CS199696B2

CS199696B2 - Method of producing derivatives of pyrimido/1,2-a/benzimidazole

Info

Publication number: CS199696B2
Application number: CS778270A
Authority: CS
Inventors: Stuart D Mills
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1976-12-09
Filing date: 1977-12-09
Publication date: 1980-07-31
Also published as: FI63577B; CA1086727A; US4167569A; PL202753A1; DE2754930A1; AT359068B; ATA883677A; FR2373543B1; SE7713958L; IE45924L; AU3112177A; FI773724A; IL53507A; NO774216L; JPS5390296A; FR2373543A1; NZ185823A; IE45924B1; AU514427B2; NL7713658A

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů pyrimido[l,2-a]benzimldazolu, které inhibují shlukování krevních destiček.

Vynález popisuje způsob výroby derivátů

(!) ve kterém každý ze symbolů R² a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden nebo dva ze symbolů A6, A⁷, A8 - a A⁹, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy - halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo kyanoskupiny, a zbývající ze symbolů A⁶, A⁷, A8 a A⁹ představují atomy vodíku, nebo jeden ze symbolů A6, A⁷, A8 a A⁹ znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, 1-hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, popřípadě ' substituovanou atomem halogenu, a zbývající ze symbolů A6, A7, A8 a A⁹ - představují atomy vodíku, nebo sousedící pár symbolů A6, A⁷, - A⁸a A9 společně - tvoří alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající dva ze symbolů A6, A⁷, A8 a A⁹ představují atomy vodíku, s tím, že pokud . jeden ze symbolů A⁶, A7, A8 a A⁹ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alespoň jeden zbývající - symbol A⁶, A⁷, A8 a A⁹ má jiný význam než atom vodíku, vyznačující - se tím, že se 2-aminobenzimidazol obecného vzorce

III
			--N
	Z'	1 *6	H ^NHZ
		A	(lít)

199B96 ve kterém

A⁶, A⁷, A⁸ a A⁹ mají shora uvedený význam, nechá reagovat s derivátem akrylové kyseliny obecného vzorce IV

R³—CH = CR²—CO—Z (IV), ve kterém

R² a R³ mají shora uvedený význam a

Z představuje atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty 3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol-2(lH)-onu, jehož cyklický systém bude pro účely vynálezu v následujícím textu číslován tak, jako v následujícím vzorci II

(fl)

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I, mohou existovat v různých tautomerních formách, z nichž jedna je znázorněna vzorcem II. Je třeba zdůraznit, že používané strukturní označení a názvosloví se sice vztahuje na nejpravděpodobnější a převažující tautomerní formu, ale že do rozsahu vynálezu spadají i všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I, jakož i směsi těchto forem.

Dále je zřejmé, že, v závislosti na charakteru substituentů R2 a R3, a substituentů A6, A⁷, A8 a A⁹, mohou sloučeniny obecného vzorce I obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou být proto izolovány v racemických formách nebo v opticky aktivních formách. Vynález zahrnuje všechny racemické nebo opticky aktivní formy sloučenin obecného vzorce I, které vykazují shora zmíněné užitečné vlastnosti. Je obecně známo, jak lze získat opticky aktivní formu — například rozštěpením formy racemické nebo provedením syntézy za použití opticky aktivního výchozího materiálu — a jak je možno zjistit biologické vlastnosti optických isomerů za pomoci testů popsaných dále.

Vhodnými alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolů R2 a ’R³jsou například skupiny . methylové a ethylové.

Jako příklady vhodných zbytků ve významu kteréhokoli ze symbolů A⁶, A7, A8 a A9 se uvádějí:

v případě atomu halogenu atom fluoru, chloru nebo bromu, v případě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová, ethylová nebo propylová, v případě alkoxyskupiny s 1 až 4. atomy uhlíku skupina metholxylová, ethoxylová nebo isopropoxylová, v případě alkanoylové skupiny se 2 až 4 . atomy uhlíku skupina acetylová,. propionylová nebo butyrylová, v případě 1-hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atom uhlíku skupina hydroxymethylová, nebo skupina 1-hydroxyalkylová se 2 až 4 atomy uhlíku, jako například skupina. 1-hydroxyethylová, 1-hydroxypropylová . nebo 1-hydroxybulolová a v případě alkylthidskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku met1ylt1ioskupina nebo ethylthidskupina.

Jako vhodné halogenové substituenty, které mohou být přítomny na benzoylové skupině, kterou může představovat kterýkoli ze symbolů A⁶, A⁷, A8 a A⁹, se uvádějí například atom fluoru, chloru nebo bromu.

Vhodnou dvojvaznou alkylendidxuskuplnou s 1 až 4 atomy uhlíku, tvořenou sousedící dvojící symbolů A6, A⁷, A8 a A9, je například methulendiolxyskupina nebo isopropylidendioxyskupina.

Zvlášť výhodné skupiny sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu tvoří ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 znamenají atomy vodíku nebo methylové skupiny a (i) A⁷ nebo A8 představuje kyanoskupinu, . acetylovou skupinu, 1-hydrdxuet1ylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, nebo (ii) A⁷ ' a A8 společně tvoří dvojvaznou methylendioxyskupinu nebo oba tyto symboly . představují met1oxyskupinu, ethoxyskupiny nebo isdpropoxyskupiny, přičemž v obou těchto případech znamenají zbývající ze symbolů A6, ' A7, A8 a A9 atomy vodíku.

Specifickými výhodnými látkami podle vynálezu jsou

7- a 8-acetyl-, 7- a 8-benzoyl-, 7- a 8-kuano-, 7,8-diisoprouoxy- a 7,8-methylendioxy-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol-2 (1H) -on a 7- a 8-benzdy^4-met1yl-3,4-dihydrdpyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol-2 (1H) -on.

Z těchto sloučenin je zvlášť výhodný 8-kyan-3,4-dihydropropyrimido [1,2-a ] benzimidazol-2(lH)-dn.

Reakci podle vynálezu je možno uskutečnit v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například . v methanolu, ethanolu, acetonu, tetrahydrofuranu či acetonitrilu, a lze ji urychllt záhřevem, například záhřevem k teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. S výhodou se reakce provádí při teplotě pohybující se například od 15 do 80 °C.

Vhodným zbytkem ve významu symbolu Z . je například atom chloru . nebo bromu, nebo methoxuskupina či ethoxuskupina.

Pokud se jako výchozí látka používá sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Z znamená atom halogeu, může být v reakční směsi účelně přítomna rovněž vhodná báze, například terciární amin, jako triethylamin.

Výchozí látky obecného vzorce III je možno připravit standardními metodami používanými v chemii benzimidazolů. Tak je možno zmíněné výchozí látky získat analogicky jako 2-aminobenzimidazol, například reakcí 1,2-diaminobenzenu obecného vzorce V

s kyanidem nebo s bromkyanem či chlorkyanem, popřípadě v přítomnosti báze.

Je třeba zdůraznit, že v případě, je-li benzenový kruh A asymetricky substituován, vede reakce podle vynálezu obecně k vzniku směsi polohových isomerů. Tyto isomery je možno oddělit postupy v organické chemii běžnými, například frakční krystalizaci z vhodného rozpouštědla.

Deriváty pyrimido [ 1,2-a ] bnozimidabolu shora uvedeného obecného vzorce I inhibují shlukování krevních destiček. Tuto· vlastnost je · možno prokázat in vltro přidáním testované sloučeniny k míchanému vzorku lidského krevního plasmatu bohatého na krevní destičky, ošetřeného citrátem, a měřením účinku testované sloučeniny na zpoždění nebo redukci shlukování krevních destiček vyvolané přidáním kolagenu nebo adeoosin-5’-difosfátu. · Při tomto testu sloučeniny obecého vzorce I výrazně inhibují shlukování krevních destiček · v 10-4 molárních nebo nižších koncentracích.

Pouze pro ilustraci je možno uvést, že ekvimolární směs 7- a B-acetyl-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] bnozimidabol-2 (1H) -onu vykazuje při tomto testu výrazný inhibiční účinek v 10~⁶ molární koncentraci.

Jsou-li krevní destičky několik hodin skladovány a pak infúzí vneseny do těla zvířete nebo člověka, mají tendenci ztrácet většinu své · hemostatlcké účinnosti. Sloučeniny, které inhibují shlukování krevních destiček in vitro, jsou proto užitečné v tom ohledu, že pomáhají stabilizovat preparáty krevních destiček a · tím zachovávat jejich hemostatickou aktivitu in vivo. Takovéto sloučeniny je proto možno přidávat například k plné krvi skladované delší dobu v krevních bankách, k plné krvi určené k cirkulaci . Izolovanými orgány před jejich transplantací nebo k cirkulaci v zařízeních srdce — plíce, a k suspenzím krevních · destiček připraveným pro použití k léčbě vrozených cytopenií nebo cytopenií způsobených léčivy.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat shlukování krevních destiček lze rovněž prokázat in · vivo standardními testy na krysách nebo myších, u nichž byla vyvolána thrombocytopenie. Tak například se postupuje tak, že se ·krysám podá nejprve orálně testovaná sloučenina a po několika hodinách pak · intravenézně adenosrn-5’-difosfát v dávce 5 mg/kg. . Po 15 sekundách se odebere, vzorek arteriální krve a elektronicky (za použití počítače Coulter) se spočtou krevní destičky. Zjištěný počet destiček · se srovná s počtem destiček ve · vzorku arteriální krve · odebraném bezprostředně před aplikací adeoosio-5’-dlfosfátu.

Aplikace adnnosIo-5’-difosfátu vyvolá značnou thrombocytopenii, jejíž maximum nastává zhruba po 15 sekundách. Sloučeniny inhibující tuto thrombocytopenii vyvolanou adenošin-5’-difosfátem se považují za účinné.

V dalším standardním testu se osmi myším orálně podá · testovaná sloučenina. Po 4 hodinách se čtyřem z těchto myší intravenózně podá roztok kolagenu v dávce 1 mg/ /kg,· · v ředidle a zbývajícím myším, které slouží jako kontrolní skupina, se podá stejným způsobem pouze ředidlo. Po 1 minutě se od každé myši z obou skupin odebere vzorek arteriální krve a ve vzorcích se standardním způsobem zjistí počet krevních destiček. I v tomto případě se sloučeniny inhibující · thrombocytopenii vyvolanou kalogenem považují za účinné.

Účinnost jednotlivých konkrétních sloučenin obecného vzorce I in vivo se nutně mění v závislost na jejich přesné chemické struktuře, obecně však · sloučeniny obecného vzorce I vykazují v jednom nebo obou shora popsaných testech in vivo účinnost v dávce 100 mg/kg nebo nižší, á to bez toho, že by při podání účinné dávky byla pozorována toxicita nebo jiné škodlivé vedleší účinky. Pouze pro ilustraci je možno uvést, že ekvimolární směs 7- a B-kyan^A-dihydropyrimido [ 1,2-a ] beobimidazol-2- (1H) -onu vykazuje při testu na thr^^mbocytopeoli vyvolanou adenosin-5’-difosfátem resp. kolagenem · účinnost při orálním podávání · v dávce 25 resp. 50 mg/kg, aniž . by byly pozorovány známky toxicity nebo škodlivé vedlejší . účinky.

Sloučeniny inhibující shlukování krevních destiček in vivo se používají . při léčbě nebo profylaxi thrombózy nebo chorob vedoucích k uzávěru cév.

Při použití in · vivo se sloučeniny obecného vzorce I účelně aplikují ve formě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.

Při použití k inhibici shlukování krevních destiček u teplokrevných živočichů je možno sloučeninu obecného vzorce I podávat intravenózně v denních · dávkách od 0,2 mg/kg do 5 mg/kg. Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce I podávat . orálně v denních dávkách od 5 mg/kg do 20 mg/kg.

199896

Tyto celkové denní dávky je možno účelně podávat v několika dílčích dávkách. U lidí ' jsou výše zmíněné dávky ekvivalentní celkové denní dávce od 25 mg do 350 mg při intravenózním podání resp. od 0,35 g do 1,4 g při podání orálním.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru . neomezuje. V těchto příkladech platí následující pravidla:

(i) všechna odpařování se provádějí za sníženého tlaku na rotační odparce, pokud není uvedeno jinak;

(11) pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechny operace při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C;

(iii) NMR spektra, pokud není uvedeno jinak, jsou protonovými spektry a měří se při 100 MHz v hexadeuterodimethylsulfoxidu jako rozpouštědle, za použití . tetramethylsilanu jako vnitřního standardu;

(iv) uváděné výtěžky jsou výlučně pouilustrativní a v žádném případě nepředstavují maximální dosažitelné výtěžky.

Příklady laž3

K roztoku 27,2 g 2-amíno-5,6-dimethylbenzimidazolu ve 100 ml ethanolu se přidá 15 g methylesteru kyseliny akrylové. Reakční směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti, pak se vyloučená krystalická sraženina odfiltruje a promyje se nejprve ethanolem a potom etherem. · Získá se 37,2 g 7,8-dimethyl-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a] benzimidazol-2(lH)-onu o teplotě tání 322 až 323 °C.

Analogickým postupem se za použití vždy příslušného 2-aminobenzimidazolu obecného vzorce VIII

(Vlil) a methylesteru kyseliny akrylové (MA) získají níže uvedené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci IX (IX)

Příklad Výchozí látky číslo VIIIMA (g)(g)

Substituenty na kruhu A

Produkt (IX) teplota tání výtěžek (°C)(g)

2	0,9	0,5 *)	6,9-<dimethyl	270—271	0,45
3	1,2	0,4	7,8-diisopropoxy	263—266	0,6

Legenda:

*) reakční směs se zahřívá 2 dny k varu pod zpětným chladičem za vyloučení přístupu vzduchu, za použití směsi ethanolu (10 ml) a methanolu (2 ml) jako rozpouštědla.

Nové výchozí látky obecného vzorce VIII se připraví následujícím postupem:

(a) 2-Amino-4,7-dimeehyУbenzimidazoi (pro příklad 2) ’

70,0 g směsi p-xylendiaminů (získané katalytickou hydrogenací směsi dinitro-p-xylenů vzniklé nitrací p-xylenu), která obsahuje cca 60 % 3,6-dimeehyl-l,2-diaminobenzenu, se přidáním 270 ml 2 N vodné kyseliny chlorovodíkové a , následujícím odpařením převede na monohydrochloridy. 86,2 g této směsi monohydrochloridů se ve 120 ml vody zahřeje k varu pod zpětným chladičem a k vroucí směsi se během 20 minut přidá roztok 23,1 g kyanamidu v 50 ml vody. Po dalším jednohodinovém zahřívání k varu pod zpětným chladičem se reakční směs zalkalizuje přidáním roztoku 20,8 g hydroxidu sodného v 50 ml vody, vzniklá směs se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Vyloučený olejovitý . produkt se oddělí dekantací a trituruje . se nejprve s 250 ml · vody a pak třikrát vždy se 150 ml chloroformu. Dehtovitý zbytek se částečně · rozpustí ve 150 ml acetonu a získaný roztok se vyčistí frakční chromatografií na sloupci

1,5 kg siilikagelu za použžií nejprve směsi stejj ných objemových dílů methanolu a chloroformu a pak samotného methanolu jako elučních činidel. Odpařením spojených frakcí vymytých methanolem se získá 13,9 g 2-amino-4,7-dimethylbenzimidazolu, který po

199996 dalším ' vy<^!^^tění . překrystalováním z ethanolu poskytne 6,1 g čistého produktu o teplotě tání 164 až 170 °C.

(b) 2-Amino-5,6-diisopropoxybenzimldazo 1 (pro příklad 3)

K směsi 1,6 g bromkyanu ve 40 ml ,vody se přidá roztok 2,24 g l,2-diamino-4,5-diisopropoxybenzenu ve 40 ml methanolu. Výsledná směs se 70 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, alkalizuje se přidáním nadbytku vodného roztoku amoniaku (hustota 0,88), zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se rozmíchá s 50 ml vody o 50 ml chloroformu, chloroformová fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pryskyříčnatý odparek ' .se vyčistí chromatografií na sloupci 40 g silikagelu za použití směsi methanolu a chlorofbrmu (1:3 objemově) jako elučního činidla. Získá se 1,2 g 2-amino-5,6-diisopropoxybenzimidazolu ve formě lepkavé pevné látky. V IC spektru produktu se nacházejí charakteristické absorpční pásy při v 3400, 3320, 3080, 1660 a 1565 c‘m-1.

P^íklady4a5

Za použití postupu popsaného v , příkladu 1 se z 1,0 g methylesteru kyseliny akrylové a 1,75 g 2-amino-5-chlor-6-methylbenzimidazolu získá 0,8 g směsi stejných dílů 7- chlor-8-methyl-3,4-dihydroj]yrimido [ 1,2-a ] benzimidazol-2-(lH)-onu (příklad 4) a 8-chlor-7-methyl-3,4-dlhydropyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol-2-(lH)-onu (příklad 5). Získaná směs taje nad 314 °C.

Skutečnost, že se jedná o směs stejných dílů shora uvedených látek, vyplývá z protonového NMR spektra. Aromatické protony vykazují 4 signály při S ' 7,72 (singlet)

7,59 (singlet) a 7,60 (singlet), 7,47 (singlet) ppm (trlfluoroctová kyselina, tetramethyísilan jako standard). Integrální intenzity jsou pro všechny signály stejné.

2-Amino-5-chlor-6-methblbenziinidololpoužívaný jako výchozí materiál s1 připraví analogickým postupem, jaký se používá pro přípravu 2-amino-5,6-diisopropoxybenzimidazolu potřebného pro práci postupem podle příkladu 3. Tímto způsobem se tedy reakcí 2,43 g bromkyanu s 2,4 á-chlor-b-methyl-l^-diaminobenzenu získá 1,74 g žádaného materiálu ve formě pevné látky o teplotě tání 240 až 247 °C.

Příklady^?

Za použití analogického postupu jako v příkladu 1 se z 0,77 g methylesteru akrylové kyseliny á 1,45 g 2-amlno-5-metCyltCiobenzimidazolu získá 0,9 g směsi stejných dílů 7-Aethylthio-3,4-nihydr0pyrimino [ 1,2-a JběnziAinazol-2(lH)-onu (příklad 6) a 8-αιΏιυ1thio-3,4-dihydropyrimino [ 1,2-a j benzimidazol-2(lH)-onu (příklad 7). Směs má teplotu tání 234 až 138 °C a její NMR spektrum (Cis, perdeuterooctová kyselina) obsahuje 6 signálů , pro aromatické protony při S 108,9, 107,9, 116,0, 114,6 a 132,3, 130,9 ppm vůči tetranietCylsilanu jako standardu. Intergrační intenzity všech signálů jsou stejné.

2-Amino-5-methylthiobenAimidolol používaný jako , výchozí materiál se získá analogickým postupem, jakým se připravuje 2-amino-5,r-diisopropoxybenziAinazol potřebný pro postup podle příkladu 3. Tímto způsobem se reakcí 2,06 g bromkyanu s 2 g 4-mcthylth-o-l,nidiAminobenzenu získá 1,45 gramu .pevného produktu o teplotě tání 195 až 210 °C, dostatečně čistého pro další použití

Příklady 8 až 11 , K 26,6 g 5-acetyl-2-aminobenziAidazolu ve 200 ml ethanolu se přidá 14,5 g methylesteru kyseliny akrylové. Reakční směs se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout. Krystalická sraženina se odfiltruje . a promyje se ethanolem a etherem. Získá se 31,7 g pevné látky, která po překrystalování z nimetCylformaminu poskytne 29,5 g směsi stejných dílů 7- a 8-acetyl-3,4-dihydropyriAido [1,2-a ] -benzimi- dazol^flHponu (příklad 8) o teplotě tání nad 330°C.

Analýza: . pro C12H11N3O2 vypočteno:

62,9 O/o· C, 4,8 % H, 18,3 %N;

nalezeno: '

62,8 % C, 4,7 % H, 18,4 % N.

NMR' (trlfluoroctová kyselina): dva stejné triplety při S 4,50 a 4,55, . odpovídající protonu na C4.

Obdobným způsobem se za použití příslušných 2-aminobenzimidazolů obecného vzorce VIII a methylesteru kyseliny ' akrylové získají následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci IX:

199896

Příklad číslo	Reakční doba (h)	Substituent na kruhu A
9	72	y-benzcyl nebo 8-benzdyl (poznámka A)

Výtěžek Teplota Mikroanalýza (%) tání (°C)

305—315 pro C17H13N3O2 vypočteno: 70,1 % C,

4,5 % H, - 14,4 . % N; nalezeno: 70,1 % - C,

4,4 . % - H, 14,4 %N.

10	24	7-CN nebo 8-CN (poznámka B)
11	24	7t8-methe1endloxy

> 320 pro CnHeNiO vypočteno: 62,3 % C, 3.8. % H, 26,4 % N; nalezeno: 62,3 % C, 3.9 % H, 26,4 % N.

> 330 pro C11H9N3O3 vypočteno: 57,1 % - C,

3,9 - % - H, 18,2 - % N; nalezeno: 57,0 % C,

3,8 % H, 18,0 % N.

Poznámka A:

Produkt izolován jako směs stejných dílů 7- a 8-benzoyl-3,4-dihydropyrimido [1,2-a]benzimidazol-2(lH)-onu; NMR (hodnotyyá):

2,90 (triplet- 2 protony, C3-H2), 4,30 (triplet, 2 protony, C4-H2), 7,4-7,8 komplex 8 aromatických protonů);

Poznámka B:

Podle NMR, které obsahuje dva stejné singlety, a to při δ 7,98 (C9-H, 8-CN-isomer) a δ 7,89 Сб-Н, 7-CN-isomer), je produktem směs stejných dílů 7- a 8-kyan-3,4-dlhydropyrimido [1,2-a ] benzimidazol-2 (1H)-onu.

Ty z výchozích látek obecného vzorce VIII, které jsou nové, se připravují následujícím způsobem:

(a) 5-Acetyl-2-aminobenzimidazol (pro příklad 8)

38,7 g 4-amino-3-nltroacetofenonu v 1 litru ethylacetátu obsahujícím 10 mg hydrochinonu se v přítomnosti 10% paládia na uhlí hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku až do odeznění spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Pevný produkt se rozmíchá s vodou (100 ml), oddělí se a vysuší se. Získá se 28,6 g 3,4-diaminoacetofenonu o teplotě tání 131 až 134 °C.

K ' suspenzi 25 g 3,4-diaminoacetdfendnu ve 400 ml ' methanolu se za míchání přidá 20 g bromkyanu ve 400 - ml vody. .Výsledný roztok se nechá 16 hodin reagovat při teplotě místnosti a pak se odpaří. Odparek se rozpustí vé vodě a roztok se zalkalyzuje přidáním nadbytku nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Získaná suspenze se , l hodinu míchá, pak se zfiltruje a filtrační koláč poskytne po promytí vodou a vysušení 5-ace tyl-2-aminobenzimidazol o teplotě tání 228 až 234 - °C. Výtěžek produktu činí 26,6 g.

(b) 2-Amino-5-kyanbenzimidazol (pro příklad 10)

Za použití shora - popsaného postupu se ze 7,8 g 3t4-diaminobenzonitrilu . a 6,9 g bromkyanu - získá 8,1 g pevného 2-amlno-5-kyanbenzimidazolu o teplotě tání 228 - až 233 °C. Čistota produktu je uspokojivá.

(c) 2-Amlno-5,6-methylendioxybenzlmidazol (pro příklad 11)

K 3,8 g 3,4-methylendioxy-o-fenylendiaminu v -60 ml ethanolu se přidá -3,4 g bromkyanu v 60 ml vody. Získá se 4,4 g 2-amino-

5,6-^e1^1^n^li^r^(^ioeybi^ni^in^idí^Mlu o teplotě tání 230 až 243 °C.

Příklad 12

1,5 g směsi stejných dílů 7- a 8-acety.l-3t4-dlhedrdpyrimidd [ 1,2-a ] 0enbimidazo1-2(lH)-oyu se rozpustí ve 100 ml vroucího dimethylformamidu a roztok se naočkuje čistým vzorkem 8-acety1-3t4-dlhydropyrlmldo[ 1,2-a] benbimidabo1-2 (1H)-onu. Roztok se nechá zchladnout ya - teplotu místnosti, - přičemž se z něj usadí dvě různé krystalové formy, a to lehčí krystalický podíl a - těžší krystalický podíl. NMR spektra obou těchto podílů byla porovnána - s NMR spektrem autetickéhd 8-aceteИsomeru. Z tohoto srovnání vyplývá, že lehčí krystalický podíl je obohacený 8-acetyllsomerem, těžší krystalický podíl pak je - obohacený 7-acete1isomerem. Obě krystalické formy se- oddělí tak, - že se směs rozmíchá a lehčí krystaly se oddělí dekantací spolu s matečným louhem. - Tímto způsobem se získá vzorek (A) d hmotnosti 0,05 gramu, obsahující 80 % 7-acety1isomeru.

Tento vzorek (A) se použije k naočkování

199698 krystallzačního roztoku čerstvého vzorku směsi stejných dílů 7- a 8-isomerů, o hmotnosti 4,0 g, ve 300 ml vroucího dimethylformamidu. Tímto způsobem se získají podíly lehkých krystalů (В) a těžkých krystalů (C), které se oddělí dekantací. Lehké krystaly (B) se zahřejí se svým matečným louhem a horký roztok se naočkuje vzorkem čistého 8-acetylisomeru, čímž se získá další podíl lehkých krystalů (D) a těžkých krystalů (E). Lehké krystaly (D) se znovu rozpustí ve svém matečném louhu a roztok se opět naočkuje čistým 8-isomerem, takže se získá ještě další pódii lehkých krystalů (F) a těžkých krystalů (G).

Podíly (С), (E) a (G) těžkých krystalů se spojí a bez naočkování se dvakrát překrystalují z vroucího dimethylformamidu. Získá se 0,65 g 7-acetyl-3,4-dihydropyrimido [1,2-a]benzimidazol-2(lH)-onu tajícího nad 320 stupni Celsia. _íír-j

Analýza: pro C12H11N3O2 vypočteno:

62,9 %C, 4,8 % H, 18,3 % N;

γη Q ]O7OH A*

62.4 % C, 4,8 %' H, 17,9 % N.

NMR (roztok v trifluoroctové kyselině, hodnoty δ):

2,87 (singlet, 3 protony СОСНз), 3,42 (triplet, 2 protony C3-H2), 4,75 (triplet, 2 protony, C4-H2 (dublet, 1 proton, Cg-Ή), 8,32 (dublet, 1 proton Ce-LI), (8,40 singlet, 1 proton, Ce-H).

Obdobným překrystalováním lehkého krystalického podílu (F) z vroucího dimethylformamidu se získá vzorek 8-acetyl-3,4-dihy dr opyrimldo [ 1,2-a ] benzimidazol-2- (IH) -onu tajícího nad 320 °C.

Analýza: pro C12H11N3O2.3/4 H2O vypočteno:

59.4 °/o C, 5,1 % H, 17,3 % N;

γη Q ] O*

59,3 0/0 C, 4,7 % H, 17,0 0/oN.

NMR (hodnoty 5):

2,55 (singlet, 3 protony, СОНз), 3,0 (triplet, 2 protony, Сз-№), 4,42 (triplet, 2 protony, C4-H2), 7,64 (dublet, 1 proton, Сб-Н), 7,95 (muitiplet, 1 proton, C7-H) a 8,05 (singlet, 1 proton C9-HJ.

P ř í к 1 a d у 13 až 16

Za použití stejného obecného postupu jako v příkladu 8 se z příslušných 2-aminobenzimidazolů a methylesteru kyseliny akrylové získají ve výtěžcích 70 až 90,% následující sloučeniny obecného vzorce I;

Příklad 13:

Směs stejných dílů 7- a 8-butyryl-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] benzlmidazol-2 (IH) -onu ve formě peyné látky 287 až 300 °C;

Analýza: pro C14H15N3O2 vypočteno: :

65,4 % C, 5,8 % H, 16,3 % N;

τΊΡίο'ΖΡγηο*

65,0 % C, 5,9 % H, 16,2 0/oN.

NMR (trifluoroctová kyselina) dva stejné triplety (C4-H2) při δ 4,66 a 4,70.

Produkt se získá reakcí 5-butyryl-2-aminobenzimidazolu s méthylesterem kyseliny akrylové za varu pod zpětným chladičem 72 hodin.

Příklad 14:

Směs stejných dílů 7- a 8-(p-chlQrbenzoyl)-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol-2(lH)-onu ve formě pevné látky o teplotě tání 315 až 325 °C;

Analýza: pro C16H12N3OCI vypočteno: 62,7 % C, 3,7 % H, 12,9 °/o N, 10,9 % Cl;

nalezeno: 62,2 % C, 3,5 % H, 12,4 °/o N,

10,8 % Cl.

/

NMR (trifluoroctová kyselina — hodnoty á):

3,30 (triplet, 2 protony, Сз—H2),

4,60 (triplet, 2 protony, C4—H2),

7,71 (singlet, 1 proton, Сб—H),

7,86 (singlet, 1 proton, Сэ—H).

Produkt se získá šestináctihodlnovým záhřevem 5- (p-chlorbenzoyl j -2-aminobenzimidazolu s methylesterem kyseliny akrylové v methanolu к varu pod zpětným chladičem.

Příklad 15

7,8-Dichlor-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] -benzimidazol-2 (IH)-on ve formě pevné látky tající nad 345 °C;

Analýza: pro C10H7N3OCI2 vypočteno: 46,9 % C, 2,7 % H, 16,4 % N; nalezeno: 46,9 % C, 2,8 % H, 16,4 % N. Produkt se získá záhřevem 5,6-dichlor-2-aminobenzimidazolu s methylesterem kyseliny akrylové v ethanolu к varu pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin.

19989В

1S

P ř í k 1 a d 16

Směs 8,9- a 6,7-dimethyl-3,4-dihydropyrimido[ 1,2-a] benzimidazol-2 (1H)-onu v poměru 49 : 1, tající po překrystalování z ethanolu při 240 až 244 °C;

Analýza: pro C12H13N3O . 1/4 H2O vypočteno: 65,5 % C, 6,2 % H, 19,1 % N; nalezeno: 65,5 '% C, 6,2 % H, 19,0 % N. NMR [trifluoroctová kyselina): spektrum obsahuje dva triplety při δ 4,42 (C4—H2 8,9Výchozí materiál pro Substituent na postup podle· příkladu kruhu A číslo

-isomeru) a 4,10 (C4—H2 6,7-^j^*so:^<^]ru) · v poměru 49 ·: 1.

Produkt se získá reakcí 4,5-dimethyl-2-uminobenzimlduzolu s methylesterem · kyseliny akrylové v ethanolu při teplotě místnosti.

Potřebné výchozí 2-aminobenzimidazoly obecného vzorce VIII se připraví analogickým zpUsobem, jaký je popsán v příkladu 8 pro přípravu -5-acetyl-2-aminobenzimidazol-2(lH.)-onu, za použití odpovídajících 2-nitroanilinU jako výchozích látek. Takto získané výchozí 2-aminobenzimidazoly jsou shrnuty do následujícího přehledu:

Výtěžek Teplota tání (%) (°C)

13	5-butyryl	59	235—240
14	5-(p-chior1enzoyl)	63	235—240
15	5,6-dichlor	55	259—262
16	4,5-dimethyl	26	216—220

Analýza: pro C18H15N3O2

Příklad 17

2,37 g 2-amlno-5-benzoyHenzimidazolu a

1,1 g methylesteru kyseliny methakrylové se ve 20 ml ethanolu 72 hodiny zahřívá k · varu pod zpětným chladičem. Po přidání dalších 0,8 g methylesteru kyseliny methakrylové se reakční směs zahřívá ještě dalších 6 dnU, pak se ochladí na teplotu místnosti, · vyloučený pevný produkt se odfiltruje a promyje se ethanolem a etherem. Získá se 1,4 g směsi stejných dílU 7- a 8-benzoyl-3,4-dihydro-3-methylpyrimldo [ 1,2-a ] benzimidazol-2 (1H) -onu o teplotě tání 296 až 321 °C.

Analýza: pro C18H16N3O2 vypočteno: 70,8 % C, 4,9 % · H, ' 13,8 N; nalezeno: 70,4 % C, 4,9 '% H, 13,6 % N. NMR (trifluoroctová kyselina): spektrum obsahuje dva dublety (C3-H) při δ 4,84 a 4,93 o stejné intenzitě.

Příklad 18

2,4 g 2-amino-5-benzoylimidazolu a 1,25 g ethylesteru kyseliny krotonové se ve 20 ml 1-butanolu 4 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. ?o ochlazení reakční směsi se vyloučí pevný produkt, který se překrystaluje z methanolu. Získá se 0,5 g pevného materiálu, který podle NMR je tvořen směsí 7- a 8-benzoyl-3,4-dlhydro-4-methylpyrimido[ 1,2-a] benzimidazol-2 (1H)-onu v poměru 2 : 1. Odpařením matečných louhU z krystalizace se získá 1,35 g směsi stejných dílU 7- a 8-1enzoyl-3,4-dihydro-4-methyipyrimido[l,2-u]benzimiduzol-2(lH)-ono o teplotě tání 250 až 270 °C.

vypočteno: 70,8 ·% C, 4,9 % H, 13,8 1% N; nalezeno: 71,0 % · C, 5,2 '% H, 13,9 % N. NMR: spektrum obsahuje dva dublety (C4-CH3) při δ 1,25 a 1,31, o stejné intenzitě.

Příklad 19

Zu použití analogického postupu jako v příkladu 1 se z 2,8 g methylesteru kyseliny akrylové a 6,3 g 2-amino-5-ethylthiobenzimiduzolu získá 3,1 g · směsi stejných dílU 7- u 8-ethylthio-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-u ] benzimidazol-2(lH)-onu o teplotě tání 185 až 186 stupňU Celsia.

NMR spektrum produktu obsahuje dva triplety (C4-H2) při δ 4,22 · a 4,23, o stejné · intenzitě.

Potřebný výchozí benzimidazol se připraví následujícím zpUsobem;

K 75 ml suchého · 2-methoxyethanolu se přidá 2,76 g sodíku, roztok se ochladí na 0 až 5°C a během 5 minut* se k němu · přidá 8,72 g ethanthiolu v 10 ml 2-methoxyethunolu. Výsledný roztok se 10 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C a pak se . během 10 minut po částech přiďá k roztoku 21,5 · g 5-chlor-2-nitroucetunilidu ve 150 ml vroucího 2-methoxyethanolu. Po 3 hodinách se reakční směs ochladí, vylije se . do 1 litru · vody u výsledná směs se zu míchání ochladí na 10 stupňU Celsiu. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje u po promytí vodou u překrystalování z ethanolu poskytne 16,4 g 5-ethylthio-2-nitroanilinu o teplotě tání 75 už 76 °C.

Roztok 8,2 g 5-ethylthio-2-nttгoanШnu ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje · v přítomnosti 0,8 g 10% (hmotnost/hmotnost) · pulá17

19969B dia na uhlí. K výsledné směsi se v dusíkové atmosféře přidá nejprve 75 ml vody a . pak během 10 minut 8,7 g bromkyanu. Po třídenním míchání při . teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a filtrát se zahustí na malý objem. K odparku se přidá 75 ml vody a přídavkem 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného se pH upraví na hodnotu 8. Vysrážený pevný materiál se odf iltruje, promyje se vodou a po vysušení na vzduchu se trituruje s acetonem. Získá se 6,3 g 2-amin5-5-ethylthiobenzimldazulu, jehož IČ spektrum obsahuje charakteristické absorpční pásy při 3440, 3360, 1660, 1645 a 1560 cm¹.

Příklad 20

2,6 g 2-αmino-6,8-dimethylbenztmidαzhlu a

1,5 g methylesteru kyseliny akrylové se ve 25 ml ethanolu 5 dnů míchá při teplotě 25 stupňů Celsia. Vzniklý pevný produkt se odfiltruje a po promytí ethanolem, acetonem a etherem poskytne 2,1 g směsi 7,9- a 6,8-dimethyl-3,4-dihydropyrimido [1,2-a ] benzimid2Z01-2(lH)-hnu v poměru 9 : 1 o teplotě tání 326 až 332 °C.

Analýza: pro C12H13N3O .

vypočteno: 67,0 ' '% C, 6,0 % H, 19,5 % N; nalezeno: 66,7 % C, 6,1 % H, 19,5 % N. NMR spektrum produktu obsahuje dva triplety (C4-H2) při δ 4,01 (7,9-isomer) a 4,32. (6,8-isomer) v poměru 9:1.

benzimidazolu v 70 ml methanolu se přidá

6,1 g methylesteru kyseliny akrylové ' a ' směs se 90 hodin míchá. Krystalická sraženina se odfiltruje a po promytí ethanolem a pak etherem poskytne 10,3 g 7,8^^^1κ^-3,4-dihydr opyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol^ (1H) -onu o teplotě tání 264 až 265 °C.

Analýza: pro C12H13N3O3 vypočteno: 58,3 '% C, 5,3 % H, 17,0 %. N; nalezeno: 58,0 % C, 5,2 % . H, . 16,8 %' N. NMR (hodnoty í):

2,82 (triplet, 2 protony, C3-H2),

3,72 (singlet, 3 protony, CH3O),

3,76 (singlet, 3 protony, .CHO),

4,15 (triplet, 2 protony, C4-H2L

7,00 (singlet, 1 proton, C6-H), '

7,04 (singlet, 1 proton, C9-H).

Příklad 22

9,3 g 2-amino-6,8-diπmtУylbenzimida2oiu se spolu s 5,3 g methylesteru kyseliny akrylové 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 70 ml methanolu. Vzniklá krystalická sraženina · se od horkého roztoku odfiltruje a promyje se methanolem, čímž . se získá 2,4 g směsi 7,9- a 6,8-dimethyl-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol^ (1H) -onu o · teplotě tání 325 · až 327 °C, obsahující 98 ·% 7,9-isomeru, jak vyplývá z NMR spektra při porovnání tripletů pro C4-H2 při δ 4,01 (7,9-isomer) a 4,32 (6,8-isomer).

Příklad 21

K roztoku 12,2 g 2-amtno-5,6-dimethhxy-

Claims

pRedmEt vynálezu

1. Zzůsoo výroob derřvátí^ pyrπniddhl,2-al benzimidazolu, obecného vzorce I piny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkhxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupiny, a zbývající ze symbolů A⁶, A⁷, A⁸ a A⁹ představují atomy vodíku, · nebo jeden ze symbolů A6, A⁷, A⁸ a A9 znamená αlkanoyloýhu skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, 1-hyeri)xyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, a zbývající ze symbolů ' A6, A⁷, A8 a A⁹ · představují atomy vodíku, nebo sousedící pár · symbolů A6, A7, A⁸ a · A⁹ společně tvoří alkylrndioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ' a zbývající dva ze symbolů A6, A⁷, A8 a A⁹ představují atomy vodíku, s tím, že pokud pouze jeden ze symbolů A⁸, A⁷, A8 a A⁹ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alespoň jeden zbývající . symbol A6, a⁷, a8 a A⁸má jiný význam než atom vodíku, vyznačující se tím, že se 2-aminobenzimldazol obecného vzorce III každý ze symbolů R2 a R³, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden nebo dva ze symbolů A6, A⁷,

A⁸ a A⁹, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy halogenů, alkylové sku199696 ve kterém

A⁶, A⁷, A⁸ a A⁹ mají shora uvedený význam, nechá reagovat s derivátem akrylové kyseliny, obecného vzorce IV

R3—CH = CR²—CO—Z (IV), ve kterém _

R2 a R3 mají shora uvedený vyznám a

Z představuje atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
2. Zj^t^í^ob podle bodu 1, k. výrobě sloučenin shora uvedeného obecného ' vzorce I, ve kterém R2 a R³ mají význam jako v bodu 1, jeden nebo dva ze symbolů A®, A⁷, A8 a A9, které . mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy halogenů, alkylové skupiny s alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupiny, a zbývající ze symbolů A®, A7, a8 a A9 představují atomy vodíku, nebo sousedící pár symbolů A®, A7, A8 a A9 společně tvoří alkylendioxyskupinu s 1 . až 4 atomy uhlíku a zbývající dva ze symbolů A®, A⁷, A8 a A9 představují atomy vodíku, s tím, že pokud pouze jeden ze symbolů A®, A7, A8 a A9 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alespoň jeden zbývající symbol A®, A7, A8 a A9 má jiný význam než atom vodíku, vyznačující se tím, . že se používají výchozí látky shora uvedených obecných vzorců III a IV, v nichž R2, R5 a Z mají význam jako v bodu 1 a A®, A7, a8 a A9 mají v tomto bodu uvedený význam.
3. Způsob podle bodu 1, · k výrobě sloučenin shora . uvedeného· obecného vzorce · I, ve kterém R2 a R3 mají význam jako v bodu 1, jeden ze symbolů A®, A⁷, A8 a A9 znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,

1-hydroxyklkolovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou. skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, a zbývající ze symbolů A®, A7, A8 a A9 představují atomy vodíku, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky shora uvedených obecných vzorců III a IV, v nichž R2, R3 a Z mají význam jako v bodu 1 a A®, A7, A8 a A9 mají v tomto bodu uvedený význam.
4. Způsob podle bodu ' 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecných vzorců III a IV, v nichž

A8 znamená kyanoskupinu, acetylovou, benzoylovou nebo 1-hydroxyethylovou skupinu a A®, A⁷ a A9 představují atomy vodíku,

R2 a R³ . znamenají atomy vodíku a

Z má význam jako v bodu 2 nebo 3.
5. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce .IV, ve kterém

R² a R³ mají význam jako v bodu 2 a

Z znamená atom chloru, atom bromu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, a reakce se provádí při teplotě 15 až 80 °C, popřípadě v inertním rozpouštědle nebo . ředidle.

®. Způsob podle . bodu 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky shora uvedeného . obecného vzorce IV, ve kterém

R2 a R3 mají význam jako v bodu 3 nebo 4 a ,

Z znamená atom chloru, atom bromu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, a reakce se provádí při teplotě 15 až 80 °C, popřípadě v inertním rozpouštědle nebo ředidle.