CZ291821B6 - Deriváty fenanthridinu, způsoby jejich přípravy a léčivé prostředky tyto deriváty obsahující - Google Patents
Deriváty fenanthridinu, způsoby jejich přípravy a léčivé prostředky tyto deriváty obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291821B6 CZ291821B6 CZ19981074A CZ107498A CZ291821B6 CZ 291821 B6 CZ291821 B6 CZ 291821B6 CZ 19981074 A CZ19981074 A CZ 19981074A CZ 107498 A CZ107498 A CZ 107498A CZ 291821 B6 CZ291821 B6 CZ 291821B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenanthridine
- formula
- derivatives
- phenanthridine derivatives
- radical
- Prior art date
Links
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 4
- NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C#N NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPDJLGHACUMTKU-UHFFFAOYSA-N benzo[c]phenanthridine Chemical class C1=CC=CC2=CN=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 XPDJLGHACUMTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMQKPJSQCNQCMG-UHFFFAOYSA-N 11,12-dihydrobenzo[c]phenanthridin-5-ium-6-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC=CC=C2C(N)=[NH+]C2=C1CCC1=CC=CC=C21 VMQKPJSQCNQCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEBXJTWBSWWWPC-UHFFFAOYSA-N 11,12-dihydrobenzo[c]phenanthridin-6-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=NC2=C1CCC1=CC=CC=C21 LEBXJTWBSWWWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXWAVNWZQXSMIX-UHFFFAOYSA-N benzo[c]phenanthridin-6-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 FXWAVNWZQXSMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWXTWDUUCQMBW-UHFFFAOYSA-N 11-(3,4-dimethoxyphenyl)-11,12-dihydrobenzo[c]phenanthridin-5-ium-6-amine;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=C3C=CC=CC3=C(N)N=C2C2=CC=CC=C2C1 RYWXTWDUUCQMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYTKDVMANOUQJU-UHFFFAOYSA-N 11-phenyl-11,12-dihydrobenzo[c]phenanthridin-5-ium-6-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=2C3=CC=CC=C3C(N)=[NH+]C=2C2=CC=CC=C2CC1C1=CC=CC=C1 ZYTKDVMANOUQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQPZAQHEKNWMOR-UHFFFAOYSA-N [Na].C(CC)(=O)N Chemical compound [Na].C(CC)(=O)N MQPZAQHEKNWMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBUNOLXQWVAMKY-UHFFFAOYSA-N perchloric acid;11-phenylbenzo[c]phenanthridin-6-amine Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C=12C3=CC=CC=C3C(N)=[NH+]C2=C2C=CC=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 OBUNOLXQWVAMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000006349 photocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Fenanthridinov deriv ty obecn ho vzorce I a II a jejich soli, kde R.sub.1.n. je atom vod ku, aromatick² karbocyklick² nebo heterocyklick² zbytek, a R.sub.2.n. a R.sub.3.n., je mohou b²t stejn nebo rozd ln , je atom vod ku, alkyloxyskupina, alkylenoxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina. Uveden deriv ty vykazuj protin dorov², protimikrobi ln , protihoubov², protivirov² a protiz n tliv² · inek.\
Description
Deriváty fenanthridinu, způsoby jejich přípravy a léčivé prostředky tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů fenanthridinu, obsahujících v poloze 6 aminoskupin, způsobu jejich přípravy a léčivých prostředků, obsahujících tyto fenanthridinové deriváty.
Dosavadní stav techniky
Dosud známé syntézy benzo(c)fenanthridinů, jejich 11,12-dihydroderivátů a podobných sloučenin jsou velmi komplexní. Zde je třeba jmenovat metody Bischler-Naprieralského cyklizace podle Robinsona a kol., dále metody fotocyklizace enamidů podle Ninomiya a kol. nebo Shamma a kol. a metody Dickman-Thorpeho cyklizace podle Cushman a kol. Všechny shora zmíněné metody se vyznačují velkým počtem reakčních kroků (viz. I. Ninomya a T. Naito: Synthesis of the benzo(c)phenanthridine alkaloids. Recent. Dev. Nat. Carbon compd. 10, 11-90(1984) a tamtéž citovanou literaturu).
Dále jsou zPharmazie 44, str. 593-597 (1989) známé deriváty benzo(c)fenanthridinu a jejich protinádorový účinek. Další fenanthridinové deriváty jsou popsány v Tetrahedron 49, str. 10305— 10316(1993), vj. Chem. Soc. Perkin Trans I, str. 1137-1140(1983) a vJ. Med. Chem. 36, str. 3686-3692 (1993). V publikacích v J. Med. Chem. v Tetrahedron jsou sice rovněž popsány deriváty s aminoskupinou v poloze 6, ale tyto deriváty jsou v každém případě substituované. Další deriváty dosud nebyly popsány. Tuto skutečnost lze objasnit především tím, že příprava dosud známých derivátů fenanthridinu je založena na postupech syntézy, které jsou pracné a velmi komplexní. Příprava jiných fenanthridinových derivátů nebyla z tohoto důvodu dosud možná.
Podstata vynálezu
Se zřetelem ke shora uvedenému stavu techniky jsou podstatou předkládaného vynálezu nové fenanthridinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití.
Úkol vynálezu je se zřetelem na fenanthridinové deriváty vyřešen charakteristickými znaky nároku 1, se zřetelem na způsob přípravy znaky nároku 5. Použití těchto fenanthridinových derivátů podle vynálezu je uvedeno v nároku 10. Závisle nároky uvádějí výhodná provedení vynálezu.
Podle nároku 1 jsou nové fenanthridinové deriváty definovány obecnými vzorce I a II
(I)
-1 CZ 291821 B6 (Π)
kde R] je atom vodíku, aromatický karbocyklický nebo heterocyklický zbytek, a R> a R3, jež mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, alkyloxyskupina, alkylenoxyskupina, atom halo5 genu nebo nitroskupina.
Jako aromatický karbocyklický zbytek Ri se rozumí zvláště takové zbytky, které se odvozují od benzenu, naftalenu, antracenu, fenanthrenu a pyrenu. Jako aromatický heterocyklický zbytek se rozumí zvláště takové zbytky, které se odvozují od furanu, thiofenu, pyridinu, 1,2.4-oxdiazolu, ío 1,2,3-triazolu, benzofuranu, benzoxazolu, benzimidazolu, benzthiazolu a odpovídajících naftoanalogů uvedených benzo-heterocyklů s pětičlenným kruhem, dále od indolu, chinolinu a izochinolinu. Aromatické karbocyklické nebo heterocyklické zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány.
Jako substituenty přitom přicházejí v úvahu zvláště za reakčních podmínek inertní skupiny a/nebo atomy jako aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylskupiny, alkoxyskupiny, alkylenoxyskupiny a halogeny.
Na základě objevených farmakologických vlastností mají největší význam zvláště takové derivá20 ty, kde R2 a R3 je atom vodíku a Rj je atom vodíku, nesubstituovaný fenylový zbytek, fenylový zbytek s jednou nebo více methoxyskupinami nebo Ν,Ν-dimethylaminoskupina. Výhodné jsou přitom takové deriváty, kde R] je substituovaný nebo nesubstituovaný fenylový zbytek, obzvláště 2,4-dimethoxyfenyl nebo 3,4-dimethoxyfenyl. Zvláště výhodný je přitom 2,4-dimethoxyfenylový derivát.
Fenanthridinové deriváty podle vynálezu tvoří velmi snadno fyziologicky přijatelné soli. Takovými solemi jsou např. soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, např. dihydrochloridy, hydrobromidy a sulfáty. Zvláště vhodné soli organických kyselin se tvoří s alifatickými monoa dikarboxylovými kyselinami. Příklady takových solí jsou acetáty, maleáty a fumaráty.
Strukturu sloučenin je možno potvrdit pomocí IR- a ’Η-NMR analýzy.
Vynález se dále týká způsobu přípravy fenanthridinových derivátů. Přihlašovatelka mohla překvapivě ukázat, že je možné fenanthridinové deriváty podle vynálezu získat jednoduchou 35 reakcí vhodně substituovaných aldehydů s vhodně substituovaným methylbenzonitrilem.
Konkrétní postup spočívá v reakci aldehydu obecného vzorce III
Ri-CHO (III), kde R] má shora uvedený význam, se dvěma moly 2-methylbenzonitrilu vzorce IV:
-2CZ 291821 B6
(IV), kde R2 a R3 mají shora uvedený význam, v přítomnosti báze v aprotickém dipolámím rozpouštědle, kdy se po izolaci produktu v jediném dalším kroku obecně platnými metodami provádí za pomoci vhodného dehydrogenačního prostředku v nepřítomnosti nebo přítomnosti rozpouštědla dehydrogenace. Reakční průběh lze znázornit následujícím reakčním schématem:
Ft, -CHO+2 (ΠΙ)
Jako aprotických dipolámích rozpouštědel pro reakci podle vynálezu je možno výhodně použít amidy jako dimethylformamid, dimethylacetamid, diethylacetamid a trisamid hexamethylfosforečné kyseliny nebo močoviny jako tetramethylmočovinu, l,3-dimethyltetrahydro-2pyrimidinon a 1,3-dimethylimidazolidinon nebo dimethylsulfoxid.
Jako báze mohou být například použity hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako natriumhydrid, alkaliamidy jako natriumamid, natriummethylacetamid, alkoholáty alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo hliníku jako kalium-terc.butylát, natriummethylát, natriummethylát nebo aluminiummethylát.
Reakci je možno provádět následovně: K roztoku báze ve vhodném dipolámím aprotickém rozpouštědle se v inertní atmosféře pomalu přikape roztok sloučeniny obecného vzorce II a IV v tomtéž rozpouštědle. Po několikahodinovém míchání za teploty od 35 °C do 50 °C pod inertní atmosférou se usazenina naleje na směs vody a ledu a provede se vytřepání vhodným organickým rozpouštědlem. Organická fáze se oddělí a ze zbytku se uváděním kyseliny halogenovodíkové nebo vytřepáním vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou vysráží 6-amino-l 1,12— dihydrobenzo(c)fenanthridin II nebo se při použití vodného roztoku kyseliny izoluje z vodné fáze po neutralizaci a vypadnutí báze. 6-Amino-l l,12-dihydrobenzo(c)fenanthridin lije poté možno všeobecně známými metodami dehydrogenovat pomocí vhodného dehydrogenačního činidla v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla na 6-aminobenzo(c)fenanthridin I.
-3CZ 291821 B6
Zvláště významná u způsobu podle vynálezu je ta skutečnost, že jím lze syntetizovat fenanthridinové deriváty, které mají v poloze 11 substituovaný nebo nesubstituovaná fenylový zbytek. Je překvapivé, že je syntéza možná shora popsanou jednoduchou reakcí, přičemž na základě používaných výchozích látek existuje možnost připravit širokou paletu fenanthridinových derivátů.
Bylo zjištěno, že shora popsané fenanthridinové deriváty vykazují vynikající protinádorové, antimikrobiální, antifungicidní, antivirové a protizánětlivé účinky. Výzkum farmakologických vlastností sloučenin obecného vzorce I a II byl prováděn „in-vitro-protinádorovým screeningem“ v National Cancer Institute (NCI), Bethesdal, Maryland, USA. Tyto deriváty byly testovány proti 58 různým lidským patogenním nádorovým buněčným řadám, které zahrnovaly devět druhů rakoviny (leukémii, nemalobuněčný karcinom plic, rakovinu tlustého střeva, rakovinu CNS, melanom, rakovinu vaječníku, rakovinu ledvin, rakovinu prostaty a rakovinu prsu). Pro stanovení účinnosti shora uvedených derivátů byly nádorové buňky vystaveny účinku těchto sloučenin po dobu dvou dní a poté byla stanovena míra inhibice růstu nepřímou metodou stanovením bílkovinové biomasy pomocí sulforhodaminu B (SRB). Jako referenční vzorky sloužily kultury, které nebyly vystaveny účinku testovaných látek.
Při těchto výzkumech ukázal např. 6-amino-l l-(2,4-dimethoxyphenyl)benzo(c)fenanthridiumperchlorát inhibici růstu nádorových buněk. Překvapivě vykázala tato sloučenina aktivity, které leží mimo kategorii podobným způsobem studovaných protinádorových sloučenin, čímž je dosaženo zcela nového spektra účinku.
Ze získaných dat jsou na obr. 1 až 9 znázorněny křivky závislosti účinku na dávce. Na uvedených devíti obrázcích jsou uvedeny různé formy rakoviny. Křivky znázorňují závislost procentuálního růstu v závislosti na koncentraci sloučeniny (uvedené jako logio její molámí koncentrace). Jednotlivé křivky vztahující se k určité formě rakoviny znázorňují rozdílné buněčné linie formy rakoviny. V obrázcích jsou uvedeny běžně používané zkratky těchto buněčných linií. Horizontální čáry v obrázcích znamenají procentuální růst +100, +50, 0, -50 a -100. 100% růst např. znamená, že neexistuje žádný rozdíl mezi růstem po dvou dnech za přídavku a bez přídavku studovaných sloučenin. Z porovnání jednotlivých křivek je patrné, že se stoupajícími koncentracemi sloučeniny se procentuální růst snižuje.
Vynález se týká rovněž léčivých prostředků, obsahujících shora popsané fenanthridinové deriváty. Léčivý prostředek přitom obsahuje minimálně jeden fenanthridinový derivát ve shora popsané formě společně s minimálně jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovacím prostředkem. Jako fenanthridinového derivátu se výhodně používá derivátu obecného vzorce I, u něhož Ri znamená 2.4-methoxyphenylovou skupinu a R2 a R3 atom vodíku. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně, topicky, parenterálně nebo ve formě subpositorů. Vhodný způsob podávání představuje perorální aplikace. Sloučeninu je možno aplikovat ve formě báze nebo fyziologicky přijatelné soli. Léčivý prostředek se obecně získává smísením s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovacím prostředkem. Pro perorální aplikaci jsou nejůčelnější formou léčivého prostředku kapsle nebo tablety, v případě tablet se může jednat o tablety s protahovaným účinkem. Léčivé prostředky se mohou vyskytovat rovněž ve formě dražé nebo sirupu. Vhodnými prostředky jsou např. soli, emulze, krémy, prášky nebo spreje.
Následující příklady slouží k podrobnějšímu seznámení s vynálezem.
-4CZ 291821 B6
Příklady provedení vynálezu
Příprava 6-amino-l l,12-dihydrobenzo(c)fenanthridinu II
Příklad 1
6-amino-l 1,12-dihydrobenzo(c)fenanthridiniumchlorid
K roztoku 2,47 g (22 mmol) KOBu‘ v 20 ml DMPU v atmosféře dusíku se po částech á 2 ml v patnáctiminutových odstupech pomalu přikapává roztok 300 mg (10 mmol) paraformaldehydu a 2,34 g (20 mmol) 2-methylbenzonitrilu v 12 ml DMPU v protiproudu dusíku. Po 6 hodinách míchání při teplotě 35 °C pod dusíkem se směs naleje do roztoku 2,2 g (40 mmol) amoniumchloridu ve 100 ml ledové vody a třikrát se protřepe 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se přefiltrují přes vatu, odpaří na cca 100 ml a intenzivně protřepou 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Oddělená organická fáze se dále odpařuje do vzniku silné sraženiny a uloží se v ledničce přes noc.
Sraženina se odsaje, promyje mírně dichlormethanem, usuší a překrystaluje ze směsi methanol/dichlormethan. Získává se 6-amino-l 1,12-dihydrobenzo(c)fenanthridiniumchlorid ve formě světležlutých destiček. Výtěžek 52 % teorie, teplota tání 355 °C.
IR (KBr): v = 3244 cm-1, 3102, 2946, 1654, 1630, 1616.
'H NMR (360 MHz, /De/DMSO): δ = 3,0 (mc, 2H, -CH2), 3,08 (mc, 2H, -CH2-), 7,43 (mc, 3H, Ar-H), 7,77 (t, 1H, Ar-H), 8,02 (t, 1H, Ar-H), 8,16 (d, 1H, Ar-H), 8,27 (mc, 1H, Ar-H), 8,60 (d, 1H, Ar-H), 9,49 (br, 2H, -NH2), 13,78 (br, 1H, =N+-H);
C17H15N2C1(292,77)
Vypočteno: C 72,21 H 5,35 N 9,91 Nalezeno: C 72,13 H 3,35 N 9,99
Příklad 2
6-amino-l 1,12-dihydro-l l-fenylbenzo(c)fenanthridiniumchlorid
K roztoku 2,47 g (22 mmol) KOB* v 20 ml DMPU v atmosféře dusíku se pomalu přikapává roztok 1,06 g (10 mmol) benzaldehydu a 2,34 g (20 mmol) 2-methylbenzonitrilu v 5 ml DMPU v protiproudu dusíku. Po 5 hodinách míchání při teplotě 35 °C pod dusíkem se směs naleje do roztoku 2,2 g (40 mmol) amoniumchloridu ve 100 ml ledové vody a třikrát se protřepe 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se přefiltrují přes vatu, odpaří na cca 100 ml a intenzivně protřepou 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje dichlormethanem a usuší. Po překrystalizování ze směsi methanol/dichlormethan se získává 6-amino-l 1,12dihydro-ll-fenylbenzo(c)fenethridiniumchlorid ve formě světležlutých destiček. Výtěžek 52% teorie, teplota tání 355 °C.
IR (KBr): v = 3446 cm’1, 3076, 1662, 1620, 1570.
'HNMR(400 MHz, /Ds/DMSO): δ = 3,18 (mc, 1H, 12H), 3,56 (mc, 1H, 12-H), 4,95 (mc, 1H, 11—H), 7,09 (mc, 5H, C6H5-), 7,24 (d, 1H, Ar-H), 7,35 (t, 1H, Ar-H), 7,44 (t, 1H, Ar-H), 7,74 (mc, 1H, Ar-H), 7,91 (mc, 2H, Ar-H), 8,3 (d, 1H, Ar-H), 8,61 (d, 1H, Ar-H), 9,3 (br, 2H, NH2), 13,7 (br, 1H, =N+-H).
-5CZ 291821 B6
C23H,9N2C1(358,87)
Vypočteno: C 76,98 H 5,34 N 7,81
Nalezeno: C 76,52 H 5,37 N 7,75
Příklad 3 ío 6-amino-l 1,12-dihydro-l l-(3,4-dimethoxyfenyl)benzo(c)fenanthridiniumchlorid
Postup stejný jako u příkladu 2. Získán produkt ve formě světležlutých jehliček. Výtěžek 53 % teorie, teplota tání 205 °C (methanol/voda).
IR (KBr): v = 3438 cm-1, 3268, 3106, 2938, 1648, 1616, 1584.
'HNMR (400 MHz, /De/DMSO): δ = 3,08 (mc, 1H, 12-H), 3,42 (mc, 1H, 12-H), 3,61 (s, 3H, -OCH3), 3,99 (s, 3H, -OCH3), 5,02 (mc, 1H, Ar-H), 6,04 (mc, 1H, Ar-H), 6,21 (mc, 1H, Ar-H), 6,61 (mc, 1H, Ar-H), 7,20 (d, 1H, Ar-H), 7,34 (t, 1H, Ar-H), 7,43 (t, 1H, Ar-H), 7,63 (d, 1H, 20 Ar-H), 7,73 (t, 1H, Ar-H), 7,91 (t, 1H, Ar-H), 8,36 (d, 1H, Ar-H), 8,61 (d, 1H, Ar-H), 9,56 (br,
2H, -NH2), 13,85 (br, 1H, =N+-H).
C25H23N2O2C1(418,92)
Vypočteno: C 71,68 H 5,53 N 6,69
Nalezeno: C 70,95 H 5,37 N 6,80
Příprava 6-aminobenzo(c)fenanthridinu I
Příklad 1
6-aminobenzo(c)fenanthridiniumchlorát
K roztoku 250 mg (1,02 mmol) 6-amino-l l,12-dihydrobenzo(c)fenanthridinu v 15 ml dioxanu se přidá roztok 404 mg (1,7 mmol) DDQ v 35 ml dioxanu a směs se zahřívá za refluxu čtyři hodiny. Ochlazený roztok se následně vlije do roztoku kyselého uhličitanu sodného a protřepe se diethyletherem. Diethyletherová fáze se promyje jednou zředěným roztokem kyselého uhličitanu 40 sodného a třikrát vodou. Po přídavku 70 % kyseliny chloristé se získává sraženina. Po usušení a překrystalizování z methanolu se získávají hnědé jehličky. Výtěžek 44 % teorie, teplota tání 325 °C.
IR (KBr): v = 3404 cm'1, 3348, 3298, 3276, 3234,1666,1616.
'HNMR (300 MHz,/Dt/DMSO): δ = 7,82 (mc, 3H, Ar-H), 8,0 (d, 1H, Ar-H), 8,13 (mc, 2H, Ar-H), 8,56 (mc, 2H, Ar-H), 8,69 (d, 1H, Ar-H), 8,83 (d, 1H, Ar-H), 9,73 (br, 2H, -NH2), 12,84 (br, 1H, =N+-H).
Cl7H13N2O4Cl(344,06)
Vypočteno: C 59,29 H 3,81 N 8,14
Nalezeno: C 59,23 H 3,83 N 8,24
-6CZ 291821 B6
Příklad 2
6-amino-l l-fenylbenzo(c)fenanthridiniumperchlorát
Postup stejný jako v příkladu 1. Získávají se šedohnědé jehličky. Výtěžek 50% teorie, teplota tání 345 °C.
IR(KBr): v = 3412 cm1,3358,3310,3226,1668,1642,1612.
1HNMR(300MHz,/D6/DMSO):5 = 7,51 (mc, 7H, Ar-H), 7,80 (nic, 4H, Ar-H), 8,15 (d, 1H, Ar-H), 8,66 (mc, 2H, Ar-H), 9,88 (br, 2H, -NH2), 12,8 (br, 1H, =N‘-H).
C23H17N204C1(420,09)
| Vypočteno: | C 65,70 H 4,08 N 6,67 |
| Nalezeno: | C 65,67 H 4,03 N 6,67 |
Příklad 3
6-amino-l l-(2,4-dimethoxyfenyl)benzo(c)fenanthridiniuniperchlorát
Postup stejný jako v příkladu 1. Získávají se tmavěhnědé jehličky. Výtěžek 45 % teorie, teplota tání 336 °C.
IR (KBr): v = 3418 cm’1, 3352, 3302, 3270, 1660, 1608.
'HNMR(300 MHz, /EVDMSO): δ = 3,38 (s, 3H, -OCH3). 3,87 (s, 3H, -0CH3), 6,69 (mc, 1H, Ar-H), 6,77 (mc, 1H, Ar-H), 7,34 (mc, 1H, Ar-H), 7,77 (mc, 6H, Ar-H), 8,11 (mc, 1H, Ar-H), 8,77 (mc, 2H, Ar-H), 9,72 (br, 2H, -NH2), 12,58 (br, 1H, =N*-H).
C25H21N2O6Cl(480,19)
| Vypočteno: | C 62,49 H 4,41 N 5,83 |
| Nalezeno: | C 62,56 H 4,30 N 5,87 |
Průmyslová využitelnost
Fenanthridinové deriváty připravené způsobem podle vynálezu se používají na přípravu léčivých prostředků s protinádorovými, antimikrobiálními, antifungicidními, antivirovými a protizánětlivými účinky.
Tabulka: Strukturní vzorce substituentů Ri
Fenanthren
Naftalen
Anthracen
Pyren
Furan
Thiofen
Pyridin
Benzofuran
Benzoxazol
Benzimidazol
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Fenanthridinové deriváty obecného vzorce I a II (I) (II) a jejich soli, kde R] je zbytek odvozený od sloučenin ze skupiny, kterou tvoří benzen, naftalen, antracen, fenantren, pyren nebo furan, thiofen, pyridin, 1,2,4-oxidiazol, 1,2,3-triazol, benzofuran, benzoxazol, benzimidazol, benzthiazol, jakož i odpovídající benzoanelované heterocykly nebo indol, chinolin nebo izochinolin, přičemž Rj je popřípadě jednonásobně nebo vícenásobně substituován a substituenty jsou zvoleny ze skupiny amino, Ci až Cio alkylamino, C] až Cio dialkylamino, C] až Ct0 alkyl, Ci až C]0 alkoxy, Či až Ci0 alkylenoxy a halogenu a R2 a R3, jež mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, C] až Cio alkyloxyzbytek, Ci až Cto alkenyloxyzbytek, atom halogenu nebo nitroskupina.
- 2. Fenanthridinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I nebo II, kde Rj je nesubstituovaný fenylový zbytek, nebo fenylový zbytek s jednou nebo více methoxyskupinami, nebo zbytek s Ν,Ν-dimethylaminofunkcí, přičemž R2 a R3 jsou vodíky.
- 3. Fenanthridinové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I nebo II, kde fenylový zbytek, 2,4- nebo 3,4-methoxyfenylový zbytek.
- 4. Fenanthridinové deriváty podle nároku 3, obecného vzorce I, kde je Rj 2,4-methoxyfenylový zbytek.
- 5. Způsob přípravy fenanthridinových derivátů obecného vzorce II podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že aldehyd vzorce R|-CHO reaguje s 2-methylbenzonitrilem vzorce IV-9L (IV), kde zbytky Rb R2 a R3 mají významy uvedené v nárocích 1 až 4 za přítomnosti zásad v aprotickém dipolámím rozpouštědle.
- 6. Způsob přípravy fenanthridinových derivátů obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až4, vyznačující se tím, že aldehyd vzorce R]-CHO reaguje s 2-methylbenzonitrilem vzorce IV αν), kde Rb R2 a R3 mají význam uvedený v nárocích 1 až 4, za přítomnosti zásad v aprotickém dipolárním rozpouštědle, a že poté v dalším kroku probíhá dehydrogenace vhodným dehydrogenačním činidlem, popřípadě za přítomnosti rozpouštědel.
- 7. Způsob přípravy fenanthridinových derivátů podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se t í m, že se použije aldehyd obecného vzorce Ri-CHO, kde R] je fenylový zbytek, 2,4- nebo 3,4-methoxyfenylový zbytek nebo vodík.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že Ri je 2,4- nebo 3,4-methoxyfenylový zbytek.
- 9. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 5 až 8, vyznačující se tím, že se použije 2-methylbenzonitril obecného vzorce IV, kde R2 a R3 jsou atomy vodíku.
- 10. Léčivý prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden fenanthridinový derivát podle nároků 1 až 4 spolu s alespoň jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovacím prostředkem.
- 11. Léčivý prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje fenanthridinový derivát obecného vzorce I, kde R] je 2,4-methoxyfenylový zbytek a R2 a R3 jsou atomy vodíku.
- 12. Fenanthridinové deriváty podle některého z nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.
- 13. Použití fenanthridinových derivátů podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro ošetřování nádorových, mikrobiálních, fungicidních, virových anebo zánětlivých onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19538088A DE19538088A1 (de) | 1995-10-13 | 1995-10-13 | Phenanthridinderivate und ihre Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ107498A3 CZ107498A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ291821B6 true CZ291821B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=7774717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981074A CZ291821B6 (cs) | 1995-10-13 | 1996-10-11 | Deriváty fenanthridinu, způsoby jejich přípravy a léčivé prostředky tyto deriváty obsahující |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6030981A (cs) |
| EP (1) | EP0873315B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11515001A (cs) |
| AT (1) | ATE238284T1 (cs) |
| AU (1) | AU707092B2 (cs) |
| BR (1) | BR9610971A (cs) |
| CA (1) | CA2232609A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291821B6 (cs) |
| DE (2) | DE19538088A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0202310A3 (cs) |
| IL (1) | IL123692A (cs) |
| MX (1) | MX9802583A (cs) |
| NO (1) | NO313328B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330138A (cs) |
| PL (1) | PL326155A1 (cs) |
| RU (1) | RU2180333C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997014683A2 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19845830A1 (de) * | 1998-09-24 | 2000-03-30 | Schering Ag | Aminoalkyl-3,4-dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE10054337A1 (de) * | 2000-11-02 | 2002-05-08 | Bernd Clement | Phenanthridinderivate und Phenanthridin enthaltende antitumorale Arzneimittel |
| AR056918A1 (es) * | 2005-01-10 | 2007-11-07 | Tibotec Pharm Ltd | 2-oxo-3-ciano-1,6a-diaza-tetrahidro-fluorantenos 1,5,6-sustituidos, proceso de preparacion del compuesto y composicion farmaceutica |
| RU2349311C1 (ru) * | 2007-08-02 | 2009-03-20 | Михаил Владимирович Кутушов | Применение дериватов нафталина в качестве средств для лечения онкологических заболеваний |
| DE102012006903B4 (de) | 2012-04-05 | 2016-06-30 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Neue aromatische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend neue aromatische Heterocyclen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0304400B1 (de) * | 1987-08-20 | 1994-02-09 | Ciba-Geigy Ag | Phenanthridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel zur Ausführung des Verfahrens |
| JPH02243629A (ja) * | 1989-03-16 | 1990-09-27 | Nippon Kayaku Co Ltd | 多剤耐性克服剤 |
| US5747502A (en) * | 1989-12-13 | 1998-05-05 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents |
| CA2054569A1 (en) * | 1990-11-07 | 1992-05-08 | Masanobu Suzuki | Process for preparing benzo¬c|phenanthridinium derivatives, and novel compounds prepared by said process |
| TW440562B (en) * | 1994-05-20 | 2001-06-16 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Condensed-indan derivative and pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
1995
- 1995-10-13 DE DE19538088A patent/DE19538088A1/de not_active Ceased
-
1996
- 1996-10-11 AT AT96945501T patent/ATE238284T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 WO PCT/DE1996/001958 patent/WO1997014683A2/de not_active Ceased
- 1996-10-11 JP JP9515415A patent/JPH11515001A/ja active Pending
- 1996-10-11 IL IL12369296A patent/IL123692A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 PL PL96326155A patent/PL326155A1/xx unknown
- 1996-10-11 CZ CZ19981074A patent/CZ291821B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 BR BR9610971-8A patent/BR9610971A/pt active Search and Examination
- 1996-10-11 EP EP96945501A patent/EP0873315B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 CA CA002232609A patent/CA2232609A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-11 AU AU15895/97A patent/AU707092B2/en not_active Ceased
- 1996-10-11 HU HU0202310A patent/HUP0202310A3/hu unknown
- 1996-10-11 RU RU98108615/04A patent/RU2180333C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 NZ NZ330138A patent/NZ330138A/xx unknown
- 1996-10-11 US US09/051,606 patent/US6030981A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 DE DE59610387T patent/DE59610387D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-02 MX MX9802583A patent/MX9802583A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 NO NO19981655A patent/NO313328B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO981655L (no) | 1998-06-11 |
| IL123692A (en) | 2000-11-21 |
| EP0873315A1 (de) | 1998-10-28 |
| CA2232609A1 (en) | 1997-04-24 |
| HUP0202310A2 (en) | 2002-10-28 |
| DE19538088A1 (de) | 1997-04-17 |
| HUP0202310A3 (en) | 2003-05-28 |
| EP0873315B1 (de) | 2003-04-23 |
| WO1997014683A2 (de) | 1997-04-24 |
| AU707092B2 (en) | 1999-07-01 |
| BR9610971A (pt) | 1999-12-28 |
| NO313328B1 (no) | 2002-09-16 |
| PL326155A1 (en) | 1998-08-31 |
| MX9802583A (es) | 1998-11-30 |
| NO981655D0 (no) | 1998-04-08 |
| RU2180333C2 (ru) | 2002-03-10 |
| WO1997014683A3 (de) | 2001-09-13 |
| ATE238284T1 (de) | 2003-05-15 |
| AU1589597A (en) | 1997-05-07 |
| NZ330138A (en) | 1999-08-30 |
| DE59610387D1 (de) | 2003-05-28 |
| US6030981A (en) | 2000-02-29 |
| IL123692A0 (en) | 1998-10-30 |
| JPH11515001A (ja) | 1999-12-21 |
| CZ107498A3 (cs) | 1998-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO162615B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,4,5-tetrahydrobenz (c,d) indoler. | |
| US5223503A (en) | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents | |
| US5416089A (en) | Polycyclic and heterocyclic chromophores for bis-imide tumoricidals | |
| US3267107A (en) | 3-(4'-5'-methylenedioxy-phenyl)-7, 8-dimethoxy-1, 2, 3, 4,-tetrahydroisoquinolines | |
| CZ291821B6 (cs) | Deriváty fenanthridinu, způsoby jejich přípravy a léčivé prostředky tyto deriváty obsahující | |
| US3989709A (en) | Fused ring benzimidazole derivatives | |
| US5919799A (en) | Imidazothiazole compound | |
| NZ207981A (en) | Pyrimidones and pharmaceutical compositions | |
| Hassan et al. | DESIGN AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 3, 6-DIPHENYL-1, 5, 6, 7, 8, 8AHEXAHYDRO [1, 2, 4] TRIAZOLO [4, 3-B][1, 2, 4, 5] TETRAZINE AS FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS. | |
| EP0662076B1 (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazole-6-(2h)-ones with antitumour activity | |
| Baba et al. | Studies on disease-modifying antirheumatic drugs. IV. Synthesis of novel thieno [2, 3-b: 5, 4-c'] dipyridine derivatives and their anti-inflammatory effect | |
| US3373168A (en) | Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation | |
| Nakazumi et al. | Synthesis of 4, 10‐dihydro‐4, 10‐dioxo‐1H [1] benzothiopyrano [3, 2‐B] pyridine and 7‐oxo‐7, 13‐dihydro [1] benzothiopyrano [2, 3‐b]‐1, 5‐benzodiazepine | |
| US5519029A (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones | |
| US3215697A (en) | Novel 4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinazolines | |
| US3457271A (en) | 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole | |
| US5604246A (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones | |
| Brenner et al. | Imino‐bridged heterocycles. II. Regiospecific synthesis of the 11H‐benzo [5, 6] cyclohepta [1, 2‐c] pyridin‐6, 11‐imine and 5H‐benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2‐b] pyridin‐5, 10‐imine systems | |
| IL32604A (en) | 5-Aryl Compounds-H1-1,5-Benzodiazepine-2,4-Discussion and Preparation | |
| US3518269A (en) | 1-oxime substituted quinolizines | |
| US6127369A (en) | 5,10-dihydrodipyrido[2,3-b:2,3-e]pyrazin and 5,10-dihydrodipyrido[2,3-b:3,2-e]pyrazin compounds | |
| KR20190030705A (ko) | 신규한 1,2,4-트리아졸로-[3,4-b]-1,3,4-티아디아졸 유도체 | |
| CA2143853C (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazole-6-(2h)-ones with antitumour activity | |
| US3377380A (en) | Dibenzocycloheptenyl carboxyhydrazides | |
| JANIN et al. | Synthesis and biological properties of new benz [h] isoquinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19961011 |