JPH0153645B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は制癌剤耐性癌の治療、制癌剤感受性の
上昇および制癌剤の投与量の軽減等の可能な癌治
療剤および制癌剤耐性癌に対する治療剤に関す
る。 （従来の技術） 近年、癌患者は富に激増し、癌による死亡率は
脳卒中による死亡率を凌駕して第一位を占めるに
至つている。癌の治療に対する制癌剤の研究は
種々行われてきているが、制癌剤の作用は癌細胞
に限らず、正常細胞にも同様に作用するので、癌
細胞の増殖抑制作用が強ければ、正常細胞にも強
く作用するため何らかの副作用が発現し支障を来
していることは一般に知られているところであ
る。このような結果から、一層強力な作用の制癌
剤を見出し、一層小用量の制癌剤を投与すること
により副作用の発現を防止することが考えられた
が、条件によつては逆に却つてその制癌剤に耐す
る耐性細胞が増加し、制癌剤耐性の細胞となるた
め、当初使用したものと同一の制癌剤では作用効
果が有効でなくなり、異種の制癌剤を投与せざる
を得なくなるが、耐性細胞によつてはさらに対抗
する耐性作用が強くなるので、耐性癌の治療を
益々困難に陥入らしめている。 このような事情下において、従来の研究として
は主として制癌剤の癌細胞内への輸送に重点を置
いた研究がなされ、例えば一層強力な作用を示す
制癌剤を開発すること、また制癌剤を癌細胞の存
在する目的の臓器に到達せしめること等の研究が
なされてきた。 また、制癌剤に制癌作用を増強する物質を組合
せて投与することにより、その作用を増強する物
質を検討した報文〔ザ・ジヤーナルオブ・フアル
マコロジー・アンド・エツクスペアリメンタルテ
ラピー、Vol194、No.３ 475〜479（1975）〕があ
るが、同報文によれば、この実験クロールプロマ
ジン、プロクロールペラジン、トリフルオペラジ
ンおよびフルフエナジンの如きフエノチアジン系
向精神薬をカフエインと共に制癌剤たる１，３―
ビス（２―クロロエチル）―１―ニトロソ尿素
（BCNU）と併用することにより制癌効果の増強
を検討したが、クロールプロマジンおよびプロク
ロールペラジンはBCNUの制癌効果を増強した
が、同じフエノチアジン系化合物でもトリフルオ
ペラジンおよびトリフルフエナジンはBCNUの
制癌剤の制癌効果を増強するに至らず効果を示さ
なかつたことを示している。また、制癌効果を増
強したクロールプロマジンと化学構造の類似した
イミプラミンやアミトリプチリンではBCNU制
癌剤の効果増強は見られなかつた。 さらにまた、ベンヅジアゼピン誘導体であるク
ロールジアゼポキシドおよびジアゼパムの
BCNU制癌作用増強効果は前者は効果を示した
が、後者は効果の無かつたことを報じ、単に制癌
剤の作用を増強する研究のみに於ても制癌剤とそ
の制癌剤の制癌作用を増強する物質との相関関係
は以前として謎に包まれている。 また、これらの相関関係が成立したとしても、
制癌作用を増強する物質の投与量が常用量を超過
したり、あるいは毒性の発現する用量の場合に
は、実際に人間の疾病を治瘉しうる純良且つ安全
性のある医薬品となり得ないから、かかる癌の治
療剤も存在し得ないのが現状である。 本発明者は従来の研究概念とは異なり、逆に癌
細胞内へ輸送された制癌剤の癌細胞からの流出を
阻止することにより制癌効果を高める研究を重ね
た結果、抗欝病剤として新たに開発された９―
（γ―メチルアミノプロピル）―９，10―ジヒド
ロ―９，10―エタノアントラセン（一般名：マプ
ロチリン：以下本品と略称する）は、制癌剤の癌
細胞からの流出を阻止し、制癌効果を高めること
を見出し、特に制癌剤がビンクリスチン、ビンブ
ラスチンもしくはアドリアマイシンを細胞内に蓄
積させることができ、これに抵抗を示す細胞、す
なわち、制癌剤に対して耐性を獲得した細胞に対
して非常に顕著な制癌効果の増強が得られること
を見出したのである。 この制癌剤の細胞外流出阻止に注目した癌化学
療治はこの分野の研究において新しい試みであ
り、制癌剤に低感受性の細胞や制癌剤への耐性を
獲得した細胞に対して有効であり、制癌剤に対し
て耐性に獲得した細胞に対する本品の使用および
本品と前記制癌剤との配合剤は未だに知られてい
ない。 本発明は制癌剤耐性癌の治療、制癌剤感受性の
上昇および制癌剤の投与量の軽減等の目的をもつ
て、９―（γ―メチルアミノプロピル）―９，10
―ジヒドロ―９，10―エタノアントラセン（マプ
ロチリン）を所望によりさらにビンクリスチン、
ビンブラスチンもしくはアドリアマイシンととも
に含むことを特徴とする癌治療剤および制癌剤耐
性癌に対する治療剤を提供するものである。 本発明における９―（γ―メチルアミノプロピ
ル）―９，10―ジヒドロ―９，10―エタノアント
ラセン〔以下本品という〕は下記式： で表わされ、抗鬱病治療剤として開発され使用さ
れている。本品は９―（γ―メチルアミノプロピ
ル）―９，10―ジヒドロ―９，10―エタノアント
ラセンハイドロクロライドおよび９―（γ―メチ
ルアミノプロピル）―９，10―ジヒドロ―９，10
―エタノアントラセンメタンスルフオネートの型
で市販されている。これらの製剤は本品の10mg、
25mgを含有する錠剤および注射剤として入手でき
るので、本発明の目的を達成するためには25mg含
有注射剤を使用することが便利である。 また、本品と配合される制癌剤としてはビンク
リスチン、ビンブラスチンもしくはアドリアマイ
シンがある。 また、ビンクリスチン、ビンブラスチンもしく
はアドリアマイシンおよびこれらと交叉耐性を示
す制癌性抗生物質および／あるいは抗癌性アルカ
ロイド物質を本品及び前記制癌剤と一緒に配合ま
たは併用することも可能であり、さらにこれらの
配合に耐性拮抗剤、アルキル剤、その他の制癌剤
を加入することもできる。 上述のビンクリスチン、ビンブラスチンもしく
はアドリアマイシンと交叉耐性を示す制癌性抗生
物質としてはマイトマイシンＡ、マイマイシン
Ｂ、マイトマイシンＣ、プロフイロマイシン、サ
イクラマイシン、オリボマイシン、アクチノマイ
シン、ジユリマイシン、アクアヤマイシン、ダウ
ノマイシン、クロモサイクロマイシン、クロモマ
イシン、カナマイシンまたはこれらの混合物があ
る。また、上述のアドリアマイシンと交叉耐性を
示す抗癌性アルカロイドとしてはビンクリスチ
ン、ビンブラスチン、ビンデシン、マイタンシ
ン、デネコルシンまたはこれらの混合物がある。 本発明を実施するに当つては、本品の結晶を可
溶性溶剤例えば注射用蒸留水または生理食塩水に
溶解するか、または本品の注射用剤に制癌剤を配
合することもできる。 特に本品の注射剤として９―（γ―メチルアミ
ノプロピル）―９，10―ジヒドロ―９，10―エタ
ノアントラセンメタンスルホネート25mg／蒸留水
２mlにアンプルが市販されているので、例えば本
品注射剤の１〜３アンプルにビンクリスチン硫酸
塩１mg含有注射剤を混合して配合剤とすることも
出来る。好ましくは日局ブドウ糖注射液もしくは
日局生理食塩液に本品（25mg含有）注射剤の１〜
３アンプルおよびビンクリスチン硫酸塩１mg含有
注射剤を加えて配合剤とすることができる。尚、
後者の配合剤は、点滴静注に効果的である。 また、上記の後者の配合剤に、さらに５―Fu、
フトフラールの如き耐性拮抗剤、シクロフオスフ
アマイドの如きアルキル化剤、マイトマイシン
Ｃ、ダウノマイシン、アクチノマイシンの如き抗
癌性抗生物質およびマイタイシン、ビンデシンの
如き抗癌性アルカロイド等の何れかを加えること
もできる。 制癌剤の投与は多くは１日１回または隔日に投
与される場合が多いが、本品は投与量が100mgも
しくは200mg／１日となるように前述の制癌剤に
配合し、これをブドウ糖注射液又は生理食塩液に
加えたものとされる。 本発明の薬剤に配合される制癌剤のビンクリス
チン、ビンブラスチンもしくはアドリアマイシン
は、何れも既によく知られ、使用されている制癌
剤であるから、説明する必要もないが、ビンクリ
スチンはキヨウチクトウ科のニチニチソウ
（Vinca Rosea Linn）から抽出、単離されたア
ルカロイドであり、その硫酸塩が使用されてい
る。 この硫酸塩は白色〜淡黄白色の結晶性粉末であ
りその１mgを注射用蒸留水または生理食塩液に溶
解した後本品と配合するかまたは市販のビンクリ
スチン硫酸塩１mgを溶解液（塩化ナトリウム90mg
ならびにベンジルアルコール0.9％を含有する注
射用蒸留水10ml入り）に溶解した後本品の好適量
を加えてもよい。 また、ビンブラスチンとビンクリスチンと同様
にキヨウチクトウ科の日日花から抽出されたアル
カロイドであり、その硫酸塩は白色〜小円柱状に
形成された海綿状物質で、その10〜30mgを日局生
理食塩液10mlに溶解して本品の好適量を加えるこ
とができる。 また、アドリアマイシン（塩酸ドキソルビン）
はストレプトマイセスペンセテイウスフアルカエ
シウスの培養液中から分離、精製されたものでア
ントラサイクリン系の抗生物質にして化学名は
（7S、9S）―９―ヒドロキシアセチル―４―メト
キシ―７，８，９，10―テトラヒドロ―６，７，
９，11―テトラヒドロキシ―７―０―（2′，3′，
6′―トリデオキシ―3′―アミノ―α―Ｌ―リキソ
ヘキソピラノシル）―５，12―ナフタセンジオン
であり、その塩酸塩は赤橙色の結晶性粉末または
粉末で注射用蒸留水、または日局生理食塩液に溶
解した海と本品の好適量に加えることができる。 本発明の癌治療剤特に制癌剤耐性癌の治療剤の
効果は以下記載の実験により確認判定した。 細胞培養と薬品処理 P388およびP388／VCR腹水細胞はDBA／
2Crの各マウスの腹腔内で成育された。 これらの細胞は10％胎児牛血清、20μMの２
―メルカプトエタノールとカナマイシン
（100μｇ／ml）を加えたRosewell Park
Memorial Institute Medium1640を含有して
いる培養皿（コーニング製プラスチツク皿）に
入れられ、５％炭酸ガスを含む湿潤した環境の
中で37℃で培養した。 この間は薬品の感度及びビンクリスチン耐性
に変化は生じない。これらの條件下でP388と
P388／VCR細胞は夫々17時間および25時内で
分裂し倍にふえた。 薬品処理実験では培養液２ml当り１×
10⁴P388細胞を含む培養液と２ml当り３×10⁴の
P388／VCR細胞を含む培養器の夫々２mlを
FalconNo.2054培養試験管に移し各薬品濃度に
対して二本の試験管を用いた。この試験管は５
％炭酸ガスを含む湿度ある環境で37℃で培養し
た。 24時間後、P388とP388／VCR細胞の細胞密
度は培養液１ml当り約2.25×10⁴細胞に達した。
マプロチリンとビンクリスチンあるいはアドリ
アマイシンを燐酸緩衝液にとかした液を培養液
に加え、そして細胞はさらに48時間培養し、細
胞数を、Coulter counterで計算した。 マプロチリンの存在、或は不存在下にビンク
リスチン、アドリアマイシンの制癌作用がIC₅₀
（細胞増殖を50％阻止する薬剤の濃度）を決め
ることにより測定した。そのIC₅₀は処理された
細胞の成長度（対照のパーセント）対薬品濃度
の対数を算出することにより決めた。 実験結果 マプロチリンによるビンクリスチン、アドリア
マイシンの効果増強。

【表】 毒 性 (1) 本品（マプロチリン） 急性毒性（LD₅₀mg／Kg）

【表】 亜急性・慢性毒性 ラツト塩酸マプロチリン25〜100mg／Kg／
日を１カ月間、15〜90mg／Kg／日を６カ月間
経口投与した実験では、体重増加の抑制、る
いそう、肝体重比の増加が高用量群で強くみ
られ、病理組織学的検索では雄のみに肝小葉
中間体における肝細胞の脂肪化が認められて
いる。 また本品の毒性は下記の表１に要約して示さ
れる。

【表】

【表】 (2) 硫酸ビンクリスチン 毒性 LD₅₀（mg／Kg）マウス：静注＝2.1±
0.125、腹腔内＝３±0.44、ラツト：静注＝1.5
±0.29、腹腔内＝1.9±0.15 (3) アドリアマイシン 毒性 LD₅₀（mg／Kg）マウス：静注＝9.8、腹
腔内＝13.7、皮下＝21.8、経口＝697.9、ラツ
ト：静注＝13.1、腹腔内16、皮下＝21.8、ウサ
ギ：静注＝６ (4) 硫酸ビンブラスチン 毒性 LD₅₀（mg／Kg）マウス：静注＝15.2±
1.4、腹腔内＝2.7±0.5、ラツト：腹腔内＝2.3
±0.5 以下に本発明を実施例にて示すが、本発明はこ
れに限定されるものではない。 実施例 １ ビンクリスチン硫酸塩溶解液と９―（γ―メチ
ルアミノプロピル）―９，10―ジヒドロ―９，
10―エタノアントラセンメタンスルホネート注
射液との配合剤 ビンクリスチン硫酸塩１mgを、塩化ナトリウム
90mgならびにベンジルアルコール0.09ｇ含有の注
射用蒸留水10mlに溶解し、次いでこの溶解液に、
９―（γ―メチルアミノプロピル）―９，10―ジ
ヒドロ―９，10―エタノアントラセンメタンスル
ホネート25mg／蒸留水２mlのアンプル１本を加え
てよく混和し配合剤を調製した。 上記配合剤は、１日当たりの本品の投与量100
mg〜200mgで、そのまゝ静注投与するか、もしく
は、日局生理食塩液に加え点滴静注を行なつたと
ころ、良好な効果が得られた。 実施例 ２ ビンクリスチン硫酸塩溶解液と９―（γ―メチ
ルアミノプロピル）―９，10―ジヒドロ―９，
10―エタノアントラセンメタンスルホネート注
射液との配合剤 ビンクリスチン硫酸塩１mgを、塩化ナトリウム
90mgならびにベンジルアルコール0.09ｇ含有の注
射用蒸留水10mlに溶解し、次いでこの溶解液に、
９―（γ―メチルアミノプロピル）―９，10―ジ
ヒドロ―９，10―エタノアントラセンメタンスル
ホネート25mg／蒸留水２mlのアンプル２本を加え
てよく混和し配合剤を調製した。 上記配合剤は、１日当たりの本品の投与量100
mg／200mgで、そのまゝ静注投与するか、もしく
は、日局生理食塩液に加え点滴静注を行なつたと
ころ、良好な効果が得られた。 実施例 ３ ビンクリスチン硫酸塩溶解液と９―（γ―メチ
ルアミノプロピル）―９，10―ジヒドロ―９，
10―エタノアントラセンメタンスルホネート注
射液との配合剤 ビンクリスチン硫酸塩１mgを、塩化ナトリウム
90mgならびにベンジルアルコール0.09ｇ含有の注
射用蒸留水10mlに溶解し、次いでこの溶解液に、
９―（γ―メチルアミノプロピル）―９，10―ジ
ヒドロ―９，10―エタノアントラセンメタンスル
ホネート25mg／蒸留水２mlのアンプル３本を加え
てよく混和し配合剤を調製した。 上記配合剤は、１日当たりの本品の投与量100
mg〜200mgで、そのまゝ静注投与するか、もしく
は、日局生理食塩液に加え点滴静注を行なつたと
ころ、良好な効果が得られた。 実施例 ４ 塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシン）と９
―（γ―メチルアミノプロピル）―９，10―ジ
ヒドロ―９，10―エタノアントラセンメタンス
ルホネートとの配合剤 塩酸ドキソルビシンの10mgを日局注射用蒸留水
10mlに溶解し、塩酸ドキソルビシン注射液を調製
しこれに９―（γ―メチルアミノプロピル）―
９，10―ジヒドロ―９，10―エタノアントラセン
メタンスルホネート25mg／蒸留水２mlのアンプル
１本を加えよく混和し配合剤を調製した。 この配合剤は、１日当たりの本品の投与量100
mg〜200mgで、そのまゝ静注するか、もしくは、
点滴用輸液に混和し点滴静注したところ、良好な
効果が得られた。 実施例 ５ 塩酸ドキソルビシン（アドリアマイシン）と９
―（γ―メチルアミノプロピル）―９，10―ジ
ヒドロ―９，10―エタノアントラセンメタンス
ルホネートとの配合剤 塩酸ドキソルビシンの30mgを日局注射用蒸留水
10mlに溶解し、塩酸ドキソルビシン注射液を調製
しこれに９―（γ―メチルアミノプロピル）―
９，10―ジヒドロ―９，10―エタノアントラセン
メタンスルホネート25mg／蒸留水２mlのアンプル
１本を加えよく混和し配合剤を調製した。 この配合剤は、１日当たりの本品の投与量100
mg〜200mgで、そのまゝ静注するか、もしくは、
点滴用輸液に混和し点滴静注したところ、良好な
効果が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ９―（γ―メチルアミノプロピル）―９，10
   ―ジヒドロ―９，10―エタノアントラセンを含む
   ことを特徴とする癌治療剤および制癌剤耐性癌に
   対する治療剤。 ２ ビンクリスチン、ビンブラスチンもしくはア
   ドリアマイシンをさらに含む特許請求の範囲第１
   項に記載の癌治療剤および制癌剤耐性癌に対する
   治療剤。