SE435385B - Analogiforfarande for framstellning av 3,4-dihydropyrimido(1,2-a)bensimidazolderivat - Google Patents

Description

1? 13953412 i vilken Rl är väte, R2 och R3 är oberoende väte eller Cl_4-alkyl- radikaler, tvâ av A6, A7, A8 och A9 är C1_4-alyl- eller Cl_4-al- koxiradikaler, eller en Cl_4-alkylradikal och en halogenatom, och resten av A6, A7, A8 och A9 är väte, eller ett angränsande par av' A6, A7, A8 och A9 tillsammans utgör en metylendioxidiradikal, och 8 6 7 8 9 resten av A6, A7, A , A , A och A är en C2_4-alkanoyl-, l-(hydroxi)-Cl_4-alkyl-, Cl_4-alkyltio-, Cl_4-alkylsulfinyl- eller cyanoradikal, eller en bensoylradikal, valfritt substituerad med en halogenatom och resten av A6, A7, A8 och A9 är väte, eller en av A och A9 är väte.

Föreningarna med formel I är derivat av 3,4-dihydro- pyrimido @q2-a]bensimidazol-2(lH)-on som i föreliggande samanhang kommer att numreras såsom visas, i exempliferande syfte endast, i följande formel Det skall observeras att föreningar med formeln I kan existera i olika tautomera former, av vilka en är återgiven i for- mel II ovan. Det skall förstås att de strukturella beteckningarna och den nomenklatur, som i föreliggande fall kommer till användning, hänför sig till den mest troliga och dominerande tautomera formen, men att uppfinningen också omfattar föreningar med formeln I, där Rl är väte, som föreligger i vilken som helst tautomer form eller som en blandning av sådana former.

I Det skall vidare observeras att i beroende av naturen 3 samt substituenterna A6, A7, A8 och för substituenterna R2 och R A9, en förening med formeln I kan innehålla en eller flera asymmet- :iska kolatomer och därför kan isoleras i racemiska eller optiskt aktiva former. Uppfinningen omfattar varje racemiskt eller optiskt aktiv form av en förening med formeln I som är i besittning av de inledningsvis nämnda, värdefulla egenskaperna, varvid det är en 7713953” 2 fråga om vanlig allmän kännedom hur en optiskt aktiv form kan er- hållas, t.ex. genom uppdelning av en racemisk form, eller genom syntes från ett optiskt aktivt startmaterial, och hur de biologi- ska egenskaperna hos de optiska isomererna kan bestämas med hjälp av de nedan närmare beskrivna provningsmetoderna. ' Ett särskilt värde för antingen R2 eller R3, då den är en Cl_4-alkylradikal, är t.ex. en metyl- eller etylradikal.

Som exempel kan nämnas följande speciella betydelser 6, A7, A8 och A9, nämligen för någon av A då den är en halogenatom, en fluor-, klor- eller brom- atom, då den är en C1_4-alkylradikal, en metyl-, etyl- eller propylradikal, då den är en Cl_4-alkoxiradikal, en metoxi-, etoxi- eller i-propoxiradikal, då den är en C2_4-alkanoylradikal, en acetyl-, propio- nyl- eller butyrylradikal, då den är en l-(hydroxi)-Cl_4-alkylradikal, en hydroxi- metyl-, 1-hydroxietyl-, l-hydroxipropyl- eller l-hydroxibutylradi- kal, då den är en C1_4-alkyltioradikal, en metyltio- eller etyltioradikal, och då den är en C1_4-alkylsulfinylradikal, en metyl- sulfinyl- eller etylsulfinylradikal.

En särskild betydelse för var och en av A6, A7, A8, och A9, då den är en bensoylradikal som bär en halogenatom, är t.ex. en fluoro-, kloro- eller bromo-bensoylradikal.

Speceillt lämpliga arrangemang av radikalerna A6, A7, A8 och A9 6,9-dimetylradikal, en 7,8-dikloro-, 7-kloro-8-metyl-, 7-metyl-8- kloro-, 7,8-dimetoxi-,7,8-diispropoxi- eller 7,8-metylendioxi-di- är t.ex., då tvâ därav utgör en 6,7-, 7,8-, 8,9- eller radikal, och resten därav är väte, eller då en därav är en 7- eller 8-acetyl-, -butyryl-bensoyl-, -(p-kloro)-bensoyl-, -metyltio-, -etyltio-, -etylsulfinyl-, -cyano- eller -l4hydroxi)-etyl-radikal, och resten därav är väte.

Speciella grupper av föreningar som kan erhållas en- ligt uppfinningen och som är särskilt föredragna, innefattar sådana föreningar med formeln I, där 77T39$3-2 1 är väte, R2 och R3, som kan vara lika eller olika, är väte 6, A7, A8 och A9 är väte har någon av de ovan angivna_ (a) R eller metylradikaler, minst två av A och resten av A6, A7, A8 och A9 betydelserna av annat slag än väte, (b) nl, nz gdelbart här ovanför, A7 och en av A6, A och R3 har någon av de betydelser som angetts i (al ome- 8 och A9 har någon av de ~ ovan angivna betydelserna annan än väte, och resten av A6, A8 och A9 är väte, ' (c) Rl, R2 och R3 har de betydelser som angetts i (a) omedelbart 7 och A9 har någon av de ovan .här ovanför, A8 och en av A6, A ' 7 angivna betydelserna annan än väte, och resten av A6, A och *A9 är väte, (d) Rl, R2 och R3 har de betydelser som angetts i (a) omedelbart här ovanför, A7 och/eller A8 har någon av de ovan angivna be- tydelserna annan än väte, och resten av A6, A7, A8 och A9 är väte; Andra grupper av föredragna föreningar innefattar så- dana föreningar som definierats i någon av de ovan angivna grupper- 'na (a) - (d), där dessutom (1). A7 eller A8 är en cyano-, acetyl-, l-(hydroxi)-etyl eller bens- oylradikal, eller (2) A7 och A8 tillsammans utgör en metylendioxi-diradikal eller bå- da är metoxi-, etoxi- eller isopropoxiradikaler.

Speciella föreningar som är attföredragaär 7- och 8- acetyl-, 7- och 8-bensoyl-, 7- och 8-cyano-, 7,8-diisopropoxi- och 7,8-metylendioxi-3,4-dihydropyrimidoil,2-a]-bensimidazol-2(lH)-on samt 7- och 8-bensoyl-4-metyl-3,4-dihydropyrimidofl,2-a]-bensimida- zol-2(lH)-on.

,Förfarandet enligt uppfinningen kännetecknas av följande alter- nativ, där Rl, R2, R3, A6, A7, A8 och A9 har någon av de betydelser som Ovan angetts. (a) Reaktion av en 2-aminobensimidazolmed fOImeln A9 a A. / ' w I | 7 \ i III A N :mal 6 H vvwavsz-2 Med ett etylensyraderivat med formeln R - CH = CR - CO - Z IV där Z är en halogenatom, t.ex. en klor- eller bromatom, eller är en C -alkoxiradikal, t.ex. en metoxi- eller etoxiradikal. 1 4 Denna reaktion kan genomföras i ett inert lösnings- eller utspädningsmedel, t.ex. metanol, etanol, aceton, tetrahydro~ furan eller acetonitril, och kan accelereras genom uppvärmning, t.ex. till âterflödestemperatur för reaktionsblandningen. Reaktion- en genomföres emellertid företrädesvis vid en temperatur av t.ex. 15 - 8o° c.

Då en förening med formeln IV, där Z är en halogenatom, använ- des, kan en lämplig bas, t.ex. en tertiär amin, såsom trietylamin, ändamålsenligt också vara närvarande.

Startmaterialen med formeln III kan erhållas med hjälp av inom bensimidazol-kemin använda standardmetoder. Sålunda kan de framställas analogt med 2“aNifl0benZimiåflZ0l,t.ex. genom reaktion av en 1,2-diaminobensen med formeln medcyanamid, eller cyanbromid eller cyanklorid, valfritt i närvaroen bas.

Det skall inses att då bensenringen A är asymmetrisk substituerad, förfarandet (al i allmänhet ger upphov till en bland- ning av positions-isomerer. Dessa isomerer kan skiljas åt med hjälp av konventionella procedurer inom den organiska kemin, t.ex. genom fraktionerad kristallisation från ett lämpligt lösningsmedel.

Wllïïšišärfl (b) Cyklisering av en förening med formeln 9 A8 N Ä A7 N Nanl VI A:/,J\\T,,co.Q R R2 där Q är en hydroxi- eller Cl_4-alkoxiradikal.

Cykliseringen genomföres företrädesvis termiskt genom upphettning av en förening med formeln VI vid en temperatur inom området t.ex. 50 - 250° C. Ett inert lösnings- eller utspädnings- medel, t.ex. etanol, dimetylformamid eller difenyleter, kan ända- målsenligt vara närvarande. _ § Då Q är en Cl_4-alkoxiradikal, kan reaktionen också ändamålsenligt genomföras i närvaro av en bas, t.ex. natriummetoxid eller -metoxid, företrädesvis i ett lämpligt lösnings- eller ut- spädningsmedel, t.ex. etanol eller metanol, och vid en temperatur inom omrâdet t.ex. 50 - 2500 C.

Dä Q är en hydroxiradikal kan cykliseringen också ge- nomföras i närvaro av ett dehydratiseringsmedel, t.ex. en stark mineralsyra, såsom fosforsyra, eller en karbodiimid, t.ex. dicyklo- hexylkarbodiimid, och ändamålsenligt i närvaro av ett lämpligt utspädningsmedel- eller lösningsmedel, t.ex. då det gäller en karbodiimid kloroform, och vid en temperatur inom omrâdet t.ex. 1s'- 1oo° c. 7 fnessses-ez Schema l 2 A9 ßr.cfll=.3.ïšin2.co.ø 7 = e er (a) (a) A7 NH2 6 AQVI 8 Å _\¿;% //N02 7 \ I A 6 \H A N CM RB Y 9 R2 (b) \L VIA A9 A8\ //\\\ NH2 ¶ A6 r] CN O-Q R3//\\ï/// 2 F? R? _ (C) i A9 “g s A8 ' A \\;¿;\\\/'N 1/ _,~Q\ I I | \_NHR1 7 i >JHR AT/'š (d) A \ \L- 1 ~' ß f, ---> A ¿ A _ 1 »0-0 H3 N Q _ 05 P \\\F,/P R? RL VI Reagensz' (a) - bas. t.ex. kvaternär (c) - CN.Br, därefter stark bas, ammoníumhydroxid t.ex. NaOH (d) - vattenhaltig stark bas, (b) - väte, pa1ladium-pâ- t.ex. NaOH träkol 771 _59 2 Startmaterialen med formeln VI kan erhållas medelst kon- ventionella procedurer, t.ex. såsom närmare beskrives i nedanstående ut- föringsexempel, och såsom visas i ovanstående formelschema, med utgång ifrån en på lämpligt sätt substituerad o-nitroanilin. Alternativt och ändamålsenligt kan en på lämpligt sätt substituerad o-nitrokloro- eller -bromobensen bringas reagera med en 3-aminopropionsyra med formeln m: R3 - cH - cH - co.Q v11 l R 2 2 där Q har ovan angiven betydelse, ändamålsenligt vid en temperatur inom området 50 - l50° C och företrädesvis i ett lösnings- eller ut- spädningsmedel, t.ex. 2-metoxietanol, och i närvaro av en syraacceptor,§ _ t.ex. natriumvätekarbonat. En mellanprodukt med formeln A9 [ A8 N02 ! A7 _ VIA I NH i A6 3 co.o R Rz erhålles därigenom och denna kan användas i ovanstående formelschema.

Startmaterialen med formeln VI kan ändamålsenligt framställas och an- vändas in situ vid förfarandet (b) utan någon särskild isolering och rening. i En särskild fördel med förfarandet (b) är att det, olikt V förfarandet (a) ovan, icke ger upphov till positions-isomerer då ben- senringen i bensimidazol-delen i en förening med formeln VI är asym- metriskt substituerad. (c) För en förening med formeln I, där en av A6, A7, A8 och A9 är en l-(hydroxi)~Cl_4-alkylradikal, reducering av en förening med for- meln I, där en av A6, A7, A8 och A9 är en C alkanoylradikal. 1-4 7715953-2 Reduktionen kan genomföras med hjälp av varje känd proce- dur som är kombinerbar med de andra radikalerna som är närvarande, t.ex. genom reduktion med en metallhydrid, eller ett liknande aktivt hydridreagens. " Sålunda kan reduktionen genomföras t.ex. med användning av en alkalimetallborhydrid, såsom natrium- eller kaliumborhydrid, före- trädesvis i ett lämpligt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, och vid en temperatur inom omrâdet t.ex. 10 - 1500 C.

De nödvändiga startmaterialen kan erhållas med hjälp av de ovan beskrivna förfarandena, eller kan alternativt framställas genom direkt acylering eller bensoylering av en lämplig förening med formeln I med användning av en acyl- eller bensoylhalogenid i närvaro av en Friedel Craft-katalysator. (d) För en förening med formeln I, där en av A6, A7, A8 och A9 är en Cl_4-alkylsulfinylradikal, oxidation av en förening med formeln I, där en av A6, A7, A8 och A9 är en Cl_4-alkyltioradikal.

Oxidationen kan genomföras medelst varje känd procedur för framställning av sulfoxider, t.ex. med användning av väteperoxid, en persyra, t.ex. perättiksyra, eller ett alkalimetallperjodat, t.ex. natrium- eller kaliumperjodat. Oxidationsmedlet är företrädesvis icke närvarande i något större överskott och reaktionstemperaturen hålles i allmänhet bäst inom området t.ex. 5 - 350 C, i avsikt att minimera sulfonbildning. Ett inert lösnings- eller utspädningsmedel, t.ex. vat- ten, ättiksyra eller vattenhaltig etanol, användes företrädesvis ocksâ. _ Såsom ovan framhållits besitter pyrimido-[l,2-a1-bens- imidazolderivaten med formeln I egenskapen att förhindra aggregation av blodplättar. Denna egenskap kan påvisas in vitro genom att en test~ förening sättes till ett omrört prov av citratbehandlad human, på blodplättar rik plasma och bestämning av testföreningens effekt då det gäller att fördröja eller minska den aggregation av blodplättar som uppkommer genom tillsättning av kollagen eller adenosin-5'-difos- fat. Vid detta prov förhindrar föreningar med formeln I på ett mycket markant sätt aggregationen av blodplättar vid koncentrationer av l0_4-molar eller lägre.

Sålunda kan som exempel nämnas, att en ekvimolär blandning av 7- och 3-acetyl-3,4-dihydropyrimido-fl,2-a]-bensimidazol-2(ln)-on ger en betydande inhibering vid en koncentration av 10-6-molar.

Blodplättar har, sedan de förvarats under nâgra timmar och 771379 53-2 10 därefter infuseras på ett djur eller på en människa, en tendens att förlora största delen av sin hemostatiska aktivitet. Föreningar som förhindrar aggregation av blodplättar in vitro är därför användbara- för att hjälpa till att stabilisera preparat av blodplättar, för att på så sätt konservera dessas hemostatiska aktivitet in vivo. Sådana fö-~ reningar kan därför med fördel sättas till exempelvis rent blod (ej enbart serum) för förvaring i blodbankar under lång tid, till blod för cirkulering genom isolerade organ innan de transplanteras eller genom hjärt-lung-maskiner, och till suspensioner av blodplättar, framställda för användning vid behandling av kongenital eller läkemedels-inducerad trombocytopeni.

Förmågan hos föreningar med formeln l att förhindra aggre- gation av blodplättar kan också påvisas in vivo med användning av f standardprov på råttor eller möss, hos vilka trombocytopeni framkal- lats. Så t.ex. doseras en testförening först oralt på râttorna och därefter, efter flera timmar, administreras 5 mg/kg adenosin-5'-difos- fat (ADB) intravenöst. Efter 15 sekunder uttages ett arteriellt blod- 'prov och antalet blodplättar bestämmes elektroniskt med användning av en Coulter-räknare. Detta antal jämföres därefter med antalet blodplät-' tar i ett arteriellt blodprov, taget omedelbart innan administreringen A av ADP. Administreringen av ADP framkallar en markant trombocytopeni, som när sitt maximum efter ca 15 sekunder. Föreningar som inhiberar denna ADP-inducerade trombocytopeni anses vara aktiva.

I ett annat standardprov doseras en testförening oralt på åtta möss. Efter 4 timmar injiceras intravenöst på fyra av mössen en lösning av kollagen (l mg/kg) i ett utspädningsmedel, under det att på resten av mössen injiceras enbart utspädningsmedlet, så att de på så sätt tjänar som kontrollgrupp. Efter l minut tages arteriella blodprov r från varje mus i varje grupp och antalet blodplättar bestämmes med hjälp av standardmetoder. Även i detta fall betraktas föreningar som inhiberar denna kollagen-inducerade trombocytopeni såsom varande aktiva.§ In vivo-aktiviteten för en viss bestämd förening med for- meln I varierar nödvändigtvis med dess exakta kemiska struktur, men i allmänhet uppvisar föreningar med formeln I aktivitet vid något av el- ler vid båda de ovan beskrivna in vivo-proven vid en dos av 100 mg/kg eller mindre, och detta utan att någon märkbar toxicitet eller några ofördelaktiga effekter har kunnat iakttagas vid den aktiva dosen. Så- lunda kan endast som exempel nämnas, att en ekvimolär blandning av 7- 771 5958- 2 ll och 8~cyano-3,4-dihydropyrimido-El,2-al-bensimidazol-2(lH)~on visar en betydande aktivitet vid en oral dos av 25 mg/kg och 50 mg/kg vid ADP- inducerad resp. kollagen-inducerad trombocytopeni, utan några tecken på toxicitet eller andra negativa biverkningar. 4 Föreningar som inhiberar aggregation av blodplättar in vi- vo har använts vid behandling eller profylax av trombos eller ocklu- siva vaskulära sjukdomar.

Då den användes in vivo administreras en förening med for- meln I ändamålsenligt i form av en farmaceutisk komposition, innehål- lande en förening med formeln I tillsammans med ett farmaceutiskt för- dragbart utspädningsmedel eller bärmaterial, t.ex. ändamålsenligt i en form som är lämplig för oral administrering; t,ex. i form av en tab- lett, kapsel, vatten- eller oljesuspension. Alternativt kan den före- ligga i en form som är lämplig för parenteral administrering, t.ex. sâsom en steril injicerbar suspension.

Sådana kompositioner kan framställas med hjälp av konven- tionella metoder och med användning av konventionella hjälpmedel. En komposition för oral administrering skall företrädesvis innehålla 50 - 500 mg per enhetsdos och en komposition för parenteral administrering skall företrädesvis innehålla från 0,5 mg/ml till 20 mg/ml per dose- ringsenhet, varvid de mera utspädda kompositionerna är användbara för infusion snarare än för injicering.

Kompositioner, avsedda att användas vid behandling av trombos eller ocklusiva vaskulära sjukdomar, kan också innehålla ett eller flera ämnen som kan ha en fördelaktig inverkan på sjukdomen el- ler på därmed sammanhängande tillstånd, t.ex. tiklopidin, klofibrat, sulfinpyrazon, dipyridamol, acetylsalicylsyra eller 4-(amino-acetyl)- fenoxiacetat.

Då den användes för att förhindra aggregation av blodplät- tar hos varmblodiga djur kan en förening med formeln I administreras i en daglig intravenös dos inom området 0,2 - 5 mg/kg. Alternativt kan en förening med formeln I administreras i en daglig oral dos inom om- rådet 5 - 20 mg/kg. Doserna kan på ett lämpligare sätt ges i småportio- ner med vissa intervaller. Då det gäller människor motsvarar dessa do- ser en total daglig dos av 25 - 350 mg intravenöst eller 0,35 - l,4 g oralt.

Tïi-ïiäïfiâfl 12 F Uppfinningen belyses närmare med hjälp av nedanstående, icke begränsande exempel, i vilka (l) alla indunstningar skedde genom rotationsindunstning under redu- f cerat tryck, för såvitt icke annorlunda särskilt anges, (2) alla operationer, för såvitt icke annorlunda särskilt anges, ge- nomfördes vid rumstemperatur, d.v.s. vid en temperatur inom om- rådet Is - 2s° c, (3) NMR-spektra, för såvitt icke annorlunda särskilt anges, är för protoner och bestämdes vid 100 MHz i hexadeutero-dimetylsulfoxid (ds-DMSO) som lösningsmedel med användning av tetrametylsilan (TMS) som intern standard, (4) TFA betecknar trifluorättiksyra och (5) ' utbyten, där sådana finns angivna, är helt och hållet belysande och icke skall uppfattas såsom varande de maximalt uppnâbara.

Exempel 1 - 3 15 g metylakrylat sattes till en lösning av 27,2 g 2-amino- 5,6-dimetylbensimidazol i 100 ml etanol. Efter omröring under 2 dagar vid rumstemperatur avskildes den kristallina fällning som hade bil- dats i reaktionsblandningen genom filtrering, tvattades med etanol och därefter med eter för att ge 37,2 g 7,8-dimetyl-3,4-dihydropyrimido- [l,2-a]-bensimidazol-2(lH)-on med en smältpunkt av 322 - 3230 C.

På liknande sätt, men med användning av den lämpliga 2- aminobensimidazolen med formeln N /|j\ VIII N NH H 2 och metylakrylat (MA), erhölls följande föreningar med formeln 77 1 390518 -2 13 F 9 8/ n \A I i IX 6 n NH O Exempel Startmaterial Substituenter på Produkt IX nr' VIII MA ringen A Smältpunkt Utbyte (9) (9) °C (9) 2 0,9 0,5* ßa-aimetyl 270 - 271 0,45 3 1,2 0,4 7,8-diisopropoxi 263 - 266 0,6 ä: Reaktionsblandningen upphettad under återflöde 2 dagar i frånvaro av luft med användning av en blandning av l0 ml etanol och 2 ml metanol som lösningsmedel.

Sådana av startmaterialen med formeln VIII som är nya före- ningar erhölls på följande sätt. (a) 2-amino-4,7-dimetylbensimidazol (för exempel 2) 70,0 g av en blandning av p-xylendiaminer (erhållen genom katalytisk hydrering av en blandning av dinitro-p-xylener, bildade vid nitrering av p-xylen), som innehöll ca 60 % 3,6-dimetyl-l,2-diamino- bensen, omvandlades till sin monohydroklorid genom tillsättning av 270 ml vattenhaltig 2-n saltsyra, följt av indunstning. En blandning av 86,2 g av monohydrokloriden i 120 ml vatten upphettades under åter- flöde och en lösning av 23,1 g cyanamid i 50 ml vatten äattes till den kokande blandningen under loppet av 20 minuter. Efter ytterligare upp- hettning under återflöde l timme gjordes reaktionsblandningen basisk genom tillsättning av en lösning av 20,8 g natriumhydroxid i 50 ml vat- ten. Den erhållna blandningen upphettades därefter under återflöde 18 timmar, varpå den kyldes. Den olja som bildades avskildes genom de- kantering och revs därefter, först med 250 ml vatten och därefter med 3 x 150 ml kloroform. Den kvarvarande tjäran löstes delvis i 150 ml fvxfzkasß-â M ra s aceton och den erhållna lösningen renades genom fraktionerad kromato- grafi på en kolonn av 1,5 kg kiseldioxidgel med användning av först en blandning av metanol och kloroform i volymförhållandet l:l och där- efter metanol som elueringsmedel. Indunstning av de sammanslagna me- tanolfraktionerna gav 13,9 g 2-amino-4,7-dimetylbensimidazol, som re- nades ytterligare genom omkristallisation från etanol för att ge 6,1 g rent material, som hade en smältpunkt av 164 - l70° C. (b) 2-amino-5,6-diisopropoxibensimidazol (för exempel 3) En lösning av 2,24 g 1,2-diamino-4,5-diisopropoxibensen i 40 ml metanol sattes till en blandning av l,6 cyanbromid i 40 ml vat- ten. Blandningen omrördes vid 20 - 25° C under 70 timmar och gjordes därefter basisk genom tillsättning av ett överskott av vattenhaltig ammoniaklösning (densitet 0,88). Blandningen avskildes därefter genom filtrering och filtratet indunstades. Den rest som erhölls blandades med 50 ml vatten och 50 ml kloroform. Kloroformfasen avskildes, torka- des (MgS04) och indunstades. Det gummi som på så sätt erhölls som återstod renades genom kromatografi på en kolonn av 40 g kiseldioxid- gel med användning av en blandning av metanol och kloroform i volym- förhållandet 3:1 som elueringsmedel, för att ge 1,2 g 2-amino-5,6-di- isopropoxibensimidazol i form av ett klibbigt, fast ämne, som hade ka- rakteristiska absorptionsband vid. 9 3400, 3320, 3080, 1660 och 1565 i IR-spektret.

Exempel 4 och 5 Med användning av en liknande procedur som den i exempel l beskrivna erhölls, från l,0 g metylakrylat och l,75 g 2-amino-5-kloro- 6-metylbensimidazol, 0,8 g av en 1:1-blandning av 7-kloro-8-metyl-3,4- dihydropyrimido-fl,2-a]-bensimidazol-2(1H)-on (exempel 4) och 8-kloro- 7-metyl-3,4-dihydropyrimido-fl,2-al-bensimidazol-2(lH)-on (exempel 5).

Blandningen uppvisade en smältpunkt P'3l4° C. p Att blandningsförhållandet var l:l framgick av NMR-spekt- rum för protonerna. De aromatiska protonerna visade 4 signaler Å 7,72 (s), 7,59 (s) och 7,60 (s), 7,47 (s) ppm i trifluorättiksyra (TFA) relativt tetrametylsilan (TMS) som standard. Integrationen var densam- cm'l ma för alla signalerna.

Den som startmaterial använda 2-amino-5-kloro-6-metylbens- imidazolen erhölls på analogt sätt med det, vilket användes för 2-amino- 5,6-diisopropoxibensimidazol, som erfordrades för exempel 3. På så sätt erhölls den i form av ett fast ämne i en mängd av 1,74 g, som hade en vsvofosrføs-sa-z 15* r smältpunkt av 240 - 247° C, genom reaktion av 2,43 g cyanbromid med 2,4 g 4-kloro-5~metyl-1,2-diaminobensen.

Exemgel 6 och 7 Med användning av en liknande procedur som den i exempel 1 beskrivna erhölls från 0,77 g metylakrylat och 1,45 g 2-amino-5-mety1- tiobensimidazol 0,9 g av en 1:1-blandning av 7-mety1tio-3,4-dihydro- pyrimido-(1,2-al-bensimidazol-2(lH)-on (exempel 6) och 8-metyltio-3,4- dihydropyrimido-fl,2-al-bensimidazol-2(lH)-on (exempel 7). Blandningen uppvisade en smältpunkt av 234 - 2380 C och C13-NMR-spektrumet (d4- ättiksyra) visade sex signaler för de aromatiska kolatomerna vid Ö 108,9, 107,9, 116,0, 114,6 och 132,3, 130,9 ppm relativt TMS som standard. Integrationen för varje signal var densamma.

Den som startmaterial använda 2-amino-5-metyltiobensimida- zolen erhölls på analogt sätt med det, som användes för 2-amino-5,6- diisopropoxibensimidazol, vilken erfordrades för exempel 3. På så sätt erhölls den i form av ett fast ämne i en mängd av 1,45 g, som hade en smältpunkt av 195 - 21o° c och som var tillräckligt rent för vidare användning, genom reaktion av 2,06 g cyanbromid med 2 g 4-metyltio- 1,2-diaminobensen.

Exemgel 8 - ll 14,5 g metylakrylat sattes till 26,6 g 5-acety1-2-amino- bensimidazol i 200 ml etanol. Lösningen upphettades under återflöde 20 timmar och reaktionsblandningen fick svalna. Den kristallina fäll- ningen avskildes genom filtrering och tvättades med etanol och eter för att ge 31,7 g av ett fast ämne, som omkristalliserades från di- metylformamid (DMF) för att ge 29,5 g av en 1:1-blandning av 7- och 8-acetyl-3,4-dihydropyrimido-fl,2-a]-bensimidazol-2(lH)-on (exempel 8). smältpunkt > 330° C, mikroanalys: Cl2HllN3O2 erfordrar C 62,9, H 4,8, N 18,3 %, funnet C 62,8, H 4,7, N 18,4 %. NMR-spektrum (+TFA) visade två likadana tripletter Å 4,50, 4,55, motsvarande protonen vid C4.

På liknande sätt, men med användning av den lämpliga 2-aminobensimidazolen med formeln VIII och metylakrylat, erhölls föl- jande föreningar med formeln IX. 16 _- F Exempel Reaktions- Substituent Ut- Smält- Mikroanalys nr. tid, tim. på by- punkt ringen A te, °C 9 72 (7=PhCo~ I 52 305-315 Funnet; C 70,1; (eller ) H 4,4; N 14,4 % (8=PhCo- ) Cl7Hl3N3O2 erfordrar (Anm. A ) C 70,1, H 4,5, N 14,4 % 10 24 (7=CN ) 38 >>32O Funnet: C 62,3; (eller ) H 3,9; N 2b,4 % (8=CN ) CllH8N40 erfordrar (Anm. B) C 62,3; H 3,8; N 26,4 % ll 24 7,8=metylen- 60 > 330 Funnet: C 57,0; dioxi n 3,s;_1\1 18,0 ä; CllH9N3O3 erfordrar C 57,1; H 3,9; N 18,2 t Anm. A Isolerad i form av en lzleblanåning av 7~ och 8-bensoyl-3,4- dihydropyrimidofil,2~a]bensimidazol-2(lH)~on; NMR: ¿;2,9O (t, 2 protoner, C3~§¿); 4,30 (t, 2 protoner, C4-§2); ; 7,4 Anm. B - 7,8 (komplex, 8 aromatiska protoner).

Visade sig vara en lsl-blandning av 7= och 8-cyano-3,4-di- hydropyrimido[l,2~é-bensimidazol~2(lH)-on medelst NMR, _ d.v.s. 2 lika singletter vid §7,98 (C9~§, 8-CN-isomer) j och §7,89 (CG-g, 7-CN-=isomer).

Sådana av startmaterialen med formeln VIII som är nya fö- reningar erhölls pâ följande sätt. (a) 5-acety1-2-aminobensimidazol (för exemnel 9) 38,7 g 4-amino-3-nitroacetofenon i l liter etylacetat, in- nehållande 10 mg hydrokinon, hydrerades över 10 % palladium-på-träkol vid rumstemperatur och vid atmosfärstryck, tills upptagningen av väte upphörde. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet in- dunstades. Den fasta produkten omrördes med 100 ml vatten, avskildes och torkades för att ge 28,6 g 3,4-diaminoacetofenon, som uppvisade en smältpunkt av 131 - 134° c. 77 1329 58-* 2 '17 20 g cyanbromid i 400 ml vatten sattes till en omrörd sus- pension av 25 g 3,4-diaminoacetofenon i 400 ml metanol. Lösningen hölls vid rumstemperatur under'l6 timmar och indunstades därefter. Återstoden löstes i vatten och lösningen gjordes basisk med ett över- skott av mättad natriumkarbonatlösning. Den erhållna suspensionen om- rördes under l timme, filtrerades, tvättades med vatten och torkades för att ge 26,6 g 5-acetyl-2-aminobensimidazol med en smältpunkt av zzs - z34° c. (b) 2-amino-5-cyanobensimidazol (för exempel ll) Med användning av en liknande procedur som den ovan be- skrivna erhölls, från 7,8 g 3,4-diaminobensonitril och 6,9 g cyan- bromid, 8,1 g 2-amino-5-cyanbensimidazol i form av ett fast ämne, som hade en smältpunkt av 228 - 233° C och var av tillfredsställande ren- het. (c) * ~ 2-amino-5,6-metylendioxibensimidazol (för exempel 12) 3,4 g cyanbromid i 60 ml vatten sattes till 3,8 g 3,4- metylendioxi-o-fenylen-diamin i 60 ml etanol för att ge 4,4 g 2-amino- 5,6-metylendioxibensimidazol, som uppvisade en smältpunkt av 230 - 243° c.

Exempel 12 1,2 g 5-acetyl-2-amino-l-(2-cyanoetyl)-bensimidazol upp- hettades under âterflöde i 20 ml etanol, innehållande l,2 g kalium- hydroxid, under 2 timmar. Blandningen koncentrerades till liten volym och 20 ml vatten tillsattes. Lösningen surgjordes till pH 5 med ättik- syra och hölls vid en temperatur av 4° C under 16 timmar. Det fasta ämne som bildades avskildes genom filtrering och torkades genom azeo- tropisk destillation av en suspension i toluen för att ge 5-acetyl-2- amino-l-(2-karboxietyl)-bensimidazol, i en mängd av 0,35 g, som icke karakteriserades, men som upphettades vid 2500 C under 5 minuter för att ge en tjära, som extraherades med 3 x 10 ml 3-n saltsyra. De sura extrakten gjordes basiska genom tillsättning av ett överskott av mät- tad natriumkarbonatlösning för att ge ett brunt fast ämne, som tvätta- des med DMF, aceton och därefter med eter för att ge 0,22 g 8-acetyl- 3,4-dihydropyrimido- 1,2-a -bensimidazol-2(lH)-on med en smältpunkt J> 320° c. s I åfvfivasßßtfi s 18 p, F M1krQana1ys= c12Hl1N3o2 å Hzo erforarar c 59,4; H 5,1; N 17,3 % Funnet C 59,3; H 4,7; N 17,0 %; NMR: å 2,55 (S, 3 protoner COCÉ3), 3,0 (t, 2-protoner, C3-gz), 4,42 (t, 2 protoner, C44H2), 7,64 (d, l proton, C6-H_), 7,95 (m, 1 proton, C7-E) och 8,05 (s, l proton C9-g).

' Den som startmaterial använda 5-acetyl-2-amino-l-(2-cyano- etyl)-bensimidazolen erhölls på följande sätt. 10,0 g 4-amino-3-nitroacetofenon, suspenderade i 25 ml dioxan, behandlades under omröring med cholinhydrat (0,5 ml av en 45- procentig lösning i metanol) vid en temperatur av 32° C. 3,3 g akryl- nitril tillsattes i småportioner vid 320 C och temperaturen höjdes till 500 C samt bibehölls vid detta värde under 90 minuter. 50 ml eter sattes till den tjocka reaktionsblandningen. Det fasta ämnet avskildes därefter genom filtrering för att ge 11,2 g 4-(2-cyanoetylamino)-3- nitroacetofenon, som hade en smältpunkt av 138 - 1420 C. f En lösning av 10,2 g 4-(2-cyanoetylamino)-3-nitroaceto- fenon i 200 ml etanol hydrerades över l g 10-viktprocentigt palladium- É på-träkol. 50 ml 3-n saltsyra sattes till blandningen efter det att upptagningen av väte var avslutad. Blandningen skakades därefter och filtrerades. Filtratet gjordes basiskt genom tillsättning av ett över- skott av vattenhaltig natriumkarbonatlösning. Den fällning som erhölls i form av ett fast ämne avskildes genom filtrering, tvättades med vat- ; ten och därefter med aceton för att ge 6,2 g 4-(2-cyanoetylamino)-3- aminoacetofenon, som uppvisade en smältpunkt av 170 - l73° C och som därefter löstes i 200 ml metanol samt behandlades med 3,5 g cyanbromid.É Blandningen omrördes vid rumstemperatur över natt och därefter tillsat-1 tes 200 ml vatten samt natriumkarbonatlösning till pH 7 för att ge 3,6 g 5-acety1-2-amino-l-(2-cyanoetyl)-bensimidazol, vars IR-spektrum visade bana vid U 3460, 3340, 2260, 1650 och 1610 cm'1.

Exempel 13 En l:l-blandning av 7- och 8-dihydropyrimido[l,2-a]-bens- imidazol-2(lH)4on löstes i 100 ml kokande DMF och lösningen ympades med ett rent prov av 8-acetyl-3,4-dihydropyrimidofl,2-a]-bensimidazol- 2(lH)-on (från exempel 12). Lösningen fick svalna till rumstemperatur, varefter två skilda kristallformer utskildes, d.v.s. lätta kristaller, som visade sig vara rika på 8-acetylisomeren, och tunga kristaller, som visade sig vara rika på 7-acetylisomeren, i vart och ett av fallen I 77 1<39~5'8- 2 '19 r genom NMR-spektroskopisk jämförelse med den autentiska 8-acety1isome- ren. De två kristallformerna skildes åt genom omskakning av blandningen och därefter avlägsnande av de lätta kristallerna tillsammans med mo- derlutarna genom dekantering. På detta sätt erhölls 0,05 g av ett prov (A), innehållande 80 % 7-acetylisomer. Detta prov (A) användes däref- ter för att ympa en kristalliseringslösning av ett färskt prov om 4,0 g av 1:1-blandningen av 7- och 8-isomerer i 300 ml kokande DMF, som därefter gav skördar av lätta kristaller (B) och tunga kristaller (C), vilka skildes åt genom dekantering. De lätta kristallerna (B) uppvärmdes därefter tillsammans med sina moderlutar och den varma lös- ningen ympades med ett prov av den rena 8-acetylisomeren, så att en yt- terligare skörd av lätta kristaller (D) och tunga kristaller (E) er- hölls. De lätta kristallerna (D) löstes därefter på nytt i sina moder- lutar och lösningen ympades ännu en gång med ren 8-isomer, så att en ytterligare skörd av lätta kristaller (F) och tunga kristaller (G) er- hölls.

Satserna (C), (E) och (G) av tunga kristaller sammanslogs och omkristalliserades två gånger (utan ympning) från kokande DMF för att ge 0,65 g 7-acetyl-3,4-dihydropyrimido-[l,2-al-bensimidazol-2(lH)- on, som uppvisade en smältpunkt > 3200 C. Mikroanalys: Funnet C 62,4; H 4,8; N 17,9 %; Cl2Hl1N302 erfordrar C 62,9; H 4,8; N 18,3 %; NMR (i TFA-lösning): É 2,87 (s, 3 protoner, COCÉ3), 3,42 (t, 2 protoner C3§2, 4,75 (t, 2 protoner, C4-§2), 7,84 (d, 1 proton, C9-E), 8,32 (d, l proton, C8-É), 8,40 (s, l proton, C6-g).

Liknande omkristallisation av lätta kristaller (F) från kokande DMF gav ett prov av 8-acetyl-3,4-dihydropyrimido-El,2-a1-bens- imidazol-2(lH)-on, som hade identiska fysikaliska egenskaper med de i exempel 12 beskrivna.

Exemnel 14 0,4 g natriumborhydrid sattes till 2,3 g av en l:l-bland- ning av 7- och 8-acetyl-3,4-dihydropyrimido-El,2-al-bensimidazol-2(lH)- on i 10 ml DMF. Blandningen uppvärmdes vid l00° C under 30 minuter och indunstades därefter. 100 ml vatten tillsattes därefter och lösningen neutraliserades med ättiksyra, varpå den uppvärmdes till l00° C under 30 minuter. Den erhållna suspensionen kyldes därefter till 50 C och det fasta ämnet avskildes genom filtrering, tvättades med kallt vatten, aceton och därefter med eter för att ge 1,4 g av en 1:1-blandning av fvwzafsa-ea- .2O F7- och 8-(1-hydroxietyl)-3,4-dihydropyrimido-El,2-a3-bensimidazol- 2(lH)-on. Detta material renades genom upplösning i 100 ml kokande metanol, följt av koncentrering till 30 ml för att ge 0,4 g 8-(l- hydroxietyl)-pyrimidol-Äl,2-a]-bensimidazol-2(lH)-on med en smältpunkt av 270 - 278° C. Mikroanalys: Cl2Hl3N302 erfordrar C = 62,3, H = 5,6, Ni= 18,2 %, funnet: C = 62,1, H = 5,6, N = 17,9 %. NMR-spektrum visade en signal vid, Å 7,38 (s, 1 proton, C9-H).

I moderlutarna från ovannämnda kristallisering utföll lång- É samt 0,74 g av en blandning av 8- och 7-(1-hydroxietyl)-3,4-dihydro- pyrimido-[1,2-aj-bensimidazol-2(lH)-on, som hade en smältpunkt av 247 - É 2520 C. Denna blandning visade sig vid NMR-spektroskopi innehålla 60 delar av 8-isomeren och 40 delar av 7-isomeren genom jämförelse av in- tegrationen av deras respektive signaler för C4-H vid. § 4,24 (t) respektive 4,23 (t).

Exemgel 15 - 18 Med användning av en liknande procedur som den i exempel 8 beskrivna erhölls följande föreningar med formeln I från den lämpliga 2-aminobensimidazolen och det lämpliga metylakrylatet (MA) i utbyten av 70*- 90 %.

* (Exemgel 15) - en l:l-blandning av 7- och 8-butyryl-3,4- dihydropyrimido-[1,2-a]-bensimidazol-2(lH)-on, erhållen i form av ett fast ämne med en smältpunkt av 287 - 3000 C (kristalliserad från di- metylformamid (DMF), mikroanalys: Cl4H15N3O2 erfordrar C = 65,4, H = 5,8, N = 16,3 %, funnet: C = 65,0, H = 5,9, N = 16,2 %, NMR (TFA) visar två likadana tripletter (C4-H2) vid g 4,66 och 4,70, genom upp- hettning av 5-butyryl-2-aminobensimidazol tillsammans med MA i etanol under återflöde 72 timmar.

(Exemgel 16) - 1:1-blandning av 7- och 8-(p-klorbensoyl)- 03,4-dihydropyrimido-El,2-a]-bensimidazol, erhållen i form av ett fast ämne som uppvisade en smältpunkt av 315 - 325° C, mikroanalys: cl6nlzm3oc1 erførarar c = 62,7, H = 3,7, N = 12,9, c1 = 10,9 s, funnet= 5 c = 642,2, H = 3,5, N = 12,4, c1 = 10,8 s. Nm (ms-An § 3,30 (t, 2 protoner, C3-H2), 4,60 (t, 2 protoner, C4-H2), 7,71 (s, l proton, C6-H) 7,86 (s, l proton) , genom upphettning av 5-(p-klorbenæjrl)+2-aminobens- imidazol tillsammans med MA i metanol under återflöde 16 timmar.

(Exemgel 17) - 7,s-aiuorø-s,4-a1hyaropyr1mia°-[1,2-@§- bensimidazol-2(lH)-on, erhållen i form av ett fast ämne med en smält- punkt > 345° C, mikroanalys: C10H7N3OC1 erfordrar C = 46,9, H = 2,7, ~, 7v1aøse-2 I" N = 16,4 %, funnet: C = 46,9, H = 2,8, N = 16,4 %, genom upphettning av 5,6-dikloro-2-aminobensimidazol tillsammans med MA i etanol under återflöde 72 timmar.

(Exempel 18) - en 49:l-blandning av 8,9- och 6,7-dimety1- 3,4-dihydropyrimido-El,2-al-bensimidazol-2(lH)-on, erhållen i form av ett fast ämne med en smältpunkt av 240 - 244° C (omkristalliserad från etanol), mikroanalys: C12Hl3N3O . l/4.H2O erfordrar C = 65,5, H = 6,2, N = 19,1 %, funnet: C = 65,5, H = 6,2, N = 19,0 %, NMR (TFA) visar två tripletter vid <§ 4,42 (C4-H2 av 8,9-isomer) och 4,10 (C4-H2 av 6,7-isomer) i förhållandet 49:l, genom behandling av 4,5-dimetyl-2- aminobensimidazol med MA i etanol vid rumstemperatur.

De nödvändiga 2-aminobensimidazol-startmaterialen med for- meln VIII erhölls på liknande sätt som det, vilket beskrivits i exempel 8 för 5-acetyl-2-aminobensmidazol-2(lH)-on, men med utgång ifrån den lämpliga Zflnitroanilinen.

Startmaterial Substituent på ringen A Utbyte Smältpunkt för exempel % °C 15 s-butyryi 59 235 - 240 16 5-(p~klorbensoyl) 63 235 - 240 17 5,6-dikloro 55 259 - 262 18 4,5-dimetyl 26 216 - 220 Exemgel 19 2,37 g 2-amino-5-bensoylbensimidazol och 1,1 g metylmet- arkylat upphettades under âterflöde i 20 ml etanol under 72 timmar.

Mera metylmetakrylat, i en mängd av 0,8 g tillsattes och reaktions- blandningen upphettades under ytterligare 6 dagar. Blandningen kyldes till rumstemperatur och det fasta ämne som föll ut tillvaratogs genom filtrering och tvättades med etanol och eter för att ge 1,4 g av en l:l-blandning av 7- och 8-bensoyl-3,4-dihydro-3-mety1pyrimido-[l,2-a]- bensimidazol-2(lH)-on, som hade en smältpunkt av 296 - 3210 C. Mikro- analys: Cl8Hl6N302 erfordrar C = 70,8, H = 4,9, N = 13,6 %. NMR (TFA) uppvisade två dupletter (C3-H) vid tg 4,84 och 4,93 med lika intensitet.

Exemgel 20 2,4 g 2-amino-5-bensoylbensimidazol och 1,25 g etylkrotonat '22 r upphettades under âterflöde i 20 ml butan-l-ol under 4 dagar. Efter kylning av blandningen utskildes ett fast ämne, som omkristalliserades från metanol för att ge 0,5 g av ett fast ämne, som medelst NMR visade sig vara en 2:1-blandning av 7- och 8-bensoyl-3,4-dihydro-4-metylpyri- mido-[l,2-a]-bensimidazol-2(lH)-on. Indunstning av kristallisations- vätskorna gav en 1:1-blandning av 7- och 8-bensoyl-3,4-dihydro-4- metylpyrimido-[l,2-a]-bensimidazol-2(lH)-on i en mängd av 1,35 g och med en smältpunkt av 250 - 2700 C. Mikroanalys: C18Hl5N3O2 erfordrar C = 70,8, H = 4,9, N = 13,8 %, funnet: C = 7l,0, H = 5,2, N = 13,9 %.

NMR visar två dupletter (C4-CH3) vid 2§ 1,25 och 1,31 med lika inten- sitet.

Exempel Zl En lösning av 6,1 g 3-(2-amino-5-bensoylbensimidazol-l-yl)- propionsyra i 30 ml metanol behandlades med 30 ml av en mättad lösningá av klorväte i metanol. Blandningen fick stå vid rumstemperatur under 2 l6 timmar och indunstades därefter. Återstoden löstes i vatten. Lös- ningen som erhölls justerades till pH 8,5 med vattenhaltig natrium- bikarbonatlösning och extraherades därefter med 3 x 50 ml etylacetat.

Extrakten torkades (MgS04) och indunstades för att ge metyl-3-(2- amino-5-bensoylbensimidazol-1-yl)-propionat i form av en olja. Denna olja löstes i 60 ml metanol och lösningen upphettades under âterflöde A 5 timmar. Det fasta ämne som härvid föll ut tillvaratogs och tvättadesfi efter vartannat med metanol, aceton och därefter med eter för att ge A 3,4 g s-bensoyi-aA-aihyarøpyrimiaø-ß,z-al-bensimiaazol-z(lm-on, som hade en smältpunkt av 323 - 330° C. Mikroanalys: Cl7Hl3N3O2 er- fordrar C = 70,1, H = 4,5, N = 14,4 %, funnet: C = 69,9, H = 4,4, N = 14,0 %.

Startmaterialet erhölls på följande sätt. i 10 g 4-kloro-3-nitrobensofenon sattes till en blandning av É 10,1 g 3-aminopropionsyra (P -alanin) och 9,6 g natriumvätekarbonat i ; 100 ml 2-metoxietanol, som därefter upphettades under återflöde 4 tim- I mar. Blandningen kyldes, hälldes i 250 ml isvatten och inställdes på pH 3 genom tillsättning av konc, saltsyra. Det fasta ämne som erhölls filtrerades, tvättades med vatten och lufttorkades för att ge l2,1 g 3-(4-bensoyl-2-nitroanilino)-propionsyra, som uppvisade en smältpunkt av 170 - 175° c. 10 g av denna syra löstes i 100 ml etanol och hydrerades i närvaro av 0,6 g 10-viktprocentigt palladium-kol tills upptagning av väte upphörde. 100 ml vatten och 3,72 g cyanbromid tillsattes där- 7v1sass~2 .23 F efter. Efter 16 timmar vid rumstemperatur indunstades blandningen. 50 ml vatten sattes till återstoden. Den vattenhaltiga fasen skildes från tjärartat material genom dekantering och justerades till pH 4 med koncentrerad vattenhaltig ammoniak för att ge 6,1 g 3-(2-amino~5- bensoylbensimidazol-l-yl)-propionsyra i form av ett fast ämne med en smältpunkt av 325 - 330° C.

Exempel 22 3 Med användning av en liknande procedur som den i exempel 21 beskrivna erhölls 8-cyano-3,4-dihydropyrimido-fl,2-a]-bensimidazo1- 2(lH)-on i form av ett fast ämne i praktiskt taget kvantitativt utbyte och med en smältpunkt .> 340° C, mikroanalys: CllH8N4O erfordrar C = 62,3, H = 3,8, N = 26,4 %, funnet: C = 61,8, H = 3,7, N = 26,0 %, genom termisk cyklisering av metylestern av 3-(5-cyano~2-aminobens- imidazol-l-yl)-propionsyra, som i sig själv erhölls i form av en olja med tillfredsställande renhet genom förestring av propionsyran med metanoliskt klorväte.

Startmaterialet 3-(5-cyano-2-aminobensimidazol-l-yl)- propionsyra framställdes på liknande sätt som det analoga startmateria- let i exempel 21 i form av ett fast ämne, som hade en smältpunkt > 320°C med tillfredsställande renhet, från 3-(4-cyano-2-nitroanilino)-propion- syra, som i sig själv erhölls i form av ett fast ämne, som uppvisade en smältpunkt av 200 - 205° C, genom reaktion av ß-elanin med 4-kloro- 3-nitrobensonitril.

Exempel 23 Med användning av en liknande procedur som den i exempel l beskrivna erhölls från 2,8 g metylakrylat och 6,3 g 2-amino-5-etyltio~ bensimidazol 3,1 g av en l:l-blandning av 7- och 8-etyltio-3,4-dihydro~ pyrimido-El,2-a]-bensimidazol-2(lH)-on med en smältpunkt av 185 - 1860 C. NMR visade tvâ tripletter (C4-H2) vid 5 4,22 och 4,23 med lika intensitet.

Den nödvändiga utgångs-bensimidazolen erhölls på följande sätt. 2,76 g natrium sattes till 75 ml torr 2-metoxietanol och lösningen kyldes till 0 - 5° C. 8,72 g etantiol i 10 ml 2-metoxietanol tillsattes under loppet av 5 minuter och den lösning som sedan erhölls omrördes vid 0 - 5° C under 10 minuter samt sattes därefter i småpor- tioner till en lösning av 21,5 g 5-kloro-2-nitroacetanilid i 150 ml kokande 2-metoxietanol under loppet av 10 minuter. Efter 3 timmar kyl- . rwrsïfsæez .24 r des blandningen och hälldes i 1 liter vatten. Blandningen omrördes och Éyldes till l0° C. Det fasta ämne som härvid bildades tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och omkristalliserades från etanol för att ge 16,4 g 5-etyltio-2-nitroanilin, som hade en smält- punkt av 75 - 7s° c.

En lösning av 8,2 g 5-etyltio-2-nitroanilin i 100 ml etanol hydrerades över 0,8 g 10-viktprocentigt palladium-kol. 75 ml vatten sattes till blandningen, som hölls under en atmosfär av kväve, följt av 8,7 g cyanbromid under en period av 10 minuter. Efter 3 dagars omröring vid rumstemperatur filtrerades blandningen och filtratet kon- centrerades till liten volym. 75 ml vatten tillsattes, följt av 10- procentig (vikt/volym) natriumkarbonatlösning för justering av pH till B. Det fasta ämne som härvid föll ut tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten, lufttorkades och revs därefter med aceton för att ge 6,3 g 2-amino-5-etyltiobensimidazol, som uppvisade kakrateris- tiska absorptionsband vid V 3440, 3360, 1660, 1645 och 1560 cm"l i IR-spektrum.

- Exempel 24 1 1,03 g m-klorperbensoesyra sattes till en lösning av 1,23 g É av en 1:1-blandning av 7- och 8-etyltio-3,4-dihydropyrimido-fl,2-a]- bensimidazol-2(1H)-on i 150 ml metanol vid en temperatur av 0 - 5° C.

Efter 30 minuter indunstades blandningen till liten volym. Det fasta ämne som härvid erhölls avskildes genom filtrering samt tvättades med metanol och eter för att ge 0,95 g av en 1:1-blandning av 7- och 8- etylsuifinyl-3,4-a1hyaropyrimia6-[1,2-al-bensimiaazol-2(1H)-en 1 form av sitt hemihydrat med en smältpunkt av 226 - 2300 C. Mikroanalys, Cl2Hl3N3S02.1/2H2O erfordrar: C = 52,9, H = 5,1, N = 15,4 %, funnet: c = 53,2, H = 5,0, N = 15,4 %, man (TFA)= á 1,35 (c, 3 prøtoner, CH3), 3,38 (komplex, 4 protoner, C3-H2 och CHZSO), 4,71 (t, 2 protoner, C4-H2 /7 isomer/), 4,80 (t, 2 protoner, C4-H2 /8 isomer)), 7,90 (komp- lex, 2 aromatiska protoner), 8,3 (s, 1 aromatisk proton).

Exempel 25 p 2,6 g 2-amino-4,6-dimetylbensimidazol och 1,5 g metyl- akrylat omrördes i 25 ml etanol vid en temperatur av 250 C under 5 da- gar. Det fasta ämne som bildades tillvaratogs genom filtrering och tvättades med etanol, aceton och eter för att ge 2,1 g av en 9:l-b1and- ' ning av 7,9- och 6,8-dimetyl-3,4-dihydropyrimido-[1,2-a]-bensimidazo1- 2-(1H)-on med en smältpunkt av 326 - 332° C. Mikroanalys: Cl2Hl3N30 771233 5,342 25 i éffófáiàšiiè-š Gïföfirièwéifcà, N = 19,6- 6 funnet: c = 66,1, H = 6,1, N = 19,5 s, NMR visar tva tripletter (c4-H2L vid <5' 4,01 (Ls-isømer) och 4,32 (6,8-siomerl i förhållande 9:1.

Exemgel 26 6,l;;metylakrylat sattes till en lösning av 12,2 g- 2-amino-5,6-dimetoxibensimidazol i 70 ml metanol och blandningen om- rördes under 90 timmar. Den kristallina fällningen avskildes genom filtrering.och tvättades med etanol och därefter med eter för att ge 10,3 g 7,8-dimetoxi-3,4-dihydropyrimido-[l,2-a]-bensimidazol-2(IH)- on, som hade en smältpunktmav_264 - 2650 C.; mikr0änälyS, C12Hl3N3O3 erfordrar: C, 58,3; H 5,3; N,l7,0%; Funnet: C, 58,0; H, 5,2: N, 16,8 s, ; mmm J 2,62 (t, 2 protoner, cs-Hzn 3,12 (s 3 pro- toner, CH3O); 3,76 (s, 3 protoner, CH3O); 4,15 (t, protoner C4-H2); 7,00 (s, l proton,C54D; 7,04 (s, 1 proton, C9-H).

Exemgel 27 9,3 g 2-amino-4,6-dimetylbensimidazol och 5,3 g metyl- akrylat upphettades tillsammans i 70 ml metanol under återflöde 4 timmar. Den kristallina fällning som härvid bildades avfiltrerades från den varma lösningen och tvättades med metanol för att ge 2,4 g av en blandning av 7,9- och 6,8-dimetyl-3,4-dihydropy1imido-Id,2-a]- -bensimidazol-2(lH)-on, som uppvisade en smältpunkt av 325 - 3270 C, innehållande 98 % av 7,9-isomeren, i enlighet med vad som kunde kons- tateras med hjälp av NMR genom jämförelse av tripletterna för C4-H2 vid Ä 4,01 (7,9-isomer) och 4,32 (6,8-isomer).

Claims (2)

771x9Sis~2 ¿ :av Patentkrav

1. íSätt att framställa en 3,4-dihydropyrimído[},2-albensimida- zolf2(1H)-on med formeln i vilken R1 är väte, R2 och RB är oberoende väte eller C1_¿-alkyl- radikaler, två av A6, A7, A8 nen A9 är c1_¿-a1ky1- eller c1_u-a1- koxiradikaler, eller en C1_4-alkylradikal och en halogenatom, och resten av A6, A7, A och A9 är väte, eller ett angränsande par av A6,.A7, A8 och A9 tillsammans utgör en metylendioxídiradikal, och resten av A6, A7, A8 och A9 är väte, eller en av A6, A7, A8 och A9 är en C2_¿-alkanoyl-, 1-(hydroxí)-C1_u-alkyl-, C1_¿-alkyltio-, C1_¿-alkylsulfinyl- eller cyanoradíkal, eller en bensoylšadi$al,8 va1frítt_substituerad med en halogenatom och resten av A , A , A och,A9 är väte, k'ä n n e t e c k n a t av (a) omsättning av en 2-aminobensimidazol med formeln AS 8 A N III A7 N/JL\~NHR1 H A6 med ett etylensyraderivat med formeln R3-cH=cR2-co-z , - Iv där Z är en halogenatom eller en C1_u-alkoxiradikal, 77fz9se+2 21 (b) cyklisering av en förening med formelnw 1 vi i vilken Q är en hydroxi- eller C1_¿-alkoxiradikal, (c) beträffande en förening med formeln I, i vilken minst en av A6, A7, A8 och A9 är en 1-(hydroxí)-C1_6-alkylradikal, re- duktion av en förening med formeln I, i vilken minst en av A , A7, A8 och A9 är en c1_6-alkanoylraaikal, eller (d) beträffande en förening med formeln I, i vilken minst en av A6, A7, A8 och A9 är en C1_6-alkylsulfinylradikal, oxida- tion av en förening med formeln I, i vilken minst en av A6, A7, A8 och A9 är en c1_6-alkyltiøradikai, och i vilken R1, R2, R5, A6, A7, A8 och A har ovan angivna betydelser.

2. 'Sätt enligt krav 1 för framställning av 7-acetyl-, 8-acetyl~, 7-bensoyl-, 8-bensoyl-, 7-cyano-, 8-cyano-, Z,8-díisopropoxí- och 7 , B-metylendioxi-B , ll-dihydropyrimido [l , 2-a] bensimidazol-E- (1H)-on samt 7-bensoyl- och 8-bensoyl-H-metyl-3,U-díhydropyrimi~ do @,2-a] bensimidazol-2(1H)-on, k ä n n e t e c k n a t av (a) omsättning av en förening med formeln 8 ,JL\\ VIII N NH2 9 H med ett lämpligt etylensyraderivat med formeln H5-cH=cR2.co.z , Iv eeller bär två ísopropoxiradikgler eller en metylendicxidiradikal fšíâzäesis-ræ eller (b) cyklisering av en förening med formeln /1 \ V \ N/LNH m” i vilken R2 är väte, R3 är väte eller, då bensenringen A här E en bensoylradíkal i 7- eller 8-ställningen, är väte eller en me- tylradíkal, Z ären:halogenatom eller en C1_u-alkoxiradikal, Q är en hydroxi- eller C1_u-alkoxiradikal och bensenringen A bär en acetyl-, bensoyl- eller cyanoradíkal i 7- eller 8-ställningen, i 7- och 8-ställningarna.