CN117777135A - 氘代芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN117777135A
CN117777135A CN202311254646.8A CN202311254646A CN117777135A CN 117777135 A CN117777135 A CN 117777135A CN 202311254646 A CN202311254646 A CN 202311254646A CN 117777135 A CN117777135 A CN 117777135A
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孙晓伟
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魏苗苗
郭小丰
赵力丛
张豪豪
姜文静
谷聪
王月乔
杜刚
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CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
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Abstract

本发明氘代芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法和用途，提供一类式(I)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐。本发明化合物具有蛋白激酶抑制剂的作用，具有抗肿瘤的医药用途。

Description

氘代芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及氘代芳胺基嘌呤衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
化合物A，化学名为：9-异丙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤，为芳胺基嘌呤衍生物，是一种新型多靶点蛋白激酶抑制剂，主要作用靶标包括FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret、Yes等。临床前药理实验显示其对白血病、非小细胞肺癌等多种肿瘤，特别是FLT3-ITD(internal tandem duplication,内部串联突变)的急性髓性白血病(AML)和EGFR激活突变的非小细胞肺癌(NSCLC)，具有很好的抑制作用且有良好的耐受性，其作用机制是通过抑制多个靶标或信号通路发挥其抗肿瘤作用，特别是针对AML主要通过抑制FLT3信号通路发挥其抗白血病作用，针对NSCLC主要通过抑制EGFR信号通路发挥其抗肿瘤作用。对人白血病(MV4-11、K562)和肺癌(HCC827、PC-9)裸小鼠移植瘤有明显疗效，在抗白血病方面，活性优于舒尼替尼，在抗肺癌方面，活性与吉非替尼相当。
化合物A报道于PCT国际专利PCT/CN2010/002126，PCT/CN2020/127449，PCT/CN2021/073285，PCT/CN2021/143219，PCT/CN2022/077828中，所有这些专利以引用方式并入本申请中。
药物的氘代修饰是提高药物体内暴露量、降低药物不良代谢产物影响、提高药效的技术手段之一。但是由于代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。因此药物的氘代效果是不可预期的，某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短。合理选择特定位点氘代修饰的情况下，氘赋予的结合强度增加可以积极影响药物的代谢特性，提高药物疗效、安全性和/或耐受性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有氘代芳胺基嘌呤衍生物及其治疗对FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret、Yes等中的一种或几种激酶抑制相关的病症，尤其是化合物A适用的相关病症的用途。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的氘取代化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
R1～R18各自独立的为氢或氘，且R1～R18至少有一个为氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R1～R3总共具有0-3个氘，具体为0、1、2、3个氘；优选1-3个氘，具体为1、2、3个氘；更优选0、3个氘；更优选3个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R1～R3均为氢，R4～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R1为氘，R2～R3均为氢，R4～R18为氢或氘；或R1为氢，R2～R3均为氘，R4～R18为氢或氘；或R1～R3均为氘，R4～R18为氢或氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R4～R6总共具有0-3个氘，具体为0、1、2、3个氘；优选0-2个氘，具体为0、1、2个氘；优选0、3个氘；更优选0个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R4～R6均为氢，R1～R3及R7～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R4为氘，R5～R6均为氢，R1～R3及R7～R18为氢或氘；或R4为氢，R5～R6均为氘，R1～R3及R7～R18为氢或氘；或R4～R6均为氘，R1～R3及R7～R18为氢或氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R7～R10总共具有0-4个氘，具体为0、1、2、3、4个氘；优选0-3个氘，具体为0、1、2、3个氘；优选0-2个氘，具体为0、1、2个氘；优选0、4个氘；更优选0个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R7～R10均为氢，R1～R6及R11～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R7为氘，R8～R10均为氢，R1～R6及R11～R18为氢或氘；或R7为氘，R8～R9均为氢，R10为氘，R1～R6及R11～R18为氢或氘；或R7为氢，R8～R9均为氘，R10为氢，R1～R6及R11～R18为氢或氘；或R7为氢，R8～R10均为氘，R1～R6及R11～R18为氢或氘；或R7～R10均为氘，R1～R6及R11～R18为氢或氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R4～R10总共具有0-7个氘，具体为0、1、2、3、4、5、6、7个氘；优选0-6个氘，具体为0、1、2、3、4、5、6个氘；更优选0-3个氘，具体为0、1、2、3个氘；优选0、7个氘；更优选0个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R4～R10均为氢，R1～R3及R11～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R4～R9均为氘，R10为氢，R1～R3及R11～R18为氢或氘；或R4～R9均为氢，R10为氘，R1～R3及R11～R18为氢或氘；或R4～R6均为氘，R7～R10均为氢，R1～R3及R11～R18为氢或氘；或R4～R6均为氢，R7～R10均为氘，R1～R3及R11～R18为氢或氘；或R4～R10均为氘，R1～R3及R11～R18为氢或氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R1～R10总共具有0-10个氘，具体为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个氘；优选3-10个氘，具体为3、4、5、6、7、8、9、10个氘；更优选3-7个氘，具体为3、4、5、6、7个氘；更优选0、3、7、10个氘；更优选3、7、10个氘；更优选3、7个氘；最优选3个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R1～R10均为氘，R11～R18为氢或氘；或R1～R3均为氘，R4～R10均为氢，R11～R18为氢或氘；或R1～R3均为氢，R4～R10均为氘，R11～R18为氢或氘；或R1～R10均为氢，R11～R18为氢或氘且至少有一个为氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R11～R12总共具有0-2个氘，具体为0、1、2个氘；优选0、2个氘；更优选0个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R11～R12均为氢，R1～R10及R13～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R11为氘，R12为氢，R1～R10及R13～R18为氢或氘；或R11～R12均为氘，R1～R10及R13～R18为氢或氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R13～R14总共具有0-2个氘，具体为0、1、2个氘；优选0、2个氘；更优选0个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R13～R14均为氢，R1～R12及R15～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R13为氘，R14为氢，R1～R12及R15～R18为氢或氘；或R13～R14均为氘，R1～R12及R15～R18为氢或氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R15～R16总共具有0-2个氘，具体为0、1、2个氘；优选0、2个氘；更优选0个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R15～R16均为氢，R1～R14及R17～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R15为氘，R16为氢，R1～R14及R17～R18为氢或氘；或R15～R16均为氘，R1～R14及R17～R18为氢或氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R17～R18总共具有0-2个氘，具体为0、1、2个氘；优选0、2个氘；更优选0个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R17～R18均为氢，R1～R16为氢或氘且至少有一个为氘；或R17为氘，R18为氢，R1～R16为氢或氘；或R17～R18均为氘，R1～R16为氢或氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R11～R14总共具有0-4个氘，具体为0、1、2、3、4个氘；优选0、2、4个氘；更优选0、4个氘；更优选0个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R11～R14均为氢，R1～R10及R15～R18为氢或氘且至少有一个为氘；R11～R12均为氘，R13～R14均为氢，R1～R10及R15～R18为氢或氘；R11～R12均为氢，R13～R14均为氘，R1～R10及R15～R18为氢或氘；或R11～R14均为氘，R1～R10及R15～R18为氢或氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R15～R18总共具有0-4个氘，具体为0、1、2、3、4个氘；优选0、2、4个氘；优选0、4个氘；更优选0个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R15～R18均为氢，R1～R14为氢或氘且至少有一个为氘；R15～R16均为氘，R17～R18均为氢，R1～R14为氢或氘；R15～R16均为氢，R17～R18均为氘，R1～R14为氢或氘；或R15～R18均为氘，R1～R14为氢或氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R11～R18总共具有0-8个氘，具体为0、1、2、3、4、5、6、7、8个氘；优选0-4个氘，具体为0、1、2、3、4个氘；优选0、4、8个氘；更优选0个或4个氘；更优选0个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R11～R18均为氢，R1～R10为氢或氘且至少有一个为氘；或R11～R12均为氘，R13～R16均为氢，R17～R18均为氘，R1～R10为氢或氘；或R11～R12均为氢，R13～R16均为氘，R17～R18均为氢，R1～R10为氢或氘；或R11～R18均为氘，R1～R10为氢或氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R1～R3和R11～R18总共具有0-11个氘，具体为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11个氘；优选1-11个氘，具体为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11个氘；更优选3-11个氘，具体为3、4、5、6、7、8、9、10、11个氘；更优选3-8个氘，具体为3、4、5、6、7、8个氘；更优选3-7个氘，具体为3、4、5、6、7个氘；进一步优选0、3、4、7、8、11个氘；进一步优选3、4、7、8、11个氘；进一步优选3、4、7、8个氘；进一步优选3、4、7个氘；进一步优选3、4个氘；进一步优选3个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R1～R3均为氘，R11～R18均为氢，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氘，R11～R12均为氘，R13～R16均为氢，R17～R18均为氘，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氘，R11～R12均为氢，R13～R16均为氘，R17～R18均为氢，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氘，R11～R18均为氘，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氢，R11～R18均为氘，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氢，R11～R12均为氘，R13～R16均为氢，R17～R18均为氘，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氢，R11～R12均为氢，R13～R16均为氘，R17～R18均为氢，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氢，R11～R18均为氢，R4～R10为氢或氘且至少有一个为氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R4～R18总共具有0-15个氘，具体为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个氘；更优选0-14个氘，具体为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个氘；更优选0-11个氘，具体为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11个氘；更优选0-8个氘，具体为0、1、2、3、4、5、6、7、8个氘；更优选0-7个氘，具体为0、1、2、3、4、5、6、7个氘；更优选0-4个氘，具体为0、1、2、3、4个氘；优选0、4、7、8、11、15个氘；进一步优选0、4、7、8、11个氘；进一步优选0、4、7、8个氘；进一步优选0、4、7个氘；进一步优选0、4个氘；进一步优选0、1个氘；进一步优选0个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R4～R18均为氘，R1～R3为氢或氘；或R4～R18均为氢，R1～R3为氢或氘且至少有一个为氘；或R4～R10均为氘，R11～R18均为氢，R1～R3为氢或氘；或R4～R12均为氘，R13～R18均为氢，R1～R3为氢或氘；或R4～R12均为氘，R13～R16均为氢，R17～R18均为氘，R1～R3为氢或氘；或R4～R10均为氢，R11～R18均为氘，R1～R3为氢或氘；或R4～R10均为氢，R11～R12均为氘，R13～R18均为氢，R1～R3为氢或氘；或R4～R10均为氢，R11～R12均为氘，R13～R16均为氢，R17～R18均为氘，R1～R3为氢或氘。
在本发明的一个优选实施方案中，R1～R18总共具有1-18个氘，具体为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个氘；优选3-18个氘，具体为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18个氘；优选3-15个氘，具体为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个氘；更优选3-14个氘，具体为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个氘；更优选3-11个氘，具体为3、4、5、6、7、8、9、10、11个氘；更优选3-10个氘，具体为3、4、5、6、7、8、9、10个氘；更优选3-8个氘，具体为3、4、5、6、7、8个氘；更优选3-7个氘，具体为3、4、5、6、7个氘；进一步优选3、4、7、8、10、11、14、15、18个氘；进一步优选3、4、7、8、10、11、14、15个氘；进一步优选3、4、7、8、10、11、14个氘；进一步优选3、4、7、8、10、11个氘；进一步优选3、4、7、8、10个氘；进一步优选3、4、7、8个氘；进一步优选3、4、7个氘；进一步优选3、4个氘；进一步优选3个氘。
在本发明的一个优选实施方案中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，优选地大于30％，更优选地大于50％，进一步优选地大于75％，进一步优选地大于95％，进一步优选地大于99％。
以下为举例结构，包括但不限于下列结构式化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐：
针对上述化合物，本发明还提供一种制备式(I)化合物的中间体，其具有如下所示的结构：
本发明的目的还包括提供式(I)所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法。
所述方法例如可以使用下述方案中示出的方法来制备。
其中R1～R18的定义同前所述。
X1、X2各自独立的为F、Cl、Br、I等卤素原子。
第一步取代反应：N-甲基哌嗪(Ⅱ)与对硝基卤代苯(Ⅲ)进行取代反应制得化合物(Ⅳ)；
第二步还原反应：化合物(Ⅳ)经硝基还原得到苯胺衍生物(Ⅴ)；
第三步取代反应：化合物(Ⅵ)上的卤素与苯胺衍生物(Ⅴ)进行取代反应得到化合物(Ⅶ)；
第四步还原反应：化合物(Ⅶ)经硝基还原反应得到化合物(Ⅷ)；
第五步加成、关环反应：化合物(Ⅷ)与异硫氰酸吡啶酯(Ⅸ)加成后关环得到目标产物化合物(Ⅰ)。
其中，第一步和第三步的取代反应选用溶解性较佳且性质稳定的溶剂或混合溶剂，包括不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、丙酮、丁酮、二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、纯化水等；选用的缚酸剂包括不限于K2CO3、Na2CO3、三乙胺，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、Cs2CO3等；反应温度为0℃～80℃，优选为15℃～65℃。
第二步和第四步硝基还原反应采用相溶性较好的溶剂或混合溶剂，包括不限于水、乙醇、甲醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二氧六环、环丁砜等；还原剂包括不限于氢气、硫化钠、硫氢化钠、铁粉、锌粉、烷基硅烷、硼氢化物、金属氢化物等；反应温度为0℃～80℃，优选为25℃～65℃。
第五步加成关环反应溶剂为单一或混合溶剂，包括不限于二氯甲烷、二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、丁酮等；反应温度为5℃～80℃，优选为15℃～65℃。
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所示的式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明所示的式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明的目的还包括提供本发明所示的式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗或预防病症的药物中的用途；优选地，所述病症是由FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret、Yes、VEGFR2、ALK、BTK、c-KIT、c-SRC、FGFR1、KDR、MET和PDGFRα激酶中的一个或多于一个导致的病症；更优选地，所述病症选自非小细胞肺癌、急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、慢性髓性白血病、表皮鳞癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、和恶性黑色素瘤；进一步优选地，所述病症选自人非小细胞肺癌、人急性髓性白血病、人慢性粒细胞白血病、人慢性髓性白血病、人表皮鳞癌、人乳腺癌、人结直肠癌、人肝癌、人胃癌、和人恶性黑色素瘤。
本发明提供了本发明所示的式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐或药物组合物用于制备作为蛋白激酶抑制剂药物的用途，所述激酶选自：FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret、Yes、VEGFR2、ALK、BTK、c-KIT、c-SRC、FGFR1、KDR、MET或PDGFRα，例如所述激酶选自：FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret或Yes；优选地，所述蛋白激酶抑制剂药物为抗肿瘤药物，所述肿瘤优选白血病或肺癌，更优选为急性髓性白血病如FLT3突变阳性的急性髓性白血病(进一步如FLT3-ITD的急性髓性白血病)、慢性髓性白血病(如Ph阳性的慢性髓性白血病)、或非小细胞肺癌(如EGFR激活突变的非小细胞肺癌)。
本发明提供了本发明所示的式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗或预防急性髓性白血病的药物中的用途；优选地，所述急性髓性白血病选自复发和/或难治性急性髓性白血病，或者，所述急性髓性白血病选自FLT3-ITD突变和/或TKD突变的急性髓性白血病，II型FLT3抑制剂(例如索拉非尼)治疗失败的复发和/或难治性急性髓性白血病，或者，DEK-CAN阳性与FLT3-ITD突变同时存在的急性髓性白血病；更优选地，所述急性髓性白血病为FLT3-ITD high突变的急性髓性白血病；和/或所述急性髓性白血病的预后不良因素为0～2种；和/或所述急性髓性白血病的FAB分型为M2、M4、M5型，优选M5型。
定义
除非另有规定，本发明所述D代表氘(2H)。
除另有规定外，术语“药学上可接受的盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
除另有规定外，本发明化合物的药学上可接受的盐还包括其“溶剂化物”，术语“溶剂化物”、“溶剂合物”意指本发明化合物的盐与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，本发明化合物的药学上可接受的盐还包括其“水合物”，术语“水合物”是指水分子以配位键或共价键与化合物中的阳离子或阴离子结合，或指水离子不直接与阳离子或阴离子结合而是以一定比例存在于固体晶格的确定位置而形成的物质。
除另有规定外，本发明化合物还包括其“前药”，“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何本发明的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
除另有规定外，本发明化合物还包括其“溶剂化物”，术语“溶剂化物”、“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，本发明化合物还包括其“水合物”，术语“水合物”是指水分子以配位键或共价键与化合物中的阳离子或阴离子结合，或指水离子不直接与阳离子或阴离子结合而是以一定比例存在于固体晶格的确定位置而形成的物质。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除另有规定外，术语“几何异构体(顺/反)异构体”可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“E”代表碳-碳或碳-氮双键的对侧的更高顺序取代基，术语“Z”代表碳-碳或碳-氮双键的同侧上的更高顺序取代基(利用Cahn-Ingold Prelog优先规则确定)。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形态存在。
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除另有规定外，术语“治疗”涵盖了对患者疾病、病症和病况的任何治疗，包括：(a)抑制疾病、病症和病况的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病、病症和病况的症状，即，导致疾病或症状消退；或(c)改善或消除疾病、病症和病况或与所述疾病相关的一个或多个症状。
实施例及本文其他地方使用的缩写词是：
DIEA N,N-二异丙基乙胺
EDCI 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
本发明的有益效果为：
本发明的目的是提供一种代谢稳定性和药代动力学性质更佳，安全性更高的抗肿瘤药物，服用剂量比现有药物更低，从而降低患者的用药风险、及改善药物的依从性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)或/和液相色谱(HPLC)来确定的。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
文中描述的不同位点氘代产物可以采用不同的化合物作为起始反应物制备，如下所示结构：
中间体(Ⅵ)B的制备：
将氘代异丙醇(6.81g，0.1mo1)、苄基二甲基氯硅烷(22.17g，0.12mol1)加入到溶剂二氯甲烷(50m1)中，在三氯化铟(2.21g，0.01mo1)催化下，反应得到中间体氘代2-氯丙烷约7.7g。然后将氘代2-氯丙烷(7.7g，0.09mo1)与2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(15.7g，0.09mo1)在缚酸剂碳酸钾(24.88g，0.18mo1)下，反应得到最终产物(Ⅵ)B-1，ESI-MS(m/z)：224(M+H)+。
中间体(Ⅵ)B中X为F((Ⅵ)B-2)、Br((Ⅵ)B-3)、I((Ⅵ)B-4)时，参照上述制备方法进行制备。
实施例1 9-异丙基-N2-(4-(4-氘代甲基哌嗪-1-基)苯基)-N8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-2,8-二胺(化合物1)的制备：
步骤一：1.0g化合物(Ⅱ)B(9.7mmol)与1.5g化合物(Ⅲ)A(对氯硝基苯)(9.7mmol)溶解在氯仿中，加入1.2mL的DIEA，升温至回流，保持回流反应16小时。反应液减压浓缩，加入50％乙醇水溶液，打浆，过滤，干燥得到1.9g化合物(Ⅳ)。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ2.42(m,4H),3.44(m,4H),7.02(d,2H),8.04(d,2H)。
步骤二：1.2g化合物(Ⅳ)(5.4mmol)溶解在20mL的乙醇中，加入5mL纯化水和1.5g氯化铵升温至75℃，分批加入0.7g铁粉，保持温度搅拌2小时。过滤，减压浓缩，残留物用柱层析纯化，得到0.94g化合物(Ⅴ)。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ3.12(m,4H),3.44(t,2H),3.82(d,2H),7.09(d,2H),7.30(d,2H),9.79(br,1H),10.34(br,3H),11.32(br,1H)。
步骤三：1.0g化合物(Ⅴ)(5.2mmol)溶解在DMF中，加入1.1g(5.2mmol)化合物(Ⅵ)A(2-氯-5-硝基-4-(N-异丙基-氨基)-嘧啶)，60℃下搅拌16小时。加入纯化水稀释反应液，析出固体，过滤。固体用乙醇水打浆后干燥，得到1.4g化合物(Ⅶ)。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ1.31(d,6H),3.14(m,4H),3.47(m,2H),3.77(m,2H),4.38(m,1H),6.99(d,2H),7.69(d,2H),8.47(d,1H),8.96(s,1H),10.30(brs,1H),10.55(brs,1H)。
步骤四：1.0g化合物(Ⅶ)(2.7mmol)溶解在20mL的乙醇中，加入5mL纯化水和1.5g氯化铵升温至75℃，分批加入0.5g铁粉，保持温度搅拌3.5小时。过滤，减压蒸干溶剂，剩余物采用硅胶色谱柱层析纯化，得到0.69g化合物(Ⅷ)。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ1.22(d,6H),2.44(m,4H),3.00(m,4H),4.01(brs,2H)4.23(m,1H),6.00(d,1H),6.79(d,2H),7.34(d,1H),7.56(d,2H),8.16(brs,1H)。
步骤五：将0.5g化合物(Ⅷ)(1.5mmol)溶于二氯甲烷，依次加入EDCI(0.58g)，N,N-二异丙基乙胺(1.2ml)，0.2g化合物(Ⅸ)A(1.5mmol)，室温下搅拌半小时，再回流10小时，TLC监测化合物(Ⅷ)反应完全，冷却后经柱层析纯化，得到目标产物(化合物1)0.47g。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ1.64(d,6H),3.10(m,4H),3.48(d,2H),3.78(d,2H),5.30(s,1H),7.05(d,2H),7.56(d,2H),8.01(m,1H),8.57(m,2H),9.02(br,1H),9.54(br,1H),10.19(br,1H),11.01(br,1H)。
ESI-MS(m/z)：447(M+H)+。
实施例2-11氘代化合物2-11的制备
参照实施例1制备方法，采用相应化合物原料(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅵ)和(Ⅸ)制备得到氘代化合物2-11。
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生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
生物实例1酶学试验
采用HTRF方法，测定化合物A及本申请的氘代化合物对ABL、EGFR、FLT3、FLT3-ITD、FYN(isoforma)、HCK、KDR、LCK、LYNα、RET的激酶抑制作用。
试验原理：激酶磷酸化底物，Eu标记的抗体结合底物磷酸化的位点，链霉亲和素-XL665结合底物生物素，当Eu和XL665接近时，Eu作为供体收到光源(320nm)的激发后，发出发射光(615nm)并将能量共振转移至邻近的受体XL665上，受体收到激发后发出发射光(665nm)，特定的信号与磷酸化底物成正比，当添加抑制剂后，磷酸化水平被抑制，不能检测到665nm的发射光，仅能检测到615nm的发射光。以此评价化合物对激酶活性的抑制水平。
试验步骤：
1.配制相应的激酶、激酶反应缓冲液、底物混合物；
2.用DMSO将待测化合物从10μM起稀释10个浓度，取1μL的化合物加入39μL的激酶反应缓冲液中，在微孔板振荡器上震荡20分钟；
3.转移2μL的激酶到384反应板中,加入1μL的待测化合物到384反应板中，1000rpm，离心1分钟，25℃孵育10分钟；
4.转移2μL底物混合物到384反应板中，1000rpm，离心1分钟，25℃孵育50分钟。DMSO终浓度均为0.5％；
5.用HTRF检测缓冲液配制2×Sa-XL 665/TK-antibody-Cryptate混合液；
6.每孔加入5μL Sa-XL 665/TK-antibody-Cryptate，1000rpm离心60秒，25℃孵育50&40&30min；
7.用BMG高通量药筛多功能酶标仪读615nm(Cryptate)和665nm(XL665)的荧光信号。
8.数据处理
％化合物抑制率＝(1-(化合物-阳性对照)/(阴性对照-阳性对照))*100％
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/[1+10^((LogIC50-X)×HillSlope)]
阴性对照：DMSO；阳性对照：Reference；X：化合物浓度的log值；Y：化合物抑制率
9.试验结果
酶学试验表明：本申请的氘代化合物对多个激酶如ABL、EGFR、FLT3、FLT3-ITD、FYN(isoforma)、HCK、KDR、LCK、LYNα、RET激酶具有抑制作用，示例性化合物如化合物1对上述激酶的抑制作用与化合物A相当。
化合物A、化合物1对多个激酶的抑制结果如下表所示：
生物实例2细胞增殖抑制试验
采用MTT法，测定化合物A及本申请氘代化合物对人髓性单核白血病细胞MV-4-11、人慢性髓原白血病细胞K562、人非小细胞肺癌PC-9、人非小细胞肺癌细胞HCC-827的体外增殖抑制作用。
试验原理：MTT商品名噻唑蓝，是一种能接受氢原子的染料的四唑盐。活细胞的线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性的MTT还原为难溶的蓝紫色结晶物并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。DMSO能溶解细胞中的蓝紫色复合物，用酶标仪在490-550nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶物形成的量与细胞数成正比。将待测药物依次稀释成不同浓度，加入96孔板，药物作用一定时间后，测定其OD值，OD值的大小能反映活细胞的数量，用SPSS19.0计算其IC50值。
试验步骤：
铺板：将处于对数生长期的细胞以一定数目接种于96孔板(100μL/孔)，37℃，5％CO2培养24h；
加药：以二甲基亚砜配制化合物A、本申请氘代化合物浓度为50mM母液。
MV-4-11、K562：化合物A、本申请氘代化合物的终浓度以10μM为起始浓度，5×递减稀释共设8个浓度，分别为10000、2000、400、80、16、3.20、0.64、0.13nM，药物作用72h。
PC-9、HCC-827：化合物A、本申请氘代化合物的终浓度以50μM为起始浓度，5×递减稀释共设8个浓度，分别为50000、10000、2000、400、80、16、3.20、0.64nM，药物作用72h。
每个浓度设置三个复孔，并设置相应的空白孔(只有培养基)和正常孔(药物浓度为0)。每孔100μL加入96孔板
MTT法细胞活性检测：
加入MTT工作液(5mg/mL)，每孔20μL；37℃作用4小时，吸除上清液，加入DMSO(分析纯)150μL；微孔振荡器震荡混匀，将板擦拭干净，酶标仪550nm处检测光密度值(OD)。
以下面公式计算生长抑制率：
抑制率(％)＝(OD值正常孔-OD值给药孔)/(OD值正常孔-OD值空白孔)*100；根据各浓度抑制率，用SPSS19.0计算药物半数抑制浓度IC50值。
试验结果：本申请的氘代化合物对人髓性单核白血病细胞MV-4-11、人慢性髓原白血病细胞K562、人非小细胞肺癌PC-9、人非小细胞肺癌细胞HCC-827有显著抑制作用；示例性化合物1活性与化合物A活性相当。
化合物A、化合物1对人髓性单核白血病细胞MV-4-11、人慢性髓原白血病细胞K562、人非小细胞肺癌PC-9、人非小细胞肺癌细胞HCC-827的IC50值如下表所示：
生物实例3药代动力学试验
试验目的：考察本申请的氘代化合物在SD大鼠体内的药代动力学行为，计算药代参数。
试验动物分组：
试验过程：
按试验方案分组，每组3只雄性大鼠。动物给药禁食12h，不禁水。试验当天据动物体重量取给药溶液。
样品采集：于灌胃给药前(0)，给药结束后0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h，从大鼠眼眶静脉取血0.3mL置于肝素钠抗凝管中，所采集大鼠静脉血2h之内8000rmp离心10分钟分离血浆，血浆转移分装于1.5mL离心管中转移至-80℃冰箱储存，以供药代动力学分析。
结论：本申请的氘代化合物具有较优的药代动力学行为。示例性化合物1的药代数据如下表所示：
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Claims (10)

1.一种如式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
R1～R18各自独立的为氢或氘，且R1～R18至少有一个为氘。
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1～R3总共具有0-3个氘；优选1-3个氘；更优选0、3个氘；更优选3个氘；
优选地，R1～R3均为氢，R4～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R1为氘，R2～R3均为氢，R4～R18为氢或氘；或R1为氢，R2～R3均为氘，R4～R18为氢或氘；或R1～R3均为氘，R4～R18为氢或氘；
优选地，R4～R6总共具有0-3个氘；优选0-2个氘；优选0、3个氘；更优选0个氘；
优选地，R4～R6均为氢，R1～R3及R7～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R4为氘，R5～R6均为氢，R1～R3及R7～R18为氢或氘；或R4为氢，R5～R6均为氘，R1～R3及R7～R18为氢或氘；或R4～R6均为氘，R1～R3及R7～R18为氢或氘；
优选地，R7～R10总共具有0-4个氘；优选0-3个氘；优选0-2个氘；优选0、4个氘；更优选0个氘；
优选地，R7～R10均为氢，R1～R6及R11～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R7为氘，R8～R10均为氢，R1～R6及R11～R18为氢或氘；或R7为氘，R8～R9均为氢，R10为氘，R1～R6及R11～R18为氢或氘；或R7为氢，R8～R9均为氘，R10为氢，R1～R6及R11～R18为氢或氘；或R7为氢，R8～R10均为氘，R1～R6及R11～R18为氢或氘；或R7～R10均为氘，R1～R6及R11～R18为氢或氘；
优选地，R11～R12总共具有0-2个氘；优选0、2个氘；更优选0个氘；
优选地，R11～R12均为氢，R1～R10及R13～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R11为氘，R12为氢，R1～R10及R13～R18为氢或氘；或R11～R12均为氘，R1～R10及R13～R18为氢或氘；
优选地，R13～R14总共具有0-2个氘；优选0、2个氘；更优选0个氘；
优选地，R13～R14均为氢，R1～R12及R15～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R13为氘，R14为氢，R1～R12及R15～R18为氢或氘；或R13～R14均为氘，R1～R12及R15～R18为氢或氘；
优选地，R15～R16总共具有0-2个氘；优选0、2个氘；更优选0个氘；
优选地，R15～R16均为氢，R1～R14及R17～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R15为氘，R16为氢，R1～R14及R17～R18为氢或氘；或R15～R16均为氘，R1～R14及R17～R18为氢或氘；
优选地，R17～R18总共具有0-2个氘；优选0、2个氘；更优选0个氘；
优选地，R17～R18均为氢，R1～R16为氢或氘且至少有一个为氘；或R17为氘，R18为氢，R1～R16为氢或氘；或R17～R18均为氘，R1～R16为氢或氘。
3.根据权利要求1～2中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R4～R10总共具有0-7个氘；优选0-6个氘；更优选0-3个氘；优选0、7个氘；更优选0个氘；
优选地，R4～R10均为氢，R1～R3及R11～R18为氢或氘且至少有一个为氘；或R4～R9均为氘，R10为氢，R1～R3及R11～R18为氢或氘；或R4～R9均为氢，R10为氘，R1～R3及R11～R18为氢或氘；或R4～R6均为氘，R7～R10均为氢，R1～R3及R11～R18为氢或氘；或R4～R6均为氢，R7～R10均为氘，R1～R3及R11～R18为氢或氘；或R4～R10均为氘，R1～R3及R11～R18为氢或氘；
优选地，R11～R14总共具有0-4个氘；优选0、2、4个氘；更优选0、4个氘；更优选0个氘；
优选地，R11～R14均为氢，R1～R10及R15～R18为氢或氘且至少有一个为氘；R11～R12均为氘，R13～R14均为氢，R1～R10及R15～R18为氢或氘；R11～R12均为氢，R13～R14均为氘，R1～R10及R15～R18为氢或氘；或R11～R14均为氘，R1～R10及R15～R18为氢或氘；
优选地，R15～R18总共具有0-4个氘；优选0、2、4个氘；优选0、4个氘；更优选0个氘；
优选地，R15～R18均为氢，R1～R14为氢或氘且至少有一个为氘；R15～R16均为氘，R17～R18均为氢，R1～R14为氢或氘；R15～R16均为氢，R17～R18均为氘，R1～R14为氢或氘；或R15～R18均为氘，R1～R14为氢或氘；
优选地，R1～R3和R11～R18总共具有0-11个氘；优选1-11个氘；更优选3-11个氘；更优选3-8个氘；更优选3-7个氘；进一步优选0、3、4、7、8、11个氘；进一步优选3、4、7、8、11个氘；进一步优选3、4、7、8个氘；进一步优选3、4、7个氘；进一步优选3、4个氘；进一步优选3个氘；
优选地，R1～R3均为氘，R11～R18均为氢，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氘，R11～R12均为氘，R13～R16均为氢，R17～R18均为氘，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氘，R11～R12均为氢，R13～R16均为氘，R17～R18均为氢，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氘，R11～R18均为氘，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氢，R11～R18均为氘，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氢，R11～R12均为氘，R13～R16均为氢，R17～R18均为氘，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氢，R11～R12均为氢，R13～R16均为氘，R17～R18均为氢，R4～R10为氢或氘；或R1～R3均为氢，R11～R18均为氢，R4～R10为氢或氘且至少有一个为氘；
优选地，R4～R18总共具有0-15个氘；更优选0-14个氘；更优选0-11个氘；更优选0-8个氘；更优选0-7个氘；更优选0-4个氘；优选0、4、7、8、11、15个氘；进一步优选0、4、7、8、11个氘；进一步优选0、4、7、8个氘；进一步优选0、4、7个氘；进一步优选0、4个氘；进一步优选0、1个氘；进一步优选0个氘；
优选地，R4～R18均为氘，R1～R3为氢或氘；或R4～R18均为氢，R1～R3为氢或氘且至少有一个为氘；或R4～R10均为氘，R11～R18均为氢，R1～R3为氢或氘；或R4～R12均为氘，R13～R18均为氢，R1～R3为氢或氘；或R4～R12均为氘，R13～R16均为氢，R17～R18均为氘，R1～R3为氢或氘；或R4～R10均为氢，R11～R18均为氘，R1～R3为氢或氘；或R4～R10均为氢，R11～R12均为氘，R13～R18均为氢，R1～R3为氢或氘；或R4～R10均为氢，R11～R12均为氘，R13～R16均为氢，R17～R18均为氘，R1～R3为氢或氘。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1～R10总共具有0-10个氘；优选3-10个氘；更优选3-7个氘；更优选0、3、7、10个氘；更优选3、7、10个氘；更优选3、7个氘；最优选3个氘；
优选地，R1～R10均为氘，R11～R18为氢或氘；或R1～R3均为氘，R4～R10均为氢，R11～R18为氢或氘；或R1～R3均为氢，R4～R10均为氘，R11～R18为氢或氘；或R1～R10均为氢，R11～R18为氢或氘且至少有一个为氘；
优选地，R11～R18总共具有0-8个氘；优选0-4个氘；优选0、4、8个氘；更优选0个或4个氘；更优选0个氘；
优选地，R11～R18均为氢，R1～R10为氢或氘且至少有一个为氘；或R11～R12均为氘，R13～R16均为氢，R17～R18均为氘，R1～R10为氢或氘；或R11～R12均为氢，R13～R16均为氘，R17～R18均为氢，R1～R10为氢或氘；或R11～R18均为氘，R1～R10为氢或氘；
优选地，R1～R18总共具有1-18个氘；优选3-18个氘；优选3-15个氘；更优选3-14个氘；更优选3-11个氘；更优选3-10个氘；更优选3-8个氘；更优选3-7个氘；进一步优选3、4、7、8、10、11、14、15、18个氘；进一步优选3、4、7、8、10、11、14、15个氘；进一步优选3、4、7、8、10、11、14个氘；进一步优选3、4、7、8、10、11个氘；进一步优选3、4、7、8、10个氘；进一步优选3、4、7、8个氘；进一步优选3、4、7个氘；进一步优选3、4个氘；进一步优选3个氘。
5.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自：
6.制备根据权利要求1～5中任一项所述的化合物的如下中间体：
7.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1～6中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗或预防病症的药物中的用途；优选地，所述病症是由FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret、Yes、VEGFR2、ALK、BTK、c-KIT、c-SRC、FGFR1、KDR、MET和PDGFRα激酶中的一个或多于一个导致的病症；更优选地，所述病症选自非小细胞肺癌、急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、慢性髓性白血病、表皮鳞癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、和恶性黑色素瘤；进一步优选地，所述病症选自人非小细胞肺癌、人急性髓性白血病、人慢性粒细胞白血病、人慢性髓性白血病、人表皮鳞癌、人乳腺癌、人结直肠癌、人肝癌、人胃癌、和人恶性黑色素瘤。
9.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在用于制备作为蛋白激酶抑制剂药物的用途，所述激酶选自：FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret、Yes、VEGFR2、ALK、BTK、c-KIT、c-SRC、FGFR1、KDR、MET或PDGFRα，例如所述激酶选自：FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret或Yes；优选地，所述蛋白激酶抑制剂药物为抗肿瘤药物，所述肿瘤优选白血病或肺癌，更优选为急性髓性白血病如FLT3突变阳性的急性髓性白血病(进一步如FLT3-ITD的急性髓性白血病)、慢性髓性白血病(如Ph阳性的慢性髓性白血病)、或非小细胞肺癌(如EGFR激活突变的非小细胞肺癌)。
10.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗或预防急性髓性白血病的药物中的用途；优选地，所述急性髓性白血病选自复发和/或难治性急性髓性白血病，或者，所述急性髓性白血病选自FLT3-ITD突变和/或TKD突变的急性髓性白血病，II型FLT3抑制剂(例如索拉非尼)治疗失败的复发和/或难治性急性髓性白血病，或者，DEK-CAN阳性与FLT3-ITD突变同时存在的急性髓性白血病；更优选地，所述急性髓性白血病为FLT3-ITD high突变的急性髓性白血病；和/或所述急性髓性白血病的预后不良因素为0～2种；和/或所述急性髓性白血病的FAB分型为M2、M4、M5型，优选M5型。
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