JPS6185320A - 抗腫瘍剤効果増強剤 - Google Patents
抗腫瘍剤効果増強剤Info
- Publication number
- JPS6185320A JPS6185320A JP20692084A JP20692084A JPS6185320A JP S6185320 A JPS6185320 A JP S6185320A JP 20692084 A JP20692084 A JP 20692084A JP 20692084 A JP20692084 A JP 20692084A JP S6185320 A JPS6185320 A JP S6185320A
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- JP
- Japan
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- formula
- antitumor
- resistant
- hexahydronaphthacene
- vincristine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は制癌剤耐性癌の治療に用いるあるいは、制癌剤
感受性上昇をもたらす抗腫瘍剤効果増強剤に関する。
感受性上昇をもたらす抗腫瘍剤効果増強剤に関する。
近年の癌化学療法の進歩には著しいものがあるが癌にＪ
る死亡率は依然として全死亡率の第−位を占め、治癒を
得ることはまだ容易なことではない。この治鈑を困難に
している大きな原因の１つに腫瘍組織内に存在している
制癌剤抵抗性の耐性癌細胞を挙げることができる。強力
な化学療法を実施し、大部分の癌細胞を死滅させ、外見
上は癌が消滅したかのように見える完全寛解が達成され
たとしても、この耐性癌細胞を消滅させない限り、癌は
再発し、治癒は得られない。また、再発をくりかえした
癌は前治療に用いた制癌剤に対し抵抗性を獲得した耐性
癌となり、もはやその制癌剤では、治療効果は望めない
。さらに困難な問題はこのような再発癌は前治療に用い
た制癌剤に抵抗性であるばかりでなく、それ以外の制癌
剤に対しても抵抗性を示すことである。以上のことより
明らかなごとく、耐性細胞に関して二つの治療上の問題
点が含まれている。１つは初治療において耐性細胞をも
含めて全癌細胞を死滅させ、患者を治癒に導くための治
療法の開発であり、もう１つは制癌剤に抵抗性を獲得し
た耐性癌の治療をどうするかという問題である。
る死亡率は依然として全死亡率の第−位を占め、治癒を
得ることはまだ容易なことではない。この治鈑を困難に
している大きな原因の１つに腫瘍組織内に存在している
制癌剤抵抗性の耐性癌細胞を挙げることができる。強力
な化学療法を実施し、大部分の癌細胞を死滅させ、外見
上は癌が消滅したかのように見える完全寛解が達成され
たとしても、この耐性癌細胞を消滅させない限り、癌は
再発し、治癒は得られない。また、再発をくりかえした
癌は前治療に用いた制癌剤に対し抵抗性を獲得した耐性
癌となり、もはやその制癌剤では、治療効果は望めない
。さらに困難な問題はこのような再発癌は前治療に用い
た制癌剤に抵抗性であるばかりでなく、それ以外の制癌
剤に対しても抵抗性を示すことである。以上のことより
明らかなごとく、耐性細胞に関して二つの治療上の問題
点が含まれている。１つは初治療において耐性細胞をも
含めて全癌細胞を死滅させ、患者を治癒に導くための治
療法の開発であり、もう１つは制癌剤に抵抗性を獲得し
た耐性癌の治療をどうするかという問題である。
一方、上述の臨床での現象と関連して、近年注目を集め
ていることにマウス実験腫瘍細胞の多剤耐性の現象があ
る。制癌剤アドリアマイシンに対し抵抗性を獲得した耐
性マウス白血病細胞Ｐ８．８８（以下Ｐ８８８／ＡＤ几
と記載）は、作 アドリアマイシンと同じ作用機体を持つダウノマイシン
、アドリアマイシン等のａｏｍ類以上のＤＭＡイ〉タカ
レータ−のすべてに交叉耐性を示したばかりでなく、ア
ドリアマイシンとは作 化学構造も作用機体も異なる制癌剤ビンクリスチン、ビ
ンブラスチン等のビンカアルカロイド制癌剤に対しても
幅広く交叉耐性を示した。逆にビンクリスチン耐性Ｐ３
８８細胞（以下Ｐ３８８／■Ｃ几と記載）を分離すると
、Ｐ３８８／ＶＯＲはビンカアルカロイド制癌剤ばかり
でなく ＤＮＡインタカレーター制癌剤に対し交叉耐性
を示した。
ていることにマウス実験腫瘍細胞の多剤耐性の現象があ
る。制癌剤アドリアマイシンに対し抵抗性を獲得した耐
性マウス白血病細胞Ｐ８．８８（以下Ｐ８８８／ＡＤ几
と記載）は、作 アドリアマイシンと同じ作用機体を持つダウノマイシン
、アドリアマイシン等のａｏｍ類以上のＤＭＡイ〉タカ
レータ−のすべてに交叉耐性を示したばかりでなく、ア
ドリアマイシンとは作 化学構造も作用機体も異なる制癌剤ビンクリスチン、ビ
ンブラスチン等のビンカアルカロイド制癌剤に対しても
幅広く交叉耐性を示した。逆にビンクリスチン耐性Ｐ３
８８細胞（以下Ｐ３８８／■Ｃ几と記載）を分離すると
、Ｐ３８８／ＶＯＲはビンカアルカロイド制癌剤ばかり
でなく ＤＮＡインタカレーター制癌剤に対し交叉耐性
を示した。
本発明者らは、このマウスの多剤耐性現象が臨床上の耐
性癌の現象とよく一致していることに注目して、マウス
癌細胞の多剤耐性を克服しうる治療法を開発できれば臨
床上への応用も可能であると考え、Ｐ８８８／ＶＯＲの
耐性機序を詳しく研究することにより本発明を完成させ
るにいたった。即ち本発明者らは、Ｐ８８８／ＶＯＲの
耐性機序が耐性細胞における癌細胞内に輸送された制癌
剤の能動的くみ出し機構（ａｃｔｉｖｅ ｅｆｆｌｕｘ
） にあることをみい出してきた（Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 ３０巻。
性癌の現象とよく一致していることに注目して、マウス
癌細胞の多剤耐性を克服しうる治療法を開発できれば臨
床上への応用も可能であると考え、Ｐ８８８／ＶＯＲの
耐性機序を詳しく研究することにより本発明を完成させ
るにいたった。即ち本発明者らは、Ｐ８８８／ＶＯＲの
耐性機序が耐性細胞における癌細胞内に輸送された制癌
剤の能動的くみ出し機構（ａｃｔｉｖｅ ｅｆｆｌｕｘ
） にあることをみい出してきた（Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、 ３０巻。
１８６３頁、１９８１年）。さらに本発明者らは感受性
細胞と耐性細胞との差異をこのくみ出し機構の制癌剤に
対する感受性にもとめる仮説をたてた。即ち、多剤耐性
に含まれる制癌剤の癌細胞に対する作用には２つのもの
があり、１つは癌細胞を死滅させる作用であり、もう１
つは上述の癌細胞のくみ出し機構に対するものであると
考え、感受性細胞ではくみ出し機構が制癌剤に感受性の
ため低濃度の制癌剤で抑制されるが、耐性癌ではくみ出
し機構が制癌剤に抵抗性を示しこの機構を抑制し、細胞
内制癌剤濃度を高めるにはより鼻濃度制癌剤が必要とな
ると考えた。であるならば癌細胞のくみ出し機構に対す
る作用を有しているが細胞を死滅させる作用は弱い化合
物を制癌剤と併用すれば、併用剤による副作用はない状
態で耐性癌細胞の制癌剤に対する感受性を増大し、耐性
を克服しうるはずである。そこで本発明者等は制癌剤ア
トリアマイシンの類縁化合物について上述のごとき化合
物が存在しないかを調べた結果一般式［１］〔式中、Ｒ
およびｔはいっしょになってオキソ基またはエチレンジ
オキシ基を示す。Ｘは酸素原子またはメチル基で置換さ
れた窒素原子を示す。〕 で表わされる７−モルホリノ（またはＮ−メチルピペラ
ジノ）−９−アセチル（または１．１−エチレンジオキ
シエチル）−６，９，１１−トリヒドロキシ−５，７，
８，９，１０，１２−へキサヒドロナフタセン−５，１
２−ジオンがＰ８８８／ＶＣＲのビンクリスチンに対す
る感受性を顕著に増大し、耐性を克服することを見い出
した。
細胞と耐性細胞との差異をこのくみ出し機構の制癌剤に
対する感受性にもとめる仮説をたてた。即ち、多剤耐性
に含まれる制癌剤の癌細胞に対する作用には２つのもの
があり、１つは癌細胞を死滅させる作用であり、もう１
つは上述の癌細胞のくみ出し機構に対するものであると
考え、感受性細胞ではくみ出し機構が制癌剤に感受性の
ため低濃度の制癌剤で抑制されるが、耐性癌ではくみ出
し機構が制癌剤に抵抗性を示しこの機構を抑制し、細胞
内制癌剤濃度を高めるにはより鼻濃度制癌剤が必要とな
ると考えた。であるならば癌細胞のくみ出し機構に対す
る作用を有しているが細胞を死滅させる作用は弱い化合
物を制癌剤と併用すれば、併用剤による副作用はない状
態で耐性癌細胞の制癌剤に対する感受性を増大し、耐性
を克服しうるはずである。そこで本発明者等は制癌剤ア
トリアマイシンの類縁化合物について上述のごとき化合
物が存在しないかを調べた結果一般式［１］〔式中、Ｒ
およびｔはいっしょになってオキソ基またはエチレンジ
オキシ基を示す。Ｘは酸素原子またはメチル基で置換さ
れた窒素原子を示す。〕 で表わされる７−モルホリノ（またはＮ−メチルピペラ
ジノ）−９−アセチル（または１．１−エチレンジオキ
シエチル）−６，９，１１−トリヒドロキシ−５，７，
８，９，１０，１２−へキサヒドロナフタセン−５，１
２−ジオンがＰ８８８／ＶＣＲのビンクリスチンに対す
る感受性を顕著に増大し、耐性を克服することを見い出
した。
このようなくみ出し機構の抑制に注目した耐性克服の試
みは種々行われており、例えばキャンサー参リサーチ（
Ｃａｎｃｅｒ几ｅｓｅａｒｃｈ ） 、 ４．３巻、
２９０５−２９１０頁（１９８８年）には、冠循環改善
薬であるジルチアゼム、ニカルティピン等のカルシウム
拮抗薬が、耐性癌細胞のビンクリスチン、アドリアマイ
シンへの感受性全増大し、耐性を克服しうろことが報告
されている。
みは種々行われており、例えばキャンサー参リサーチ（
Ｃａｎｃｅｒ几ｅｓｅａｒｃｈ ） 、 ４．３巻、
２９０５−２９１０頁（１９８８年）には、冠循環改善
薬であるジルチアゼム、ニカルティピン等のカルシウム
拮抗薬が、耐性癌細胞のビンクリスチン、アドリアマイ
シンへの感受性全増大し、耐性を克服しうろことが報告
されている。
しかしながら、本発明に係る有効成分である前記一般式
〔■〕で表わされるヘキサヒドロナフタセン誘導体には
カルシウム拮抗作用は認められないので、その耐性克服
作用はカルシウム拮抗作用とは別の新しい機序によるも
のといえる。
〔■〕で表わされるヘキサヒドロナフタセン誘導体には
カルシウム拮抗作用は認められないので、その耐性克服
作用はカルシウム拮抗作用とは別の新しい機序によるも
のといえる。
なお、アンスラサイクリン化合物による耐性克服として
はＮ−アセチルダウノマイシンの例が報告されている（
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ 、 ４９巻。
はＮ−アセチルダウノマイシンの例が報告されている（
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ 、 ４９巻。
１０’／７−１０８８頁（１９８０年））が、この場合
には耐性細胞内のダウノマイシン濃度を・上げるにはＮ
−アセチルダウノマイシン１０〜１５μＭ（５，７〜２
８μ９／−）という高濃度が必要とされている。これに
対し本発明に係るヘキサヒドロナフタセン誘導体〔Ｉ〕
は、例えば１〜３３μ７／−という低濃度で十分有効で
あり、抗腫瘍剤耐性克服剤としてより優れた化合物であ
るといえる。
には耐性細胞内のダウノマイシン濃度を・上げるにはＮ
−アセチルダウノマイシン１０〜１５μＭ（５，７〜２
８μ９／−）という高濃度が必要とされている。これに
対し本発明に係るヘキサヒドロナフタセン誘導体〔Ｉ〕
は、例えば１〜３３μ７／−という低濃度で十分有効で
あり、抗腫瘍剤耐性克服剤としてより優れた化合物であ
るといえる。
即ち、本発明は１．耐性癌細胞の制癌剤に対する感受性
を高めることにより、腫瘍組織内にひそむ耐性癌細胞を
も含めた全癌細胞を根絶し治通を得るための治療、およ
び制癌剤に対して抵抗性となった耐性癌に対する治療の
ために有用な抗腫瘍剤効果増強剤ならびにかかる抗腫瘍
剤効果増強剤と制癌剤とよりなる抗腫瘍性組成物を提供
するものである。
を高めることにより、腫瘍組織内にひそむ耐性癌細胞を
も含めた全癌細胞を根絶し治通を得るための治療、およ
び制癌剤に対して抵抗性となった耐性癌に対する治療の
ために有用な抗腫瘍剤効果増強剤ならびにかかる抗腫瘍
剤効果増強剤と制癌剤とよりなる抗腫瘍性組成物を提供
するものである。
前記一般式ＣＤで表わされるヘキサヒドロナフタセン誘
導体は公知の方法により、あるいは公知の方法に準じて
製造することができる（特開昭５８−２１６５２号公報
、特開昭５８−１２８８５０号公報）。さらに、公知の
方法に従って薬理的に許容しうる塩、たとえば塩酸塩と
することができる。
導体は公知の方法により、あるいは公知の方法に準じて
製造することができる（特開昭５８−２１６５２号公報
、特開昭５８−１２８８５０号公報）。さらに、公知の
方法に従って薬理的に許容しうる塩、たとえば塩酸塩と
することができる。
ヘキサヒドロナフタセン誘導体〔■〕は制癌剤と併用す
るか、または制癌剤と配合して用いることができる。そ
のような制癌剤としては、例えばビンクリスチン、アド
リアマイシンおよびこれらと交叉耐性を示す制癌剤など
が挙げられる。交叉耐性を示す制癌剤としては、ビンク
リスチンと交叉耐性を示す抗癌性アルカロイドとして例
えばビンブラスチン、ビンデシン、ホトフィロトキシン
（ＶＰ−１６−２１８）などがあり、またアドリアマイ
シンと交叉耐性を示す抗癌性抗生物質として例えばダウ
ノマイシン、アクラシノマイシンＡ１アクチノマイシン
Ｄ１ビュロマイシンなどがある。さらに、アドリアマイ
シンと交叉耐性を示すアンスラキノン化合物として例え
ばミトザントロン、アメタントロンなどが挙げられる。
るか、または制癌剤と配合して用いることができる。そ
のような制癌剤としては、例えばビンクリスチン、アド
リアマイシンおよびこれらと交叉耐性を示す制癌剤など
が挙げられる。交叉耐性を示す制癌剤としては、ビンク
リスチンと交叉耐性を示す抗癌性アルカロイドとして例
えばビンブラスチン、ビンデシン、ホトフィロトキシン
（ＶＰ−１６−２１８）などがあり、またアドリアマイ
シンと交叉耐性を示す抗癌性抗生物質として例えばダウ
ノマイシン、アクラシノマイシンＡ１アクチノマイシン
Ｄ１ビュロマイシンなどがある。さらに、アドリアマイ
シンと交叉耐性を示すアンスラキノン化合物として例え
ばミトザントロン、アメタントロンなどが挙げられる。
これらの制癌剤は単独で又は二種以上を同時にヘキサヒ
ドロナフタセン誘導体ＣＩ）と併用あるいは配合しても
よく、また、代謝拮抗剤、アルキル化剤等のその他の制
癌剤をさらに加えて併用あるいは配合してもよい。
ドロナフタセン誘導体ＣＩ）と併用あるいは配合しても
よく、また、代謝拮抗剤、アルキル化剤等のその他の制
癌剤をさらに加えて併用あるいは配合してもよい。
本発明有効成分であるヘキサヒドロナフタセン誘導体（
１）を投与するにあたっては、例えば、該誘導体の塩（
例えば塩酸塩）を可溶性溶媒（例えば注射用蒸留水また
は生理食塩水）に溶解して使用することができる。制癌
剤と併用する場合には、例えば、ヘキサヒドロナフタセ
ン誘導体〔Ｉ〕塩酸塩の注射用蒸留水溶液とビンクリス
チン硫酸塩注射剤を混合して投与することもできるが、
好ましくは日周ブドウ糖注射液もしくは日周生理食塩水
にヘキサヒドロナフタセン誘導体（Ｉ）塩酸塩を溶かし
、さらにピンクリスチ〉硫酸塩注射剤を加え、よく混合
の上連続点滴静注する方がより効果的である。また上記
連続点滴静注液にさらに５−ＦＵ、フトラフールのごと
き代謝拮抗制癌剤、シクロホスファマイトのごときアル
キル化剤、マイトマイシンのごとき抗癌性抗生物質等の
他の制癌剤を加えることもできる。
１）を投与するにあたっては、例えば、該誘導体の塩（
例えば塩酸塩）を可溶性溶媒（例えば注射用蒸留水また
は生理食塩水）に溶解して使用することができる。制癌
剤と併用する場合には、例えば、ヘキサヒドロナフタセ
ン誘導体〔Ｉ〕塩酸塩の注射用蒸留水溶液とビンクリス
チン硫酸塩注射剤を混合して投与することもできるが、
好ましくは日周ブドウ糖注射液もしくは日周生理食塩水
にヘキサヒドロナフタセン誘導体（Ｉ）塩酸塩を溶かし
、さらにピンクリスチ〉硫酸塩注射剤を加え、よく混合
の上連続点滴静注する方がより効果的である。また上記
連続点滴静注液にさらに５−ＦＵ、フトラフールのごと
き代謝拮抗制癌剤、シクロホスファマイトのごときアル
キル化剤、マイトマイシンのごとき抗癌性抗生物質等の
他の制癌剤を加えることもできる。
ヘキサヒドロナフタセン誘導体（１）と制癌剤との配合
組成物は、製剤化のため忙一般的方法により製造するこ
とができる。
組成物は、製剤化のため忙一般的方法により製造するこ
とができる。
ヘキサヒドロナフタレン誘導体（１）またはその塩の投
与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によっ
て異なるが、例えば静脈内注射または連続点滴静注の場
合には成人に対し１日あたり１０〜５００”’９／ｒｎ
’、好ましくは５０〜３００η／ｒｒ１′ を１回また
は数回にわけて投与するのが適当である。併用する抗腫
瘍剤の投与量、投与形態は特に限定されることはなり、
一般的に行われる通常の投与量、投与形態を用いること
ができる。
与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によっ
て異なるが、例えば静脈内注射または連続点滴静注の場
合には成人に対し１日あたり１０〜５００”’９／ｒｎ
’、好ましくは５０〜３００η／ｒｒ１′ を１回また
は数回にわけて投与するのが適当である。併用する抗腫
瘍剤の投与量、投与形態は特に限定されることはなり、
一般的に行われる通常の投与量、投与形態を用いること
ができる。
本発明抗腫瘍性組成物は、上述の投与量に基づいて、例
えば抗腫瘍剤１に対してヘキサヒドロナフタセン誘導体
（Ｔ）またはその塩５〜５００重量比を配合することに
より調製することができる。該配合比は抗腫瘍剤の種類
により適宜調節することができ、例えば抗腫瘍剤がビン
クリスチンまたはビンブラスチンである場合およびアド
リアマイシンまたはダウノマイシンである場合には、抗
腫瘍剤１に対してヘキサヒドロナフタセン（Ｉ）または
その塩は、各々、１００〜５００および５〜５０重乗比
を配合するのが適当である。
えば抗腫瘍剤１に対してヘキサヒドロナフタセン誘導体
（Ｔ）またはその塩５〜５００重量比を配合することに
より調製することができる。該配合比は抗腫瘍剤の種類
により適宜調節することができ、例えば抗腫瘍剤がビン
クリスチンまたはビンブラスチンである場合およびアド
リアマイシンまたはダウノマイシンである場合には、抗
腫瘍剤１に対してヘキサヒドロナフタセン（Ｉ）または
その塩は、各々、１００〜５００および５〜５０重乗比
を配合するのが適当である。
本発明に係るヘキサヒドロナフタセン誘導体［１］の制
癌剤耐性癌に対する効果を、試験例に基づいて以下に説
明する。なお、以下の試験例で用いた試験化合物はｄ！
−７β−（Ｎ−メチルピペラジノ）−９β−（ｔ、ｔ−
エチレンジオキシエチル） −６，９，１１−トリヒド
ロキシ−５，７，８，９，１０，１２−へキサヒドロナ
フタセン−５，１２−ジオン（以下、化合物Ａと記載）
である。
癌剤耐性癌に対する効果を、試験例に基づいて以下に説
明する。なお、以下の試験例で用いた試験化合物はｄ！
−７β−（Ｎ−メチルピペラジノ）−９β−（ｔ、ｔ−
エチレンジオキシエチル） −６，９，１１−トリヒド
ロキシ−５，７，８，９，１０，１２−へキサヒドロナ
フタセン−５，１２−ジオン（以下、化合物Ａと記載）
である。
試験例−１
化合物ＡによるＰ３８８／ＶＯ几細胞のビンクリスチン
およびダウノマイシンに対する感受性の増大 Ｐ３８ｇ／ＶＣＲ細胞およびＰ３８８細胞はｌＯ憾牛脂
児血清、１０μＭ２−ヒドロキシエチルジスルフィド、
１００μＰ／ｍ／のストレプトマイシン１００Ｕ／ｍｌ
のペニシリンＧ含［（７）ＲＰＭＩ−１６４０培地にて
３７°Ｃ１５％ ＣＯ２下にて培養した。細胞培養は初
発細胞数５×１０個／ｄとしてビンクリスチン、ダウノ
マイシン、化合物Ａ等の薬剤は培養開始と同時に添加し
、その後４８時間培養した。
およびダウノマイシンに対する感受性の増大 Ｐ３８ｇ／ＶＣＲ細胞およびＰ３８８細胞はｌＯ憾牛脂
児血清、１０μＭ２−ヒドロキシエチルジスルフィド、
１００μＰ／ｍ／のストレプトマイシン１００Ｕ／ｍｌ
のペニシリンＧ含［（７）ＲＰＭＩ−１６４０培地にて
３７°Ｃ１５％ ＣＯ２下にて培養した。細胞培養は初
発細胞数５×１０個／ｄとしてビンクリスチン、ダウノ
マイシン、化合物Ａ等の薬剤は培養開始と同時に添加し
、その後４８時間培養した。
その後、細胞数をコールタ−カウンターにて測定し、下
記の式より増殖率を計算、薬剤の細胞増殖に対する効果
を判定した。
記の式より増殖率を計算、薬剤の細胞増殖に対する効果
を判定した。
増殖率（％）＝
実験結果は図１および図２のとおりであった。
化合物Ａをビンクリスチンあるいはダウノマイシンと共
に加えることによりＰ８８８／ＶＣＩ’ｔはより低濃度
のビンクリスチン、ダウノマイシンで増殖が抑制され感
受性が増大している。
に加えることによりＰ８８８／ＶＣＩ’ｔはより低濃度
のビンクリスチン、ダウノマイシンで増殖が抑制され感
受性が増大している。
試験例−２
化合物Ａのビンクリスチン、あるいはダウノマイシンの
細胞内へのとりこみに対する影響 Ｐ２Ｓ５およびＰ３８８／ｖＣＲ１を化合物Ａを含むあ
るいは含まない１０多牛脂児血清、１０μｘ＋ ２−ヒ
ドロキシエチルジスルフィド含有のＲＰＭＩＩ６４０培
地中にて１０分間３７°Ｃにて前培養した後、トリチウ
ム標線したビンクリスチン（Ｈ−ビンクリスチン、最終
濃度２．６ｘＢ Ｍ） あるいはダウンマイシン（
３■■−ダウノマイシン、最終濃度５．７ｘｌＯＭ）を
加え、さらに１時間３７°Ｃにて培養した。
細胞内へのとりこみに対する影響 Ｐ２Ｓ５およびＰ３８８／ｖＣＲ１を化合物Ａを含むあ
るいは含まない１０多牛脂児血清、１０μｘ＋ ２−ヒ
ドロキシエチルジスルフィド含有のＲＰＭＩＩ６４０培
地中にて１０分間３７°Ｃにて前培養した後、トリチウ
ム標線したビンクリスチン（Ｈ−ビンクリスチン、最終
濃度２．６ｘＢ Ｍ） あるいはダウンマイシン（
３■■−ダウノマイシン、最終濃度５．７ｘｌＯＭ）を
加え、さらに１時間３７°Ｃにて培養した。
その後細胞を水冷の生理食塩液にて２回遠心洗浄した後
、細胞にとりこまれた放射線量をシ〉チレーションカウ
ンターにて測定した。
、細胞にとりこまれた放射線量をシ〉チレーションカウ
ンターにて測定した。
表−１に実験結果を示した。化合物Ａの併用によりＰ８
８８／ＶＣＲへのビンクリスチン、ダウノマイシンのと
りごみが顕著に増大した。
８８／ＶＣＲへのビンクリスチン、ダウノマイシンのと
りごみが顕著に増大した。
表−１化合物Ａの Ｈ−ビンクリスチンあるいは Ｈ−
ダウンマイシンの細胞内へのとりこみに対する影響 Ｐ２Ｓ５ ０ ０．３８２±０．００１６
６６．４±２．９Ｐ３８８／ＶＣｒＬ Ｏ０，２ｏ
７＋０．００３８ ３８．２＋１．５１
０．３１６±０．００６１ ５４．９±２．ＯＬ
ｌ ０．８４５±０．０００６ ６７．１±
２．０
ダウンマイシンの細胞内へのとりこみに対する影響 Ｐ２Ｓ５ ０ ０．３８２±０．００１６
６６．４±２．９Ｐ３８８／ＶＣｒＬ Ｏ０，２ｏ
７＋０．００３８ ３８．２＋１．５１
０．３１６±０．００６１ ５４．９±２．ＯＬ
ｌ ０．８４５±０．０００６ ６７．１±
２．０
図１および図２は、いずれもビンクリスチン耐性および
感受性のＰ８８８マウス白血病細胞（Ｐ８８８／ＶＯＲ
およびＰ２Ｓ５）を培養したときの、化合物Ａによる細
胞増殖に対する影響をグラフで示した図である。図１は
培地中にビンクリスチンを単独で添加した場合と化合物
Ａをビンクリスチンと共に添加した場合を比較したもの
であり、図２は培地中にダウノマイシンを単独で添加し
た場合と化合物Ａをダウノマイシンと共に添加した場合
を比較したものである。 図１および図２の折れ線は各々次のとおりである。 ↓ の場合 ト→ Ｐ３３Ｂ、’ｖｃ、ａ にて化合物Ａ １１
１９７ｍｌを各濃度のビンクリスチンと併用し た場合 口・・・口 Ｐ２Ｓ５にてビンクリスチン単独の場合 図２ ）→ Ｐ３８８／ＶＯＲにてダウノマイシン単独の場
合 拳→ Ｐ８８８／ＶＣＲにて化合物Ａ１μ７／−を各
濃度のダウノマイシンを併用し た場合 口・・・口 Ｐ２Ｓ５にてダウノマイシン単独の場合
（１７完） 図１ ビンクリスチン（八１）
感受性のＰ８８８マウス白血病細胞（Ｐ８８８／ＶＯＲ
およびＰ２Ｓ５）を培養したときの、化合物Ａによる細
胞増殖に対する影響をグラフで示した図である。図１は
培地中にビンクリスチンを単独で添加した場合と化合物
Ａをビンクリスチンと共に添加した場合を比較したもの
であり、図２は培地中にダウノマイシンを単独で添加し
た場合と化合物Ａをダウノマイシンと共に添加した場合
を比較したものである。 図１および図２の折れ線は各々次のとおりである。 ↓ の場合 ト→ Ｐ３３Ｂ、’ｖｃ、ａ にて化合物Ａ １１
１９７ｍｌを各濃度のビンクリスチンと併用し た場合 口・・・口 Ｐ２Ｓ５にてビンクリスチン単独の場合 図２ ）→ Ｐ３８８／ＶＯＲにてダウノマイシン単独の場
合 拳→ Ｐ８８８／ＶＣＲにて化合物Ａ１μ７／−を各
濃度のダウノマイシンを併用し た場合 口・・・口 Ｐ２Ｓ５にてダウノマイシン単独の場合
（１７完） 図１ ビンクリスチン（八１）
Claims (7)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はいっしょになってオキソ
基またはエチレンジオキシ基を示す。 Ｘは酸素原子またはメチル基で置換された 窒素原子を示す。〕 で表わされるヘキサヒドロナフタセン誘導体またはその
薬理的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含有する
抗腫瘍剤効果増強剤。 - （２）Ｘで示される基がメチル基で置換された窒素原子
である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤効果増強剤
。 - （３）Ｒ＾１およびＲ＾２で示される基がエチレンジオ
キシ基である特許請求の範囲第１項または第２項記載の
抗腫瘍剤効果増強剤。 - （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲはいっしょになって オキソ基またはエチレンジオキシ基を示す。 Ｘは酸素原子またはメチル基で置換された 窒素原子を示す。〕 で表わされるヘキサヒドロナフタセン誘導体またはその
薬理的に許容しうる酸付加塩と抗腫瘍剤とを有効成分と
して含有する抗腫瘍性組成物。 - （５）Ｘで示される基がメチル基で置換された窒素原子
である特許請求の範囲第４項記載の抗腫瘍性組成物。 - （６）Ｒ＾１およびＲ＾２で示される基がエチレンジオ
キシ基である特許請求の範囲第４項または第５項記載の
抗腫瘍性組成物。 - （７）抗腫瘍剤がアドリアマイシン、ビンクリスチンお
よび／またはこれらと交叉耐性を示す抗腫瘍剤である特
許請求の範囲第４、第５または第６項記載の抗腫瘍性組
成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20692084A JPS6185320A (ja) | 1984-10-01 | 1984-10-01 | 抗腫瘍剤効果増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20692084A JPS6185320A (ja) | 1984-10-01 | 1984-10-01 | 抗腫瘍剤効果増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6185320A true JPS6185320A (ja) | 1986-04-30 |
Family
ID=16531266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20692084A Pending JPS6185320A (ja) | 1984-10-01 | 1984-10-01 | 抗腫瘍剤効果増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6185320A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5114951A (en) * | 1989-04-11 | 1992-05-19 | Burroughs Wellcome Company | Agents for combating multiple drug resistance |
| US5124339A (en) * | 1989-06-19 | 1992-06-23 | Burroughs Wellcome Company | Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance |
| US5208238A (en) * | 1989-06-19 | 1993-05-04 | Burroughs Wellcome Company | Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance |
| US5300282A (en) * | 1989-06-19 | 1994-04-05 | Burroughs-Wellcome Company | Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance |
| US5346897A (en) * | 1989-06-19 | 1994-09-13 | Burroughs Wellcome Co. | Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance |
| US5364843A (en) * | 1989-06-19 | 1994-11-15 | Burroughs Wellcome Co. | Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance |
| CN1099934C (zh) * | 1997-03-31 | 2003-01-29 | 沙迪克株式会社 | 线切割放电加工装置的线切断装置 |
-
1984
- 1984-10-01 JP JP20692084A patent/JPS6185320A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5114951A (en) * | 1989-04-11 | 1992-05-19 | Burroughs Wellcome Company | Agents for combating multiple drug resistance |
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| US5346897A (en) * | 1989-06-19 | 1994-09-13 | Burroughs Wellcome Co. | Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance |
| US5364843A (en) * | 1989-06-19 | 1994-11-15 | Burroughs Wellcome Co. | Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance |
| US5395610A (en) * | 1989-06-19 | 1995-03-07 | Burroughs-Wellcome Co. | Agents for potentiating the effects of antitumor agents and combating multiple drug resistance |
| CN1099934C (zh) * | 1997-03-31 | 2003-01-29 | 沙迪克株式会社 | 线切割放电加工装置的线切断装置 |
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