CH633291A5

CH633291A5 - Verfahren zur herstellung von pyrimido(1,2-a)benzimidazolderivaten.

Info

Publication number: CH633291A5
Application number: CH1507777A
Authority: CH
Inventors: Stuart Dennett Mills
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1976-12-09
Filing date: 1977-12-08
Publication date: 1982-11-30
Also published as: IL53507A0; AU514427B2; FI63577B; DE2754930A1; HU176540B; AU3112177A; ES464862A1; IE45924B1; IE45924L; DD133330A5; SE7713958L; PL107142B1; AT359068B; JPS5390296A; SE435385B; ATA883677A; IL53507A; IT1143729B; FR2373543A1; CA1086727A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimido[l ,2-a]benzimidazolderivate, welche die Blutplättchenagglutination hemmen.

Verschiedene 3,4-Tetrahydropyrimido[l,2-a]benzimidazol-derivate sind als diuretisch wirksame Verbindungen beschrieben worden (US-PS 4167569). Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass gewisse, denoben erwähnten strukturell verwandte 3,4-Tetrahydropyrimido[l,2-a]benzimidazolderivate die Agglutination der Blutplättchen zu hemmen vermögen, ohne jedoch nennenswerte diuretische Eigenschaften aufzuweisen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Pyrimido[ 1,2-a]benzimi-dazolderivate entsprechen der Formel

" a9

A8 .

N

40

45

50

worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel I Derivate von 3,4-Dihydropyrimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on sind, welches Ringsystem überall in der vorliegenden Beschreibung so numeriert wird, wie es in der folgenden Formel

II

55

dargestellt ist.

Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel I in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen können, von denen eine in Formel II wiedergegeben ist. Es versteht sich, dass die in dieser Beschreibung verwendeten Strukturbezeichnungen und die in dieser Beschreibung verwendete Nomenklatur sich auf die wahrscheinlichste und überwiegende tautomere Form beziehen, dass aber die Erfindung auch Verbindungen der Formel I 65 umfasst, die in einer beliebigen tautomeren Form oder als Gemisch derartiger Formen vorliegen.

Es ist weiter ersichtlich, dass je nach der Art der Substituen-ten R2 und R3 und der Substituenten Af', A7, A8 und A9 eine

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Verbindung der Formel I ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten kann und daher in racemischen Formen oder optisch aktiven Formen isoliert werden kann. Diese Beschreibung bezieht sich auf beliebige racemische oder optisch aktive Formen einer Verbindung der Formel I, welche die obigen nützlichen Eigenschaften hat; es ist bekannt, wie man eine optisch aktive Form erhalten kann, z. B. durch Aufspalten einer racemischen Form oder durch Synthese aus einem optisch aktiven Ausgangsmaterial, und wie man die biologischen Eigenschaften der optischen Isomeren durch den im folgenden beschriebenen Test feststellen kann.

Eine spezielle Bedeutung für eines der Symbole R2 und R3, wenn es einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist z. B. Methyl oder Äthyl.

Lediglich als Beispiel seien spezielle Bedeutungen für die Symbole A6, A7, A8 und A9 angegeben;

Wenn es sich um ein Halogenatom handelt: Fluor, Chlor oder Brom;

wenn es sich um einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt: Methyl, Äthyl oder Propyl;

wenn es sich um einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt: Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy; '

wenn es sich um einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt: Acetyl, Propionyl oder Butyryl;

wenn es sich um einen 1-Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt: Hydroxymethyl oder ein 1-Hydroxyalkyl-rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. 1-Hydroxyäthyl, 1-Hydroxypropyl oder 1-Hydroxybutyl,

und wenn es sich um einen Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt: Methylthio oder Äthylthio.

Spezielle Bedeutungen für die Halogenatome, die am Benzolring eines Benzoylrestes vorhanden sein können, wenn eines der Symbole A6, A7, A8 und A9 einen solchen Rest darstellt, sind beispielsweise:

Fluor, Chlor oder Brom.

Eine spezielle Bedeutung für einen zweiwertigen Alkylendi-oxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn ein benachbartes Paar der Symbole A6, A7, A8 und A9 einen solchen Rest bildet, ist z. B. Methylendioxy oder Isopropylidendioxy.

Spezifische Gruppen von bevorzugten Verbindungen umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl darstellen und

(i) A7 oder A8 Cyano, Acetyl, 1-Hydroxyäthyl oder Benzoyl bedeutet; oder

(ii) A7 und A8 zusammen einen zweiwertigen Methylendioxy-rest bilden oder beide Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy bedeuten,

und in beiden Fällen die übrigen von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten.

Spezifische bevorzugte Verbindungen sind 7- und 8-Acetyl-, 7- und 8-Benzoyl-, 7- und 8-Cyano-, 7,8-Diisopropoxy- und 7,8-Methylendioxy-3,4-dihydropyrimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on sowie 7- und 8-Benzoyl-4-methyl-3,4-dihydropyrimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on. Besonders bevorzugt unter diesen Verbindungen ist das 8-Cyano-3,4-dihydropyrimido[l,2-a]benz-imidazol-2(lH)-on.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in der Umsetzung eines 2-Aminobenzimidazols der Formel mit einem Äthylenderivat der Formel r5-ch=cr2-co-z ii

5 worin Z ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy oder Äthoxy, bedeutet.

Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahy-io drofuran oder Acetonitril, ausgeführt und durch Erhitzen, z.B. auf die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, beschleunigt werden. Die Reaktion wird jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur von beispielsweise 15 bis 80°C durchgeführt.

Wenn man eine Verbindung der Formel IV, worin Z ein 15 Halogenatom bedeutet, verwendet, kann zweckmässig auch eine geeignete Base, z. B. ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin, vorhanden sein.

Die Ausgangsmaterialien der Formel III können nach in der Benzimidazolchemie angewandten Standardmethoden erhalten 20 werden. So können die Ausgangsmaterialien in Analogie zu 2-Aminobenzimidazol hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung eines 1,2-Diaminobenzols der Formel

25

30

V

mit Cyanamid oder Cyanogenbromid oder -chlorid, gegebenen-3S falls in Gegenwart einer Base.

Man wird einsehen, dass das Verfahren, wenn der Benzolring A asymmetrisch substituiert ist, im allgemeinen ein Gemisch von Stellungsisomeren liefert. Diese Isomeren können nach herkömmlichen Verfahren der organischen Chemie, z. B. durch 40 fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, getrennt werden.

Die Pyrimido[l ,2-a]benzimidazolderivate der Formel I haben die Eigenschaft, die Blutplättchenagglutination zu hemmen. Diese Eigenschaft kann in vitro bewiesen werden, indem man 45 eine Testverbindung unter Rühren zu einer Probe von mit Citrat behandeltem menschlichem, blutplättchenreichem Plasma zusetzt und die Wirkung der Testverbindung zur Verzögerung oder Verringerung der Blutplättchenagglutination, die durch Zugabe von Kollagen oder Adenosin-5'-diphosphat verursacht 50 wird, misst. Bei diesem Test hemmen Verbindungen der Formel I die Blutplättchenagglutination bei Konzentrationen von 10"4-molar oder weniger ausgeprägt.

So sei lediglich zur Erläuterung angegeben, dass ein äquimo-lares Gemisch aus 7- und 8-Acetyl-3,4-dihydropyrimido[l ,2-a]-55 benzimidazol-2(lH)-on bei einer Konzentration von 10"6-molar eine signifikante Hemmung zeigt.

Wenn Blutplättchen mehrere Stunden lang aufbewahrt und dann durch Infusion an ein Tier oder einen Menschen verabreicht werden, neigen sie dazu, den grössten Teil ihrer hämostatischen 60 Aktivität zu verlieren. Verbindungen, welche die Blutplättchenagglutination in vitro hemmen, sind daher brauchbar, um zur Stabiiisation von Blutplättchenpräparaten beizutragen und dadurch deren hämostatische Aktivität in vivo zu erhalten. Derartige Verbindungen können daher zweckmässig beispiels-65 weise zu Vollblut für die längere Aufbewahrung in Blutbänken, zu Vollblut für die Zirkulation durch isolierte Organe vor deren Transplantation oderdurch Herz-Lungen-Maschinen und zu Suspensionen von Blutplättchen, die für die Behandlung von

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angeborener oder durch Arzneimittel herbeigeführte Thrombo-cytopenie zubereitet sind, zugesetzt werden.

Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I, die Blutplättchenagglutination zu hemmen, kann auch in vivo unter Anwendung von Standardtest bei Ratten oder Mäusen, bei denen Thrombocytopenie erzeugt worden ist, bewiesen werden. Somit wird z. B. eine Testverbindung zuerst oral an Ratten verabreicht, worauf nach mehreren Stunden 5 mg/kg Adenosin-5'-diphosphat intravenös verabreicht werden. Nach 15 sek wird eine arterielle Blutprobe entnomnmen und die Blutplättchenzahl elektronisch unter Verwendung eines Coulter-Zählgeräts bestimmt. Diese Zahl wird dann mit der Blutplättchenzahl einer arteriellen Blutprobe verglichen, die unmittelbar vor der Verabreichung des Adenosin-5'-diphosphats entnommen wurde. Die Verabreichung von Adenosin-5 '-diphosphat erzeugt eine ausgeprägte Thrombocytopenie, die nach annähernd 15 sek ihr Maximum erreicht. Verbindungen, die diese durch Adenosin-5'-diphosphat herbeigeführte Thrombocytopenie hemmen, werden als aktiv angesehen.

Bei einem weiteren Standardtest wird 8 Mäusen oral eine Testverbindung verabreicht. Nach 4 h injiziert man 4 der Mäuse intravenös eine Lösung von Kollagen (1 mg/kg) in einem Verdünnungsmittel, während man den restlichen Mäusen lediglich das Verdünnungsmittel injiziert, so dass sie als Vergleichsgruppe dienen. Nach einer Minute werden arterielle Blutproben bei jeder Maus in jeder Gruppe entnommen, worauf die Blutplättchenzahlen nach Standardmethoden bestimmt werden. Wiederum werden Verbindungen, die diese durch Kollagen herbeigeführte Thrombocytopenie hemmen, als aktiv angesehen.

Die Aktivität einer beliebigen spezifischen Verbindung der Formel I in vivo variiert notwendigerweise je nach ihrer genauen chemischen Struktur, aber im allgemeinen zeigen Verbindungen der Formel I in einem der obigen in vivo-Tests oder beiden bei einer Dosis von 100 mg/kg oder weniger Aktivität, und zwar ohne dass irgendeine offenkundige Toxizität oder irgendwelche nachteilige Wirkungen bei der wirksamen Dosis beobachtet werden. So sei lediglich zur Erläuterung angegeben, dass ein äquimolares Gemisch aus 7- oder 8-Cyano-3,4-dihydropyrimido[l ,2-a]benz-imidazol-2( lH)-on bei einer oralen Dosis von 25 bzw. 50 mg/kg bei der durch Adenosin-5'- diphosphat erzeugten und durch Kollagen erzeugten Thrombocytopenie eine signifikante Aktivität zeigte, ohne dass irgendwelche Anzeichen für Toxizität oder nachteilige Wirkungen beobachtet wurden.

Verbindungen, welche die Blutplättchenagglutination in vivo hemmen, wurden bei der Behandlung oder Prophylaxe von Thrombose oder Gefässverschlusserkrankungen verwendet.

Wenn eine Verbindung der Formel I in vivo verwendet wird, wird sie zweckmässig in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

Derartige Präparate können nach herkömmlichen Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Exzipientien hergestellt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel I zur Hemmung der Blutplättchenagglutination bei Menschen und warmblütigen Tieren verwendet wird, kann sie in einer täglichen intravenösen Dosis im Bereich von 0.2 bis 5 mg/kg verabreicht werden. Eine

Verbindung der Formel I kann aber auch bei einer täglichen oralen Dosis im Bereich von 5 bis 20 mg/kg verabreicht werden. Die Dosen können zweckmässiger in unterteilter Form verabreicht werden. Beim Menschen sind diese Dosen einer täglichen 5 Gesamtdosis von 25 bis 350 mg auf intravenösem Wege oder von 0,35 bis 1,4 g auf oralem Wege äquivalent.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, worin

(1) alle Verdampfungen durch Rotationsverdampfung unter 10 vermindertem Druck ausgeführt werden, wenn nichts anderes angegeben ist;

(2) alle Operationen, wenn nichts anderes angegeben ist, bei Raumtemperatur ausgeführt wurden, d. h. beieinerTemperatur im Bereich von 18 bis 25° C;

(3) magnetische Kernresonanzspektren, wenn nichts anderes angegeben ist, sich auf Protonen beziehen und bei 100 MHz in Hexadeuterodimethylsulfoxyd (d6-DMSO) als Lösungsmittel unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als innerer Standard ausgeführt wurden;

(4) TFA Trifluoressigsäure bedeutet; und

(5) Ausbeuten, wenn sie angegeben werden, lediglich zur Erläuterung dienen und nicht als erzielbares Maximum anzusehen sind.

15

20

25

30

35

Beispiele 1 bis 3 15 g Acrylsäuremethylester wurden zu einer Lösung von 27,2 g2-Amino-5,6-dimethylbenzimidazol in 100 ml Äthanol gegeben. Nach zweitätigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der kristalline Niederschlag, der sich im Reaktionsgemisch gebildet hatte, durch Filtration abgetrennt, mit Äthanol und dann mit Äther gewaschen und ergab 37,2 g 7,8-Dimethyl-3,4-dihydropy-rimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on vom Schmelzpunkt 322 bis 323° C.

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung des entsprechenden 2-Aminobenzimidazols der Formel

40

45

50

55

viii

und Methylacrylat (MA) wurden die folgenden Verbindungen der Formel ix erhalten:

Beispiel

Ausgangsmaterialien

Substituenten am Ring A

Produkt IX

VIII (g)

MA (g)

Smp. (°C)

Ausbeute (g)

2

0,9

0,5*

6,9-Dimethyl

270-271

0,45

3

1,2

0,4

7,8-Diisopropoxy

263-266

0,6

*Das Reaktionsgemisch wurde in Abwesenheit von Luft2 Tage langzum Rückfluss erhitzt, wobei man ein Gemisch aus 10 ml Äthanol und 2 ml Methanol als Lösungsmittel verwendete.

Diejenigen der Ausgangsmaterialien der Formel VIII, die neu sind, wurden folgendermassen hergestellt:

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(a) 2-Amino-4,7-dimethylbenzimidazol (für Beispiel 2) 70,0 g eines Gemisches aus p-Xyloldiaminen (erhalten durch katalytische Hydrierung des bei der Nitrierung von p-Xylol gebildeten Gemisches von Dinitro-p-xylolen), das annäherungsweise 60 % 3,6-Dimethyl-l,2-diaminobenzol enthielt, wurde durch Zugabe von 270 ml wässriger 2-normaler Salzsäure in das Monohydrochlorid übergeführt, worauf man eindampfte. Ein Gemisch aus 86,2 g des Monohydrochlorides und 120 ml Wasser wurde zum Rückfluss erhitzt, worauf im Laufe von 20 min eine Lösung von 23,1 g Cyanamid in 50 ml Wasser zu dem siedenden Gemisch zugesetzt wurde. Nach weiterem einstündigem Erhitzen zum Rückfluss wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer Lösung von 20,8 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser basisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wurde dann 18 h lang zum Rückfluss erhitzt und darauf abgekühlt. Das Öl, das sich bildete, wurde durch Dekantieren abgetrennt und dann zuerst mit 250 ml Wasser und dann mit dreimal 150 ml Chloroform verrieben. Der zurückbleibende Teer wurde zum Teil in 150 ml Aceton gelöst, worauf die erhaltene Lösung durch fraktionierte Chromatographie über eine Säule mit 1,5 kg Kieselgel gereinigt wurde, wobei man zuerst ein Gemisch aus Methanol und Chloroform im Volumenverhältnis 1:1 und danach Methanol als Eluie-rungsmittel verwendete. Durch Eindampfen der vereinigten Methanolfraktionen erhielt man 13,9 g 2-Amino-4,7-dimethyl-benzimidazol, das durch Umkristallisation aus Äthanol weiter gereinigt wurde, wobei 6,1g des reinen Materials vom Schmelzpunkt 164 bis 170°C erhalten wurden.

(b) 2-Amino-5,6-diisopropoxybenzimidazol (für Beispiel 3) Eine Lösung von 2,24 g l,2-Diamino-4,5-diisopropoxybenzol in 40 ml Methanol wurde zu einem Gemisch aus 1,6 g Cyanogen-bromid und 40 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 70 h lang bei 20 bis 25° C gerührt und dann durch Zugabe eines Überschusses von wässriger Ammoniaklösung (Dichte 0,88) basisch gemacht. Das Gemisch wurde darauf durch Filtration getrennt und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform gemischt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene gummiartige Rückstand wurde durch Chromatographie über eine Säule mit 40 g Kieselgel gereinigt, wobei man ein Gemisch aus Methanol und Chloroform im Volumenverhältnis 1:3 als Eluierungsmittel verwendete und 1,2 g 2-Amino-5,6-diisopropoxybenzimidazol als klebrige Festsubstanz erhielt, die im Infrarotspektrum charakteristische Absorptionsbanden bei y = 3400,3320,3080,1660 und 1565 cm"1 hatte.

Beispiele 4 und 5 Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurden aus 1,0 g Acrylsäureme-thylesterund 1,75 g2-Amino-5-chlor-6-methylbenzimidazol 0,8 g eines Gemisches von 7-Chlor-8-methyl-3,4-dihydropyri-midofl ,2-a]benzimidazol-2(lH)-on (Beispiel 4) und 8-Chlor-7-methyl-3,4-dihydropyrimido-[ 1,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on (Beispiel 4) und 8-Chlor-7-methyl-3,4-dihydropyrimido-[l,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on (Beispiel 5) im Verhältnis 1:1 erhalten. Das Gemisch hatte einen Schmelzpunkt von über 314°C.

Dass das Gemisch im Verhältnis 1:1 vorlag, wurde durch das magnetische Protonenresonanzspektrum gezeigt. Die aromatischen Protonen zeigten 4 Signale bei ö-Werten (ppm) von 7,72 (Singulett), 7,59 (Singulett) und 7,60 (Singulett), 7,47 (Singulett) in Trifluoressigsäure, bezogen auf Tetramethylsilan als innerer Standard. Der Integralwert war gleich für alle Signale.

5 Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-5-chlor-6-methylbenzimidazol wurde in einer Weise erhalten, die analog dem Verfahren war, das für die Herstellung des in Beispiel 3 erforderlichen 2-Amino-5,6-diisopropoxybenzimidazols diente. Auf diese Weise wurde es in Form von 1,74 g einer Festsubstanz 10 vom Schmelzpunkt 240 bis 247° C bei der Umsetzung von 2,43 g Cyanogenbromid mit 2,4 g 4-Chlor-5-methyl-l ,2-diaminobenzol erhalten.

Beispiele 6 und 7 15 Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurden aus 0,77 g Acrylsäureme-thylesterund 1,45 g2-Amino-5-methylthiobenzimidazol 0,9 g eines Gemisches aus 7-Methylthio-3,4-dihydropyrimido-[l ,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on (Beispiel 6) und 8-Methylthio-3,4-dihy-20 dropyrimido-[l ,2-a]-benzimidazol~2(lH)-on (Beispiel 7) im Verhältnis 1:1 erhalten. Das Gemisch hatte einen Schmelzpunkt von 234 bis 238° C, und sein magnetisches Kernresonanzspektrum (C13, d4-Essigsäure) zeigte 6 Signale für die aromatischen Kohlenstoffatome bei ö-Werten (ppm) von 108,9,107,9,116,0,114,6 und 132,3,130,9, bezogen auf Tetramethylsilan als innerer Standard. Die Integralwerte für alle Signale waren gleich.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-5-methyl-thiobenzimidazol wurde in einer Weise erhalten, die analog dem Verfahren war, das für die Herstellung des für Beispiel 3 30 erforderlichen 2-Amino-5,6-diisopropoxybenzimidazols angewandt wurde. Auf diese Weise wurde es in Form von 1,45 g einer Festsubstanz vom Schmelzpunkt 195 bis 210° C, die für die weitere Verwendung genügend rein war, durch Umsetzung von 2,06 g Cyanogenbromid mit 2 g 4-Methylthio-l ,2-diaminobenzol

25

35

erhalten.

40

Beispiel 8 bis 11 14,5g Acrylsäuremethylester wurden zu 26,6 g 5-Acetyl-2-aminobenzimidazol in 200 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 20 h lang zum Rückfluss erhitzt, worauf man das Reaktionsgemisch abkühlen Hess. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und mit Äthanol und Äther gewaschen, wobei 31,7 g einer Festsubstanz erhalten wurde, die aus 45 Dimethylformamid umkristallisiert wurde und 29,5 g eines. Gemisches aus 7- und 8-Acetyl-3,4-dihydropyrimido-[l ,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on im Verhältnis 1:1 (Beispiel 8) vom Schmelzpunkt über 330° C ergab.

Mikroanalyse für C^HnN^Oj:

ber.: C 62,9; H 4,8; N 18,3%

gef.: C 62,8; H 4,7; N 18,4%

Das magnetische Kernresonanzspektrum (+TFA) zeigte zwei gleiche Tripletts bei y = 4,50,4,55, die dem Proton am Kohlenstoffatom 4 entsprachen.

In ähnlicherWeise, aber unter Verwendung des entsprechenden 2-Aminobenzimidazols der Formel VIII und von Acrylsäuremethylester, wurden die folgenden Verbindungen der Formel IX erhalten:

50

55

Beispiel

Reaktionsdauer Substituenten am Ring A (Std.)

Ausbeute (%) Smp. (°C)

Mikroanalyse

9

10

11

72

24

7-PhCO- oder 8-PhCO- 52

(Fussnote A)

7-CN oder 8-CN 38

(Fussnote B)

7,8-Methylendioxy 60

305-315 Gef.: C 70,1; H 4,4; N 14,4%;

Ber. für C^HuNiO;: C 70,1; H 4,5; N 14~,4%

> 320 Gef.: C 62,3; H 3,9; N 26.4%

Ber. für CnHsN40: C 62,3; H 3,8; N 26,4%

> 330 Gef.: C 57,0; H 3,8; N 18,0%

Ber. für CuH.jN^Ov C 57,1; H 3,9; N 18,2%

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6

Fussnote A:

Isoliert als Gemisch von 7- und 8-Benzoyl-3,4-dihydropyri-mido-[ 1,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on im Verhältnis 1:1 ; magnetisches Kernresonanzspektrum (ô-Werte): 2,90 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 3); 4,30 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 4); 7,4—7,8 (kompliziert, 8 aromatische Protonen).

Fussnote B:

Gemäss magnetischem Kernresonanzspektrum ein Gemisch aus 7- und 8-Cyano-3,4-dihydropyrimido-[ 1,2-a]-benzimidazol-2( lH)-on im Verhältnis 1:1, weil es zwei gleich Singuletts bei ô = 7,89 (ein Proton am Kohlenstoffatom 9,8-CN-Isomer) und ô = 7,89 (ein Proton am Kohlenstoffatom 6, 7-CN-Isomer) ergab.

Diejenigen Ausgangsmaterialien der Formel VIII, die neu sind, wurden folgendermassen erhalten:

(a) 5-Acetyl-2-aminobenzimidazol (für Beispiel 8)

38,7 g 4-Amino-3-nitroacetophenon in einem Liter Äthylace-

tat, der 10 mg Hydrochinon enthielt, wurden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 10%igem Palladium auf Kohle hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das feste Produkt wurde in 100 ml Wasser gerührt, abgetrennt und getrocknet und ergab 28,6 g 3,4-Diaminoacetophenon vom Schmelzpunkt 131 bis 134° C.

20 g Cyanogenbromid in 400 ml Wasser wurden unter Rühren zu einer Suspension von 25 g 3,4-Diaminoacetophenon in 400 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde 16 h lang bei Raumtemperaturgehalten und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit einem Überschuss an gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Die erhaltene Suspension wurde eine Stunde lang gerührt, filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 26,6 g5-Acetyl-2-aminobenzimidazol vom Schmelzpunkt 228 bis 234° C erhalten wurden.

(b) 2-Amino-5-cyanobenzimidazol (für Beispiel 10)

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es oben beschrieben wurde, wurden aus 7,8 g 3,4-Diaminobenzonitril und 6,9 g Cyanogenbromid 8,1 g2-Amino-5-cyanobenzimidazol als Festsubstanz vom Schmelzpunkt 228 bis 233° C und mit einer befriedigenden Reinheit erhalten.

(c) 2-Amino-5,6-methylendioxybenzimidazol (für Beispiel 11)

3.4 g Cyanogenbromid in 60 ml Wasser wurden zu 3,8 g 3,4-Methylendioxy-o-phenylendiamin in 60 ml Äthanol gegeben, wobei 4,4 g 2-Amino-5,6-methylendioxybenzimidazol vom Schmelzpunkt 230 bis 243°C erhalten wurden.

Beispiel 12

1.5 g eines Gemisches aus 7- und 8-Acetyl-3,4-dihydropyri-mido-[l,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on im Verhältnis 1:1 wurden in 100 ml siedendem Dimethylformamid gelöst, worauf die Lösung mit einer reinen Probe von 8-Acetyl-3,4-dihydropyr-imido-[l,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on (aus Beispiel 12) angeimpft wurde. Man Hess die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen, worauf zwei verschiedene Kristallformen ausgeschieden wurden, d.h. leichte und schwere Kristalle. Durch Vergleich mit dem authentischen 8-Acetylisomeren mit Hilfe der magnetischen Kernresonanzspektroskopie wurde gezeigt, dass die leichten Kristalle reich an dem 8-Acetylisomeren und die schweren Kristalle reich an dem 7-Acetylisomeren waren. Die beiden Kristallformen wurden getrennt, indem man das Gemisch aufwirbelte und dann die leichten Kristalle mit der Mutterlauge durch Dekantieren entfernte. Auf diese Weise wurden 0,05 g einer Probe (A) erhalten, die 80 % 7-Acetylisomer enthielt.

Diese Probe (A) wurde dann verwendet, um eine kristallisierende Lösung von 4,0 g einer frischen Probe des Gemisches der 7-und 8-Isomeren im Verhältnis 1:1 in 300 ml siedendem Dimethylformamid anzuimpfen; diese Lösung ergab dann leichte Kristalle (B) und schwere Kristalle (C), die durch Dekantieren getrennt wurden. Die leichten Kristalle (B) wurden darauf mit ihren Mutterlaugen erhitzt; die heisse Lösung wurde mit einer Probe des reinen 8-Acetylisomeren angeimpft, so dass eine weitere Menge an leichten Kristallen (D) und schweren Kristallen (E) erhalten wurde. Die leichten Kristalle (D) wurden dann wieder in ihrer Mutterlauge gelöst; die Lösung wurde wiederum mit reinen 8-Isomeren angeimpft, so dass noch eine weitere Menge an leichten Kristallen (F) und schweren Kristallen (G) erhalten wurde.

Die schweren Kristalle C, E und G wurden vereinigt und zweimal (ohne Animpfen) aus siedendem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei 0,65 g7-Acetyl-3,4-dihydropyrimido-[l,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on vom Schmelzpunkt über 320°C erhalten wurden.

Mikroanalyse für CpHuN30->:

ber.: C 62,9; H 4,8; N 18,3%

gef.: C 62,4; H 4,8; N 17,9%

Magnetisches Kernresonanzspektrum (in Trifluoressigsäure-lösung, ò-Werte):

2,87 (Singulett, 3 Protonen, COCH3), 3,42 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 3), 4,75 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 4), 7,84 (Dublett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 9), 8,32 (Dublett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 8), 8,40 (Singulett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 6).

Die Umkristallisation der leichten Kristalle F aus siedendem Dimethylformamid in ähnlicherWeise ergab eine Probe von 8-Acetyl-3,4-dihydropyrimido-[l ,2-a]-benzimidazol-2( lH)-on vom Schmelzpunkt über 320°C.

Mikroanalyse für CpHuNiOi.'/jH-jO:

ber.: C 59,4; H 5,1; N 17,3%

gef.: C 59,3; H 4,7; N 17,0%

Magnetisches Kernrersonanzspektrum (ô-Werte): 2,55 (Singulett, 3 Protonen, COCHj), 3,0 (Triplett, 2Proto-nen am Kohlenstoffatom 3), 4,42 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom4), 7,64 (Dublett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 6), 7,95 (Multiplett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 7) und 8,05 (Singulett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 9).

Beispiele 13 bis 16 Unter Anwendung eines im allgemeinen ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 8 beschrieben wurde, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I aus dem entsprechenden 2-Aminobenzimidazol und Acrylsäuremethylester in Ausbeuten von 70 bis 90 % erhalten:

Beispiel 13

Ein Gemisch aus7-und 8-Butyryl-3,4-dihydropyrimido-[l,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on wurde erhalten, und zwar als Festsubstanz vom Schmelzpunkt 287 bis 300° C (kristallisiert aus Dimethylformamid) , indem man 5-Butyryl-2-aminobenzimidazol in Äthanol 72 h lang mit Acrylsäuremethylester zum Rückfluss erhitzte.

Mikroanalyse für C^H^N^O-.:

ber.: C 65,4; H 5,8; N 16,3%

gef.: C 65,0; H 5,9; N 16,2%

Das magnetische Kernresonanzspektrum (Trifluoressig-säure) zeigt zwei gleiche Tripletts (2 Protonen am Kohlenstoffatom 4) bei Ô = 4,66 und 4,70.

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 7- und 8-(p-Chlorbenzoyl)-3,4-dihydropyri-mido-[l,2-a]-benzimidazoI-2(lH)-on im Verhältnis 1:1 wurde erhalten, indem man 5-(p-Chlorbenzyl)-2-aminobenzimidazol

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

633 291

mit Acrylsäuremethylester in Methanol 16 h lang zum Rückfluss erhitzte, und zwar als Festsubstanz vom Schmelzpunkt 315 bis

325° C.

Mikroanalyse für C^H^N^OCl:

ber.: C 62,7; H 3,7; N 12,9; Cl 10,9%

gef.: C 62,2; H 3,5; N 12,4; Cl 10,8%

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Trifluoressigsäure, ô-Werte):

3,30 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 3); 4,60 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 4); 7,71 (Singulett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 6) ; 7,86 (Singulett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 9).

Beispiel 15

7,8-Dichlor-3,4-dihydropyrimido-[l,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on wurde erhalten, indem man 5,6-Dichlor-2-aminobenzi-midazol mit Acrylsäuremethylester in Äthanol 72 h lang zum Rückfluss erhitzte, und zwar als Festsubstanz vom Schmelzpunkt über 345° C.

Mikroanalyse für C10H7N3OCI2:

ber.: C 46,9; H 2,7; N 16,4%

gef.: C 46,9; H 2,8; N 16,4%

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 8,9- und 6,7-Dimethyl-3,4-dihydropyri-mido-[l,2-a]-benzimidazol-2(lH)-onim Verhältnis 49:1 wurde erhalten, indem man 4,5-Dimethyl-2-aminobenzimidazol mit Acrylsäuremethylester in Äthanol bei Raumtemperatur behandelte , und zwar als Festsubstanz vom Schmelzpunkt 240 bis 244°C (umkristallisiert aus Äthanol).

Mikroanalyse für QiHßN^O. lAH20: ber.:C65,5;H6,2;NÌ9,ì%

gef.: C 65,5; H 6,2; N 19,0%

Das magnetische Kernresonanzspektrum (Trifluoressigsäure) zeigt 2 Tripletts bei ô = 4,42 (2 Protonen am Kohlenstoffatom 4 des 8,9-Isomeren) und 4,10 (2 Protonen am Kohlenstoffatom 4 des 6,7-Isomeren) im Verhältnis 49:1.

Die erforderlichen 2-Aminobenzimidazol-Ausgangsmaterialien der Formel VIII wurden in ähnlicher Weise erhalten, wie sie in Beispiel 8 für 5-Acetyl-2-aminobenzimidazol-2(lH)-on beschrieben ist, wobei man aber von dem entsprechenden 2-Nitroanilin ausging:.

Ausgangs

Substituent am Ring A

Ausbeute

Smp. (°C)

material

(%)

für Beispiel

13

5-Butyryl

59

235-240

14

5-(p-Chlorbenzoyl)

63

235-240

15

5,6-Dichlor

55

259-262

16

4,5-Dimethyl

26

216-220

Beispiel 17

2,37 g 2-Amino-5-benzoylbenzimidazol und 1,1g Methacryl-säuremethylester wurden in 20 ml Äthanol 72 h lang zum Rückfluss erhitzt. Weitere 0,8 g Methacrylsäuremethylester wurden zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch weitere 6 Tage lang erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Festsubstanz, die sich abschied, durch Filtration isoliert und mit Äthanol und Äther gewaschen, wobei sie 1,4 g eines Gemisches aus 7- und 8-Benzoyl-3,4-dihydro-3-methylpyri-mido-[l,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on im Verhältnis 1:1 vom Schmelzpunkt 296 bis 321°C ergab.

Mikroanalyse für CixH|t,N~,0->:

ber.: C 70,8; H 4,9; N 13,8%

gef.: C 70,4; H 4,9; N 13,6%

Das magnetische Kernresonanzspektrum (Trifluoressigsäure) zeigt 2 Dubletts (1 Proton am Kohlenstoffatom 3) bei ò = 4,84 und 4,93 mit gleicher Intensität.

Beispiel 18

2,4 g 2-Amino-5-benzoylbenzimidazol und 1,25 g Crotonsäu-reäthylester wurden in 20 ml Butan-l-ol 4Tage lang zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen des Gemisches schied sich eine Festsubstanz ab, die aus Methanol umkristallisiert wurde und 0,5 g einer Festsubstanz ergab, die, wie durch magnetische Kernresonanz gezeigt wurde, ein Gemisch aus 7- und 8-Benzoyl-3,4-dihydro-4-methylpyrimido-[l,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on im Verhältnis 2:1 war. Durch Eindampfen der Mutterlaugen der Kristallisation erhielt man 1,35 g eines Gemisches aus 7- und 8-Benzoyl-3,4-dihydro-4-methylpyrimido-[l,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on im Verhältnis 1:1 vom Schmelzpunkt 250 bis 270°C. Mikroanalyse für C^H^N-iC^:

ber.: C 70,8; H 4,9; N Ì3,8%

gef.: C 71,0; H 5,2; N 13,9%

Das magnetische Kernresonanzspektrum zeigt 2 Dubletts (Methylprotonen am Kohlenstoffatom 4) bei ô = 1,25 und 1,31 mit gleicher Intensität.

Beispiel 19

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 1 beschrieben wurde, wurden 3,1g eines Gemisches aus 7-und8-Äthylthio-3,4-dihydropyrimido-[l,2-a]-benzimidazol-2(lH)-on im Verhältnis 1:1 vom Schmelzpunkt 185 bis 186°C aus 2,8 g Acrylsäuremethylester und 6,3 g 2-Amino-5-äthylthioben-zimidazol erhalten. Das magnetische Kernresonanzspektrum zeigte 2Tripletts (2 Protonen am Kohlenstoffatom 4) bei ö = 4,22 und 4,23 von gleicher Intensität.

Das erforderliche, als Ausgangsmaterial dienende Benzimi-dazol wurde folgendermassen erhalten:

2,76 g Natrium wurden zu 75 ml trockenem 2-Methoxyätha-nol gegeben, worauf die Lösung auf 0 bis 5° C abgekühlt wurde. 8,72 g Äthanthiol in 10 ml 2-Methoxyäthanol wurden im Verlauf von 5 min zugegeben, und die anschliessend gebildete Lösung wurde 10 min lang bei 0 bis 5° C gerührt und dann im Verlauf von 10 min in Portionen zu einer Lösung von 21,5 g 5-Chlor-2-nitroacetanilid in 250 ml siedendem 2-Methoxyäthanol gegeben. Nach 3 h wurde das Gemisch abgekühlt und in 11 Wasser gegossen. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 10° C abgekühlt. Die Festsubstanz, die sich bildete, wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert und ergab 16,4 g 5-Äthylthio-2-nitroanilin vom Schmelzpunkt 75 bis 76° C.

Eine Lösung von 8,2 g 5-Äthylthio-2-nitroanilin in 100 ml Äthanol wurde über 0,8 g 10-gewichtsprozentigem Palladium auf Kohle hydriert. Das Gemisch wurde mit 75 ml Wasser versetzt, unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und dann im Verlauf von 10 min mit 8,7 g Cyanogenbromid versetzt. Nach dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat auf ein geringes Volumen eingeengt. 75 ml Wasser wurden •zugesetzt, worauf man den pH-Wert mit einer 10%igen (Gewicht/V olumen) Natriumcarbonatlösung auf 8 einstellte. Die Festsubstanz, die ausfiel, wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und dann mit Aceton verrieben, wobei 6,3 g 2-Amino-5-äthylthiobenzimidazol erhalten wurden, das im Infrarotspektrum charakteristische Absorptionsbanden bei y = 3440, 3360, 1660, 1645 und 1560 cm"' hat.

Beispiel 20

2,6 g 2-Amino-6,8-dimethylbenzimidazol und 1,5 g Acrylsäuremethylester wurden in 25 ml Äthanol 5 Tage lang bei 25° C gerührt. Die Festsubstanz, die sich bildete, wurde durch Filtration isoliert und mit Äthanol, Aceton und Äther gewaschen, wobei 2,1g eines Gemisches aus 7,9- und 6,8-Dimethyl-3,4-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

633 291

8

dihydropyrimido-[l ,2-a]-benzimidazol-2( lH)-on im Verhältnis 9:1 vom Schmelzpunkt 326 bis 332°C erhalten wurden. Mikroanalyse für CpH^NjO:

ber.: C 67,0; H 6,0; N 19,5%

gef.: C 66,7; H 6,1; N 19,5%

Das magnetische Kernresonanzspektrum zeigt 2 Tripletts (2 Protonen am Kohlenstoffatom 4) bei ô = 4,01 (7,9-Isomer) und 4,32 (6,8-Isomer) im Verhältnis 9:1.

Beispiel 21

6,1 g Acrylsäuremethylester wurden zu einer Lösung von 12,2 g2-Amino-5,6-dimethoxybenzimidazol in 70 ml Methanol gegeben, worauf das Gemisch 90 h lang gerührt wurde. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und mit Äthanol und dann mit Äther gewaschen, wobei 10,3 g7,8-Dimethoxy-3,4-dihydropyrimido-[l,2-a]-benzimidazol-2(lH)-onvom Schmelzpunkt 264 bis 265°C erhalten wurden.

Mikroanalyse für CpH|3N303:

ber.: C 58,3; H 5,3; N 17,0%

gef.: C 58,0; H 5,2; N 16,8%

Magnetisches Kernresonanzspektrum (ö = Werte): 2,82 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 3); 3,72 (Singulett, 3 Protonen, CH30) ; 3,76 (Singulett, 3 Protonen, CH30) ; 4,15 (Triplett, 2 Protonen am Kohlenstoffatom 4) ; 7,0 (Singulett, 1 5 Proton am Kohlenstoffatom 6) ; 7,04 (Singulett, 1 Proton am Kohlenstoffatom 9).

Beispiel 22

10 9,3 g2-Amino-6,8-dimethylbenzimidazol und 5,3 g Acrylsäuremethylester wurden zusammen in 70 ml Methanol 4 h lang zum Rückfluss erhitzt. Der kristalline Niederschlag, der sich bildete, wurde aus der heissen Lösung abfiltriert und mit Methanol gewaschen und ergab 2,4 g eines Gemisches von 7,9- und 6,8-15 Dimethyl-3,4-dihydro-[ 1,2-a]-benzimidazol-2( lH)-on vom Schmelzpunkt 325 bis 327° C. Wie anhand des magnetischen Kernresonanzspektrums durch Vergleich der Tripletts für die 2 Protonen am Kohlenstoffatom 4 bei ô = 4,01 (7,9-Isomer) und 4,32 (6,8-Isomer) gezeigt wurde, enthielt dieses Gemisch 98 % 20 des 7,9-Isomeren.

M

Claims

633 291

2

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidofl ,2-a]benzimid-azolderivaten der Formel

10

15

worin R2und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, eines oder zwei von A6, A7, A8 und A9, die gleich oder verschieden sind, Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cyanogruppen und die übrigen von A6, A7, A8 und A9 Wasserstoff bedeuten; oder eines von A6, A7, A8 und A9 einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen 1-Hydroxyalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist, bedeutet und die übrigen von A6, A7, A8 und A9 zusammen einen zweiwertigen Alkylendioxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden und das andere Paar von A6, A7, A8 und A1' Wasserstoff bedeutet, wobei, falls nur eines der Symbole A\ A7, A8 und A9 ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mindestens eines der übrigen von A'\ A7, A8 und A9 von Wasserstoff verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminobenzimidazol der Formel iii mit einem

Äthylensäurederivat der Formel r3-ch=cr2-co-z'

iv worin Z ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, eines von A'\ A7, A8 und A9 einen C2-,rAlkanoyl-oder einen l-Hydroxy-C|_6-alkylrest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Benzoylrest darstellt, während die restlichen der Symbole A6, A7, As und A9 Wasserstoff bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder2, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsprodukte verwendet, in welchen R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, A8 einen Cyano-, Acetyl-, Benzoyl-oder 1-Hydroxyäthylrest bedeutet und Ah, A7 und A9 Wasserstoff darstellen.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV verwendet, in welcher Z ein . Chlor- oder Bromatom oder einen Methoxy- oder Äthoxyrest darstellt, und die Reaktion bei 15 bis 80°C, gegebenenfalls in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV verwendet, in welcher Z ein Chlor- oder Bromatom oder einen Methoxy- oder Äthoxyrest darstellt und die Reaktion bei 15 bis 80° C, gegebenenfalls in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, durchführt.

60

20

25

30

35