SK285913B6 - Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-onu - Google Patents

Abstract

Deriváty všeobecného vzorca (I), kde Het znamená oxadiazolyl, R1 je H, C1 až C6 alkyl, cyklo-C3 až C6 alkyl, trifluórmetyl, C2 až C6 alkenyl, nižší alkinyl, C1 až C6 alkoxy, hydroxy-C1 až C6 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaná alebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina a R2 je H, C1 až C6 alkyl, cyklo-C3 až C6 alkyl, cyklo-C3 až C6 alkylmetyl, C2 až C6 alkenyl,C2 až C6 alkinyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaná alebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, ich farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, ktoré ma vysokú selektívnu afinitu na benzodiazepínový receptor a sú užitočné predovšetkým ako benzodiazepínové inverzné agonisty, napr. ako psychoanaleptické lieky alebo lieky na liečbu porúch pamäti pri senilných demenciách alebo Alzheimerovej chorobe.

Description

Oblasť techniky

Súčasný vynález sa týka derivátov 5-substituovaného-3-oxadiazoiyl-l,6-naftyridín-2(lH)-onu alebo ich farmaceutický prijateľných solí kyselín, ktoré sú užitočné ako liečivo a ich využitia ako liečiva. Ďalej sa týka medziproduktov na výrobu týchto látok.

Doterajší stav techniky

Benzodiazepínové látky (BZP), ako je napr. diazepam, ktorý je reprezentatívnou látkou, majú anxiolytickú aktivitu a preto boli vyvinuté ako anxiolytické lieky. Tieto látky majú taktiež antikonvulzívnu, sedatívnu a hypnotickú aktivitu a preto sa tieto látky používajú v mnohých klinických odboroch, ako je napr. (1) anxiolytický liek, (2) sedatívum (hypnotikum), (3) svalové relaxans a (4) liek proti epilepsii.

Benzodiazepínové látky (BZP) majú hlavné farmakologické účinky, ako je napr. (1) aklimatizačná aktivita, (2) hypnotická aktivita, (3) centrálna svalová relaxačná aktivita, (4) antikonvulzivna aktivita. Je zrejmé, že tieto aktivity sa neprejavujú oddelenými nezávislými mechanizmami, ale sú vyvolané úzko súvisiacimi neurofarmakologickými mechanizmami.

Od konca 70. rokov 20. storočia, s pokrokom farmakologického výskumu benzodiazepínových látok boli objavené dva podklady na objasňovanie mechanizmu ich účinkovania. Jedným z nich je mechanizmus zvyšovania agonistov neurotrasmiterov γ-aminomaslovej kyseliny (GABA-ergných) v centrálnom nervovom systéme pomocou benzodiazepínových liekov. Druhým mechanizmom je nové objavenie špecifických väzbových miest pre benzodiazepíny (receptory benzodiazepínov) a preukázanie mechanizmu funkčného spojenia medzi benzodiazepínovým receptorom a GABA receptorom. Záverom tohto výskumu bolo takmer preukázané, že GABAergný neurotransmiterový mechanizmus sa podieľa na farmakologických účinkoch benzodiazepínových látok.

Podávanie benzodiazepínových látok vyvoláva vedľajšie účinky, ako je napr. ataxia, hypnotický stav, svalová relaxácia alebo znížená rozpoznávacia schopnosť, alebo reflexné pohyby a ďalej spôsobuje rezistenciu a závislosť od lieku a preto existuje mnoho problémov, ktoré je potrebné pri benzodiazepínových látkach zdokonaliť. Boli robené štúdie s nebenzodiazepínovými látkami, ktoré majú odlišnú chemickú štruktúru od benzodiazepínových látok, ale majú podobné účinky v aktivačných mechanizmoch. Tieto látky zahrnujú také nebenzodiazepínové látky, ktoré sa nazývajú agonisty benzodiazepínových receptorov. Medzi známe nebenzodiazepinové látky patria napr. látky chemického vzorca (A),(B) a (C), ako je uvedené.

Látky, ktoré majú chemický vzorec (A) a (B), sú uvedené v časopise Journal of Medicinal Chemistry, zv. 34, str. 2060(1991).

y—s p J-Á ^Kc T \

Á ^R« (A). (B).

kde R_aje atóm vodíka, R_b a R_d sú metylové skupiny atď. a R, je metyloxy skupina atď.

Látky všeobecného vzorca (C) sú uvedené v EP-A2-0588500.

(C), kde Het jc oxadiazolylová skupina, R¹ je benzylová skupina atď. a R² je metyloxy skupina atď.

Ale s postupujúcim výskumom bola objavená istá látka medzi nebenzodiazepínovými látkami, ktorá má podobnú selektívnu afinitu na benzodiazepínové receptory, ale má úplne opačné účinky [Braestrup, C. a kol. Neuropharmacol., 22, str. 1451 až 1457 (1983)]. Keď sa tieto látky podajú, majú rovnaké farmakologické účinky ako je zvýšená náchylnosť ku kŕčom, vyvolávanie pocitu úzkosti, zvyšovanie svalového tonusu. Preto staršie benzodiazepínové látky, ktoré sa dovtedy používali ako anxiolytické lieky, sú označované ako agonisty a látky s opačnými účinkami sú označované ako inverzné agonisty.

Od toho času, čo boli objavené inverzné agonisty, boli robené intenzívne štúdie na stanovenie korelácie medzi typom modifikácie (väzbovej) a farmakologickými účinkami látok, ktoré sa viažu (majú afinitu) na benzodiazepínový receptor. Podľa týchto štúdií bolo zistené, že benzodiazepinový receptor sa nachádza medzi GABA receptorom (depresívny neurotransmiter) a chloridovým kanálom a je molekulovou jednotkou, ktorá vytvára komplex. GABA receptor obsahuje iónový kanál typu GABA_a receptor a metabolizmus riadiaci receptor typu GABA_b. GABA_a receptor tvorí komplex s benzodiazepínovým receptorom a chloridovým kanálom. Tieto látky, ktoré sa viažu na benzodiazepínový receptor, sa teraz označujú ako agonisty (ďalej sa klasifikujú ako úplný agonista a čiastočný agonista), inverzný agonista (ďalej sa klasifikujú ako úplný inverzný agonista a čiastočný inverzný agonista) a antagonista.

Agonisty sa viažu selektívne na benzodiazepínové látky a tým spôsobujú zvýšenie väzby GABA receptora a chloridového kanálu a zvyšujú prietok chloridových iónov dovnútra buniek v dôsledku zvýšenej frekvencie otvárania - zatvárania chloridového kanála a potom stimulujú bunkové aktivity v dôsledku zníženia negatívneho elektrického náboja (zvyšujú stimuláciu bunky). Uvádza sa, že antagonista nemení väzbovú funkciu, ale inhibuje väzbu agonistu alebo inverzného agonistu na benzodiazepínový receptor.

Existuje mnoho spôsobov kontroly spôsobu väzby na benzodiazepínový receptor. Jedným z týchto známych spôsobov je TBPS väzbový test. Ako je už uvedené, GABA_a receptor tvorí komplex s benzodiazepínovým receptorom a chloridovým kanálom. Je známe, že neurosteroídný receptor je prítomný na membráne GABA_a receptora a väzbové miesto pre TBPS (t-butylbicyklofosfonotionát) je lokalizované okolo chloridového kanála. Pôsobenie GABA na nervový systém je modifikované a kontrolované zložitými vzájomnými účinkami, keď dochádza k regulácií otvárania chloridového kanála s prestupom chloridového iónu do buniek molekuly GABA_a receptorového komplexu. Bo lo preskúšané mnoho liekov, ktoré pôsobia priamo alebo nepriamo na funkciu komplexu GABA_a receptora. Je známe, že je dobrá nepriama úmera medzi hodnotami testu väzby TBSP a hodnotami testu vychytávania chloridových iónov bunkami. Napr. vychytávanie chloridového iónu bunkami sa znižuje účinkom agonistov GABA_a receptorov (napr. Muscimol), agonistov neurosteroidného receptora, diazepam, ktorý predstavuje agonistu benzodiazepínového receptora alebo chlonazepam, ktorý je čiastočný agonista a zvyšuje sa pomocou inverzného agonistu benzodiazepínového receptora [napr. DMCM (metyl-6,7.dimetoxy-4-etyl-P-karbolin-3-karboxylát)] a čiastočný inverzný agonista [napr. FG7 142(N-metyl-[l-karbolin-3-karboxamid)].

TBPS väzbového testu sa používa na objasnenie funkcie GABA_a receptora. Ide o in vitro biochemické vyhľadávanie liekov pôsobiacich cez alosterické väzbové miesto benzodiazepínových liekov, receptorový komplex GABA_a atď., a mechanizmy účinkov lieku.

Väčšina zo starých benzodiazepínových liekov, ako sú napr. látky všeobecného vzorca (A), (B) a (C), majú agonistické vlastnosti. Oproti tomu sú v niektorých látkach známe inverzné agonistické vlastnosti, ako napr. v látkach všeobecného vzorca (D) a (E):

H (D).

Látky DMCM a FG7142 opisuje Colin R. Gardner, Drugs of the Future, zv. 14, str. 51 až 67 (1987).

Uskutočňuje sa tiež mnoho výskumov korelácie medzi spôsobom väzby na benzodiazepínový receptor a farmakologické účinné látky. Ako je uvedené, benzodiazepínové agonisty sa používajú ako anxiolytické lieky, ako látky na liečenie porúch spánku (liekmi navodzujúcimi spánok) alebo ako lieky proti epilepsii. Je ale známe, že navyše k týmto účinkom sa pri zvieratách a u človeka vyskytuje účinok amnestický. Preto sa predpokladá, že benzodiazepínové inverzné agonisty majú inverzné účinky na účinky vyvolávajúce amnéziu, ako je napr. anti-amnestický účinok, psychoanaleptický účinok. Ďalej je známe, že účinok acetylcholínu, ktorý má významný vzťah na rozpoznávaciu funkciu, sa znižuje benzodiazepínovými agonistami a zvyšuje sa benzodiazepínovými inverznými agonistami. Preto sa pri benzodiazepínových inverzných agonistoch predpokladá účinok zlepšujúci rozpoznávaciu schopnosť. Preto sa predpokladá, že benzodiazepínové inverzné agonisty sú užitočné ako psychoanalytické lieky a ako lieky na liečbu porúch pamäti pri senilnej demencii, cerobrovaskulámej a Alzheimerovej demencii.

Neexistuje žiadna evidencia o tom, že látky súčasného vynálezu všeobecného vzorca (I) a sú uvedené, majú vysoko selektívnu afinitu na benzodiazepínový receptor a pôsobia zvlášť ako benzodiazepínové inverzné agonisty.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje derivát 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-l,6-naftyridín-2(lH)-onu, ktorý má všeobecný vzorec (I) alebo jeho farmaceutický prijateľné prídavné soli kyselín, ktoré majú vysoko selektívnu afinitu na benzodiazepínový receptor a majú teda využitie ako liečivo.

kde Het znamená oxadiazolylovú skupinu, R¹ je atóm vodíka, C! až C₆ alkylová skupina, cyklo-C, až C₆ alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, C₂ až C₆ alkenylová skupina, C₂ až C₆ alkinylovú skupina, C, až C₆ alkoxy skupina, C! až C₆ alkoxy C₍ až C₆ alkylová skupina, hydroxy-Ci až C₆ alkylová skupina, fenylová skupina alebo naftylová skupina každá prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vybratými z atómu halogénu, C] až C₃ alkylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, C _t až C j alkoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny a nitroskupiny, alebo 5-, alebo 6- členná heteroaromatická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybraté z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, pričom heteroaromatická skupina je pripadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vybratými z atómu halogénu, C j až C₃ alkylovej skupiny, hydroxyskupiny, C, až C₃ alkoxyskupiny a aminoskupiny, a

R² je atóm vodíka, C až C₆ alkylová skupina, cyklo-C₃ až C₆ alkylová skupina, cyklo-C₃ až C₆ alkylmetylová skupina, C₂ až C₆ alkenylová skupina, cyklo-C₃ až C₆ alkenylová skupina, C₂ až C₆ alkinylová skupina, fenylová skupina alebo naftylová skupina každá prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vybratými z atómu halogénu, C_; až C₃ alkylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, C! až C₃ alkoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny a nitroskupiny, alebo 5-, alebo 6- členná heteroaromatická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybraté z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, pričom heteroaromatická skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vybratými z atómu halogénu, C] až C₃ alkylovej skupiny, hydroxyskupiny, (ý až C₃ alkoxyskupiny a aminoskupiny, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.

Tento vynález poskytuje deriváty l,6-naftyridín-2(lH)-onu všeobecného vzorca (ľ), ktoré sú užitočné ako medziprodukt na prípravu derivátov 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-l,6-naftyridín-2(lH)-onu uvedeného vzorca (I), ktorý sa používa ako liečivo.

kde R je kyano skupina, karbamoylová skupina, karboxylová skupina, C, až C₆ alkoxykarbonylová skupina alebo substituovaná benzyloxykarbonylovä skupina, a

R² je C] až C_Ď alkylová skupina, cyklo-C₃ až C₆ alkylová skupina, C₂ až C₆ alkenylová skupina, cyklo-C₃ až C₆ alkenylová skupina, C₂ až C₆ alkinylová skupina, alkylová skupina, fenylová skupina alebo naftylová skupina každá prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vybratými z atómu halogénu, Ci až C₃ alkylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, C, až C₃ alkoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny a nitroskupiny, alebo 5-, alebo 6- členná heteroaromatická sku3 pina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybraté z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, pričom heteroaromatická skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vybratými z atómu halogénu, C, až C₃ alkylovej skupiny, hydroxyskupiny, Ci až Ch alkoxyskupiny a aminoskupiny, za predpokladu, že R² nie je metylová skupina alebo pyridylová skupina.

Počas intenzívneho štúdia nebenzodiazepínových látok, ktoré majú afinitu na intracerebrálny benzodiazepínový receptor, súčasní vynálezcovia zistili, že deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-l,6-naftyridín-2( 1 H)-onu uvedeného vzorca (I), majú vysokú selektívnu afinitu na benzodiazepínový receptor (BZP) a preto sú užitočné ako agonistické lieky benzodiazepínového receptora. Ďalej tieto látky obsahujú látku, ktorá má benzodiazepínovú agonistickú aktivitu a látku, ktorá má benzodiazepínovú inverznú agonistickú aktivitu, ktorá závisí od spôsobu kombinácie substituentov R¹ a R².

Z látok tohto vynálezu sú uprednostňovanými látkami látky všeobecného vzorca (I), kde R¹ je Cj až C} alkylová skupina alebo C2 až C3 alkenylová skupina a R² je atóm vodíka, C| až C4 alkylová skupina, C₃ až C₆ cykloalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná arylová skupina alebo substituovaná alebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina.

Viac uprednostňovanými látkami sú látky všeobecného vzorca (I), kde R¹ je C] až C3 alkylová skupina, C3 až C4 cykloalkylová skupina a R² je atóm vodíka, C, až C3 alkylová skupina, C₃ až C₄ cykloalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina alebo substituovaná alebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina.

Nasledujúce látky sú ďalšími uprednostňovanými látkami : 3-(5-etyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-metylcyklopropyl)-1,6-naftyridín-2( 1 H)-on, 3-(5-metyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-metylfenyl)-l ,6-naftyridín-2(lH)-on,

-(5 -mety] -1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5 -(3-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(l H)-on,

-(5 -metyl-1,2,4-oxadiazol-3 -yl)-5-(4-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(lH)-on,

3-(5-etyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-tienyl)-1,6-naftyridín-2(lH)-on,

3-(5-metyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-pyridyl)-l,6-naftyridín-2(lH)-on, 3-(3-etyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-metyl-l,6-naftyridín-2(lH)-on, 3-(3-etyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-fluorofenyl)-l,6-naftyridín-2(lH)-on, 3-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-metylfenyl)-l,6-naftyridín-2(lH)-on, 3-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-l,6-naftyridín-2( 1 H)-on, 3-(3-etyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-metoxyfenyl)-l,6-naftyridín-2(lH)-on, 3-(3-etyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-pyridyl)-l,6-naftyridín-2(lH)-on,

-(3 -cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3 -y l)-5-(3 -tienyl)-1,6-naftyridín-2( 1 H)-on.

Farmaceutický prijateľné prídavné soli kyselín látok všeobecného vzorca (I) obsahujú prídavné soli anorganických kyselín, ako je napr. hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan a prídavné soli organických kyselín, ako jc napr. oxalát, maleát, fumarát, malonát, laktát, malát, citrát, tartarát, benzoát, metánsulfonát alebo tosylát.

V opise pojem „nižšia alkylová skupina“ a „nižší alkyl“ predovšetkým znamená nerozvetvené alebo vetvené reťaz ce alkylovej skupiny, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, napr. metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, t-butylovú, pentylovú a hexylovú skupinu.

Pojem „nižšia cykloalkylová skupina“ znamená cykloalkylovú skupinu, ktorá obsahuje 3 až 6 atómov uhlíka, napr. cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú a cyklohexylovú skupinu, kde kruh môže byť substituovaný C| až C₃ alkylovou skupinou alebo atómom halogénu.

Pojem „nižšia alkenylová skupina“ a „nižšia alkinylová skupina“ znamená nerozvetvené alebo vetvené reťazce, ktoré obsahujú 2 až 6 atómy uhlíka a zahrnujú napr. alylovú, 1-propenylovú, propargylovú a 2-metyl-l-etinylovú skupinu.

Pojem „nižšia cykloalkenylová skupina“ znamená cykloalkylovú skupinu, ktorá obsahuje 5 až 6 atómov uhlíka, napr. cyklohexenylovú skupinu.

Pojem „nižšia alkoxylová skupina“ a „nižší alkoxyl“ predovšetkým znamená nerozvetvené alebo vetvené reťazce alkoxylovej skupiny, ktorá obsahuje 1 až atómov uhlíka a zahrnuje napr. metoxylovú, etoxylovú, propoxylovú, izopropyloxylovú, butyxolovú, izobutyloxylovú, t-butyloxylovú, pentyloxylovovú a hexyloxylovú skupinu.

Pojem „arylová skupina“ a „aryl“ predovšetkým znamená fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu a ich kruh obsahuje voliteľne 1 až 3 substituenty vybrané zo skupiny atómov halogénu, C; až C₃ alkylovú skupinu, trifluormetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, Ci až C₃ alkoxylovú skupinu, trifluormetoxylovú skupinu, kyano skupinu, amino skupinu a nitro skupinu.

Pojem „heteroaromatická skupina“ znamená 5 alebo 6 člennú aromatickú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu rovnaké alebo rôzne 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslika a atómu síry a zahŕňa napr. furylovú, tienylovú, pyrolylovú, oxazolylovú, izooxazolylovú, pyridylovú, pyridazinylovú a pyrimidinylovú skupinu. Tieto heteroaromatické skupiny môžu voliteľne obsahovať 1 až 3 substituenty vybrané z atómu halogénu, C; až C₃ alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, C] až C₃ alkoxylovej skupiny a amino skupiny.

V „substituovanej alebo nesubstituovanej benzyloxykarbonylovej skupine“ je substituent vybraný z C] až C₃ alkylovej skupiny, kyano skupiny a nitro skupiny.

Pojem „atóm halogénu“ znamená atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Látky tohto vynálezu sa pripravujú podľa postupu 1 až 4, ako je uvedené.

(Postup 1)

Pri látke všeobecného vzorca (la):

kde R¹ a R² sú rovnaké, ako je definované, alebo látka všeobecného vzorca (Ib):

kde R¹ a R² sú rovnaké, ako je definované, kde R¹ je skupina iná ako nižšia alkoxylová skupina. Látka sa pripravuje z látky všeobecného vzorca (II):

(Postup 3)

Pri látke všeobecného vzorca (Ib), kde R¹ je nižšia alkoxylová skupina, sa látka pripravuje reakciou látky všeobecného vzorca (V):

kde R¹ znamená rovnako ako R¹ inú ako nižšiu alkoxylovú skupinu a R² je, ako je definované, alebo látka všeobecného vzorca (III):

(V),

(Hl), kde R¹ 'namená rovnako ako R¹ inú alebo nižšiu alkoxylovú skupinu a R² je ako je definované, reakciou intramolekulámej cyklizácie.

Cyklizačná reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti dehydratačného činidla a obvykle sa uskutočňuje zahriatím látky v príslušnom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu. Rozpúšťadlo obsahuje aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, xylén), étery (napr. tetrahydrofurán, dioxán), Ν,Ν-dimetylformamid. Tieto rozpúšťadlá sa používajú samostatne alebo v kombinácii dvoch a viacerých. Teplota reakcie je rôzna a závisí od druhu východiskových látok atd’., ale je obvykle v rozsahu 50 až 150 °C, výhodne 80 až 120 °C.

(Postup 2)

Pri látke všeobecného vzorca (la), kde R¹ je nižšia alkoxylová skupina, sa látky pripravujú z látky všeobecného vzorca (IV):

kde R¹ je nižšia alkoxylová skupina, Ph znamená fenylovú skupinu a R² je rovnaké, ako je definované, reakciou intramolekulámej cyklizácie podobným spôsobom, ktorý je opísaný napr. v Synthesis, str. 843 (1986).

Cyklizačná reakcia sa uskutočňuje obvykle zahriatím východiskovej látky v príslušnom rozpúšťadle. Rozpúšťadlo obsahuje aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, xylén), étery (napr. tetrahydrofurán, dioxán). Teplota reakcie je rôzna a závisí od druhu východiskových látok atd’., ale je obvykle v rozsahu 50 až 150 °C, výhodne 80 až 120 °C.

kde R¹ je nižšia alkoxylová skupina a R² je rovnaké, ako jc definované, s hydroxylaminom podobným spôsobom, ktorý je opísaný napr. v Joumal of Heterocyclic Chemistry, zv. 18, str. 1197(1981).

Reakcia sa uskutočňuje obvykle v príslušnom rozpúšťadle. Rozpúšťadlo obsahuje alkoholy (napr. metanol, etanol) a vodu. Teplota reakcie je rôzna a závisí od druhu východiskových látok atd’·, ale obvykle je v rozsahu 50 až 90 °C.

(Postup 4)

Látka všeobecného vzorca (lc):

(lc).

kde R¹ a R² sú rovnaké, ako je definované, sa pripravuje z látky všeobecného vzorca (VI):

kde R¹ a R² sú rovnaké ako je definované, reakciou intramolekulámej cyklizácie.

Cyklizačná reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti dehydratačného činidla, obvykle sa robí zahriatím látky v príslušnom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu.

Rozpúšťadlo obsahuje aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, xylén), étery (napr. tetrahydrofurán, dioxán), Ν,Ν-dimetylformamid. Tieto rozpúšťadlá sa používajú samostatne alebo v kombinácii dvoch a viacerých. Teplota reakcie je rôzna a závisí od druhu východiskových látok atd’., aleje obvykle v rozsahu 50 až 150 °C, výhodne 80 až 120 °C.

Cyklizačná reakcia sa taktiež uskutočňuje podobným spôsobom, ktorý je opísaný v EP-A2-0588500 v príslušnom rozpúšťadle, ktoré neovplyvňuje reakciu, v prítomnosti trivalentnej fosforovej zlúčeniny (napr. trifenylfosfínu) a esteru kyseliny dialkylazodikarboxylovej. Teplota reakcie je rôzna a závisí od druhu východiskových látok atď., ale je obvykle v rozsahu 0 až 110 °C, výhodne 80 až 60 °C.

Látky všeobecného vzorca (I) tohto vynálezu pripravené podľa uvedeného postupu 1 až 4 sa izolujú a purifikujú obvyklými spôsobmi, ako je chromatografía, rekryštalizácia alebo prezrážanie.

Látky všeobecného vzorca (I) tohto vynálezu sa získavajú vo forme voľnej bázy alebo prídavnej soli kyseliny, v závislosti napr. od druhu vybraných prvotných látok na použitie, od reakčných podmienok a postupov. Prídavné soli kyselín sa môžu premeniť vo voľnej báze upravením pomocou konvenčnej bázy, ako je napr. alkalický uhličitan kovu a alkalický hydroxid kovu. Navyše môžu byť voľné bázy premenené v prídavnej soli kyselín bežným spôsobom pomocou rôznych kyselín.

Sú uvedené postupy na prípravu prvotných látok.

Látky všeobecných vzorcov (II) a (VI) použité v postupoch 1 až 4 sú nové látky a pripravujú sa postupom, ktorý je uvedený v nasledujúcej reakčnej schéme -1.

Reakčná schéma - 1

kde R¹ je rovnaké ako R¹ okrem nižšej alkoxylovej skupiny, a R² je rovnaké ako je definované.

Látka všeobecného vzorca (1) sa nechá reagovať s hydroxylaminom bežným spôsobom za vzniku látky všeobecného vzorca (2), a uvedená látka sa nechá reagovať s reakčným derivátom karboxylovej skupiny karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca : R¹ COOH (kde R¹ 'je definované) v prítomnosti bázy za vzniku látky všeobecného vzorca (II).

Látka všeobecného vzorca (III) použitá v uvedenom postupe 1 sa pripravuje spôsobom, ktorý je uvedený v nasledujúcej reakčnej schéme - 2.

Reakčná schéma - 2

(4) (III)

Látka všeobecného vzorca (IV) použitá v uvedenom postupe 2 sa pripravuje spôsobom, ktorý je uvedený v nasledujúcej reakčnej schéme -3.

Reakčná schéma - 3

H H (5) <⁶) (⁷)

<⁸> (9) (10)

(11) (IV) kde R¹ je nižšia alkoxylová skupina, R' je nižšia alkoxylová skupina alebo substituovaná, či nesubstituovaná benzylová skupina, Ph znamená fenylovú skupinu a R² je rovnaké, ako je definované.

Látka všeobecného vzorca (5) sa nechá redukovať pomocou redukčného činidla, ako je napr. tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan tetrabutytamonný, tetrahydridohlinitan lítny v príslušnom rozpúšťadle za vzniku látky všeobecného vzorca (6) a potom sa uvedená látka nechá oxidovať s aktivovaným oxidom manganičitým v príslušnom rozpúšťadle za vzniku látky všeobecného vzorca (7).

Látka všeobecného vzorca (7) sa nechá reagovať s hydroxylamínom v podmienkach bežnej reakcie pre vznik oximu za vzniku látky všeobecného vzorca (8) a potom sa nechá uvedená látka reagovať s N-chlórsukcínimidom podobným spôsobom, ktorý je opísaný napr. v Joumal of Organic Chemistry, zv. 45, str. 3916 (1980) za vzniku látky všeobecného vzorca (9).

Látka všeobecného vzorca (9) sa nechá reagovať s azidom sodným v príslušnom rozpúšťadle podobným spôsobom, ktorý je opísaný napr. v Synthesis, str. 102 (1979) za vzniku látky všeobecného vzorca (10) a potom sa uvedená látka nechá reagovať s látkou všeobecného vzorca XCOR¹ (kde X je atóm halogénu a R¹ je nižšia alkoxylová skupina) v príslušnom rozpúšťadle podobným spôsobom, ktorý je opísaný napr. v Systhcsis, str. 843 (1986) za vzniku všeobecného vzorca (11) a uvedená látka sa ďalej nechá reagovať s trifenylfosfinom za vzniku látky všeobecného vzorca (IV).

Látka všeobecného vzorca (V) použitá v uvedenom postupe 3 sa pripravuje spôsobom, ktorý je uvedený v nasledujúcej reakčnej schéme - 4.

kde R¹ je rovnaké ako R¹ okrem nižšej alkoxylovej skupiny a R² je rovnaké ako je definované.

Látka všeobecného vzorca (3) alebo reaktívny derivát v karboxylovej skupine sa nechá reagovať s rôznymi druhmi amidoximov všeobecného vzorca (4) pri reakčných podmienkach pre konvenčnú amidáciu za vzniku látky všeobecného vzorca (III).

SK 285913 Β6

H.

(12)

Reakčná schéma - 4

Reakčná schéma - 6

(14) (¹⁵>

(16)

(H) (1) kde R¹ je nižšia alkoxylová skupina a R² je rovnaké, ako je definované.

Látka všeobecného vzorca (3) alebo reakčný derivát príslušnej karboxylovej skupiny sa nechá reagovať s alkalickým tiokyanátom kovu v príslušnom rozpúšťadle za vzniku látky všeobecného vzorca (12), a potom sa uvedená látka nechá alkoholizovať za vzniku látky všeobecného vzorca (V).

Látka všeobecného vzorca (VI) použitá v uvedenom postupe 4 sa pripravuje spôsobom, ktorý je uvedený v nasledujúcej reakčnej schéme - 5.

Reakčná schéma - 5

kde R¹ a R² sú rovnaké, ako je definované.

Látka všeobecného vzorca (3) alebo reaktívny derivát príslušnej karboxylovej skupiny sa nechá reagovať s hydrazidom všeobecného vzorca (13):

R'CONHNH, (13), (kde R¹ je rovnaké, ako je definované) konvenčnou amidacnou reakciou za vzniku látky všeobecného vzorca (IV).

Látka všeobecného vzorca (VI) sa taktiež pripravuje dvojstupňovou reakciou, ktorou je reakcia látky všeobecného vzorca (3) alebo reaktívneho derivátu príslušnej karboxylovej skupiny s hydrazinom bežnou amidačnou reakciou a po nej nasleduje reakcia vzniknutej látky s reaktívnym derivátom karboxylovej skupiny karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca R'COOH (kde R¹ je rovnaké, ako je definované).

Postup prípravy medziproduktu všeobecného vzorca (ľ) je vysvetlený.

Látky všeobecného vzorca (ľ), kde Rje kyano skupina alebo karboxylová skupina, t. j. látka všeobecného vzorca (1) a látka všeobecného vzorca (3), ako sú použité v reakčnej schéme - 1 a reakčnej schéme - 2, sa pripravujú podobným spôsobom, ktorý je opísaný napr. v Joumal of Heterocyclic Chemistry, zv. 35, str. 4858 (1992), ako je uvedené v nasledujúcej reakčnej schéme - 6.

<5) kde X jc nižšia dialkylaminová skupina, cyklická amino skupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu alebo nižšia alkoxylová skupina, R¹ je nižšia alkylová skupina alebo substituovaná či nesubstituovaná benzylová skupina, R² je rovnaké, ako je definované.

V uvedenej reakčnej schéme sa látka všeobecného vzorca (16) pripravuje tak, že sa nechá reagovať látka všeobecného vzorca (14) s N,N-dimetylformamiddimetylacetalom alebo s esterom kyseliny ortomravenčej v príslušnom rozpúšťadle podobným spôsobom, ktorý je opísaný napr. v Heterocycles, zv. 29, str. 1517 (1989) alebo v Joumal of Heterocyclic Chemistry, zv. 27, str. 511 (1990) za vzniku látky všeobecného vzorca (15), ďalej sa nechá reagovať s kyanacetamidom v prítomnosti príslušnej bázy.

Takto pripravená látka všeobecného vzorca (16) sa nechá ďalej reagovať s N,N-dimetylformamiddimetylacetalom v príslušnom rozpúšťadle za vzniku látky všeobecného vzorca (17), a potom sa uvedená látka nechá reagovať s amoniakom alebo s amónnou soľou v príslušnom rozpúšťadle za vzniku látky všeobecného vzorca (1). Takto získaná látka všeobecného vzorca (1) sa nechá konvenčným spôsobom hydrolyzovať s kyselinou alebo zásadou za vzniku látky všeobecného vzorca (3).

Navyše sa látky všeobecného vzorca (F), kde Rje nižšia alkoxykarbonylová skupina alebo substituovaná, alebo nesubstituovaná benzyloxykarbonylová skupina, napr. látky všeobecného vzorca (5) sa pripravujú konvenčným spôsobom esterifikáciou látky všeobecného vzorca (1) alebo látky všeobecného vzorca (3).

Farmakologické pokusy

Farmakologické vlastnosti látok všeobecného vzorca (I) súčasného vynálezu sú objasnené v nasledujúcich pokusoch s reprezentatívnymi látkami.

Pokus 1 - Test väzby na benzodiazepínový receptor

Test väzby na benzodiazepínový receptor sa robil spôsobom opísaným v Life Science, zv. 20, str. 2101 (1977).

Surová frakcia synaptozomálnej membrány, pripravená z mozgov laboratórnych krýs Wistar (vek 7 až 8 týždňov), bola suspendovaná v 15 mmol Tris-HCl pufra (pH 7,4) obsahujúceho 118 mmol chloridu sodného, 4,8 mmol chloridu draselného, 1,28 mmol chloridu vápenatého a 1,2 mmol síranu horečnatého v koncentrácii 1 g (mokrej hmotnosti) mozgu na 20 ml pufru za vzniku zdroja receptorovej membrány. Ako značený ligand bol použitý [3H]-diazcpam.

SK 285913 Β6

Testovaná látka (známe množstvo), [3H]-diazepam (výsledná koncentrácia 1,5 nmol), receptorová membrána a uvedený pufor sa pridali do testovacej skúmavky (v konečnom objeme 1 ml). Reakcia sa začala pridaním receptorovej membrány. Testovacia skúmavka sa nechala inkubovať pri teplote 0 °C počas 20 minút a reakcia zmesi bola ukončená rýchlou filtráciou cez Whatman GF/B filter zo sklenených vlákien pripevnený na zberač buniek (vyrobený firmou Brandell). Zobraná receptorová membrána s naviazaným značeným ligandom sa ihneď trikrát premyla ľadovým 50 mmol Tris-HCl pufrom (pH 7,7, vždy 5 ml). Rádioatóivita na filtre sa merala kvapalinovým scintilačným počítad lom, aby sa určilo množstvo [³H]-diazepamu naviazaného na receptorovú membránu (celková väzba). Oddelene sa rovnaký postup opakoval, okrem toho, že sa pridal 1 μηιοί diazepamu a tým sa meralo rovnakým spôsobom množstvo [³H]-diazepamu naviazaného na receptorovú membránu (nešpecifická väzba). Špecifická väzba sa získa odpočítaním nešpecifickej väzby od celkovej väzby. Na podklade takto získanej väzby sa určí inhibičná aktivita (IC₅₀) testovanej látky skúšobnou metódou.

Výsledky sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 až 4.

Tabuľka 1

Test väzby na bezodiazepínový receptor

Pokus č.	Väzba na BZP receptor IC50 (nmol)	Pokus č.	Väzba na BZP receptor IC50 (nmol)
1	2,28	26	0,67
3	3,58	27	0,96
4	1,65	28	1,25
5	1,64	29	5,28
6	2,98	31	1,64
7	2,39	32	3,29
9	1,62	33	5,50
10	8,08	37	3,91
11	9,77	38	1,31
12	7,89	39	2,86
14	9,45	40	7,45
15	6,16	44	2,62
16	3,69	45	0,96
17	0,69	46	2,15
18	2,04	47	2,33
19	6,37	48	1,49
20	2,77	49	1,11
21	4,21	50	0,88
22	3,76	51	0,79
23	1,76	52	0,74
24	4,47	54	1,21
25	1,84	55	1,66

Tabuľka 2

Pokus č.	Väzba na BZP receptor IC<0 (nmol)	Pokus č.	Väzba na BZP receptor IC50 (nmol)
56	2,71	104	5,18
57	1,55	105	1,08
58	1,52	106	1,96
59	1,98	107	6,56
60	2,01	108	2,14
61	1,04	109	1,75
86	2,21	110	1,16
87	2,35 1	111	2,06
88	4,63	112	2,68
89	10,5	113	2,18
91	0,61	114	1,08
92	0,75	115	1,52
93	1,75	116	1,17
94	4,49	117	1,41
95	1,09	118	1,28
96	2,82	119	2,53
97	4,64	120	1,59
98	8,56	121	0,78
99	1,67	122	0,87
100	1,31	123	1,12
102	0,81	173	0,94
103	0,83	175	1,21

Tabuľka 3

Pokus č.	Väzba na BZP receptor IC50 (nmol)	Pokus č.	Väzba na BZP receptor IC50 (nmol)
176	2,13	203	1,97
177	2,33	204	5,51
178	2,31	205	4,77
179	4,73	206	1,16
180	1,22	207	3,42
183	1,55	208	4,14
186	1,55	209	1,28
187	6,42	210	3,41
188	1,20	211	0,82
189	0,84	212	1,26
190	1,57	213	2,07
192	4,22	215	2,47
193	4,10	216	1,17
194	1,06	217	1,34
195	4,01	218	2,58
196	4,60	219	2,03
197	1,97	220	0,93
198	1,03	221	0,72
199	1,55	222	1,49
200	0,92	224	3,57
201	1,84	225	2,12
202	2,09	226	1,41

Tabuľka 4

Pokus č.	Väzba na BZP receptor IC50 (nmol)
227	1,46
228	1,59
229	1,12
230	0,9
231	0,71
232	6,48
233	1,58
234	0,84
235	0,91
236	1,61
237	1,86
238	1,38
240	2,51
241	6,08
242	1,87
243	1,81
244	4,12
245	0,81
246	1,46
247	1,39
311	1,91

Pokus - 2 Test väzby TBPS (Metóda)

Test väzby TBPS (t-butylbicyklofosfonotionát) a príprava vzorky membrány sa robí podobným spôsobom, ako jc metóda podľa Biggio, G. a kol. [pozri European Joumal of Pharmacology, zv. 161, str. 173 až 180 (1989)].

Vzorka membrány bola pripravená z mozgovej kôry laboratórnych krýs Wistar (vek 7 až 8 týždňov) nasledujúcim postupom. T. j.: k mozgovej kôre sa pridal 50-krát objem ľadového pufra (50 mmol Tris-citrátového pufra) obsahujúceho 100 mmol chloridu sodného, pH 7,4 a zmes sa ho mogenizovala pri teplote 0 až 4 °C a potom sa centrifugovala pri 20 000 G počas 20 minút. Takto získané pelety sa raz nechali homogenizovať v pufre a centrifugovať rovnakým uvedeným spôsobom a potom sa nechali v zmrazenom stave pri teplote -80 °C počas viac ako 20 hodín. V deň testovania sa zmrznuté pelety zohriali a nechali sa dvakrát prejsť uvedenou homogenizačnou a centrifugačnou procedúrou. Takto získané pelety sa suspendovali v pufri s koncentráciou 1 g (mokrej váhy) na 25 ml pufru za vzniku vzorky membrány, ktorá sa použije na test väzby.

Test väzby sa robil nasledujúcim postupom pri použití značného ligandu [³³S] (konečná koncentrácia ; 0,4 nmol) a pri použití neznačeného pikrotoxínu (konečná koncentrácia 100 pmol) v prítomnosti GABA (konečná koncentrácia 1 pmol).

Testovaná látka (známe množstvo) ligandu značeného [³⁵S], vzorka membrány, GABA a pufor sa pridali do testovacej skúmavky (konečný objem; 1 ml). Reakcia sa začala pridaním vzorky membrány (200 μΐ). Testovacie skúmavky sa nechali inkubovať pri teplote 25 °C počas 90 minút a reakcia sa zakončila filtráciou ccz filter Wattman GF/B so sklenenými vláknami (ktorý sa predtým ponoril na jeden deň do 0,01 % polyetylénimínu), pripojený na zberač buniek (od firmy Brandell). Takto sa nahromadila na filtri membrána s naviazaným ligandom. Nahromadená membrána s naviazaným ligandom sa ihneď premyla trikrát pomocou ľadovo chladného 50 mmol Tris-HCl pufra (pH 7,7, vždy 5 ml). Potom sa filter preniesol do scintilačnej nádobky, k nemu sa pridal tekutý scintilačný kokteil (ACS-II, vyrábaný firmou Amershanm, USA, 10 ml) a tá sa nechala stáť počas presne určeného časového obdobia. Potom sa zmerala rádioaktivita filtra pomocou kvapalinového scintilačného počítača (typ 2000CA, vyrobené firmou Paccard, USA), aby sa stanovilo celkové väzbové množstvo. Oddelene sa zopakoval rovnaký postup v prítomnosti pikrotoxínu, aby sa stanovilo nešpecifické väzbové množstvo. Nešpecifické väzbové množstvo sa získalo odpočítaním od celkového väzbového množstva. Test väzbovej aktivity testovanej látky sa počítal pomerom odchýlky, t. j. pomerom

SK 285913 Β6 špecifického väzbového množstva testovanej látky ku špecifickému väzbovému množstvu kontroly (použitie rozpúšťadla).

Hodnotiace kritériá + % hodnota znamená, že látka má inverzné agonistické vlastnosti,

- % hodnota znamená, že látka má agonistické vlastnosti, % znamená, že látka má antagonistické vlastnosti. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5 a tabuľke 6.

Tabuľka 5

Test väzby TBPS

Pokus č.	Pomer odchýlky (%)	Pokus č.	Pomer odchýlky (%)
2	53	48	18
3	12	50	40
4	20	52	-11
5	21	55	-16
6	15	58	-15
7	12	86	12
8	13	87	32
11	21	88	41
13	24	89	22
14	38	91	38
16	38	92	32
17	25	93	34
18	10	94	34
20	-13	95	13
21	21	96	16
23	-23	100	-23
24	22	102	33
36	15	103	21
38	25	105	25
43	28	106	20
45	-9	107	17
47	-11	123	12

Tabuľka 6

Pokus č.	Pomer odchýlky (%)	Pokus č.	Pomer odchýlky (%)
173	18	194	32
175	28	196	-9
176	39	198	11
177	29	200	17
178	25	202	22
179	37	203	17
180	13	206	-13
181	13	210	15
182	19	211	24
183	8	212	27
184	17	213	26
185	19	224	-12
186	21	228	-10
187	27	229	10
188	34	233	31
189	29	240	-13
190	34	2412	-14
191	18	244	-15
192	13	245	13
193	44	247	16

SK 285913 Β6

Pokus 3

Test zvýšenia aktivity kŕčov vyvolaných pentyléntetrazolom

Je známe, že inverzné agonisty benzodiazepínových receptorov zvyšujú kŕče vyvolané pentyléntetrazolom [pozri Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, zv. 12, str. 951 (1988)]. Boli testované niektoré látky súčasného vynálezu z hľadiska aktivít zvyšovania kŕčov vyvolaných pentyléntetrazolom.

Testovaná látka (látky uvedené v pracovných príkladoch) bola podávaná cez ústa samčekovi myši ddY (hmotnosť : 22 až 25 g, 5 myší/skupinu) v dávke 5 až 100 mg/kg. Po 15. minútach neskôr im bol podaný podkožnou injekciou pentyléntetrazol (v dávke 70 mg/kg, ktorá v uvedenej látke nevyvoláva tonické kŕče). Myši boli ihneď pozorované počas 30 minút z hľadiska výskytu tonických kŕčov na zadnej končatine. Účinky boli vyhodnotené počtom z piatich myší, pri ktorých bolo pozorované zvýšenie kŕčových účinkov.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7

Pokus č.	Dávka (mg/kg, ústami)	Účinky (počet zvierat)
4	10	4/5
5	5	5/5
6	100	4/5
11	10	4/5
18	20	3/5
86	10	2/5
88	10	5/5
89	50	5/5
94	50	4/5
102	10	5/5
103	10	2/5
105	50	4/5
173	20	5/5
183	20	4/5
184	50	5/5
186	50	4/5
191	10	5/5
192	100	5/5
200	50	4/5
210	10	4/5
213	10	5/5
220	20	5/5
247	50	4/5

Ako je zrejmé z uvedených výsledkov, látky obsiahnuté v súčasnom vynáleze mali vysoko selektívnu afinitu benzodiazepinovom receptore a preto sú užitočné ako lieky, ktoré pôsobia na bezodiazepínový receptor. Hoci niektoré z látok tohto vynálezu majú taktiež agonistické vastnosti, sú predovšetkým tieto látky užitočné ako inverzné agonisty. Predpokladá sa, že látky, ktoré majú inverzné agonistické vlastnosti, sa budú využívať v klinických odboroch celkom odlišných od použitia agonistov, napr. ako psychoanalcptické lieky alebo lieky na liečbu porúch pamäti pri senilnej demencii alebo Alzheimerovej nemoci.

Farmaceutické využitie látok tohto vynálezu

Látky tohto vynálezu, pokiaľ sa podávajú pre pôsobenie na benzodiazepínový receptor, sa môžu podávať ústne, parentcrálene alebo konečníkom, výhodne však ústne. Dávkovanie látok je rôzne podľa spôsobu podávania, pod mienok a veku nemocných alebo podľa druhu liečby (napr. prevencia alebo liečba) a pod. Dávka sa však pohybuje obvykle v rozmedzí 0,01 až 10 mg/kg/deň, výhodne v rozmedzí 0,02 až 5 mg/kg/deň.

Uvedené látky sa podávajú vo forme konvenčných farmaceutických prípravkov v prísadách s konvenčným farmaceutický prijateľným nosičom alebo diluentom. Používajú sa hociktoré z konvenčných farmaceutický prijateľných nosičov alebo diluentov týchto odborov, ktoré nereagujú s uvedenou látkou, napr. laktóza, glukóza, manitol, dextrán, škrob, biely cukor, ortokremičitan hlinito-horečnatý, syntetický kremičitan hlinitý, kryštalická celulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, hydroxypropylový škrob, iónomeničová živica, metylcelulóza, želatína, arabská guma, hydroxypropylcelulóza, nižšia substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylová celulóza, polyvinylpyrolidín, polyvinylalkohol, ľahčený kremičitý anhydrát, stearát horečnatý, talok, karboxyvinylový polymér, oxid titaničitý, sorbitanový ester mastnej kyseliny, laurylsulfát sodný, glycerín, glycerínový ester mastnej kyseliny, purifíkovaný lanolín, glyceroželatína, polysorbát, makrogol, rastlinný olej, vosk, tekutý parafín, biely petrolej, neionogénny surfaktant, propylénglykol, voda a pod.

Farmaceutickými prípravkami sú tablety, kapsuly, granuly, prášky, sirupy, suspenzie, čapíky, gély, injekčné prípravky a pod. Tieto prípravky sa pripravujú konvenčnými metódami. Pokiaľ sa pripravuje tekutý prípravok, môže byť predtým vo forme tuhého prípravku, ktorý sa rozpúšťa alebo suspenduje pri použití vo vode alebo v rozpúšťadle. Okrem toho sa tablety alebo granuly môžu poťahovať konvenčným spôsobom a injekčné prípravky rozpustením látky všeobecného vzorca (f) súčasného vynálezu alebo ich prídavnej soli kyselín v destilovanej vode pre injekcie alebo vo fyziologickom roztoku, ale pokiaľ je to nutné, môžu sa rozpustiť v izotonickom roztoku a ďalej sa môže pridať modifikátor pH, pufor alebo konzervačná látka.

Tieto farmaceutické prípravky obsahujú súčasnú látku v množstve väčšom ako 0,01 % hmotnosti, výhodne 0,05 až 70 % hmotnosti a môžu obsahovať aj ďalšie farmakologicky aktívne prísady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Látky tohto vynálezu sú demonštrované na nasledujúcich príkladoch. Nasleduje význam značiek v tabuľkách. Me : metyl, Et: etyl, n-Pr : a-propyl, i-Pr : izopropyl, c-Pr : cyklopropyl, n-Bu : n-butyl, t-Bu : terc-butyl, Ph : fenyl. Pozície substituentov sa určujú napr. takto : 3-Me-Ph znamená 3-metylfenyl.

Príklad 1

Príprava 3-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-l,6-naftyridín-2(lH)-onu :

(I) Do roztoku hydrochloridu hydroxylamínového (4,17 g) vo vode (50 ml) sa pridá uhličitan sodný (3,18 g) a mieša sa v ľadovom kúpeli. Do roztoku sa následne pridá etanol (200 ml) a l,2-dihydro-5-metyl-2-oxo-l,6-naftyridín-3-karbonitril (3,70 g) a nechá sa variť pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po oddestilovaní rozpúšťadla za zníženého tlaku sa k zostatku pridá voda a vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou. Produkt sa premyje v nasledujúcom poradí vodou, izopropanolom, diizopropyléterom a vysuší sa za vzniku l,2-dihydro-5-metyl-2-oxo-l,6-naftyridin-3-amidoximu (4,2 g). Tento sa použije v ďalšej reakcii bez predchádzajúceho prečistenia.

SK 285913 Β6 (2) Do suspenzie uvedeného amidoximu (1,09 g), uhličitanu sodného (0,83 g) a metyletylketónu (200 ml) sa pridá chlorid cyklopropankarbonylový (0,57 g) pri miešaní v ľadovom kúpeli a zmes sa potom mieša počas noci pri teplote miestnosti. Po oddestilovaní rozpúšťadla za zníženého tlaku sa do zostatku pridá voda a vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou, premyjú sa v nasledujúcom poradí: vodou, izopropanolom, diizopropyléterom a vysušia sa. K výsledným kryštálom sa pridá dimetylformamid (MMF) (50 ml) a zmes sa mieša pri teplote 130 °C počas 5 hodín. Po oddestilovaní rozpúšťadla za zníženého tlaku sa do zos tatku pridá izopropanol a kryštály sa oddelia filtráciou. Výsledné kryštály sa rekryštalizujú zo zmesi etanol-chloroform za vzniku titulnej zlúčeniny (0,65 g) vo forme bezfarebných kryštálov. Bod topenia 259 až 260 °C.

Príklady 2 až 85

Rovnakým spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 1, sa nechajú reagovať zodpovedajúce primáme látky za vzniku látok príkladov 2 až 85, ako je uvedené v tabuľkách 8 až 12.

Tabuľka 8

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
2 1	Me	Me	>300	CHCl3-EtOH
3	Me	i-Bu	231-233	MeCN
4	Me	Ph	302-303	EtOH
5	Me	3-F-pH	>300	EtOH
6	Me	4-F-Ph	>300	EtOH
7	Me	3-Cl-Ph	>300	CHClj-MeOH
8	Me	4-Cl-Ph	>300	CHCl3-MeOH
9	Me	3-Me-Ph	285-287	EtOH
10	Me	4-Me-Ph	>300	MeCN
11	Me-	4-MeO-Ph	298 - 300	CHClj-MeCN
12	Et	H	249-251	MeCN
13	Et	Me	246 - 247	CHClj-EtOH
14	Et	Et	239 - 240	EtOH
15	Et	n-Pr	222 - 223	MeCN
16	Et	i-Pr	288-289	MeCN
17	Et	c-Pr	266 - 268	MeCN
18	Et	2-Me-c-Pr	285 -287	EtOH
19	Et	n-Bu	223 - 225	MeCN
20	Et	i-Bu	227 - 229	MeCN

Tabuľka 9

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
21	Et	C-Bu	271 - 272	EtOH
22	Et	a-pentyl	216-218	MeCN
23	Et	c-hexyl	295 - 296	CHCI,.MeCN
24	Et	c-hexyl-CH2	235 -237	EtOH
25	Et	3-c-hexenyl	281 -282	EtOH
26	Et	Ph	289 - 290	EtOH
27	Et	3-F-Ph	>300	EtOH
28	Et	4-F-Ph	>300	CHCl3-MeOH
29	Et	3-CI-Ph	>300	EtOH
30	Et	4-Cl-Ph	>300	CHClj-EtOH
31	Et	3-me-Ph	290 - 291	EtOH
32	Et	4-me-Ph	>300	CHClj-EtOH
33	n-Pr	4-MeO-Ph	>300	EtOH
34	n-Pr	Me	252 - 254	MeCN
35	n-Pr	Et	216-218	MeCN
36	n-Pr	i-Pr	273 - 274	MeCN
37	n-Pr	c-Pr	234 - 236	EtOH
38	n-Pr	Ph	284 - 285	EtOH
39	n-Pr	3-F-Ph	>300	EtOH
40	n-Pr	4-F-Ph	>300	EtOH
41	i-Pr	Me	266 - 267

Tabuľka 10

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre Tekryštalizáciu
42	i-Pr	Et	247 - 249	MeCN
43	i-Pr	i-Pr	265 - 267	MeCN
44	i-Pr	c-Pr	276 - 278	EtOH
45	i-Pr	Ph	280-281	EtOH
46	i-Pr	3-F-Ph	>300	EtOH
47	i-Pr	4-F-Ph	>300	EtOH
48	c-Pr	Et	233 - 236	MeCN
49	c-Pr	n-Pr	217-219	MeCN
50	c-Pr	i-Pr	268 - 269	MeCN
51	c-Pr	c-Pr	242 - 245	MeCN
52	c-Pr	Ph	281 -282	EtOH
53	c-Pr	3-F-Ph	>300	EtOH
54	c-Pr	4-F-Ph	>300	EtOH
55	c-Pr	3-Cl-Ph	>300	EtOH
56	c-Pr	4-Cl-Ph	>300	EtOH
57	c-Pr	3-Me-Ph	274 - 276	EtOH
58	c-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
59	c-Pr	4-Me-Ph	297 - 299	EtOH
60	i-propenyl	c-Pr	265 - 268	MeCn
61	vinyl	c-Pr	250 - 252	MeCN

Tabuľka 11

Pokus č.	R'	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
62	i-Pr	2-Cl-Ph
63	i-Pr	3-Cl-Ph	283 -285	EtOH
64	i-Pr	4-Cl-Ph	>300	EtOH
65	i-Pr	2-Br-Ph
66	i-Pr	3-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
67	i-Pr	4-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
68	i-Pr	2-Me-Ph	>300	MeCN
69	i-Pr	3-Me-Ph	281 -283	MeCN
70	i-Pr	4-Me-Ph	293 - 294	EtOh
71	i-Pr	3-MeO-Ph	202 - 204	MeCN
72	i-Pr	3-CF3-Ph	258-261	EtOH
73	i-Pr	n-Pr	217-219	MeCN
74	a-Bu	Ph	264 - 266	MeCN
75	i-Bu	Ph	281 -283	MeCN
76	t-Bu	Ph	294 - 296	MeCN
77	c-hexyl	Ph	276 - 277	MeCN
78	CHjOCHj	Ph
79	Ph	Ph	>300	DMF
80	2-Cl-Ph	Ph	>300	CHCl3EtOH
81	3-Cl-Ph	Ph	>300	DMF
82	4-Cl-Ph	Ph	>300	DMF
83	4-Me-Ph	Ph	>300	DMF
84	3-pyridyl	Ph	>300	CHCl3-EtOH
85	2-furyl	Ph	>300	EtOH

Tabuľka 12

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
83	4-Me-Ph	Ph	>300	DMF
84	3-pyridyl	Ph	>300	CHClj-EtOH
85	2-furyl	Ph	>300	EtOH

SK 285913 Β6

Príklad 86

Príprava 3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3yl)-5(3-metoxyfenyl)-1,6-naňyridín-2( 1 H)-onu :

Do roztoku kyseliny octovej (0,90 g) v DMF (100 ml) sa pridá N,N'-karbonyldiimidazol(2,43 g) a zmes sa mieša pri teplote 70 °C počas 3 hodín. Do roztoku sa pridá 1,2-dihydro-5-(metoxyfenyl)-2-oxo-l,6-naftyridín-3-amidoxim (3,10 g) pripravený rovnakým spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 1 (1) a zmes sa mieša pri teplote 70 °C počas 2 hodín a ďalej pri teplote 130 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentruje až do vysušenia pri nízkom tlaku, k zostatku sa pridá voda a vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou. Ďalej sa premyjú v nasledujúcom poradí vodou, izopropanolom, diizopropyléterom a potom sa vy sušia. Výsledné kryštály sa umiestnia do silikagélovej chromatografickej kolóny a nechajú sa vylúhovať zmesou chloroform - metanol (50 : 1). Výsledné kryštály sa rekryštalizujú so zmesou chloroform - etanol za vzniku titulnej látky (2,22 g) vo forme bezfarebných kryštálov. Bod topenia 286 až 288 °C. Hydrochlorid titulnej látky, bod topenia 281 až 282 °C (rckryštalizovaný z etanolu).

Príklady 87 až 172

Rovnakým spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 86, sa nechajú reagovať zodpovedajúce primáme látky za vzniku látok príkladov 87 až 172, ako je uvedené v tabuľkách 13 až 17.

Tabuľka 13

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
87	Me	2-F-Ph	287 - 288	EtOh-i-Pr2O
88	Me	2-Cl-Ph	262 - 264	CHCIjMeOH
89	Me	2-Me-Ph	244 - 245	MeCN
90	Me	2-MeO-Ph	260 - 262	MeCN
91	Me	2-furyl	291 -294	MeOH
92	Me	2-tienyl	>300	CHClj-MeOH
93	Me	3-tienyl	292 - 294	MeCN
94	Me	4-pyridyl	>300	EtOH-i-Pr2O
95	Et	2-F-Ph	235 -236	EtOH-i-Pr2O
96	Et	2-Cl-Ph	167-168	EtOH
97	Et	2-Me-Ph	221 -222	EtOH
98	Et	2-MeO-Ph	229-230	EtOH-I-Pr2O
99	Et	3-MeO-Ph	246 - 247	EtOH
100	Etu	1 -naphtyl	248-250	MeCN

Tabuľka 14

Pokus č.	R1	R3	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
101	Et	2-naphtyl	231 -233	MeCN
102	Et	2-furyl	278 - 280	CHClj.MeCN
103	Et	2-tienyl	291 -294	CHCI,.MeCN
104	Et	5-Cl-2-tienyl	280-281	CHClj.EtOH
105	Et	3-tienyl	>300	EtOH
106	Et	3-pvridyl	292 - 293	EtOH
107	Et	4-pyridyl	>300	CHCl3-MeOH
108	n-Pr	2-F-Ph	242 - 243	MeCN
109	a-Pr	2-furyl	264 - 266	EtOH
110	a-Pr	2-tienyl	269-271	EtOH
111	n-Pr	3-tienyl	296 - 297	EtOH
112	i-Pr	2-F-Ph	265 - 267	MeCN
113	i-Pr	2-furyl	274 - 276	EtOH
114	i-Pr	2-tienyl	273 - 275	MeCN
115	i-Pr	3-tienyl	297 - 299	EtOH
116	c-Pr	2-F-Ph	133-135	MeCN
117	c-Pr	2-Cl-Ph	270 - 272	MeCN
118	c-Pr	2-Me-Ph	265 - 267	MeCN
119	c-Pr	3-MeO-Ph	146-148	EtOH
120	c-Pr	3-MeO-Ph	146 -148	EtOH
121	c-Pr	2-furyl	280-282	CHCI3-EtOH
122	c-Pr	2-tienyl	>300	CHCl3-EtOH
123	c-Pr	3-tienyl	289 - 290	EtOH

SK 285913 Β6

Tabuľka 15

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
124	n-Pr	2-Cl-Ph	213-215	MeCN
125	n-Pr	3-Cl-Ph	298-300	EtOH
126	n-Pr	4-CI-Ph	>300	EtOH
127	Me	2-Br-Ph	270 - 273	MeCN
128	Et	2-Br-Ph	149-151	MeCN
129	c-Pr	2-Br-Ph	260 - 262	MeCN
130	n-Pr	2-Br-Ph	293 - 296	MeCN
131	Me	3-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
132	Et	3-Br-Ph	>300	EtOH
133	c-Pr	3-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
134	n-Pr	3-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
135	Me	4-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
136	Et	4-Br-Ph	>300	EtOH
137	c-Pr	4-Br-Ph	>300	CHClj-EtOH
138	n-Pr	4-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
139	n-Pr	2-Me-Ph	208 -210	MeCN
140	n-Pr	3-Me-Ph	226 - 228	MeCN
141	n-Pr	4-Me-Ph	253 - 255	MeCN
142	Me	2-OH-Ph
143	Et	2-OH-Ph
144	Me	3-OH-Ph
145	Et	3-OH-Ph
146	Me	4-OH-Ph

Tabuľka 16

Pokus č.	R'	Rj	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
147	Et	4-OH-Ph
148	n-Pr	2-MeO-Ph	193 -194	MeCN
149	n-Pr	3-MeO-Ph	239 - 241	MeCN
150	Me	3-CFj-Ph	>300	CHClj-EtOH
151	Et	3-CFrPh	>300	EtOH
152	c-PR	3-CFj-Ph	>300	EtOH
153	n-Pr	3-CF3-Ph	286-288	EtOH
154	Me	4-CF3-Ph	>300	CHCl3-EtOH
155	Et	4-CF3-Ph	>300	EtOH
156	c-Pr	4-CF3-Ph	>300	CHClj-EtOH
157	Me	3-CFjO-Ph	>300	EtOH
158	Et	3-CFjO-Ph	271 -273	MeCN
159	c-Pr	3-CFjO-Ph	237-239	MeCN
160	Me	4-CFjO-Ph
161	Et	4-CFjO-Ph	>300	EtOH
162	c-Pr	4-CFjO-Ph	>300	EtOH
163	Me	n-Pr	269-271	MeCN
164	Me	i-Pr	292-294	MeCN
165	Me	c-Pr	>300	MeCN
166	Me	a-Bu	232-233	MeCN

Tabuľka 17

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
167	n-Pr	n-Bu	220 - 222	MeCN
168	Me	c-hexyl	283 - 286	MeCN
169	CF3	Ph
170	CH2OH	Ph
171	2-tienyl	Ph	>300	CHClj-EtOH
172	3-furyl	Ph	>300	EtOH

Príklad 173

Príprava 3-(3-etyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(2-tienyl)-l,6-naftyridín-2( 1 H)-onu:

Do roztoku kyseliny l,2-dihydro-5-(2-ticnyl)-2-oxo-l,6-naftyridín-3-karboxylovej (3,81 g) v DMF (50 ml) sa pridá N,N'-karbonyldiimidazol (3,41 g) a zmes sa mieša pri teplote 70 °C počas 4 hodín. Do roztoku sa pridá amidoxim propionový (1,85 g) a zmes sa mieša pri teplote 70 °C počas 1 hodiny a ďalej pri teplote 130 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje až do vysušenia pri nízkom tlaku, do zostatku sa pridá voda a vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou. Ďalej sa premyjú v nasledujúcom poradí vodou, izopropanolom, diizopropylétcrom a potom sa vy sušia. Výsledné kryštály sa umiestnia do silikagélovej chromatografickej kolóny a nechajú vylúhovať zmesou chloroform - metanol (50 : 1). Výsledné kryštály sa rekryštalizujú so zmesou chloroform - etanol za vzniku titulnej látky (2,60 g) vo forme bezfarebných kryštálov. Bod topenia 265 až 268 °C.

Príklady 174 až 307

Rovnakým spôsobom, ktorýje opísaný v príklade 173, sa nechajú reagovať zodpovedajúce primáme látky za vzniku látok príkladov 174 až 307, ako je uvedené v tabuľkách 18 až 24.

<

H

Tabuľka 18

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
174	Me	Me	>300	EtOH
175	Me	Ph	>300	EtOH
176	Me	2-F-Ph	>300	EtOH
177	Me	3-F-Ph	>300	EtOH
178	Me	4-F-Ph	>300	EtOH
179	Me	2-Cl-Ph	263 - 265	MeCN
180	Me	3-Cl-Ph	>300	CHClrEtOH
181	Me	4-Cl-Ph	>300	CHCl3-EtOH
182	Me	2-MePh	266 - 267	MeCN
183	Me	3-Me-Ph	286-287	EtOH
184	Me	4-Me-Ph	>300	EtOH
185	Me	2-MeO-Ph	>300	MeCN
186	Me	3-MeO-Ph	276 - 278	EtOH
187	Me	4-MeO-Ph	287 -289	EtOH
188	Me	2-furyl	>300	EtOH
189	Me	2-tienyl	>300	EtOH
190	Me	3-tienyl	294 - 295	MeCN
191	Et	Me	259 - 260	EtOH

Tabuľka 19

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
192	Et	n-Pr	202 - 204	MeCN
193	Et	i-Pr	222 - 224	MeCN
194	Et	c-Pr	255 -257	MeCN
195	Et	n-Bu	196-198	MeCN
196	Et	i-Bu	198-200	MeCN
197	Et	c-hexyl	254 - 257	MeCN
198	Et	Ph	276 - 277	EtOH
199	Et	2-F-Ph	242 - 243	EtOH-i-Pr2O
200	Et	3-F-Ph	>300	EtOH
201	Et	4-F-Ph	>300	EtOH
202	Et	2-Cl-Ph	260-261	MeCN
203	Et	3-Cl-Ph	>300	CHCl3-MeOH
204	Et	4-Cl-Ph	>300	CHCl3-EtOH
205	Et	2-Me-Ph	245 - 246	MeCN
206	Et	3-Me-Ph	270 - 272	MeCN
207	Et	4-Me-Ph	267 - 269	EtOH

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
208	Et	2-MeO-Ph	225 - 226	MeCN
209	Et	3-MeO-Ph	250 - 252	MeCN
210	Et	4-MeO-Ph	266 - 268	EtOH
211	Et	2-furyl	254 - 256	EtOH
212	Et	3-tienyl	268 - 288	EtOH

Tabuľka 20

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
213	Et	4-pyridyl	>300	MeCN
214	n-Pr	Me	217-218	EtOH
215	n-Pr	c-Pr	201 -202	MeCN
216	n-Pr	Ph	224 - 225	EtOH
217	n-Pr	2-F-Pr	220-221	EtOH
218	n-Pr	3-F-Ph	259 - 261	EtOH
219	n-Pr	4-F-Ph	261 -263	EtOH
220	n-Pr	2-furyl	221 -223	EtOH
221	n-Pr	2-tienyl	225 - 227	EtOH
222	n-Pr	3-tienyl	244 - 246	EtOH
223	i-Pr	Me	244 - 245	EtOH
224	i-Pr	c-Pr	275 - 277	MeCN
225	i-Pr	Ph	273 - 275	MeCN
226	i-Pr	2-F-Ph	257-259	MeCN
227	i-Pr	3-F-Ph	297 - 299	EtOH
228	i-Pr	4-F-Ph	284 - 286	EtOH
229	i-Pr	2-furyl	258 -260	EtOH
230	i-Pr	2-tienyl	260 - 262	EtOH
231	i-Pr	3-tienyl	263 - 264	EtOH
232	c-Pr	Me	251 -253	EtOH
232	c-Pr	Me	251 -253	MeCN

Tabuľka 21

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
233	c-Pr	i-Pr	224 - 227	MeCN
234	c-Pr	c-Pr	241-243	MeCN
235	c-Pr	Ph	278 - 280	EtOH
236	c-Pr	2-F-Ph	219-221	MeCN
237	c-Pr	3-F-Ph	289-291	EtOH
238	c-Pr	4-F-Ph	298 - 300	EtOH
239	c-Pr	2-Cl-Ph	262 - 263	MeCN
240	c-pr	3-Cl-Ph	>300	EtOH
241	c-Pr	4-Cl-Ph	>300	EtOH
242	c-Pr	2-Me-Ph	239 - 240	MeCN
243	c-Pr	3-Me-Ph	246 - 248	EtOH
244	c-Pr	4-me-Ph	>300	EtOH
245	c-Pr	2-furyl	277 - 278	EtOH
246	c-Pr	2-tienyl	281 -282	EtOH
247	c-Pr	3-tienyl	280-281	EtOH
248	n-Pr	3-CI-Ph	293 - 295	MeCN
249	i-Pr	3-Cl-Ph	>300	EtOH
250	n-Pr	4-Cl-Ph	287 - 289	MeCN
251	i-Pr	4-Cl-Ph	>300	EtOH
252	Me	2-br-Ph	275 - 278	MeCN
253	Et	2-br-Ph	254 - 255	MeCN

Tabuľka 22

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
254	c-Pr	2-Br-Ph	259 - 261	MeCN
255	n-Pr	2-Br-Ph	226 - 229	MeCN
256	i-Pr	2-Br-Ph	238 - 239	MeCN
257	Me	3-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
258	Et	3-Br-Ph	>300	EtOH
259	c-Pr	3-Br-Ph	>300	EtOH
260	n-Pr	3-Br-Ph	>300	EtOH
261	i-Pr	3-Br-Ph	>300	EtOH
262	Me	4-Br-Ph	>300	CHClj-EtOH
263	Et	4-Br-Ph	>300	MeCN
264	c-Pr	4-Br-Ph	>300	EtOH
265	n-Pr	4-Br-Ph	>300	EtOH
266	i-Pr	4-Br-Ph	>300	EtOH
267	n-Pr	2-Me-Ph	228 - 230	MeCN
269	n-Pr	3-Me-Ph	220-221	MeCN
270	i-Pr	3-Me-Ph	247 - 249	MeCN
271	n-Pr	4-Mc-Ph	252 - 253	MeCN
272	i-Pr	4-Me-Ph	>300	MeCN
273	Me	2-OH-Ph

Tabuľka 23

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
274	Et	2-OH-Ph
275	Me	3-OH-Ph
276	Et	3-OH-Ph
277	Me	4-OH-Ph
278	Et	4-OH-Ph
279	n-Pr	2-Me-Ph	220 - 222	MeCN
280	i-Pr	2-MeO-Ph	267 - 269	MeCN
281	n-Pr	3-MeO-Ph	219-220	MeCN
282	i-Pr	3 MeO-Ph	225 - 226	MeCN
283	n-Pr	4-Me-Ph	220 - 222	MeCN
284	i-Pr	4-MeO-Ph	272 - 274	MeCN
285	Me	3-CF3-Ph	>300	EtOH
286	Et	3-CF3-Ph	>300	EtOH
287	c-Pr	3-CF3-Ph	288 - 290	EtOH
288	Me	4-CF3-Ph	>300	EtOH
289	Me	3-CF3-Ph	>300	EtOH
290	Et	3-CF3O-Ph	293 - 295	MeCN
291	c-Pr	3-CF3O-Ph	252 - 254	MeCN
292	Et	4-CF3O-Ph	279-281	EtOH
293	c-Pr	4-CF3O-Ph	279 - 281	MeCN

Tabuľka 24

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
294	Me	n-Pr	242 - 244	MeCN
295	c-Pr	n-Pr	204 - 205	MeCN
296	Me	c-Pr	>300	EtOH
297	Ph	Ph	>300	CHCl3-EtOH
298	2-Cl-Ph	Ph	>300	CHCl3-EtOH
299	3-Cl-Ph	Ph	263 - 265	DMF
300	4-Cl-Ph	Ph	>300	DMF
301	2-Me-Ph	Ph	>300	EtOH
302	2-Me-Ph	Ph	225 - 226	CHCl3-EtOH
303	4-Me-Ph	Ph	286-287	CHCl,-EtOH
304	2-pyridyl	Ph	>300	EtOH
305	3-pyridyl	Ph	>300	EtOH
306	4-pyridyl	Ph	>300	EtOH
307	2-tienyl	Ph	>300	EtOH

Príklad 308

Príprava 3-(5-etyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(2-tienyl)-l,6-naftyridín-2(lH)-onu :

(1) Roztok kyseliny l,2-dihydro-5-(2-tienyl)-2-oxo-l,6-naftyridin-3-karboxylovej (1,36 g) a N,N'- karbonyldimidazolu (1,22 g) v DMF (50 ml) sa mieša pri teplote 70 °C počas 4 hodín. Do roztoku sa pridá propionylhydrazid (0,53 g) a zmes sa mieša pri teplote 70 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje až do vysušenia pri nízkom tlaku, do zostatku sa pridá izopropanol a vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou. Ďalej sa premyje v nasledujúcom poradí izoproponalom a diazopropylenom a potom sa vysuší za vzniku l,2-dihydro-N'-propionyl-5(2-tienyl)-2-oxo-l,6-naňyridín-3-karbohydrazínu (1,21 g) vo forme žltých kryštálov. Táto látka sa použije v ďalšej reakcii bez predchádzajúcej purifíkácie.

(2) Do suspenzie uvedeného karbohydrazínu (1,09 g) trifenylfosfínu (1,57 g) a trietylamínu (1,06 g) v tetrahydrofurá ne (THF) (50 ml) sa pridá po kvapkách dietylazodikarboxylát (1,04 g) pri chladení ľadom. Zmes sa mieša pri teplote 70 °C počas 4 hodín. Po ochladení sa do zmesi pridá voda a zmes sa skoncentruje až pri nízkom tlaku, do zostatku sa pridá izopropanol. Vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou a vysušia. Výsledné kryštály sa umiestnia do silikagélovej chromatografíckej kolóny a nechajú sa vylúhovať zmesou chloroform - metanol (50 : 1). Kryštály sa rekryštalizujú z etanolu za vzniku titulnej látky (0,21) vo forme bezfarebných kryštálov. Bod topenia je vyšší ako 300 °C.

Príklady 309 až 368

Rovnakým spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 308, sa nechajú reagovať zodpovedajúce primáme látky za vzniku látok príkladov 309 až 368, ako je uvedené v tabuľkách 25 až 27.

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
309	Me	Me	>300	MeCN
310	Et	Me	258 - 259	EtOH
311	Et	Ph	258 - 259	MeCN
312	n-Pr	Me	209-210	MeCN
313	i-Pr	Me	250-251	EtOH
314	c-Pr	Me	>300	EtOH
315	Me	3-F-Ph	>300	CHCl3-EtOH
316	Et	3-F-Ph	>300	EtOH
317	Et	3-F-Ph	288 - 290	EtOH
318	n-Pr	3-F-Ph	277 - 279	EtOH
319	i-Pr	3-F-Ph	241 -243	MeCN
320	Me	3-Br-Ph	246 - 248	EtOH
321	Et	3-Br-Ph	229-293	CHCl3-EtOH
322	c-Pr	3-Br-Ph	>300	MeCN
323	Et	4-Br-Ph	>300	EtOH
324	c-Pr	4-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
325	c-Pr	2-Me-Ph	283 - 285	MeCN
326	Me	3-me-Ph	>300	EtOH
327	Et	3-Me-Ph	258 - 260	MeCN

Tabuľka 26

Ex. No. č.	R1	R2	M.P. (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
328	c-Pr	3-Me-Ph	244 - 246	MeCN
329	a-Pr	3-me-Ph	233 - 235	MeCN
330	i-Pr	Ph	258 -259	MeCN
331	Me	4-Me-Ph	>300	CHCl3-EtOH
332	Et	4-Me-Ph	>300	EtOH
333	c-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
334	n-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
335	i-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
336	Me	2-OH-Ph
337	Et	2-OH-Ph
338	Me	3-OH-Pr

SK 285913 Β6

Ex. No. Č.	R'	R2	M.P. (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
339	Et	3-OH-Ph
340	Mc	4-OH-Ph
341	Et	4-OH-Ph
342	Et	2-MeO-Ph	267 - 269	MeCN
343	Me	3 mEO-Ph	>300	EtOH
344	Et	3-Me-Ph	272 - 273	MeCN
345	c-Pr	3-MeO-Ph	294 - 296	MeCN
346	n-pr	3-MeO-ph	199-201	MeCN
347	i-Pr	3-Me-Ph	228 - 230	MeCN
348	Me	2-tienyl	>300	CHCl3-EtOH
349	c-Pr	2-tienyl	>300	EtOH
350	n-Pr	2-tienyl	292 - 294	EtOH

Tabuľka 27

Pokus č.	R1	R2	Bod topenia (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
351	i-Pr	2-tienyl	293 - 296	EtOH
352	Me	Ph	>300	EtOH
353	c-Pr	Ph	>300	MeCN
354	n-Pr	Ph	>300	MeCN
355	n-Bui	Ph	281 -283	MeCN
356	c-hexyll	Ph	251-253	MeCN
357	Ph	Ph	>300	DMF
358	2-Cl-Ph	Ph	>300	CHClrEtOH
359	3-Cl-Ph	Ph	>300	DMF
360	4-Cl-Ph	Ph	>300	DMF
361	2-Me-Ph	Ph	>300	EtOH
362	3-Me-Ph	Ph	>300	CHClj-EtOH
363	4-Me-Ph	Ph	>300	CHCl3-EtOH
364	2-pyridyl	Ph	>300	CHCl3-EtOH
365	3-pyTidyl	Ph	>300	CHCl3-EtOH
366	4-pyridyl	Ph	>300	CHCl3-EtOH
367	2-tienyl	Ph	>300	CHCl3-EtOH
368	2-furyl	Ph	>300	EtOH

Príklad 369

Príprava 1,2-dihydro-5-metyl-2-oxo-1,6-naftyridín-3-karbonitrilu:

(1) Zmes acetylacetónu (41 ml), Ν,Ν-dimetylformamid dimetylacetalu (106,2 ml) a THF (200 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Po oddestilovaní rozpúšťadla pri nízkom tlaku sa do zostatku pridá po kvapkách roztok pripravený rozpustením kovového sodíka (13,8 g) v etanole (600 ml) a pridá sa kyanacetamid (33,6 g). Zmes sa nechá pri vare pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa ochladí ľadom a vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou. Kryštály sa rozpustia vo vode (1 liter) a potom sa slabo okyslia pomocou 3N kyseliny chlorovodíkovej. Vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou a rekryštalizujú sa so zmesou DMF-metanol za vzniku 5-acetyl-6-metyl-l,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinkarbonitrilu (60 g) vo forme bezfarebných kryštálov.

Bod topenia 230 °C.

(2) Roztok uvedeného karbonitrilu (30 g), Ν,Ν-dimetylformamid dimetylacetalu (25 ml) a DMF (150 ml) sa mieša počas noci pri teplote miestnosti. Vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou, premyjú metanolom a vysušia a takto získané kryštály a acetát amónny (21,9) sa pridajú k DMF (300 ml) a zmes sa mieša pri teplote 130 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa skoncentruje pri nízkom tlaku, do zostatku sa pridá voda a výsledné kryštály sa oddelia filtráciou a rekryštalizujú sa z DMF za vzniku titulnej zlúčeniny (zlú čenina č.l) (25 g) vo forme bezfarebných kryštálov. Bod topenia 278 °C.

Rovnakým spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 369, sa nechajú reagovať zodpovedajúce primáme látky za vzniku látok čísiel 2 až 43, ako je uvedené v tabuľkách 28 až 29.

Látka č.	R2	Bod topenia (°C)
2	H	>290
3	Et	268
4	n-Pr	259
5	i-Pr	283
6	c-Pr	276
7	2-Me-c-Pr	242
8	n-Bu	259
9	i-Bu	236

SK 285913 Β6

Tabuľka 30

Látka č.	R2	Bod topenia (°C)
10	c-Bu	270
11	n-pentyl	265
12	c-hexyl	>290
13	c-hexyl-CH2	269
14	3-c-hexyl	>290
15	Ph	>290
16	2-F-Ph	>290
17	3-F-Ph	>290
18	4-F-Ph	>290
19	2-Cl-Ph	>290
20	3-Cl-Ph	>290
21	4-Cl-Ph	>290

Tabuľka 29

Látka č.	R2	Bod topenia (°C)
22	2-Br-Ph	291 - 294
23	3-Br-Ph	280 - 282
24	4-Br-Ph
25	2-Me-Ph	>290
26	3-Me-Ph	>290
27	4-Me-Ph	>290
28	2-CF3-Ph
29	3-CFj-Ph	291 -294
30	4-CFj-Ph	>300
31	2-Me-Ph	289
32	3-MeO-Ph	>290
33	4-MeO-Ph	278
34	3-CF3O-Ph	264-266
35	4-CF3O-Ph	>300
36	1-naptyl	>290
37	2-naptyl	>290
38	2-furyl	>290
39	2-tienyl	>290
40	5-Cl-2-tienyl	>290
41	3-tienyl	>290
42	3-pyridyl	>290
43	4-pyridyl	285

Príklad 370

Príprava kyseliny l,2-dihydro-5-(2-tienyl)-2-oxo-l,6-naftyridín-3-karboxylovej:

Zmes 1,2-dihydro-5-(2-tienyl)-2-oxo-1,6-naftyridín-3-karbonitrilu (10,0 g), etanolu (300 ml) a 10 N NaOH (300 ml) sa nechá variť pod spätným chladičom počas noci. Po ochladení sa reakčná zmes neutralizuje pomocou kyseliny octovej a vyzrážané kryštály sa oddelia filtráciou, premyjú v nasledujúcom poradí vodou, izopropanolom a diizopropyléterom a potom sa vysušia za vzniku titulnej látky (látka č. 44) (10,5 g) vo forme svetložltých kryštálov. Bod topenia 278 °C.

Rovnakým spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 370, sa nechajú reagovať zodpovedajúce primáme látky za vzniku látok čísiel 45 až 86, ako je uvedené v tabuľkách 30 až 31.

R2
	xCOOH
-A	s
N 1 H	O

Látka č.	R2	Bod topenia (°C)
45	H	246
46	Me	273
47	Et	268
48	n-Pr	>290
49	i-Pr	>290
50	c-Pr	>290
51	2-Me-c-Pr	286
52	n-Bu	248
53	i-Bu	259
54	c-Bu	>290
55	n-pentyl	263
56	c-hexyl	>290
57	c-hexyl-CH2	>290
58	3-c-hexenyl	>290
59	Ph	>290
60	2-F-Ph	>290
61	3-F-Ph	>290
62	4-F-Ph	>290
63	2-Cl-Ph	>290
64	3-Cl-Ph	>290

Tabuľka 31

Látka č.	R2	Bod topenia (°C)
65	4-Cl-Ph	>290
66	2-Br-Ph	288-291
67	3-Br-Ph	>300
68	4-Br-Ph	>300
69	2-Me-Ph	>290
70	3-Me-Ph	>290
71	4-Me-Ph	>290
72	2-CF3-Ph
73	3-CFj-Ph	275 - 278
74	4-CFj-Ph	>300
75	2-MeO-Ph	286
76	3-MeO-Ph	>290
77	4-MeO-Ph	>290
78	3-CFa-Ph	265 - 268
79	4-CF3-Ph	>300
80	1-naftyl	>290
81	2-naftyl	>290
82	2-furyl	>290
83	5-Cl-2-tienyl	>290
84	3-tienyl	>290
85	3-pyridyl	>290
86	4-pyridyl	>290

Prípravok 1

Kapsuly:

3-(5-mctyI-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-1,6-naftyridín-2( 1 H)-on 5g

Kukuričný škrob 57g

Laktóza 10g

Kryštalická celulóza 25g

Hydroxypropylová celulóza 2g

Ľahký kremičitý anhydrid0,5 g

Stearan horečnatý0,5 g

Uvedené prísady sa zmiešajú konvenčným spôsobom až za vzniku granúl, ktoré sa naplnia do 1000 kapsúl za vzniku prípravku kapsúl (každá obsahuje 100 mg).

Prípravok 2 Tablety: 3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-metoxyfenyl)

-l,6-naftyridín-2(lH)-on 5g

Kukuričný škrob 20g

Laktóza 30g

Hydroxypropylová celulóza 5g

Nízko substituovná hydroxypropylová celulóza 10g

Uvedené prísady sa konvenčným spôsobom zmiešajú a vypracujú hnetením a ďalej sa pridá ľahký kremičitý anhydrid a stearan horečnatý a zo zmesi sa vytvoria tablety, ktoré v každej tablete obsahujú 5 mg aktívnej prísady.

Prípravok 3 Prášok 3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-metoxyfenyl)

-1,6-naftyridín-2( 1 H)-on 5g

Kukuričný škrob 173g

Laktóza 300g

Hydroxypropylová celulóza 20g

Uvedené prísady sa konvenčným spôsobom zmiešajú a spracujú hnetením, rozotrú na prášok a pridá sa ľahký kremičitý anhydrid za vzniku 50-tich rozmrvených práškov.

Priemyselná využiteľnosť

Látky tohto vynálezu majú vysoko selektívnu afinitu na benzodiazepínový receptor a sú užitočné ako lieky pôsobiace na benzodiazepínový receptor. Aj keď niektoré z látok tohto vynálezu majú taktiež agonistické vlastnosti, sú predovšetkým tieto látky užitočné ako inverzné agonisty. Predpokladá sa, že látky, ktoré majú inverzné agonistické vlastnosti, sa budú využívať v klinických odboroch celkom odlišných od použitia agonistov, napr. ako sú psychoanaleptické lieky alebo lieky na liečbu porúch pamäti pri senilných demenciách alebo Alzheimerovcj chorobe.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Deriváty 5-substituovaného 3-oxadiazoI-I,6-naftyridín-2(lH)-onu všeobecného vzorca (I):

   kde Het znamená oxadiazolovú skupinu, R¹ jc atóm vodíka, C| až C₆ alkylová skupina, cyklo-C₃ až C₆ alkylová skupina, trifluórmetylová skupina, C₂ až C₆ alkenylová skupina, C₂ až C₆ alkinylová skupina, C! až C₆ alkoxy skupina, C\ až C₆ alkoxy C, až C₆ alkylová skupina, hydroxy-Cj až C₆ alkylová skupina, fenylová skupina alebo naftylová skupina, každá prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vybratými z atómu halogénu, C] až C₃ alkylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, C] až C₃ alkoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny a nitroskupiny, alebo 5-, alebo 6- členná heteroaromatická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybraté z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, pričom heteroaromatická skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vybratými z atómu halogénu, Cj až C₃ alkylovej skupiny, hydroxyskupiny, C| až C₃ alkoxyskupiny a aminoskupiny, a

   R² je atóm vodíka, C_t až C₆ alkylová skupina, cyklo-C₃ až C₆ alkylová skupina, cyklo-C₃ až C₆ alkylmetylová skupina, C₂ až C₆ alkenylová skupina, cyklo-C₃ až C₆ alkenylová skupina, C₂ až C₆ alkinylová skupina, fenylová skupina alebo naftylová skupina každá prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vybratými z atómu halogénu, C, až C₃ alkylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, C! až C₃ alkoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny a nitroskupiny, alebo 5-, alebo 6- členná heteroaromatická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybraté z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, pričom heteroaromatická skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vybratými z atómu halogénu, C_t až C₃ alkylovej skupiny, hydroxyskupiny, C, až C₃ alkoxyskupiny a aminoskupiny, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
2. 2. Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazol-l,6-naftyridín-2( 1 H)-onu podľa nároku 1, kde R¹ je C j až C3 alkylová skupina, C3 až C4 cykloalkylová skupina alebo C2 až C3 alkenylová skupina a R² je atóm vodíka, C) až C4 alkylová skupina, C₃ až C₆ cykloalkylová skupina, alebo fenylová skupina, alebo naftylová skupina každá prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vybratými z atómu halogénu, C, až C₃ alkylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, C[ až C₃ alkoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny a nitroskupiny, alebo 5-, alebo 6- členná heteroaromatická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybraté z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, pričom heteroaromatická skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi vybratými z atómu halogénu, C] až C₃ alkylovej skupiny, hydroxyskupiny, C₁ až C₃ alkoxyskupiny a aminoskupiny, ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
3. 3. Deriváty 5-substitovaného-3-oxadiazolyl-l,6-naftyridín-2(lH)-onu podľa nároku 1, kde R¹ je Cj až C3 alkylová skupina alebo C3 až C4 cykloalkylová skupina a R² je atóm vodíka Cj až C3 alkylová skupina, C₃ až C₄ cykloalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná feny22 lová skupina, alebo substituovaná alebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
4. 4. Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazoly]-l,6-naftyridín-2(lH)-onu vybrané z nasledujúcich látok alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami'.

   3 -(5 -etyl-1,2,4-oxadiazol-3 -yl)-5-(2-metylcyklopropyl)-1,6-naftyridín-2( 1 H)-on, 3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-metylfenyl)-l,6-naftyridín-2( 1 H)-on,

   3 -(5 -metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5 -(3 -metoxyfenyl)-1,6-naftyridín-2( 1 H)-on,

   3-(5-etyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-tienyl)-l ,6-naftyridín-2(lH)-on,

   3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-pyridyl)-l,6-naftyridín-2(lH)-on,

   3-(3 -etyl-1,2,4-oxadiazol-5 - yl )-5 -metyl-1,6-naftyridín-2(lH)-on,

   3 -(3-etyl-1,2,4-oxadiazol-5 -y I )-5 -(3 -fluorofenylj-1,6-naftyridín-2(lH)-on,

   3-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-metylfenyl)-l,6-naftyndín-2(lH)-on,

   3-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-l,6-naftyridín-2( 1 H)-on,

   3-(3 -etyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-metoxyfenyl)-l ,6-naftyridín-2(lH)-on,

   3-(3-etyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-pyridyl)-l,6-naftyridín-2(IH)-on,

   3-(3-cyklopropyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-tienyl)-l ,6-naftyridín-2( 1 H)-on.
5. 5. 3-(5-Metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-l,6-naftyridín-2(lH)-on alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinami.
6. 6. Farmaceutický prostriedok pôsobiaci na benzodiazepínový receptor, ktorý obsahuje látku uvedenú v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5 v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom alebo diluentom.
7. 7. Prostriedok na použitie ako liečivo pôsobiace na benzodiazepínový receptor, ktorým je zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo je farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinami.
8. 8. Derivát l,6-naftyridín-2(lH)-onu všeobecného vzorca (ľ):

   ,2 kde R je kyano skupina, karbamoylová skupina, karboxylová skupina, Cj až C₆ alkoxykarbonylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina, ktorá j e prípadne substituovaná substituentom vybratým z CJ až C₃ alkylovej skupiny, C, až C₃ alkoxyskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, a

   R² je C₂ až C_ó alkenylová skupina, cyklo-C₃ až C_s alkenylová skupina, C₂ až C₆ alkinylová skupina, alebo fenylová skupina, alebo naftylová skupina každá substituovaná 1 až 3 substituentmi vybratými z atómu halogénu, C! až C₃ alkylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, C| až C₃ alkoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny a nitroskupiny.