CZ291821B6

CZ291821B6 - Deriváty fenanthridinu, způsoby jejich přípravy a léčivé prostředky tyto deriváty obsahující

Info

Publication number: CZ291821B6
Application number: CZ19981074A
Authority: CZ
Inventors: Bernd Clement; Matthias Weide
Original assignee: Bernd Clement
Priority date: 1995-10-13
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 2003-06-18
Also published as: CZ107498A3; PL326155A1; IL123692A0; HUP0202310A3; US6030981A; JPH11515001A; WO1997014683A3; MX9802583A; NO981655D0; CA2232609A1; DE59610387D1; NO313328B1; WO1997014683A2; NO981655L; NZ330138A; EP0873315B1; DE19538088A1; HUP0202310A2; RU2180333C2; EP0873315A1

Abstract

Fenanthridinov deriv ty obecn ho vzorce I a II a jejich soli, kde R.sub.1.n. je atom vod ku, aromatick² karbocyklick² nebo heterocyklick² zbytek, a R.sub.2.n. a R.sub.3.n., je mohou b²t stejn nebo rozd ln , je atom vod ku, alkyloxyskupina, alkylenoxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina. Uveden deriv ty vykazuj protin dorov², protimikrobi ln , protihoubov², protivirov² a protiz n tliv² · inek.\

Description

Deriváty fenanthridinu, způsoby jejich přípravy a léčivé prostředky tyto deriváty obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů fenanthridinu, obsahujících v poloze 6 aminoskupin, způsobu jejich přípravy a léčivých prostředků, obsahujících tyto fenanthridinové deriváty.

Dosavadní stav techniky

Dosud známé syntézy benzo(c)fenanthridinů, jejich 11,12-dihydroderivátů a podobných sloučenin jsou velmi komplexní. Zde je třeba jmenovat metody Bischler-Naprieralského cyklizace podle Robinsona a kol., dále metody fotocyklizace enamidů podle Ninomiya a kol. nebo Shamma a kol. a metody Dickman-Thorpeho cyklizace podle Cushman a kol. Všechny shora zmíněné metody se vyznačují velkým počtem reakčních kroků (viz. I. Ninomya a T. Naito: Synthesis of the benzo(c)phenanthridine alkaloids. Recent. Dev. Nat. Carbon compd. 10, 11-90(1984) a tamtéž citovanou literaturu).

Dále jsou zPharmazie 44, str. 593-597 (1989) známé deriváty benzo(c)fenanthridinu a jejich protinádorový účinek. Další fenanthridinové deriváty jsou popsány v Tetrahedron 49, str. 10305— 10316(1993), vj. Chem. Soc. Perkin Trans I, str. 1137-1140(1983) a vJ. Med. Chem. 36, str. 3686-3692 (1993). V publikacích v J. Med. Chem. v Tetrahedron jsou sice rovněž popsány deriváty s aminoskupinou v poloze 6, ale tyto deriváty jsou v každém případě substituované. Další deriváty dosud nebyly popsány. Tuto skutečnost lze objasnit především tím, že příprava dosud známých derivátů fenanthridinu je založena na postupech syntézy, které jsou pracné a velmi komplexní. Příprava jiných fenanthridinových derivátů nebyla z tohoto důvodu dosud možná.

Podstata vynálezu

Se zřetelem ke shora uvedenému stavu techniky jsou podstatou předkládaného vynálezu nové fenanthridinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití.

Úkol vynálezu je se zřetelem na fenanthridinové deriváty vyřešen charakteristickými znaky nároku 1, se zřetelem na způsob přípravy znaky nároku 5. Použití těchto fenanthridinových derivátů podle vynálezu je uvedeno v nároku 10. Závisle nároky uvádějí výhodná provedení vynálezu.

Podle nároku 1 jsou nové fenanthridinové deriváty definovány obecnými vzorce I a II

(I)

-1 CZ 291821 B6 (Π)

kde R] je atom vodíku, aromatický karbocyklický nebo heterocyklický zbytek, a R> a R₃, jež mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, alkyloxyskupina, alkylenoxyskupina, atom halo5 genu nebo nitroskupina.

Jako aromatický karbocyklický zbytek Ri se rozumí zvláště takové zbytky, které se odvozují od benzenu, naftalenu, antracenu, fenanthrenu a pyrenu. Jako aromatický heterocyklický zbytek se rozumí zvláště takové zbytky, které se odvozují od furanu, thiofenu, pyridinu, 1,2.4-oxdiazolu, ío 1,2,3-triazolu, benzofuranu, benzoxazolu, benzimidazolu, benzthiazolu a odpovídajících naftoanalogů uvedených benzo-heterocyklů s pětičlenným kruhem, dále od indolu, chinolinu a izochinolinu. Aromatické karbocyklické nebo heterocyklické zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány.

Jako substituenty přitom přicházejí v úvahu zvláště za reakčních podmínek inertní skupiny a/nebo atomy jako aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylskupiny, alkoxyskupiny, alkylenoxyskupiny a halogeny.

Na základě objevených farmakologických vlastností mají největší význam zvláště takové derivá20 ty, kde R₂ a R₃ je atom vodíku a Rj je atom vodíku, nesubstituovaný fenylový zbytek, fenylový zbytek s jednou nebo více methoxyskupinami nebo Ν,Ν-dimethylaminoskupina. Výhodné jsou přitom takové deriváty, kde R] je substituovaný nebo nesubstituovaný fenylový zbytek, obzvláště 2,4-dimethoxyfenyl nebo 3,4-dimethoxyfenyl. Zvláště výhodný je přitom 2,4-dimethoxyfenylový derivát.

Fenanthridinové deriváty podle vynálezu tvoří velmi snadno fyziologicky přijatelné soli. Takovými solemi jsou např. soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, např. dihydrochloridy, hydrobromidy a sulfáty. Zvláště vhodné soli organických kyselin se tvoří s alifatickými monoa dikarboxylovými kyselinami. Příklady takových solí jsou acetáty, maleáty a fumaráty.

Strukturu sloučenin je možno potvrdit pomocí IR- a ’Η-NMR analýzy.

Vynález se dále týká způsobu přípravy fenanthridinových derivátů. Přihlašovatelka mohla překvapivě ukázat, že je možné fenanthridinové deriváty podle vynálezu získat jednoduchou 35 reakcí vhodně substituovaných aldehydů s vhodně substituovaným methylbenzonitrilem.

Konkrétní postup spočívá v reakci aldehydu obecného vzorce III

Ri-CHO (III), kde R] má shora uvedený význam, se dvěma moly 2-methylbenzonitrilu vzorce IV:

-2CZ 291821 B6

(IV), kde R₂ a R₃ mají shora uvedený význam, v přítomnosti báze v aprotickém dipolámím rozpouštědle, kdy se po izolaci produktu v jediném dalším kroku obecně platnými metodami provádí za pomoci vhodného dehydrogenačního prostředku v nepřítomnosti nebo přítomnosti rozpouštědla dehydrogenace. Reakční průběh lze znázornit následujícím reakčním schématem:

Ft, -CHO+2 (ΠΙ)

Jako aprotických dipolámích rozpouštědel pro reakci podle vynálezu je možno výhodně použít amidy jako dimethylformamid, dimethylacetamid, diethylacetamid a trisamid hexamethylfosforečné kyseliny nebo močoviny jako tetramethylmočovinu, l,3-dimethyltetrahydro-2pyrimidinon a 1,3-dimethylimidazolidinon nebo dimethylsulfoxid.

Jako báze mohou být například použity hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako natriumhydrid, alkaliamidy jako natriumamid, natriummethylacetamid, alkoholáty alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo hliníku jako kalium-terc.butylát, natriummethylát, natriummethylát nebo aluminiummethylát.

Reakci je možno provádět následovně: K roztoku báze ve vhodném dipolámím aprotickém rozpouštědle se v inertní atmosféře pomalu přikape roztok sloučeniny obecného vzorce II a IV v tomtéž rozpouštědle. Po několikahodinovém míchání za teploty od 35 °C do 50 °C pod inertní atmosférou se usazenina naleje na směs vody a ledu a provede se vytřepání vhodným organickým rozpouštědlem. Organická fáze se oddělí a ze zbytku se uváděním kyseliny halogenovodíkové nebo vytřepáním vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou vysráží 6-amino-l 1,12— dihydrobenzo(c)fenanthridin II nebo se při použití vodného roztoku kyseliny izoluje z vodné fáze po neutralizaci a vypadnutí báze. 6-Amino-l l,12-dihydrobenzo(c)fenanthridin lije poté možno všeobecně známými metodami dehydrogenovat pomocí vhodného dehydrogenačního činidla v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla na 6-aminobenzo(c)fenanthridin I.

-3CZ 291821 B6

Zvláště významná u způsobu podle vynálezu je ta skutečnost, že jím lze syntetizovat fenanthridinové deriváty, které mají v poloze 11 substituovaný nebo nesubstituovaná fenylový zbytek. Je překvapivé, že je syntéza možná shora popsanou jednoduchou reakcí, přičemž na základě používaných výchozích látek existuje možnost připravit širokou paletu fenanthridinových derivátů.

Bylo zjištěno, že shora popsané fenanthridinové deriváty vykazují vynikající protinádorové, antimikrobiální, antifungicidní, antivirové a protizánětlivé účinky. Výzkum farmakologických vlastností sloučenin obecného vzorce I a II byl prováděn „in-vitro-protinádorovým screeningem“ v National Cancer Institute (NCI), Bethesdal, Maryland, USA. Tyto deriváty byly testovány proti 58 různým lidským patogenním nádorovým buněčným řadám, které zahrnovaly devět druhů rakoviny (leukémii, nemalobuněčný karcinom plic, rakovinu tlustého střeva, rakovinu CNS, melanom, rakovinu vaječníku, rakovinu ledvin, rakovinu prostaty a rakovinu prsu). Pro stanovení účinnosti shora uvedených derivátů byly nádorové buňky vystaveny účinku těchto sloučenin po dobu dvou dní a poté byla stanovena míra inhibice růstu nepřímou metodou stanovením bílkovinové biomasy pomocí sulforhodaminu B (SRB). Jako referenční vzorky sloužily kultury, které nebyly vystaveny účinku testovaných látek.

Při těchto výzkumech ukázal např. 6-amino-l l-(2,4-dimethoxyphenyl)benzo(c)fenanthridiumperchlorát inhibici růstu nádorových buněk. Překvapivě vykázala tato sloučenina aktivity, které leží mimo kategorii podobným způsobem studovaných protinádorových sloučenin, čímž je dosaženo zcela nového spektra účinku.

Ze získaných dat jsou na obr. 1 až 9 znázorněny křivky závislosti účinku na dávce. Na uvedených devíti obrázcích jsou uvedeny různé formy rakoviny. Křivky znázorňují závislost procentuálního růstu v závislosti na koncentraci sloučeniny (uvedené jako logio její molámí koncentrace). Jednotlivé křivky vztahující se k určité formě rakoviny znázorňují rozdílné buněčné linie formy rakoviny. V obrázcích jsou uvedeny běžně používané zkratky těchto buněčných linií. Horizontální čáry v obrázcích znamenají procentuální růst +100, +50, 0, -50 a -100. 100% růst např. znamená, že neexistuje žádný rozdíl mezi růstem po dvou dnech za přídavku a bez přídavku studovaných sloučenin. Z porovnání jednotlivých křivek je patrné, že se stoupajícími koncentracemi sloučeniny se procentuální růst snižuje.

Vynález se týká rovněž léčivých prostředků, obsahujících shora popsané fenanthridinové deriváty. Léčivý prostředek přitom obsahuje minimálně jeden fenanthridinový derivát ve shora popsané formě společně s minimálně jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovacím prostředkem. Jako fenanthridinového derivátu se výhodně používá derivátu obecného vzorce I, u něhož Ri znamená 2.4-methoxyphenylovou skupinu a R₂ a R3 atom vodíku. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně, topicky, parenterálně nebo ve formě subpositorů. Vhodný způsob podávání představuje perorální aplikace. Sloučeninu je možno aplikovat ve formě báze nebo fyziologicky přijatelné soli. Léčivý prostředek se obecně získává smísením s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovacím prostředkem. Pro perorální aplikaci jsou nejůčelnější formou léčivého prostředku kapsle nebo tablety, v případě tablet se může jednat o tablety s protahovaným účinkem. Léčivé prostředky se mohou vyskytovat rovněž ve formě dražé nebo sirupu. Vhodnými prostředky jsou např. soli, emulze, krémy, prášky nebo spreje.

Následující příklady slouží k podrobnějšímu seznámení s vynálezem.

-4CZ 291821 B6

Příklady provedení vynálezu

Příprava 6-amino-l l,12-dihydrobenzo(c)fenanthridinu II

Příklad 1

6-amino-l 1,12-dihydrobenzo(c)fenanthridiniumchlorid

K roztoku 2,47 g (22 mmol) KOBu‘ v 20 ml DMPU v atmosféře dusíku se po částech á 2 ml v patnáctiminutových odstupech pomalu přikapává roztok 300 mg (10 mmol) paraformaldehydu a 2,34 g (20 mmol) 2-methylbenzonitrilu v 12 ml DMPU v protiproudu dusíku. Po 6 hodinách míchání při teplotě 35 °C pod dusíkem se směs naleje do roztoku 2,2 g (40 mmol) amoniumchloridu ve 100 ml ledové vody a třikrát se protřepe 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se přefiltrují přes vatu, odpaří na cca 100 ml a intenzivně protřepou 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Oddělená organická fáze se dále odpařuje do vzniku silné sraženiny a uloží se v ledničce přes noc.

Sraženina se odsaje, promyje mírně dichlormethanem, usuší a překrystaluje ze směsi methanol/dichlormethan. Získává se 6-amino-l 1,12-dihydrobenzo(c)fenanthridiniumchlorid ve formě světležlutých destiček. Výtěžek 52 % teorie, teplota tání 355 °C.

IR (KBr): v = 3244 cm^-1, 3102, 2946, 1654, 1630, 1616.

'H NMR (360 MHz, /De/DMSO): δ = 3,0 (mc, 2H, -CH₂), 3,08 (mc, 2H, -CH₂-), 7,43 (mc, 3H, Ar-H), 7,77 (t, 1H, Ar-H), 8,02 (t, 1H, Ar-H), 8,16 (d, 1H, Ar-H), 8,27 (mc, 1H, Ar-H), 8,60 (d, 1H, Ar-H), 9,49 (br, 2H, -NH₂), 13,78 (br, 1H, =N⁺-H);

C₁₇H₁₅N₂C1(292,77)

Vypočteno: C 72,21 H 5,35 N 9,91 Nalezeno: C 72,13 H 3,35 N 9,99

Příklad 2

6-amino-l 1,12-dihydro-l l-fenylbenzo(c)fenanthridiniumchlorid

K roztoku 2,47 g (22 mmol) KOB* v 20 ml DMPU v atmosféře dusíku se pomalu přikapává roztok 1,06 g (10 mmol) benzaldehydu a 2,34 g (20 mmol) 2-methylbenzonitrilu v 5 ml DMPU v protiproudu dusíku. Po 5 hodinách míchání při teplotě 35 °C pod dusíkem se směs naleje do roztoku 2,2 g (40 mmol) amoniumchloridu ve 100 ml ledové vody a třikrát se protřepe 100 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se přefiltrují přes vatu, odpaří na cca 100 ml a intenzivně protřepou 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje dichlormethanem a usuší. Po překrystalizování ze směsi methanol/dichlormethan se získává 6-amino-l 1,12dihydro-ll-fenylbenzo(c)fenethridiniumchlorid ve formě světležlutých destiček. Výtěžek 52% teorie, teplota tání 355 °C.

IR (KBr): v = 3446 cm’¹, 3076, 1662, 1620, 1570.

'HNMR(400 MHz, /Ds/DMSO): δ = 3,18 (mc, 1H, 12H), 3,56 (mc, 1H, 12-H), 4,95 (mc, 1H, 11—H), 7,09 (mc, 5H, C6H5-), 7,24 (d, 1H, Ar-H), 7,35 (t, 1H, Ar-H), 7,44 (t, 1H, Ar-H), 7,74 (mc, 1H, Ar-H), 7,91 (mc, 2H, Ar-H), 8,3 (d, 1H, Ar-H), 8,61 (d, 1H, Ar-H), 9,3 (br, 2H, NH₂), 13,7 (br, 1H, =N⁺-H).

-5CZ 291821 B6

C₂₃H,₉N₂C1(358,87)

Vypočteno: C 76,98 H 5,34 N 7,81

Nalezeno: C 76,52 H 5,37 N 7,75

Příklad 3 ío 6-amino-l 1,12-dihydro-l l-(3,4-dimethoxyfenyl)benzo(c)fenanthridiniumchlorid

Postup stejný jako u příkladu 2. Získán produkt ve formě světležlutých jehliček. Výtěžek 53 % teorie, teplota tání 205 °C (methanol/voda).

IR (KBr): v = 3438 cm^-1, 3268, 3106, 2938, 1648, 1616, 1584.

'HNMR (400 MHz, /De/DMSO): δ = 3,08 (mc, 1H, 12-H), 3,42 (mc, 1H, 12-H), 3,61 (s, 3H, -OCH₃), 3,99 (s, 3H, -OCH₃), 5,02 (mc, 1H, Ar-H), 6,04 (mc, 1H, Ar-H), 6,21 (mc, 1H, Ar-H), 6,61 (mc, 1H, Ar-H), 7,20 (d, 1H, Ar-H), 7,34 (t, 1H, Ar-H), 7,43 (t, 1H, Ar-H), 7,63 (d, 1H, 20 Ar-H), 7,73 (t, 1H, Ar-H), 7,91 (t, 1H, Ar-H), 8,36 (d, 1H, Ar-H), 8,61 (d, 1H, Ar-H), 9,56 (br,

2H, -NH₂), 13,85 (br, 1H, =N⁺-H).

C₂₅H₂₃N₂O₂C1(418,92)

Vypočteno: C 71,68 H 5,53 N 6,69

Nalezeno: C 70,95 H 5,37 N 6,80

Příprava 6-aminobenzo(c)fenanthridinu I

Příklad 1

6-aminobenzo(c)fenanthridiniumchlorát

K roztoku 250 mg (1,02 mmol) 6-amino-l l,12-dihydrobenzo(c)fenanthridinu v 15 ml dioxanu se přidá roztok 404 mg (1,7 mmol) DDQ v 35 ml dioxanu a směs se zahřívá za refluxu čtyři hodiny. Ochlazený roztok se následně vlije do roztoku kyselého uhličitanu sodného a protřepe se diethyletherem. Diethyletherová fáze se promyje jednou zředěným roztokem kyselého uhličitanu 40 sodného a třikrát vodou. Po přídavku 70 % kyseliny chloristé se získává sraženina. Po usušení a překrystalizování z methanolu se získávají hnědé jehličky. Výtěžek 44 % teorie, teplota tání 325 °C.

IR (KBr): v = 3404 cm'¹, 3348, 3298, 3276, 3234,1666,1616.

'HNMR (300 MHz,/Dt/DMSO): δ = 7,82 (mc, 3H, Ar-H), 8,0 (d, 1H, Ar-H), 8,13 (mc, 2H, Ar-H), 8,56 (mc, 2H, Ar-H), 8,69 (d, 1H, Ar-H), 8,83 (d, 1H, Ar-H), 9,73 (br, 2H, -NH₂), 12,84 (br, 1H, =N⁺-H).

C_l7H₁₃N₂O₄Cl(344,06)

Vypočteno: C 59,29 H 3,81 N 8,14

Nalezeno: C 59,23 H 3,83 N 8,24

-6CZ 291821 B6

Příklad 2

6-amino-l l-fenylbenzo(c)fenanthridiniumperchlorát

Postup stejný jako v příkladu 1. Získávají se šedohnědé jehličky. Výtěžek 50% teorie, teplota tání 345 °C.

IR(KBr): v = 3412 cm¹,3358,3310,3226,1668,1642,1612.

¹HNMR(300MHz,/D₆/DMSO):5 = 7,51 (mc, 7H, Ar-H), 7,80 (nic, 4H, Ar-H), 8,15 (d, 1H, Ar-H), 8,66 (mc, 2H, Ar-H), 9,88 (br, 2H, -NH₂), 12,8 (br, 1H, =N‘-H).

C₂₃H₁₇N₂0₄C1(420,09)

Vypočteno:	C 65,70 H 4,08 N 6,67
Nalezeno:	C 65,67 H 4,03 N 6,67

Příklad 3

6-amino-l l-(2,4-dimethoxyfenyl)benzo(c)fenanthridiniuniperchlorát

Postup stejný jako v příkladu 1. Získávají se tmavěhnědé jehličky. Výtěžek 45 % teorie, teplota tání 336 °C.

IR (KBr): v = 3418 cm’¹, 3352, 3302, 3270, 1660, 1608.

'HNMR(300 MHz, /EVDMSO): δ = 3,38 (s, 3H, -OCH₃). 3,87 (s, 3H, -0CH₃), 6,69 (mc, 1H, Ar-H), 6,77 (mc, 1H, Ar-H), 7,34 (mc, 1H, Ar-H), 7,77 (mc, 6H, Ar-H), 8,11 (mc, 1H, Ar-H), 8,77 (mc, 2H, Ar-H), 9,72 (br, 2H, -NH₂), 12,58 (br, 1H, =N*-H).

C₂₅H₂₁N₂O₆Cl(480,19)

Vypočteno:	C 62,49 H 4,41 N 5,83
Nalezeno:	C 62,56 H 4,30 N 5,87

Průmyslová využitelnost

Fenanthridinové deriváty připravené způsobem podle vynálezu se používají na přípravu léčivých prostředků s protinádorovými, antimikrobiálními, antifungicidními, antivirovými a protizánětlivými účinky.

Tabulka: Strukturní vzorce substituentů Ri

Fenanthren

Naftalen

Anthracen

Pyren

Furan

Thiofen

Pyridin

Benzofuran

Benzoxazol

Benzimidazol

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Fenanthridinové deriváty obecného vzorce I a II (I) (II) a jejich soli, kde R] je zbytek odvozený od sloučenin ze skupiny, kterou tvoří benzen, naftalen, antracen, fenantren, pyren nebo furan, thiofen, pyridin, 1,2,4-oxidiazol, 1,2,3-triazol, benzofuran, benzoxazol, benzimidazol, benzthiazol, jakož i odpovídající benzoanelované heterocykly nebo indol, chinolin nebo izochinolin, přičemž Rj je popřípadě jednonásobně nebo vícenásobně substituován a substituenty jsou zvoleny ze skupiny amino, Ci až Cio alkylamino, C] až Cio dialkylamino, C] až C_t0 alkyl, Ci až C]₀ alkoxy, Či až Ci₀ alkylenoxy a halogenu a R₂ a R₃, jež mohou být stejné nebo rozdílné, jsou atom vodíku, C] až Cio alkyloxyzbytek, Ci až C_to alkenyloxyzbytek, atom halogenu nebo nitroskupina.
2. Fenanthridinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I nebo II, kde Rj je nesubstituovaný fenylový zbytek, nebo fenylový zbytek s jednou nebo více methoxyskupinami, nebo zbytek s Ν,Ν-dimethylaminofunkcí, přičemž R₂ a R₃ jsou vodíky.
3. Fenanthridinové deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I nebo II, kde fenylový zbytek, 2,4- nebo 3,4-methoxyfenylový zbytek.
4. Fenanthridinové deriváty podle nároku 3, obecného vzorce I, kde je Rj 2,4-methoxyfenylový zbytek.
5. Způsob přípravy fenanthridinových derivátů obecného vzorce II podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že aldehyd vzorce R|-CHO reaguje s 2-methylbenzonitrilem vzorce IV

-9L (IV), kde zbytky R_b R₂ a R₃ mají významy uvedené v nárocích 1 až 4 za přítomnosti zásad v aprotickém dipolámím rozpouštědle.
6. Způsob přípravy fenanthridinových derivátů obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až

4, vyznačující se tím, že aldehyd vzorce R]-CHO reaguje s 2-methylbenzonitrilem vzorce IV αν), kde R_b R₂ a R₃ mají význam uvedený v nárocích 1 až 4, za přítomnosti zásad v aprotickém dipolárním rozpouštědle, a že poté v dalším kroku probíhá dehydrogenace vhodným dehydrogenačním činidlem, popřípadě za přítomnosti rozpouštědel.
7. Způsob přípravy fenanthridinových derivátů podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se t í m, že se použije aldehyd obecného vzorce Ri-CHO, kde R] je fenylový zbytek, 2,4- nebo 3,4-methoxyfenylový zbytek nebo vodík.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že Ri je 2,4- nebo 3,4-methoxyfenylový zbytek.
9. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 5 až 8, vyznačující se tím, že se použije 2-methylbenzonitril obecného vzorce IV, kde R₂ a R₃ jsou atomy vodíku.
10. Léčivý prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden fenanthridinový derivát podle nároků 1 až 4 spolu s alespoň jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovacím prostředkem.
11. Léčivý prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje fenanthridinový derivát obecného vzorce I, kde R] je 2,4-methoxyfenylový zbytek a R₂ a R₃ jsou atomy vodíku.
12. Fenanthridinové deriváty podle některého z nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.
13. Použití fenanthridinových derivátů podle některého z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro ošetřování nádorových, mikrobiálních, fungicidních, virových anebo zánětlivých onemocnění.