JPH02243629A - 多剤耐性克服剤 - Google Patents
多剤耐性克服剤Info
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- JPH02243629A JPH02243629A JP6211589A JP6211589A JPH02243629A JP H02243629 A JPH02243629 A JP H02243629A JP 6211589 A JP6211589 A JP 6211589A JP 6211589 A JP6211589 A JP 6211589A JP H02243629 A JPH02243629 A JP H02243629A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は医薬品として期待されるベンゾ（ｃ）フェナン
スリジンアルカロイドを有効成分とする抗腫瘍成分の効
果増強剤に間するものである。
スリジンアルカロイドを有効成分とする抗腫瘍成分の効
果増強剤に間するものである。
（従来の技術）
抗腫瘍剤を使用して最も重要な問題は。
使用した抗腫瘍剤に対して耐性な癌細胞が出現し、治療
の継続ができなくなることである。
の継続ができなくなることである。
今までに報告された多剤耐性癌細胞に
対する耐性克服剤は主としてＣａ拮抗剤である（Ｔｓｕ
ｒｕｏ＋丁、＋、 ｌ１ｄａ＋Ｈ，＋ Ｔｓｕｋａｇｏ
ｓｈｉ。
ｒｕｏ＋丁、＋、 ｌ１ｄａ＋Ｈ，＋ Ｔｓｕｋａｇｏ
ｓｈｉ。
Ｓ、 ｅｔ ａｌ、 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、 ４１：
１９６７−１９７２（１９８１））、 Ｌかしながら、
Ｃａイオンは心筋、平滑筋細胞にとって重要なケミカル
。
１９６７−１９７２（１９８１））、 Ｌかしながら、
Ｃａイオンは心筋、平滑筋細胞にとって重要なケミカル
。
メデイエータ−であり、各種のＣａ拮抗剤はこのＣａイ
オンの細胞内への流入を阻害することにより主薬理作用
を引き起こす。
オンの細胞内への流入を阻害することにより主薬理作用
を引き起こす。
上述の抗し！瘍剤による耐性細胞の耐性克服作用を期待
する時、Ｃａ拮抗剤の持つ主薬理作用は、逆に臨床治療
上の阻害要因となる。
する時、Ｃａ拮抗剤の持つ主薬理作用は、逆に臨床治療
上の阻害要因となる。
（発明が解決しようとするｉ！［８）
抗ＩＩ瘍剤による耐性細胞に対して、耐性克服作用を示
し、かつ、薬理作用を示さないで臨床適用の容易な安全
性の高い薬剤が望まれる。
し、かつ、薬理作用を示さないで臨床適用の容易な安全
性の高い薬剤が望まれる。
（課題を解決しようとする手段）
本発明者らは多剤耐性細胞の抗腫瘍剤
に対する感受性を高める化合物について鋭意研究の結果
、ベンゾ（ｃ）フェナンスリジンアルカロイドを見出し
１本発明に到達したものである。即ち１本発明く次の一
般式Ａ又にＢで表わされたベンゾ （ｃ）フェナンスリ
ジンアルカロイド又はその塩基の少なくとも一種以上を
有効成分とする抗ＩＩＩｒＪＩＩ多剤耐性癌細胞にたい
する抗腫瘍成分の多剤耐性克服に関するものである。
、ベンゾ（ｃ）フェナンスリジンアルカロイドを見出し
１本発明に到達したものである。即ち１本発明く次の一
般式Ａ又にＢで表わされたベンゾ （ｃ）フェナンスリ
ジンアルカロイド又はその塩基の少なくとも一種以上を
有効成分とする抗ＩＩＩｒＪＩＩ多剤耐性癌細胞にたい
する抗腫瘍成分の多剤耐性克服に関するものである。
Ａ ９
〔式中Ｒ，からＲ，は水素原子、同一もしく（よ相異な
る低級アルコキシ基、水酸基、低級エステル基又はＲ４
とＲ２もしくはＲよとＲ４がいっしょになって一〇 Ｃ
）Ｉ２−０−基を示し、Ｒ９は水素原子又；：カルボキ
シル基を示し、Ｒ１゜、ＲＩＩは水素原子又１コ低級ア
ルキル基を示す、〕 本発明の有効成分であるベンゾ（ｃ） フェナンスリジンアルカロイドとしては、例えば表１に
記載のものがあげられる。
る低級アルコキシ基、水酸基、低級エステル基又はＲ４
とＲ２もしくはＲよとＲ４がいっしょになって一〇 Ｃ
）Ｉ２−０−基を示し、Ｒ９は水素原子又；：カルボキ
シル基を示し、Ｒ１゜、ＲＩＩは水素原子又１コ低級ア
ルキル基を示す、〕 本発明の有効成分であるベンゾ（ｃ） フェナンスリジンアルカロイドとしては、例えば表１に
記載のものがあげられる。
上記化合物はいずれもベルベリンから誘導されろ既知物
質でテトラヘドロンレタ（Ｖｏｌ、２９： ６６２１−
６６２４ （１９８８））及びケミストリーアンドファ
ーマーティカルフレ’ｌ ：／ （ＶＯ１，３３； １
７６３−１７６５（１９８５））に開示されている。
質でテトラヘドロンレタ（Ｖｏｌ、２９： ６６２１−
６６２４ （１９８８））及びケミストリーアンドファ
ーマーティカルフレ’ｌ ：／ （ＶＯ１，３３； １
７６３−１７６５（１９８５））に開示されている。
本発明の克服剤が有効な多剤耐性癌細
胞としては例えばアドリアマイシン耐性の癌細胞などが
あげられろ。
あげられろ。
この細胞（よアドリアマイシンのみならず、ビンクリス
チン、エトポシドなどの制癌剤に対しても耐性を有する
ものである。
チン、エトポシドなどの制癌剤に対しても耐性を有する
ものである。
本発明の抗！［！瘍成分の多剤耐性克服剤の製剤化及び
投与方法は従来公知の覆々の方法が適用できる。即ち投
与方法としては注射、経口、直腸投与、吸入などが可能
である。
投与方法は従来公知の覆々の方法が適用できる。即ち投
与方法としては注射、経口、直腸投与、吸入などが可能
である。
製剤化の際には上記多剤耐性克ｍ剤に悪影響を与えない
限り医薬用にもちいられる覆々の補助剤即ち担体やその
他の助剤、例えば安定化剤、防腐剤、無珊化剤、 乳化剤等が必要に応じて使用される。
限り医薬用にもちいられる覆々の補助剤即ち担体やその
他の助剤、例えば安定化剤、防腐剤、無珊化剤、 乳化剤等が必要に応じて使用される。
製剤において上記多剤耐性克服剤の金魚は製剤形態等に
より広範囲にかえろことが可能であり一般には０．０１
〜１００％（重量）好ましくは０．１〜５０％（重量）
含有し、のこりは通常医薬品に使用される担体その他の
補助剤からなる。
より広範囲にかえろことが可能であり一般には０．０１
〜１００％（重量）好ましくは０．１〜５０％（重量）
含有し、のこりは通常医薬品に使用される担体その他の
補助剤からなる。
本多剤耐性克服斉工の一日当たりの投与量は基礎薬効実
験から経口的に１〜 ５０ｎｇ／ｋｇ好ましくは５〜２５ｍｇ／ｋｇ、注射剤
としては０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ好ましくは１〜１０＋
＋ｇ／ｋｇが望ましい （発明の効果） 実験例１： イン、ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）試験 （試料） 表−１に示すＮｏ、 １〜７の化合物を用いた。
験から経口的に１〜 ５０ｎｇ／ｋｇ好ましくは５〜２５ｍｇ／ｋｇ、注射剤
としては０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ好ましくは１〜１０＋
＋ｇ／ｋｇが望ましい （発明の効果） 実験例１： イン、ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）試験 （試料） 表−１に示すＮｏ、 １〜７の化合物を用いた。
（実験方法）
ｋト小細胞肺癌５ＢＣ−３のへ〇Ｍ耐性細胞（ＳＢＣ−
３／八へＭ）を用いて１本発明化合物の耐性克服作用を
検討した。
３／八へＭ）を用いて１本発明化合物の耐性克服作用を
検討した。
両細胞の７−５ ×１０”／５ｌ（７）浮遊液（１０ｚ
ＦＢＳ及び１００単位ベニシリツ、 １００μｇ／■！ストレプト、イシンを含むＲＰＭＩ
１６４０培地中に浮遊） をＣａ５ｔｅｒ ９５穴プレートに１ウエル当たり２０
０ｕ＋播種する。３７℃。
ＦＢＳ及び１００単位ベニシリツ、 １００μｇ／■！ストレプト、イシンを含むＲＰＭＩ
１６４０培地中に浮遊） をＣａ５ｔｅｒ ９５穴プレートに１ウエル当たり２０
０ｕ＋播種する。３７℃。
５％ＣＯ□下２４時間インキエベー
トした後、１０＃ｌのＡＤＭ及び１０μの被検物質を添
加する。３７°Ｃ９ ５％ＣＯｚ下、７２時間インキエベー トした後、培地を抜き、５０＃ｌのメ タノールを加えて細胞を固定する。
加する。３７°Ｃ９ ５％ＣＯｚ下、７２時間インキエベー トした後、培地を抜き、５０＃ｌのメ タノールを加えて細胞を固定する。
メタノール除去後、１１）＋ｌＩ Ｔｒｒｓ−ＨＣＩ（
ｐＨ７，２）に溶解した０、０５χメチレンブルーを１
００μ！添加し、３０分間放置する。プレートを水で３
回洗 浄した後、２００μｌの３％ ＨＣｌを添加し、 ６６
０ｎｍの吸収を測定し細胞の増加を計測する０本化合物
群の耐性 克服作用は下記の式で表した。
ｐＨ７，２）に溶解した０、０５χメチレンブルーを１
００μ！添加し、３０分間放置する。プレートを水で３
回洗 浄した後、２００μｌの３％ ＨＣｌを添加し、 ６６
０ｎｍの吸収を測定し細胞の増加を計測する０本化合物
群の耐性 克服作用は下記の式で表した。
耐性克服インデックス−
被検勃然添加時の＾０河に対するＩ Ｃｓ＊（結果）
結果を表２に示す。
表２
各被検物のＡＤＭ耐性克服作用
被挟物濃度（μｇ／ｍ＋）
番号 化合物塩
１．５６
６．２５
２５．０
表２から明らかなように、 Ｎｏ、ｌ〜７の化合物はア
ドリアマイシン耐性癌細 胞に対し、アドリアマイシンのＩＣ，。値を低下させて
いる。従って、アドリア マイシンは本発明化合物により、その 耐性癌細胞に対し、効力が増強されて いる。
ドリアマイシン耐性癌細 胞に対し、アドリアマイシンのＩＣ，。値を低下させて
いる。従って、アドリア マイシンは本発明化合物により、その 耐性癌細胞に対し、効力が増強されて いる。
Ｏｘｙｔｅｒｉｈａｎｉｎｅ
１２−ｈｙｄｒｏｘｙ−
ｈｏｍｏｃｈｅｌｉｄｏｎｉｎｅ
Ｏｘｙｆａｇａｒｉｄｉｎｅ
Ｏｘｏｓａｎｇｕｉｎａｒｉｎｅ
Ｎ−１０
Ｎ−１１
Ｎ−１２
０，８６
１，１８
０，８６
１，０４
０，６９
０，７４
０，７１
Ｔｏχ
０．９８
０．８３
０．７２
０．２４
０．７４
０．７２
０Ｋ
Ｏ９８２
０，７７
０，３４
＜０ 、２４
０．５８
０．４５
被挟物添加時の八〇Ｍに対するＩＣｓ＊被検物被検物持
添加時Ｈに対するＩＣ５゜実験例２： イン。
添加時Ｈに対するＩＣ５゜実験例２： イン。
ビポ（ｉｎν１ｖｏ）急性
毒性試験験
（試料）
Ｎｏ、５の化合物を用いた。
（実験方法ン
ＣＤＦ＋（６週令、雌）マウスにＮｏ、５の化合物２５
ｍｇ／ｋｇを５日間腹腔内投与して、急性毒性観察した
。
ｍｇ／ｋｇを５日間腹腔内投与して、急性毒性観察した
。
（結果）
Ｎｏ、５の化合物は２５ｍｇ／ｋｇで毒性を示さず、安
全性の高いことが示された。
全性の高いことが示された。
以上の記載から９本発明のベンゾ（ｃ）フェナンスリジ
ンアルカロイドは、抗腫瘍側耐性細胞の抗！ｌｉ瘍剤に
対する感受性を高める薬剤として期待される。
ンアルカロイドは、抗腫瘍側耐性細胞の抗！ｌｉ瘍剤に
対する感受性を高める薬剤として期待される。
実施例１（製剤例）
化合物Ｎｏ、５１部、ポリソルベート２０を注射用蒸留
水２０００部に分散し、メンブランフィルタ−で濾過し
た後、バイアルに分注して、常法により凍結乾燥し密栓
して注射用製剤を得た。
水２０００部に分散し、メンブランフィルタ−で濾過し
た後、バイアルに分注して、常法により凍結乾燥し密栓
して注射用製剤を得た。
特許出願人 日本化薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次の一般式Ａ又はＢで表されるベンゾ（ｃ）フェナンス
リジンアルカロイド又はその塩基の少なくとも一種以上
を有効成分とする多剤耐性癌細胞に対する耐性克服剤 ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｂ 〔式中Ｒ＿１からＲ＿８は水素原子、同一もしくは相異
なる低級アルコキシ基、水酸基、低級エステル基又はＲ
＿１とＲ＿２もしくはＲ＿３とＲ＿４がいっしよになっ
て−ＯＣＨ＿２−Ｏ−基を示し、Ｒ＿９は水素原子又は
カルボキシル基を示し、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿１は水素
原子又は低級アルキル基を示す。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6211589A JPH02243629A (ja) | 1989-03-16 | 1989-03-16 | 多剤耐性克服剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6211589A JPH02243629A (ja) | 1989-03-16 | 1989-03-16 | 多剤耐性克服剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02243629A true JPH02243629A (ja) | 1990-09-27 |
Family
ID=13190737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6211589A Pending JPH02243629A (ja) | 1989-03-16 | 1989-03-16 | 多剤耐性克服剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02243629A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05208959A (ja) * | 1990-11-07 | 1993-08-20 | Nippon Kayaku Co Ltd | ベンゾ［ｃフェナンスリジニューム誘導体の製造法及びその新規化合物 |
| EP0813872A1 (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-29 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Berberine derivates for inhibiting hsp27 production |
| AU707092B2 (en) * | 1995-10-13 | 1999-07-01 | Bernd Clement | Phenanthridine derivatives, method for producing the above medicines containing phenanthridine derivatives |
-
1989
- 1989-03-16 JP JP6211589A patent/JPH02243629A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05208959A (ja) * | 1990-11-07 | 1993-08-20 | Nippon Kayaku Co Ltd | ベンゾ［ｃフェナンスリジニューム誘導体の製造法及びその新規化合物 |
| AU707092B2 (en) * | 1995-10-13 | 1999-07-01 | Bernd Clement | Phenanthridine derivatives, method for producing the above medicines containing phenanthridine derivatives |
| WO1997014683A3 (de) * | 1995-10-13 | 2001-09-13 | Bernd Clement | Phenanthridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, enthaltend phenanthridinderivate |
| EP0813872A1 (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-29 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Berberine derivates for inhibiting hsp27 production |
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