WO2020244530A1 - 5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2020244530A1
WO2020244530A1 PCT/CN2020/094057 CN2020094057W WO2020244530A1 WO 2020244530 A1 WO2020244530 A1 WO 2020244530A1 CN 2020094057 W CN2020094057 W CN 2020094057W WO 2020244530 A1 WO2020244530 A1 WO 2020244530A1
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WO
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methyl
pyrazolo
phenyl
pyrimidine
compound
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Application number
PCT/CN2020/094057
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French (fr)
Inventor
李乾斌
胡高云
胡立庆
陈卓
Original Assignee
中南大学
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to 5-pyrimidine-6-oxo-pyrazolopyridine derivatives and pharmaceutically usable salts thereof.
  • the present invention also relates to their preparation method and application as a medicine, especially as a medicine for treating pulmonary fibrosis .
  • Pulmonary fibrosis is a fatal lung disease. Its pathological characteristics are the damage and abnormal proliferation of alveolar epithelial cells, as well as the deposition of extracellular matrix and the proliferation and activation of fibroblasts. It is characterized by the scarring of the lung structure. Progressive and irreversible damage eventually leads to organ dysfunction, resulting in damage to lung structure and loss of respiratory function. Pulmonary fibrosis can be caused by factors such as viral infection, exposure to radiation therapy, chemotherapy drugs, and atomized environmental toxins. At the same time, pulmonary fibrosis also occurs in some bone marrow transplant recipients with chronic transplant-resistant host disease and some individuals with chronic inflammatory diseases including scleroderma and rheumatoid arthritis.
  • Idiopathic pulmonary fibrosis is an interstitial lung disease in which lung damage occurs without a clear cause, and gradually worsens, eventually leading to respiratory failure and death.
  • the incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis are increasing year by year.
  • the average survival time after diagnosis is only 2.8 years, and the mortality rate is higher than that of most tumors. It is called a "tumor-like disease.”
  • Pirfenidone is a multi-target small molecule pyridone compound. It exerts anti-fibrosis, anti-inflammatory and antioxidant effects by down-regulating the levels of pro-fibrotic growth factors and inflammatory factors.
  • the sGC agonist drug Riociguat activates the sGC-cGMP pathway to block the TGF- ⁇ /ERK signaling pathway, thereby exerting its anti-fibrotic effect . Therefore, looking for new sGC agonists, by raising the level of cGMP, exerting anti-fibrosis and anti-tissue remodeling effects will become a new strategy for the treatment of pulmonary fibrosis diseases.
  • the patent discloses a compound of general structural formula (I), wherein R 4 is selected from -CN, -CH 2 NH 2 , -COOH, COOR 5 , -CH 2 -NR 6 R 7 , wherein R 5 Selected from C1-C6 aliphatic chain, C3-C6 aliphatic ring, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring; R 6 and R 7 are each independently selected from -CH 3 , -C 2 H 5 ; Or -NR 6 R 7 is a substituted or unsubstituted aliphatic heterocyclic ring.
  • the patent also discloses the application of the compound of general formula (I) for preparing anti-lung cancer drugs.
  • the compound of general formula (I) does not have the function of activating sGC.
  • the purpose of the present invention is to provide 5-pyrimidine-6-oxo-pyrazolopyridine derivatives and pharmaceutically usable salts thereof, as well as their preparation method and application in the preparation of pulmonary fibrosis treatment drugs.
  • the present invention provides a 5-pyrimidine-6-oxo-pyrazolopyridine derivative and a pharmaceutically usable salt thereof.
  • the general structural formula is as shown in formula (II):
  • R 1 or R 2 is selected from hydrogen, methyl, trifluoromethyl, aromatic ring or substituted aromatic ring;
  • R 3 is selected from C 1 -C 6 aliphatic chain, C 3 -C 6 aliphatic ring or substituted C 3 -C 6 aliphatic ring, aromatic ring or substituted aromatic ring, aromatic heterocyclic ring or substituted aromatic heterocyclic ring;
  • X and Y are independently selected from hydrogen, hydroxyl, amino, and halogen;
  • R 4 is selected from hydrogen, the following structural fragments and pharmaceutically usable salts thereof:
  • R 5 is selected from C 1 -C 6 aliphatic chain, C 3 -C 6 aliphatic ring or substituted C 3 -C 6 aliphatic ring, aromatic ring or substituted aromatic ring, aromatic heterocyclic ring or substituted aromatic heterocyclic ring;
  • Z is selected from CH 2 , O, N.
  • the substituent in the substituted C 3 -C 6 alicyclic structure is a C 1 -C 6 aliphatic chain or a C 3 -C 6 aliphatic ring.
  • C 1 -C 6 aliphatic chain refers to a straight or branched chain aliphatic hydrocarbon composed of 1-6 carbon atoms
  • a C 3 -C 6 aliphatic ring refers to an alicyclic hydrocarbon composed of 3-6 carbon atoms.
  • the aromatic ring is selected from benzene, naphthalene, anthracene or phenanthrene
  • the aromatic heterocycle is selected from pyrrole, furan, thiophene, imidazole, thiazole, oxazole, pyrazole, isoxazole, thiadiazole, oxadiazole, Tetrazolium, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, purine, quinoline, isoquinoline, indole, acridine, carbazole, and bio-isosteres of the above ring systems.
  • the substituent in the substituted aromatic ring or substituted aromatic heterocyclic structure is selected from hydroxyl, methyl, amino, trifluoromethyl or halogen.
  • the X and Y are selected from hydroxyl group and amino group.
  • the pharmaceutically usable salt is selected from: hydrochloride, sulfate, phosphate, perchlorate, methanesulfonate, triflate, formate, acetate, propionic acid Salt, butyrate, maleate, succinate, trifluoroacetate, succinate, salicylate, DL-aspartate, D-aspartate, L-aspartate Aspartate, DL-glutamate, D-glutamate, L-glutamate, glycerate, stearate, DL-tartrate, D-tartrate, L-tartrate, ( ⁇ )Mandelate, (R)-(-)mandelate, (S)-(+)mandelate, citrate, mucate, malonate, benzoate, DL-apple Acid salt, ( ⁇ ) lactate, L-(+)-lactate, D-(+)-lactate, pamoate, D- ⁇ -galacturonate, glycerate,
  • the derivative preferably has the following structure:
  • the present invention also provides a preparation method of the above 5-pyrimidine-6-oxo-pyrazolopyridine derivatives, the specific steps of which are:
  • compound I is under the action of hydroxylamine hydrochloride, the cyano group in the structure is ammonolyzed to hydroxyl amidine to obtain compound III;
  • compound III is reduced by zinc powder to obtain compound IV;
  • Reaction scheme 1 is as follows:
  • those skilled in the art can further replace the two OH groups with other groups, such as H, NH 2 , and halogen based on compound V, by conventional techniques.
  • compound I is under the action of hydroxylamine hydrochloride, the cyano group in the structure is ammonolyzed to hydroxyl amidine to obtain compound III;
  • compound III is reduced by zinc powder to obtain compound IV;
  • Reaction scheme 2 is as follows:
  • those skilled in the art can further substitute two NH 2 groups with other groups, such as H, OH, and halogen, respectively, by conventional techniques on the basis of compound VI.
  • compound I is under the action of hydroxylamine hydrochloride, the cyano group in the structure is ammonolyzed to hydroxyl amidine to obtain compound III;
  • compound III is reduced by zinc powder to obtain compound IV;
  • the reaction route is as follows:
  • those skilled in the art can further substitute the two NH 2 groups with other groups, such as H, OH, and halogen based on compound X, by conventional techniques.
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above.
  • the present invention also provides the use of the 5-pyrimidine-6-oxo-pyrazolopyridine derivatives and their pharmaceutically usable salts as sGC agonists, which further supplements the shortcomings of the compound of general formula (I) disclosed in the patent .
  • the present invention is further elaborated: the 5-pyrimidine-6-oxo-pyrazolopyridine derivatives and pharmaceutically usable salts thereof, on the one hand, have a pyrazolopyridine as the core structure, and such structures can directly inhibit TGF - ⁇ /Smad classic pathway plays an anti-fibrosis effect; on the other hand, the introduction of a pyrimidine ring at the 5-position of pyrazolopyridine makes the compound have the function of stimulating sGC, which can inhibit the TGF- ⁇ /ERK non-classical pathway and exert anti-fibrosis effect. Fibrosis.
  • the compound synthesized by the present invention has a novel structure
  • the compound synthesized in the present invention blocks the TGF- ⁇ pathway after activating sGC, exerts an anti-pulmonary fibrosis effect, and can be applied to related medicines.
  • Figure 1 shows the effect of derivatives of the present invention on cGMP levels in HPASMCs.
  • the compound 6-(2-fluorobenzyloxy)-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxamidine and pyrrole Diethyl alkylmalonate is used as a raw material to obtain a white solid. Yield: 39%, melting point: 260.2 ⁇ 262.2°C, HPLC: 98.33%.
  • the compound 6-(2-fluorobenzyloxy)-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxamidine and two Diethyl ethylaminomalonate was used as a raw material to obtain a white solid. Yield: 41%, melting point: 266.5 ⁇ 269.1°C, HPLC: 97.68%.
  • the reaction device was transferred and placed in a microwave for reaction at 130°C for 2h, and the raw material 2-(6-((2-fluorobenzyloxy)-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole [3,4- b]Pyridin-5-pyridyl)formamidine reaction is complete and the reaction is stopped.
  • the reaction solution is transferred to 100 mL and concentrated under reduced pressure by rotary drying to obtain 0.8 g of crude product.
  • the compound raw material 3-methyl-6-((2-methyl)benzyloxy)-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- Formamidine and malononitrile were used as raw materials to obtain a white solid. Yield: 52%, melting point: 227.2-228.0°C, HPLC: 98.36%.
  • the compound raw material 3-methyl-6-((3-methyl)benzyloxy)-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- Formamidine and malononitrile were used as raw materials to obtain a white solid. Yield: 54%, melting point: 237.2-239.8°C, HPLC: 98.23%.
  • the compound raw material 3-methyl-6-((4-methyl)benzyloxy)-1-phenyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5- Formamidine and malononitrile were used as raw materials to obtain a white solid. Yield: 52%, melting point: 227.9-230.2°C, HPLC: 98.31%.
  • the compound raw material 3-methyl-1-phenyl-6-((4-trifluoromethyl)benzyloxy)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine- 5-formamidine and malononitrile were used as raw materials to obtain a white solid. Yield: 47%, melting point: 254.6-255.6°C, HPLC: 98.47%.
  • the reaction flask turns into a yellow solution, and after the addition is complete, there is white precipitation in the solution, and finally add another 30mL Rinse the mouth of the bottle with methanol. After stirring the reaction at room temperature for 2 hours, no white precipitate was produced, and the reaction was stopped. The reaction liquid was filtered to remove the white precipitate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and spin-dried to obtain 18 g of a yellow solid. Transfer 18 g of yellow solid to a 100 mL eggplant-shaped flask, measure 50 mL of 2-methylpyridine and add it to the reaction flask. The yellow solid is completely dissolved. After refluxing in a 130°C oil bath for 0.5 hours, the reaction progress is monitored by TLC.
  • the CCK-8 method was used to determine the inhibitory rate of the synthesized compounds on human pulmonary artery smooth muscle cell lines (HPASMCs) and human lung fibroblast cell lines (HLF1), and the IC 50 value of each compound was calculated.
  • Cell lines human lung fibroblast cell lines and human pulmonary artery smooth muscle cell lines (purchased from Nanjing Enjing Biological Co., Ltd., cultured in RPMI1640 medium containing 10% fetal bovine serum).
  • the cell proliferation inhibition test uses EnoGeneCell TM Counting Kit-8 (CCK-8) cell viability detection kit.
  • Cells are digested and counted to prepare a cell suspension with a concentration of 1 ⁇ 10 5 cells/mL, and 100 ⁇ L of cell suspension is added to each well of a 96-well plate (1 ⁇ 10 4 cells per well).
  • a compound with good anti-fibrotic activity (compound 14) was selected for sGC enzyme agonistic activity experiment, and the effect of the target compound on sGC was investigated by calculating the relative multiple of the increase in cGMP concentration level.
  • This experiment uses HTRF technology, uses the HTRFcGMP KITS drug discovery kit (Cat No. 62GM2PEG, Cisbio) with Riociguat and Sildenafil as the positive control drugs to test the compound's cGMP enzyme in human pulmonary artery smooth muscle cells (Human pulmonary artery smooth muscle cells, HPASMC) Level of influence.
  • the HPASMC cells were cultured with 15% FBS high-sugar DMEM medium at 37°C for 48 hours, and then the cells were collected, and the cell concentration was diluted to about 500 cells/5 ⁇ L with the medium for use. Each compound was initially dissolved to 10 mM with DMSO, and then the compound was diluted to 10 ⁇ M with the diluent in the kit.
  • each experimental group set up two replicate wells, repeated the experiment three times independently, and calculated the average Delta F value.

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Abstract

本发明涉及一种5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐及其制备方法和应用，所述5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物的化学结构式（II）如图所示：上述衍生物及其药学上可用的盐通过激活sGC-cGMP通路来阻断TGF-β/ERK信号通路，从而发挥其抗纤维化作用。因此，可作为一种新型sGC激动剂，通过上调cGMP水平，发挥抗纤维化和抗组织重构作用，成为肺纤维化疾病药物治疗的新策略。

Description

5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用 技术领域
本发明涉及5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐，本发明还涉及它们的制备方法以及作为药物的应用，尤其是作为治疗肺纤维化药物的应用。
背景技术
肺纤维化是一种致命的肺部疾病，其病理特征为肺泡上皮细胞的损伤和异常增殖，以及细胞外基质的沉积和成纤维细胞的增殖和活化，其特征在于瘢痕形成引起的肺结构的进行性和不可逆性的破坏，最终导致器官功能障碍，导致肺部结构破坏和呼吸功能的丧失。肺纤维化可由病毒感染、接触放射治疗、化学治疗药物和雾化环境毒素等因素影响引起。同时，肺纤维化也发生在一些患有慢性移植抵抗宿主病的骨髓移植接受者和一些患有慢性炎症疾病包括硬皮病和类风湿性关节炎的个体中。绝大部分肺纤维化病人病因不明，最常见的以肺纤维化病变为主要表现形式的疾病类型为特发性肺纤维化。特发性肺纤维化是指在缺乏明确病因的情况下出现肺损伤，且渐进性加重，最终导致呼吸衰竭和死亡的肺间质性疾病。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。
针对肺纤维化传统的药物治疗采用抗炎策略，但单一使用抗炎药物如糖皮质激素、免疫抑制剂并不能完全改善患者的预后和病死率，不能从根本上逆转炎症进程。目前，针对肺纤维化的上市药物主要有吡非尼酮和尼达尼布。吡非尼酮是多靶点小分子吡啶酮类化合物，通过下调促纤维化生长因子和炎症因子的水平发挥抗纤维化、抗炎和抗氧化作用，临床实验证实吡非尼酮可减缓特发性肺纤维化的进程，延长肺纤维化患者的寿命，于2008年在日本获批上市。尼达尼布是酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制VEGFR、PDGFR以及FGFR的信号通路来治疗肺纤维化。两者在临床应用的过程中，均存在半衰期短、副作用大，不适合长期用药的不足。
近年来研究表明，NO/sGC/cGMP通路在纤维化疾病中发挥重要的作用，sGC激动剂药物Riociguat通过激活sGC-cGMP通路来阻断TGF-β/ERK信号通路，从而发挥其抗纤维化作用。因此，寻找新型sGC激动剂，通过上调cGMP水平，发挥抗纤维化和抗组织重构作用将成为肺纤维化疾病药物治疗的新策略。
专利(申请号201810520915.3)公开结构通式(I)的化合物，其中，R 4选自-CN、-CH 2NH 2，-COOH、COOR 5、-CH 2-NR 6R 7，其中，R 5选自C1-C6脂肪链、C3-C6脂肪环、取代或未取代的芳烃、取代或未取代的芳杂环；R 6、R 7分别独立地选自-CH 3、-C 2H 5；或者-NR 6R 7为取代或未取代的脂肪杂环。
Figure PCTCN2020094057-appb-000001
该专利同时公开了通式(I)化合物用于制备抗肺癌药物的应用。但是，通式(I)化合物不具有激活sGC的功能。
发明内容
本发明目的是提供一种5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐，还提供了它们的制备方法以及在制备肺纤维化治疗药物的应用。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐，结构通式如式(II)所示：
Figure PCTCN2020094057-appb-000002
其中，R 1或R 2选自氢、甲基、三氟甲基、芳环或取代芳环；
R 3选自C 1-C 6脂肪链、C 3-C 6脂肪环或取代C 3-C 6脂肪环、芳环或取代芳环、芳杂环或取代芳杂环；
X和Y分别独立选自氢、羟基、氨基、卤素；
R 4选自氢、以下结构片段及其药学上可用的盐：
-NO -NH 2
Figure PCTCN2020094057-appb-000003
其中，R 5选自C 1-C 6脂肪链、C 3-C 6脂肪环或取代C 3-C 6脂肪环、芳环或取代芳环、芳杂环或取代芳杂环；Z选自CH 2、O、N。
优选的，所述取代C 3-C 6脂肪环结构中的取代基为C 1-C 6脂肪链或C 3-C 6脂肪环。C 1-C 6脂肪链是指1-6个碳原子组成直链或支链脂肪烃，C 3-C 6脂肪环是指3-6个碳原子组成脂肪环烃。
优选的，芳环选自苯、萘、蒽或菲，所述芳杂环选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、嘌呤、喹啉、异喹啉、吲哚、吖啶、咔唑及上述环系的生物电子等排体。
优选的，所述取代芳环或取代芳杂环结构中的取代基选自羟基、甲基、氨基、三氟甲基或卤素。
优选的，所述X和Y选自羟基、氨基。
优选的，所述药学上可用的盐选自：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、DL-天冬氨酸盐、D-天冬氨酸盐、L-天冬氨酸盐、DL-谷氨酸盐、D-谷氨酸盐、L-谷氨酸盐、甘油酸盐、硬脂酸盐、DL-酒石酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、(±)扁桃酸盐、(R)-(-)扁桃酸盐、(S)-(+)扁桃酸盐、柠檬酸盐、粘酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、DL-苹果酸盐、(±)乳酸盐、L-(+)-乳酸盐、D-(+)-乳酸盐、扑酸盐、D-α-半乳糖醛酸盐、甘油酸盐、DL-半胱氨酸盐、D-半胱氨酸盐、L-半胱氨酸盐、(4S)-羟基-L-脯氨酸盐、环丙烷-1,1-二羧酸盐、2,2-甲基丙二酸盐、酪氨酸盐、脯氨酸盐、富马酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、膦酰基乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、3-膦酰基丙酸盐、DL-焦谷氨酸盐、D-焦谷氨酸盐、L-焦谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、(±)樟脑磺酸盐、萘磺酸盐、1R-(-)-樟脑磺酸盐、1S-(+)-樟脑磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、1,3-丙烷二磺酸盐、3-(N-吗啉代)丙烷磺酸盐、联苯基磺酸盐，羟乙基磺酸盐、1-羟基-2-萘磺酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢钾盐、磷酸二钾盐、磷酸钾盐、磷酸氢钠盐、磷酸二钠盐、磷酸钠盐、磷酸二氢钠盐、磷酸钙盐、三代磷酸钙盐、六氟代磷酸盐、乙烯基磷酸盐、2-羟基乙基磷酸盐和苯基磷酸盐。
优选的，所述衍生物优选具有以下结构：
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二酚(化合物1)；
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-吗啉基嘧啶-4,6-二酚(化合物2)；
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-哌啶基嘧啶-4,6-二酚(化合物3)；
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-吡咯烷基嘧啶-4,6-二酚(化合物4)；
5-(二甲氨基)-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二酚(化合物5)；
5-(二乙氨基)-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二酚(化合物6)；
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物7)；
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-吗啉基嘧啶-4,6-二胺(化合物8)；
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-哌啶基嘧啶-4,6-二胺(化合物9)；
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-吡咯烷基嘧啶-4,6-二胺(化合物10)；
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N5,N5-二甲基嘧啶-4,5,6-三胺(化合物11)；
2-(6-((3-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物12)；
2-(6-((4-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物13)；
2-(3-甲基-1-苯基-6-((2-甲基)苄氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物14)；
2-(3-甲基-1-苯基-6-((3-甲基)苄氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物15)；
2-(3-甲基-1-苯基-6-((4-甲基)苄氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物16)；
2-(3-甲基-1-苯基-6-((4-三氟甲基)苄氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物17)；
2-(6-苄氧基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物18)；
2-(3-甲基-1-苯基-6-(噻唑-2-甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物19)；
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-亚硝基嘧啶-4,6-二胺(化合物20)；
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,5,6-三胺(化合物21)；
N-(4,6-二氨基-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙酰胺(化合物22)；
甲基(4,6-二氨基-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(化合物23)；
正丁基(4,6-二氨基-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(化合物24)；
环戊基(4,6-二氨基-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(化合物25)。
本发明还提供了上述5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物的制备方法，其具体步骤为：
当R 4为
Figure PCTCN2020094057-appb-000004
时，其具体步骤包括：
S1、化合物I在盐酸羟胺作用下，将结构中的氰基氨解为羟基脒，得到化合物III；
S2、化合物III由锌粉还原得化合物IV；
S3、化合物IV与R 4取代的丙二酸二乙酯反应，制得化合物V；
反应路线1如下所示：
Figure PCTCN2020094057-appb-000005
优选的，本领域技术人员还可在化合物V的基础上进一步将两个OH通过常规技术分别取代为其他基团，如H、NH 2、卤素。
当R 4为
Figure PCTCN2020094057-appb-000006
时，其具体步骤包括：
S1、化合物I在盐酸羟胺作用下，将结构中的氰基氨解为羟基脒，得到化合物III；
S2、化合物III由锌粉还原得化合物IV；
S3、化合物IV与R 4取代的丙二腈反应，制得化合物VI；
反应路线2如下所示：
Figure PCTCN2020094057-appb-000007
优选的，本领域技术人员还可在化合物VI的基础上进一步将两个NH 2通过常规技术分别取代为其他基团，如H、OH、卤素。
当X和Y为氨基，-NO -NH 2
Figure PCTCN2020094057-appb-000008
时，其具体步骤包括：
S1、化合物I在盐酸羟胺作用下，将结构中的氰基氨解为羟基脒，得到化合物III；
S2、化合物III由锌粉还原得化合物IV；
S3、化合物IV在室温条件下与氯化氢气体反应，得到化合物VII；
S4、化合物VII与亚硝基丙二腈银盐反应，制得化合物VIII；
S5、化合物VIII由锌粉还原得化合物IX；
S6、化合物IX在碱性条件下，与不同取代的酰氯化合物反应，制得化合物X；
反应路线如下所示：
Figure PCTCN2020094057-appb-000009
优选的，本领域技术人员还可在化合物X的基础上进一步将两个NH 2通过常规技术分别取代为其他基团，如H、OH、卤素。
其中R 1、R 2、R 3如上述的定义。
本发明还提供了所述5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐作为sGC激动剂的应用，进一步补充了专利公开的通式(I)化合物的不足。
所述5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐在制备治疗抗肺纤维化药物中的应用。
对本发明进行进一步的阐述：所述5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐一方面结构母核为吡唑并吡啶，此类结构可通过直接抑制TGF-β/Smad经典通路发挥抗纤维化作用；另一方面，在吡唑并吡啶5-位引入嘧啶环后使得化合物具有激动sGC的功能，可通过抑制TGF-β/ERK非经典通路而发挥抗纤维化作用。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明合成的化合物结构新颖；
2、本发明合成的化合物通过激活sGC后阻断了TGF-β通路，发挥抗肺纤维化作用，可应用于相关药物方面。
附图说明
图1是本发明的衍生物对HPASMCs中cGMP水平的影响。
具体实施方式
以下将结合实施例来详细说明本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二酚(化合物1)
Figure PCTCN2020094057-appb-000010
称取0.22g甲醇钠(4mmol)放入100mL茄型瓶中，然后量取40mL甲醇加入反应瓶中，在室温下搅拌，称取0.5g化合物6-(2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒(1.33mmol)加入反应瓶中，减量法用胶头滴管称取0.18g丙二酸二甲酯(1.33mmol)慢慢滴加入反应瓶中，最后再补加10mL甲醇润洗瓶口。将反应装置转移置70℃下回流反应12h后，TLC监测原料2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-吡啶基)甲脒未反应完全。继续反应8h后TLC监测原料2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-吡啶基)甲脒还是没有反应完全，而且未反应程度与之前相比，基本不再发生反应，停止反应。用冰醋酸将反应液调至中性后减压浓缩旋干，得到粗品0.95g。粗品固体用50mL甲醇溶解后，用80～100目硅胶拌样，200～300目硅胶装柱，柱层析纯化，洗脱体系用二氯甲烷:甲醇＝30:1，分离纯化后得到0.32g白色固体。收率：54％，熔点：266.9～269.1℃，HPLC：98.64％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ12.07(brs,1H,-OH),11.54(brs,1H,-OH),8.66(s,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.61(t,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),7.55(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.45～7.37(m,1H,Ar-H),7.37～7.26(m,2H,Ar-H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),5.66(s,2H,-CH 2-),5.30(s,1H),2.58(s,3H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ160.48(d, 1J C,F＝243.75Hz),160.10,155.88(2C),148.70,144.82,139.11,135.28,130.59,130.53,130.39,129.67(2C),126.18,124.96,123.97(d, 2J C,F＝15.0Hz),120.17(2C),115.81(d, 2J C,F＝21.25Hz),112.51,112.28,89.07,63.16,12.64.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 24H 18FN 5O 3+H] +:444.1394；found:444.1454[M+H] +,466.1272[M+Na] +.
实施例2
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-吗啉基嘧啶-4,6-二酚(化合物2)
Figure PCTCN2020094057-appb-000011
按照化合物1的合成方法，以化合物6-(2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和吗啉基丙二酸二乙酯为原料，得到黄色固体。收率：34％，熔点：221.7～221.9℃，HPLC：96.98％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.03(brs,1H,-OH),8.63(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H), 7.65～7.57(m,1H,Ar-H),7.54(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.41(m,1H,Ar-H),7.32(m,1H,Ar-H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),5.66(s,2H,-CH 2-),3.71～3.65(m,4H,-CH 2-),3.09～3.02(m,4H,-CH 2-),2.58(s,3H,-CH 3). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ160.44(d, 1J C,F＝244.0Hz),160.06,151.65(2C),148.57,144.80,139.12,135.22,130.59,130.51,130.40,129.68(2C),126.16,124.97,124.07(d, 2J C,F＝14.0Hz),120.14(2C),115.83(d, 2J C,F＝21.0Hz),113.65,112.48,112.35,66.91(2C),63.18,49.94(2C),12.65.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 28H 25FN 6O 4+H] +:529.1921；found:529.2004[M+H] +.
实施例3
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-哌啶基嘧啶-4,6-二酚(化合物3)
Figure PCTCN2020094057-appb-000012
按照化合物1的合成方法，以化合物6-(2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和哌啶基丙二酸二乙酯为原料，得到白色固体。收率：41％，熔点：230.0～231.5℃，HPLC：97.34％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.38(brs,1H,-OH),8.62(s,1H),8.17～8.07(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.66～7.58(m,1H,Ar-H),7.53(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.44～7.35(m,1H,Ar-H),7.34～7.26(dd,J＝16.0,8.1Hz,2H,Ar-H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),5.66(s,2H,-CH 2-),3.34(m,4H,-CH 2-),2.58(s,3H,-CH 3),1.76(m,4H,-CH 2-),1.50(m,2H,-CH 2-). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ160.44(d, 1J C,F＝244.0Hz),160.04,152.76(2C),148.51,144.85,139.05,135.14,130.58,130.50,130.32,129.64(2C),126.15,124.94,124.03(d, 2J C,F＝14.0Hz),120.11(2C),115.79(d, 2J C,F＝20.0Hz),112.84,112.41,106.94,63.14,51.97(2C),23.98(2C),21.97,12.55.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 29H 27FN 6O 3+H] +:527.2129；found:527.2176[M+H] +.
实施例4
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-吡咯烷基嘧啶-4,6-二酚(化合物4)
Figure PCTCN2020094057-appb-000013
按照化合物1的合成方法，以化合物6-(2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和吡咯烷基丙二酸二乙酯为原料，得到白色固体。收率：39％，熔点：260.2～262.2℃，HPLC：98.33％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ11.17(br s,1H,-OH),8.59(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.66～7.58(m,1H,Ar-H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.39((m,1H,Ar-H),7.31(dd,J＝16.0,8.3Hz,2H,Ar-H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),5.66(s,2H,-CH 2-),3.49(t,J＝6.6Hz,4H,-CH 2-),2.57(s,3H,-CH 3),2.04(t,J＝6.7Hz,4H,-CH 2-). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ160.49(d, 1J C,F＝243.8Hz),160.12,152.51(2C),148.52,144.67,139.23,134.97,130.51,130.44,130.38,129.63(2C),126.04,124.94,124.20(d, 2J C,F＝13.8Hz),120.09(2C),115.80(d, 2J C,F＝21.3Hz),113.60,112.41,104.21,63.07,53.36(2C),25.05(2C),12.62.HRMS(ESI)m/z calcd for[C 28H 25FN 6O 3+H] +:513.1972；found:513.2129[M+H] +,514.2103[M+2H] +.
实施例5
5-(二甲氨基)-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二酚(化合物5)
Figure PCTCN2020094057-appb-000014
按照化合物1的合成方法，以化合物6-(2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和二甲氨基丙二酸二乙酯为原料，得到红棕色固体。收率：32％，熔点：239.3～242.1℃，HPLC：98.56％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ11.21(brs,1H,-OH),8.60(s,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.53(t,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.40(dd,J＝13.4,7.3Hz,1H,Ar-H),7.35～7.25(m,2H,Ar-H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),5.64(s,2H,-CH 2-),3.00(s,6H,-CH 3),2.55(s,3H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ160.45(d, 1J C,F＝243.8Hz),160.02,152.75(2C),148.48,144.68,139.17,135.09,130.48,130.42,130.31,129.58(2C),125.99,124.93,124.14(d, 2J C,F＝13.8Hz),119.99(2C),115.78(d, 2J C,F＝21.3Hz),113.09,112.43,107.54,63.10(2C),43.66,12.58.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 26H 23FN 6O 3+H] +:487.1816；found:487.1925[M+H] +.
实施例6
5-(二乙氨基)-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二酚(化合物6)
Figure PCTCN2020094057-appb-000015
按照化合物1的合成方法，以化合物6-(2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和二乙氨基丙二酸二乙酯为原料，得到白色固体。收率：41％，熔点：266.5～269.1℃，HPLC：97.68％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ11.02(br s,1H,-OH),8.66(s,1H),8.15(dd,J＝8.6,1.0Hz,2H,Ar-H),7.65～7.58(m,1H,Ar-H),7.56～7.52(m,2H,Ar-H),7.43～7.37(m,1H,Ar-H),7.34～7.28(m,2H,Ar-H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),5.68(s,2H,-CH 2-),3.42(m,4H,-CH 2-),2.59(s,3H,-CH 3),1.07(t,J＝7.1Hz,6H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ160.42(d, 1J C,F＝242.5Hz),160.17,159.97,159.17,148.54,144.74,139.26,135.49,134.91,130.44,130.01,129.67(2C),126.06,124.87,124.37(d, 2J C,F＝13.8Hz),124.30,120.11(2C),115.78(d, 2J C,F＝21.3Hz),113.82,112.43,63.03,49.39(2C),12.64,10.86(2C).HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 28H 27FN 6O 3+H] +:515.2129；found:515.2225[M+H] +.
实施例7
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物7)
Figure PCTCN2020094057-appb-000016
称取0.6g化合物6-(2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒(1.6mmol)加入25mL微波管中，然后按体积比V MeOH:V 1,4-Dioxane＝1:2的比例分别量取5mL甲醇、10mL 1，4-二氧六环加入微波管中，加入搅拌子后超声5min，使得原料充分溶解，减量法用胶头滴管称取0.11g丙二腈(1.6mmol)慢慢滴加入微波管中。将反应装置转移置130℃下微波反应2h后，TLC监测原料2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-吡啶基)甲脒反应完全，停止反应。将反应液转移到100mL后减压浓缩旋干，得到粗品0.8g。粗品固体用50mL甲醇溶解后，用80～100目硅胶 拌样，200～300目硅胶装柱，柱层析纯化，洗脱体系用二氯甲烷:甲醇＝30:1，分离纯化后得到0.36g白色固体。收率：51％，熔点：278.0～280.7℃，HPLC：96.67％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.30(s,1H),8.15(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.68(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.52(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.35(m,1H,Ar-H),7.31～7.25(m,2H,Ar-H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),6.17(brs,4H,-NH 2),5.62(s,2H,-CH 2-),5.42(s,1H),2.55(s,3H,-CH 3). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ164.42,163.52,160.55,160.10(d, 1J C,F＝242.0Hz),147.88,144.01,139.55,133.43,129.84,129.76,129.65,129.54(2C),125.65,125.00,124.98(d, 2J C,F＝13.0Hz),121.04,119.82(2C),115.48(d, 2J C,F＝21.0Hz),111.88,81.53,61.75,12.67.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 24H 20FN 7O+H] +:442.1713；found:442.1769[M+H] +.
实施例8
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-吗啉基嘧啶-4,6-二胺(化合物8)
Figure PCTCN2020094057-appb-000017
按照化合物7的合成方法，以化合物原料6-(2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和吗啉基丙二腈为原料，得到白色固体。收率：49％，熔点：221.9～224.6℃，HPLC：99.53％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.31(s,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.67(m,1H,Ar-H),7.52(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.36～7.31(m,1H,Ar-H),7.28(dd,J＝16.6,9.0Hz,2H,Ar-H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),6.04(brs,4H,-NH 2),5.62(s,2H,-CH 2-),3.83～3.67(m,4H,-CH 2-),3.01～2.91(m,4H,-CH 2-),2.53(m,3H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ161.03,160.50,160.05,159.97(d, 1J C,F＝245.0Hz),147.88,143.98,139.55,133.55,129.81,129.74,129.64,129.52(2C),125.65,125.03(d, 2J C,F＝13.8Hz),125.01,120.69,119.82(2C),115.47(d, 2J C,F＝20.0Hz),111.89,106.81,67.62(2C),61.74,48.39(2C),12.63.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 28H 27FN 8O 2+H] +:527.2241；found:527.2285[M+H] +.
实施例9
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-哌啶基嘧啶-4,6-二胺(化合物9)
Figure PCTCN2020094057-appb-000018
按照化合物7的合成方法，以化合物原料6-(2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和哌啶基丙二腈为原料，得到白色固体。收率：54％，熔点：222.9～224.5℃，HPLC：98.40％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.32(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.36～7.22(m,3H,Ar-H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),5.94(brs,4H,-NH 2),5.63(s,2H,-CH 2-),2.93(m,4H,-CH 2-),2.54(s,3H,-CH 3),1.65(m,4H,-CH 2-),1.53(m,2H,-CH 2-). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ160.87,160.50,160.09(d, 1J C,F＝242.5Hz),159.67,147.85,143.98,139.55,133.59,129.80,129.73,129.59(2C),129.53,125.65,125.04(d, 2J C,F＝13.8Hz),125.01,120.73,119.80(2C),115.48(d, 2J C,F＝21.3Hz),111.90,108.21,61.74,49.10(2C),27.31(2C),23.77,12.63.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 29H 29FN 8O+H] +:525.2448；found:525.2511[M+H] +.
实施例10
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-吡咯烷基嘧啶-4,6-二胺((化合物10)
Figure PCTCN2020094057-appb-000019
按照化合物7的合成方法，以化合物原料6-(2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和吡咯烷基丙二腈为原料，得到白色固体。收率：46％，熔点：216.9～219.2℃，HPLC：97.45％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.32(s,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.51(t,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.37～7.25(m,3H,Ar-H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),5.95(brs,4H,-NH 2),5.63(s,2H,-CH 2-),3.02(s,4H,-CH 2-),2.54(s,3H,-CH 3),1.94(s,4H,-CH 2-). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ161.38,160.44,160.10(d, 1J C,F＝242.5Hz),159.58,147.84,143.98,139.52,133.56,129.82,129.76,129.65,129.53(2C),125.66,125.02(d, 2J C,F＝13.8Hz),124.99,120.63,119.79(2C),115.50(d, 2J C,F＝ 21.3Hz),111.90,103.35,61.79,47.58(2C),25.69(2C),12.63.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 28H 27FN 8O+H] +:511.2292；found:511.2339[M+H] +.
实施例11
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N 5,N 5-二甲基嘧啶-4,5,6-三胺(化合物11)
Figure PCTCN2020094057-appb-000020
按照化合物7的合成方法，以化合物原料6-(2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和二甲氨基丙二腈为原料，得到白色固体。收率：44％，熔点：224.3～226.5℃，HPLC：98.16％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.31(s,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.67(t,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),7.51(t,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.33(dd,J＝10.3,4.6Hz,1H,Ar-H),7.30～7.25(m,2H,Ar-H),7.18(m,1Ht,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),5.99(brs,4H,-NH 2),5.63(s,2H,-CH 2-),2.69(s,6H,-CH 3),2.54(s,3H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ160.81,160.46,160.08(d, 1J C,F＝242.5Hz),159.63,147.83,143.97,139.54,133.54,129.79,129.72,129.62,129.52(2C),125.63,125.05(d, 2J C,F＝13.8Hz),125.02,120.75,119.78(2C),115.47(d, 2J C,F＝20.0Hz),111.89,107.87,61.71,41.19(2C),12.64.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 26H 25FN 8O+H] +:485.2135；found:485.2186[M+H] +.
实施例12
2-(6-((3-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺化合物12)
Figure PCTCN2020094057-appb-000021
按照化合物7的合成方法，以化合物原料6-(3-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和丙二腈为原料，得到白色固体。收率：43％，熔点：251.4～253.5℃，HPLC：99.10％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.33(s,1H),8.17(dd,J＝8.7,1.0Hz,2H,Ar-H),7.57～7.51(m,2H,Ar-H),7.45 ～7.38(m,3H,Ar-H),7.29(m,1H,Ar-H),7.15～7.08(m,1H,Ar-H),6.21(brs,4H,-NH 2),5.56(s,2H,-CH 2-),5.44(s,1H),2.55(s,3H,-CH 3). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ164.33(2C),163.34,162.47(d, 1J C,F＝242.0Hz),160.67,147.99,144.03,141.04,139.55,133.45,130.76,129.59(2C),125.61,123.14,120.75,119.88(2C),114.46(d, 2J C,F＝21.0Hz),113.99(d, 2J C,F＝22.0Hz),111.87,81.48,67.21,12.67.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 24H 20FN 7O+H] +:442.1713；found:442.1789[M+H] +.
实施例13
2-(6-((4-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物13)
Figure PCTCN2020094057-appb-000022
按照化合物7的合成方法，以化合物原料6-(4-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和丙二腈为原料，得到白色固体。收率：47％，熔点：254.6～255.6℃，HPLC：98.47％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.29(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.63(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H,Ar-H),7.55(t,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.23～7.17(m,2H,Ar-H),6.15(brs,4H,-NH 2),5.53(s,2H,-CH 2-),5.42(s,1H),2.55(s,3H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ164.43(2C),163.58,161.93(d, 1J C,F＝241.3Hz),160.86,148.05,143.97,139.61,134.18,133.29,129.58(2C),129.57(d, 2J C,F＝11.3Hz,2C),125.59,121.06,119.90(2C),115.49(d, 2J C,F＝21.3Hz,2C),111.78,81.55,67.27,12.66.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 24H 20FN 7O+H] +:442.1713；found:442.1789[M+H] +.
实施例14
2-(3-甲基-1-苯基-6-((2-甲基)苄氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物14)
Figure PCTCN2020094057-appb-000023
按照化合物7的合成方法，以化合物原料3-甲基-6-((2-甲基)苄氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和丙二腈为原料，得到白色固体。收率：52％，熔点：227.2～228.0℃，HPLC：98.36％。 1H  NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.26(s,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),7.53(m,3H,Ar-H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.18(m,3H,Ar-H),6.12(brs,4H,-NH 2),5.53(s,2H,-CH 2-),5.41(s,1H),2.54(s,3H,-CH 3),2.40(s,3H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ164.40(2C),163.69,160.95,148.06,143.95,139.65,136.60,135.67,133.12,130.33,129.53(2C),128.22,127.98,126.12,125.61,121.22,119.93(2C),111.66,81.58,66.58,19.12,12.68.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 25H 23N 7O+H] +:438.1964；found:438.2040[M+H] +.
实施例15
2-(3-甲基-1-苯基-6-((3-甲基)苄氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物15)
Figure PCTCN2020094057-appb-000024
按照化合物7的合成方法，以化合物原料3-甲基-6-((3-甲基)苄氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和丙二腈为原料，得到白色固体。收率：54％，熔点：237.2～239.8℃，HPLC：98.23％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.27(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.54(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.39(s,1H,Ar-H),7.35～7.27(m,2H,Ar-H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),6.18(brs,4H,-NH 2),5.49(s,2H,-CH 2-),5.42(s,1H),2.55(s,3H,-CH 3),2.30(s,3H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ164.42(2C),163.58,160.98,148.09,143.96,139.64,137.81,137.77,133.18,129.58(2C),128.60,128.41,128.12,125.56,124.50,121.07,119.90(2C),111.70,81.52,67.98,21.51,12.67.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 25H 23N 7O+H] +:438.1964；found:438.2081[M+H] +.
实施例16
2-(3-甲基-1-苯基-6-((4-甲基)苄氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物16)
Figure PCTCN2020094057-appb-000025
按照化合物7的合成方法，以化合物原料3-甲基-6-((4-甲基)苄氧基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶-5-甲脒和丙二腈为原料，得到白色固体。收率：52％，熔点：227.9～230.2℃，HPLC：98.31％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.26(s,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.54(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),6.15(brs,4H,-NH 2),5.49(s,2H,-CH 2-),5.41(s,1H),2.54(s,3H,-CH 3),2.28(s,3H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ164.37(2C),163.57,160.99,148.08,143.94,139.63,136.93,134.85,133.14,129.59(2C),129.27(2C),127.57(2C),125.57,121.09,119.89(2C),111.66,81.52,67.92,21.20,12.66.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 25H 23N 7O+H] +:438.1964；found:438.2041[M+H] +.
实施例17
2-(3-甲基-1-苯基-6-((4-三氟甲基)苄氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物17)
Figure PCTCN2020094057-appb-000026
按照化合物7的合成方法，以化合物原料3-甲基-1-苯基-6-((4-三氟甲基)苄氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和丙二腈为原料，得到白色固体。收率：47％，熔点：254.6～255.6℃，HPLC：98.47％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.29(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,2H,Ar-H),7.63(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H,Ar-H),7.55(t,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.23～7.17(m,2H,Ar-H),6.15(brs,4H,-NH 2),5.53(s,2H,-CH 2-),5.42(s,1H),2.55(s,3H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ164.43(2C),163.58,161.93(d, 1J C,F＝241.3Hz),160.86,148.05,143.97,139.61,134.18,133.29,129.58(2C),129.57(d, 2J C,F＝11.3Hz,2C),125.59,121.06,119.90(2C),115.49(d, 2J C,F＝21.3Hz,2C),111.78,81.55,67.27,12.66.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 24H 20FN 7O+H] +:442.1713；found:442.1789[M+H] +.
实施例18
2-(6-苄氧基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物18)
Figure PCTCN2020094057-appb-000027
按照化合物7的合成方法，以化合物原料6-苄氧基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒和丙二腈为原料，得到白色固体。收率：49％，熔点：264.7～267.9℃，HPLC：96.97％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.28(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.54(m,4H,Ar-H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.28(m,2H,Ar-H),6.19(brs,4H,-NH 2),5.54(s,2H,-CH 2-),5.42(s,1H),2.55(s,3H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ164.34(2C),163.49,160.90,148.04,143.97,139.58,137.96,133.24,129.60(2C),128.72(2C),127.78,127.39(2C),125.59,120.99,119.88(2C),111.71,81.50,67.96,12.67.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 24H 21N 7O+H] +:424.1808；found:424.1886[M+H] +.
实施例19
2-(3-甲基-1-苯基-6-(噻唑-2-甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(化合物19)
Figure PCTCN2020094057-appb-000028
按照化合物7的合成方法，以化合物原料3-甲基-1-苯基-6-(噻唑-2-甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲脒和丙二腈为原料，得到白色固体。收率：48％，熔点：227.5～230.0℃，HPLC：98.06％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ9.02(s,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),8.28(s,1H,Ar-H),8.04(s,1H,Ar-H),7.56(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),6.15(brs,4H,-NH 2),5.79(s,2H,-CH 2-),5.39(s,1H),2.56(s,3H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ164.34(2C),163.31,160.36,155.87,147.78,144.05,143.74,139.57,134.32,133.59,129.66(2C),125.74,120.95,120.11(2C),112.04,81.52,60.69,12.67.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 21H 18N 8OS+H] +:431.1324；found:431.1418[M+H] +.
实施例20
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-亚硝基嘧啶-4,6-二胺(化合物20)
Figure PCTCN2020094057-appb-000029
称取16.3g化合物6-(2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲脒盐酸盐(0.039mol) 放入250mL茄型瓶中，然后量取120mL甲醇加入反应瓶中，超声3min，使得原料充分溶解，溶解后瓶中为白色溶液，在室温下搅拌。称取8g化合物亚硝基丙二腈银盐(0.039mol)慢慢加入反应瓶中，加料过程中反应瓶中变为黄色溶液，且加料完成后溶液中有白色沉淀产生，最后再补加30mL甲醇润洗瓶口。室温下搅拌反应2h后，不再产生白色沉淀，停止反应。将反应液进行抽虑，除去白色沉淀，滤液减压浓缩旋干，得到黄色固体18g。将18g黄色固体转移至100mL茄型瓶中，量取50mL 2-甲基吡啶加入反应瓶中，黄色固体完全溶解，在130℃油浴锅中回流反应0.5h后，通过TLC监测反应进程，发现2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-吡啶基)甲脒已反应完全，停止反应。将反应液于70℃下减压浓缩旋干，得到18.3g棕黑色固体。粗品固体用200mL乙酸乙酯溶解后，用80～100目硅胶拌样，200～300目硅胶装柱，柱层析纯化，洗脱体系用石油醚:乙酸乙酯＝2:1，分离纯化后得到10.3g墨绿色固体。收率：55％，HPLC：98.69％。 1H NMR(500MHz,CDCl 3):δ10.18(s,1H,-NH 2),9.21(s,1H,-NH 2),8.56(s,1H,-NH 2),8.53(s,1H),8.18(s,1H,-NH 2),8.13(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.70(t,J＝6.9Hz,1H,Ar-H),7.54(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.31(m,3H,Ar-H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),5.65(s,2H,-CH 2-),2.57(s,3H,-CH 3). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ164.42,163.52,160.55,160.10(d, 1J C,F＝242.0Hz),147.88,144.01,139.55,133.43,129.84,129.76,129.65,129.54(2C),125.65,125.00,124.98(d, 2J C,F＝13.0Hz),121.04,119.82(2C),115.48(d, 2J C,F＝21.0Hz),111.88,81.53,61.75,12.67.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 24H 19FN 8O 2+H] +:471.1615；found:471.1690[M+H] +.
实施例21
2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,5,6-三胺(化合物21)
Figure PCTCN2020094057-appb-000030
称取10g化合物2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-亚硝基嘧啶-4,6-二胺(0.021mol)放入250mL茄型瓶中，然后量取90mL乙酸乙酯加入反应瓶中，超声3min，瓶中为墨绿色浑浊液，在室温下搅拌，称取14g还原锌粉(0.21mol)慢慢加入反应瓶中，最后再补加30mL冰醋酸润洗瓶口。室温下搅拌反应12h后，通过TLC监测反应进程，发现原料已反应完全，停止反应。抽虑，除去反应液中剩余的锌粉以及反应过程中产生的醋酸锌固体，滤液于60℃下减压 浓缩旋干，得到11.2g灰色固体。粗品固体用140mL甲醇溶解后，用80～100目硅胶拌样，200～300目硅胶装柱，柱层析纯化，洗脱体系用二氯甲烷:甲醇＝30:1，分离纯化后得到6.5g黄色固体。收率：67％，熔点：242.8～245.2℃，HPLC：98.31％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.25(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.70(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.36～7.32(m,1H,Ar-H),7.30～7.25(m,2H,Ar-H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),5.76(brs,4H,-NH 2),5.61(s,2H,-CH 2-),3.97(brs,2H,-NH 2),2.53(s,3H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ160.68,160.10(d, 1J C,F＝242.5Hz),152.57,151.95(2C),147.69,143.84,139.62,133.14,129.80,129.73,129.53(2C),125.57,125.05(d, 2J C,F＝13.8Hz),125.02,121.04,119.75(2C),115.45(d, 2J C,F＝20.0Hz),111.95,106.02,61.71,12.69.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 24H 21FN 8O+H] +:457.1822；found:457.1907[M+H] +.
实施例22
N-(4,6-二氨基-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙酰胺(化合物22)
Figure PCTCN2020094057-appb-000031
称取0.5g化合物2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,5,6-三胺(1.1mmol)放入100mL茄型瓶中，然后量取40mL乙腈加入反应瓶中，超声3min，瓶中为红棕色溶液，在室温下搅拌，称取0.5g无水碳酸钾(3.6mmol)慢慢加入反应瓶中，将反应装置转移至冷阱中，控制温度为0～-5℃，用减量法称取0.14g(1.7mmol)乙酰氯慢慢加入反应瓶中，最后再补加10mL乙腈润洗瓶口。冷阱中搅拌反应5h后，通过TLC监测反应进程，发现有一个极性较小的产物产生，但是原料未反应完全，随后将反应装置转移至室温下继续搅拌反应4h，通过TLC监测反应进程，发现反应完全，停止反应。抽虑，除去碳酸钾，滤液于40℃下减压浓缩旋干，得到0.6g棕黄色固体。粗品固体用50mL甲醇溶解后，用80～100目硅胶拌样，200～300目硅胶装柱，柱层析纯化，洗脱体系用二氯甲烷:甲醇＝30:1，分离纯化后得到0.35g白色固体。收率：64％，熔点：256.2～259.5℃，HPLC：98.62％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.61(s,1H,-NH-),8.33(s,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.68(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.55～7.47(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.36～7.25(m,3H,Ar-H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),6.05(brs,4H,-NH 2),5.63(s,2H,-CH 2-),2.56(s,3H,-CH 3),2.04(s,3H,-CH 3). 13C  NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ169.95,160.99,160.49,160.40,160.08(d, 1J C,F＝242.5Hz),147.88,143.98,139.53,133.41,129.77,129.70,129.63,129.53(2C),125.67,125.04,125.02(d, 2J C,F＝13.8Hz),120.80,119.82(2C),115.46(d, 2J C,F＝20.0Hz),111.87,94.75,61.76,23.64,12.65.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 26H 23FN 8O 2+H] +:499.1928；found:499.2011[M+H] +.
实施例23
甲基(4,6-二氨基-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(化合物23)
Figure PCTCN2020094057-appb-000032
称取1g化合物2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,5,6-三胺(2.2mmol)放入100mL的茄型瓶中，然后量取40mL吡啶加入反应瓶中，超声3min，瓶中为红棕色溶液，在室温下搅拌1h。后将反应装置转移至冷阱中，控制温度为0～-5℃，用0.5mL移液管量取0.4mL(3.3mmol)氯甲酸甲酯慢慢加入反应瓶中，加料过程中有白烟产生，最后再补加10mL吡啶润洗瓶口。冷阱中搅拌反应4h后，通过TLC监测反应进程，发现有一个极性较小的产物产生，发现反应完全，停止反应。反应液于60℃下减压浓缩旋干，得到1.2g红棕色固体。粗品固体用60mL甲醇溶解后，用80～100目硅胶拌样，200～300目硅胶装柱，柱层析纯化，洗脱体系用二氯甲烷:甲醇＝30:1，分离纯化后得到0.8g淡黄色固体。收率：71％，熔点：235.4～238.6℃，HPLC：99.64％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.31(s,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.99(brs,1H,-NH-),7.68(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.38～7.24(m,3H,Ar-H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),6.06(brs,4H–NH 2),5.63(s,2H,-CH 2-),3.64(s,3H,-OCH 3),2.54(s,3H,-CH 3). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ161.02,160.74,160.48,160.11(d, 1J C,F＝242.5Hz),155.66,147.90,143.99,139.54,133.41,129.80,129.74,129.70,129.53(2C),125.67,125.03,125.00(d, 2J C,F＝13.8Hz),120.74,119.83(2C),115.47(d, 2J C,F＝21.3Hz),111.86,94.31,61.73,52.22,12.65.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 26H 23FN 8O 3+H] +:515.1877；found:515.1963[M+H] +.
实施例24
正丁基(4,6-二氨基-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(化合物24)
Figure PCTCN2020094057-appb-000033
按照化合物23的合成方法，以2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,5,6-三胺和氯甲酸正丁酯为原料，得到淡黄色固体。收率：70％，熔点：224.6～227.1℃，HPLC：98.23％。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.32(s,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.97(brs,1H,-NH-),7.68(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.51(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),7.37～7.25(m,3H,Ar-H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),6.02(brs,4H–NH 2),5.63(s,2H,-CH 2-),4.04(m,3H,-OCH 2-),2.54(s,3H,-CH 3),1.58(m,2H,-CH 2-),1.46～1.36(m,2H,-CH 2-),1.27～1.22(m,3H,-CH 3). 13C NMR(101MHz,DMSO-d 6):δ160.40,160.26,160.12(d, 1J C,F＝242.0Hz),159.98,155.33,148.00,144.10,139.47,133.72,129.85,129.76,129.72,129.51(2C),125.70,125.03,125.00,124.90(d, 2J C,F＝14.0Hz),119.82(2C),115.48(d, 2J C,F＝20.0Hz),111.95,94.27,64.64,61.88,31.12,19.14,14.18,12.66.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 29H 29FN 8O 3+H] +:557.2347；found:557.2439[M+H] +.
实施例25
环戊基(4,6-二氨基-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯(化合物25)
Figure PCTCN2020094057-appb-000034
按照化合物23的合成方法，以2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,5,6-三胺和氯甲酸环戊酯为原料，得到淡黄色固体。收率：52％，熔点：207.5～210.2℃，HPLC：98.86％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.31(s,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,2H),7.91(brs,1H,-NH-),7.67(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.36～7.25(m,3H,Ar-H),7.21～7.16(m,1H,Ar-H),6.01(brs,4H–NH 2),5.63(s,2H,-CH 2-),5.05(m,1H,-CH-),2.54(s,3H,-CH 3),1.90～1.50(m,8H,-CH 2-). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6):δ160.87,160.62,160.47,160.11(d, 1J C,F＝243.8Hz),155.06, 147.89,143.98,139.54,133.42,129.79,129.73,129.68,129.52(2C),125.66,125.02,124.99(d, 2J C,F＝12.5Hz),120.70,119.81(2C),115.46(d, 2J C,F＝20.0Hz),111.86,94.64,77.23,61.77,32.82(2C),23.91(2C),12.65.HRMS(ESI)m/zcalcd for[C 30H 29FN 8O 3+H] +:569.2347；found:569.2434[M+H] +.
实施例26
化合物对人肺动脉平滑肌细胞和人肺成纤维细胞增殖的抑制实验
以Riociguat为阳性对照，采用CCK-8法测定所合成的化合物对人肺动脉平滑肌细胞株(HPASMCs)、人肺成纤维细胞株(HLF1)的抑制率，计算各化合物的IC 50值。
(1)实验材料：
a.细胞株：人肺成纤维细胞株和人肺动脉平滑肌细胞株(购自于南京恩晶生物有限公司，培养于含10％胎牛血清的RPMI1640培养基中)。
b.药品和试剂：2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐(CCK-8)和二甲基亚砜(DMSO)购于Sigma公司；96孔细胞培养板购自Costar公司；胰酶、新生牛血清、胎牛血清、RPMI-1640、DMEM和青霉素-链霉素购于Gibco公司；EnoGeneCell TM Counting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒(E1CK-000208-10)购自南京恩晶生物科技有限公司；紫杉醇注射液，太极集团四川太极制药有限公司，5mL:30mg，批号：14121201；其它试剂未经特殊说明均购于Sigma公司。
c.仪器及耗材：ChemBase CBS-CJ-1FD超净工作台；MCO-15AC二氧化碳培养箱(日本三洋SANYO)；XD-202荧光倒置生物显微镜显微镜(南京江南永新光学有限公司)；Thermo MK3酶标仪(美国热电公司)。
(2)操作步骤：
a.根据CCK-8染色法，取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验，细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCell TM Counting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。
b.细胞消化、计数、制成浓度为1×10 5个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1×10 4个细胞)。
c.96孔板置于37℃，5％CO 2培养箱中培养24小时；每孔加入100μL相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组，每组5复孔。
d.96孔板置于37℃，5％CO 2培养箱中培养72小时后；每孔加入10μL CCK-8溶液,将培养板在 培养箱内孵育4小时，小心吸去孔内培养液。
e.用酶标仪测定在450nm处的OD值，分别计算化合物对人肺成纤维细胞和人肺动脉平滑肌细胞的抑制率及IC 50值。
f.剂量设置：剂量1组：100μM；剂量2组：50μM；剂量3组：25μM；剂量4组：12.5μM；剂量5组：6.25μM；剂量6组：3.125μM；剂量7组：1.5625μM；剂量8组：0.78125μM；剂量9组：0.390625μM；剂量10组：0.1953125μM。
(3)数据处理：
数据以mean和SD表示，应用GraphPad Prism 5.0统计软件，两组组间比较采用t-test检验。以浓度为横坐标，抑制率为纵坐标拟合曲线，计算化合物的IC 50值。酶标仪上于450nm处测定每孔的吸光度OD值，细胞生长抑制率按下式计算：
Figure PCTCN2020094057-appb-000035
表1 化合物对HPASMCs和HLF1细胞增殖抑制活性
Figure PCTCN2020094057-appb-000036
Figure PCTCN2020094057-appb-000037
Figure PCTCN2020094057-appb-000038
实验结果表明：在前专利化合物I-9(专利201810520915.3)的基础上引入嘧啶环后，可显著增加化合物抗HPASMCs、HLF1细胞株的增殖作用。说明本专利所保护的化合物具有显著的抗纤维化作用，能够更好地应用于治疗肺纤维化疾病。
实施例27
化合物对sGC酶活性激动实验
选取抗纤维化活性好的化合物(化合物14)进行sGC酶激动活性实验，通过计算cGMP浓度水平增加的相对倍数，考察目标化合物对sGC的作用。
实验原理：
本实验采用HTRF技术，使用HTRFcGMP KITS药物发现试剂盒(Cat No.62GM2PEG,Cisbio)以Riociguat和Sildenafil为阳性对照药物，测试化合物对人肺动脉平滑肌细胞(Human pulmonary artery smooth muscle cells,HPASMC)中cGMP酶水平的影响。用15％FBS的高糖DMEM培养基，在37℃下将HPASMC细胞培养48h，之后收集细胞，用该培养基将细胞浓度稀释至约500个/5μL备用。各化合物用DMSO初溶为10mM，随后用试剂盒中稀释液将化合物稀释至10μM。将5μL细胞(～500个)以及5μL化合物(10μM)加入到384孔板中，在37℃下培养0.5h后向反应体系中加入5μL由d2标记的cGMP供体和5μL由铕穴状化合物包被的cGMP抗体，混合液在室温下继续孵育1h，在HTRF多功能酶标仪上收集激发波长620nm和发射波长665nm下的数据。
计算两波长下的比率(Ratio)＝(Signal 665nm)/(Signal 665nm)*100％，
进一步通过计算Delta F(100％)＝(Ratio Standard or sample-Ratio Negative Control)/(Ratio Negative Control)*100
来评价化合物增加细胞内cGMP水平的作用，各实验组设定两个复孔，三次独立重复实验，计算平均Delta F值。
具体数据如图1所示，试验结果表明：在没有加入PDE-5抑制剂IBMX时，无论是否添加sGC抑制剂ODQ，化合物14与Riociguat增加cGMP的水平较低，且无明显区别(图1-A)，这主要是因为肺动脉平滑肌细胞中增加的cGMP被细胞内的磷酸二酯酶-5(PDE-5)所降解所致；在加入PDE-5抑制剂IBMX后，化合物14与Riociguat显著增加了肺动脉平滑肌细胞内的cGMP水平，且加入sGC抑制剂ODQ实验组与未添加ODQ实验组相比，cGMP水平的增加程度更为显著(图1-B)，说明化合物14与Riociguat作用机制相同，是通过激活sGC增加了细胞内cGMP的产生，且Riociguat增加cGMP的能力明显强于化合物14。
实验结果同时还表明：前专利化合物I-9(专利201810520915.3)不能够增加肺动脉平滑肌细胞内的cGMP水平，但当在吡唑并[3,4-b]吡啶母核基础上引入嘧啶环后，化合物14可明显增加肺动脉平滑肌细胞内cGMP的水平。进一步说明本申请的要求保护的结构是激活sGC，进而促进cGMP产生的必须基团。
上述实施例阐明的内容应当理解为这些实施例仅用于更清楚地说明本发明，而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落入本申请所附权利要求所限定的范围。

Claims (12)

  1. 一种5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐，其特征在于，结构通式如式(II)所示：
    Figure PCTCN2020094057-appb-100001
    其中，R 1或R 2选自氢、甲基、三氟甲基、芳环或取代芳环；
    R 3选自C 1-C 6脂肪链、C 3-C 6脂肪环或取代C 3-C 6脂肪环、芳环或取代芳环、芳杂环或取代芳杂环；
    X和Y分别独立选自氢、羟基、氨基、卤素；
    R 4选自氢、以下结构片段及其药学上可用的盐：
    Figure PCTCN2020094057-appb-100002
    其中，R 5选自C 1-C 6脂肪链、C 3-C 6脂肪环或取代C 3-C 6脂肪环、芳环或取代芳环、芳杂环或取代芳杂环；Z选自CH 2、O、N。
  2. 根据权利要求1所述的5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐，其特征在于，所述R 3和R 5中取代C 3-C 6脂肪环结构中的取代基为C 1-C 6脂肪链或C 3-C 6脂肪环。
  3. 根据权利要求1所述的5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐，其特征在于，所述芳环选自苯、萘、蒽、菲；所述芳杂环选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噁唑、噻二唑、噁二唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、嘌呤、喹啉、异喹啉、吲哚、吖啶、咔唑。
  4. 根据权利要求1所述的5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐，其特征在于，所述取代芳环或取代芳杂环结构中的取代基选自羟基、甲基、氨基、三氟甲基或卤素。
  5. 根据权利要求1所述的5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐，其特征在于，所述X和Y选自羟基、氨基。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐，其特征在于，所述药学上可用的盐选自：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、DL- 天冬氨酸盐、D-天冬氨酸盐、L-天冬氨酸盐、DL-谷氨酸盐、D-谷氨酸盐、L-谷氨酸盐、甘油酸盐、硬脂酸盐、DL-酒石酸盐、D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、(±)扁桃酸盐、(R)-(-)扁桃酸盐、(S)-(+)扁桃酸盐、柠檬酸盐、粘酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、DL-苹果酸盐、(±)乳酸盐、L-(+)-乳酸盐、D-(+)-乳酸盐、扑酸盐、D-α-半乳糖醛酸盐、甘油酸盐、DL-半胱氨酸盐、D-半胱氨酸盐、L-半胱氨酸盐、(4S)-羟基-L-脯氨酸盐、环丙烷-1,1-二羧酸盐、2,2-甲基丙二酸盐、酪氨酸盐、脯氨酸盐、富马酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、膦酰基乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、3-膦酰基丙酸盐、DL-焦谷氨酸盐、D-焦谷氨酸盐、L-焦谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、(±)樟脑磺酸盐、萘磺酸盐、1R-(-)-樟脑磺酸盐、1S-(+)-樟脑磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、1,2-乙烷二磺酸盐、1,3-丙烷二磺酸盐、3-(N-吗啉代)丙烷磺酸盐、联苯基磺酸盐，羟乙基磺酸盐、1-羟基-2-萘磺酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢钾盐、磷酸二钾盐、磷酸钾盐、磷酸氢钠盐、磷酸二钠盐、磷酸钠盐、磷酸二氢钠盐、磷酸钙盐、三代磷酸钙盐、六氟代磷酸盐、乙烯基磷酸盐、2-羟基乙基磷酸盐和苯基磷酸盐。
  7. 根据权利要求1-5任一项所述5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐，其特征是，所述衍生物优选具有以下结构：
    2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二酚
    2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-吗啉基嘧啶-4,6-二酚
    2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-哌啶基嘧啶-4,6-二酚
    2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-吡咯烷基嘧啶-4,6-二酚
    5-(二甲氨基)-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二酚
    5-(二乙氨基)-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二酚
    2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺
    2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-吗啉基嘧啶-4,6-二胺
    2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-哌啶基嘧啶-4,6-二胺
    2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-吡咯烷基嘧啶-4,6-二胺
    2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N5,N5-二甲基嘧啶-4,5,6-三胺
    2-(6-((3-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺
    2-(6-((4-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺
    2-(3-甲基-1-苯基-6-((2-甲基)苄氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺
    2-(3-甲基-1-苯基-6-((3-甲基)苄氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺
    2-(3-甲基-1-苯基-6-((4-甲基)苄氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺
    2-(3-甲基-1-苯基-6-((4-三氟甲基)苄氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺
    2-(6-苄氧基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺
    2-(3-甲基-1-苯基-6-(噻唑-2-甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺
    2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-亚硝基嘧啶-4,6-二胺
    2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-4,5,6-三胺
    N-(4,6-二氨基-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙酰胺
    甲基(4,6-二氨基-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
    正丁基(4,6-二氨基-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯
    环戊基(4,6-二氨基-2-(6-((2-氟苄氧基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸酯。
  8. 一种5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于，R 4为
    Figure PCTCN2020094057-appb-100003
    时，其具体步骤包括：
    S1、化合物I在盐酸羟胺作用下，将结构中的氰基氨解为羟基脒，得到化合物III；
    S2、化合物III由锌粉还原得化合物IV；
    S3、化合物IV与R 4取代的丙二酸二乙酯反应，制得化合物V；
    反应路线如下所示：
    Figure PCTCN2020094057-appb-100004
    其中R 1、R 2、R 3如权利要求1中的定义。
  9. 一种5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于，R 4为
    Figure PCTCN2020094057-appb-100005
    时，其具体步骤包括：
    S1、化合物I在盐酸羟胺作用下，将结构中的氰基氨解为羟基脒，得到化合物III；
    S2、化合物III由锌粉还原得化合物IV；
    S3、化合物IV与R 4取代的丙二腈反应，制得化合物VI；
    反应路线如下所示：
    Figure PCTCN2020094057-appb-100006
    其中R 1、R 2、R 3如权利要求1中的定义。
  10. 一种5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于，R 4为
    Figure PCTCN2020094057-appb-100007
    时，其具体步骤包括：
    S1、化合物I在盐酸羟胺作用下，将结构中的氰基氨解为羟基脒，得到化合物III；
    S2、化合物III由锌粉还原得化合物IV；
    S3、化合物IV在室温条件下与氯化氢气体反应，得到化合物VII；
    S4、化合物VII与亚硝基丙二腈银盐反应，制得化合物VIII；
    S5、化合物VIII由锌粉还原得化合物IX；
    S6、化合物IX在碱性条件下，与不同取代的酰氯化合物反应，制得化合物X；
    反应路线如下所示：
    Figure PCTCN2020094057-appb-100008
    其中R 1、R 2、R 3如权利要求1中的定义。
  11. 根据权利要求1-7任一项所述5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐作为sGC激动剂的应用。
  12. 根据权利要求1-7任一项所述5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其药学上可用的盐在制备治疗抗肺纤维化药物中的应用。
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