CS199697B2 - Způsob výroby derivátů pyrimido[ 1,2-a ] benzimidazolu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů pyritaido[ 1,2-a] benzimidazolu, které inhibují shlukování krevních destiček.

Vynález popisuje způsob výroby derivátů pyrimido [ 1,2-a ] benzimidazolu, obecného vzorce I

ve kterém jeden nebo dva ze symbolů A®, A⁷, A⁸ a A⁹, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupiny, a zbývající ze symbolů A⁶, A⁷, A® a A⁹ představují atomy vodíku, nebo jeden ze symbolů A®, A⁷, A® a A⁹ znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu ne8 bo 1-hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíků, a zbývající ze symbolů A®, A⁷, A⁸ a A⁹ představují atomy vodíku, nebo sousedící pár symbolů A®, A⁷, A® a A⁹ společně tvoří alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající dva ze symbolů A®, A⁷, A⁸ a A⁹ představují atomy vodíku, s tím, že pokud pouze jeden ze symbolů A®, A⁷, A® a A⁹ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alespoň jeden zbývající symbol A®, A⁷, A® a A⁹ má jiný význam než atom vodíku, vyznačující se tím, že se cyklizuje 2-aminobenzimidazolový derivát obecného vzorce III

A*

A®, A⁷, A® a A⁹ mají shora uvedený význam, a

Q představuje hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou deriváty 3,4-dihydropyrimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH]-onu, jehož cyklický systém bude pro účely vynálezu v následujícím textu číslován tak, jako v následujícím vzorci II

(II)

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v různých tautomerních formách, z nichž jedna je znázorněna vzorcem II. Je třeba zdůraznit, že používané strukturní označení a názvosloví se sice vztahuje na nejpravděpodobnější a převažující tautomerní formu, ale že do rozsahu vynálezu spadají i všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I, jakož i směsi těchto forem.

Dále je zřejmé, že v závislosti na charakteru substituentů A⁶, A⁷, A⁸ a A⁹, mohou sloučeniny obecného vzorce I obsahovat jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou být proto izolovány v racemických formách nebo v opticky aktivních formách. Vynález zahrnuje všechny racemické nebo opticky aktivní formy sloučenin obecného vzorce I, které vykazují shora zmíněné užitečné vlastnhsti. Je obecně známo, jak lze získat opticky aktivní formu — například rozštěpením formy racemické nebo provedením syntézy za použití opticky aktivního výchozího materiálu — a jak je možno zjistit biologické vlastnosti optických isomerů za pomoci testů popsaných dále.

jako příklady vhodných zbytků ve významu kteréhokoli ze symbolů A⁶, A⁷, A⁸ a A⁹ se uvádějí:

v případě atomu halogenu atom fluoru, chloru nebo bromu, v případě alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová, ethylová nebo propylová, v případě alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methoxylová, ethoxylová nebo isopropoxylová, v případě alkanoylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku skupina acetylová, propionylová nebo butyrylová, v případě 1-hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina hydroxymeťhylová, nebo skupina 1-hydroxyalkylová se 2 až atomy uhlíku, jako například skupina 1-hydroxyethylová, 1-hydroxypropylová nebo

1-hydroxybutylová a v případě alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylthioskupina nebo ethylthioskupina.

Vhodnou dvojvaznou alkylendioxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tvořenou sousedící dvojicí symbolů A⁶, A⁷, A⁸ a A⁹, je například mefhylendloxyskupina nebo isopropylidendioxyskupina.

Zvlášť výhodné skupiny sloučenin vyrobených podle vynálezu tvoří ty látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém (ij A⁷ nebo Á⁸ představuje kyanoskupinu, acetylovou skupinu, l-hydroxye,thylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, nebo (ii) A⁷ a A⁸ společně tvoří dvojvaznou methylendloxyskuplnu nebo oba tyto symboly představují methoxyskupiriy, ethoxyskupiny nebo isopropoxyskuplny, přičemž v obou těchto případech znamenají zbývající ze symbolů A⁶, A⁷, A⁸ a A⁹ atomy vodíku.

Specifickými výhodnými látkami podle vynálezu jsou 7- a 8-acetyl-, 7- a 8-benzoyl-, 7- a 8-kyano-, 7,8-diisopropoxy- a 7,8-methylendioxy-3,4-dihydr opyrimido [ 1,2-a ] benzimidazol-2(lH)-on.

Z těchto sloučenin je zvlášť výhodný 8-kyan-3,4-dihydropyrimido [1,2-a ] benzimidazol-2-(lHJ-on.

Cyklizace podle vynálezu se s výhodou provádí termicky záhřevem sloučeniny obecného vzorce III na teplotu v rozmezí například od 50 do 250 °C. V reakční směsi může být účelně přítomno inertní rozpouštědlo nebo ředidlo, například ethanol, dimethylformamid něho difenylether.

Pokud Q představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno tuto reakci účelně provádět v přítomnosti báze, například ethoxidu nebo methoxidu sodného, s výhodou v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v ethanolu či methanolu, při teplotě pohybující se například mezi 50 a 250° Celsia.

Znamená-li Q hydroxylovou skupinu, je možno shora zmíněnou cyklizaci provádět rovněž v přítomnosti dehydratačního činidla, například silné minerální kyseliny, jako polyfosforečné kyseliny, nebo. karbodiimidu, jako dicyklohexylkarbodiimidu, a účelně v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například chloroformu (v případě použití karbodiimidu), při teplotě pohybující se například od 15 do 100 °C.

Výchozí látky obecného vzorce III je možno připravit běžnými postupy, například postupy popsanými v příkladech provedení, znázorněnými v následujícím schématu 1, za použití příslušně substituovaného o-nitroanilinu jako výchozího materiálu.

Schéma 1

Sr.CFfcCW/CO-Q.

aebo

CWCH.CQQ,

Reakční činidla:

(a) báze, například kvartérní amoniumhydroxid, (b) vodík, paládium na uhlí, (c) broimkyan a pak silná báze, například hydroxid sodný, (d) silná vodná báze, například hydroxid sodný.

Alternativně je možno účelně postupovat tak, že se příslušně substituovaný o-nitro-chlorbenzen nebo -brombenzen nechá reagovat s 3-aminopropionovou kyselinou obecného vzorce IV

NH2CH2CH2CO.Q , (IV) ve kterém Q má shora uvedený význam, účelně při teplotě v rozmezí od 50 do 150^c Celsia, s výhodou v rozpouštědle nebo· řediU) dle, například ve 2-methoxyeťhanolu, a v přítomností akceptoru kyseliny, například hydrogenuhličitanu sodného. Tímto způsobem se získá meziprodukt obecného vzorce IIIA

který je možno použít při postupu ve smyslu shora uvedeného reakčního schématu 1.

Při práci způsobem podle vynálezu je možno výchozí látky obecného vzorce III účelně připravit a použít in sítu, bez jejich oddělování a čištění.

199897

Způsob podle vynálezu je zvlášť výhodný v tom ohledu, že při něm nevznikají polohové isomery v případě, že benzenový kruh benzimidazolového zbytku sloučeniny obecného vzorce III je asymetricky substituován.

Deriváty pyrimido [ 1,2-a] benzlmidazolu shora uvedeného obecného vzorce I inhibují shlukování krevních destiček. Tuto vlastnost je možno prokázat in vitro přidáním testované sloučeniny k míchanému vzorku lidského krevního plazmatu bohatého na krevní destičky, ošetřeného citrátem, a měřením účinku testované sloučeniny na zpoždění nebo redukci shlukování krevních destiček vyvolané přidáním kolagenu nebo adenosin-5‘-difosfátu. Při tomto testu sloučeniny obecného vzorce I výrazně inhibují shlukování krevních destiček v 10~⁴ molárních nebo nižších koncentracích.

Pouze pro ilustraci je možno uvést, že ekvlmolární směs 7- a 8-acetyl-3,4-dihydropyrimidoj 1,2-a ]benzimidazol-2(lH)-onu vykazuje při tomto testu výrazný inhibiční účinek v 10”⁶ molární koncentraci.

Jsou-li krevní destičky několik hodin skladovány a pak infúzí vneseny do těla zvířete nebo člověka, mají tendenci ztrácet většinu své hemostatické účinnosti. Sloučeniny, které inhibují shlukování krevních destiček in vitro·, jsou proto užitečné v tom ohledu, že pomáhají stabilizovat preparáty krevních destiček a tím zachovávat jejich hemostatickou aktivitu in vivo. Takovéto sloučeniny je proto možno přidávat například k plné krvi skladované delší dobu v krevních bankách, k plné krvi určené k cirkulaci izolovanými orgány před jejich transplantací nebo k cirkulaci v zařízeních srdce — plíce, a k suspenzím krevních destiček připraveným pro použití k léčbě vrozených cytopenií nebo cytopenií způsobených léčivy. ,

Schopnost sloučenin obecného vzorce I ínhibovat shlukování krevních destiček lze rovněž prokázat in vivo standardními testy na krysách nebo myších, u nichž byla vyvolána thrombocytopenie. Tak například se postupuje tak, že se krysám podá nejprve orálně testovaná sloučenina a po několika hodinách pak intravenózně adenosin-5‘-difosfát v dávce 5 mg/kg. Po 15 sekundách se odebere vzorek arteriální krve a elektronicky (za použití počítače Coulter) se spočtou krevní destičky. Zjištěný počet destiček se srovná s počtem destiček ve vzorku arteriální krve odebraném bezprostředně před aplikací adenosln-5‘-difosfátu. Aplikace adenosin-5‘-difosfáíu vyvolá značnou thrombocytopenii, jejíž maxima nastává zhruba po 15 sekundách. Sloučeniny inhibující tuto thrombocytopenii vyvolanou adenosin-5‘-difosfátem se považují za účinné.

V dalším standardním testu se osmi myším orálně podá testovaná sloučenina. Po 4 hodinách se čtyřem z těchto myší intravenčzně podá roztok kolagenu v dávce 1 mg/ /kg, v ředidle a zbývajícím myším, které slouží jako kontrolní skupina, se podá stejným způsobem pouze ředidlo. Po 1 minutě se od každé myši z obou skupin odebere vzorek arterlární krve a ve vzorcích se standardním způsobem zjistí počet krevních destiček. I v tomto· případě se sloučeniny inhibující thrombocytopenii vyvolanou kolagenem považují za účinné.

Účinnost jednotlivých konkrétních sloučenin obecného vzorce I in vivo· se nutně mění v závislosti na jejich přesné chemické struktuře, obecně však sloučeniny obecného vzorce I vykazují v jednom nebo obou shora popsaných testech in vivo účinnost v dávce 100 mg/kg nebo nižší, a to bez toho·, že by při podání účinné dávky byla pozorována toxicita nebo· jiné škodlivé vedlejší účinky. Pouze pro ilustraci je možno uvést, že ekvimolární směs 7- a 8-kyain-3,4-dihydropyťimido [ 1,2-a ]benzimidazol-2 {IH) -onu vykazuje při testu na thrombocytopeníi vyvolanou adenoisin-5‘-difosfátem, resp. kolagenem účinnost při orálním podání v dávce 25, resp. 50 mg/kg, aniž by byly pozorovány známky toxicity nebo škodlivé vedlejší účinky.

Sloučeniny inhibující shlukování krevních destiček in vivo se používají při léčbě nebo profylaxi thromhózy nebo chorob vedoucích k uzávěru cév.

Při použití in vivo se sloučeniny obecného vzorce I účelně aplikují ve formě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I společně s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.

Při použití k inhibici shlukování krevních destiček u teplokrevných živočichů je možno sloučeninu obecného vzorce I podávat intravenózně v denních dávkách od 0,2 mg/ /kg do 5 mg/kg. Alternativně je možno· sloučeninu obecného vzorce I podávat orálně v denních dávkách od 5 mg/kg do 20 mg/kg. Tyto celkové denní dávky je možno účelně podávat v několika dílčích dávkách. U lidí jsou výše zmíněné, dávky ekvivalentní celkové denní dávce od 25 mg do 350 mg při iníravenózním podání, resp. od 0,35 g do

1,4 g při podání orálním.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech platí následující pravidla:

(i) všechna odpařování se provádějí za sníženého· tliaku na rotační odparce, pokud není uvedeno jinak;

(iij pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechny operace při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C;

(lili] NMR spektra, pokud není uvedeno jinak, jsou protonovými spektry a měří se při 100 MHz v hexadeuterodimethylsulfoxidu jako rozpouštědle, za použití tetramethylsilanu jako vnitřního· standardu;

(•ivj uváděné výtěžky jsou výlučně pouze ilustrativní a v žádném případě nepředstavují maximální dosažitelné výtěžky.

Příklad 1

1,2 g 5-acetyl-2-amino-l-(2-kyanethyl)benzlmidazolu se ve 20 ml ethánolu obsahujícího 1,2 g hydroxidu draselného 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výsledná směs se zahustí na malý objem a přidá se k ní 20 ml vody. Vzniklý roztok se kyselinou octovou okyselí na pH 5 a nechá se 16 hodin stáit při teplotě 4 °C. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje a vysuší se suspendováním v toluenu a azeotropickou destilací této suspenze. Získá se 0,85 g 5-acetyL· -2-amlno-l- (2-karboxyethyl) benzimidazolu, který se necharakterlzuje, ale zpracovává se dále tak, že se 5 minut zahřívá na 250 ^CC. Vzniklý dehtovitý materiál se extrahuje třikrát vždy 10 ml 3 N kyseliny chlorovodíkové a kyselé extrakty se zalkaliizují přidáním nadbytku nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Vznikne hnědý pevný produkt, který po· promytí dimethylformamidem, acetonem a etherem poskytne 0,22 g 8-acetyl-3,4-dihydropyrlmldO'[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-onu tajícího nad 320 °C.

Analýza: pro C12H11N3O2.3/4 H2O vypočteno:

59,4 % C, 5,1 % H, 17,3 % N, nalezeno:

59,3 % C, 4,7 % H, 17,0 % N.

NMR (hodnoty 8 ]:

2,55 (singlet, 3 protony, COCHs),

3,0 (triplet, 2 protony, C3—Ha),

4,42 (triplet, 2 protony, C4—H2),

7,64 (dublet, 1 proton, Ce—H),

7,95 (multiplet, 1 proton, C7—Ή),

8,05 (singlet, 1 proton, Cg—H).

5-acetyl-2-amino-l- (2-kyaneithyl) benzimldazol používaný jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:

K suspenzí 10,0 g 4-amino-3-nitroacetofenonu ve 25 ml dioxanu se za míchání při teplotě 32 °C přidá 0,5 ml 45% roztoku cholin-hydrátu v methanolu. K směsi se při teplotě 32 ^C'C po částech přidá 3,3 g akrylonitrilu, teplota se zvýší na 50 °C a na této výši se udržuje 90 minut. K husté reakční směsi se přidá 50 ml etheru a vyloučený pevný produkt se odfiltruje. Získá se 11,2 g 4-(2-kyanethy lamino)-3-nitroacetofeinonu o teplotě tání 138 až 142 ^CC.

Rofetok 10,2 g 4-(2-kyanethylamino)-3-nitroacetofenonu ve 200 ml ethánolu se hydrogenuje v přítomnosti 1 g 10% (hrnotnost/hmotnost) paládia na uhlí. Po odeznění pohlcování vodíku se k směsi přidá 50 ml 3 Ň kyseliny chlorovodíkové, směs se protřepe a zfiltiruje se. Filtrát se zalkalizuje přidáním nadbytku vodného roztoku uhličitanu sodného, vysrážený pevný produkt Se odfiltruje, promyje se nejprve vodou a pak acetonem. Získá se 6,2 g 4-(2-kyanethylamino)-3-acetofenonu o teplotě tání 170 až 173 °C. Tento produkt se rozpustí ve 200 ml methanolu a k roztoku se přidá 3,5 g bromkyanu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 200 ml vody a k výsledné směsi se přidává roztok uhličitanu sodného až k dosažení pH 7. Získá se 3,6 gramu 5-acetyl-2-amlno-l-(2-kyanethyl)benzimidazolu, jehož IČ spektrum obsahuje pásy při v 3460, 3340, 2260, 1650 a 1610 cm¹. Příklad 2

K roztoku 6,1 g 3-(2-amino-5-benzoylbenzimldazol-l-yl)propionové kyseliny ve 30 ml methanolu se přidá 30 ml nasyceného methanolického roztoku chlorovodíku.

Směs se nechá 16 hodin stát při teplotě · místnosti, pak se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě.' pH roztoku se přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitianu sodného nastaví na hodnotu 8,5 a roztok se extrahuje třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se.

Získá se olejovitý methy 1-3-(2-amino-5-be.nzoylimidazol-l-yljpropionát, který se rozpustí v 60 ml methanolu a roztok se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Vysrážený pevný produkt se shromáždí a promyje se postuphě methanolem, acetonem a etherem, čímž se získá 3,4 g 8-benzoyl-3,4-dihydropyrimido[l,2-a]benzi'midazol-2(lH)-onu o teplotě tání 323 až 330 ^CC. '

Analýza: pro C17H13N3O2 vypočteno:

70,1 % C, 4,5 % H, 14,4 % N,

69,9 % C, 4,4 % H, 14,0 % N,

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:

K směsi 10,1 g 3-aminopropiomové kyseliny (/S-alaninu) a 9,6 g hydrogenuhličltanu sodného ve 100 ml 2-methoxyethanolu se přidá 10 g 4-chlor-3-nitrobenzofenonu, výsledná směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, vylije se do 250 ml vody s ledem a přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se okyselí na pH 3. Vyloučený pevný produkt po- ·/ skytne po odfiltrování, promytí vodou a vysušení na vzduchu 12,1 g 3-(4-benzoyl-2-nitroanilinojpropionové kyseliny o teplotě tání 170 až 175 °C.

g této kyseliny se rozpustí ve 100 ml ethánolu a hydrogenuje se v přítomnosti 0,6 gramu 10% (hmotn ost/hmotnost) paládia na uhlí až do odeznění spotřeby vodíku. Po přidání 100 ml vody a 3,72 g bromkyanu se směs nechá 16 hodin reagovat při teplotě místnosti a pak se odpaří. K zbytku se přidá 50 ml vody, vodná fáze se od dehtovitého materiálu oddělí dekantací a přídavkem

199887 koncentrovaného vodného roztoku amoniaku se její pH uipraví na hodnotu 4. Získá se

6,1 g 3-(2-amlno-5-benzoylbenzimidazol-l-yl) propionové kyseliny ve formě pevné látky o teplotě tání 325 až 330 °C.

P ř í k 1 a d 3

Za použití obdobného postupu jako· v příkladu 2 še termickou cyklizací methylesteru 3-(5-kyan-2-aminobenzimidazol-l-yljpropionové kyseliny (který se připraví ve formě oleje o vyhovující čistotě esterifikaci propionové kyseliny methanolickýim chlorovodíkem), získá v prakticky kvantitativním výtěžku pevný 8-kyan-3,4-dlhydropyrlmido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on tající nad 340^c Celsia.

Analýza: pro CuHeNtO vypočteno:

62,3 % C, 3,8 °/o H, 26,4 % N, nalezeno:

61,8 % C, 3,7 % H, 26,0 % N.

Obdobně jako analogický výchozí materiál v příkladu 2 se připraví i výchozí 3-(5-ky an-2-aminobenzimidazol-l-yl) propionová kyselina ve formě pevné látky tající nad 320 °C, a to z 3-(4-kyan-2-nitroanilinojpropioinové kyseliny, která sama se získá reakcí /3-alaninu s 4-chlor-3-nitrobenzonltrilem ve formě pevné látky o teplotě tání 200 až 205 °C.

Příklady 4 až 10

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se termickou cyklizací příslušných methyleeterů obecného vzorce

získají ve výtěžku 60 až 85 % následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I:

Příklad číslo	A®	A7	A®	A9	Teplota tání CCC)	Analýza ('%) nalezeno vypočteno
4	H	CHs	CH3	H	320 — 333	C12H13N3O:
						C: 66,9 H: 6,1 N: 20,0	C: 67,0 H: 6,0 N: 19,5
5	CH3	H	H	CH3	270 — 271	C12H13N3O:
						C: 67,0 H: 6,1 · N: 19,3	C: 67,0 H: .6,0 N: 19,5
6	H	i-CsH7O	1-C3H7O	H	263 — 266	C16H21N3O3:
						C: 63,3 H: 7,0 N: 13,5	C: 63,4 H: 6,9 N: 13,9
7	H	—	OCH2O—	H	> 330	C11H9N3O3:
						C: 57,0 H: 3,8 N: 18,0	C: 57,1 H: 3,9 N: 18,2
8	H	H	CHOH . CH3	H	270 — 278	C12H13N3O2:
						C: 62,1 H: 5,6 N: 17,9	C: 62,3 H: 5,6 N: 18,2
9	H	Cl	Cl	H	345	C1&H7N3OCI2:
						C: 46,9 H: 2,8 N: 16,4	C: 46,9 H: 2,7 N: 16,4
10	H	CHsO	CH3O	H	264 — 265	C12H13N3O3: C: 58,0 C: 58,3 H: 5,2 H: 5,3 N: 16,8 N: 17,0

Potřebné výchozí estery je možno připravit běžnými postupy, analogickými postupům používaným pro přípravu výchozích látek v příkladech 1 až 3.

Příklad 11

Roztok 0,5 g 3-(5-kyan-2-aminobenziimidazol-l-yljpropionové kyseliny v 5 ml dime14 thylformamidu se 2 dny zahřívá na 95 až 100 °C, během kteréžto doby se pozvolna vylučuje pevný produkt. Směs se ochladí na 20 až 25 ^CC, pevný produkt se odfiltruje, promyje se 5 ml studeného dimethylformamidu a vysuší se. Získá se 0,32 g 8-kyan-3,4-dihydropyrimido [ 1,2-a] benzimidazol-2 (1H ] -onu tajícího nad 320 °C, majícího uspokojivou analýzu odpovídající vzorci CnHeNáO.

Claims (5)

1. PREDMĚT

   1. Způsob výroby derivátů pyrlmidof 1,2-a ]benzimidazolu, obecného vzorce I ve kterém jeden nebo dva ze symbolů A⁸, A⁷, A⁸ a A⁹, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atoimy uhlíku, alkyíthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo kyanoskupiny, a zbývající ze symbolů A⁶, A⁷, A⁸ a A⁹ představují atomy vodíku, nebo jeden ze symbolů A⁸, A⁷, A⁸ a A⁹ znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo 1-hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a zbývající ze symbolů A⁸, A⁷, A⁸ a Á⁹ představují atomy vodíku, nebo sousedící pár symbolů A⁶, A⁷, A⁸ a A⁹ společně tvoří alkylendíoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a zbývající dva ze symbolů A⁸, A⁷, A⁸ a A⁹ představují atomy vodíku, s tím, že pokud pouze jeden ze .symbolů A⁸, A⁷, A⁸ a A⁹ znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alespoň jeden zbývající symbol A⁸, A⁷, A⁸ a A⁹ má jiný význam než atom vodíku, vyznačující se tím, že se cyklizuje 2-aminobenzimMazolový derivát obecného vzorce III

   YNALEZU

   A* ve kterém

   A⁶, A⁷, A⁸ a A⁹ mají shora uvedený význam, a

   Q představuje hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém

   A⁸ znamená kyanoskupinu, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo 1-hydroxyethylovou skupinu,

   A⁸, A⁷ a A⁹ znamenají atomy vodíku a

   Q má význam jako v bodu 1.
3. 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí termicky při teplotě 50 až 250 ^aC, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla.
4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém

   Q znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskuipinu a

   A⁸, A⁷, A⁸ a A⁹ mají význam jako v bodu 3, a cyklizace se provádí v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle nebo ředidle.
5. 5. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použiji výchozí látky obecného vzorce III, ve kterém

   Q znamená hydroxylovou skupinu a

   A⁸, A⁷, A⁸ a A⁹ mají význam jako v bodu 1 nebo 2, a cyklizace se provádí v přítomnosti dehydratačního činidla při teplotě od 15 do 100 °C, popřípadě v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla.