruro fosfórico (1,4 mL, 15,2 mmol) en
dioxano (55 mL) y se sometió a reflujo toda la noche. La solución
amarilla resultante se evaporó y el residuo purificado por
cromatografía en gel de sílice en CH_{2}Cl_{2}/acetona 20:1. Se
obtuvo una espuma blanca (3,5 g, 61%). m/z 408 (MH^{+}).
\newpage
Paso
3
Se suspendieron
8-cloro-5-(2,4-dimetoxi-bencil)-6-oxo-5,6-dihidro-4H-2,5,10b-triazabenzo[e]azulen-3-carbonitrilo
(2 g, 4,9 mmol) y hidroxilamina HCl (1 g, 14,6 mmol) en DMF (10 mL)
y se trataron lentamente con una solución 5,4 M de metilato de sodio
en metanol (2,7 mL, 14,6 mmol). La suspensión amarilla se agitó toda
la noche. La suspensión se enfrió en hielo y se diluyó con agua (20
mL) y se agitó durante 1 h en hielo. Los cristales se filtraron y se
lavaron con agua fría (5 mL). Se obtuvieron cristales blancos (1,9
g, 89%). m/z 442 (MH^{+}).
Paso
4
Se sometieron a reflujo
8-cloro-5-(2,4-dimetoxi-bencil)-N-hidroxi-6-oxo-5,6-dihidro-4H-2,5-10b-triazabenzo
[e]azulen-3-carboxamidina
(1,9 g, 4,3 mmol), óxido de magnesio (0,156 g, 3,9 mmol), y cloruro
de ciclo-propancarbonilo (0,5 mL, 5,3 mmol) en
dioxano toda la noche. El dioxano se evaporó y el residuo se
disolvió en DMF (20 mL) y se sometió a reflujo durante 1 h. El DMF
se evaporó y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y agua. El
producto cristalizó una vez se concentró la capa orgánica y se
diluyó con etil acetato. Se obtuvo un sólido blanco (0,8 g, 39%), pf
198-205ºC. m/z 492 (MH^{+}).
Paso
5
Se disolvió
8-cloro-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-5-(2,4-dimetoxi-bencil)-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-ona
(2 g, 4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 mL) y ácido trifluoroacético (8
mL), se enfrió en hielo y se trató lentamente con ácido
trifluorometanosulfónico (0,7 mL, 8 mmol) y entonces se agitó
durante 2 h sin enfriar. Los solventes se evaporaron y el residuo se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} y agua. De la capa orgánica se obtuvo
una espuma blanca (0,84 g, 62%). m/z 342 (MH^{+}).
Paso
6
Se suspendió
8-cloro-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4,5-dihidro-2,5,10b-triaza-benzo[e]azulen-6-ona
(0,84 g, 2,5 mmol) en clorobenceno (8 mL), se añadieron N,N-dimetil-p-toluidina (1,1 mL, 7,4 mmol) y oxicloruro fosfórico (0,34 mL, 3,7 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo toda la noche. La solución resultante se evaporó y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice en CH_{2}Cl_{2}/acetona 10:1. Se obtuvo un sólido blanco (0,56 g, 63%). pf 200ºC. m/z 359 (M).
(0,84 g, 2,5 mmol) en clorobenceno (8 mL), se añadieron N,N-dimetil-p-toluidina (1,1 mL, 7,4 mmol) y oxicloruro fosfórico (0,34 mL, 3,7 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo toda la noche. La solución resultante se evaporó y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice en CH_{2}Cl_{2}/acetona 10:1. Se obtuvo un sólido blanco (0,56 g, 63%). pf 200ºC. m/z 359 (M).
Paso
7
Se mezclaron
6,8-dicloro-3-(5-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-4H-2,5,10b-triaza-benzo[e]azuleno
(70 mg, 0,194 mmol), formilhidracina (23 mg, 0,39 mmol) y
N-etildiisopropilamina (0,066 mL, 0,39 mmol) en
clorobenceno y se sometió a reflujo durante 3,5 h. El solvente se
evaporó, el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/agua y entonces
fue purificado por cromatografía en gel de sílice en
CH_{2}Cl_{2}/2-propanol 20:1. Se obtuvo un
sólido blanco (36 mg, 50%). pf >230ºC. m/z 365 (M).
De forma análoga al ejemplo 60 usando hidrazida
del ácido indol-3-acético, espuma
blanca, m/z 20 499 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 60 usando hidrazida
del ácido
(4-dimetilamino-fenil)-acético,
sólido blanco, m/z 495 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 60 usando hidrazida
del ácido fenilacético, sólido blanco, m/z 456 (MH^{+}).
De forma análoga al ejemplo 60 usando hidrazida
del ácido ciclopropilacético, sólido blanco, m/z 420 (M).
De forma análoga al ejemplo 60 usando hidrazida
del ácido 3,4-dimetoxi-fenilacético,
goma incolora, m/z 515 (M).
De forma análoga al ejemplo 60 usando hidrazida
del ácido
(5-metil-1H-indol-3-il)-acético,
sólido marrón, m/z 509 (M).
De forma análoga al ejemplo 60 usando hidrazida
del ácido 3-metoxi-fenilacético,
espuma blanca, m/z 485 (M).
Paso
1
Se suspendió ácido
5-hidroxiantranílico (9,5 g, 62 mmol) en dioxano (50
mL), se añadió bis(triclorometil) carbonato (6 g, 20 mmol)
(ligeramente exotérmico), la suspensión se sometió a reflujo durante
1 h, dejando enfriar a temperatura ambiente, el sólido se filtró y
se lavó con dioxano, dando lugar cristales marrones (10,1 g, 90%),
pf 236ºC (dec).
Paso
2
Se agitaron
6-hidroxi-1H-benzo[d][1,3]oxacina-2,4-diona
(9,7 g, 54 mmol), terc-butildifenilclorosilano
(15,2 mL, 59 mmol) e imidazol (4 g, 59 mmol) en DMF (100 mL) durante
24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo (400 mL) y agua (300 mL). El producto en la capa
orgánica se purificó por cromatografía en gel de sílice en
hexano/acetato de etilo 2:1 y entonces se cristalizó a partir de
acetato de etilo/hexano, dando lugar a cristales blancos (13 g,
58%), pf 185ºC.
Paso
3
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 2), el
producto bruto fue purificado por cromatografía en gel de sílice en
hexano/acetato de etilo 1:1, dando lugar una espuma blanca en 80% de
rendimiento 580 (M).
\newpage
Paso
4
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 3 y 4), el
producto bruto fue purificado por cromatografía en gel de sílice en
hexano/acetato de etilo 1:2, dando lugar una espuma amarilla en 54%
de rendimiento. 675 (M).
Paso
5
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 5), limitando
el tiempo de la reacción a 1 h, el producto bruto fue purificado por
cromatografía en gel de sílice en
diclorometano/2-propanol 30:1, dando lugar una
espuma blanca en 65% de rendimiento. 526 (MH^{+}).
Paso
6
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 6), el
producto bruto fue purificado por cromatografía en gel de sílice en
hexano/acetato de etilo 1:1, dando lugar una espuma blanca en 10% de
rendimiento. 543 (M).
Paso
7
De forma análoga al ejemplo 1 (paso 7), el
producto bruto fue purificado por cromatografía en gel de sílice en
acetato de etilo, dando lugar cristales blancos en 46% de
rendimiento, pf 233ºC.
Paso
8
Se agitó etil
3-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
(155 mg, 0,28 mmol) en una solución 1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio (1 mL) durante 30 min. La mezcla se extrajo con
diclorometano y agua. El producto bruto fue purificado por
cromatografía en gel de sílice en DCM/MeOH 40:3. Se obtuvieron
cristales blancos (55 mg, 62%), pf >250ºC, 310
(MH)^{-}.
De forma análoga al ejemplo 4 (Método B) usando
dihidrocloruro de hidrazida del ácido
4-piridin-acético, sólido marronoso,
pf 213ºC, m/z 421 (MH^{+}).
(1) Hunkeler, W.; Kiburz, E.; PE
150040
(2) Rogers-Evans, M.;
Spurr, P.; PE 787729
(3) Zhang, P.; Zhang, W.;
Liu, R.; Harris, B.; Skolnick, P.; Cook,
J.M. J. Med. Chem. 1995, 38,
1679-88.
(4) Gerecke, M.; Kyburz, E.;
Borer, R.; Gassner, W.; Heterocycles,
1994, 39, 693-721.
Los comprimidos de la siguiente composición están
elaborados de la forma usual.
\newpage
| Mg/comprimido | ||
| Sustancia activa | 5 | |
| Lactosa | 45 | |
| Almidón de maíz | 15 | |
| Celulosa microcristalina | 34 | |
| Estearato magnésico | 1 | |
| Peso del comprimido | 100 |
| mg/cápsula | ||
| Sustancia activa | 10 | |
| Lactosa | 155 | |
| Almidón de maíz | 30 | |
| Talco | 5 | |
| Peso de la cápsula rellena | 200 |
La sustancia activa, la lactosa y el almidón de
maíz se mezclan primeramente en la batidora y luego en una máquina
desmenuzadora. La mezcla se devuelve a la batidora, se le añade el
talco y se mezcla concienzudamente. La mezcla se introduce en
cápsulas de gelatina dura con una máquina.
Los supositorios de la siguiente composición se
elaboran
| mg/supositorio | ||
| Sustancia activa | 15 | |
| Masa del supositorio | 1.285 | |
| Total | 1.300 |
La masa del supositorio se derrite en un vaso o
recipiente de acero, se mezcló concienzudamente y se enfrió a 45ºC.
Acto seguido, se le añadió la sustancia activa finamente pulverizada
y se agitó hasta que se dispersó completamente. La mezcla se vertió
en moldes de supositorio de un tamaño adecuado, se dejó enfriar,
entonces se extrajeron los supositorios de los moldes y se
empaquetaron individualmente en papel de cera o papel de
aluminio.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula general
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxilo C_{1-7}, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo o alquiltio C_{1-7};
- R^{2}
- es -C(O)O-alquilo inferior, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, cuyos anillos pueden estar sustituidos por alquilo C_{1-7}, trifluorometilo o cicloalquilo C_{3-7};
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, (CH_{2})_{n}-halógeno, -(CH_{2})_{n}-piridin-4-ilo, o -(CH_{2})_{n}- fenilo, en donde el anillo fenilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alcoxilo C_{1-7}, halógeno, -SO_{2}CH_{3}, fenilo, OCF_{3}, nitro, CF_{3}, -NR_{2}, o es -(CH_{2})_{n}- indolilo, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-7}, o alcoxilo C_{1-7}, o es pirrolidinil-5-oxo, -C(O)-NR_{2}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-NR_{2} o -(CH_{2})_{n}-benzo[1,3]dioxol;
- R
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7}; y
- n
- es 0,1, 2, o 3;
y sus sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables, con la excepción de los siguientes
compuestos:
Etil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina,
etil
3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
etil-3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
3-cloro-10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
y
3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4-
benzodiacepin-10-carboxilato de
etilo.
2. Un compuesto de fórmula general
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo o alquiltio inferior;
- R^{2}
- es -C(O)O-alquilo inferior, isoxazol, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, cuyos anillos pueden estar sustituidos por alquilo C_{1-7}, trifluorometilo o cicloalquilo C_{3-7};
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{n}-halógeno, (CH_{2})_{n}-fenilo, en donde el anillo fenilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxilo C_{1-7}, halógeno, CF_{3}, -NR_{2}, o es -(CH_{2})_{n}-indolilo, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-7} o alcoxilo C_{1-7}, o es pirrolidinil-5-oxo,-C(O)-NR_{2}, -(CH_{2})_{n}-OH, -(CH_{2})_{n}-NR_{2} o benzol[1,3] dioxol;
- R
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7}; y
- n
- es independientemente uno del otro 0,1,2 ó 3;
y sus sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables, con la excepción de los siguientes
compuestos:
Etil-9H-imodazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzo-diazepina-10-carboxilato,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
etil-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3d][1,4]benzodiazepina,
etil
3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
3-cloro-10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
y
3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4-benzodiacepin-10-carboxilato
de etilo.
3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{2} es
-C(O)O-alquilo
C_{1-7}.
4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde R^{3} es hidrógeno y R^{1} es
hidrógeno, metoxilo, metilo, SCH_{3} o halógeno.
5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 4, el cual es
etil
3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
etil
3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde R^{3} es -CH_{2}OH,
-(CH_{2})_{2}- metilendioxifenilo, metilo,
-CH_{2}-indolino, opcionalmente sustituido por
metoxilo, o es CH_{2}-fenilo, sustituido por
-SO_{2}CH_{3}, fenilo, -OCF_{3}
-N(CH_{2})_{2}, NO_{2} o metoxilo, y R^{1} es
metoxilo, cloro o bromo.
7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 6, el cual es
Etil-3-metoxi-7-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo
[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-3-metoxi-7-(1H-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a]
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-7-hidroximetil-3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]
triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-3-metoxi-7-(3-metoxibencil)-9H-imidazo[1,5-a]
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-3-metoxi-7-[(7-metoxi-1H-indol-3-il)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-
carboxilato,
etil-3-bromo-7-(1H-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a]
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-3-bromo-7-(3-metoxi-bencil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-7-[2-benzo[1,3]dioxol-5-il)etil]-3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-7-(4-metanosulfonil-bencil)-3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-car-
boxilato,
boxilato,
etil-3-metoxi-7-[(bifenil-4-il)metil]-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
\newpage
etil-3-metoxi-7-(4-trifluorometoxi-bencil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-3-cloro-7-(4-nitro-bencil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-7-(4-dimetilamino-bencil)-3-metoxi-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato
o
etil-3-bromo-7-(4-dimetilamino-bencil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato.
8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{2} es el grupo
3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo.
9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde R^{3} es hidrógeno y R^{1} es
hidrógeno, metoxilo, metilo, -SCH_{3} o halógeno.
10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 9, el cual es
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metoxi-9H-imidazo(1,5a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]
benzodiazepina,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]
benzodiazepina,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-metilsulfanil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina
o
3-cloro-10-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina.
11. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde R^{3} es
-CH_{2}-indolilo o -CH_{2}- fenilo,
opcionalmente sustituido por -N(CH_{3})_{2} y
R^{1} es cloro o bromo.
12. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 11, el cual es
(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-(4-dimetilamino-bencil)-3-bromo-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4] benzodiazepina,
[1,4] benzodiazepina,
3-cloro-10-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-7-(1H-indol-3-ilmetil)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]benzodiazepina o
[1,4]benzodiazepina o
7-bencil-3-cloro-10-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina.
13. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones
1-12 o un compuesto seleccionado del grupo de
etil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
y
3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepin-10-carboxilato
de etilo
como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 9
y excipientes farmacéuticos aceptables.
14. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 13 para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con la subunidad \alpha5 de GABA A.
15. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I como se describe en las reivindicaciones 1 a
12, el cual comprende
a) reaccionando un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para proporcionar un compuesto de
fórmula
en donde los sustituyentes
R^{1}-R^{3} tienen el significado dado en la
reivindicación I,
o
b) reaccionando un compuesto de fórmula
con
H_{2}N-NH_{2}
para proporcionar un compuesto de
fórmula
y ciclando este compuesto
con
VIR^{3}-C(OC_{2}H_{5})_{3}
a un compuesto de
fórmula
en donde
R^{1}-R^{3} tienen el significado dado en la
reivindicación 1,
o
c) modificando uno o más sustituyentes
R^{1}-R^{3} dentro de las definiciones dadas
anteriormente, y
si se desea, convirtiendo los compuestos
obtenidos en una sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable.
16. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, preparado por un proceso
como el reivindicado en la reivindicación 15 o por un método
equivalente.
17. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12 o un compuesto seleccionado
del grupo de
etil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]-benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
y
3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d]
[1,4]benzodiazepin-10-carboxilato
de etilo,
para la preparación de un medicamento.
18. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12 o un compuesto seleccionado
del grupo de
etil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
y
3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato
de etilo.
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos cognitivos.
19. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con las reivindicaciones 1 a 12 o un compuesto del grupo
de
etil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]benzo-diazepina-10-carboxilato,
etil-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
etil-3-cloro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina-10-carboxilato,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fluoro-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
3-cloro-10-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepina,
y
3-metil-9H-imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[3,4-d][1,4]
benzodiacepin-10-carboxilato de
etilo.
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00124332 | 2000-11-16 | ||
| EP00124332 | 2000-11-16 |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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