CZ107498A3 - Deriváty fenanthridinu, způsoby jejich přípravy a léčivé prostředky tyto deriváty obsahující - Google Patents
Deriváty fenanthridinu, způsoby jejich přípravy a léčivé prostředky tyto deriváty obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ107498A3 CZ107498A3 CZ981074A CZ107498A CZ107498A3 CZ 107498 A3 CZ107498 A3 CZ 107498A3 CZ 981074 A CZ981074 A CZ 981074A CZ 107498 A CZ107498 A CZ 107498A CZ 107498 A3 CZ107498 A3 CZ 107498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- derivatives
- radical
- phenanthridine
- formula
- enanthridine
- Prior art date
Links
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C#N NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMQKPJSQCNQCMG-UHFFFAOYSA-N 11,12-dihydrobenzo[c]phenanthridin-5-ium-6-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC=CC=C2C(N)=[NH+]C2=C1CCC1=CC=CC=C21 VMQKPJSQCNQCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEBXJTWBSWWWPC-UHFFFAOYSA-N 11,12-dihydrobenzo[c]phenanthridin-6-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=NC2=C1CCC1=CC=CC=C21 LEBXJTWBSWWWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- PMYPGMCMKMQREI-UHFFFAOYSA-N benzo[c]phenanthridin-5-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC=CC2=C[NH+]=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 PMYPGMCMKMQREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXWAVNWZQXSMIX-UHFFFAOYSA-N benzo[c]phenanthridin-6-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 FXWAVNWZQXSMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDJLGHACUMTKU-UHFFFAOYSA-N benzo[c]phenanthridine Chemical class C1=CC=CC2=CN=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 XPDJLGHACUMTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical class C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWXTWDUUCQMBW-UHFFFAOYSA-N 11-(3,4-dimethoxyphenyl)-11,12-dihydrobenzo[c]phenanthridin-5-ium-6-amine;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=C3C=CC=CC3=C(N)N=C2C2=CC=CC=C2C1 RYWXTWDUUCQMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYTKDVMANOUQJU-UHFFFAOYSA-N 11-phenyl-11,12-dihydrobenzo[c]phenanthridin-5-ium-6-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=2C3=CC=CC=C3C(N)=[NH+]C=2C2=CC=CC=C2CC1C1=CC=CC=C1 ZYTKDVMANOUQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQPZAQHEKNWMOR-UHFFFAOYSA-N [Na].C(CC)(=O)N Chemical compound [Na].C(CC)(=O)N MQPZAQHEKNWMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N aluminium triethoxide Chemical compound CCO[Al](OCC)OCC JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000006349 photocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů iénarťthridinu, obsahujících v poloze 6 aminoskupinu, způsobu jejich přípravy a léčivých prostředků, obsahujících tyto fenanthridinové deriváty.
Dosavadní stav techniky
Dosud známé syntézy benzo(c)fenanthridinů, jejich 11, 12-dihydroderivátŮ a podobných sloučenin jsou velmi komplexní. Zde je třeba jmenovat metody Bischler-Napieralského cyklizace podle Robinsona a kol., dále metody fotocyklizace enamidů podle Ninomiya a kol. nebo Shamma a kol. a metody Dickman-Thorpeho cyklizace podle Cushman a kol. Všechny shora zmíněné metody se vyznačují velkým počtem reakčních kroků (viz. I. Ninomya a T. Naito : Synthesis oí the benzo(c)phenanthridine alkaloids. Recent, Dev. Nat. Carbon compd. 10, 11-90 (1984) a tamtéž citovanou literaturu).
Dále jsou z Pharmazie 44, str. 593-597 (1989) známé deriváty benzo(c)íenanthridinu a jejich protinádorový účinek.
Další íenanthridinové deriváty jsou popsány v Tetrahedron 49, str. 10305-10316 (1993), v J. Chem. Soc. Perkin Trans I, str.
1137-1140 (1983) a v J. Med. Chem. 36, str. 3686-3692 (1993).
V publikacích v J. Med. Chem. a Tetrahedron jsou sice rovněž popsány deriváty s aminoskupinou v poloze 6, ale tyto deriváty
jsou v každém případě substituované. Další deriváty dosud nebyly popsány. Tuto skutečnost lze objasnit především tím, že příprava dosud známých derivátů íenanthridinu je založena na postupech syntézy, které jsou pracné a velmi komplexní. Příprava jiných .íenanthridinových derivátů nebyla z tohoto důvodu dosud možná.
Podstata vynálezu
Se zřetelem ke shora uvedenému stavu techniky jsou podstatou předkládaného vynálezu nové íenanthridinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití.
Úkol vynálezu je se zřetelem na íenanthridinové deriváty vyřešen charakteristickými znaky nároku 1, se zřetelem na způsob přípravy znaky nároku 5. Použití těchto íenanthridinových derivátů podle vynálezu je uvedeno v nároku 10. Závislé nároky uvádějí výhodná provedení vynálezu.
Podle nároku 1 jsou nové íenanthridinové deriváty definovány obecnými vzorci I a II
I
kde Ri je atom vodíku, aromatický karbocyklický nebo heterocyklický zbytek, a Rž a R3 , jež mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, alkyloxyskupina, alkylenoxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina.
Jako aromatický karbocyklický zbytek Ri se rozumí zvláště takové zbytky, které se odvozují od benzenu, naítalenu, antráčenu, íenanthrenu a pyrenu. Jako aromatický heterocyklický zbytek se rozumí zvláště takové zbytky, které se odvozují od íuranu, thioíenu, pyridinu, 1,2,4-oxdiazolu, 1,2,3-triazolu, benzoíuranu, benzoxazolu, benzimidazolu, benzthiazolu a odpovídajících naíto-analogů uvedených benzo-heterocyklů s pětičlenným kruhem, dále od indolu, chinolinu a izochinolinu. Aromatické karbocyklické nebo heterocyklické zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány.
Jako substituenty přitom přicházejí v úvahu zvláště za reakčních podmínek inertní skupiny a/nebo atomy jako monoaminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylskupiny, alkoxyskupiny, alkylenoxyskupiny a halogeny.
Na základě objevených íarmakologických vlastností mají největší význam zvláště takové deriváty, kde R2 a R3 je atom • · · · · · . · · » · ···· · · · — ZJ — β· €· ·> ·· ♦· ·♦ vodíku a Ri je atom vodíku, nesubstituovaný íenylový zbytek, íenylový zbytek s jednou nebo více methoxyskupinámi nebo N, N-dimethylaminoskupina. Výhodné jsou přitom takové deriváty, kde Ri je substituovaný nebo nesubstituovaný íenylový zbytek, obzvláště 2,4-dimethoxyfenyl nebo 3,4-dimethoxyfenyl. Zvláště výhodný je přitom 2,4-dimethoxyíenylový derivát.
Fenanthridinové deriváty podle vynálezu tvoří velmi snadno fyziologicky přijatelné soli. Takovými solemi jsou např. soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, např. dihydrochloridy, hydrobromidy a sulfáty. Zvláště vhodné soli organických kyselin se tvoří s alifatickými monoa dikarboxylovými kyselinami. Příklady takových solí jsou acetáty, maleáty a fumaráty.
Strukturu sloučenin je možno potvrdit pomocí IR- a iH-NMR analýzy.
Vynález se dále týká způsobu přípravy fenanthridinových derivátů. Přihlašovatelka mohla překvapivě ukázat, že je možné fenanthridinové deriváty podle vynálezu získat jednoduchou reakcí vhodně substituovaných aldehydů s vhodně substituovaným methylbenzonitrilem. Konkrétní postup spočívá v reakci aldehydu obecného vzorce III
Ri-CHO III kde Ri má shora uvedený význam, se dvěma moly
2-methylbenzonitrilu obecného vzorce IV :
• · · · • » • ·
kde R2 a R3 mají shora uvedený význam, v přítomnosti baze
I r v aprotickém dipolárním rozpouštědle, kdy se po izolaci produktu v jediném dalším kroku obecně platnými metodami provádí za pomoci vhodného dehydrogenačního prostředku v nepřítomnosti nebo přítomnosti rozpouštědla dehydrogenace. Reakční průběh lze znázornit následujícím reakčním schématem :
Jako aprotických dipolárních rozpouštědel pro reakci podle vynálezu je možno výhodně použít amidy jako dimethylformamid, ·· ·· • · * · • » ·· • · · ♦ · • · · · · · • · • · trisamid « · · · ···· • · · · · · · • · · · « · · dimethylacetamid, diethylacetamid hexamethylfosforečné kyseliny nebo močoviny jako tetramethylmočovinu, 1,3-dimethyltetrahydro-2-pyrimidinon a 1, 3-dimethylimidazolidinon nebo dimethylsulfoxid.
Jako baze mohou být například použity hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako natřiumhydrid, alkaliamidy jako natřiumamid, natřiummethylacetamid, alkoholáty alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo hliníku jako kalium-terc.butylát, natriummethylát, natriumethylát nebo aluminiumethylát.
Reakci je možno provádět následovně : K roztoku baze ve vhodném dipolárním aprotickém rozpouštědle se v inertní atmosféře pomalu přikape roztok sloučeniny obecného vzorce II a IV v tomtéž rozpouštědle. Po několikahodinovém míchání za teploty od 35 °C do 50 °C pod inertní atmosférou se usazenina naleje na směs vody a ledu a provede se vytřepání vhodným organickým rozpouštědlem. Organická fáze se oddělí a ze zbytku se uváděním kyseliny halogenovodíkové nebo vytřepáním vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou vysráží 6-amino-ll, 12-dihydrobenzo(c)fenanthridin II nebo se při použití vodného roztoku kyseliny izoluje z vodné fáze po neutralizaci a vypadnutí baze. 6-ftmino-ll, 12-dihydrobenzo(c)fenanthridin II je poté možno všeobecně známými metodami dehydrogenovat pomocí vhodného dehydrogenačního činidla v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla na 6~aminobenzo(c)fenanthridin I.
Zvláště významná u způsobu podle vynálezu je ta skutečnost, Že jím lze syntetizovat íenanthridinové deriváty, které mají v poloze 11 substituovaný nebo nesubstituovaný íenylový zbytek. Je překvapivé, že je syntéza možná shora popsanou jednoduchou reakcí, přičemž na základě používaných výchozích látek existuje možnost připravit širokou paletu íenanthridinových derivátů.
Bylo zjištěno, že shora popsané fenanthridinové deriváty vykazuj í vynikající protinádorové, antimikrobiální, antiíungicidní, antivirové a protizánětlivé účinky. Výzkum farmakologických vlastností sloučenin obecného vzorce I a II byl prováděn in-vitro-protinádorovým screeningem v National
Cancer Institute (NCI), Bethesdal, Maryland, USA. Tyto deriváty byly testovány proti 58 různým lidským patogenním nádorovým buněčným řadám, které zahrnovaly devět druhů rakoviny (leukémii, nemalobuněčný karcinom plic, rakovinu tlustého střeva, rakovinu
CNS, melanom, rakovinu vaječníku, rakovinu ledvin, rakovinu prostaty a rakovinu prsu). Pro stanovení účinnosti shora uvedených derivátů byly nádorové bučky vystaveny účinku těchto sloučenin po dobu dvou dní a poté byla stanovena míra inhibice růstu nepřímou metodou stanovením bílkovinové biomasy pomocí sulíorhodaminu
B (SRB). Jako referenční vzorky sloužily kultury, které nebyly vystaveny účinku testovaných látek.
Při těchto výzkumech ukázal např.
6-amino-ll-(2,
4-dimethoxyphenyl)benzo(c)fenanthridiniumperchlorát inhibici růstu nádorových buněk. Překvapivě vykázala tato sloučenina aktivity, které leži mimo kategorii podobným způsobem studovaných protinádorových sloučenin, čímž je dosaženo zcela nového spektra účinku.
• · • · • *
- 8 Ze získaných dat jsou na obr. 1 až 9 znázorněny křivky závislosti účinku na dávce. Na uvedených devíti obrázcích jsou uvedeny různé formy rakoviny. Křivky znázorňují závislost procentuálního růstu v závislosti na koncentraci sloučeniny (uvedené j ako logio její molární koncentrace).
Jednotlivé křivky vztahující se k určité formě rakoviny znázorňuj í rozdílné buněčné linie formy rakoviny. V obrázcích jsou uvedeny běžně používané čáry v obrázcích zkratky těchto buněčných linií. Horizontální znamenají procentuální růst +100, +50, 0, -50 a -100. 100% růst např. znamená, že neexistuje žádný rozdíl mezi růstem po dvou dnech za přídavku a bez přídavku studovaných sloučenin. Z porovnání jednotlivých křivek je patrné, že se stoupajícími koncentracemi sloučeniny se procentuální růst snižuje.
Vynález se týká rovněž léčivých prostředků, obsahujících shora popsané fenanthridinové deriváty. Léčivý prostředek přitom obsahuje minimálně jeden íenanthridinový derivát ve shora popsané formě společně s minimálně jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovacím prostředkem. Jako íenanthridinového derivátu se výhodně používá derivátu obecného vzorce I, u něhož Ri znamená 2,4-methoxyphenylovou skupinu a Rz a R3 atom vodíku. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně, topicky, parenterálně nebo ve formě subpositorů. Výhodný způsob podávání představuje perorální aplikace. Sloučeninu je možno aplikovat ve formě baze nebo fyziologicky přijatelné soli. Léčivý prostředek se obecně získává smísením s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovacím prostředkem. Pro perorální aplikaci jsou nejúčelnějěí formou léčivého prostředku kapsle nebo tablety, v případě tablet se může jednat o tablety s protahovaným • · účinkem. Léčivé prostředky se mohou vyskytovat rovněž ve formě • · · ♦ ♦ ·
dražé nebo sirupu. Vhodnými topickými prostředky jsou např.
soli, emulze, krémy, prášky nebo spreje.
Následující příklady slouží . k podrobnějšímu seznámení s vynálezem.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 6-amino-ll,12-dihydrobenzo(c)fenanthridinu II
Příklad 1
6-amino-ll,12-dihydrobenzo(c)fenanthridiniumchlorid v atmosféře odstupech roztoku 2,47 g (22 mmol) dusíku pomalu přikapává roztok
K0BuL v ml DMPU v patnáctiminutových
300 mg (10 mmol) paraformaldehydu a
2, g (20 mmol) 2-methylbenzonitrilu v 12 ml DMPU v protiproudu dusíku. Po 6 hodinách míchání při teplotě °C pod dusíkem se směs naleje do roztoku 2,2 g (40 mmol) amoniumchloridu ve 100 ml ledové vody a třikrát se protřepe
100 ml dichlormethanu.
Spojené organické fáze se přefiltruj í přes vatu, odpaří na cca 100 ml a intenzivně protřepou 3
N kyselinou chlorovodíkovou. Oddělená organická fáze se dále odpařuje do vzniku silné sraženiny a uloží se v ledničce přes
Sraženina se a překrystalizuje odsaje, promyje mírně dichlormethanem, usuší ze směsi methanol/dichlormethan. Získává se
6-amino-ll, 12-dihydrobenzo(c)fenanthridiniumchlorid ve formě
• 9 • · světležlutých destiček. Výtěžek 52 % teorie, bod tání 355 °C.
| IR (KBr) :V = | 3244 | cnr1, 3102, 2946, | 1654 | 1630, 1616. | |||
| 1H NMR (360 | MHz, | /Ds/DMSO) :/= 3,0 | (mc, | 2H, | -CHz ), | 3,08 | (mc, 2H |
| -CHz-), 7,43 | (mc, | 3H, Ar-H), 7,77 | (t, | 1H, | Ar-H) | , 8,02 | (t, 1H |
| Ar-H), 8,16 | (d, | 1H, Ar-H), 8,27 | (mc, | 1H, | Ar-H), | 8,60 | (d, 1H |
| Ar-H), 9,49 | (br, | 2H, -NHz), 13,78 | (br, | 1H, | =N+-H) |
Ci 7 Hi 5 Nz Cl (292,77)
Vypočteno : C 72,21 H 5,35 N 9,91
Nalezeno : C 72,13 H 5,35 N 9,99
Příklad 2
6-amino-l1,12-dihydro-ll-íenylbenzo(c)fenanthridiniumchlorid
K roztoku
2,47 g (22 mmol) Κ0Βυν v 20 ml DMPU v atmosféře dusíku se pomalu přikapává roztok 1,06 g (10 mmol) benzaldehydu a 2,34 g (20 mmol) 2-methylbenzonitrilu. v 5 ml
DMPU v protiproudu dusíku.
Po 5 hodinách míchání při teplotě °C pod dusíkem se směs naleje do roztoku 2,2 g (40 mmol) amoniumchloridu ve 100 ml ledové vody a třikrát se protřepe
100 ml dichlormethanu.
Spojené organické fáze se přefiltrují přes vatu, odpaří na cca 100 ml a intenzivně protřepou 3
N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje dichlormethanem a usuěí. Po překrystalizování ze směsi methanol/dichlormethan se získává 6-amino-ll,
12-dihydro-ll-fenylbenzo(c)fenanthridiniumchlorid ve formě světležlutých destiček. Výtěžek 52 % teorie, bod tání 355 °C.
IR (KBr):V= 3446 cnr*, 3076, 1662, 1620, 1570.
1H NMR (400 MHz, /D6/DMS0) :<T= 3,18 (mc, 1H, 12H), 3,56 (mc, 1H,
12-H), 4,95 (mc, 1H, 11-H), 7,09 (mc, 5H, C6H5-), 7,24 (d, 1H,
Ar-H), 7,35 (t, 1H, Ar-H), 7,44 (t, 1H, Ar-H), 7,74 (mc, 1H, • · · · • ·
- 11 k
Ar-H), 7,91 (mc, 2H, Ar-H), 8,3 (d, IH, Ar-H), 8,61 (d, IH,
Ar-H), 9,3 (br, 2H, -NH2), 13,7 (br, IH, =N+-H).
C23H19N2C1(358,87)
Vypočteno : C 76,98 H 5,34 N 7,81
Nalezeno : C 76,52 H 5,37 N 7,75
Příklad 3
6-amino-ll,12-dihydro-ll-(3,4-dimethoxyfenyl)benzo(c)fenanthridiniumchlorid
Postup stejný jako u příkladu 2. Získán produkt ve formě světležlutých jehliček. Výtěžek 53 % teorie, bod tání 205 °C (methanol/voda).
| IR (KBr):V= 3438 cm“1, 3268, 3106, 2938, 1648, 1616, 1584. | ||||
| 1H NMR (400 MHz, /D6/DMS0) | 3,08 (mc, | IH, | 12-H), | 3,42 |
| IH, 12-H), 3,61 (s, 3H, ~0CH3), | 3,99 (s, | 3H, | -OCH3 ) | , 5,02 |
| lH,Ar-H), 6,04 (mc, IH, Ar-H), | 6,21 (mc, | IH, | Ar-H) | , 6,61 |
(mc,
IH, Ar-H), 7,20 (mc, (mc,
IH, Ar-H),
7,34 (t, IH, Ar-H), 7,43 (t,
IH,
Ar-H)
-nh2 ) (d,
| 7,63 | (d, | IH, | Ar-H), 7,73 | (t, IH, Ar-H), 7,91 | (t, |
| 8,36 | (d, | IH, | Ar-H), 8,61 | (d, IH, Ar-H), 9,56 | (br, |
| 13,85 | (br, | IH, | =N+-H). |
IH,
2H,
C2 β H2 3 N2 02 Cl (418,92)
Vypočteno : C 71,68 H 5,53 N 6,69
Nalezeno : C 70,95 H 5,37 N 6,80
Příprava 6-aminobenzo(c)fenanthridinu I
Příklad 1 • <* · ·
- 12 6-am inobenz o(c)f enanthri di ni umpe rchlor át
K roztoku 250 mg (1,02 mmol) 6-amino-ll, 12-dihydrobenzo(c)íenanthridinu v 15 ml dioxanu se přidá roztok 404 mg (1,7 mmol) DDQ v 35 ml dioxanu a směs se zahřívá za reíluxu čtyři hodiny. Ochlazený roztok se následně vlije do roztoku kyselého uhličitanu sodného a protřepe se diethyletherem. Diethytetherová íáze se promyje jednou zředěným roztokem kyselého uhličitanu sodného a třikrát vodou. Po přídavku 70 % kyseliny chloristé se získává sraženina. Po usušení a překrystalizování z methanolu se získávají hnědé jehličky. Výtěžek 44 % teorie, bod tání 325 °C.
IR (KBr):V= 3404 cm-i, 3348, 3298, 3276, 3234, 1666, 1616.
1H NMR (300 MHz, /D6/DMS0) :f= 7,82 (mc, 3H, Ar-H), 8,0 (d, 1H, Ar-H), 8,13 (mc, 2H, Ar-H), 8,56 (mc, 2H, Ar-H), 8,69 (d, 1H, Ar-H), 8,83 (d, 1H, Ar-H), 9,73 (br, 2H, -NH2), 12,84 (br, 1H, =N+-H).
Cl 7 Hl 3 N2 04 Cl (344, 06)
Vypočteno : C 59,29 H 3,81 N 8,14
Nalezeno : C 59,23 H 3,83 N 8,24
Příklad 2
6-ami no-11-í eny1benzo(c)í enanthri di ni umperchlorát
Postup stejný jako v příkladu 1. Získávají se šedohnědé jehličky. Výtěžek 50 % teorie, bod tání 345 °C.
IR (KBr):V= 3412 cm-1 , 3358, 3310, 3226, 1668, 1642, 1612.
1H NMR (300 MHz, /D6/DMS0) : cT= 7,51 (mc, 7H, Ar-H), 7,80 (mc,
4H, Ar-H), 8,15 (d, 1H, Ar-H), 8,66 (mc, 2H, Ar-H), 9,88 (br,
2H, -NH2), 12,8 (br, 1H, =N+-H).
• · « · · 9
- 13 ·· 99 99 99
9 · · ♦ « · 9 ·9 · · · 9999 9999 · · · 9 99 99 9 99 9« · · · ···· 9 99
C23 Hi 7 N2 04 Cl (420,09)
Vypočteno : C 65,70 H 4,08 N 6,67
Nalezeno : C 65,67 H 4,03 N 6,67
Příklad 3
6-amino~ll-(2,
4-dimethoxyfeny1)benzo(c)fenanthridiniumperchlorát
Postup stejňý jako v příkladu 1. Získávají se tmavohnědé jehličky. Výtěžek 45 % teorie, bod tání 336 °C.
IR (KBr):V= 3418 curi, 3352, 3302, 3270, 1660, 1608.
1Ή NMR (300 MHz, /D6/DMS0) :/*= 3,38 (s, 3H, -OCH3), 3,87 (s, 3H, -OCH3), 6,69 (mc, 1H, Ar-H), 6,77 (mc, 1H, Ar-H), 7,34 (mc, 1H, Ar-H), 7,77 (mc, 6H, Ar-H), 8,11 (mc, 1H, Ar-H), 8, 77 (mc, 2H, Ar-H), 9,72 (br, 2H, ~NH2), 12,58 (br, 1H, =N+~H).
| C25H2 1 Nz O6C1 (480,19) | Vypočteno : | : C | 62,49 | H 4,41 N 5,83 |
| Nalezeno | : C | 62,56 | H 4,30 N 5,87 |
Průmyslová využitelnost
Fenanthridinové deriváty připravené způsobem podle vynálezu se používají na přípravu léčivých prostředků s protinádorovými, antimikrobiálními, antiíungicidními, antivirovými a protizánětlivými účinky.
Claims (11)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Fenanthridinové deriváty obecného vzorce I kde Ri je atom vodíku, aromatický karbocyklický nebo heterocyklický zbytek, a R2 a R3 , jež mohou být stejné nebo rozdílné, je atom vodíku, alkyloxyskupina, alkylenoxyskupina, atom halogenu nebo nitroskupina.
- 2. Fenanthridinové deriváty podle nároku 1, vyznačující se tím, že Ri je vodík nebo nesubstituovaný fenylový zbytek, nebo fenylový zbytek s jednou nebo více methoxyskupinami, nebo zbytek s N,N-dimethylaminoíunkcí, přičemž R2 a R3 jsou vodíky.ΦΦ φφ ♦ · φ φφφ φφφ φ φ ΦΦΦ φ* φφφ φφφΦΦ·Φ φφφφ • Φ φ* φφ φφ- 15 φφ ·ΦΦ·
- 3.F enanthri dinový derivát nároku 2, vyznačuj ící se t í m , že Ri je íenylový zbytek,2,4- nebo 3,4-methoxyíenylový zbytek.
- 4. Fenanthridinový derivát podle inároku 3, vyznačující se tím, že v obecném vzorci I je Ri 2,4-methoxyíenylový zbytek.
- 5. Způsob přípravy íenanthridinových derivátů obecného vzorce II podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačuj ící se t í m , že aldehyd vzorce III Ri-CHO reaguje za přítomnosti baze v aprotickém dipolárním rozpouštědle s 2-methylbenzonitrilem vzorce IV kde Ri,Rz a R3 mají význam uvedený v nárocích 1 až 4.
- 6. Způsob přípravy íenanthridinových derivátů obecného vzorce I podle jednoho z nároků laž 4,vyznačující se tím, že aldehyd vzorce III Ri-CHO reaguje za přítomnosti baze v aprotickém dipolárním rozpouštědle s 2-methylbenzonitrilem vzorce IVIV • · ·· ···· kde Ri, R2 a R3 mají význam uvedený v nárocích 1 až 4, a že poté v dalším kroku probíhá dehydrogenace vhodným dehydrogenačním činidlem za nepřítomnosti nebo přítomnosti rozpouštědel.
- 7. Způsob přípravy íenanthridinových derivátů podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se·. tím, že reaguje aldehyd obecného vzorce III, kde Ri je íenylový zbytek, 2,4nebo 3,4-methoxyíenylový zbytek nebo vodík.
- 8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že Ri je 2,4- nebo 3,4-methoxyfenylový zbytek.
- 9. Způsob podle přinejmenším jednoho z nároků 5 až 8, vyznačující se tím, že reaguje 2-methylbenzonitril obecného vzorce IV, kde R2 a R3 jsou atomy vodíku.
- 10. Léčivý prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje přinejmenším jeden íenanthridinový derivát podle nároků 1 až 4 spolu s přinejmenším jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo zřeďovacím prostředkem.
- 11. Léčivý prostředek podle nároku 10, vyznačuj ící se tím, že obsahuje íenanthridinový derivát obecného vzorce I, kde Ri je 2,4-methoxyfenylový zbytek a R2 a R3 jsou atomy vodíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19538088A DE19538088A1 (de) | 1995-10-13 | 1995-10-13 | Phenanthridinderivate und ihre Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ107498A3 true CZ107498A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ291821B6 CZ291821B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=7774717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981074A CZ291821B6 (cs) | 1995-10-13 | 1996-10-11 | Deriváty fenanthridinu, způsoby jejich přípravy a léčivé prostředky tyto deriváty obsahující |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6030981A (cs) |
| EP (1) | EP0873315B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11515001A (cs) |
| AT (1) | ATE238284T1 (cs) |
| AU (1) | AU707092B2 (cs) |
| BR (1) | BR9610971A (cs) |
| CA (1) | CA2232609A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291821B6 (cs) |
| DE (2) | DE19538088A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0202310A3 (cs) |
| IL (1) | IL123692A (cs) |
| MX (1) | MX9802583A (cs) |
| NO (1) | NO313328B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330138A (cs) |
| PL (1) | PL326155A1 (cs) |
| RU (1) | RU2180333C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997014683A2 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19845830A1 (de) * | 1998-09-24 | 2000-03-30 | Schering Ag | Aminoalkyl-3,4-dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE10054337A1 (de) * | 2000-11-02 | 2002-05-08 | Bernd Clement | Phenanthridinderivate und Phenanthridin enthaltende antitumorale Arzneimittel |
| DE102012006903B4 (de) | 2012-04-05 | 2016-06-30 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Neue aromatische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend neue aromatische Heterocyclen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02243629A (ja) * | 1989-03-16 | 1990-09-27 | Nippon Kayaku Co Ltd | 多剤耐性克服剤 |
| US5747502A (en) * | 1989-12-13 | 1998-05-05 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents |
| CA2054569A1 (en) * | 1990-11-07 | 1992-05-08 | Masanobu Suzuki | Process for preparing benzo¬c|phenanthridinium derivatives, and novel compounds prepared by said process |
-
1995
- 1995-10-13 DE DE19538088A patent/DE19538088A1/de not_active Ceased
-
1996
- 1996-10-11 WO PCT/DE1996/001958 patent/WO1997014683A2/de active IP Right Grant
- 1996-10-11 PL PL96326155A patent/PL326155A1/xx unknown
- 1996-10-11 RU RU98108615/04A patent/RU2180333C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 CZ CZ19981074A patent/CZ291821B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 US US09/051,606 patent/US6030981A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 CA CA002232609A patent/CA2232609A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-11 HU HU0202310A patent/HUP0202310A3/hu unknown
- 1996-10-11 AU AU15895/97A patent/AU707092B2/en not_active Ceased
- 1996-10-11 AT AT96945501T patent/ATE238284T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 IL IL12369296A patent/IL123692A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 BR BR9610971-8A patent/BR9610971A/pt active Search and Examination
- 1996-10-11 NZ NZ330138A patent/NZ330138A/xx unknown
- 1996-10-11 DE DE59610387T patent/DE59610387D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 JP JP9515415A patent/JPH11515001A/ja active Pending
- 1996-10-11 EP EP96945501A patent/EP0873315B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-02 MX MX9802583A patent/MX9802583A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-04-08 NO NO19981655A patent/NO313328B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997014683A3 (de) | 2001-09-13 |
| JPH11515001A (ja) | 1999-12-21 |
| HUP0202310A2 (en) | 2002-10-28 |
| HUP0202310A3 (en) | 2003-05-28 |
| PL326155A1 (en) | 1998-08-31 |
| RU2180333C2 (ru) | 2002-03-10 |
| US6030981A (en) | 2000-02-29 |
| NO313328B1 (no) | 2002-09-16 |
| ATE238284T1 (de) | 2003-05-15 |
| CZ291821B6 (cs) | 2003-06-18 |
| EP0873315A1 (de) | 1998-10-28 |
| NZ330138A (en) | 1999-08-30 |
| DE59610387D1 (de) | 2003-05-28 |
| EP0873315B1 (de) | 2003-04-23 |
| DE19538088A1 (de) | 1997-04-17 |
| NO981655L (no) | 1998-06-11 |
| BR9610971A (pt) | 1999-12-28 |
| MX9802583A (es) | 1998-11-30 |
| IL123692A (en) | 2000-11-21 |
| AU707092B2 (en) | 1999-07-01 |
| WO1997014683A2 (de) | 1997-04-24 |
| AU1589597A (en) | 1997-05-07 |
| CA2232609A1 (en) | 1997-04-24 |
| NO981655D0 (no) | 1998-04-08 |
| IL123692A0 (en) | 1998-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO162615B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3,4,5-tetrahydrobenz (c,d) indoler. | |
| Duschinsky et al. | Studies in the Imidazolone Series. The Synthesis of a Lower and a Higher Homolog of Desthiobiotin and of Related Substances1 | |
| US3267107A (en) | 3-(4'-5'-methylenedioxy-phenyl)-7, 8-dimethoxy-1, 2, 3, 4,-tetrahydroisoquinolines | |
| US5002954A (en) | Benzothienobenzacridine-7-carboxylic acids as cancer chemotherapeutic agents | |
| CZ107498A3 (cs) | Deriváty fenanthridinu, způsoby jejich přípravy a léčivé prostředky tyto deriváty obsahující | |
| US5747502A (en) | Process for preparing benzo c!phenanthridinium derivatives, novel compounds prepared by said process, and antitumor agents | |
| US3373168A (en) | Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation | |
| EP0662076B1 (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazole-6-(2h)-ones with antitumour activity | |
| KR100269832B1 (ko) | 종양치료 활성을 지닌 2-아미노알킬-5-아미노알킬아미노 치환된 이소퀴노인다졸-6-(2h)-온 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| Ferrarini et al. | Synthesis and β-blocking activity of (E)-and (Z)-iminoethers of 1, 8-naphthyridine. Potential antihypertensive agents. 4 | |
| Nakazumi et al. | Synthesis of 4, 10‐dihydro‐4, 10‐dioxo‐1H [1] benzothiopyrano [3, 2‐B] pyridine and 7‐oxo‐7, 13‐dihydro [1] benzothiopyrano [2, 3‐b]‐1, 5‐benzodiazepine | |
| US3932512A (en) | Antiviral 1,2,3,4-tetrahydro-1,-alkano naphthalenamine derivatives | |
| EP0487930B1 (en) | Benzo[C]phenanthridinium derivatives | |
| CN114031623B (zh) | 一种c14位氨基取代粉防己碱衍生物及其制备和应用 | |
| US3457271A (en) | 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole | |
| A Khalifa et al. | Synthesis and in-vitro cytotoxic activity of novel benzo [b] phenazine-6, 11-dione and 1, 4-naphthoquinone derivatives | |
| Hassan et al. | DESIGN AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 3, 6-DIPHENYL-1, 5, 6, 7, 8, 8AHEXAHYDRO [1, 2, 4] TRIAZOLO [4, 3-B][1, 2, 4, 5] TETRAZINE AS FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS. | |
| US3518269A (en) | 1-oxime substituted quinolizines | |
| US5604246A (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted-isoquinoindazole-6(2H)-ones | |
| WO1995024407A1 (en) | Hetero-annulated indazoles | |
| JANIN et al. | Synthesis and biological properties of new benz [h] isoquinoline derivatives | |
| US6127369A (en) | 5,10-dihydrodipyrido[2,3-b:2,3-e]pyrazin and 5,10-dihydrodipyrido[2,3-b:3,2-e]pyrazin compounds | |
| CA2143853C (en) | 2-aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazole-6-(2h)-ones with antitumour activity | |
| HU199818B (en) | Process for production of derivatives of heterocyclic aromatic alcohol and medical compositions containing them | |
| PL81014B1 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19961011 |