RU2180333C2 - Производные фенантридина, способы их получения и лекарственные средства, содержащие производные фенантридина - Google Patents

Производные фенантридина, способы их получения и лекарственные средства, содержащие производные фенантридина Download PDF

Info

Publication number
RU2180333C2
RU2180333C2 RU98108615/04A RU98108615A RU2180333C2 RU 2180333 C2 RU2180333 C2 RU 2180333C2 RU 98108615/04 A RU98108615/04 A RU 98108615/04A RU 98108615 A RU98108615 A RU 98108615A RU 2180333 C2 RU2180333 C2 RU 2180333C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenanthridine
derivatives
general formula
residue
radical
Prior art date
Application number
RU98108615/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98108615A (ru
Inventor
Бернд КЛЕМЕНТ (DE)
Бернд КЛЕМЕНТ
Маттиас ВАЙДЕ (DE)
Маттиас Вайде
Original Assignee
Бернд КЛЕМЕНТ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бернд КЛЕМЕНТ filed Critical Бернд КЛЕМЕНТ
Publication of RU98108615A publication Critical patent/RU98108615A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2180333C2 publication Critical patent/RU2180333C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным фенантридина общей формулы I и II, а также их солям, где R1 представляет собой ароматический карбоциклический остаток, который происходит от бензола или нафталина, или представляет собой гетероциклический остаток, который происходит от фурана, тиофена или пиридина, причем R1 может иметь один или несколько заместителей, и эти заместители выбраны из моноамино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкил-, алкокси-, алкиленокси- и галогеногруппы, a R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или разньми, представляют собой атом водорода, алкоксильный остаток, алкиленоксильный остаток, атом галогена или нитрогруппу. Также раскрыты способы получения указанных соединений и лекарственное средство, обладающее противоопухолевой, антимикробной, противогрибковой, противовирусной и противовоспалительной активностью, содержащее эти соединения. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве лекарственного препарата. 4 с. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 11 ил.
Figure 00000001

Figure 00000002

Description

Изобретение относится к новым производным фенантридина, которые имеют аминогруппу в 6-м положении, к способу их получения, а также к лекарственным средствам, содержащим эти производные фенантридина.
Известные до сих пор способы синтеза бензо[с]фенантридинов, их 11,12-дигидропроизводных и подобных соединений очень сложны. Здесь следует назвать метод Робинзона и др. на основе циклизации Бишлера-Напиральского, а также метод Ниномия и др., основанный на фотоциклизации енамидов или Шамма и др. и Кушмана и др. на основе циклизации Дикмана-Торпа. Все эти способы содержат много стадий. (I. Ninomya, Т. Naito: Sinthesis of the benso[c]phenantridine alkaloids. Recent. Dev. Nat. Carbon compd. 10, 11-90 (1984) и цитируемая там литература). Производные бензо[с]фенантридинов и их противоопухолевое воздействие известны из "Фармации-44", с.593-597 (1989). Производные фенантридина описаны также в "Тетраэдроне-49", с.10305 - 10316 (1993), в "J. Chem. Soc. Perkin Trans", 1, с. 1137-1140 (1983) и в "J. Med. Chem.", 36, с. 3686-3692 (1993). В публикациях "J. Med. Chem." и "Тетраэдрона" описаны только производные с одной аминогруппой в 6-м положении, однако она в каждом случае замещена. Другие производные до сих пор не описаны. Это объясняется прежде всего тем, что известные в настоящее время производные синтезированы сложным и неэкономичным путем. Поэтому получение других производных фенантридина было до сих пор невозможным.
Исходя из этого данное изобретение имеет задачей описать новые производные фенантридина, способ их получения, а также их применение.
В отношении производных фенантридина задача решается с помощью отличительных признаков п. 1 формулы изобретения, в отношении способа получения - с помощью отличительных признаков п.5 формулы изобретения. Относящийся к изобретению способ применения этих производных фенантридина приведен в п. 10 формулы изобретения. В зависимых пунктах описаны предпочтительные реализации.
В соответствии с п.1 формулы изобретения новые производные фенантридина определяют с помощью общих формул I и II,
Figure 00000006

Figure 00000007

где R1 представляет собой атом водорода, ароматический карбоциклический или гетероциклический остаток, а R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, алкоксильный остаток, алкиленоксильный остаток, атом галогена или нитрогруппу.
Под ароматическим карбоциклическим остатком R1 следует прежде всего понимать остатки, которые происходят от бензола, нафталина, антрацена, фенантрена и пирена. Под ароматическим гетероциклическим остатком R1 прежде всего имеются в виду остатки, происходящие от фурана, тиофена, пиридина, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,3-триазола, бензофурана, бензоксазола, бензимидазола, бензотиазола, а также от соответствующих нафто-аналогов названных бензо-пятичленных гетероциклов, а также от индола, хинолина и изохинолина. Ароматические карбоциклические или гетероциклические остатки могут иметь один или несколько заместителей.
При этом в качестве заместителя прежде всего подходят группы и/или атомы, инертные в условиях реакции, такие как моноаминные группы, алкиламинные группы, диалкиламинные группы, алкильные группы, алкоксильные группы, алкиленоксильные группы и галогены.
С точки зрения выявленных фармакологических свойств особенно важны те производные, у которых R2 и R3 представляют собой водород, a R1 - водород, незамещенный фенильный остаток, фенильный остаток с одним или несколькими метоксильными группами или N,N-диметиламинная функция. При этом следует особо выделить те производные, у которых R1 представляет собой замещенный или незамещенный фенильный остаток, прежде всего 2,4-диметоксифенил или 3,4-диметоксифенил. Особенно предпочтительны 2,4-диметоксифенилпроизводные.
Относящиеся к изобретению производные фенантридина легко образуют физиологически приемлемые соли. Такими солями являются, например, соли с неорганическими и органическими кислотами, такие как дигидрохлориды, гидробромиды и сульфаты. Особенно удачно получают приемлемые соли органических кислот с алифатическими моно- и дикарбоновыми кислотами. Примерами таких солей являются ацетаты, малеаты и фумараты.
Соединения можно идентифицировать с помощью ИК- и ЯМР-спектроскопии.
Изобретение относится также к способу получения производных фенантридина. Заявителю удалось показать, что относящиеся к изобретению производные фенантридина можно получать путем простого взаимодействия соответствующим образом замещенных альдегидов с соответствующим образом замещенным метилбензонитрилом. В частности, при этом приводят во взаимодействие альдегид формулы III
R1 - СНО III
где R1 имеет значения, указанные выше, с 2 молями 2-метилбензонитрила формулы IV
Figure 00000008

где R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, в присутствии основания в апротонном диполярном растворителе и после осаждения, на следующей стадии проводят дегидрирование по общепринятому методу с соответствующим дегидрирующим средством в присутствии или в отсутствие растворителя. Ход реакции можно описать следующим образом:
Figure 00000009

В качестве апротонного диполярного растворителя для рассматриваемой реакции применяют прежде всего амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид, диэтилацетамид, гексаметилтриамид фосфорной кислоты и гексаметилтриамид фосфорной кислоты или мочевины, такие как тетраметиловая мочевина, 1,3-диметилтетрагидро-2-пиримидинон и 1,3-диметилимидазолидинон или диметилсульфоксид.
В качестве основания можно применять, например, гидриды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как гидрид натрия, амиды щелочных металлов, такие как амид натрия, метилацетамид натрия, алкоголяты щелочных, щелочноземельных металлов или алкоголят алюминия, такие как трет-бутилат калия, метилат натрия, этилат натрия или этилат алюминия.
Реакцию можно проводить следующим образом: к раствору основания в соответствующем диполярном апротонном растворителе при пропускании инертного газа медленно, по каплям, добавляют раствор соединений III и IV в том же растворителе. После нескольких часов реакции при температуре от 35o до 50oС в присутствии инертного газа смесь вливают в ледяную воду и размешивают с органическим растворителем. Органическую фазу собирают и при добавлении галогеноводородной кислоты или путем смешивания с соответствующей органической или неорганической кислотой из остатка получают 6-амино-11,12-дигидробензо[с]фенантридин II в качестве осадка или, используя водный раствор кислоты, изолируют из водной фазы после нейтрализации и осаждения основания. 6-амино-11,12-дигидробензо[с]фенантридин II можно далее дегидрировать общеизвестными методами с помощью соответствующего дегидрирующего средства в присутствии или в отсутствие инертного растворителя до получения 6-аминобензо[с]фенантридина I.
Следует особенно подчеркнуть, что способом, относящимся к изобретению, синтезируют производные фенантридина, которые имеют в 11-м положении замещенный или незамещенный фенильный остаток. Необычно то, что возможен синтез с помощью вышеприведенной простой реакции, причем в зависимости от выбора исходных продуктов можно получить множество различных вариантов конечного продукта.
Установлено также, что вышеприведенные производные фенантридина обладают выраженным противоопухолевым, антимикробным, противогрибковым, противовирусным и противовоспалительным действием. Для проверки фармакологических свойств соединения с общей формулой I и II исследовались "in-vitro-противоопухолевым скринингом" в Национальном институте рака (NCI), Бетесдал, Мериленд, США. Исследовали около 58 различных человеческих опухолевых клеточных линий, происходящих от девяти видов рака (лейкемия, немелкоклеточная карцинома легкого, рак толстой кишки, рак ЦНС, меланома, рак яичника, почки, простаты, груди). Для определения активности эти соединения приводили в соприкосновение с опухолевыми клетками на два дня и сразу после этого путем определения белковой биомассы сульфородамином В (SRB) отмечали задержку роста. Необработанная культура служила контролем.
Например, перхлорат 6-амино-11-(2,4-диметоксифенил)бензо[с]фенантридина в процессе исследований показал задержку роста. Примечательно, что проявили активность те соединения, которые не относятся к категории противоопухолевых препаратов, подвергавшихся подобным исследованиям. То есть здесь открывается совершенно новый спектр воздействия.
На основе вышеприведенных данных построены кривые изменения активности этих соединений в зависимости от дозы (фиг.1 - 9). Девять различных фигур относятся к различным формам рака. В каждом случае отмечен процентный рост в зависимости от концентрации соединения (log10 молярной концентрации). Отдельные кривые каждого вида соответствуют различным клеточным линиям этой формы рака, которые поясняются внизу в их условном сокращении. Горизонтальные линии означают процентный рост +100, +50, 0, -50 и -100. Например, 100%-й рост означает отсутствие изменений в росте через 2 дня без добавления субстанции. По отдельным кривым видно, что процентный рост замедляется с увеличением концентрации.
Таким образом, изобретение относится также к лекарственным средствам, содержащим описанные выше производные фенантридина. При этом лекарственный препарат содержит по меньшей мере одно производное фенантридина по описанному выше образцу и одновременно как минимум один инертный фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В качестве производного фенантридина предпочтительно производное формулы I, где R1 обозначает 2,4-метоксифенильный остаток, а R2 и R3 - водород. Эти соединения можно применять орально, локально или парентерально, а также в форме суппозиторев. Пероральное применение предпочтительно. Их можно также применять в виде основания или физиологически приемлемой соли. Чтобы получить лекарственный препарат соединение смешивают с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Для орального применения целесообразно изготавливать препарат в форме капсул или таблеток, которые могут к тому же обладать замедленным действием. Препарат можно также выпускать в виде драже или сиропа. Удобными локальными формами препарата могут быть соли, лосьоны, кремы, порошки и спрей.
Далее изобретение подробно поясняют на нескольких примерах.
Примеры.
Получение 6-амино-11,12-дигидробензо[с]фенантридина II
Пример 1.
Хлорид 6-амино-11,12-дигидробензо[с]фенантридина:
Раствор 2,47 г (22 ммоль) КОВut в 20 мл DMPU помещают в атмосферу азота и медленно, каплями по 2 мл через каждые 15 мин вливают в него раствор 300 мг (10 ммоль) параформальдегида и 2,34 г (20 ммоль) метилбензонитрила в 12 мл DMPU в противотоке азота. Через шесть часов реакции, протекающей при 35o в присутствии азота, смесь вливают в раствор 2,2 г (40 ммоль) хлорида аммония в 100 мл ледяной воды и трижды перемешивают со 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы фильтруют через вату, ведут отгонку в роторном испарителе приблизительно до 100 мл и тщательно перемешивают с 3-н соляной кислотой. Отгонку продолжают до образования значительного осадка и оставляют на ночь в холодильнике. Осадок отделяют, моют в небольшом количестве дихлорметана, высушивают и перекристаллизуют из метанола/дихлорметана. Получают хлорид 6-амино-11,12-дигидробензо[с]фенантридина. Светло-желтые плоские кристаллы, выход: 16% от теор, Т.пл. 350oС - ИК (КВr): ν = 3244 cm-1, 3102, 2946, 1654, 1630, 1616. 1Н ЯМР (360 МГц, [D6] DMSO):δ = 3,0 (mc, 2H, -СН2-), 3,08 (mc, 2H, -СН2-), 7,43 (mc, 3H, Ar-H), 7,77 (t,lH, Ar-H), 8,02 (t, 1H, Ar-H), 8,16 (d, 1H, Ar-H), 8,27 (mc, lH, Ar-H), 8,60(d, 1H, Ar-H), 9,49 (br, 2H, -NH2), 13,78 (br, 1H, ≡N+-H).
C17H15N2Cl (292,77) Расчетное количество: С 72,21 Н 5,35 N 9,91. Экспериментальное к-во: С 72,13 Н 5,35 N 9,99.
Пример 2.
Хлорид 6-амино-11,12-дигидро-11-фенилбензо[с]фенантридина
К раствору 2,47 мг (22 ммоль) КОВut в 20 мл DMPU в атмосфере азота медленно по каплям добавляют раствор 1,06 г (10 ммоль) бензальдегида и 2,34 г (20 ммоль) 2-метилбензонитрила в 5 мл DMPU. После пяти часов смешивания в атмосфере азота при 35oС реакционную смесь вливают в раствор 2,2 г (40 ммоль) хлорида аммония в 100 мл ледяной воды и трижды встряхивают с 100 мл дихлорметана. Органическую фазу фильтруют через вату, ведут отгонку в роторном испарителе приблизительно до 100 мл и хорошо перемешивают с 3-н соляной кислотой. Образующийся осадок отделяют, промывают дихлорметаном и высушивают. После перекристаллизации из метанола/дихлорметана получают хлорид 6-амино-11,12-дигидро-11-фенилбензо[с]фенантридина. Светло-желтые плоские кристаллы, выход: 52% от теор., Т.пл. 355oС. - ИК(КВr):ν = 3446 cm-1, 3076, 1662, 1620, 1570. -1Н ЯМР (400МГц, [D6]DMSO): δ = 3,18 (mc, 1H, 12-H), 3,56 (mc, 1H, 12-H), 4,95(mc, 1H, 11-H), 7,09 (mc, 5H, C6H5-), 7,24 (d, 1H, Ar-H), 7.35 (t, 1H, Ar-H), 7,44 (t, 1H, Ar-H), 7,74 (mc, 1H, Ar-H), 7,91 (mc, 2H, Ar-H), 8,3 (d, 1H, Ar-H), 8,61 (d, 1H, Ar-H), 9,3 (br, 2H, -NH2), 13,7 (br, 1H, ≡N+-H).
C23H19N2Cl (358,87) Расчет. С 76,98 Н 5,34 N 7,81. Эксп. С 76,52 Н 5,37 N 7,75.
Пример 3.
Хлорид 6-амино-11.12-дигидро-11-(3,4-диметоксифенил)бензо[с]фенантридина
Аналогично примеру 2 светло-желтые игольчатые кристаллы, выход: 53% от теор, . Т. пл. 205oС (метанол/вода). - ИК (КВr): ν = 3438 cm-1, 3268, 3106, 2938, 1648, 1616, 1584. -1НЯМР (400 МГц, [D6]DMSO): δ = 3,08 (mc, 1H, 12-Н), 3,42 (mc, 1H, 12-Н), 3,61 (s, 3H, -ОСН3), 3,99 (s, 3H, -ОСН3), 5,02 (mc, 1H, 11-H), 6,04 (mc, 1H, Ar-H), 6,21 (mc, 1H. Ar-H), 6,61 (mc, 1H, Ar-H), 7,20 (d, 1H, Ar-H), 7,34 (t, 1H, Ar-H), 7,43 (t, 1H, Ar-H), 7,63 (d, 1H, Ar-H), 7,73 (t, 1H, Ar-H), 7,91 (t, 1H, Ar-H), 8,36 (d, 1H, Ar-H), 8,61 (d, 1H, Ar-H), 9,56 (br, 2H, -NH2), 13,85 (br, 1H, ≡N+-H).
C25 Н23N2O2Cl (418,92) Расчет. С 71,68 Н 5,53 N 6,69; Эксп. С 70,95 Н 5,37 N 6,80.
Получение 6-аминобензо[с]фенантридина I
Пример 4.
Перхлорат 6-аминобензо[с]фенантридина
К раствору 250 мг (1,02 ммоль) 6-амино-11,12-дигидробензо[с]фенантридина в 15 мл диоксана добавляют раствор 404 мг (1,7 ммоль) DDQ в 35 мл диоксана и нагревают при дефлегмации в течение четырех часов. Затем охлажденный раствор вливают в раствор гидрокарбоната натрия и перемешивают с диэтиловым эфиром. Фазу диэтилового эфира промывают один раз разбавленным гидрокарбонатом натрия и трижды водой. После добавления 70% перхлорной кислоты выпадает осадок. После высушивания и перекристаллизации из метанола получают коричневые игольчатые кристаллы, выход: 44% от теор., Т.пл. 325oС. - ИК(КВr): ν = 3404 cm-1, 33,48, 32,98, 3276, 3234, 1666, 1616. - 1H ЯМР (300 МГц, [D6]DMSO): δ = 7,82 (mc, 3H. Ar-H), 8,0 (d, 1H, Ar-H), 8,13 (mc, 2H, Ar-H), 8,56 (mc, 2H, Ar-H), 8,69 (d, 1H, Ar-Н), 8,83 (d, 1H, Ar-H), 9,73 (br, 2H, -NH2), 12,84 (br, 1H, ≡N+-H).
C17H13N2O4Cl(344,06) Расчет. C59,29 H 3,81 N 8,14. Эксп. C 59,23 H 3,83 N 8,24.
Пример 5.
Перхлорат 6-амино-11-фенилбензо[с]фенантридина
Аналогично примеру 1. Серо-коричневые игольчатые кристаллы, выход: 50% от теор. , Т. пл. 345oС. - ИК (KBr) ν = 3412 cm-1, 3358, 3310, 3226, 1668, 1642, 1612. - 1H ЯМР (300 МГц, [D6] DMSO): δ = 7,51 (mc, 7H, Ar-H), 7,80 (mc, 4H, Ar-H), 8,15 (d, 1H, Аr-Н), 8,66 (mc, 2H, Аr-Н), 9,88 (br, 2H, -NH2), 12,8 (br, 1H, ≡N+-H).
С23H17N2O4Cl (420,09) Расчет. С 65,70 H 4,08 N 6,67. Эксп. С 65,67 H 4,03 N 6,67.
Пример 6.
Перхлорат 6-амино-11-(2.4-диметоксифенил)бензо[с]фенантридина
Аналогично примеру 1. Темно-коричневые игольчатые кристаллы, выход: 45% от теор. , Т. пл. 336oС. - ИК (KBr):ν = 3418 cm-1, 3352, 3302, 3270, 1660, 1608. - 1Н ЯМР (300 МГц, [D6] DMSO): δ = 3,38 (s, 3Н, -ОСН3), 3,87 (s, 3Н, -ОСН3), 6,69 (mc, 1H, Ar-H), 6,77 (mc, 1H, Ar-H), 7,34 (mc, 1H, Ar-H), 7,77 (mc, 6H, Ar-H), 8,11 (mc, 1H, Ar-H), 8,77 (mc, 2H, Ar-H), 9,72 (br, 2H, -NH2); 12,58 (br, 1H, ≡N+-H).
C25 H21N2О6Cl (480,19) Расчет. С 62,49 H 4,41 N 5,83. Эксп. С 62,56 H 4,30 N 5,87.
Конденсация замещенных 2-метилбензонитрилов и широкого ряда альдегидов с трет-бутилатом калия в диполярном апротонном растворителе, таком как DMPU или DMEU, с последующим дегидрированием с использованием DDQ представляет собой удобный способ синтеза 6-аминобензо[с]фенантридинов.
Полностью в соответствие с этим способом синтезировали 21 производное и изучали фармакологическую активность части полученных соединений. В таблице 1 представлены все заместители, находящиеся в положении 11 гидрированных (X) и дегидрированных (Ха) 6-аминобензо[с]фенантридинов.
Figure 00000010

Figure 00000011

О производных 1-5 сообщалось в М. Weide, PhD-Thesis, University of Kiel, Germany (1995), тогда как соединения 6-21 описаны в U. Wolshendorf, PhD-Thesis, University of Kiel, Germany (2000).
Было обнаружено, что эти соединения обладают цитотоксическими и противоопухолевыми свойствами. Исследовали соединения 2 и 5а, о которых сообщалось ранее, но их пригодность для медицинского применения является ограниченной.
Однако 8 из новых 6-аминобензо[с]фенантридинов (6, 6а, 7, 7а, 9, 9а, 14, 14а) были исследованы и показали улучшенные фармакологические свойства [U. Wolschendorf, PhD-Thesis, University of Kiel, Germany (2000)].
В частности, три новых соединения (фиг. 10, формулы 6, 6а и 7) проявили превосходную цитотоксическую и противоопухолевую активность.
Эти соединения дают лучшие результаты в in vitro-, также как и в in vivo-скрининге в Национальном институте рака (NCI), Бетесдал, Мэриленд, США, по сравнению с другими ранее исследованными соединениями.
Первая часть системы исследования NCI состоит из "in vitro противоопухолевого скрининга" [A. Monks et al; J. Ntl. Cancer Inst. 83, 757-765 (1991)] . Лекарственный тест первого уровня представляет собой панель с 60 клеточными линиями человеческих опухолей, которые организованы в субпанели, представляющие лейкемию, меланому, а также рак легких, толстой кишки, почки, яичника, простаты и центральной нервной системы. Основной задачей теста, характеризующегося болезнями, является облегчение открытия новых соединений с потенциальной противоопухолевой активностью специфичной в отношении клеточных линий или субпанелей. В протоколе скрининга каждая клеточная линия инокулируется на микротитрационные планшеты, затем предварительно инкубируется в течение 24 часов. Затем исследуемые агенты добавляют в пяти 10-кратных разведениях, начиная с концентрации 10-4 моль/л, и культуру инкубируют в течение дополнительных 48 часов. Для каждого исследуемого агента создают профиль доза-ответ. Определение конечного значения клеточной жизнеспособности или клеточного роста осуществляют путем фиксации клеток in situ с последующим окрашиванием связывающимся с белками красителем сульфородамином В (SRB). SRB связывается с основными аминокислотами клеточных макромолекул; растворенное красящее вещество оценивается спектрофотометрически для того, чтобы определить относительный клеточный рост или жизнеспособность у обработанных и необработанных клеток [Р. Skehan et al., J., Ntl. Cancer Inst. 82, 1107-1112 (1990)].
Цитотоксическая активность исследуемых агентов представлена "средней точкой среднего графика" (MG MID). Для каждой клеточной линии требуется различная концентрация исследуемого соединения для того чтобы снизить клеточный рост до 50%. Таким образом, для каждого агента существует 60 концентраций. Средняя величина десятичных логарифмов этих 60 концентраций представляет собой MG MID исследуемого агента. (См. таблицу 2).
Ранее исследованный 6-амино-11-(2',4'-диметоксифенил)бензо[с]фенантридин (5а) показал MG MID = -6,17, тогда как новое соединение 6а проявляет MG MID = -6,65. Таким образом, это новое производное является более сильнодействующим цитотоксическим агентом, так как необходима меньшая концентрация для достижения того же самого цитотоксического эффекта, чем концентрация соединения, упомянутого перед ним. Величины MG MID всех исследуемых соединений представлены в таблице 2. Таблица показывает, что соединения 7а и 9а также имеют меньшие величины MG MID, чем соединение 5а. Таким образом, три производных - 6а, 7а и 9а - проявляют повышенную цитотоксическую активность по сравнению с 5а в in vitro-противораковом скрининге NCI.
Успешно прошедшие этот скрининг исследуемые агенты затем изучаются в предварительной in vivo-системе. В этом "анализе с пустотелыми волокнами in vivo" [J. Plowman et al., Human Tumor Xenograph Models in NCI Drug Development, 101-125 (1997) в Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, an Approval. B. Teicher, ed., Humana Press, Inc. Totowa, New Jersey] каждое соединение исследуется в отношении к стандартной панели с 12 клеточными линиями человеческих опухолей, которые используются также в in vitro-скрининге. Культивируемые опухолевые клетки собирают и ресуспендируют с желаемой клеточной плотностью (2-10 *106 клеток/мл). Суспензией клеток наполняют поливинилиденовые пустотелые нити (1 мм I.D.) с отсечкой молекулярной массы, составляющей 500,00 Да. Пустотелые нити термически склеивают через интервалы в 2 см, предварительно инкубируют в течение 24-48 часов и затем имплантируют. Для каждого эксперимента готовят в сумме 3 разных опухолевых линии, так что каждая мышь получает 3 интраперитонеальных имплантата (по 1 от каждой опухолевой линии) и 3 подкожных имплантата (по 1 от каждой опухолевой линии). В день, когда осуществляют имплантацию, пробы каждой опухолевой клеточной линии количественно оценивают на жизнеспособную клеточную массу путем стационарного анализа МТТ с тем, чтобы узнать время, когда клеточная масса равна 0, чтобы можно было определить цитостатическую и цитоцидную способность исследуемого соединения. Мышей лечат экспериментальными агентами, начиная с 3 или 4 дня после имплантации волокон, и продолжая введение агента один раз в день до общего количества, составляющего 4 дозы. Каждый агент оценивают при помощи интраперитонеальных инъекций при 2 уровнях доз у 3 мышей/на дозу/на эксперимент. Контроли с носителем состоят из 6 мышей, получающих только соединение-растворитель. Волокна собирают из мышей на следующий день после четвертой обработки соединением и подвергают стационарному МТТ анализу в конечной точке. Оптическую плотность каждой пробы определяют спектрофотометричеки при 540 нм и высчитывают среднее значение для каждой пролеченной группы. Рассчитывают чистый процентный клеточный рост в каждой пролеченной группе и сравнивают с чистым процентным клеточным ростом в контролях, обработанных носителем.
Оценка исследуемых агентов возможна на основе нескольких критериев анализа с пустотелыми волокнами. Они включают в себя: (1) уменьшение чистого клеточного роста на 50% или более в 10 из 48 возможных исследуемых комбинаций (12 клеточных линий*2 места*2 дозы соединения); (2) уменьшение чистого клеточного роста на 50% или более в минимум 4 из 24 комбинаций "удаленного расстояния" (интраперитонеальное лекарство/подкожная культура); и/или (3) гибель клеток 1 или более чем одной клеточной линии в обоих местах имплантаций (уменьшение жизнеспособной клеточной массы до количества ниже уровня, существовавшего в начале эксперимента).
Для облегчения оценки была принята система оценок в баллах, которая дает возможность быстрого визуального отображения данного соединения. Для этого каждой дозе соединения, которая приводит в результате к уменьшению на 50% или более жизнеспособной клеточной массы, присваивают значение 2. Интраперитонеальным и подкожным пробам присваивают баллы отдельно, так чтобы можно было оценить критерии (1) и (2). Соединения с объединенными интраперитонеальными и подкожными (ИП+ПК) баллами, составляющими 20, подкожными (ПК) баллами, составляющими 8, или вызывающие полную гибель клеток 1 или более чем одной клеточной линии, направляются на дальнейшее изучение. Максимально возможное количество баллов для агента составляет 96 (12 клеточных линий*2 места*2 уровня доз*2 [балла]).
По причине технического решения анализа с пустотелыми нитями о результатах по отдельным клеточным линиям не сообщается, поскольку статистическое значение данного анализа основано на воздействии соединения на полную панель клеток.
Для анализа с пустотелыми волокнами in vivo Комитетом биологического определения (Biological valuation Committee) NCI были взяты семь 6-аминобензо[с] фенантридинов. Таблица 3 показывает баллы по пустотелым нитям новых соединений 6, 6а, 7, 7а, 9а и 14а, а также исследованного в 1997 г. 6-амино-11-(2', 4'-диметоксифенил)бензо[с]фенантридина (5а).
Эти результаты показывают, что новые соединения 6а и 7 удовлетворяют всем критериям: (1), (2) и (3). Исследуемый. агент 6 и 6-амино-11-(2',4'-диметоксифенил) бензо[с] фенантридин (5а) удовлетворяют критериям (2) и (3). Все соединения, за исключением 9а и 14а, показывают гибель клеток, однако суммарные баллы (ИП+ПК), а также отдельные интраперитонеальные и подкожные баллы новых производных 6а, 7 и 6 несомненно выше, чем баллы по пустотелым нитям исследованного ранее 6-амино-11-(2', 4'-диметоксифенил)бензо[с] фенантридина (5а) (фиг. 11) [U. Wolschendorf, PhD-Thesis, University of Kiel, Germany (2000)].
Производные 6а, 7, 6а, 14а и 8а показывают более высокие суммарные и интраперитонеальные баллы, а также более высокие или по меньшей мере сходные подкожные баллы относительно соединения 5а.
В соответствии с их повышенной противоопухолевой активностью in vivo указанные соединения, особенно соединения 6а, 7 и 6 и их соли, считаются подходящими для медицинского применения в химиотерапии рака.

Claims (11)

1. Производные фенактридина общей формулы I
Figure 00000012

и II
Figure 00000013

а, также их соли,
где R1 представляет собой ароматический карбоциклический остаток, который происходит от бензола или нафталина, или представляет собой гетероциклический остаток, который происходит от фурана, тиофена или пиридина, причем R1 может иметь один или несколько заместителей, и эти заместители выбраны из моноамино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкил-, алкокси-, алкиленокси- и галогеногруппы,
R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода, алкоксильный остаток, алкиленоксильный остаток, атом галогена или нитрогруппу.
2. Производные фенантридина по п. 1, отличающиеся тем, что R1 представляет собой незамещенный фенильный остаток или фенильный остаток с одной или несколькими метоксильными группами или остаток с N, N-диметиламнновой функцией, причем R2 и R3 одинаковы и являются атомами водорода.
3. Производное фенантридина по п. 2, отличающееся тем, что R1 является фенильным остатком или 2,4- или 3,4-метоксифенильяым остатком.
4. Производное фенантридина по п. 3, отличающееся тем, что в общей формуле I R1 является 2,4-метоксифенильным остатком.
5. Способ получения производных фенантриднна общей формулы II по одному из пп. 1-4, отличающийся тем, что альдегид формулы III R1 - СНО приводят во взаимодействие с 2-метилбензонитрилом формулы IV
Figure 00000014

где остатки R1, R2 и R3 имеют значения, перечисленные в пп. 1-4, в присутствии основания, в апротонном диполярном растворителе.
6. Способ получения производных фенантридина общей формулы I по одному из пп. 1-4, отличающийся тем, что альдегид формулы III R1 - СНО приводят во взаимодействие с 2-метилбензонитрилом формулы IV
Figure 00000015

где остатки R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в пп. 1-4,
в присутствии основания, в апротонном диполярном растеоритеде, и затем на следующей стадии проводят дегидрирование с соответствующим дегидрирующим средством в присутствии или в отсутствие растворителя.
7. Способ получения производных фенантридина по п. 5 или 6, отличающийся тем, что при этом используют альдегид общей формулы III, где R1 представляет собой фенильный остаток, 2,4- или 3,4-метоксифенильный остаток или волород.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что R1 представляет собой 2,4- или 3,4-метоксифенильный остаток.
9. Способ по одному из пп. 5-8, отличающийся тем, что используют 2-метилбензонитрил обшей формулы IV, где R2 и R3 являются атомами водорода.
10. Лекарственное средство, обладающее противоопухолевой, антимикробной. противогрибковой, противовирусной и противовоспалительной активностью, отличающееся тем, что оно содержит по меньшей мере одно из производных фенантридина по пп. 1-4 вместе с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
11. Лекарственное средство по п. 10, отличающееся тем, что оно содержит производное фенантридина общей формулы I, где R1 представляет собой 2,4-метокснфенильный остаток, a R2 и R3 являются атомами водорода.
RU98108615/04A 1995-10-13 1996-10-11 Производные фенантридина, способы их получения и лекарственные средства, содержащие производные фенантридина RU2180333C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19538088.6 1995-10-13
DE19538088A DE19538088A1 (de) 1995-10-13 1995-10-13 Phenanthridinderivate und ihre Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98108615A RU98108615A (ru) 2000-03-27
RU2180333C2 true RU2180333C2 (ru) 2002-03-10

Family

ID=7774717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98108615/04A RU2180333C2 (ru) 1995-10-13 1996-10-11 Производные фенантридина, способы их получения и лекарственные средства, содержащие производные фенантридина

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6030981A (ru)
EP (1) EP0873315B1 (ru)
JP (1) JPH11515001A (ru)
AT (1) ATE238284T1 (ru)
AU (1) AU707092B2 (ru)
BR (1) BR9610971A (ru)
CA (1) CA2232609A1 (ru)
CZ (1) CZ291821B6 (ru)
DE (2) DE19538088A1 (ru)
HU (1) HUP0202310A3 (ru)
IL (1) IL123692A (ru)
MX (1) MX9802583A (ru)
NO (1) NO313328B1 (ru)
NZ (1) NZ330138A (ru)
PL (1) PL326155A1 (ru)
RU (1) RU2180333C2 (ru)
WO (1) WO1997014683A2 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19845830A1 (de) * 1998-09-24 2000-03-30 Schering Ag Aminoalkyl-3,4-dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE10054337A1 (de) * 2000-11-02 2002-05-08 Bernd Clement Phenanthridinderivate und Phenanthridin enthaltende antitumorale Arzneimittel
DE102012006903B4 (de) 2012-04-05 2016-06-30 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Neue aromatische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend neue aromatische Heterocyclen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02243629A (ja) * 1989-03-16 1990-09-27 Nippon Kayaku Co Ltd 多剤耐性克服剤
US5747502A (en) * 1989-12-13 1998-05-05 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents
CA2054569A1 (en) * 1990-11-07 1992-05-08 Masanobu Suzuki Process for preparing benzo¬c|phenanthridinium derivatives, and novel compounds prepared by said process

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997014683A3 (de) 2001-09-13
JPH11515001A (ja) 1999-12-21
HUP0202310A2 (en) 2002-10-28
HUP0202310A3 (en) 2003-05-28
PL326155A1 (en) 1998-08-31
US6030981A (en) 2000-02-29
NO313328B1 (no) 2002-09-16
ATE238284T1 (de) 2003-05-15
CZ291821B6 (cs) 2003-06-18
EP0873315A1 (de) 1998-10-28
NZ330138A (en) 1999-08-30
DE59610387D1 (de) 2003-05-28
EP0873315B1 (de) 2003-04-23
DE19538088A1 (de) 1997-04-17
NO981655L (no) 1998-06-11
BR9610971A (pt) 1999-12-28
MX9802583A (es) 1998-11-30
IL123692A (en) 2000-11-21
AU707092B2 (en) 1999-07-01
WO1997014683A2 (de) 1997-04-24
AU1589597A (en) 1997-05-07
CA2232609A1 (en) 1997-04-24
CZ107498A3 (cs) 1998-09-16
NO981655D0 (no) 1998-04-08
IL123692A0 (en) 1998-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Cao et al. Design, synthesis and in vitro and in vivo antitumor activities of novel β-carboline derivatives
US4031098A (en) Camptothecin analogues
Agui et al. Studies on quinoline derivatives and related compounds. 5. Synthesis and antimicrobial activity of novel 1-alkoxy-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
PL144294B1 (en) Method of obtaining novel polycyclic aromatic compounds
Schneider et al. Synthesis and biological activity of acronycine analogs
Dallavalle et al. Synthesis and cytotoxic activity of substituted luotonin A derivatives
ISHII et al. Studies on the Chemical Constituents of Rutaceous Plants. LX. Development of a Versatile Method for Syntheses of the Antitumor Benzo [c] phenanthridine Alkaloids.(9). Efficient Syntheses and Antitumor Activities of Nitidine and Related Nonphenolic Benzo [c]-phenanthridine Alkaloids
EP1722779A1 (en) Neo-tanshinlactone and analogs as potent and selective anti-breast cancer agents
FI67686B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat
JP2002508359A (ja) 複素環式細胞毒性剤
RU2180333C2 (ru) Производные фенантридина, способы их получения и лекарственные средства, содержащие производные фенантридина
US4797495A (en) Benzo[c]carbazole propanediol compound and salts thereof
JP2005530691A (ja) 新規なチロインジシンとその関連プロセス、薬学的組成物および方法
DK170733B1 (da) Tetracykliske biocide alkylalkanolaminer, mellemprodukter til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf
SU1017170A3 (ru) Способ получени производных 3-амино-1-бензоксепина или их стереоизомеров, или их солей
JPH0819095B2 (ja) インドロキノン化合物
Ramesh et al. Synthesis of novel naphtho [2, 1-b] furo [3, 2-b] pyridine derivatives as potential antimicrobial agents
DE60209029T2 (de) Polycyclische verbindungen mit antitumor-wirkung
FI85023B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara berbanderivat.
CZ2000711A3 (cs) Opticky čisté analogy kamptothecinu, meziprodukty syntézy a způsob přípravy
YAMANAKA et al. Imidazo [1, 2-α] pyridines. III. Synthesis and Bradycardic Activity of New 5-Imidazo [1, 2-a] pyridin-6-ylpyridine Derivatives
US4873258A (en) Benzo[c] carbazole propanediol containing anti tumor compositions and use
JPS6038383B2 (ja) 新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法
US4952597A (en) Benzo[c]curbazole derivatives, compositions and use
JPH11501679A (ja) ２０（ｓ）−カンプトテシンの新規な水溶性ｃ−環類似体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20031012