CS199696B2 - Method of producing derivatives of pyrimido/1,2-a/benzimidazole - Google Patents

Method of producing derivatives of pyrimido/1,2-a/benzimidazole Download PDF

Info

Publication number
CS199696B2
CS199696B2 CS778270A CS827077A CS199696B2 CS 199696 B2 CS199696 B2 CS 199696B2 CS 778270 A CS778270 A CS 778270A CS 827077 A CS827077 A CS 827077A CS 199696 B2 CS199696 B2 CS 199696B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydrogen
carbon atoms
formula
group
remaining
Prior art date
Application number
CS778270A
Other languages
English (en)
Inventor
Stuart D Mills
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB51426/76A external-priority patent/GB1585965A/en
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Priority to CS791656A priority Critical patent/CS199697B2/cs
Publication of CS199696B2 publication Critical patent/CS199696B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů pyrimido[l,2-a]benzimldazolu, které inhibují shlukování krevních destiček.
Vynález popisuje způsob výroby derivátů
(!) ve kterém každý ze symbolů R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden nebo dva ze symbolů A6, A7, A8 - a A9, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy - halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo kyanoskupiny, a zbývající ze symbolů A6, A7, A8 a A9 představují atomy vodíku, nebo jeden ze symbolů A6, A7, A8 a A9 znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, 1-hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, popřípadě ' substituovanou atomem halogenu, a zbývající ze symbolů A6, A7, A8 a A9 - představují atomy vodíku, nebo sousedící pár symbolů A6, A7, - A8 a A9 společně - tvoří alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající dva ze symbolů A6, A7, A8 a A9 představují atomy vodíku, s tím, že pokud . jeden ze symbolů A6, A7, A8 a A9 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alespoň jeden zbývající - symbol A6, A7, A8 a A9 má jiný význam než atom vodíku, vyznačující - se tím, že se 2-aminobenzimidazol obecného vzorce
III
--N
Z' 1 *6 H NHZ
A (lít)
199B96 ve kterém
A6, A7, A8 a A9 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s derivátem akrylové kyseliny obecného vzorce IV
R3—CH = CR2—CO—Z (IV), ve kterém
R2 a R3 mají shora uvedený význam a
Z představuje atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty 3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol-2(lH)-onu, jehož cyklický systém bude pro účely vynálezu v následujícím textu číslován tak, jako v následujícím vzorci II
(fl)
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I, mohou existovat v různých tautomerních formách, z nichž jedna je znázorněna vzorcem II. Je třeba zdůraznit, že používané strukturní označení a názvosloví se sice vztahuje na nejpravděpodobnější a převažující tautomerní formu, ale že do rozsahu vynálezu spadají i všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I, jakož i směsi těchto forem.
Dále je zřejmé, že, v závislosti na charakteru substituentů R2 a R3, a substituentů A6, A7, A8 a A9, mohou sloučeniny obecného vzorce I obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou být proto izolovány v racemických formách nebo v opticky aktivních formách. Vynález zahrnuje všechny racemické nebo opticky aktivní formy sloučenin obecného vzorce I, které vykazují shora zmíněné užitečné vlastnosti. Je obecně známo, jak lze získat opticky aktivní formu — například rozštěpením formy racemické nebo provedením syntézy za použití opticky aktivního výchozího materiálu — a jak je možno zjistit biologické vlastnosti optických isomerů za pomoci testů popsaných dále.
Vhodnými alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolů R2 a ’R3 jsou například skupiny . methylové a ethylové.
Jako příklady vhodných zbytků ve významu kteréhokoli ze symbolů A6, A7, A8 a A9 se uvádějí:
v případě atomu halogenu atom fluoru, chloru nebo bromu, v případě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová, ethylová nebo propylová, v případě alkoxyskupiny s 1 až 4. atomy uhlíku skupina metholxylová, ethoxylová nebo isopropoxylová, v případě alkanoylové skupiny se 2 až 4 . atomy uhlíku skupina acetylová,. propionylová nebo butyrylová, v případě 1-hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atom uhlíku skupina hydroxymethylová, nebo skupina 1-hydroxyalkylová se 2 až 4 atomy uhlíku, jako například skupina. 1-hydroxyethylová, 1-hydroxypropylová . nebo 1-hydroxybulolová a v případě alkylthidskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku met1ylt1ioskupina nebo ethylthidskupina.
Jako vhodné halogenové substituenty, které mohou být přítomny na benzoylové skupině, kterou může představovat kterýkoli ze symbolů A6, A7, A8 a A9, se uvádějí například atom fluoru, chloru nebo bromu.
Vhodnou dvojvaznou alkylendidxuskuplnou s 1 až 4 atomy uhlíku, tvořenou sousedící dvojící symbolů A6, A7, A8 a A9, je například methulendiolxyskupina nebo isopropylidendioxyskupina.
Zvlášť výhodné skupiny sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu tvoří ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 znamenají atomy vodíku nebo methylové skupiny a (i) A7 nebo A8 představuje kyanoskupinu, . acetylovou skupinu, 1-hydrdxuet1ylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, nebo (ii) A7 ' a A8 společně tvoří dvojvaznou methylendioxyskupinu nebo oba tyto symboly . představují met1oxyskupinu, ethoxyskupiny nebo isdpropoxyskupiny, přičemž v obou těchto případech znamenají zbývající ze symbolů A6, ' A7, A8 a A9 atomy vodíku.
Specifickými výhodnými látkami podle vynálezu jsou
7- a 8-acetyl-, 7- a 8-benzoyl-, 7- a 8-kuano-, 7,8-diisoprouoxy- a 7,8-methylendioxy-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol-2 (1H) -on a 7- a 8-benzdy^4-met1yl-3,4-dihydrdpyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol-2 (1H) -on.
Z těchto sloučenin je zvlášť výhodný 8-kyan-3,4-dihydropropyrimido [1,2-a ] benzimidazol-2(lH)-dn.
Reakci podle vynálezu je možno uskutečnit v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například . v methanolu, ethanolu, acetonu, tetrahydrofuranu či acetonitrilu, a lze ji urychllt záhřevem, například záhřevem k teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. S výhodou se reakce provádí při teplotě pohybující se například od 15 do 80 °C.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu Z . je například atom chloru . nebo bromu, nebo methoxuskupina či ethoxuskupina.
Pokud se jako výchozí látka používá sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Z znamená atom halogeu, může být v reakční směsi účelně přítomna rovněž vhodná báze, například terciární amin, jako triethylamin.
Výchozí látky obecného vzorce III je možno připravit standardními metodami používanými v chemii benzimidazolů. Tak je možno zmíněné výchozí látky získat analogicky jako 2-aminobenzimidazol, například reakcí 1,2-diaminobenzenu obecného vzorce V
s kyanidem nebo s bromkyanem či chlorkyanem, popřípadě v přítomnosti báze.
Je třeba zdůraznit, že v případě, je-li benzenový kruh A asymetricky substituován, vede reakce podle vynálezu obecně k vzniku směsi polohových isomerů. Tyto isomery je možno oddělit postupy v organické chemii běžnými, například frakční krystalizaci z vhodného rozpouštědla.
Deriváty pyrimido [ 1,2-a ] bnozimidabolu shora uvedeného obecného vzorce I inhibují shlukování krevních destiček. Tuto· vlastnost je · možno prokázat in vltro přidáním testované sloučeniny k míchanému vzorku lidského krevního plasmatu bohatého na krevní destičky, ošetřeného citrátem, a měřením účinku testované sloučeniny na zpoždění nebo redukci shlukování krevních destiček vyvolané přidáním kolagenu nebo adeoosin-5’-difosfátu. · Při tomto testu sloučeniny obecého vzorce I výrazně inhibují shlukování krevních destiček · v 10-4 molárních nebo nižších koncentracích.
Pouze pro ilustraci je možno uvést, že ekvimolární směs 7- a B-acetyl-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] bnozimidabol-2 (1H) -onu vykazuje při tomto testu výrazný inhibiční účinek v 10~6 molární koncentraci.
Jsou-li krevní destičky několik hodin skladovány a pak infúzí vneseny do těla zvířete nebo člověka, mají tendenci ztrácet většinu své · hemostatlcké účinnosti. Sloučeniny, které inhibují shlukování krevních destiček in vitro, jsou proto užitečné v tom ohledu, že pomáhají stabilizovat preparáty krevních destiček a · tím zachovávat jejich hemostatickou aktivitu in vivo. Takovéto sloučeniny je proto možno přidávat například k plné krvi skladované delší dobu v krevních bankách, k plné krvi určené k cirkulaci . Izolovanými orgány před jejich transplantací nebo k cirkulaci v zařízeních srdce — plíce, a k suspenzím krevních · destiček připraveným pro použití k léčbě vrozených cytopenií nebo cytopenií způsobených léčivy.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I inhibovat shlukování krevních destiček lze rovněž prokázat in · vivo standardními testy na krysách nebo myších, u nichž byla vyvolána thrombocytopenie. Tak například se postupuje tak, že se ·krysám podá nejprve orálně testovaná sloučenina a po několika hodinách pak · intravenézně adenosrn-5’-difosfát v dávce 5 mg/kg. . Po 15 sekundách se odebere, vzorek arteriální krve a elektronicky (za použití počítače Coulter) se spočtou krevní destičky. Zjištěný počet destiček · se srovná s počtem destiček ve · vzorku arteriální krve · odebraném bezprostředně před aplikací adeoosio-5’-dlfosfátu.
Aplikace adnnosIo-5’-difosfátu vyvolá značnou thrombocytopenii, jejíž maximum nastává zhruba po 15 sekundách. Sloučeniny inhibující tuto thrombocytopenii vyvolanou adenošin-5’-difosfátem se považují za účinné.
V dalším standardním testu se osmi myším orálně podá · testovaná sloučenina. Po 4 hodinách se čtyřem z těchto myší intravenózně podá roztok kolagenu v dávce 1 mg/ /kg,· · v ředidle a zbývajícím myším, které slouží jako kontrolní skupina, se podá stejným způsobem pouze ředidlo. Po 1 minutě se od každé myši z obou skupin odebere vzorek arteriální krve a ve vzorcích se standardním způsobem zjistí počet krevních destiček. I v tomto případě se sloučeniny inhibující · thrombocytopenii vyvolanou kalogenem považují za účinné.
Účinnost jednotlivých konkrétních sloučenin obecného vzorce I in vivo se nutně mění v závislost na jejich přesné chemické struktuře, obecně však · sloučeniny obecného vzorce I vykazují v jednom nebo obou shora popsaných testech in vivo účinnost v dávce 100 mg/kg nebo nižší, á to bez toho, že by při podání účinné dávky byla pozorována toxicita nebo jiné škodlivé vedleší účinky. Pouze pro ilustraci je možno uvést, že ekvimolární směs 7- a B-kyan^A-dihydropyrimido [ 1,2-a ] beobimidazol-2- (1H) -onu vykazuje při testu na thr^^mbocytopeoli vyvolanou adenosin-5’-difosfátem resp. kolagenem · účinnost při orálním podávání · v dávce 25 resp. 50 mg/kg, aniž . by byly pozorovány známky toxicity nebo škodlivé vedlejší . účinky.
Sloučeniny inhibující shlukování krevních destiček in vivo se používají . při léčbě nebo profylaxi thrombózy nebo chorob vedoucích k uzávěru cév.
Při použití in · vivo se sloučeniny obecného vzorce I účelně aplikují ve formě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Při použití k inhibici shlukování krevních destiček u teplokrevných živočichů je možno sloučeninu obecného vzorce I podávat intravenózně v denních · dávkách od 0,2 mg/kg do 5 mg/kg. Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce I podávat . orálně v denních dávkách od 5 mg/kg do 20 mg/kg.
199896
Tyto celkové denní dávky je možno účelně podávat v několika dílčích dávkách. U lidí ' jsou výše zmíněné dávky ekvivalentní celkové denní dávce od 25 mg do 350 mg při intravenózním podání resp. od 0,35 g do 1,4 g při podání orálním.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru . neomezuje. V těchto příkladech platí následující pravidla:
(i) všechna odpařování se provádějí za sníženého tlaku na rotační odparce, pokud není uvedeno jinak;
(11) pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechny operace při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C;
(iii) NMR spektra, pokud není uvedeno jinak, jsou protonovými spektry a měří se při 100 MHz v hexadeuterodimethylsulfoxidu jako rozpouštědle, za použití . tetramethylsilanu jako vnitřního standardu;
(iv) uváděné výtěžky jsou výlučně pouilustrativní a v žádném případě nepředstavují maximální dosažitelné výtěžky.
Příklady laž3
K roztoku 27,2 g 2-amíno-5,6-dimethylbenzimidazolu ve 100 ml ethanolu se přidá 15 g methylesteru kyseliny akrylové. Reakční směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti, pak se vyloučená krystalická sraženina odfiltruje a promyje se nejprve ethanolem a potom etherem. · Získá se 37,2 g 7,8-dimethyl-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a] benzimidazol-2(lH)-onu o teplotě tání 322 až 323 °C.
Analogickým postupem se za použití vždy příslušného 2-aminobenzimidazolu obecného vzorce VIII
(Vlil) a methylesteru kyseliny akrylové (MA) získají níže uvedené sloučeniny odpovídající obecnému vzorci IX (IX)
Příklad Výchozí látky číslo VIIIMA (g)(g)
Substituenty na kruhu A
Produkt (IX) teplota tání výtěžek (°C)(g)
2 0,9 0,5 *) 6,9-<dimethyl 270—271 0,45
3 1,2 0,4 7,8-diisopropoxy 263—266 0,6
Legenda:
*) reakční směs se zahřívá 2 dny k varu pod zpětným chladičem za vyloučení přístupu vzduchu, za použití směsi ethanolu (10 ml) a methanolu (2 ml) jako rozpouštědla.
Nové výchozí látky obecného vzorce VIII se připraví následujícím postupem:
(a) 2-Amino-4,7-dimeehyУbenzimidazoi (pro příklad 2) ’
70,0 g směsi p-xylendiaminů (získané katalytickou hydrogenací směsi dinitro-p-xylenů vzniklé nitrací p-xylenu), která obsahuje cca 60 % 3,6-dimeehyl-l,2-diaminobenzenu, se přidáním 270 ml 2 N vodné kyseliny chlorovodíkové a , následujícím odpařením převede na monohydrochloridy. 86,2 g této směsi monohydrochloridů se ve 120 ml vody zahřeje k varu pod zpětným chladičem a k vroucí směsi se během 20 minut přidá roztok 23,1 g kyanamidu v 50 ml vody. Po dalším jednohodinovém zahřívání k varu pod zpětným chladičem se reakční směs zalkalizuje přidáním roztoku 20,8 g hydroxidu sodného v 50 ml vody, vzniklá směs se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Vyloučený olejovitý . produkt se oddělí dekantací a trituruje . se nejprve s 250 ml · vody a pak třikrát vždy se 150 ml chloroformu. Dehtovitý zbytek se částečně · rozpustí ve 150 ml acetonu a získaný roztok se vyčistí frakční chromatografií na sloupci
1,5 kg siilikagelu za použžií nejprve směsi stejj ných objemových dílů methanolu a chloroformu a pak samotného methanolu jako elučních činidel. Odpařením spojených frakcí vymytých methanolem se získá 13,9 g 2-amino-4,7-dimethylbenzimidazolu, který po
199996 dalším ' vy<^!^^tění . překrystalováním z ethanolu poskytne 6,1 g čistého produktu o teplotě tání 164 až 170 °C.
(b) 2-Amino-5,6-diisopropoxybenzimldazo 1 (pro příklad 3)
K směsi 1,6 g bromkyanu ve 40 ml ,vody se přidá roztok 2,24 g l,2-diamino-4,5-diisopropoxybenzenu ve 40 ml methanolu. Výsledná směs se 70 hodin míchá při teplotě 20 až 25 °C, alkalizuje se přidáním nadbytku vodného roztoku amoniaku (hustota 0,88), zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se rozmíchá s 50 ml vody o 50 ml chloroformu, chloroformová fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pryskyříčnatý odparek ' .se vyčistí chromatografií na sloupci 40 g silikagelu za použití směsi methanolu a chlorofbrmu (1:3 objemově) jako elučního činidla. Získá se 1,2 g 2-amino-5,6-diisopropoxybenzimidazolu ve formě lepkavé pevné látky. V IC spektru produktu se nacházejí charakteristické absorpční pásy při v 3400, 3320, 3080, 1660 a 1565 c‘m-1.
P^íklady4a5
Za použití postupu popsaného v , příkladu 1 se z 1,0 g methylesteru kyseliny akrylové a 1,75 g 2-amino-5-chlor-6-methylbenzimidazolu získá 0,8 g směsi stejných dílů 7- chlor-8-methyl-3,4-dihydroj]yrimido [ 1,2-a ] benzimidazol-2-(lH)-onu (příklad 4) a 8-chlor-7-methyl-3,4-dlhydropyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol-2-(lH)-onu (příklad 5). Získaná směs taje nad 314 °C.
Skutečnost, že se jedná o směs stejných dílů shora uvedených látek, vyplývá z protonového NMR spektra. Aromatické protony vykazují 4 signály při S ' 7,72 (singlet)
7,59 (singlet) a 7,60 (singlet), 7,47 (singlet) ppm (trlfluoroctová kyselina, tetramethyísilan jako standard). Integrální intenzity jsou pro všechny signály stejné.
2-Amino-5-chlor-6-methblbenziinidololpoužívaný jako výchozí materiál s1 připraví analogickým postupem, jaký se používá pro přípravu 2-amino-5,6-diisopropoxybenzimidazolu potřebného pro práci postupem podle příkladu 3. Tímto způsobem se tedy reakcí 2,43 g bromkyanu s 2,4 á-chlor-b-methyl-l^-diaminobenzenu získá 1,74 g žádaného materiálu ve formě pevné látky o teplotě tání 240 až 247 °C.
Příklady^?
Za použití analogického postupu jako v příkladu 1 se z 0,77 g methylesteru akrylové kyseliny á 1,45 g 2-amlno-5-metCyltCiobenzimidazolu získá 0,9 g směsi stejných dílů 7-Aethylthio-3,4-nihydr0pyrimino [ 1,2-a JběnziAinazol-2(lH)-onu (příklad 6) a 8-αιΏιυ1thio-3,4-dihydropyrimino [ 1,2-a j benzimidazol-2(lH)-onu (příklad 7). Směs má teplotu tání 234 až 138 °C a její NMR spektrum (Cis, perdeuterooctová kyselina) obsahuje 6 signálů , pro aromatické protony při S 108,9, 107,9, 116,0, 114,6 a 132,3, 130,9 ppm vůči tetranietCylsilanu jako standardu. Intergrační intenzity všech signálů jsou stejné.
2-Amino-5-methylthiobenAimidolol používaný jako , výchozí materiál se získá analogickým postupem, jakým se připravuje 2-amino-5,r-diisopropoxybenziAinazol potřebný pro postup podle příkladu 3. Tímto způsobem se reakcí 2,06 g bromkyanu s 2 g 4-mcthylth-o-l,nidiAminobenzenu získá 1,45 gramu .pevného produktu o teplotě tání 195 až 210 °C, dostatečně čistého pro další použití
Příklady 8 až 11 , K 26,6 g 5-acetyl-2-aminobenziAidazolu ve 200 ml ethanolu se přidá 14,5 g methylesteru kyseliny akrylové. Reakční směs se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout. Krystalická sraženina se odfiltruje . a promyje se ethanolem a etherem. Získá se 31,7 g pevné látky, která po překrystalování z nimetCylformaminu poskytne 29,5 g směsi stejných dílů 7- a 8-acetyl-3,4-dihydropyriAido [1,2-a ] -benzimi- dazol^flHponu (příklad 8) o teplotě tání nad 330°C.
Analýza: . pro C12H11N3O2 vypočteno:
62,9 O/o· C, 4,8 % H, 18,3 %N;
nalezeno: '
62,8 % C, 4,7 % H, 18,4 % N.
NMR' (trlfluoroctová kyselina): dva stejné triplety při S 4,50 a 4,55, . odpovídající protonu na C4.
Obdobným způsobem se za použití příslušných 2-aminobenzimidazolů obecného vzorce VIII a methylesteru kyseliny ' akrylové získají následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci IX:
199896
Příklad číslo Reakční doba (h) Substituent na kruhu A
9 72 y-benzcyl nebo 8-benzdyl (poznámka A)
Výtěžek Teplota Mikroanalýza (%) tání (°C)
305—315 pro C17H13N3O2 vypočteno: 70,1 % C,
4,5 % H, - 14,4 . % N; nalezeno: 70,1 % - C,
4,4 . % - H, 14,4 %N.
10 24 7-CN nebo 8-CN (poznámka B)
11 24 7t8-methe1endloxy
> 320 pro CnHeNiO vypočteno: 62,3 % C, 3.8. % H, 26,4 % N; nalezeno: 62,3 % C, 3.9 % H, 26,4 % N.
> 330 pro C11H9N3O3 vypočteno: 57,1 % - C,
3,9 - % - H, 18,2 - % N; nalezeno: 57,0 % C,
3,8 % H, 18,0 % N.
Poznámka A:
Produkt izolován jako směs stejných dílů 7- a 8-benzoyl-3,4-dihydropyrimido [1,2-a]benzimidazol-2(lH)-onu; NMR (hodnotyyá):
2,90 (triplet- 2 protony, C3-H2), 4,30 (triplet, 2 protony, C4-H2), 7,4-7,8 komplex 8 aromatických protonů);
Poznámka B:
Podle NMR, které obsahuje dva stejné singlety, a to při δ 7,98 (C9-H, 8-CN-isomer) a δ 7,89 Сб-Н, 7-CN-isomer), je produktem směs stejných dílů 7- a 8-kyan-3,4-dlhydropyrimido [1,2-a ] benzimidazol-2 (1H)-onu.
Ty z výchozích látek obecného vzorce VIII, které jsou nové, se připravují následujícím způsobem:
(a) 5-Acetyl-2-aminobenzimidazol (pro příklad 8)
38,7 g 4-amino-3-nltroacetofenonu v 1 litru ethylacetátu obsahujícím 10 mg hydrochinonu se v přítomnosti 10% paládia na uhlí hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku až do odeznění spotřeby vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Pevný produkt se rozmíchá s vodou (100 ml), oddělí se a vysuší se. Získá se 28,6 g 3,4-diaminoacetofenonu o teplotě tání 131 až 134 °C.
K ' suspenzi 25 g 3,4-diaminoacetdfendnu ve 400 ml ' methanolu se za míchání přidá 20 g bromkyanu ve 400 - ml vody. .Výsledný roztok se nechá 16 hodin reagovat při teplotě místnosti a pak se odpaří. Odparek se rozpustí vé vodě a roztok se zalkalyzuje přidáním nadbytku nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Získaná suspenze se , l hodinu míchá, pak se zfiltruje a filtrační koláč poskytne po promytí vodou a vysušení 5-ace tyl-2-aminobenzimidazol o teplotě tání 228 až 234 - °C. Výtěžek produktu činí 26,6 g.
(b) 2-Amino-5-kyanbenzimidazol (pro příklad 10)
Za použití shora - popsaného postupu se ze 7,8 g 3t4-diaminobenzonitrilu . a 6,9 g bromkyanu - získá 8,1 g pevného 2-amlno-5-kyanbenzimidazolu o teplotě tání 228 - až 233 °C. Čistota produktu je uspokojivá.
(c) 2-Amlno-5,6-methylendioxybenzlmidazol (pro příklad 11)
K 3,8 g 3,4-methylendioxy-o-fenylendiaminu v -60 ml ethanolu se přidá -3,4 g bromkyanu v 60 ml vody. Získá se 4,4 g 2-amino-
5,6-^e1^1^n^li^r^(^ioeybi^ni^in^idí^Mlu o teplotě tání 230 až 243 °C.
Příklad 12
1,5 g směsi stejných dílů 7- a 8-acety.l-3t4-dlhedrdpyrimidd [ 1,2-a ] 0enbimidazo1-2(lH)-oyu se rozpustí ve 100 ml vroucího dimethylformamidu a roztok se naočkuje čistým vzorkem 8-acety1-3t4-dlhydropyrlmldo[ 1,2-a] benbimidabo1-2 (1H)-onu. Roztok se nechá zchladnout ya - teplotu místnosti, - přičemž se z něj usadí dvě různé krystalové formy, a to lehčí krystalický podíl a - těžší krystalický podíl. NMR spektra obou těchto podílů byla porovnána - s NMR spektrem autetickéhd 8-aceteИsomeru. Z tohoto srovnání vyplývá, že lehčí krystalický podíl je obohacený 8-acetyllsomerem, těžší krystalický podíl pak je - obohacený 7-acete1isomerem. Obě krystalické formy se- oddělí tak, - že se směs rozmíchá a lehčí krystaly se oddělí dekantací spolu s matečným louhem. - Tímto způsobem se získá vzorek (A) d hmotnosti 0,05 gramu, obsahující 80 % 7-acety1isomeru.
Tento vzorek (A) se použije k naočkování
199698 krystallzačního roztoku čerstvého vzorku směsi stejných dílů 7- a 8-isomerů, o hmotnosti 4,0 g, ve 300 ml vroucího dimethylformamidu. Tímto způsobem se získají podíly lehkých krystalů (В) a těžkých krystalů (C), které se oddělí dekantací. Lehké krystaly (B) se zahřejí se svým matečným louhem a horký roztok se naočkuje vzorkem čistého 8-acetylisomeru, čímž se získá další podíl lehkých krystalů (D) a těžkých krystalů (E). Lehké krystaly (D) se znovu rozpustí ve svém matečném louhu a roztok se opět naočkuje čistým 8-isomerem, takže se získá ještě další pódii lehkých krystalů (F) a těžkých krystalů (G).
Podíly (С), (E) a (G) těžkých krystalů se spojí a bez naočkování se dvakrát překrystalují z vroucího dimethylformamidu. Získá se 0,65 g 7-acetyl-3,4-dihydropyrimido [1,2-a]benzimidazol-2(lH)-onu tajícího nad 320 stupni Celsia. íír-j
Analýza: pro C12H11N3O2 vypočteno:
62,9 %C, 4,8 % H, 18,3 % N;
γη Q ]O7OH A*
62.4 % C, 4,8 %' H, 17,9 % N.
NMR (roztok v trifluoroctové kyselině, hodnoty δ):
2,87 (singlet, 3 protony СОСНз), 3,42 (triplet, 2 protony C3-H2), 4,75 (triplet, 2 protony, C4-H2 (dublet, 1 proton, Cg-Ή), 8,32 (dublet, 1 proton Ce-LI), (8,40 singlet, 1 proton, Ce-H).
Obdobným překrystalováním lehkého krystalického podílu (F) z vroucího dimethylformamidu se získá vzorek 8-acetyl-3,4-dihy dr opyrimldo [ 1,2-a ] benzimidazol-2- (IH) -onu tajícího nad 320 °C.
Analýza: pro C12H11N3O2.3/4 H2O vypočteno:
59.4 °/o C, 5,1 % H, 17,3 % N;
γη Q ] O*
59,3 0/0 C, 4,7 % H, 17,0 0/oN.
NMR (hodnoty 5):
2,55 (singlet, 3 protony, СОНз), 3,0 (triplet, 2 protony, Сз-№), 4,42 (triplet, 2 protony, C4-H2), 7,64 (dublet, 1 proton, Сб-Н), 7,95 (muitiplet, 1 proton, C7-H) a 8,05 (singlet, 1 proton C9-HJ.
P ř í к 1 a d у 13 až 16
Za použití stejného obecného postupu jako v příkladu 8 se z příslušných 2-aminobenzimidazolů a methylesteru kyseliny akrylové získají ve výtěžcích 70 až 90,% následující sloučeniny obecného vzorce I;
Příklad 13:
Směs stejných dílů 7- a 8-butyryl-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] benzlmidazol-2 (IH) -onu ve formě peyné látky 287 až 300 °C;
Analýza: pro C14H15N3O2 vypočteno: :
65,4 % C, 5,8 % H, 16,3 % N;
τΊΡίο'ΖΡγηο*
65,0 % C, 5,9 % H, 16,2 0/oN.
NMR (trifluoroctová kyselina) dva stejné triplety (C4-H2) při δ 4,66 a 4,70.
Produkt se získá reakcí 5-butyryl-2-aminobenzimidazolu s méthylesterem kyseliny akrylové za varu pod zpětným chladičem 72 hodin.
Příklad 14:
Směs stejných dílů 7- a 8-(p-chlQrbenzoyl)-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol-2(lH)-onu ve formě pevné látky o teplotě tání 315 až 325 °C;
Analýza: pro C16H12N3OCI vypočteno: 62,7 % C, 3,7 % H, 12,9 °/o N, 10,9 % Cl;
nalezeno: 62,2 % C, 3,5 % H, 12,4 °/o N,
10,8 % Cl.
/
NMR (trifluoroctová kyselina — hodnoty á):
3,30 (triplet, 2 protony, Сз—H2),
4,60 (triplet, 2 protony, C4—H2),
7,71 (singlet, 1 proton, Сб—H),
7,86 (singlet, 1 proton, Сэ—H).
Produkt se získá šestináctihodlnovým záhřevem 5- (p-chlorbenzoyl j -2-aminobenzimidazolu s methylesterem kyseliny akrylové v methanolu к varu pod zpětným chladičem.
Příklad 15
7,8-Dichlor-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] -benzimidazol-2 (IH)-on ve formě pevné látky tající nad 345 °C;
Analýza: pro C10H7N3OCI2 vypočteno: 46,9 % C, 2,7 % H, 16,4 % N; nalezeno: 46,9 % C, 2,8 % H, 16,4 % N. Produkt se získá záhřevem 5,6-dichlor-2-aminobenzimidazolu s methylesterem kyseliny akrylové v ethanolu к varu pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin.
19989В
1S
P ř í k 1 a d 16
Směs 8,9- a 6,7-dimethyl-3,4-dihydropyrimido[ 1,2-a] benzimidazol-2 (1H)-onu v poměru 49 : 1, tající po překrystalování z ethanolu při 240 až 244 °C;
Analýza: pro C12H13N3O . 1/4 H2O vypočteno: 65,5 % C, 6,2 % H, 19,1 % N; nalezeno: 65,5 '% C, 6,2 % H, 19,0 % N. NMR [trifluoroctová kyselina): spektrum obsahuje dva triplety při δ 4,42 (C4—H2 8,9Výchozí materiál pro Substituent na postup podle· příkladu kruhu A číslo
-isomeru) a 4,10 (C4—H2 6,7-^j^*so:^<^]ru) · v poměru 49 ·: 1.
Produkt se získá reakcí 4,5-dimethyl-2-uminobenzimlduzolu s methylesterem · kyseliny akrylové v ethanolu při teplotě místnosti.
Potřebné výchozí 2-aminobenzimidazoly obecného vzorce VIII se připraví analogickým zpUsobem, jaký je popsán v příkladu 8 pro přípravu -5-acetyl-2-aminobenzimidazol-2(lH.)-onu, za použití odpovídajících 2-nitroanilinU jako výchozích látek. Takto získané výchozí 2-aminobenzimidazoly jsou shrnuty do následujícího přehledu:
Výtěžek Teplota tání (%) (°C)
13 5-butyryl 59 235—240
14 5-(p-chior1enzoyl) 63 235—240
15 5,6-dichlor 55 259—262
16 4,5-dimethyl 26 216—220
Analýza: pro C18H15N3O2
Příklad 17
2,37 g 2-amlno-5-benzoyHenzimidazolu a
1,1 g methylesteru kyseliny methakrylové se ve 20 ml ethanolu 72 hodiny zahřívá k · varu pod zpětným chladičem. Po přidání dalších 0,8 g methylesteru kyseliny methakrylové se reakční směs zahřívá ještě dalších 6 dnU, pak se ochladí na teplotu místnosti, · vyloučený pevný produkt se odfiltruje a promyje se ethanolem a etherem. Získá se 1,4 g směsi stejných dílU 7- a 8-benzoyl-3,4-dihydro-3-methylpyrimldo [ 1,2-a ] benzimidazol-2 (1H) -onu o teplotě tání 296 až 321 °C.
Analýza: pro C18H16N3O2 vypočteno: 70,8 % C, 4,9 % · H, ' 13,8 N; nalezeno: 70,4 % C, 4,9 '% H, 13,6 % N. NMR (trifluoroctová kyselina): spektrum obsahuje dva dublety (C3-H) při δ 4,84 a 4,93 o stejné intenzitě.
Příklad 18
2,4 g 2-amino-5-benzoylimidazolu a 1,25 g ethylesteru kyseliny krotonové se ve 20 ml 1-butanolu 4 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. ?o ochlazení reakční směsi se vyloučí pevný produkt, který se překrystaluje z methanolu. Získá se 0,5 g pevného materiálu, který podle NMR je tvořen směsí 7- a 8-benzoyl-3,4-dlhydro-4-methylpyrimido[ 1,2-a] benzimidazol-2 (1H)-onu v poměru 2 : 1. Odpařením matečných louhU z krystalizace se získá 1,35 g směsi stejných dílU 7- a 8-1enzoyl-3,4-dihydro-4-methyipyrimido[l,2-u]benzimiduzol-2(lH)-ono o teplotě tání 250 až 270 °C.
vypočteno: 70,8 ·% C, 4,9 % H, 13,8 1% N; nalezeno: 71,0 % · C, 5,2 '% H, 13,9 % N. NMR: spektrum obsahuje dva dublety (C4-CH3) při δ 1,25 a 1,31, o stejné intenzitě.
Příklad 19
Zu použití analogického postupu jako v příkladu 1 se z 2,8 g methylesteru kyseliny akrylové a 6,3 g 2-amino-5-ethylthiobenzimiduzolu získá 3,1 g · směsi stejných dílU 7- u 8-ethylthio-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-u ] benzimidazol-2(lH)-onu o teplotě tání 185 až 186 stupňU Celsia.
NMR spektrum produktu obsahuje dva triplety (C4-H2) při δ 4,22 · a 4,23, o stejné · intenzitě.
Potřebný výchozí benzimidazol se připraví následujícím zpUsobem;
K 75 ml suchého · 2-methoxyethanolu se přidá 2,76 g sodíku, roztok se ochladí na 0 až 5°C a během 5 minut* se k němu · přidá 8,72 g ethanthiolu v 10 ml 2-methoxyethunolu. Výsledný roztok se 10 minut míchá při teplotě 0 až 5 °C a pak se . během 10 minut po částech přiďá k roztoku 21,5 · g 5-chlor-2-nitroucetunilidu ve 150 ml vroucího 2-methoxyethanolu. Po 3 hodinách se reakční směs ochladí, vylije se . do 1 litru · vody u výsledná směs se zu míchání ochladí na 10 stupňU Celsiu. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje u po promytí vodou u překrystalování z ethanolu poskytne 16,4 g 5-ethylthio-2-nitroanilinu o teplotě tání 75 už 76 °C.
Roztok 8,2 g 5-ethylthio-2-nttгoanШnu ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje · v přítomnosti 0,8 g 10% (hmotnost/hmotnost) · pulá17
19969B dia na uhlí. K výsledné směsi se v dusíkové atmosféře přidá nejprve 75 ml vody a . pak během 10 minut 8,7 g bromkyanu. Po třídenním míchání při . teplotě místnosti se reakční směs zfiltruje a filtrát se zahustí na malý objem. K odparku se přidá 75 ml vody a přídavkem 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného se pH upraví na hodnotu 8. Vysrážený pevný materiál se odf iltruje, promyje se vodou a po vysušení na vzduchu se trituruje s acetonem. Získá se 6,3 g 2-amin5-5-ethylthiobenzimldazulu, jehož IČ spektrum obsahuje charakteristické absorpční pásy při 3440, 3360, 1660, 1645 a 1560 cm1.
Příklad 20
2,6 g 2-αmino-6,8-dimethylbenztmidαzhlu a
1,5 g methylesteru kyseliny akrylové se ve 25 ml ethanolu 5 dnů míchá při teplotě 25 stupňů Celsia. Vzniklý pevný produkt se odfiltruje a po promytí ethanolem, acetonem a etherem poskytne 2,1 g směsi 7,9- a 6,8-dimethyl-3,4-dihydropyrimido [1,2-a ] benzimid2Z01-2(lH)-hnu v poměru 9 : 1 o teplotě tání 326 až 332 °C.
Analýza: pro C12H13N3O .
vypočteno: 67,0 ' '% C, 6,0 % H, 19,5 % N; nalezeno: 66,7 % C, 6,1 % H, 19,5 % N. NMR spektrum produktu obsahuje dva triplety (C4-H2) při δ 4,01 (7,9-isomer) a 4,32. (6,8-isomer) v poměru 9:1.
benzimidazolu v 70 ml methanolu se přidá
6,1 g methylesteru kyseliny akrylové ' a ' směs se 90 hodin míchá. Krystalická sraženina se odfiltruje a po promytí ethanolem a pak etherem poskytne 10,3 g 7,8^^^1κ^-3,4-dihydr opyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol^ (1H) -onu o teplotě tání 264 až 265 °C.
Analýza: pro C12H13N3O3 vypočteno: 58,3 '% C, 5,3 % H, 17,0 %. N; nalezeno: 58,0 % C, 5,2 % . H, . 16,8 %' N. NMR (hodnoty í):
2,82 (triplet, 2 protony, C3-H2),
3,72 (singlet, 3 protony, CH3O),
3,76 (singlet, 3 protony, .CHO),
4,15 (triplet, 2 protony, C4-H2L
7,00 (singlet, 1 proton, C6-H), '
7,04 (singlet, 1 proton, C9-H).
Příklad 22
9,3 g 2-amino-6,8-diπmtУylbenzimida2oiu se spolu s 5,3 g methylesteru kyseliny akrylové 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 70 ml methanolu. Vzniklá krystalická sraženina · se od horkého roztoku odfiltruje a promyje se methanolem, čímž . se získá 2,4 g směsi 7,9- a 6,8-dimethyl-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol^ (1H) -onu o · teplotě tání 325 · až 327 °C, obsahující 98 ·% 7,9-isomeru, jak vyplývá z NMR spektra při porovnání tripletů pro C4-H2 při δ 4,01 (7,9-isomer) a 4,32 (6,8-isomer).
Příklad 21
K roztoku 12,2 g 2-amtno-5,6-dimethhxy-

Claims (5)

  1. pRedmEt vynálezu
    1. Zzůsoo výroob derřvátí^ pyrπniddhl,2-al benzimidazolu, obecného vzorce I piny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkhxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupiny, a zbývající ze symbolů A6, A7, A8 a A9 představují atomy vodíku, · nebo jeden ze symbolů A6, A7, A8 a A9 znamená αlkanoyloýhu skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, 1-hyeri)xyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, a zbývající ze symbolů ' A6, A7, A8 a A9 · představují atomy vodíku, nebo sousedící pár · symbolů A6, A7, A8 a · A9 společně tvoří alkylrndioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ' a zbývající dva ze symbolů A6, A7, A8 a A9 představují atomy vodíku, s tím, že pokud pouze jeden ze symbolů A8, A7, A8 a A9 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alespoň jeden zbývající . symbol A6, a7, a8 a A8 má jiný význam než atom vodíku, vyznačující se tím, že se 2-aminobenzimldazol obecného vzorce III každý ze symbolů R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeden nebo dva ze symbolů A6, A7,
    A8 a A9, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy halogenů, alkylové sku199696 ve kterém
    A6, A7, A8 a A9 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s derivátem akrylové kyseliny, obecného vzorce IV
    R3—CH = CR2—CO—Z (IV), ve kterém _
    R2 a R3 mají shora uvedený vyznám a
    Z představuje atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  2. 2. Zj^t^í^ob podle bodu 1, k. výrobě sloučenin shora uvedeného obecného ' vzorce I, ve kterém R2 a R3 mají význam jako v bodu 1, jeden nebo dva ze symbolů A®, A7, A8 a A9, které . mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy halogenů, alkylové skupiny s alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupiny, a zbývající ze symbolů A®, A7, a8 a A9 představují atomy vodíku, nebo sousedící pár symbolů A®, A7, A8 a A9 společně tvoří alkylendioxyskupinu s 1 . až 4 atomy uhlíku a zbývající dva ze symbolů A®, A7, A8 a A9 představují atomy vodíku, s tím, že pokud pouze jeden ze symbolů A®, A7, A8 a A9 znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alespoň jeden zbývající symbol A®, A7, A8 a A9 má jiný význam než atom vodíku, vyznačující se tím, . že se používají výchozí látky shora uvedených obecných vzorců III a IV, v nichž R2, R5 a Z mají význam jako v bodu 1 a A®, A7, a8 a A9 mají v tomto bodu uvedený význam.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, · k výrobě sloučenin shora . uvedeného· obecného vzorce · I, ve kterém R2 a R3 mají význam jako v bodu 1, jeden ze symbolů A®, A7, A8 a A9 znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
    1-hydroxyklkolovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou. skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, a zbývající ze symbolů A®, A7, A8 a A9 představují atomy vodíku, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky shora uvedených obecných vzorců III a IV, v nichž R2, R3 a Z mají význam jako v bodu 1 a A®, A7, A8 a A9 mají v tomto bodu uvedený význam.
  4. 4. Způsob podle bodu ' 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky obecných vzorců III a IV, v nichž
    A8 znamená kyanoskupinu, acetylovou, benzoylovou nebo 1-hydroxyethylovou skupinu a A®, A7 a A9 představují atomy vodíku,
    R2 a R3 . znamenají atomy vodíku a
    Z má význam jako v bodu 2 nebo 3.
  5. 5. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce .IV, ve kterém
    R2 a R3 mají význam jako v bodu 2 a
    Z znamená atom chloru, atom bromu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, a reakce se provádí při teplotě 15 až 80 °C, popřípadě v inertním rozpouštědle nebo . ředidle.
    ®. Způsob podle . bodu 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky shora uvedeného . obecného vzorce IV, ve kterém
    R2 a R3 mají význam jako v bodu 3 nebo 4 a ,
    Z znamená atom chloru, atom bromu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, a reakce se provádí při teplotě 15 až 80 °C, popřípadě v inertním rozpouštědle nebo ředidle.
CS778270A 1976-12-09 1977-12-09 Method of producing derivatives of pyrimido/1,2-a/benzimidazole CS199696B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS791656A CS199697B2 (cs) 1977-08-09 1979-03-13 Způsob výroby derivátů pyrimido[ 1,2-a ] benzimidazolu

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB51426/76A GB1585965A (en) 1976-12-09 1976-12-09 3,4-dihydropyrimido (1,2 - )benzimidazol - 2(1h) - ones
GB3334177 1977-08-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199696B2 true CS199696B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=26261828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS778270A CS199696B2 (en) 1976-12-09 1977-12-09 Method of producing derivatives of pyrimido/1,2-a/benzimidazole

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4167569A (cs)
JP (1) JPS5390296A (cs)
AT (1) AT359068B (cs)
AU (1) AU514427B2 (cs)
CA (1) CA1086727A (cs)
CH (1) CH633291A5 (cs)
CS (1) CS199696B2 (cs)
DD (1) DD133330A5 (cs)
DE (1) DE2754930A1 (cs)
ES (1) ES464862A1 (cs)
FI (1) FI63577C (cs)
FR (1) FR2373543A1 (cs)
GR (1) GR65298B (cs)
HU (1) HU176540B (cs)
IE (1) IE45924B1 (cs)
IL (1) IL53507A (cs)
IT (1) IT1143729B (cs)
NL (1) NL7713658A (cs)
NO (1) NO774216L (cs)
NZ (1) NZ185823A (cs)
PL (1) PL107142B1 (cs)
SE (1) SE435385B (cs)
SU (1) SU843751A3 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE51802B1 (en) * 1979-12-03 1987-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1157858A (en) 1979-12-03 1983-11-29 Ikuo Ueda Quinazoline derivatives
DE3208218A1 (de) * 1982-03-06 1983-09-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Isoindolinfarbstoffe und deren verwendung
RU2394824C1 (ru) * 2008-12-25 2010-07-20 Государственное научное учреждение Северо-Кавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт Российской академии сельскохозяйственных наук ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО [1,2-a]БЕНЗИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
MY167785A (en) 2012-06-27 2018-09-25 4Sg Ag Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and cns disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3468888A (en) * 1967-04-11 1969-09-23 Smithkline Corp 2-substituted pyrimido(1,2-a) benzimidazoles
US3988340A (en) * 1975-01-23 1976-10-26 Bristol-Myers Company 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones
US4072679A (en) * 1976-06-15 1978-02-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,4- AND 4,10-DIHYDRO-4-OXO-PYRIMIDO (1,2-A)-benzimidazole-3-carboxylic acids, esters and amides

Also Published As

Publication number Publication date
CA1086727A (en) 1980-09-30
FR2373543B1 (cs) 1980-05-16
JPS5390296A (en) 1978-08-08
SU843751A3 (ru) 1981-06-30
DD133330A5 (de) 1978-12-27
GR65298B (en) 1980-08-01
ATA883677A (de) 1980-03-15
IL53507A0 (en) 1978-03-10
PL202753A1 (pl) 1978-10-09
US4167569A (en) 1979-09-11
NL7713658A (nl) 1978-06-13
AU514427B2 (en) 1981-02-12
AT359068B (de) 1980-10-27
AU3112177A (en) 1979-06-07
NZ185823A (en) 1980-08-26
DE2754930A1 (de) 1978-06-15
PL107142B1 (pl) 1980-01-31
IE45924L (en) 1978-06-09
SE435385B (sv) 1984-09-24
HU176540B (en) 1981-03-28
IT1143729B (it) 1986-10-22
FR2373543A1 (fr) 1978-07-07
FI63577C (fi) 1983-07-11
FI63577B (fi) 1983-03-31
IE45924B1 (en) 1982-12-29
SE7713958L (sv) 1978-06-10
IL53507A (en) 1981-07-31
CH633291A5 (de) 1982-11-30
ES464862A1 (es) 1979-01-01
NO774216L (no) 1978-06-12
FI773724A7 (fi) 1978-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10414777B2 (en) Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and method of use thereof
Mathew et al. Novel pyridopyrazine and pyrimidothiazine derivatives as FtsZ inhibitors
CA2837268C (en) Compositions and methods for modulating a kinase
EA000897B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ИНГИБИРУЮЩЕЙ ПРОТЕИН-ТИРОЗИН-КИНАЗУ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ КЛЕТОЧНОЙ ПРОЛИФЕРАЦИЕЙ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА, АТЕРОСКЛЕРОЗА, ПСОРИАЗА ИЛИ РЕСТЕНОЗА
EP0369145B1 (en) Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and medicines comprising the same
AU2005227954B2 (en) Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent comprising the same as effective component
CS199696B2 (en) Method of producing derivatives of pyrimido/1,2-a/benzimidazole
AU770060B2 (en) 4,5-azolo-oxindoles
US8343977B2 (en) Substituted triazolo-pyrimidine compounds
CA3135449A1 (en) Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them
RU2631100C1 (ru) Новые производные гетероаренантрацен-2-карбоксамидов, ингибирующие опухолевый рост
GB1585965A (en) 3,4-dihydropyrimido (1,2 - )benzimidazol - 2(1h) - ones
CS199697B2 (cs) Způsob výroby derivátů pyrimido[ 1,2-a ] benzimidazolu
CN117777135A (zh) 氘代芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法和用途
CN105061461B (zh) 含有苄胺结构的四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑d]嘧啶类化合物及其应用
PL106798B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych pirymido/1,2-a/benzimidazolu
MXPA01005933A (en) 4,5-azolo-oxindoles