KR20220167271A - 염기성 화학요법 종양내 주사 제형 - Google Patents

염기성 화학요법 종양내 주사 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 종양내 주사가능한 제형, 상기 종양내 주사가능한 제형을 제조하는 방법, 및 상기 주사가능한 제형을 악성 종괴에 직접 투여함으로써 포유동물의 악성 종괴를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 주사가능한 종양내 제형은 유화액, 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 이들 모두는 생체적합성 담체에 용해되거나 현탁된 치료 유효량의 염기성 화학요법 약물을 포함하며, 여기서 상기 염기성 화학요법 약물은 안트라사이클린 염기, 비나 알칼로이드 염기, 에리불린 염기 또는 알킬화제 염기이다.

Description

염기성 화학요법 종양내 주사 제형
본 발명은 암 또는 육종(예를 들어, 인간) 질환을 앓고 있는 포유동물의 악성 종괴에 직접 주사하는 데 사용하기 위한 염기성 화학요법 주사제의 약학 제형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
암은 신체의 다른 부분을 침범하거나 다른 부분으로 퍼질 가능성이 있는 비정상적인 세포 성장과 관련된 질병 그룹이다.
암은 국소 확산, 국소 림프절로의 림프 확산, 또는 혈액을 통한 먼 곳으로의 혈행성 확산에 의해 원래 부위로부터 퍼질 수 있다. 분산된 종양을 전이성 종양이라고 하고 원래의 종양을 원발성 종양이라고 한다. 거의 모든 암이 전이될 수 있으며 전이는 암의 말기에 흔하고 혈액이나 림프계 또는 둘 다를 통해 발생할 수 있다. 전이의 전형적인 단계는 국소 침윤, 혈액 또는 림프로의 혈관내 침투, 신체를 통한 순환, 새로운 조직으로의 유출, 증식 및 혈관형성이다. 암이 혈행 경로로 퍼졌을 때 일반적으로 몸 전체에 퍼진다. 다양한 유형의 암이 특정 장기로 전이되는 경향이 있지만 전반적으로 전이가 가장 많이 발생하는 곳은 폐, 간, 뇌 및 뼈이다. 전이는 암으로 인한 사망의 주요 원인이다.
유방암, 자궁경부암, 구강암, 결장직장암과 같은 가장 흔한 암 유형 중 일부는 조기에 발견하고 모범 사례에 따라 치료하면 높은 완치율을 보인다. 주요 목표는 일반적으로 암을 치료하거나 수명을 상당히 연장시키는 것이다. 환자의 삶의 질을 향상시키는 것도 중요한 목표이다. 이것은 지지적 또는 완화적 치료와 심리사회적 지원을 통해 달성될 수 있다.
암은 종종 방사선 요법, 수술, 화학요법 및 표적 요법(온열 요법 또는 냉온 요법)의 일부 조합으로 치료된다. 완화 치료는 특히 진행된 질병이 있는 사람들에게 중요하다. 수술은 종양의 전체 또는 일부를 신체에서 제거하는 전통적인 접근 방식이다. 수술은 일반적으로 암의 초기 단계를 치료하는 데에만 효과적이다. 암 환자의 50% 이상이, 진단을 받았을 때에는 더 이상 효과적인 외과적 치료의 대상이 아니다. 수술이 가능한 경우에도 수술 중 혈액 순환을 통한 종양 전이가 증가할 수 있으므로 여전히 위험이 있다. 대부분의 암 환자는 진단이나 수술 당시 암으로 사망하는 것이 아니라 암의 전이와 재발로 사망한다. 진행성 암의 경우 새로운 제형 및/또는 새로운 치료 방법 없이는 생존 가능성이 낮다.
화학요법은, 빠르게 성장하고 분열하는 암세포의 성장을 죽이거나 멈추거나 늦추는 방식으로 작동한다. 화학요법은 통증 및 기타 문제를 일으키는 종양을 축소하는 데 사용될 수 있다. 그러나 화학요법은 빠르게 성장하는 암세포를 죽일 뿐만 아니라 빠르게 성장하고 분열하는 건강한 세포의 성장을 죽이거나 느리게 한다. 암세포는 정상세포와 큰 차이가 없기 때문에 항암제는 경구투여나 주사로 투여해도 암세포와 정상세포를 모두 죽일 수 있다. 실제로 화학요법은, 신체에 더 많은 수의 정상 세포가 있기 때문에, 암세포보다 더 많은 정상 세포를 죽일 수 있다. 예를 들어, 빠르게 성장하고 분열하는 세포는 입과 내장에 있는 세포 및 머리카락을 자라게 하는 세포이다. 건강한 세포가 손상되면 구강 궤양, 메스꺼움 및 탈모와 같은 부작용이 발생할 수 있다. 이러한 부작용은 종종 화학요법이 완료된 후에 좋아지거나 사라진다.
암을 치료하는 다른 공지된 치료법도 종종 효과가 없다. 방사선 요법은 암의 초기 및 중기에 임상적으로 국소적인 질병을 나타내는 개인에게만 효과적이다. 방사선은 전이가 있는 암의 말기에는 효과적이지 않다. 수술이 더 이상 선택 사항이 아닌 진행성 암의 경우, 의사는 항암제를 처방하여 경구 투여하거나 정맥 주사하여 암세포를 제거할 수 있다. 화학요법 약물은 수용성 약물과 수불용성 약물로 구분된다. 거의 모든 수용성 화학요법 약물(대부분의 안트라사이클린계 포함)은 강산과 약염기성 화학물질에 의해 만들어진 산성 염이다. 예를 들어, 모든 안트라사이클린 염기는 물에 불용성이다.
다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 암루비신, 미톡산트론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 에리불린, 메클로레타민 및 벤다무스틴과 같은 대부분의 염기성 화학 물질은 불안정한 화학 물질이며 물에는 용해되지 않지만 유기 액체에는 약간 용해된다. 따라서 대부분의 염기성 화학물질은 산과 반응하여, 실온에서 안정하고 물에 용해되며 정맥 주사제에 적합한 산성 염을 형성한다. 시중에서 구할 수 있는 가용성 염은 안트라사이클린 하이드로클로라이드, 빈카 알칼로이드 설페이트, 에리불린 메실레이트 및 질소 머스타드 하이드로클로라이드이다.
대부분의 약물은 지질 확산에 의해 세포막을 통과하여 세포에 영향을 미친다. 대부분의 수용성 약물은 약산성이므로 용액 중에 비-해리형 및 해리형의 형태로 존재한다. 해리되지 않은 약물만이 지질막에 용해되고 높은 지질 용해도로 인해 생체막을 쉽게 통과할 수 있다. 이에 반해 해리된 약물은 낮은 지용성으로 인해 생체막을 쉽게 통과하지 못하고, 결과적으로 막의 한 면에 국한되어 "이온 포착"을 형성한다. 따라서 약물 해리의 정도는 약물의 지용성 및 확산에 영향을 미치는 또 다른 중요한 요소이다. 일부 약물은 수용성이며 정맥 주사로 제조될 수 있지만, 상기 약물은 암세포의 세포막을 통과할 수 없다.
약물의 지방 분해 및 확산에 영향을 미치는 주요 요인은 하기와 같다:
1) 막의 면적과 막 양쪽의 농도차: 막의 면적이 클수록 확산이 빨라지며; 지질막의 한쪽 면의 농도가 높을수록 확산 속도가 빨라지고, 막 양쪽의 농도가 같아질 때까지 동일하다가, 이 시점에서 확산이 멈춘다.
2) 약물의 지질 용해도: 일반적으로, 분배 계수가 클수록 약물이 지질막에 더 많이 용해되고, 확산이 더 빨라진다. 그러나, 약물은 먼저 체액에 용해되어 세포막에 도달해야 하므로, 주사제의 낮은 수분 함량도 또한 약물이 세포막을 통과하는 데 도움이 되지 않는다.
3) 해리형: 비-해리성 약물만이 높은 지질 용해도 때문에 지질막에 용해되고 생체막을 쉽게 통과할 수 있다.
4) 약물의 pKa와 환경의 pH는 최종적으로 약물의 해리 정도를 결정할 것이다: PKA는 해리 상수(KA)의 음의 대수이고, Ka는 약물이 50%까지 해리될 때의 용액의 pH이다. 각 약물에는 약물 자체의 속성인 자체 pKa가 있으며 약물의 약산 또는 약염기와는 관련이 없다.
혈액에 주사될 정맥내 제형 중에 수불용성 활성 약학 성분(API)의 사용을 용이하게 하기 위해, 의과학자는 정맥내 제형을 만들기 위해 API의 수용성 형태를 선택할 것이다. 시중에 나와 있는 대부분의 화학요법 약물은 수용성이다.
과거에는 많은 의사들이 악성 종괴에 직접 항암제 투여를 시도하였다. 그러나 대부분의 항암제는 정맥 주사용으로 제형화되어 있으며 수용성 주사제이다. 따라서 이들 약물은 악성 종괴에 주입될 경우 세포막 투과가 어렵다. 더욱이, 수용성 항암 약물은, 그의 용해도가 종양의 모세혈관에 의해 멀어질 것을 의미하기 때문에 암세포 사이의 공간에 머무르기가 어렵다. 따라서 수용성 항암제는 암세포에 대한 효과가 거의 없었다.
안트라사이클린은 안트라사이클린과 염산, 예를 들어 독소루비신 하이드로클로라이드, 에피루비신 하이드로클로라이드, 암루비신 하이드로클로라이드, 미톡산트론 하이드로클로라이드 및 다우노루비신 하이드로클로라이드가 반응하여 수용성 약물로 제조된다. 수용성 안트라사이클린은 정맥에 주사하거나 동맥에 주사될 수 있다. 수불용성 화학요법 약물이 하이드로클로라이드로 제조될 수 없는 경우, 상기 약물은 대신에 유화액, 또는 알콜, PEG, 폴리소르베이트, 알부민 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제로 이루어지는 제형으로 제조된다. 이러한 부형제는 예를 들어 패클리탁셀 알부민 및 패클리탁셀 유화액과 같이 약물을 물에 용해성 또는 분산성으로 만든다.
시중에 나와 있는 안트라사이클린 항암제는 대부분 독소루비신 하이드로클로라이드 주사제, 에피루비신 하이드로클로라이드 주사제, 암루비신 하이드로클로라이드 주사제, 미톡산트론 하이드로클로라이드 주사제, 다우노루비신 하이드로클로라이드 주사제 등을 포함한 안트라사이클린의 하이드로클로라이드 염이다. 암세포보다 정상세포가 더 많기 때문에, 수용성 안트라사이클린 하이드로클로라이드는 그의 표적 암세포에 우연히 도달하기 어렵다. 수용성 안트라사이클린 하이드로클로라이드는 또한 암세포막이 소수성이기 때문에 암세포의 세포막을 통과하는 데 어려움이 있다. 또한, 수용성 안트라사이클린 하이드로클로라이드는 안트라사이클린 하이드로클로라이드가 종양의 모세혈관에 의해 멀리 운반되기 때문에 암세포 사이의 공간에 머무르는 데 어려움이 있다.
수용성 안트라사이클린 하이드로클로라이드 주사제의 치료율을 높이기 위해 과학자들은 이중 지질층 캡슐에 함유된 친수성 약물이 암세포의 세포막을 쉽게 통과할 수 있기를 바라는 마음에서 여러 종류의 리포솜을 개발하였다. 안타깝게도 안트라사이클린 하이드로클로라이드 리포솜 주사제는 정상 세포와 암세포 모두에 들어갈 수 있고 정상 세포와 암세포의 유사성으로 인해 정상 세포와 암세포를 모두 죽일 수 있어 결과가 좋지 않았다. 특히 부작용(예를 들어, 정상 세포의 사멸)으로 인해 환자가 충분한 양의 안트라사이클린 하이드로클로라이드 치료를 받지 못하기 때문에 리포솜 주사제가 시장에 등장한 이후로 암 치료율이 거의 개선되지 않았다. 진행된 암의 경우, 의사가 화학요법제를 사용하여 생명을 연장하고/하거나 환자의 삶의 질을 개선하고자 하는 경우, 암 치료를 위한 새로운 제형과 새로운 치료 방법이 여전히 필요하다.
안트라사이클린은 원래 스트렙토마이세스 세균에서 유래된 항암제이다. 이의 항-종양 활성은 1960년대에 확립되었다. 안트라사이클린은 적색 방향족 폴리케타이드이며 아글리콘 염기 분자의 구조적 차이 및 부착된 다른 당 잔기로 인해 다양한 형태로 존재한다. 이러한 약물은 비-세포-주기 특이적이다. 다우노루비신과 독소루비신은 이 계열의 초기 화학요법제였다. 의사가 종양에서 이러한 약물에 대한 내성 및 심장 독성, 환자가 처리할 수 있는 제한된 용량을 포함한 부작용을 발견했을 때, 의화학자들은 이러한 약물의 변형 (보다 넓은 활성과 보다 낮은 독성을 갖는 유사체)을 찾고자 하였다. 더 나은 안트라사이클린을 찾기 위한 노력의 일환으로 2000개 이상의 유사체가 수년에 걸쳐 연구되었다. 그러나, 에피루비신 및 이다루비신과 같은 매우 소수의 안트라사이클린 유사체만이 임상 용도로 승인되었다. 심장 독성은 안트라사이클린을 정맥 주사하는 경우 여전히 큰 우려이다.
다우노루비신 하이드로클로라이드는 스트렙토마이세스 코에룰레오루비두스의 균주에 의해 생성된 다우노루비신의 하이드로클로라이드 염이다. 다우노루비신 하이드로클로라이드는 수용성이다. 상기 화합물의 분자식은 C27H29NO10·HCl이고 분자량은 564이다. 상기 화합물은 흡습성 결정성 분말이다. 5 ㎎/㎖ 수용액의 pH는 3 내지 4이다. 상기 화합물은 정맥 투여 전용 바이알에 짙은 적색 멸균 액체로 제공된다. 각 ㎖에는 5.34 ㎎의 다우노루비신 하이드로클로라이드, 9 ㎎의 염화나트륨; 수산화나트륨 및/또는 염산(pH 조정용)이 함유되며, 99%는 주사용수이다. 다우노루비신 하이드로클로라이드는 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병의 치료에서 정맥내 투여된다. 다우노루비신 리포솜 제제는 시트레이트 염으로 이루어지며 후천성 면역결핍증(AIDS)과 연관된 진행된 카포시육종의 치료에 정맥 투여된다.
독소루비신 하이드로클로라이드는 항종양 활성이 있는 안트라사이클린계 항생제인 독소루비신의 하이드로클로라이드이다. 상기 화합물의 분자량은 580이고 분자식은 C27H29NO11HCl이다. 상기 화합물은 수용성이다. 5 ㎎/㎖ 수용액의 pH는 4.0-5.5이다. 독소루비신 하이드로클로라이드 주사제, USP는 10 ㎎/5 ㎖, 20 ㎎/10 ㎖, 50 ㎎/25 ㎖, 150 ㎎/75 ㎖ 또는 200 ㎎/100 ㎖의 독소루비신 HCl을 포함하는 바이알에 제공되는 투명한 적색의 멸균 등장성 수용액이다. 용액의 각 밀리리터에는 2 ㎎의 독소루비신 HCl이 포함되어 있다. 비활성 성분은 염화나트륨 0.9%를 포함하며 용액의 99%는 주사용수이다. 용액의 pH를 염산으로 3.0으로 조정한다. 독소루비신 HCl은 원발성 유방암의 절제술 후 겨드랑이 림프절 침범이 있는 여성, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 전이성 유방암, 전이성 윌름스 종양, 카포시 육종, 전이성 신경모세포종, 전이성 연조직 육종, 전이성 골육종, 전이성 난소 암종, 전이성 이행 세포 방광 암종, 전이성 갑상선 암종, 전이성 위 암종, 정맥 주사에 의한 전이성 기관지 암종의 치료를 위한 다제 보조 화학요법의 한 성분으로 사용이 지시된다.
독소루비신은 DNA 나선의 염기쌍 사이에 삽입되어 DNA 복제를 방지하고 궁극적으로 단백질 합성을 억제한다. 보조요법 유방암에 대한 독소루비신 HCl의 권장 용량은 총 4주기 동안 사이클로포스파미드와 함께, 각 21-일 치료 주기의 1일째에 정맥내 일시주사로서 투여되는 60 ㎎/㎡이다. 시장에 나와 있는 독소루비신의 유사체는 독소루비신 하이드로클로라이드이다. 제형은 독소루비신 하이드로클로라이드 주사액, 리포솜 또는 독소루비신 하이드로클로라이드 주사 분말일 수 있다.
에피루비신은 독소루비신의 에피머이며 단지 상기 당상의 C-4 하이드록실 기의 배향이 독소루비신과 다르다. 시중에서 입수가능한 에피루비신 제품은 에피루비신 하이드로클로라이드이며, 이는 위암 및 유방암 치료에 사용되고 유암종, 자궁내막암, 폐암, 난소암, 식도암, 전립선암, 연조직 육종의 치료에도 사용된다. 에피 루비신 하이드로클로라이드는 항종양 활성을 가진 안트라사이클린계 항생제인 에피 루비신의 하이드로클로라이드 염이다. 상기 화합물의 분자량은 580이고 분자식은 C27H30ClNO11이다. 상기 화합물은 수용성이다. 에피루비신 하이드로클로라이드 5 ㎎/㎖ 수용액의 pH는 4.0-5.5이다. 에피루비신 하이드로클로라이드는 안트라사이클린 세포독성제로서 정맥투여를 목적으로 한다. 에피루비신 하이드로클로라이드는 무균의 등명한 적색 용액으로 공급되며, 보존제 없이 바로 사용할 수 있는 용액으로서 50 및 200 ㎎의 에피루비신 하이드로클로라이드가 들어 있는 폴리프로필렌 바이알로 입수할 수 있다. 용액의 각 밀리리터에는 2 ㎎의 에피루비신 하이드로클로라이드가 들어 있다. 비활성 성분에는 염화나트륨과 주사용수가 포함된다.
수소 결합을 통해 DNA에 삽입되는 DNA 반응제인 미톡산트론은 가교결합 및 가닥 절단을 유발합니다. 미톡산트론은 또한 리보핵산(RNA)을 방해하고 손상된 DNA를 풀고 복구하는 효소인 토포아이소머라제 II의 강력한 억제제이다.
미톡산트론 하이드로클로라이드의 분자량은 517.4 g/mol이고 분자식은 C22H30Cl2N4O6이다. 시중의 미톡산트론 제품은 미톡산트론 하이드로클로라이드 주사제이며, 천천히 흐르는 정맥내 주입으로 투여되어야 한다. 이를 피하, 근육 내 또는 동맥 내로 투여해서는 안 된다. 미톡산트론은 호르몬 치료에 반응하지 않는 진행성 전립선암, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 비호지킨 림프종에 사용된다. 미톡산트론 주사제, USP(농축액)는 주사 전에 희석해야 하는 농축액으로서 공급된다. 농축액은 2 ㎎/㎖ 미톡산트론 유리 염기에 해당하는 미톡산트론 하이드로클로라이드를 포함하는 멸균된 비발열성의 짙은 청색 수용액으로서 하기와 같은 비활성 성분이 있다: 염화나트륨(0.800% w/v), 아세트산나트륨(0.005% w/v), 아세트산(0.046% w/v), 주사용수. 상기 용액의 pH는 3.0 내지 4.5이다.
암루비신 하이드로클로라이드의 분자식은 C25H26ClNO9이고 분자량은 519.94이다. 암루비신은 항종양 활성이 있는 합성 9-아미노-안트라사이클린이다. 암루비신은 DNA에 삽입되어 토포아이소머라제 II의 활성을 억제하여 DNA 복제, RNA 및 단백질 합성을 억제하고 세포 성장 억제 및 세포 사멸을 초래한다. 이 작용제는 이 계열의 화합물에 공통적인 누적 심장 독성의 징후를 나타내지 않으면서 기존의 안트라사이클린 약물보다 높은 수준의 항종양 활성을 입증하였다. 암루비신은 수불용성이나 DMSO에는 용해된다. 상기 화합물의 분자량은 483.5 g/mol이고 분자식은 C25H25NO9이다.
안트라사이클린은 여러 경로를 통해 암을 억제한다. 예를 들어, 안트라사이클린은 DNA 합성을 억제하고 일부 안트라사이클린은 토포아이소머라제 II 효소를 억제하는 것으로 보인다. 안트라사이클린은 비-세포-주기 특이성 약물로 간주되며 광범위한 암에 사용된다. 상기 화합물의 주요 단점은 심장 근육에 대한 독성이다. 안트라사이클린 하이드로클로라이드는 수용성이나, 안트라사이클린 염기는 수 불용성이다.
다른 기존의 화학요법제와 마찬가지로 안트라사이클린의 부작용은 악성이 아닌 증식하는 정상 세포에 대한 세포독성과 관련이 있으며 오심, 구토 및 탈모를 포함한다. 그러나, 심장 독성(예를 들어, 심근병증 및 울혈성 심부전) 및 골수 억제와 같은 안트라사이클린의 주요 독성은 이러한 약물의 사용에 대한 주요 제한 사항이다. 독소루비신과 같은 안트라사이클린은 또한 심각한 국소 조직 괴사를 일으킬 수 있다. 안트라사이클린 유발 심장독성은 비가역적이므로 환자의 악성 종양 치료에 이러한 약물의 사용을 고려할 때 특히 중요한 고려 사항이다.
전체 투여량 제한, 리포솜으로 캡슐화, 병용 치료, 심장 보호 약물 사용, 덜 유해한 변형 안트라사이클린 합성을 포함하여, 안트라사이클린의 심장 독성 효과를 제한하기 위한 전략이 사용되고 있다.
항암제의 극단적인 부작용은, 약물이 의도한 표적 종양은 물론 환자의 대부분의 정상 장기를 통해 순환하는 등 약물의 표적 특이성이 좋지 않기 때문에 발생한다. 부작용을 일으키는 불량한 표적 특이성은 또한 약물의 일부만이 표적 종양 세포를 정확하게 표적화하기 때문에 화학요법의 효능을 감소시킨다. 화학요법의 효능은 표적 종양 내에서 항암제의 저류로 인해 더욱 감소한다.
빈카 알칼로이드 항종양제는, 의학적으로 이용 가능하고 임상에 사용되어 온 아포시나세아에 알칼로이드의 일일화로부터 추출된 알칼로이드로, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌 및 비노렐빈을 포함한다. 빈카 알칼로이드가 튜불린의 결합 부위에 결합하면 미세소관 분리가 중단되며, 연구에 따르면 빈카 알칼로이드 항신생물제의 세포독성은, 튜불린과 결합하여 암세포의 유사분열 및 증식을 중지시킴으로써 달성된다. 핵 붕괴와 액포 공포화 외에, 빈카 알칼로이드 항종양제는 또한 세포막에 작용하여 세포막에 의한 아미노산 수송을 방해하고 RNA 합성 효소의 활성을 억제하여 단백질 합성 및 RNA 합성을 억제하고 여러 가지 방법으로 암세포를 죽일 수 있다.
의학적으로 이용가능한 빈카 알칼로이드 항종양제는 수성 주사제인 빈카 알칼로이드 설페이트 주사제, 예를 들어 빈블라스틴 설페이트 주사제, 빈크리스틴 설페이트 주사제, 빈데신 설페이트 주사제 등이다. 빈블라스틴 설페이트 주사제, 빈크리스틴 설페이트 주사제 및 빈데신 설페이트 주사제는 모두 수용성이며 부작용으로는 혈액 문제, 신경계 문제 및 모발 손실이 있다.
빈블라스틴 설페이트는 백색 내지 담황색의 비결정성 분말 또는 결정성 분말이다. 상기 화합물은 에탄올에는 매우 약간 녹고 에테르에는 거의 녹지 않는다. 10 부의 물에 1 부가 용해된다. 빈블라스틴 설페이트의 분자식은 C46H58N4O9.H2SO4이고 분자량은 909.05이다.
빈블라스틴 설페이트는 예를 들어 하기 질환의 완화 치료에 사용이 지시된다: 호지킨병, 림프구성 림프종, 조직구성 림프종, 균상 식육종, 고환의 진행성 암종, 카포시 육종, 레터러-시웨병(조직구증 X), 적합한 내분비 호르몬 및 수술 요법에 반응하지 않는 유방 암종, 및 다른 화학요법제에 내성이 있는 융모막암. 빈블라스틴의 주요 부작용은 혈액학적 독성이다.
빈블라스틴은 면역억제 효과가 있다. 주요 배출 경로는 담도계를 통해서 있을 수 있다. IV 투여 후 약물은 혈액에서 빠르게 제거되어 신체 조직으로 분배된다. 빈블라스틴 설페이트는 혈액뇌장벽을 잘 통과하지 못하며 치료 농도에서는 CSF에 나타나지 않는다. 빈블라스틴은 주로 간에서 탈아세틸빈블라스틴으로 광범위하게 대사되는 것으로 보고되며, 이는 중량 기준으로 모 화합물보다 더 활성이다. 암 환자에서 약동학 연구는 빠른 정맥 주사 후 3상 혈청 붕괴 패턴을 입증하였다. 초기 반감기, 중간 반감기 및 말기 반감기는 각각 3.7분, 1.6시간 및 24.8시간이다. 빈블라스틴의 항종양 활성은 주로 튜불린과의 상호작용을 통한 중기의 유사분열 억제로 인한 것으로 생각된다. 빈블라스틴은 유사분열 방추의 미세소관 단백질에 결합하여, 상기 미세소관의 결정화 및 유사분열 정지 또는 세포 사멸을 초래한다. 고농도에서 빈블라스틴은 또한 핵산 및 단백질 합성에 복잡한 영향을 미친다. 빈블라스틴은 또한 글루탐산의 세포 이용을 차단하여 아미노산 대사를 방해하고 따라서 퓨린 합성, 시트르산 주기, 및 요소 형성을 억제한다. 현재 시중에서 입수할 수 있는 빈블라스틴 설페이트 제품은 IV 주사 전용이며, 빈블라스틴 염기 주사 제품 도 없고, 종양 내 주사 제품도 없다.
빈크리스틴은 세포 주기의 S기에서 미세소관 및 방추 단백질에 비가역적으로 결합하고 유사분열 방추의 형성을 방해하여 중기에서 종양 세포의 분열을 저지한다. 이 작용제는 또한 미세소관을 해중합하고 아미노산, c-AMP, 글루타치온 대사, 세포 호흡, 핵산 및 지질 생합성을 또한 방해할 수 있다. 상기 화합물은 상응하는 설페이트 염으로서, 백혈병, 림프종, 골수종, 유방암, 두경부암 치료를 위한 정맥내 화학요법 약물로 통상적으로 사용된다.
빈크리스틴의 분자식은 C46H56N4O10이며 분자량은 825이다. 상기 화합물은 실온에서 분말이며 마우스에서 그의 LD50은 5.2 ㎎/㎏이다. 빈크리스틴은 물에 거의 용해되지 않으며 수 용해도는 25℃에서 2.27 ㎎/L이다. 상기 화합물은 알콜, 아세톤, 및 클로로포름에 용해성이다.
빈크리스틴 설페이트는 백색 내지 약간 황색의 비결정성 또는 결정성 분말이며 물에 잘 녹는다. 상기 화합물은 에테르에는 거의 녹지 않고 알콜에는 약간 녹는다. 빈크리스틴 설페이트의 분자식은 C46H56N4O10.H2SO4이며 분자량은 923이다.
시중의 빈크리스틴 설페이트의 제품은 IV 주사용이다. 빈크리스틴 설페이트 주사는 급성 백혈병에 사용이 지시된다. 빈크리스틴 설페이트 주사는 또한 호지킨병, 비호지킨 악성 림프종, 횡문근육종, 신경모세포종 및 윌름스 종양에서 다른 종양 용해제와 조합하여 유용한 것으로 나타났다. 빈크리스틴은 신경모세포종의 완화 치료를 위한 다양한 화학요법의 성분으로서 사용된다. 빈크리스틴 설페이트 주사제는 95 부피%를 초과하는 수를 함유한다.
빈데신 설페이트는 빈데신의 설페이트 염이다. 빈데신은 튜불린에 결합하고 이를 안정화시켜 튜불린 중합을 방해하고 유사분열 방추 및 세포 분열의 형성을 방지하며; 처리된 세포는 유사분열을 겪을 수 없고 중기에서 정지된다. 상기 화합물의 분자량은 852 g/mol이다. 상기 화합물의 분자식은 C43H55N5O7.H2SO4이다. 빈카 알칼로이드를 포함한 병용 요법에서 급성 숨가쁨과 심한 기관지 경련이 자주 보고되었으며; 상기 반응은 빈카 알칼로이드를 주사한 후 몇 분 또는 몇 시간 이내에 발생할 수 있다. 신경학적 독성은 치료 초기에 발생할 수 있으며 신경독성 가능성이 있는 다른 약물과 함께 사용하는 경우 더 심각할 수 있다.
시중의 빈데신 설페이트의 제품은 IV 주사용이다. 빈데신 설페이트 주사제는 수용액이며 빈크리스틴 및 비-귀리세포 폐암에 내성이 있는 소아 급성 림프구성 백혈병의 치료에 사용된다. 빈데신은 중기 유사분열에서 세포의 정지를 유발한다.
알킬화제는 DNA 분자의 구아닌 염기에 알킬 기를 추가하여 이중 나선의 가닥이 연결되는 것을 방지함으로써 작용하는 화합물이며, 이는 차례로 DNA 가닥의 파손을 일으켜 암세포의 증식 능력에 영향을 미친다. 결국, 암세포가 죽는다. 공지된 질소 머스타드의 특수 알킬화제는 벤다무스틴, 클로람부실, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란을 포함한다. 이러한 질소 머스타드는 모두 종양 내 주사로 제조될 수 있다.
메클로레타민은 질소 머스타드이다. 분자식은 C5H11Cl2N이고 분자량은 156 g/mol이다. 메클로레타민은 항종양 및 면역억제 특성이 있는 황 머스타드와 관련된 합성제이다. 상기 화합물은 무색 내지 황색의 액체이다. 상기 화합물은 물에 아주 약간 용해성이며; 다이메틸 포름아미드, 이황화 탄소, 사염화탄소 및 다수의 유기 용매 및 오일과 혼화성이다. 질소 머스타드는 염산과 염을 형성하고, 이는 물에 잘 용해되며 그의 독성 작용은 초기 질소 머스타드와 동일하다.
메클로레타민 하이드로클로라이드 주사제는 호지킨병, 만성 백혈병, 폐암 및 진성 적혈구증가증을 치료하기 위해 다른 항종양제와 함께 전신적으로 제공된, 60년 이상 동안의 임상적으로 사용되어 온 정맥내 사용을 위한 항종양제이다. 그러나 상기 화합물은 현재 피부 T 세포 림프종 및 균상 식육종 치료를 위한 국소용 젤로 주로 사용되며, 또한 삼출을 초래하는 전이성 암종의 완화 치료에도 사용된다.
벤다무스틴 하이드로클로라이드의 분자식은 C16H22Cl3N3O2이고 분자량은 394.7 g/mol이다. 벤다무스틴 하이드로클로라이드는 수용성이다. 벤다무스틴 HCL 주사는 만성 림프구성 백혈병 및 불응성 형태의 비호지킨 림프종의 치료에서 정맥 투여용이다. 벤다무스틴 정맥주사 요법은 치료 중 약간의 일시적인 혈청 효소 상승과 연관되며 드물게 임상적으로 명백한 간 손상과 연관된다. 벤다무스틴은 또한 강력한 면역억제 활성을 가지며, 심각하고 치명적일 수 있는 만성 B형 간염의 재활성화를 유발할 수 있다. 수용성 항암제의 부작용은 약물의 표적 특이성이 좋지 않아 약물이 의도된 표적 종양뿐만 아니라 환자의 대부분의 정상 장기를 통해 순환하기 때문에 발생한다. 불량한 표적 특이성은 또한 약물의 일부만이 표적 종양 세포를 정확하게 표적화하기 때문에 화학요법의 효능을 감소시킨다. 표적 종양 내에서 산성 항암제의 저류로 인해 화학요법의 효능이 더욱 감소한다.
미국에서 판매가 승인된 다수의 주사가능한 화학요법 제형, 예를 들어 독소루비신 하이드로클로라이드 주사제, 독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜 주사제, 다우노루비신 하이드로클로라이드 주사제, 에피루비신 하이드로클로라이드 주사제, 암루비신 하이드로클로라이드, 미톡산트론 하이드로클로라이드 주사제, 에리불린 메실레이트, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 플루오로우라실 주사제 및 다우노루비신 리포솜 주사제가 존재한다.
본 발명의 목적은 화학요법제, 특히 안트라사이클린을 포유동물(예를 들어, 인간)의 악성 종괴에 직접 투여하여, 심각한 부작용 없이 최대의 사멸 효과를 제공할 수 있는 전달 시스템 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 동물의 악성 종괴를 치료하기 위한 제형 및 방법을 제공하는 것이다.
염기성 화학요법 종양내 주사제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 동물(예를 들어, 인간)에게 안트라사이클린 염기를 투여하여, 정맥 주사의 투여에 의해 현재 경험되는 유해한 부작용을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 동물(예를 들어, 인간)에게 안트라사이클린 염기를 투여하여 화학요법의 치료율을 증가시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 동물(예를 들어, 인간)에게 빈카 알칼로이드 염기를 투여하여, 정맥 주사의 투여로 현재 경험되는 유해한 부작용을 감소시키고 항암 요법의 치료율을 높이는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 동물(예를 들어, 인간)에게 염기성 알킬화제를 투여하여, 정맥 주사의 투여로 현재 경험되는 유해한 부작용을 감소시키고 항암 요법의 치료율을 높이는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 방법에 유용한 염기성 안트라사이클린, 염기성 에리불린, 염기성 빈카 알칼로이드 또는 염기성 알킬화제의 안정한 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 고농도의 염기성 화학요법 약물, 균일하게 분배되는 용액, 세균이 없는 용액 및 간단한 제조 방법을 갖는 화학요법 염기 주사제를 제조하는 것이다.
상기 목적 및 기타 목적에 따라, 본 발명은 치료 유효량의 염기성 화학요법 약물로 이루어진 약물을 포함하는 주사가능한 제형을 악성 종괴에 직접 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 악성 종괴를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 약물은 생체 적합성 담체에 용해, 현탁 또는 분산된다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 상기 제형은 염기성 안트라사이클린, 염기성 빈카 알칼로이드, 염기성 에리불린 또는 염기성 알킬화제의 안정한 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 안트라사이클린(들) 염기(예를 들어, 다우노루비신 염기, 독소루비신 염기, 에피루비신 염기, 암루비신 염기 또는 미톡산트론 염기)로 이루어진 약물을 포함하는 주사가능한 약학 제형에 관한 것으로, 여기서 상기 약물은 포유동물(예를 들어, 인간)의 악성 종괴 내로 직접 투여하기 위해 약학적으로 허용되는 담체에 용해되거나 현탁된다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 주사가능한 약학 제형은 안정하다. 특정 실시양태에서, 상기 제형은 용액, 현탁액 또는 유중 수적형적형 유화액이다. 특정 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는, 미소구로서 올레산 및 에탄올 혼합물 중에 분산된 소량의 염화 나트륨 및 아세트산의 수용액을 포함하는 수중 유화액 중에 존재하며, 여기서 상기 아세트산은 유기 용매에 대한 염기성 안트라사이클린의 용해도를 증가시키기 위한 완충제로서 작용한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 상기 염기성 안트라사이클린은 주사가능한 약학 제형의 유중 수적형 나노 유화액이다. 상기 제형(예를 들어, 다우노루비신 제형)의 바람직한 실시양태에서, 나노 유화액 중 수의 양은 유화액 주사제 부피의 4% 초과 15% 미만이다.
본 발명은 또한 빈카 알칼로이드 염기(예를 들어, 빈블라스틴 염기, 빈크리스틴 염기 또는 빈데신 염기)로 이루어지는 약물을 포함하는 주사가능한 약학 제형에 관한 것으로, 여기서 약물은 포유동물(예를 들어 인간)의 악성 종괴에 직접 투여하기 위해 약학적으로 허용되는 담체에 용해되거나 현탁된다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 주사가능한 약학 제형은 안정하다. 특정 실시양태에서, 상기 제형은 용액, 현탁액 또는 유중 수적형 유화액이다. 특정 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 미소구로서 에탄올과 올레산, 글리세롤 또는 중간 쇄 트라이글리세라이드의 혼합물에 분산된 소량의 황산나트륨 및 아세트산의 수용액을 포함하는 유중 수적형적형 유화액 중에 존재하며, 여기서 아세트산은 유기 용매에서 염기의 용해도를 증가시키는 완충제로서 작용한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 염기성 빈카 알칼로이드 염기는 주사가능한 약학 제형의 유중 수적형적형 나노 유화액이며 안정하다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기의 유중 수적형적형 유화액 중 수의 양은 유화액 부피의 약 1 내지 약 10%이다.
본 발명은 또한 포유동물(예를 들어, 인간)의 악성 종괴 내로 직접 투여하기 위한 약학적으로 허용되는 담체 중에 용해되거나 또는 현탁된 알킬화 염기성 약물을 포함하는 약물의 주사가능한 약학 제형에 관한 것이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 주사가능한 약학 제형은 안정하다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화 염기성 약물은 메클로레타민 염기이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화 염기성 약물은 벤다무스틴 염기이다. 이러한 제형은 용액, 현탁액 또는 유중 수적형 유화액일 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬화 염기성 약물은 미소구로서 에탄올과 올레산, 글리세롤 또는 중간 쇄 트라이글리세라이드의 혼합물에 분산된 소량의 염화 나트륨 및 아세트산의 수용액을 포함하는 유중 수적형 유화액 중에 존재하며, 여기서 아세트산은 유기용매에 대한 염기의 용해도를 증가시키는 완충제로 작용한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 주사가능한 약학 제형의 유중 수적형 나노 유화액은 안정하다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 염기성 알킬화 약물의 유중 수적형 유화액 중 수의 양은 유화액 부피의 약 1% 내지 약 10%이다.
본 발명은 또한 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기, 에리불린 염기, 및 알킬화제 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 염기성 화학요법 약물, 및 PEG, 올레산, 알콜, 글리세린, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 식물성 오일 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 상기 약물의 주사를 위한 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체를 포함하는 종양내 주사가능한 제형에 관한 것으로, 여기서 상기 종양내 주사가능한 제형은 용액, 현탁액 또는 유중 수적형 유화액이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 종양내 주사가능한 제형의 염기성 화학요법 약물은 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 빈카 알칼로이드 염기, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 이다루비신, 암루비신, 아클라루비신 및 발루비신 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 안트라사이클린 염기; 또는 벤다무스틴, 메클로레타민, 프로카바 진 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 알킬화제 염기일 수 있다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 독소루비신 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 올레산, 및 에탄올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜, 3급-부틸 알콜 9- 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된, 알콜의 혼합물이다. 다른 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 생체적합성 주사용 담체는 에탄올, 벤질 알콜 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 알콜을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 종양내 주사가능한 제형은 제형이 용액 또는 현탁액이도록 하는, 분자량 200 내지 400의 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 올레산, 글리세롤, 에탄올 및 벤질 알콜을 포함하는 액체 알콜, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 유기 액체인, 약학적으로 허용가능한 생체적합성 주사용 담체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 빈블라스틴 염기, 빈크리스틴 염기 및 빈데신 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 약학적으로 허용가능한 생체적합성 주사용 담체는 제형이 용액 또는 현탁액이 되도록 하는, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 올레산, 글리세롤, 아세트산, 및 에탄올, 벤질 알콜, 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 알콜을 포함하는 유기 액체 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 염기성 화학요법 약물은 빈블라스틴 염기, 빈크리스틴 염기 또는 빈데신 염기 중에서 선택되고, 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체는 제형이 용액 또는 현탁액이 되도록 하는, 에탄올, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤 또는 올레산, 및 유기산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 유기 액체의 혼합물이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 유기산은 아세트산이다. 다른 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 벤다무스틴 염기를 포함하고 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체는 제형이 용액 또는 현탁액이 되도록 하는, 분자량이 약 200 내지 400인 PEG와 혼합된 에탄올 및 아세트산과 혼합된 올레산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 혼합물이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 화학요법 약물의 탈염된 염 형태이고, 여기서 생체적합성 담체는 분자량 200 내지 400의 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 올레산, 글리세롤, 에탄올 및 벤질 알콜을 포함하는 액체 알콜, 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 제형은 제형이 용액 또는 현탁액이 되도록 하는, 주사가능한 제형의 전체 부피의 10% 미만의 양의 물, 및 황산나트륨, 염화나트륨, 황산칼륨, 염화칼륨, 나트륨 메실레이트, 칼륨 메실레이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 염을 포함한다. 본 발명의 특정한 다른 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 화학요법 약물의 탈염된 염 형태이고, 여기서 생체적합성 담체는 분자량 200 내지 400의 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 올레산, 글리세롤, 에탄올 및 벤질 알콜을 포함하는 액체 알콜, 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 제형은 제형이 유중 수적형 유화액이 되도록 하는, 주사가능한 제형의 전체 부피의 15% 미만의 양의 물, 및 설페이트, 클로라이드, 메실레이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 주사가능한 제형은 염기성 화학요법제, 생체적합성 담체, 에탄올 또는 벤질 알콜로 구성된 알콜, 유기산으로 구성된 완충제를 포함하는 유화액이고, 여기서 유기산은 아세트산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 수는 주사가능한 제형의 15% 미만이다. 다른 실시양태에서, 주사가능한 제형은 염기성 화학요법제, 생체적합성 담체, 에탄올 또는 벤질 알콜로 구성된 알콜, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 유기산으로 구성된 완충제를 포함하는 유화액이고, 여기서 유기산은 아세트산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 수는 주사가능한 제형의 15% 미만이고 유기 용매의 양은 유화액 부피의 85% 초과이다. 특정 다른 실시양태에서, 주사가능한 제형은 독소루비신 염기, 에피루비신 염기, 다우노루비신 염기, 암루비신 염기 및 미톡산트론 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 안트라사이클린 염기, 올레산, 아세트산, 유화액 부피의 15 부피% 미만의 물 및 알콜을 포함하는 유중 수적형 유화액이고, 여기서 알콜은 에탄올, 벤질 알콜 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 제형은 염기성 화학요법제, 올레산, 알콜, 아세트산, 염화 나트륨 및 유화액 부피의 약 4% 내지 약 15%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이고, 여기서 염기성 화학요법제는 다우노루비신 염기, 에피루비신 염기, 암루비신 염기, 독소루비신 염기, 미톡산트론 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 제형은 염기성 화학요법제, 올레산, 알콜, 아세트산, 설페이트 또는 클로라이드, 및 유화액 부피의 약 4% 내지 약 15%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이고, 여기서 염기성 화학요법제는 다우노루비신 염기, 에피루비신 염기, 독소루비신 염기, 미톡산트론 염기 및 암루비신 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 알콜은 에탄올, 벤질 알콜, 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 탈염된 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트 및 빈데신 설페이트로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 생체적합성 담체는 중간 쇄 트라이글리세라이드, 올레산, 글리세롤 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 제형은 상기 제형이 유화액 부피의 약 10% 미만의 물을 함유하는 유화액이도록 아세트산, 황산나트륨 및 소량의 물을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 빈크리스틴 염기, 빈블라스틴 염기 및 빈데신 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되며, 여기서 생체적합성 담체는 에탄올 또는 벤질 알콜을 포함하는 알콜 및 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤 또는 올레산의 혼합물이고, 여기서 제형은 상기 제형이 유화액 부피의 약 1% 내지 약 10%의 물을 함유하는 유중 수적형 유화액이도록 아세트산, 황산나트륨 및 소량의 물을 추가로 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 빈크리스틴 염기, 빈블라스틴 염기 및 빈데신 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되며, 여기서 생체적합성 담체는 에탄올 또는 벤질 알콜을 포함하는 알콜 및 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤 또는 올레산의 혼합물이고, 여기서 제형은 상기 제형이 유화액 부피의 약 0.5% 내지 약 5%의 물을 함유하는 유중 수적형 유화액이도록 아세트산, 설페이트 또는 클로라이드 염 및 소량의 물을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 분자량이 약 200 내지 400인 PEG와 혼합된 에탄올, 글리세롤 또는 아세트산과 혼합된 올레산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 혼합물에 용해되거나 현탁된 벤다무스틴 염기를 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 벤다무스틴 염기를 포함하고 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체는 제형이 용액 또는 현탁액이도록 하는, 분자량이 약 200 내지 400인 PEG와 혼합된 에탄올 또는 아세트산과 혼합된 올레산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 혼합물이다. 다른 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 벤다무스틴 염기를 포함하고 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체는 올레산, 글리세롤 및 분자량 200 내지 400의 PEG 및 에탄올로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 혼합물이고, 제형은 상기 제형이 유화액 부피의 약 2% 내지 약 10%의 물을 갖는 유화액이도록 하는, 아세트산, 염화 나트륨 및 소량의 물의 수상을 추가로 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물 제형은 벤다무스틴 염기를 포함하는 유중 수적형 유화액이고, 여기서 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체는 올레산 및 에탄올의 혼합물이고, 상기 제형은 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 및 유화액 부피의 약 2% 내지 약 10%의 물의 수상을 추가로 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물 제형은 벤다무스틴 염기를 포함하는 유중 수적형 유화액이고, 여기서 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체는 글리세롤과 에탄올의 혼합물이며, 상기 제형은 아세트산, 염화 나트륨 또는 염화칼륨, 및 유화액 부피의 약 2% 내지 약 10%의 물의 소량의 물을 추가로 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 상기 제형은 분자량 200 내지 400의 PEG 및 에탄올의 혼합물에 용해된 벤다무스틴 염기를 포함하는 유중 수적형 유화액이고, 여기서 상기 유화액은 아세트산, 염화 나트륨 또는 염화칼륨, 및 유화액 부피의 약 2% 내지 약 10%의 물의 수상을 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 메클로레타민 염기를 포함하고 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체는 에탄올과 중간 쇄 트라이글리세라이드 또는 글리세롤과의 혼합물이고, 제형은 상기 제형이 용액 또는 현탁액이 되도록 아세트산을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 메클로레타민 염기이고, 여기서 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체는 글리세롤 및 에탄올의 혼합물이고, 제형은 상기 제형이 유화액이 되도록 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨 및 제형 부피의 약 10% 미만의 물을 추가로 포함한다. 특정한 다른 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 메클로레타민 염기이고 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체는 중간 쇄 트라이글리세라이드 및 에탄올의 혼합물이고, 제형은 상기 제형이 유화액이 되도록 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 및 제형 부피의 약 5% 미만의 물을 추가로 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 메클로레타민 염기이고, 여기서 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체는 중간 쇄 트라이클리세라이드 및 에탄올의 혼합물이고, 제형은 아세트산, 및 상기 제형 부피의 약 1% 미만의 물을 추가로 포함한다. 특정한 다른 바람직한 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 메클로레타민 염기를 포함하고 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체는 에탄올과 중간 쇄 트라이글리세라이드의 혼합물이며, 제형은 상기 제형이 유화액이 되도록 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨 및 상기 제형 부피의 약 10% 미만의 물을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물(예를 들어, 인간)의 악성 종괴 내로 직접 투여하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체에 용해 또는 현탁된 안트라사이클린(들) 염기를 포함하는 약물의 주사가능한 약학 제형에 관한 것이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 독소루비신 염기이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 다우노루비신 염기이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 에피루비신 염기이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 미톡산트론 염기를 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 암루비신 염기를 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 아클라루비신 염기를 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서 안트라사이클린 염기는 이다루비신 염기, 피라루비신 염기 또는 발루비신 염기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 종양내 주사가능한 제제는 용액 또는 현탁액이고, 여기서 염기성 화학요법 약물은 약학적으로 허용가능한 생체적합성 주사용 담체에 용해되고, 상기 약학적으로 허용가능한 생체 적합성 주사용 담체는 분자량 200 내지 400의 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 올레산, 글리세롤, 에탄올 및 벤질 알콜을 포함하는 액체 알콜, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 유기 액체이다.
본 발명은 또한 포유동물(예를 들어, 인간)의 악성 종괴 내로 직접 투여하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체에 용해되거나 현탁된 빈카 알칼로이드 염기를 포함하는 약물의 주사가능한 약학 제형에 관한 것이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 빈블라스틴 염기이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 빈크리스틴 염기이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 빈데신 염기이다.
특정 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 분자량이 약 200 내지 400인 PEG와 혼합된 에탄올, 글리세롤, 중간 쇄 트라이글리세라이드 또는 아세트산과 혼합된 올레산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 혼합물에 용해되거나 현탁된 에리불린 염기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 에리불린 염기를 포함하고 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체는 올레산, 글리세롤 및 분자량 200 내지 400의 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드 및 에탄올로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 혼합물이고, 제형은 상기 제형이 상기 유화액 부피의 약 1 내지 약 5%의 물을 갖는 유화액이도록 아세트산, 나트륨 메실레이트 및 소량의 물의 수상을 추가로 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 에리불린 염기이고, 생체적합성 담체는 에탄올 또는 벤질 알콜을 포함하는 알콜 및 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 분자량 200 내지 400의 PEG 또는 올레산의 혼합물이며, 여기서 제형은 아세트산, 나트륨 메실레이트 또는 칼륨 메실레이트, 및 유화액인 제형 부피의 약 0.5% 내지 약 5%의 소량의 물을 추가로 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 PEG, 올레산, 글리세롤, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 식물성 기름, 계면활성제, 알콜 또는 이들의 조합을 포함하는 액체이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, PEG는 약 PEG200 내지 약 PEG400의 분자량을 갖는다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 알콜은 에탄올, 프로필렌, 벤질 알콜, 3급-부틸 알콜 또는 이들의 혼합물이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 에탄올을 포함한다. 특정한 다른 바람직한 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 벤질 알콜을 포함한다.
특정 실시양태에서, 악성 종괴는 뇌, 머리, 눈, 입, 혀, 목, 갑상선, 위장관, 간, 췌장, 담낭, 폐, 호흡기계, 비뇨 생식기계, 유방, 림프계, 심혈관계, 신경계, 피부, 흉부, 흉막, 중피종, 근육 골격계, 1차 또는 2차 특성을 가진 복부로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 포유동물 중의 한 장소일 수 있다. 악성 종괴는 포유동물의 다른 기관에서 전이된 것일 수 있다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 생체적합성 담체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 올레산, 글리세롤, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 식물성 오일, 계면활성제, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜, 3급-부틸 알콜 또는 상기의 임의의 조합을 포함한다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 주사가능한 제형은 주사기 또는 섬유경의 바늘을 통해 투여된다.
특정 실시양태에서, 악성 종괴는
(i) 피부, 눈, 혀, 입, 갑상선, 유방, 자궁경부, 자궁, 항문, 전립선, 질, 골 육종, 요도 암종 등의 표재성 악성 질환이며, 염기성 화학요법 약물 주사제(예를 들어 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 알킬화 염기)를 주사기를 사용하여 악성 종괴에 직접 주사할 수 있거나, 또는
(ii) 비인두암이며, 염기성 화학요법 약물 주사제를 비인두경을 통해 주사기 또는 바늘로 악성 종괴에 주사할 수 있거나; 또는
(iii) 간암, 신장암 , 췌장 및 담낭암이며, 염기성 화학요법 약물 주사제를 주사기를 사용하여 피부를 통해 악성 종괴 내로 초음파의 도움으로 주사하거나, 또는 복강경 수술 중에 생긴 복벽 중의 구멍을 통해 주사할 수 있거나; 또는
(iv) 난소, 난관, 림프절 전이 또는 복강의 직접적인 복막 침범의 암이며, 염기성 화학요법 약물 주사제를 복강경 수술의 구멍을 통해 악성 종괴에 바늘로 주사할 수 있거나; 또는
(v) 식도, 위, 십이지장, 소장의 암종 또는 육종이며, 염기성 화학요법 약물 주사제를 내시경을 통해, 또는 복강경 수술 중에 생긴 구멍 또는 흉강경 수술 중에 생긴 구멍을 통해 바늘로 악성 종괴에 주사할 수 있거나; 또는
(vi) 대장 및 직장의 암종 또는 육종이며, 염기성 화학요법 약물 주사제를 대장 내시경을 통해 또는 복강경 수술의 복벽 구멍을 통해 악성 종괴에 바늘로 주사할 수 있거나; 또는
(vii) 인후, 폐 및 기관의 암종 또는 육종이며, 염기성 화학요법 약물 주사제를 섬유 기관지경의 바늘로 악성 종괴에 주사할 수 있거나; 또는
(viii) 폐, 기관 또는 흉부 장기의 암종이며, 염기성 화학요법 약물 주사제를 초음파, x-레이, CT 스캔, MR 스캔의 도움으로 또는 흉강경 수술의 구멍을 통해 주사기로 주사할 수 있거나; 또는
(ix) 방광의 암종 또는 육종이며, 염기성 화학요법 약물 주사제를 방광경을 통해 또는 복강경 수술 중에 생긴 복벽의 구멍을 통해 바늘로 악성 종괴에 주사할 수 있거나; 또는
(x) 자궁의 암종 또는 육종이며, 염기성 화학요법 약물 주사제를 자궁경의 주사기로 또는 복강경 수술 중에 생긴 복벽의 구멍을 통해 악성 종괴에 주사할 수 있거나; 또는
(xi) 인두 및 후두의 암종 또는 육종이며, 염기성 화학요법 약물 주사제를 후두경을 통해 바늘로 악성 종괴에 주사할 수 있거나; 또는
(xii) 뇌 암종이며, 염기성 화학요법 약물 주사제를 X-선, CT 스캔 또는 MR 스캔의 도움으로 두개골의 해당 뼈에 구멍을 생긴 후 뇌의 악성 종괴에 바늘로 주사할 수 있거나; 또는
(xiii) 고환(들), 부고환, 음경 및/또는 질의 암종이며, 염기성 화학요법 약물 주사제를 희석 없이 직접 악성 종괴에 바늘로 주사할 수 있다.
본 발명은 또한 부분적으로, 치료 유효량의 염기성 화학요법 약물 주사제(예를 들어, 안트라사이클린 염기, 에리불린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 알킬화 염기)로 이루어지는 약물 및 약 PEG200 내지 약 PEG400의 분자량을 갖는 PEG, 알콜, 글리세롤, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 식물성 오일, 올레산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 주사용의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 주사가능한 제형에 관한 것이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 알콜은 에탄올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜, 3급-부틸 알콜 또는 이들의 임의의 조합이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 알콜은 에탄올, 벤질 알콜 또는 이들의 조합이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 독소루비신 염기, 다우노루비신 염기, 에피루비신 염기, 암루비신 염기, 피라루비신 염기, 발루비신 염기, 아클라루비신 염기, 이다루비신 염기 및 미톡산트론 염기이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 빈블라스틴 염기, 빈크리스틴 염기 또는 빈데신 염기이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화제 염기는 메클로레타민 염기 또는 벤다무스틴 염기이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 에피루비신 염기이고, 주사용의 생체적합성 담체는 분자량이 약 PEG200 내지 약 PEG400인 PEG이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 에피루비신 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 올레산이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기 주사제는 에피루비신 염기, 에탄올, 올레산 및 아세트산을 포함하는 용액 또는 현탁액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기 주사제는 에피루비신 염기, 염화 나트륨, 에탄올, 올레산, 아세트산 및 약 3 내지 약 15%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 다우노루비신 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 올레산이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 다우노루비신 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 올레산, 에탄올 및 아세트산의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 에피루비신 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 약 PEG200 내지 약 PEG400의 분자량을 갖는 PEG와 에탄올의 혼합물이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 다우노루비신 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 에탄올이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 다우노루비신 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 분자량이 약 PEG200 내지 약 PEG400인 PEG이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 다우노루비신 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 올레산과 에탄올의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 다우노루비신 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 분자량이 약 PEG200 내지 약 PEG400인 PEG와 에탄올의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기 주사제는 다우노루비신 염기를 포함하는 용액 또는 현탁액이고 주사용의 생체적합성 담체는 에탄올, 올레산 및 아세트산의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 미톡산트론 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 수성 에탄올이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기 주사는 다우노루비신 염기, 염화나트륨 및 에탄올, 올레산, 아세트산 및 약 3% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다. 다른 실시양태에서, 안트라사이클린 염기 주사제는 다우노루비신 염기, 염화나트륨 및 에탄올, 올레산, 아세트산 및 약 1% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다. 다른 실시양태에서, 안트라사이클린 염기 주사제는 다우노루비신 염기, 염화나트륨 및 에탄올, 올레산, 아세트산 및 약 4% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 제형은 다우노루비신 염기, 올레산, 에탄올, 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 및 유화액 부피의 약 4% 내지 약 10%의 물을 함유하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 제형은 암루비신 염기, 올레산, 에탄올, 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 및 유화액 부피의 약 4% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 제형은 미톡산트론 염기, 올레산, 글리세롤, 에탄올, 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 및 유화액 부피의 약 2% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 미톡산트론 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 분자량이 약 PEG200 내지 약 PEG400인 PEG와 에탄올과의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 미톡산트론 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 약 PEG200 내지 약 PEG400의 분자량을 갖는 PEG 및 말레산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산, 및 이들의 조합을 포함하는 유기산의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 미톡산트론 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 올레산과 에탄올과의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 미톡산트론 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 올레산과 유기산과의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 미톡산트론 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 올레산, 에탄올 및 아세트산의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기 주사제는 미톡산트론 염기, 에탄올, 올레산 및 아세트산을 포함하는 용액 또는 현탁액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기 주사제는 미톡산트론 염기, 에탄올, 글리세롤 및 아세트산을 포함하는 용액 또는 현탁액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 제형은 미톡산트론 염기, 에탄올 및 아세트산을 포함하고 올레산 또는 글리세롤을 추가로 포함하는 용액 또는 현탁액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기 주사제는 미톡산트론 염기, 염화 나트륨, 에탄올, 올레산, 아세트산 및 약 3% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기 주사제는 미톡산트론 염기, 염화나트륨, 에탄올, 글리세롤, 아세트산 및 약 3% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 독소루비신 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 올레산, 에탄올 및 아세트산의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기 주사제는 독소루비신 염기, 에탄올, 올레산 및 아세트산을 포함하는 용액 또는 현탁액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기 주사제는 독소루비신 염기, 염화 나트륨, 에탄올, 올레산, 아세트산 및 약 3% 내지 약 15 %의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 제형은 독소루비신 염기, 올레산, 에탄올, 아세트산, NACL 및 유화액 부피의 약 4% 내지 약 15%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기 주사제는 암루비신 염기, 염화나트륨, 에탄올, 올레산, 아세트산 및 약 3% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 빈블라스틴 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 에탄올, 중간 쇄 트라이글리세라이드 및 아세트산의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 빈블라스틴 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 에탄올, 올레산 및 아세트산의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 빈블라스틴 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 에탄올, 글리세롤 및 아세트산의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기 주사제는 빈블라스틴, 에탄올, 올레산 및 아세트산을 포함하는 용액 또는 현탁액이다
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기 주사제는 빈블라스틴 염기, 황산나트륨, 에탄올, 올레산, 아세트산 및 약 1% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기 주사제는 빈블라스틴 염기, 황산칼륨, 에탄올, 올레산, 아세트산 및 약 1% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 빈크리스틴 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 식물성 오일이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 빈크리스틴 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 에탄올, 중간 쇄 트라이글리세라이드 및 아세트산의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기 주사제는 빈크리스틴 염기, 황산 나트륨, 에탄올, 올레산, 아세트산 및 약 1% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기 주사제는 빈크리스틴 염기, 황산나트륨, 에탄올, 글리세롤, 아세트산 및 약 1% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기 주사제는 빈크리스틴 염기, 황산나트륨, 에탄올, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 아세트산 및 약 1% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 빈데신 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 에탄올, 중간 쇄 트라이글리세라이드 및 아세트산의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 빈데신 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 글리세롤, 에탄올 및 아세트산의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 빈데신 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 에탄올과 올레산과의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기 주사제는 빈데신 염기, 에탄올, 올레산 및 아세트산을 포함하는 용액 또는 현탁액이고, 수를 함유하지 않는다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기 주사제는 빈데신 염기, 황산 나트륨, 에탄올, 올레산, 아세트산 및 1% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기 주사제는 빈데신 염기, 황산 나트륨, 에탄올, 글리세롤, 아세트산 및 약 1% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기 주사제는 빈데신 염기, 황산 나트륨, 에탄올, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 아세트산 및 약 1% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기 주사제는 빈블라스틴 염기, 황산나트륨, 에탄올, 올레산, 아세트산 및 1% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기 주사제는 빈블라스틴 염기, 황산나트륨, 에탄올, 글리세롤, 아세트산 및 약 1% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기 주사제는 빈블라스틴 염기, 황산 나트륨, 에탄올, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 아세트산 및 약 1% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화제 염기는 메클로레타민 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 에탄올 및 분자량이 약 PEG200 내지 약 PEG400인 PEG와 아세트산과의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화제 염기는 메클로레타민 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 에탄올 및 중간 쇄 트라이글리세라이드와 아세트산과의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화제 염기는 메클로레타민 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 글리세롤과 에탄올과의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화제 염기 주사제는 메클로레타민 염기, 염화나트륨, 에탄올, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 아세트산 및 약 0.1% 내지 약 5%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화제 염기 주사제는 메클로레타민 염기, 염화나트륨, 에탄올, 분자량 200 내지 400의 PEG, 아세트산 및 약 0.1% 내지 약 5%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화제 염기는 엔다무스틴 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 분자량이 약 PEG200 내지 약 PEG400인 PEG이며, 이때 주사제에 함유된 PEG의 양은 주사제 부피의 약 30% 내지 약 80% 범위이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화제 염기는 벤다무스틴 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 에탄올과 올레산의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화제 염기는 벤다무스틴 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 에탄올과 글리세롤의 혼합물이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화제 염기 주사제는 엔다무스틴 염기, 염화 나트륨, 에탄올, 분자량 200 내지 400의 PEG, 아세트산 및 약 2% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화제 염기 주사제는 엔다무스틴 염기, 염화 나트륨, 에탄올, 올레산, 아세트산 및 약 2% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화제 염기 주사제는 엔다무스틴 염기, 염화 나트륨, 에탄올, 글리세롤, 아세트산 및 약 2% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 에리불린 염기 주사제는 에리불린 염기, 염화 나트륨, 에탄올, 올레산, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 분자량 200 내지 400의 PEG, 아세트산 및 약 2% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이다.
본 발명은 또한 부분적으로, 유효량의 안트라사이클린 염기로 이루어지는 약물을 포함하는 주사가능한 제형을 악성 종괴에 직접 투여함을 포함하는, 포유동물의 악성 종괴를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 약물은 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체에 용해되거나 현탁된다.
본 발명은 또한 부분적으로, 유효량의 안트라사이클린 염기, 에리불린 염기, 알킬화제 염기 또는 빈카 알칼로이드 염기와 같은 화학요법제 염기로 이루어진 약물을 포함하는 주사가능한 제형을 투여함을 포함하는, 포유동물의 악성 종괴를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 약물은 약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체에 용해되어 용액을 형성하거나 유중 수적형 유화액을 형성하고, 여기서 제형은 환자의 악성 종괴 내로 직접 주사된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 주사가능한 제형은 주사기 또는 섬유경의 바늘을 통해 투여된다.
본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 독소루비신 염기, 에피루비신 염기, 다우노루비신 염기, 암루비신 염기 또는 미톡산트론 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 악성 종괴는 뇌, 머리, 눈, 비인두, 입, 혀, 목, 갑상선, 위장계, 간, 췌장, 담낭, 폐, 호흡기계, 비뇨 생식기계, 신장, 방광, 난소, 자궁, 질, 음경, 고환, 유방, 림프계, 피부, 심혈관계, 신경계, 흉부, 흉막, 중피종, 근육 골격계, 1차 또는 2차 특성을 가진 복부로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 포유동물 중의 장소에 있다. 특정 실시양태에서, 악성 종괴는 본질적으로 포유동물에서 원발성 또는 2차이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 생체적합성 담체는 PEG, 올레산, 글리세롤 및 에탄올의 조합이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 생체적합성 담체는 PEG, 올레산, 글리세롤, 중간 쇄 트라이글리세라이드 및 에탄올의 조합이다.
본 발명의 특정한 바람직한 방법에서, 안트라사이클린 염기는 미톡산트론 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 에탄올이다.
본 발명의 특정한 바람직한 방법에서, 안트라사이클린 염기는 미톡산트론 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 약 PEG200 내지 PEG400의 분자량을 갖는 PEG이다.
본 발명의 특정한 바람직한 방법에서, 안트라사이클린 염기는 미톡산트론 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 약 PEG200 내지 PEG400의 분자량을 갖는 PEG와 에탄올의 혼합물이다.
본 발명의 특정한 바람직한 방법에서, 안트라사이클린 염기는 미톡산트론 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 올레산과 아세트산의 혼합물이다.
본 발명의 특정한 바람직한 방법에서, 안트라사이클린 염기는 미톡산트론 염기이고 주사용의 생체적합성 담체는 올레산과 에탄올의 혼합물이다.
본 발명의 특정한 바람직한 방법에서, 악성 종괴는
(i) 피부, 눈, 혀, 입, 갑상선, 유방, 자궁경부, 자궁, 항문, 전립선, 질, 골 육종, 요도 암종, 음경, 고환 및 부고환의 표재성 악성 질환이며, 안트라사이클린 염기를 희석 없이 주사기로 악성 종양에 직접 주사하거나; 또는
(ii) 비인두암이며, 안트라사이클린 염기를 비인두경을 통해 주사기 또는 바늘로 악성 종괴에 주사하거나; 또는
(iii) 간암, 신장 및 담낭암이며, 안트라사이클린 염기를 초음파의 도움으로 피부를 통해 주사기를 사용하여 악성 종괴에 주입하거나, 또는 복강경 수술 동안 환자의 복벽에 생긴 구멍을 통해 악성 종괴에 주사하거나; 또는
(iv) 난소암, 난관암, 췌장암, 림프절 전이 또는 복강의 직접적인 복막 침범, 복부 림프종이며, 안트라사이클린 염기를 복강경 수술 동안 환자의 복벽에 생긴 구명을 통해 주사기로 악성 종괴에 주사하거나; 또는
(v) 식도, 위, 십이지장, 소장의 암종 또는 육종이며, 안트라사이클린 염기를 장내시경을 통해 또는 복강경 수술 중 환자의 복벽에 생긴 구멍을 통해 긴 주사기를 통해 악성 종괴에 바늘로 주사하거나, 또는 흉강경 수술 중 환자의 흉벽에 생긴 구멍을 통해 주사하거나; 또는
(vi) 대장 및 직장의 암종 또는 육종이며, 안트라사이클린 염기를 대장내시경을 통해 악성 종괴에 바늘로 주입하거나, 또는 복강경 수술 중 환자의 복벽에 생긴 구멍을 통해 주사기를 사용하여 주사하거나; 또는
(vii) 폐 및 기관의 암종 또는 육종이며, 안트라사이클린 염기를 섬유 기관지경의 바늘을 사용하여 악성 종괴에 주사하거나; 또는
(viii) 폐의 암종이며, 안트라사이클린 염기를 초음파, x-선, CT 스캔 또는 MR 스캔을 사용하여 흉벽을 통해 주사기로 주사하거나, 또는 흉강경 수술 중 환자의 흉벽에 생긴 구멍을 통해 주사하거나; 또는
(ix) 방광의 암종 또는 육종이며, 안트라사이클린 염기를 방광경을 통해 바늘로 악성 종괴에 주사하거나, 또는 복강경 수술 중 환자의 복벽에 생긴 구멍을 통해 주사하거나; 또는
(x) 자궁의 암종 또는 육종이며, 안트라사이클린 염기의 주사가능한 제형을 자궁경의 주사기 또는 바늘을 사용하여 악성 종괴에 주사하거나; 또는 복강경 수술 중 환자의 복벽에 생긴 구멍을 통해 주사하거나; 또는
(xi) 비인두 및 후두의 암종 또는 육종이며, 안트라사이클린 염기를 후두경을 통해 바늘로 악성 종괴에 주사하거나; 또는
(xii) 뇌의 암종이며, 안트라사이클린 염기를 X-선, CT 스캔 또는 MR 스캔을 사용하여 두개골의 해당 뼈에 구멍을 생긴 후 주사기 또는 섬유경의 바늘로 악성 종괴에 주사하거나; 또는
(xiii) 악성 림프종 또는 전이가 있는 림프절이며, 안트라사이클린 염기를 환자의 피부를 통해 바늘을 사용하여 악성 종괴에 주사하거나, 또는 복강경 수술 중 환자의 복벽에 생긴 구멍을 통해 또는 흉강경 수술 중 환자의 흉벽에 생긴 구멍을 통해 주사한다.
본 발명은 또한, 분말 또는 동결건조된 안트라사이클린 염기로 이루어지는 약물을 함유하는 제1 바이알, 및 상기 안트라사이클린 염기를 종양으로 전달하는 데 필요한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 제2 바이알을 포함하는 키트에 관한 것으로, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 약 PEG200 내지 약 PEG400의 분자량을 갖는 PEG, 올레산, 글리세롤, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜, 3급-부틸 알콜 또는 이들의 조합 중에서 선택된 알콜을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 알콜과 PEG와의 조합을 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 상기 약학적으로 허용되는 부형제는 PEG, 올레산, 글리세롤 및 에탄올을 포함한다.
본 발명은 또한 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기, 에리불린 염기 또는 알킬화제 염기를 포함하는 분말 또는 액체 화학요법제 염기로 이루어지는 약물을 함유하는 제1 바이알, 및 상기 화학요법제 염기를 종양으로 전달하는 데 필요한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 제2 바이알을 포함하는 키트에 관한 것으로, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 약 PEG200 내지 약 PEG400의 분자량을 갖는 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 올레산, 식물성 오일, 에탄올, 벤질 알콜 중에서 선택된 알콜 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 부형제는 에탄올과 PEG 또는 올레산, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 식물성 오일 및 글리세롤과의 혼합물을 포함한다. 알콜이 주사제의 점도를 낮추는 데 사용되었다.
본 발명은 또한 염기성 화학요법 약물을 함유하는 제1 바이알 및 종양으로의 약물 전달을 위한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 제2 바이알을 포함하는 종양내 주사가능한 제형 키트에 관한 것으로, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 PEG, 올레산, 글리세린, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 알콜, 약학적으로 허용가능한 희석제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서 상기 PEG는 약 PEG200 내지 약 PEG400의 분자량을 갖고, 여기서 알콜은 에탄올, 프로필렌 글리콜, 3급-부틸 알콜, 벤질 알콜 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 여기서 염기성 화학요법 약물은 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기, 에리불린 염기 및 알킬화제 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 특정 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 독소루비신 염기, 에피루비신 염기, 다우노루비신 염기, 암루비신 염기 및 미톡산트론 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 여기서 약제는 에탄올, 벤질 알콜 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 알콜을 포함하고 알콜은 에탄올, 벤질 알콜 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 에탄올, 벤질 알콜 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 알콜을 포함하고, 약학적으로 허용가능한 부형제는 에탄올 및 올레산, PEG, 폴리소르베이트, 중간 쇄 트라이글리세라이드 또는 글리세롤의 혼합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 주사가능한 제형은 알콜을 함유한다. 더욱 다른 실시양태에서, 주사가능한 제형은 어떠한 알콜도 함유하지 않는다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 국소 암 조직으로의 직접 주사용이고 정맥 주사용이 아니다. 다른 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 에틸 올레에이트, 벤질 벤조에이트, 폴리소르베이트, PEG, 콜레스테롤, 인지질, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 에틸 알콜, 나이아신아미드, 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸아세트아미드, 계면활성제(예를 들어, 비이온성 계면활성제) 등과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 함유하나, 이들로 제한되지 않는다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 독소루비신 염기, 다우노루비신 염기, 에피루비신 염기, 피라루비신 염기, 발루비신 염기, 아클라루비신 염기, 이다루비신 염기, 암루비신 및 미톡산트론 염기 중 하나이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염기는 빈블라스틴 염기, 빈크리스틴 염기 및 빈데신 염기 중 하나이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 알킬화제 염기는 메클로레타민 염기 및 벤다무스틴 염기 중 하나이다.
본 발명은 추가로 제1항의 종양내 주사가능한 제형을 악성 종괴에 직접 투어함을 포함하는, 포유동물에서 악성 종괴를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 악성 종괴는 피부, 눈, 혀, 입, 갑상선, 유방, 자궁경부, 자궁, 항문, 전립선, 질, 골 육종, 방광, 요관, 요도, 음경, 고환, 부고환, 비인두, 간, 신장, 담낭, 난소, 난관, 췌장, 전이 림프절, 복강의 복막 전이, 식도, 위, 십이지장, 소장, 대장, 맹장, 직장, 폐, 기관, 후두, 뇌, 악성 림프종 또는 림프절 전이, 전이성 유방암, 전이성 윌름스 종양, 카포시 육종, 전이성 신경모세포종 또는 전이성 연조직 육종에 위치한 원발성 또는 2차 종양이다.
본 발명은 또한 안트라사이클린 염기, 에리불린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 및 알킬화제 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 염기성 화학요법 약물을, 분자량 200 내지 400의 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 올레산, 글리세롤, 액체 알콜 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 용매를 포함하는 유기 액체에 용해시킴을 포함하는 종양내 주사가능한 제형의 제조 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 종양내 주사가능한 제형은 용액 또는 현탁액이다. 다른 실시양태에서, 종양내 주사가능한 제형은 유화액이다.
본 발명은 또한 1) 수성 매질에서 대략 동몰량의 염기 또는 염기성 염과, 빈카 알칼로이드 염, 알킬화제 염, 에리불린 염 및 안트라사이클린 염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 화학요법 약물의 산성 염에 의해 염기성 화학요법 약물의 수 현탁액을 형성시키고; 2) 아세트산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 소량의 유기산을 완충제로서 작용하도록 상기 현탁액에 첨가하고; 3) 생성된 탈염된 염기성 화학요법제 수 혼합물을 분자량 200 내지 400의 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 올레산, 글리세롤, 에탄올, 벤질 알콜을 포함하는 액체 알콜 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 생체적합성 담체와 혼합함을 포함하는, 종양내 주사가능한 유화액 제형의 제조 방법에 관한 것으로, 여기서 유화액은 상기 주사가능한 제형의 전체 부피의 약 0.5% 내지 약 15% 량의 물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염은 빈블라스틴 설페이트, 빈블라스틴 클로라이드, 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 클로라이드, 빈데신 설페이트, 및 빈데신 클로라이드 로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고, 안트라사이클린 염은 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 설페이트, 독소루비신 시트레이트, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에피루비신 설페이트, 에피루비신 하이드로클로라이드, 다우노루비신 설페이트, 다우노루비신 시트레이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 미톡산트론 설페이트, 미톡산트론 시트레이트, 암루비신 하이드로클로라이드, 암루비신 설페이트, 암루비신 시트레이트, 이다루비신 염, 아클라루비신 염 및 발루비신 염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 여기서 알킬화제 염은 벤다무스틴 하이드로클로라이드, 벤다무스틴 설페이트, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메클로레타민 설페이트, 프로카바진 하이드로클로라이드, 및 프로카바진 설페이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 추가로, 주사가능한 유화액의 전체 부피의 15% 미만의 양으로 화학요법 약물의 산성 염을 물에 용해시키고; 수성 매질에서 빈카 알칼로이드 염, 알킬화제 염, 에리불린 염 및 안트라사이클린 염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 염 형태의 화학요법 약물을 대략 동몰의 염기 또는 염기성 염으로 탈염시켜 수 현탁액의 염기성 화학요법 약물을 형성시키고; 아세트산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산을 포함하는 소량의 유기산을 완충제로서 작용하도록 상기 현탁액에 첨가하여, 탈염된 화학요법 약물 혼합물을 형성시키고; 상기 생성된 탈염된 염기성 화학요법 약물 혼합물을 분자량 200 내지 400의 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 올레산, 글리세롤, 에탄올 및/또는 벤질 알콜을 포함하는 액체 알콜 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 생체적합성 담체와 혼합함을 포함하는, 종양내 주사가능한 유중 수적형 유화액의 제조 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 제형은 유화액이다. 특정 실시양태에서, 빈카 알칼로이드 염은 빈블라스틴 염(예를 들어, 빈블라스틴 설페이트), 빈크리스틴 염(예를 들어, 빈크리스틴 설페이트), 및 빈데신 염(예를 들어, 빈데신 설페이트)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 여기서 안트라사이클린 염은 독소루비신 염(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드), 에피루비신 염(예를 들어, 에피루비신 하이드로클로라이드), 다우노루비신 염(예를 들어, 다우노루비신 하이드로클로라이드), 미톡산트론 염(예를 들어, 미톡산트론 하이드로클로라이드), 이다루비신 염(예를 들어, 이다루비신 하이드로클로라이드), 암루비신 염, 아클라루비신 염(예를 들어, 아클라부신 하이드로클로라이드) 및 발루비신 염(예를 들어, 발루비신 하이드로클로라이드)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고; 여기서 알킬화제 염은 벤다무스틴 염(예를 들어, 벤다무스틴 하이드로클로라이드), 메클로레타민 염(예를 들어, 메클로레타민 하이드로클로라이드) 및 프로카바진 염(예를 들어, 프로카바진 하이드로클로라이드)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
본원에 기재된 발명이 보다 완전하게 이해되도록 하기 위해, 본 개시내용의 목적을 위해 하기의 정의를 제공한다.
"환자"란 용어는 본원에 개시된 제형 및 방법에 의해 치료하고자 하는 임의의 동물을 광범위하게 지칭한다. 본 제형 및 방법은 인간(바람직한 실시양태), 영장류, 개, 고양이, 말, 소 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 동물, 예를 들어 임의의 척추동물에 대한 치료를 제공할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 인간이다. 환자(예를 들어, 인간)는 질병이 진행되었거나 또는 보다 낮은 정도의 질병, 예를 들어 낮은 종양 부담이 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 증식성 질환(예를 들어, 암)의 초기 단계에 있다. 다른 실시양태에서, 환자는 증식성 질환(예를 들어, 진행성 암)의 진행 단계에 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "단위 용량"이란 용어는 포유동물 피실험자에 대한 단일 용량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다.
"포함하는"이라는 용어는 상기 용어 다음에 나열된 요소를 함유하거나, 포용하거나, 커버하거나 내포하는 것으로 해석되지만, 인용되지 않은 다른 요소를 제외하는 것은 아님을 의미하는 것으로 해석되는 포괄적인 용어이다.
"치료 유효량"은 질병을 치료하기 위해 동물에게 투여될 때 원하는 치료 효과를 생성시키기에(예를 들어, 그 질병에 대한 치료에 영향을 미치기에) 충분한 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 질병을 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질병에 소인이 있을 수 있지만 질병의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 동물에서 상기 질병을 예방하고(예방적 치료), 질병을 억제하고(그의 발생을 늦추거나 저지하고), 질병의 증상이나 부작용의 완화를 제공하고(완화 치료 포함), 질병을 완화시킴(질병 퇴행 유발)을 포함한다.
"조성물" 및 "제형"이라는 용어는 본원에서 호환가능하게 사용된다.
도 1은 강도-가중 NICOMP 분포 분석의 그래프 묘사이다.
본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시예 및 기술을 참조하여 설명될 것이다. 그러나, 본 발명의 진의 및 범위를 유지하면서 다수의 변형 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
현행 실시에서 가장 진행된 고형 종양의 표준 치료는 종종 화학요법이 뒤따르는 외과적 제거이다. 그러나 이 치료는 종종 성공하지 못하고 화학요법은 종종 이러한 약제로 인한 부작용으로 인해 제한된다(앞서 설명한 대로).
화학요법제
암 환자의 정맥이나 동맥에 주입된 화학요법제는 암세포에 들어가지 않고 종양에서 빠져나올 수 있어 효능(예를 들어, 세포사멸)이 약하다. 이에 반해 지질-용해된 화학요법제는 종양에 직접 주입하면 더 오랜 기간 효과를 발휘할 수 있고 암세포에 더 쉽게 침투할 수 있다.
본 발명의 제형에 유용한 화학요법제의 예는 안트라사이클린 염기, 알킬화제 염기, 에리불린 염기 또는 빈카 알칼로이드 염기를 포함하며, 이들은 모두 수불용성이고 그의 하이드로클로라이드, 메실레이트 또는 설페이트 염과 상이하다. 이러한 화학요법제 염기 주사제(예를 들어, 안트라사이클린 염기 주사제, 알킬화 염기 주사제 또는 빈카 알칼로이드 염기 주사제)는 이전에는 주사가능한 제형에 사용하기 위해 또는 보다 구체적으로 종양 내로 고려되는 국소 주사에 고려되지 않았다.
바람직하게는, 안트라사이클린 염기는 독소루비신 염기, 다우노루비신 염기, 에피루비신 염기, 미톡산트론 염기, 암루비신 염기, 피라루비신 염기, 발루비신 염기, 이다루비신 염기 및 아클라루비신 염기를 포함한다. 바람직하게는, 알킬화제 염기는 메클로레타민 염기 및 벤다무스틴 염기를 포함한다.
바람직하게는, 빈카 알칼로이드 염기는 빈블라스틴 염기, 빈 크리스틴 염기 및 빈데신 염기를 포함한다.
제형의 투여
본 발명의 주사가능한 제형 및 치료에 사용되는 안트라사이클린 염기, 에리불린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 알킬화제 염기를 포함하는 화학요법제 염기는 바람직하게는 당업자에게 공지된 치료학적으로 유효한 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 최대 치료 효과를 산출하는 양이다. 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 최대 치료 효과보다 적은 치료 효과를 산출한다. 예를 들어, 치료 유효량은 최대 치료 효과를 산출하는 투여량과 관련된 하나 이상의 부작용을 피하면서 치료 효과를 산출하는 양일 수 있다. 임상 및 약리학 분야의 숙련자는 일상적인 실험을 통해, 즉 작용제 투여에 대한 피실험자의 반응을 모니터링하고 그에 따라 투여량을 조정함으로써 치료 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 추가 지침은 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, 2012], 및 문헌[Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, McGraw-Hill, New York, N.Y., 2011](이들의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함된다)을 참조하시오.
[표 1] 제시된 투여량
Figure pct00001
독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜 주사제는 백금 기반 화학요법 후 질병이 진행되거나 재발한 난소암 환자, 이전의 전신 화학요법에 실패하거나 이러한 요법에 대한 불내성 후 환자의 AIDS 관련 카포시 육종 및 다발성 골수종 환자의 치료에 승인되었다. 독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜 주사는 누적 안트라사이클린 용량이 450 ㎎/㎡ 내지 550 ㎎/㎡인 경우 심근병증의 위험이 11%인 심근 손상을 유발할 수 있다. 심각하고 생명을 위협하며 치명적인 주사-관련 반응이 독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜 주사로 발생할 수 있다. 급성 주사-관련 반응은 고형 종양 환자의 11%에서 발생하였다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 제형의 잠재적인 적용은 신체의 악성 암 또는 육종 종괴의 직접 투여(예를 들어, 주사)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 잠재적인 치료 부위는 하기 암 또는 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 간세포 암종, 간 전이성 암, 진행성 간세포 암종, 췌장암, 선암종, 비만세포종 또는 비만 세포 종양, 난소암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 흑색종, 망막모세포종, 유방종양, 결장직장암, 조직구성 육종, 뇌종양, 성상세포종, 교모세포종, 신경종, 신경모세포종, 결장 암종, 자궁 경부 암종, 모든 기관의 육종, 전립선 종양, 방광 종양, 세망내피 조직 종양, 윌름스 종양, 카포시 육종, 암, 또는 뼈의 골육종, 신장암, 또는 두경부암, 구강 암, 후두암, 또는 구인두암, 유방암, 비뇨생식기암, 위장관암, 표피양암, 흑색종 및 뼈로의 전이. 본 발명의 더 넓은 의미에서, 본 발명의 제형 및 치료제는 증식증, 섬유증(특히 폐뿐만 아니라 신장 섬유증과 같은 다른 유형의 섬유증)과 같은 과증식성 상태 중에서 선택된 증식성 질환, 혈관형성, 건선, 죽상 동맥 경화증 및 혈관 성형술 후 협착 또는 재협착과 같은 혈관의 평활근 증식을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형 및 치료제는 췌장암 이외의 위장관암과 관련하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 비암성 질환이다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 양성 또는 악성 종양이고, 원래의 기관 또는 조직 및/또는 종양의 임의의 다른 위치에서의 전이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 원발성 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 원발성 종양으로부터 전이된 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 진행된 단계(들)에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 진행성 유방암, IV기 유방암, 국소 진행성 유방암, 및 전이성 유방암을 포함하는 유방암(HER2 양성 또는 HER2 음성)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 비-소세포성 폐암(NSCLC, 예를 들어 진행성 NSCLC), 소세포 폐암(SCLC, 예를 들어 진행성 SCLC), 및 폐의 진행된 악성 고형 종양을 포함하는 폐암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 임의의 난소암, 두경부암, 위 악성종양, 흑색종(전이성 흑색종 포함), 결장직장암, 췌장암, 및 고형 종양(예를 들어, 진행성 고형 종양)을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 방법에서, 화학요법제는 바람직하게는 (직접)주사를 통해 신체의 암 또는 육종의 악성 종괴에 직접 투여된다. 피부, 눈, 혀, 입, 갑상선, 유방, 자궁경부, 자궁, 항문, 전립선, 음경, 질, 골 육종, 요도암종 등의 표재성 악성질환에는 안트라사이클린 염기, 에리불린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 알킬화제 염기와 같은 염기성 화학요법 약물을 희석 없이 주사기로 악성 종괴에 직접 주사할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 주사기로 악성 종괴 내로 직접 주사된다. 이 실시양태는 예를 들어 간암, 신장암, 담낭암, 난소암, 난관암, 췌장암, 림프절 전이 또는 복강경 수술의 구멍을 통한 복강의 직접적인 복막 침범에 특히 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 비인두경을 통해 주사기 또는 바늘로 악성 종괴 내로 주사된다. 이 실시양태는 예를 들어 비인두암에 특히 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 초음파의 도움으로 피부를 통해 악성 종괴 내로 주사기를 사용하여 주사된다. 이 실시양태는 예를 들어 간암, 신장암 및 담낭암에 특히 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 바늘로 복강경에 의해 악성 종괴 내로 주사된다. 이 실시양태는 예를 들어 난소, 난관, 췌장의 암, 림프절의 전이 또는 복강의 직접적인 복막 침범에 특히 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 장내시경을 통해 또는 복강경 또는 흉강경 수술과의 병용 요법을 통해 악성 종괴 내로 주사된다. 이 실시양태는 예를 들어 식도, 위, 십이지장 및/또는 소장의 암종 또는 육종에 특히 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 대장내시경 또는 복강경 수술과의 병용 요법을 통해 악성 종괴 내로 바늘로 주사된다. 이 실시양태는 예를 들어 대장 및/또는 직장의 암종 또는 육종을 치료하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 섬유 기관지경의 바늘로 악성 종괴 내로 주사된다. 이 실시양태는 예를 들어 인후, 폐 및/또는 기관의 암종 또는 육종을 치료하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 초음파, x-선, CT 스캔, MR 스캔의 도움 하에 또는 흉강경 수술의 흉벽의 구멍을 통해 주사기로 주사된다. 이 실시양태는 예를 들어 폐 및 흉부의 암종, 흉부의 림프종 또는 흉부의 림프절 전이를 치료하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 방광경을 통해 또는 복강경 수술 동안 복벽에 생긴 구멍을 통해 바늘로 악성 종괴 내로 주사된다. 이 실시양태는 예를 들어 방광의 암종 또는 육종을 치료하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 자궁경을 통해 주사기 또는 바늘로 악성 종괴 내로 주사된다. 이 실시양태는 예를 들어 자궁의 암종 또는 육종, 자궁경부의 암종, 자궁내막 암종을 치료하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 후두경을 통해 바늘로 악성 종괴 내로 주사된다. 이 실시양태는 예를 들어 인두 및/또는 후두의 암종 또는 육종을 치료하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 섬유경, X-선, CT 스캔 또는 MR 스캔의 도움으로 두개골의 상응하는 뼈에 구멍을 생긴 후 악성 종괴 내로 바늘로 주사된다. 이 실시양태는 예를 들어 뇌의 암종을 치료하는데 특히 유용하다.
당업자는 상이한 기관의 암 또는 육종의 용량이 치료하고자 하는 종괴의 크기 또는 부피에 의존한다는 것을 이해할 것이다.
당업자는 상이한 기관의 암 또는 육종의 2회 국소 주사 사이의 시간 간격이 치료하고자 하는 종괴의 성장의 배가 시간에 의존 한다는 것을 이해할 것이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 제형은 약 20 ㎖의 약학적으로 허용가능한 담체(예를 들어, PEG300) 중의 치료 유효량(예를 들어, 약 38 ㎎)의 독소루비신 염기를 포함한다. 일반적으로, 투여량은 종괴의 크기 또는 부피에 따라 용액 또는 현탁액 약 1 내지 약 10 ㎖이다. 사용되는 약물의 부피는 바람직하게는 종괴의 약 6% 미만이어야 하는데; 그렇지 않으면 액체가 주사 부위 밖으로 흐를 것이다. 특정 실시양태에서, 종양은 일주일에 1회 약물로 주사된다. 주사 횟수 및 주사 사이의 시간은 당업자의 지식 범위 내에 있으며, 부분적으로는 종양의 크기 또는 부피에 의존한다. 특정 실시양태에서, 2회의 주사 사이의 시간은 약 1주일이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 제형은 ㎖당 15 ㎎의 다우노루비신 염기를 포함하고 약학적으로 허용가능한 담체는 완충제로서 올레산 및 에탄올과 아세트산 및 수산화 나트륨과의 혼합물이다. 일반적으로, 투여량은 종괴의 크기 또는 부피에 따라 용액, 현탁액 또는 유화액 약 1 내지 약 10 ㎖이다. 사용되는 약물의 부피는 바람직하게는 종괴의 6% 미만이어야 하는데; 그렇지 않으면 액체가 주사 부위 밖으로 흐를 것이다. 특정 실시양태에서, 종양은 일주일에 1회 약물이 주사된다. 또 다른 실시양태에서, 종양은 4일마다 주사된다. 주사 횟수, 주사 간격 및 주사 농도는 종양의 크기 및 종양의 유형에 따라 달라지며, 이는 당업자의 지식 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 2회의 주사 사이의 시간은 약 1주일이다. 다른 실시양태에서, 치료 2주기의 2회 주사 사이의 시간은 약 4 내지 약 10일이다. 일부 암은 배가 시간이 더 짧으므로 주사 간격이 4일 이하일 수 있다.
특정 실시양태에서, 주사가능한 제형은 특히 주사를 통해 도달하기 어려운 장소에 섬유경을 사용하여 투여된다. 섬유경의 사용은 최소 침습 수술로 간주된다. 염기성 화학요법제(예를 들어, 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 알킬화제 염기)는 섬유경, 복강경의 주사기, 흉강경 또는 다른 의료 장비의 사용을 통해 뇌내, 흉내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 예를 들어, 원발성 종양이 전이된 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 원발성 악성 종괴 및 임의의 이차 종양 둘 모두에 투여된다.
본 발명의 방법은 환자에게 더 적은 외상(화학요법제가 전신 투여될 때 발생하는)으로 정상 세포에 해를 끼치지 않고 암세포를 사멸시킬 수 있다. 악성 종양 에 염기성 화학요법제(예를 들어, 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 알킬화제 염기)를 직접 주사하면 많은 통상적인 부작용을 크게 줄이거나 없앨 수 있다. 예를 들어, 수술을, 악성 종양에 다우노루비신 염기를 직접 주사하는 것으로 대체하면, 혀 또는 구강 암종 환자의 얼굴 기형, 유방암 환자의 유방 손실, 골 육종 환자의 다리 절단 및 자궁경부암 또는 초기 자궁암 환자의 자궁 상실이 예방된다. 안트라사이클린 염기, 에리불린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 염기성 알킬화 약물을 악성 종양에 직접 주사하면 골수 억제, 신경 독성, 폐 손상, 폐 섬유증, 급성 심장 독성, 심부전, 심장 내 전도 장애 및 부정맥, 위장 반응 및/또는 탈모와 같은 부작용이 감소하거나 제거된다.
암 '종자'는 암 전이에 대한 토양 및 종자 가설에서 가정한 대로 특정의 선택된 위치('토양')에서만 자란다. 전이 및 악성 종양의 원발성 종괴인 경우 이는 작기 때문에 환자의 생명을 위협할 수 없다. 종양이 크면 CT 스캔이나 MR 스캔 또는 섬유경을 사용하여 쉽게 감지할 수 있다. 섬유경 및/또는 복강경의 도움으로, 본 발명의 제형(예를 들어, 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 염기성 알킬화 약물을 활성 성분으로 함유)은 정상(주변) 조직에 영향 없이 큰 종양에 직접 주사되어, 암세포의 사멸을 가능하게 하고(예를 들어, 덩어리를 더 작게 만들거나 종양을 축소시키고), 악성 종괴의 성장을 지연 또는 중지하고, 진행성 암 환자가 종양과 함께 살 수 있게 한다. 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 알킬화제 염기와 같은 염기성 화학요법 약물이 종양에 주입되면, 상기 약물은 혈관 또는 림프관을 따라 전이로 흘러, 전이 세포를 사멸시킨다. 종양에 염기성 화학요법 약물을 주사하면 환자에게 외상이 거의 발생하지 않으며, 상기 주사를 예를 들어 한 달에 여러 번 반복할 수 있다.
제조
본 발명의 주사가능한 제형은 당업자에게 공지된 임의의 다양한 방식으로 사용하기 위해 제조될 수 있다. 상기 제형은 사전에 제조되어 필요할 때까지 유효량의 보존제를 선택적으로 포함하는 멸균 형태로 보관할 수 있다. 대안적으로, 염기성 화학요법 약물을 고체 또는 액체 형태로 보관하고 투여 직전, 즉 사용하기 1시간 이내에 또는 바람직하게는 사용하기 약 15분 전에 제형을 주사가능한 제형으로 재조성하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 안트라사이클린 염기, 에리불린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 알킬화제 염기를 포함하는 염기성 화학요법 약물은 생체적합성 담체와 별도로 보관된다.
사용 전에, 염기성 화학요법제, 예를 들어 안트라사이클린 염기, 에리불린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 알킬화제 염기는 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체에 함유된다. 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 PEG, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 3급-부틸-알콜, 올레산, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 식물성 오일, 폴리소르베이트 등 뿐만 아니라 이들의 조합을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 조성물의 성분 및 (예를 들어, 인간) 환자 모두와 양립할 수 있어야 한다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제형은 안트라사이클린 염기를, PEG, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 3급-부틸 알콜 및 올레산과 함께 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, PEG는 약 100 내지 약 400, 바람직하게는 약 200 내지 약 400 또는 바람직하게는 약 200 내지 약 300의 분자량을 가지며, 가장 바람직하게는 PEG는 PEG200, PEG300, PEG400, 및 이들 중 임의의 것의 혼합물 중에서 선택된다.
특정 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 수불용성이다. 특정 실시양태에서, 안트라사이클린 염기는 다우노루비신 염기, 독소루비신 염기, 에피루비신 염기, 발루비신 염기, 암루비신 염기, 피라루비신 염기, 이다루비신 염기, 미톡산트론 염기 및/또는 클라루비신 염기 또는 이들의 조합을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 바람직하게는 안트라사이클린 염기를 원하는 부위, 예를 들어 악성 종괴에 주사하기에 충분하게 용해 또는 현탁시킬 수 있는 주사용 유기 부형제를 하나 이상 함유한다. 특정 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 다른 용매를 함유하지 않는다. 다른 실시양태에서, 주사가능한 제형은 알콜을 함유한다. 다른 실시양태에서, 주사가능한 제형은 어떠한 알콜도 함유하지 않는다. 다른 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 에틸 올레에이트, 벤질 벤조에이트, 폴리소르베이트, PEG, 올레산, 콜레스테롤, 인지질, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 에틸 알콜, 나이아신아미드, 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸아세트아미드, 폴리소르베이트, 계면활성제(예를 들어, 비이온성 계면활성제), 유기산 등과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 함유하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 주사가능한 조성물의 부형제는 PEG, 올레산, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 식물성 오일, 글리세롤 및 에탄올을 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 국소 암 조직으로의 직접 주사용이며 정맥 주사용이 아니다. 특정 실시양태에서, 주사가능한 조성물은 2개 이상의 안트라사이클린 염기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 주사용의 약학적으로 허용가능한 용매(담체) 중의 안트라사이클린 염기의 농도는 약 0.5 ㎎/1 ㎖ 내지 약 25 ㎎/㎖이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 주사용의 약학적으로 허용가능한 용매(담체) 중의 안트라사이클린 염기의 농도는 약 5 ㎎/5 ㎖ 내지 약 25 ㎎/5 ㎖이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 주사용의 약학적으로 허용가능한 용매(담체) 중의 안트라사이클린 염기의 농도는 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 20 ㎎/㎖이다.
특정 실시양태에서, 주사가능한 제형은 완충제를 포함할 수 있다. 완충제는 제형의 pH를 주사가능한 범위, 예를 들어 약 pH 3.5 내지 약 pH 7, 바람직하게는 약 pH 4 내지 약 pH 6.0으로 조절하기에 적합한 양으로 사용된다. 완충제는 예를 들어 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산칼륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 아르기닌, 트라이에탄올아민, 아세트산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 숙신산 및 시트르산일 수 있다. 주사가능한 제형은 2개 이상의 완충제를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 주사가능한 제형은 본 제형의 삼투압을 주사가능한 범위로 조절하기 위해 등장화제를 포함할 수 있다. 등장화제는 예를 들어 염화나트륨 및 D-만니톨일 수 있다. 바람직하게는, 등장화제는 D-만니톨이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 등장화제는 염화나트륨이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 주사가능한 제형은 예비혼합되고 추후 사용을 위해 약학적으로 허용가능한 용기(예를 들어, 바이알)에 보관된다. 이러한 실시양태에서, 주사가능한 제형은 예를 들어 미국 식품의약국("FDA")과 같은 정부 규제 당국에 의해 제공된 지침에 따라 적합한 안정성을 제공하는 제형인 것이 바람직하다. 다른 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물(예를 들어, 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 염기성 알킬화제)이 별도로 공급되고 짧은 시간 내에 또는 예를 들어, 인간 환자의 종양에 주사되기 직전에 본원에 기재된 것과 같은 불활성의 약학적으로 허용가능한 성분과 함께 혼합될 것으로 고려된다. 이러한 실시양태에서, 염기성 화학요법 약물은 하나의 용기에 보관될 수 있고 주사용의 약학적으로 허용가능한 담체는 다른 용기에 보관될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 담체는 유기 액체이다. 2개의 용기의 내용물을 혼합한 후, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 주사가능한 제형이 형성되며, 이는 특정 실시양태에서 현탁액일 수 있고 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 알킬화제 염기의 지속 방출을 제공할 수 있다. 본 발명의 주사가능한 제형은 하기의 단계를 통해 투여될 수 있다; 즉, 본 제형으로 충전된 바이알로부터 내용물을 바늘을 통해 주사기로 옮기고 나서 종양(들)에 직접 투여한다.
더욱 또한, 특정 실시양태에서, 본 제형은 분말-충전 제형을 제공하기 위해 결정화된 또는 동결건조된 안트라사이클린 염기를 함유하는 바이알과 같은 하나의 용기를 포함할 수 있다. 동결건조 제형 또는 분말-충전 제형은 안트라사이클린 염기를 종양에 전달하는 데 필요한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 제2 바이알과 그 바이알의 내용물을 혼합함으로써 투여될 수 있다. 예를 들어, 제2 바이알은 예를 들어 안트라사이클린 염기용의 주사가능한 액체를 포함할 수 있으며 최종 제형은 사용 직전에 제1 바이알의 안트라사이클린 염기를 제2 바이알의 주사가능한 액체와 혼합함으로써 제조된다. 또한, 제2 용기의 주사가능한 액체는 예를 들어, 멸균되고/되거나 여과에 의해 멸균된 후 바이알에 충전될 수 있다. 안트라사이클린 염기의 입자를 바이알에 충전한 다음 감마선 조사로 멸균할 수 있다. 예를 들어, 안트라사이클린 염기 입자와 현탁액(또는 용액) 매질을, 투여 전에 주사용 비히클에 화학요법 입자를 현탁 또는 용해시키기 위해 즉석에서 혼합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 염기 화학요법제는, 다수의 사전 제조된 화학요법 염기가 안정하지 않기 때문에, 주사가능한 제형의 제조 시에 화학요법제의 산성 염의 탈염에 의해 제조된다. 특정한 다른 실시양태에서, 예를 들어 화학요법제가 미톡산트론 또는 메르클로레타민인 경우, 염기성 형태는 안정하며 바람직하게는 주사가능한 제형의 제조 전에 제조된다.
본 발명에 따른 주사가능한 제형은 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 알킬화제 염기를 서방성으로, 적어도 1시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 적어도 30시간, 적어도 36시간, 적어도 48시간 또는 그 이상 동안 투여하기에 유용할 수 있다.
염기성 화학요법제, 특히 안트라사이클린의 종양내 주사에 관한 본 발명은, 안트라사이클린 염기가 수불용성이며 주사 부위로부터 먼 장기로 이동할 수 없기 때문에, 정맥 주사의 전신 부작용의 발생을 예방할 수 있다. 안트라사이클린 하이드로클로라이드 주사제는 정맥 주사에만 유용하며 지용성이 아니고 암세포의 세포막을 통과할 수 없기 때문에 악성 종괴에 사용하기에는 적합하지 않다. 안트라사이클린 염기 주사제는 종양 내 주사 전용으로 지용성이며 암세포의 세포막을 통과할 수 있어 악성 종괴에 사용하기에 좋다. 안트라사이클린 하이드로클로라이드 주사제는 96 부피% 초과의 물을 함유하며, 이는 2-80℃에서 안정하지만, 안트라사이클린 염기 주사제는 15 부피% 이하의 물을 함유하고 -5℃ 미만에서 보관할 때만 안정하다.
본 발명의 유중 수적형 유화액의 한 가지 제조 방법에서, 화학요법 약물의 산성 염을 염기성 화학물질 또는 염기성 염에 의해 수성 매질에서 탈염시켜 염기성 화학요법 약물, 염화나트륨 또는 황산나트륨(중성 염) 및 물을 생성시킨다. 탈염 동안 형성된 염기성 화학요법 약물은 에탄올과 같은 유기 용매와 올레산, MCT, PEG, 글리세롤 또는 식물성 오일과의 혼합물과 혼합되었다. 혼합물에 완충제로서 약산을 첨가하여 유화액에서 염기성 화학요법 약물의 용해도를 증가시켰다. 다음으로, 혼합물을 교반한 후 수용액을 오일 상에 분산시켰다. 이때 유기 용매는 올레산과 같은 약산이다.
다우노루비신 염기는 짙은 갈색 분말이다. 다우노루비신 염기는 527.5 g/mol 의 더 작은 분자량을 갖는다는 점에서 다우노루비신 하이드로클로라이드와 상이하다. 그의 분자식은 C27H29NO10이다. 수 ㎖당 10 ㎎의 경우, 그의 pH는 9.3이다. 다우노루비신 염기는 수불용성이나, 올레산, PEG, 에탄올과 같은 유기 액체에는 약간 용해된다. 상기 화합물은 염기 형태에서 안정하지 않다.
본 발명의 다우노루비신 종양내 주사가능한 제형은 용액, 현탁액 또는 유중 수적형(W/O) 나노 유화액일 수 있다. 다우노루비신 종양내 주사가능한 용액에서 다우노루비신 염기는 유기 용매에 완전히 용해되며, 상기 유기 용매는 에탄올과 올레산, PEG, 글리세롤 또는 기타 유기 화학물질과의 혼합물일 수 있다. 다우노루비신 종양내 주사가능한 현탁액에서, 다우노루비신 염기는 다우노루비신의 농도가 너무 높기 때문에 유기 용매에 불완전하게 용해된다. 과포화 용액의 다우노루비신 염기가 혼합물로부터 침전된다.
유중 수적형 나노 유화액은 일정량의 다우노루비신 하이드로클로라이드(예를 들어, 약 0.3% 내지 약 2.5%) 및 동일한 몰 중량의 수산화나트륨을 충분한 양의 물(예를 들어, 용기 중 주사제 v/v의 약 4 내지 약 6%)에 용해시켜 제조된다. 탈염 염기는 탄산나트륨, 중탄산염, 아세트산나트륨, 수산화칼륨, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 중탄산염 등과 같이 다른 것일 수 있다. 이어서, 적합한 양(예를 들어, 약 90% 내지 약 96%)의 유기 액체, 예를 들어 에탄올 및 올레산을, 생성된 염기성 화학물질을 용해시키기 위해 용기에 첨가하고, 완충제로서 소량의 아세트산을 첨가한다. 이어서, 본 발명의 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시킨 다음, 약 2.2 ㎖의 여액을 질소 하에서 바이알에 충전시킨다. 2 ㎎/㎖을 생성시키는 농도는 0.2%이고 20 ㎎/㎖을 생성시키는 농도는 2%이다.
다우노루비신 종양내 주사가능한 유중 수적형 나노 유화액은 유기 용매(예를 들어, 약 90% 내지 약 96%), 수(예를 들어, 약 4% 내지 약 6 %), 올레산(예를 들어, 약 40 내지 약 85%), 에탄올 또는 벤질 알콜과 같은 알콜(예를 들어, 약 60% 내지 약 15%), 및 완충제로서의 아세트산(예를 들어, 약 0.1% 내지 약 0.5 %)에 용해된 다우노루비신 염기(예를 들어, 약 0.2% 내지 약 2.5%)를 포함한다. 상기 화합물은 실온에서 2개월간 보관하면 안정하지 않지만 -5℃ 이하에서 8개월간 보관하면 안정하다.
종양 내 주사제를 생성시키는 또 다른 방법은 다우노루비신 염기를 알콜 및 올레산과 혼합하는 것이다. 그러나 현재 시중에서 구입할 수 있는 적합한 다우노루비신 염기는 없다. 제형 생성 전에 염기를 제조하는 경우 공정이 복잡하고 시간이 많이 걸리며 생성된 유리 염기가 장기간 안정적이지 않을 경우 관련 사항이 사양의 요구 사항에 적합하지 않고 상업적인 용도에 적합하지 않을 수 있다. 따라서, 제형의 생성 중에 안트라사이클린 염기를 생성시키는 것이 바람직하다.
종양내 주사가능한 제형은 다우노루비신 염기를 함유하는 하나의 병 및 알콜, 에탄올, 벤질 알콜, PEG, 올레산, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 폴리소르베이트 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 유기 액체를 함유하는 두 번째 병이 있는 키트를 포함할 수 있다. 이 키트는 암이나 육종을 포함한 악성 종괴에 투여하기 전에 혼합하도록 설계되었다. 상기 키트의 두 병을 혼합하여 형성된 제품은 즉시 주사되기 때문에, 형성되는 약물이 용액, 현탁액, 유화액 또는 이들의 혼합물인지의 여부는 중요하지 않다.
독소루비신 염기의 분자식은 C27H29NO11이다. 그의 분자량은 543.5 g/mol이다. 상기 화합물은 약간 용해되는 알콜이며; 무수 메탄올에는 보통으로 용해된다. 5 ㎖ 수 중의 10 ㎎의 독소루비신 염기의 pH는 7.9이다. 현재 시중에는 독소루비신 염기의 제형은 없다.
본 발명의 독소루비신 종양내 주사가능한 제형은 용액, 유중 수적형 나노 유화액 또는 현탁액일 수 있다. 독소루비신 염기 주사제의 제조 방법은 다우노루비신 염기 종양내 주사제의 경우와 유사한 용액, 현탁액 또는 유중 수적형 유화액의 형태일 수 있다. 나노 유화액은 유기 용매(예를 들어 약 85 내지 약 96 부피%)에 용해된 독소루비신 염기(예를 들어, 약 0.2% 내지 약 1.5%)를 포함한다. 바람직한 실시양태는 약 40 내지 약 85%의 올레산, 약 60 내지 약 15%의 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 또는 이들의 혼합물, 약 4 내지 약 15%의 물 및 완충제로서 약 0.1% 내지 약 1%의 아세트산을 포함한다. 상기 화합물은 실온에서 2개월 보관하면 안정하지 않지만 -5℃ 이하에서 2개월 동안 보관시 안정하다. 본 발명은 예를 들어 용기에서 주사제 v/v의 주사용수 약 5% 중의 약 0.2% 내지 약 1.5%의 독소루비신 하이드로클로라이드 및 동일한 몰 중량의 수산화나트륨을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 탈염 염기는 예를 들어 탄산나트륨, 중탄산염, 아세트산나트륨, 인산나트륨, 인산이나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 아세트산칼륨 또는 인산칼륨 또는 이들의 혼합물로 독소루비신 염기를 형성할 수 있다. 그 다음, 예를 들어 약 85% 내지 약 96%의 유기 액체, 예를 들어 에탄올 및 예를 들어 약 40% 내지 약 85%의 올레산을 용기에 첨가하고, 완충제로서 예를 들어 약 0.1% 내지 약 0.5%의 아세트산을 첨가한다.
본 발명의 에피루비신 종양내 주사가능한 제형은 유기 용액, 현탁액 또는 유중 수적형 나노 유화액이다. 상기 나노 유화액은 예를 들어 부피 기준으로 약 85% 내지 약 96%의 유기 용매에 용해된, 예를 들어 약 0.2% 내지 약 1.5%의 에피루비신 염기를 포함한다. 바람직한 실시양태는 약 30 내지 약 85%의 올레산, 약 70 내지 약 15%의 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 또는 이들의 혼합물, 약 4% 내지 약 15%의 물, 및 완충제로서 0.1% 내지 약 1%의 아세트산을 포함한다. 상기 제형은 예를 들어 실온에서 2개월 동안 보관할 때 안정하지 않지만, -5℃ 이하에서 8개월 동안 보관할 때 안정하다.
본 발명의 에피루비신 염기 제형의 유중 수적형 나노 유화액은 용기에서 주사제 v/v의 주사용수 약 4% 내지 약 15% 중의 에피루비신 하이드로클로라이드 및 동몰 중량의 수산화나트륨을 반응시켜 제조되었다. 탈염을 위한 염기는 탄산나트륨, 중탄산염, 아세트산나트륨, 인산나트륨, 인산이나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 아세트산칼륨, 인산칼륨 등일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 약 0.3% 내지 약 1.5%의 에피루비신 하이드로클로라이드 및 동일한 몰 중량의 수산화나트륨을 용기에서 주사제 v/v의 약 4% 내지 약 10%의 물에 넣었다. 이어서, 약 90% 내지 약 96%의 에탄올 및 올레산과 같은 유기 액체를 용기에 첨가하고, 완충제로서 약 0.1% 내지 약 1%의 아세트산을 첨가하였다. 이어서, 본 발명의 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시킨 후, 대략 4.2 ㎖의 여액을 질소 하에서 바이알에 충전시켰다.
에피루비신 염기에는 하이드로클로라이드가 없다. 본 발명의 에피루비신 염기의 화학식은 C27H29NO11이고 분자량은 543.5 g/mol이다. 에피루비신 염기는 짙은 갈색 분말이며 수불용성이다. 에피루비신 염기의 수 용해도는 ㎖당 0.093 ㎎이다. 수 중 에피루비신 염기의 pH는 pH 8.0이다. 현재 시중에는 에피루비신 염기 제형이 없다.
본 발명의 에피루비신 종양내 주사가능한 용액 또는 현탁액은 에피루비신 염기(예를 들어, 약 0.2% 내지 약 1.5%)를 유기 용매, 용액 또는 이들의 혼합물(예를 들어, 약 98.5% 내지 약 99.8%)과 직접 혼합하여 제조되었다. 유기 액체는 에탄올 또는 벤질 알콜과 같은 알콜, PEG, 올레산, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 폴리소르베이트 등, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 함유된 미톡산트론은 하이드로클로라이드가 없는 미톡산트론 염기이다. 미톡산트론 염기의 식은 C22H28N4O6이고 분자량은 444.5 g/mol이다. 미톡산트론 염기는 물에 거의 용해되지 않고; 메탄올에는 약간 용해되며; 아세토니트릴 클로로포름과 아세톤에는 실제적으로 불용성이다. 수 중 미톡산트론 염기의 pH는 pH 9.42이다(수 10 ㎖ 중 25 ㎎).
본 발명의 미톡산트론 종양내 주사가능한 제형은 유기 용액, 현탁액 또는 유중 수적형 나노 유화액이다. 나노 유화액은 부피 기준으로 유기 용매(예를 들어 약 99.5%)에 용해된 미톡산트론 염기(예를 들어, 약 0.05% 내지 약 0.2%)를 포함한다. 바람직한 실시양태는 약 30% 내지 약 85%의 올레산, 약 70% 내지 약 15%의 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 또는 이들의 혼합물, 약 1% 내지 약 5%의 물, 및 완충제로서 약 0.1% 내지 약 1%의 아세트산을 포함한다. 상기 화합물은 실온에서 2개월 동안 보관하면 안정하지 않지만, -5℃ 이하에서, 예를 들어 3개월 동안 보관하면 안정하다.
본 발명의 미톡산트론 염기 제형의 유중 수적형 나노 유화액은 용기에서 주사제 v/v 주사용수 중에서 미톡산트론 하이드로클로라이드(예를 들어, 약 0.05% 내지 약 0.2%)를 동일한 몰 부피의 수산화나트륨(예를 들어 약 4% 내지 약 10%)과 반응시켜 제조된다. 탈염을 위한 염기는 탄산나트륨, 중탄산염, 아세트산나트륨, 인산나트륨, 인산이나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 아세트산칼륨, 인산칼륨 등일 수 있다. 그런 다음 에탄올 및 올레산(예를 들어, 약 90% 내지 약 96%)과 같은 유기 액체를 용기에 첨가하고 완충제로서 아세트산(예를 들어, 0.1% 내지 약 0.5%)을 가한다. 본 발명의 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시킨 다음, 4.2 ㎖의 여액을 질소 하에서 바이알에 충전시킨다.
본 발명의 미톡산트론 종양내 주사가능한 용액 또는 현탁액은 미톡산트론 염기를 적합한 양의 유기용매, 용액 또는 혼합물과 직접 혼합시켜 제조된다. 유기 액체는 에탄올, 벤질 알콜, PEG, 올레산, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 폴리소르베이트 등과 같은 알콜, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
빈카 알칼로이드의 염기 형태는 설페이트 염 형태와 상이하다. 빈카 알칼로이드의 염기 형태와 설페이트 형태의 비교를 표 2에 나타낸다.
[표 2] 빈카 알칼로이드의 염기 형태 대 설페이트 염 형태의 비교
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본 발명의 빈블라스틴 종양내 주사제는 유기 용액, 현탁액 또는 나노 유중 수적형 유화액일 수 있다. 빈블라스틴 종양내 주사 용액은 빈블라스틴 염기를 알콜, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 식물성 오일, 올레산, PEG 또는 상기 중 임의의 것의 혼합물과 같은 유기 액체에 첨가함으로써 생성되었다.
본 발명의 빈블라스틴 종양내 나노 유중 수적형 유화액 주사제는 빈블라스틴 설페이트(예를 들어, 0.1% 내지 약 1%)와 대략 동일한 몰 중량의, NAOH, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 인산이나트륨, 및 인산나트륨, 시트르산나트륨, 칼륨염, 수산화칼륨, 아세트산칼륨 등과 같은 염기성 용액과의 반응에 의해 제조된다. 상기 생성된 빈블라스틴 염기를 예를 들어 약 95% 내지 약 99%의, 에탄올(예를 들어, 20% 내지 약 70%)과 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 식물성 기름, 올레산, PEG 또는 상기 중 임의의 것의 혼합물(예를 들어, 30% 내지 약 80%)과의 혼합물과 혼합한다. 그런 다음, 소량의 아세트산을 완충제(예를 들어, 0.1% 내지 약 0.5%)로서 첨가한다. 본 발명의 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시킨 다음, 4.2 ㎖의 여액을 질소 하에서 바이알에 충전시킨다.
빈블라스틴 설페이트는 수용성이나, 빈블라스틴 염기는 수불용성이다. 빈블라스틴 염기의 분자식은 C46H58N4O9이고 분자량은 811 g/mol이다. 상기 화합물은 밝은 녹색 내지 흰색의 분말이다. 빈블라스틴은 물에 거의 녹지 않지만 알콜, 아세톤, 클로로포름, 에틸 아세테이트에 용해되며 실온에서 불안정하다.
빈블라스틴 설페이트 주사제는 부피 기준으로 95% 이상의 물을 함유하지만 빈블라스틴 염기 주사제의 수분 함량은 주사제 부피의 10% 이하를 차지한다. 빈블라스틴 염기 주사제의 수분 함량은 주사제 부피의 3% 미만 만큼 낮을 수 있다.
빈크리스틴 염기는 수불용성이다. 빈크리스틴 종양내 주사제는 유기 용액, 현탁액 또는 나노 유중 수적형 유화액일 수 있다. 빈크리스틴 종양내 주사제 제조 방법은 빈블라스틴 종양내 주사제의 경우와 유사하다. 용액의 용매는 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 식물성 오일, 올레산, 에탄올 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물과 같은 상이한 유기 액체를 포함할 수 있다. 빈크리스틴 염기 주사 용액 또는 현탁액의 경우, 제형은 주사제 부피의 1% 이하의 물을 함유한다. 본 발명의 빈크리스틴 종양내 주사 용액은, 약 0.5% 내지 약 1%의 빈크리스틴 염기를 약 15% 내지 약 70%의 알콜과 약 30% 내지 약 85%의 유기산, 예를 들어 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 식물성 오일, 올레산, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물과의 혼합물에 첨가함으로써 생성된다.
빈크리스틴 종양내 주사 나노 유중 수적형 유화액은 약 1% 내지 약 10%의 수용액에서 빈크리스틴 설페이트(예를 들어, 0.05% 내지 약 0.5%)와 대략 동일한 몰 중량의 염기와의 반응에 의해 생성되며, 그 후 약 90% 내지 약 99%의 유기 용매의 혼합물을 첨가하고, 유화액 부피의 약 15% 내지 약 70%의 알콜, 약 30% 내지 약 85%의 상이한 유기 액체, 예를 들어 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 올레산, 식물성 오일, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물을 함유하는 유기 용매를 상기 반응의 생성 혼합물에 첨가한다. 알콜은 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜을 포함할 수 있으며 주사제의 점도를 감소시키는 데 사용된다. 나노 유화액은 부피 기준으로 약 1.5 내지 약 10%의 물을 함유하고, 완충제로서 약 0.1% 내지 약 0.5%의 아세트산을 함유한다. 물의 양은 너무 많아서는 안 되는데, 그렇지 않으면 유화액이 두 층으로 나뉘어 질 것이다. 유화액의 pH는 약 4 내지 6.05였다. 빈크리스틴 종양내 주사 나노 유중 수적형 유화액은 에탄올과 올레산을 함유하고 평균 입자 크기는 15.3 ㎚였다. 에탄올과 글리세롤을 포함하는 빈크리스틴 종양내 주사 유화액의 경우, 평균 입자 크기는 115.2 ㎚였다. 이것은 입자를 더 작게 만들기 위해 균질화되지 않았을 수도 있는 글리세롤의 높은 점도 때문일 수 있다.
빈데신 염기는 비결정성 고체이며, 그의 mp는 >250℃이다. 빈데신 염기의 분자식은 C43H55N5O7이며, 그의 분자량은 753.93이다. 상기 화합물은 실온에서 분말이며 물에 거의 녹지 않는다. 상기 화합물은 알콜, 아세톤에 용해성이다. 시중에는 어떠한 빈데신 염기 주사제도 존재하지 않는다.
빈데신 종양내 주사제는 유기 용액, 현탁액 또는 나노 유중 수적형 유화액일 수 있다. 빈데신 종양내 주사 용액 또는 현탁액은, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 식물성 오일, 올레산 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물과 같은 상이한 유기 액체와 알콜과의 혼합물에 빈데신 염기를 첨가하여 생성된다. 그러나 빈데신 염기는 안정하지 않아 염기 화학물질의 상용화가 쉽지 않다.
빈데신 종양내 주사 나노 W/O 유형 유화액은 약 0.05% 내지 약 1%의 빈데신 설페이트를 대략 동일한 몰 중량의 수산화나트륨 수용액으로 탈염시킨 다음, 약 15% 내지 약 70%의 알콜과 상이한 유기 액체, 예를 들어 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 식물성 오일, 올레산, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물과의 혼합물을 약 30% 내지 약 70%의 양으로 상기 탈염 중에 생성된 빈데신 염기 혼합물에 첨가하여 생성시킨다. 상기 생성된 빈데신 염기 주사제는 주사제 부피의 5% 이하의 물을 함유하며 유성 용액이다. 나노 유화액은 부피 기준으로 약 1.0% 내지 약 5%의 물, 완충제로서 약 0.1% 내지 약 1%의 아세트산을 함유한다. 물의 양은 너무 많아서는 안 되는데, 그렇지 않으면 유화액이 두 층으로 나뉘어질 것이다. 유화액의 pH는 약 4 내지 6.05였다.
메클로레타민 염기 종양내 주사제는 유기 용액, 현탁액 또는 유중 수적형 유화액일 수 있다. 메클로레타민 종양내 주사 용액은 약 0.1% 내지 약 1%의 메클로레타민 염기를 약 15% 내지 약 70%의 알콜과 상이한 유기 액체, 예를 들어 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 식물성 오일, 올레산, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물과의 혼합물에 첨가함으로써 생성된다. 알콜 이외의 유기용매의 비율은 유화액 부피의 약 30 내지 85%이다.
메클로레타민 염기를, 큰 비이커에서 약 0.1% 내지 약 1%의 메클로레타민 하이드로클로라이드를 동일한 몰 중량의 수산화나트륨 수용액과 반응시켜 생성시킨 다음, 상기 메클로레타민 염기 중량의 약 1 내지 10배의 트라이클로로메탄을 상기 비이커에 가하고, 상기 비이커의 내용물을 분리 깔때기로 옮긴다. 메클로레타민 트라이클로로메탄 용액을 회전식 증발기로 옮기고 증발기에서 트라이클로로메탄을 증발시킨다. 잔류 액체는 메클로레타민 염기이다. 메클로레타민 염기는 매우 자극적이고 위험한 무색 액체이다. 상기 화합물이 플라스틱 장갑에 닿으면 녹는다. 이 화학요법 염기의 제조, 보관 및 취급은 매우 위험하며 많은 복잡한 절차를 수반한다. 따라서 산업재해를 예방하기 위해서는 간단한 방법으로 종양내 주사제를 제조하는 것이 바람직하다. 나노 유화액의 종양내 주사제 제조는 안전하고 편리하며 간단한 과정이다.
메클로레타민 종양내 주사 나노 유중 수적형 유화액은 동일한 몰 중량의 수산화나트륨 수용액 또는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 아세트산나트륨, 인산 나트륨, 인산이나트륨 등과 같은 또 다른 화학물질 염기로 약 0.1% 내지 약 1%의 메클로레 타민 하이드로클로라이드를 탈염시킴으로써 생성된다. 이어서 유화액 부피의 약 95% 내지 약 99%의 유기 액체 혼합물을 상기 용액에 첨가하였으며, 약 15% 내지 약 70%의 알콜과, 약 30% 내지 약 85%의, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 식물성 오일, 올레산 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물과 같은 상이한 유기 액체를 상기 탈염 중 생성된 메클로레타민 염기 혼합물에 가한다. 메클로레타민 염기 주사제는 주사제 부피의 10% 이하의 물을 함유하며 유성 용액이다. 상기 나노 유화액은 완충제로서 약 0.1% 내지 약 3%의 아세트산을 함유한다. 물의 양은 너무 많아서는 안 되는데, 그렇지 않으면 유화액이 두 층으로 나뉘어질 것이다. 유화액의 pH는 약 4 내지 6.05였다. 본 발명의 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시킨 다음 2.2 ㎖의 여과액을 질소 하에서 바이알에 충전시킨다.
벤다무스틴 염기는 C16H21Cl2N3O2의 분자식을 가지며 분자량은 358.3 g/mol이다. 벤다무스틴은 알킬화 및 대사길항 활성이 있는 이작용성 메클로레타민 유도체이다. 시중에는 종양내 주사를 위한 벤다무스틴 염기 주사제가 없다.
벤다무스틴 염기성 종양내 주사는 유기 용액, 현탁액 또는 나노 유중 수적형 유화액일 수 있다. 벤다무스틴 종양내 주사 용액 또는 현탁액은, 약 1% 내지 약 4%의 벤다무스틴 염기를 약 15% 내지 약 65%의 알콜과 약 30% 내지 약 80%의 상이한 유기 액체, 예를 들어 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 올레산, PEG 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물과의 혼합물에 첨가하여 생성된다.
벤다무스틴 종양내 주사 나노 유중 수적형 유화액은 약 1% 내지 약 4%의 벤다무스틴 하이드로클로라이드를 대략 동일한 몰 중량의 수산화 나트륨 수용액으로 탈염시킴으로써 제조되며, 이어서 약 15% 내지 약 65%의 알콜과 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 식물성 기름, 올레산, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물과의 혼합물을 약 30% 내지 약 80%의 양으로 탈염 중에 생성된 벤다무스틴 염기 혼합물에 첨가하였다. 벤다무스틴 염기 주사제는 주사제 부피의 10% 이하의 물을 함유하며 나노 유화액이다. 나노 유화액은 완충제로서 약 0.5% 내지 약 2%의 아세트산을 함유한다. 물의 양은 너무 많아서는 안 되는데, 그렇지 않으면 유화액이 두 층으로 나뉘어질 것이다. 유화액의 pH는 약 4 내지 6.05였다. 본 발명의 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시킨 다음 2.2 ㎖의 여과액을 질소 하에서 바이알에 충전시킨다.
에리불린 종양내 주사 나노 유중 수적형 유화액은 약 0.05% 내지 약 1%의 에리불린 메실레이트를 대략 동일한 몰 중량의 수산화 나트륨 수용액으로 탈염시킴으로써 제조된다. 이어서 약 15% 내지 약 70%의 알콜과 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 식물성 기름, 올레산, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물과의 혼합물을 약 30% 내지 약 70%의 양으로 탈염 중에 생성된 에리불린 염기 혼합물에 첨가한다. 생성되는 에리불린 염기 주사제는 주사제 부피의 5% 이하의 물을 함유하며 유성 유화액이다. 나노 유화액은 완충제로서 약 1.0% 내지 약 5%의 물, 완충제로서 약 0.1% 내지 약 1%의 아세트산을 함유한다. 물의 양은 너무 많아서는 안 되는데, 그렇지 않으면 유화액이 두 층으로 나뉘어질 것이다. 유화액의 pH는 약 4 내지 6.05였다.
본 발명은 물이 없는 용액일 수 있으며, 에탄올과 올레산의 혼합물에서 다우노루비신 염기, 에피루비신 염기, 암루비신 염기, 독소루비신 염기 또는 미톡산트론 염기와 같은 유기 액체에 염기성 화학요법 약물을 용해시켜 제조된다. 본 발명 의 다른 실시양태에서, 용액은 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 올레산 및/또는 분자량이 200 내지 400인 PEG와 에탄올과의 혼합물에 용해된 빈블라스틴 염기, 빈크리스틴 염기 또는 빈데신 염기일 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 용액은 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 올레산, 및/또는 분자량이 200 내지 400인 PEG에 용해된 메클로레타민 염기, 벤다무스틴 염기, 클로람부실, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 부설판, 다카바진, 테모졸로미드, 알트레타민 및 티오테파를 포함하는 알킬화 염기일 수 있다.
유기 액체에 대한 화학요법제 염기의 용해도가 낮고 본 발명의 주사제가 보다 높은 농도의 미톡산트론 염기와 같은 염기를 함유하는 경우, 상기 용액은 과포화되어 주사가능한 현탁액이 된다. 이러한 경우 대부분의 화학요법제 염기는 말단 가열 멸균을 견디지 못하기 때문에 멸균의 문제가 있다. 현탁액은 보존제를 첨가하여 생성시킬 수 있다. 그러나, 보존제가 포함된 현탁액은, 염기성 활성 약물 성분이 액체에 고르게 분포되지 않고 입자 크기가 다르기 때문에 여과에 의해 제조된 용액보다 품질이 좋지 않다. 또한, 본 발명은 세균을 함유할 수 있고 함유된 용액보다 내독소가 높을 수 있다. 본 발명의 염기성 화학요법제 종양내 주사제를 제조하는 또 다른 방법을 화학요법제의 산성 염을 수산화나트륨과 같은 염기성 용액과 직접 반응시켜 수행하였다. 예를 들어, 미톡산트론 염기 주사제를 제조할 때 하기와 같은 방법을 사용하였다: 236 ㎎의 미톡산트론 하이드로클로라이드를 수 6 ㎖의 비이커에 첨가한 다음, 1 ㎖의 물을 36.7 ㎎의 수산화나트륨과 함께 상기 미톡산트론 HCL의 용액에 가하였다. 글리세롤 100 ㎖, 에탄올 85 ㎖ 및 소량의 아세트산을 비이커에 첨가하였다. 시험된 pH는 6.48이었으며, 이어서 0.35 ㎖의 아세트산을 비이커에 첨가하였고, 시험된 pH는 4.57이었다. 부피가 200 ㎖에 도달할 때까지 추가량의 에탄올을 비이커에 첨가하였다. 형성된 용액을 여과하고 여액을 바이알에 충전시키고 마개를 막았다. 상기 과정에서 형성된 발명은 6% 미만의 물, 소량의 염화나트륨, 글리세롤 및 에탄올로 구성되었다. 염화나트륨의 양은 미톡산트론 HCL에서 유래하며 산성 염과 동일한 몰량이다. 시험된 혼합물의 입자 크기는 약 50 ㎚였다. 본 발명의 혼합물은 청색의 등명한 유중 수적형 나노 유화액이다.
염기 형태의 화학요법제는 생산하기 어렵고 불안정하다. 주사제의 중간체 염기의 유통 기한은 짧다. 이러한 문제점을 극복하기 위해, 본 발명의 특정 실시양태는, 옥타데실 실란 화학 결합된 실리카(ODS) 컬럼에서 화학요법 약물의 산성 염을 탈염시켜 제조된 본 발명의 주사 제형 중의 염기성 화학요법 약물을 포함한다. ODS에서 형성된 염기를 씻어내고 이를 알콜과 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 올레산, 폴리소르베이트 및 분자량 200 내지 400의 PEG와 같은 적합한 유기 액체와의 혼합물에서 혼합한다. 이 염기성 용액에는 물 및 염화나트륨 또는 황산나트륨이 없다. 염기성 화학요법 약물은 유기산이 존재하는 경우에도 유기 액체에 대한 용해도가 낮다. 본 발명의 용액이 저농도의 활성 염기성 약물을 갖는 경우, 세포막을 통한 약물의 확산은 세포막 외부의 약물 농도에 비례하기 때문에, 상기 용액은 암세포를 죽이는 데 충분히 효능 있지는 않을 것이다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
본 발명에 따른 항암 제형의 하기의 실시예는 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 본원에 기재된 다양한 제형의 예일 뿐이다. 하기에 기술된 바와 같은 본 발명의 주사가능한 제형은 대략 환자가 치료될 시간에 제조될 수 있는 것으로 고려된다, 예를 들어, 하나의 바이알은 염기성 화학요법 약물, 예를 들어 안트라사이클린 염기, 예를 들어 독소루비신 염기, 빈카 알칼로이드 염기 또는 염기성 알킬화제를 함유할 수 있고, 또 다른 바이알은 용매 및 주사에 적합한 임의의 다른 약학 부형제를 함유할 수 있으며, 이어서 이들 물질을 본원에 기재된 바와 같이 환자의 종양에 직접 주사하기 전에 혼합할 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 제조 방법을 사용하여 예비혼합된 주사가능한 제형(바람직하게는 본원에 정의된 바와 같이 안정함)을 제조할 수 있고, 이어서 이 주사가능한 제형을 나중에 사용할 수 있도록 허용 가능한 보관 조건에서 약학적으로 허용가능한 용기(들)(예를 들어, 바이알)에 보관하는 것이 또한 고려된다. 하기에 제시된 제조 방법의 확장도 또한 고려된다.
빈카 알칼로이드 염기, 알킬화제 염기, 안트라사이클린 염기 또는 에리불린 염기를 포함하는 화학요법제 염기는 적합한 제조업체에서 구입하거나 빈카 알칼로이드 설페이트, 에리불린 메실레이트, 안트라사이클린 하이드로클로라이드 또는 알킬화제(예를 들어, 벤다무스틴 하이드로클로라이드)의 탈염을 통해 실험실에서 생성시킬 수 있다. 본 발명의 주사가능한 염기성 화학요법 제형은 화학요법 염기를 적합한 유기 액체와 함께 첨가함으로써 제조될 수 있다. 상기 제조된 생성물은, 염기성 화학요법 약물의 농도가 너무 높은 경우, 용액 또는 현탁액일 것이다.
실시예 1 : 에탄올 및 PEG 300 을 포함하는 다우노루비신 염기 제형
200 ㎖의 PEG300을 수욕에서 40℃로 가열된 비이커에 부었다. 이어서, 2.070 g의 다우노루비신 염기를 교반하면서 비이커에 첨가하였다(비이커의 내용물은 전단 조건하에 있었다). 비이커 내용물의 부피가 400 ㎖에 도달할 때까지 약 200 ㎖ 량의 탈수된 에탄올을 비이커에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소를 가하면서 0.22-마이크론 필터에 통과시킨 후, 4.2 ㎖의 여액을 바이알에 충전시키고 마개를 바이알에 삽입한 다음 바이알을 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 용액은 적색이었다.
실시예 2 : PEG 300 을 포함하는 다우노루비신 염기 제형
400 ㎖의 PEG300을 수욕에서 41℃로 가열된 비이커에 부었다. 이어서, 2.068 g의 다우노루비신 염기를 혼합하면서 비이커에 첨가하고 비이커의 내용물을 1시간 동안 초음파 진동에 의해 진동시켰다. 생성 용액을 질소를 가하면서 0.22-마이크론 필터에 통과시킨 후, 5.05 ㎖의 여액을 바이알에 충전시키고 마개를 바이알에 삽입한 다음 바이알을 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 용액은 짙은 적색이었다.
실시예 3 : 70% PEG 300 & 30% 에탄올을 갖는 다우노루비신 염기 제형
560 ㎖의 PEG400을 수욕에서 30℃로 가열된 비이커에 부었다. 이어서, 2.743 g의 다우노루비신 염기를 혼합하면서 비이커에 첨가하고 그 후에 220 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커에 첨가하였다. 비이커의 내용물을 5분 동안 초음파 진동에 의해 진동시켰다. 비이커 내용물의 부피가 총 800 ㎖의 부피에 도달할 때까지 약 20 ㎖의 추가량의 탈수된 에탄올을 비이커에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소를 가하면서 0.22-마이크론 필터에 통과시킨 후, 5.3 ㎖의 여액을 바이알에 충전시켰다. 마개를 바이알에 삽입한 다음 바이알을 알루미늄 캡으로 밀봉하였다.
실시예 4 : 70% 올레산 및 30% 알콜을 갖는 다우노루비신 염기 제형
350 ㎖의 올레산을 수욕에서 30℃로 가열된 비이커에 부었다. 이어서, 1.757 g의 다우노루비신 염기를 혼합하면서 비이커에 첨가하고 그 후에 130 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커에 첨가하였다. 비이커의 내용물을 10분 동안 초음파 진동에 의해 진동시켰다. 비이커 내용물의 부피가 500 ㎖에 도달할 때까지 추가량의 탈수된 에탄올을 비이커에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소를 가하면서 0.22-마이크론 필터에 통과시킨 후, 5.3 ㎖의 여액을 바이알에 충전시켰다. 마개를 바이알에 삽입한 다음 바이알을 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 용액은 짙은 적색이었다.
실시예 5 : 40% 올레산 및 알콜을 함유하는 다우노루비신 염기 W/O 유화액
400 ㎖ 크기의 비이커(B)에 주사용수 5 ㎖ 및 다우노루비신 하이드로클로라이드 4534 ㎎을 첨가하고, 다우노루비신 HCl이 용해될 때까지 교반하였다. 수산화나트륨 2972 ㎎과 주사용수 10 ㎖를 20 ㎖ 크기의 다른 비이커(A)에 부었다. 비이커 A의 용액 1 ㎖를 비이커 B에 넣고 균일하게 교반하였다. 탈수된 에탄올 82.8 g을 비이커 B에 첨가하고 내용물도 함께 교반하였다. 용액이 투명해질 때까지 소량의 아세트산/에탄올(비 ¼) 용액을 비이커 B에 첨가하였다. 올레산 71.1 g(80 ㎖)을 비이커 B에 넣고 교반하였다. 비이커 B 내용물의 중량이 171 g(200 ㎖)에 도달할 때까지 추가량의 에탄올을 비이커에 첨가하였다. 형성된 용액을 0.22 um 크기의 필터에 통과시켰다. 2.2 ㎖의 여액을 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입하고 바이알을 질소하에 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 여과 후의 용액은 등명하고 투명한 적색이었다.
다우노루비신 용액의 다수의 다른 제형들이 하기 표에서와 같이 제조되었다. 관련 사항은 용액의 pH와 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, 주사제의 pH 범위는 약 4 내지 약 6이고, 바람직한 pH는 약 4.5 내지 약 6이다.
[표 3] 다우노루비신 주사제 시험 결과에 대한 요약
Figure pct00003
올레산의 바람직한 범위는 약 35 내지 약 70%이고 에탄올의 범위는 약 25% 내지 약 60%이며 물의 양은 주사제의 6.5%(v/v) 미만이다. 올레산의 LD50이 낮으므로, 50% 미만의 올레산 농도가 바람직하다. 에탄올의 함량이 너무 높으면 주사제가 0℃ 아래에서 고체로 되지 않을 것이며; 주사제가 액체 상태이면 본 발명은 안정적이지 않다. 따라서, 에탄올의 바람직한 함량은 주사제 부피의 약 25% 내지 약 60%였다.
상기 발명은 유중 수적형 나노 유화액이다. 수분 함량은 주사제의 약 4% 내지 약 7% v/v이고 PPS에 의해 시험된 다우노루비신 염기 주사제의 미소구 직경은 약 51 내지 54.3 나노미터이다. 나노 유화액은 염화나트륨 수용액을 함유한다.
출원인의 입장은, 강도-가중 NICOMP 분포 분석을 나타내는 도 1이 당해 분야의 숙련가가 이해하는 바와 같은 제형이 유화액임을 입증한다는 것이다.
실시예 6 : 올레산 및 에탄올을 포함하는 미톡산트론 염기 제형
250 ㎖의 올레산 및 180 ㎖의 탈수된 에탄올을 수욕에 의해 30℃로 가열된 비이커에 붓고, 이어서 507 ㎎의 미톡산트론 염기를 혼합하면서 비이커에 첨가하였다. 비이커의 내용물을 10분 동안 초음파 진동에 의해 진동시켰다. 용액은 짙은 청색이었다. 비이커 내용물의 부피가 500 ㎖에 도달할 때까지 추가량의 탈수된 에탄올을 비이커에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소를 가하면서 0.22-마이크론 필터에 통과시킨 후, 5.2 ㎖의 여액을 바이알에 충전시켰다. 마개를 바이알에 삽입한 다음 바이알을 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 용액은 청색이었다.
실시예 7 : 올레산과 아세트산을 포함하는 미톡산트론 염기 제형
490 ㎖의 올레산 및 10 ㎖의 아세트산을 비이커에 붓고, 이어서 508 ㎎의 미톡산트론 염기를 30℃로 가열된 비이커에 첨가하였다. 비이커의 내용물을 20분 동안 초음파 진동에 의해 진동시켰다. 생성된 용액을 질소를 가하면서 0.22-마이크론 필터에 통과시킨 후, 5.2 ㎖의 여액을 바이알에 충전시켰다. 마개를 바이알에 삽입한 다음 바이알을 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 용액은 청색이었다.
실시예 8 : PEG와 아세트산을 포함하는 미톡산트론 염기 제형
450 ㎖의 PEG300를 비이커에 붓고, 이어서 508 ㎎의 미톡산트론 염기를 30.9℃로 가열된 비이커에 첨가하였다. 비이커의 내용물을 20분 동안 초음파 진동에 의해 진동시켰다. 이어서 5 ㎖의 아세트산을 비이커에 첨가하였다. 비이커 내용물의 부피가 500 ㎖에 도달할 때까지 추가량의 PEG300를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소를 가하면서 0.22-마이크론 필터에 통과시킨 후, 5.2 ㎖의 여액을 바이알에 충전시켰다. 마개를 바이알에 삽입한 다음 바이알을 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 용액은 청색이었다.
실시예 9 : PEG 및 에탄올을 포함하는 미톡산트론 염기 제형
450 ㎖의 탈수된 에탄올 및 500 ㎖의 PEG300를 40℃로 가열된 비이커에 붓고, 이어서 1.004 g의 미톡산트론 염기를 혼합하면서 비이커에 첨가하였다(비이커의 내용물은 전단 조건하에 있다). 비이커 내용물의 부피가 1000 ㎖에 도달할 때까지 추가량의 에탄올을 비이커에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소를 가하면서 0.22-마이크론 필터에 통과시킨 후, 5.3 ㎖의 여액을 바이알에 충전시켰다. 마개를 바이알에 삽입한 다음 바이알을 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 용액은 짙은 청색이었다.
실시예 10 : 미톡산트론 HCL과 NAOH와의 반응에 의해 제조된 미톡산트론 염기 제형
미톡산트론 하이드로클로라이드 471 ㎎ 및 주사용수 9 ㎖를 400 ㎖ 비이커(비이커 A)에 넣고 내용물을 교반하였다. 용액은 짙은 청색이다. 주사용수 10 ㎖ 및 수산화나트륨 734 ㎎을 20 ㎖ 비이커(비이커 B)에 넣고 교반하였다. 비이커 B의 수산화나트륨 용액 1 ㎖ 및 무수 에탄올 5 ㎖를 비이커 A로 옮기고, 이어서 비이커 A의 내용물을 교반하였다.
이어서 비이커 A에 탈수된 에탄올 100 ㎖를 넣고 22℃에서 교반하였다. 용액이 등명해질 때까지 소량의 아세트산을 비이커 A에 첨가하였다. 80 ㎖의 올레산을 비이커 A에 첨가하였다. 비이커 A의 내용물의 부피가 200 ㎖에 도달할 때까지 추가량의 에탄올을 비이커 A에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소를 적용하면서 0.22 마이크론 필터에 통과시킨 다음, 5.2 ㎖ 여액을 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 질소 하에서 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 용액은 청색이었고, 시험된 클로라이드는 13.3%이고, 시험된 pH는 3.75였다. 시험된 입자 크기: 72.5%는 2.2 ㎚이고, 27.5%는 181.4 ㎚였다. 다른 불순물은 총 0.69%였다.
실시예 11 : 50% 글리세롤/에탄올/1 ㎎/㎖를 포함하는 미톡산트론 HCL과 NAOH와의 반응에 의해 제조된 미톡산트론 유화액
미톡산트론 하이드로클로라이드 236 ㎎ 및 주사용수 5.943 ㎖를 400 ㎖ 비이커(비이커 A)에 넣고 내용물을 교반하였다. 용액은 짙은 청색이다. 주사용수 10 ㎖ 및 수산화나트륨 367 ㎎을 20 ㎖ 비이커(비이커 B)에 넣고 교반하였다. 비이커 B의 수산화나트륨 용액 1 ㎖ 및 무수 에탄올 5 ㎖를 비이커 A로 옮기고, 이어서 비이커 A의 내용물을 교반하였다. 이어서 비이커 A에 글리세린 100 ㎖ 및 3 방울(45 ㎎)의 아세트산을 첨가하고, 내용물을 22℃에서 교반하였다. 85 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 A에 첨가하였다.
시험된 pH는 6.478이었으며, 이어서 0.35 ㎖의 아세트산을 비이커 A에 첨가하였고, 측정된 pH는 4.574였다. 비이커 A의 내용물의 부피가 200 ㎖에 도달할 때까지 추가량의 에탄올을 비이커 A에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소를 적용하면서 0.22 마이크론 필터에 통과시킨 다음, 5.2 ㎖ 여액을 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 질소 하에서 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 용액은 청색이었고, 시험된 클로라이드는 12.6.3%이고, 시험된 pH는 4.166이었다. 시험된 입자 크기: 68.7%는 39.3 ㎚이고, 31.3%는 179.9 ㎚였다. 다른 불순물은 총 0.99%였다.
실시예 12 : 올레산 및 에탄올을 포함하는 에피루비신 염기 제형
250 ㎖의 올레산 및 230 ㎖의 탈수된 에탄올을 수욕에서 30℃에서 가열된 비이커에 부었다. 이어서 1200 ㎎의 에피루비신 염기를 교반하면서 비이커에 첨가하였다. 비이커의 내용물을 10분 동안 초음파 진동에 의해 진동시켰다. 비이커의 내용물의 부피가 500 ㎖에 도달할 때까지 추가량의 탈수된 에탄올을 비이커에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시킨 후, 5.2 ㎖의 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 용액은 적색이었다.
실시예 13 : PEG와 에탄올을 포함하는 에피루비신 염기 제형
560 ㎖의 PEG300를 수욕에서 30℃로 가열된 비이커에 붓고, 이어서 1999 ㎎의 에피루비신 염기를 교반하면서 비이커에 첨가하였다. 230 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커에 첨가하고 비이커의 내용물을 10분 동안 초음파 진동에 의해 진동시켰다. 비이커 내용물의 부피가 800 ㎖에 도달할 때까지 추가량의 탈수된 에탄올을 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시킨 후, 5.3 ㎖의 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 용액은 적색이었다.
실시예 14 : 40% 올레산/에탄올 4 ㎎/㎖를 포함하는 에피루비신 염기 제형
에피루비신 하이드로클로라이드 447 ㎎ 및 주사용수 4.5 ㎖를 200 ㎖ 비이커(비이커 A)에 넣고 내용물을 교반하였다. 이어서 비이커 A를 빙수욕에 넣었다. 주사용수 5 ㎖ 및 아세트산 나트륨 617 ㎎을 20 ㎖ 비이커(비이커 B)에 넣고 이어서 교반하였다. 비이커 B의 아세트산 나트륨 용액 0.5 ㎖ 및 탈수된 에탄올 10 ㎖를 비이커 A로 옮기고, 이어서 교반하였다. 비이커 A에 탈수된 에탄올 40 ㎖ 및 올레산 40 ㎖을 첨가하였다. 시험된 pH는 4.74였다. 비이커 A의 내용물의 부피가 100 ㎖에 도달할 때까지 추가량의 에탄올을 비이커 A에 첨가하였다. 생성된 용액을 질소를 적용하면서 0.22-마이크론 필터에 통과시킨 다음, 2.2 ㎖ 여액을 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 질소 하에서 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 어세이는 97이었고, pH는 5.07이었고, 물 함량은 5.65%였고, 관련 물질은 총 2.47%였다. 입자 크기는 37.4 ㎚였다.
실시예 15 : PEG와 에탄올을 포함하는 독소루비신 염기 제형
280 ㎖의 PEG300를 수욕에서 30℃로 가열된 비이커에 붓고, 이어서 1001 ㎎의 독소루비신 염기를 교반하면서 비이커에 첨가하였다. 100 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커에 첨가하고 비이커의 내용물을 10분 동안 초음파 진동에 의해 진동시켰다. 비이커 내용물의 부피가 400 ㎖에 도달할 때까지 추가량의 탈수된 에탄올을 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시킨 후, 5.3 ㎖의 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 용액은 적색이었다.
실시예 16 : 올레산 및 에탄올을 포함하는 독소루비신 염기 제형
250 ㎖의 올레산 및 230 ㎖의 탈수된 에탄올을 수욕에서 30℃에서 가열된 비이커에 붓고, 이어서 1201 ㎎의 독소루비신 염기를 교반하면서 비이커에 첨가하였다. 비이커의 내용물을 10분 동안 초음파 진동에 의해 진동시켰다. 비이커의 내용물의 부피가 500 ㎖에 도달할 때까지 추가량의 탈수된 에탄올을 비이커에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시킨 후, 5.2 ㎖의 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 용액은 적색이었다.
실시예 17 : 40% 올레산 및 에탄올을 포함하는 독소루비신 염기 제형
18.2 g의 옥타데실 실란 화학 결합된 실리카(ODS)를 비이커에 넣었다. 54 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커에 첨가하고 비이커의 내용물을 충분히 혼합한 다음, ODS 용액을 유리 크로마토그래피 컬럼(15 ㎜ x 400 ㎜)에 충전하였다. 767 ㎎의 독소루비신 하이드로클로라이드 및 115 ㎖의 주사용수를 비이커에 첨가하고 이어서 45분 동안 교반하여 독소루비신 하이드로클로라이드를 용해시켰다.
독소루비신 하이드로클로라이드 용액을 유리 크로마토그래피 컬럼에 서서히 부었다. 78 ㎎의 수산화 나트륨을 300 ㎖의 물과 혼합하고, 그 후에 상기를 또한 크로마토그래피 컬럼에 부었다.
66 ㎖의 탈수된 에탄올, 60 ㎖(53.08 g)의 올레산, 및 0.2 ㎖의 아세트산을 비이커에 첨가하고, 그 내용물을 충분히 혼합하였다. 비이커 중의 혼합물을 크로마토그래피 컬럼에 붓고, 5분 후에, 피스톤을 열고, 용액을 꺼내고, 이어서 20 ㎖의 탈수된 에탄올을 컬럼에 첨가하였다. 컬럼의 용액을 비이커(비이커 A)에 의해 수집하였다. 시험된 pH는 4.65였다. 비이커 A의 내용물의 부피가 150 ㎖에 도달할 때까지 추가량의 탈수된 에탄올을 비이커 A에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 4.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 용액은 적색이고 등명하였다.
실시예 18 : 중간 쇄 트라이글리세라이드 및 에탄올을 포함하는 빈블라스틴 염기 제형
504 ㎎의 수산화 나트륨 및 50 ㎖의 주사용수를 100 ㎖ 비이커(비이커 A)에 넣고 내용물을 교반하였다. 56 ㎎의 빈블라스틴 설페이트를 40 ㎖ 비이커(비이커 B)에 넣었다. 5 ㎖의 비이커 A의 용액을 비이커 B로 옮기고, 그 내용물을 교반하여 반응을 완료시켰다.
86.728 g(110 ㎖)의 탈수된 에탄올 및 80 ㎖의 중간 쇄 오일을 비이커 B에 첨가하고 내용물을 교반하였다. 내용물의 pH는 7.11이었다.
0.5 ㎖의 아세트산을 비이커 B에 첨가하였으며, pH는 3.6이었다. 이어서 소량의 수산화 나트륨을 비이커 B에 첨가하였으며, 최종 pH는 4.45였다. 추가량의 탈수된 에탄올을, 비이커 B의 내용물의 부피가 200 ㎖에 도달할 때까지, 비이커 B에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 2.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 용액의 주사제는 무색이며, 투명하고 등명하였다. 함유된 물의 양은 2.5%였다. 상이한 블라스틴 제형의 2개 실험의 결과는 하기와 같았다:
[표 4] 빈블라스틴 주사제의 안정성 요약
Figure pct00004
실시예 19 : 글리세롤 및 에탄올을 포함하는 빈블라스틴 염기 제형
453 ㎎의 수산화 나트륨 및 30.0 ㎖의 주사용수를 100 ㎖ 비이커(비이커 A)에 넣고 내용물을 교반하였다. 540 ㎎의 빈블라스틴 설페이트를 400 ㎖ 비이커(비이커 B)에 넣었다. 3 ㎖의 비이커 A의 용액 및 5 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B로 옮기고, 비이커 B의 내용물을 교반하여 반응을 완료시켰다. 90 ㎖의 탈수된 에탄올 및 100 ㎖의 글리세롤을 비이커 B에 첨가하고 내용물을 교반하였다. 비이커 B의 내용물의 pH는 7.47이었다. 소량의 아세트산(대략 6 방울)을 비이커 B에 첨가하였다. 추가량의 탈수된 에탄올을, 비이커 B의 내용물의 부피가 200 ㎖에 도달할 때까지, 비이커 B에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 2.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 주사가능한 용액은 무색이며, 투명하고 등명하였다. pH는 5.17이었으며, 물 함량은 1.48%였다. 입자 크기는 39.9 ㎚였다.
실시예 20 : 올레산 및 에탄올을 포함하는 빈블라스틴 염기 제형
452 ㎎의 수산화 나트륨 및 30.0 ㎖의 주사용수를 100 ㎖ 비이커(비이커 A)에 넣고 내용물을 교반하였다. 540 ㎎의 빈블라스틴 설페이트를 400 ㎖ 비이커(비이커 B)에 넣었다. 3 ㎖의 비이커 A의 용액 및 5 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B로 옮기고, 비이커 B의 내용물을 교반하여 반응을 완료시켰다. 100 ㎖의 탈수된 에탄올 및 80 ㎖의 올레산을 비이커 B에 첨가하고 내용물을 다시 교반하였다. 추가량의 탈수된 에탄올을, 비이커 B의 내용물의 부피가 200 ㎖에 도달할 때까지, 비이커 B에 첨가하였다. 비이커 B의 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 2.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 용액의 주사제는 무색이며, 투명하고 등명하였다. 내용물의 pH는 4.95였다. 입자 크기는 89.6 ㎚였다.
실시예 21 : 40% 올레산 및 에탄올을 포함하는 빈크리스틴 염기 제형
193 ㎎의 수산화 나트륨 및 20.0 g의 주사용수를 100 ㎖ 비이커(비이커 A)에 넣고 내용물을 교반하였다. 246 ㎎의 빈블라스틴 설페이트를 400 ㎖ 비이커(비이커 B)에 넣었다. 2 ㎖의 비이커 A의 NaOH 용액 및 3 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B로 옮기고, 비이커 B의 내용물을 교반하였다. 생성 용액은 탁하고 유백색이다. 3 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하였다. 용액의 외관은 변하지 않았다. 71.1 g(80 ㎖)의 올레산 및 39.4 g(50 ㎖)의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하였으며, 그 후에 용액은 등명하고 밝은 황색으로 되었다. 혼합물의 pH는 4.26이었다. 소량의 탈수된 에탄올을, 비이커 B의 내용물의 중량이 166.453 g(200 ㎖)에 도달할 때까지, 비이커 B에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 4.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 유중 수적형 유화액의 입자 크기는 15.3 ㎚였다.
실시예 22 : 50% 글리세롤과 에탄올(1 ㎎/㎖)을 포함하는 빈크리스틴 염기 제형
205 ㎎의 수산화 나트륨 및 20 g의 주사용수를 비이커(비이커 A)에 넣었다. 내용물을 교반하여 NAOH를 용해시켰다. 249 ㎎의 빈크리스틴 설페이트 및 2 ㎖의 비이커 A의 NaOH 용액을 200 ㎖ 비이커(비이커 B)에 첨가하고 이어서 3 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B로 옮기고, 내용물을 5분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 용액은 백색이고 탁하였다. 74.9 g(약 95 ㎖)의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하였으며, 용액은 그다지 변하지 않았다. 용액을 대략 25℃로 가열한 후에, 126.3 g(100 ㎖)의 글리세린을 비이커에 첨가하였으며, 그 후에 용액이 등명하고, 무색이며 투명하게 되었다. 용액의 pH는 7.26이었다. 소량의 아세트산을, pH가 대략 5.99로 측정될 때까지 비이커 B에 첨가하였다. 소량의 에탄올을, 비이커 B의 내용물의 부피가 200 ㎖에 도달할 때까지, 비이커 B에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 4.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 유중 수적형 유화액의 평균 입자 크기는 115.2 ㎚였다.
실시예 23 : 80%의 PEG와 20%의 에탄올을 포함하는 벤다무스틴 염기 제형
200 ㎖ 크기의 비이커에 2000 ㎎의 벤다무스틴 염기를 첨가하고, 80 ㎖의 PEG300 및 20 ㎖의 탈수된 에탄올을 교반하면서 비이커에 부었다. 실험은 25.0℃의 수욕에서 수행되었다. 비이커의 내용물을 초음파 진동으로 10분간 진동시켰다. 검출된 pH는 5.56이었다. 추가량의 에탄올을, 비이커의 내용물의 부피가 100 ㎖에 도달할 때까지 비히커에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시킨 다음, 5.2 ㎖의 여액을 질소 하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 후 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 전체 관련 물질은 2.89%(한계 3.5% 미만)였다.
실시예 24 : 벤다무스틴 하이드로클로라이드로부터 제조된, 40% PEG 300 및 에탄올(5 ㎎/㎖)을 포함하는 벤다무스틴 염기 제형
50 ㎖ 크기의 비이커(비이커 A)에 1216 ㎎의 수산화 나트륨을 첨가하고, 이어서 5 ㎖의 주사용수 및 5 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 A에 첨가하였다. 1054 ㎎의 벤다무스틴 하이드로클로라이드를 100 ㎖ 비이커(비이커 B)에 넣고 이어서 3.5 ㎖의 주사용수를 가하고, 그 후에 내용물을 교반하였다. 생성 용액은 유백색이었으며, 바닥에 용해되지 않은 입자가 있었다. 80 ㎖의 PEG300를 비이커 B에 첨가하고, 그 후에 내용물을 교반하였다. 비이커 B의 용액이 밝은 황색 고체로 변하였다. 1 ㎖의 비이커 A의 수산화 나트륨 용액을 비이커 B에 첨가하였으며, 시험된 pH는 5.96이었다. 118 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 붓고, 그 내용물을 균일하게 교반하였다. 생성 용액은 등명하고 투명하였다. 소량의 탈수된 에탄올을, 부피가 200 ㎖에 도달할 때까지 비이커 B에 첨가하였으며, 시험된 용액의 pH 값은 6.05였다. 이어서 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 5.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 유중 수적형 유화액의 평균 입자 크기는 7.3 ㎚였다. 관련 물질은 총 1.57%(한계 3.5% 미만)이었다.
실시예 25 : 30% PEG 300 와 에탄올(15 ㎎/㎖)을 포함하는 벤다무스틴 염기 제형
1553 ㎎의 수산화 나트륨 및 20 g의 주사용수를 100 ㎖ 비이커(비이커 A)에 첨가하고, 그 내용물을 NaOH가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 1582 ㎎의 벤다무스틴 하이드로클로라이드를 200 ㎖ 비이커(비이커 B)에 첨가하였다. 2 ㎖의 비이커 A의 NaOH 용액 및 3 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하고, 비이커 B의 내용물을 교반하였다. 또 다른 48 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하였다. 용액은 유백색이고 탁하였다. 30 ㎖의 PEG300를 비이커 B에 부었으며, 1.5분간 균일하게 교반하였다. 용액의 외관은 그다지 변하지 않았다. 0.5 ㎖의 수산화 나트륨 용액을 비이커 B에 첨가하였다. 다시, 용액의 외관은 그다지 변하지 않았다.
1.035 g의 아세트산을 비이커 B에 첨가하였다. 이 때 용액의 pH는 4.85였다. 또 다른 1 ㎖의 수산화 나트륨 용액을 비이커 B에 첨가하였다. 검출된 pH는 6.35였다.
이어서 용액을 30℃의 수욕에 3분간 넣었다. 용액은 등명하고 투명해졌다. pH는 6.09였다. 추가량의 탈수된 에탄올을, 비이커 B의 내용물의 부피가 100 ㎖에 도달할 때까지 비이커 B에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 2.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 관련 물질은 총 1%(한계 3.5% 미만)였다. 유중 수적형 유화액의 평균 입자 크기는 10.7 ㎚였다.
실시예 26 : 올레산과 에탄올(15 ㎎/㎖)을 포함하는 벤다무스틴 염기 제형
1551 ㎎의 수산화 나트륨 및 20 ㎖의 주사용수를 50 ㎖ 비이커(비이커 A)에 첨가하고 교반하여 수산화 나트륨 용액을 형성시켰다. 1583 ㎎의 벤다무스틴 하이드로클로라이드를 100 ㎖ 비이커(비이커 B)에 넣었다. 2 ㎖의 비이커 A의 수산화 나트륨 용액을 비이커 B로 옮기고, 이어서 10 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B로 옮기고, 그 후에 내용물을 교반하여 반응을 완료시켰다.
또 다른 45 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하고 비이커 B의 내용물을 균일하게 교반하였다. 40 ㎖의 올레산을 비이커 B에 가하고, 내용물을 다시 교반하였다. 시험된 pH는 5.0이었다. 추가량의 탈수된 에탄올을, 비이커 B의 내용물의 부피가 100 ㎖에 도달할 때까지 비이커 B에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 2.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 검출된 물은 3.77%였고, pH는 5.125였다. 전체 불순물은 0.355%였다. 유중 수적형 유화액의 평균 입자 크기는 13.6 ㎚였다.
실시예 27 : 글리세롤과 에탄올(15 ㎎/㎖)을 포함하는 벤다무스틴 염기 제형
3255 ㎎의 중탄산 나트륨 및 35 ㎖의 주사용수를 50 ㎖ 비이커(비이커 A)에 첨가하고, 그 후에 내용물을 교반하여 용액을 형성시켰다. 1584 ㎎의 벤다무스틴 하이드로클로라이드를 두 번째 비이커(비이커 B)에 넣었다.
3.5 ㎖의 비이커 A의 중탄산나트륨 용액을 비이커 B로 옮기고, 이어서 10 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하고, 그 후에 내용물을 약 3 내지 4분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 또 다른 35 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하고 내용물을 균일하게 교반하였다. 50 ㎖의 글리세롤을 비이커 B에 첨가하고, 내용물을 다시 교반하였다. 0.4 g의 아세트산 및 2 ㎖의 물을 비이커 B에 가하였다. 시험된 pH는 4.3이었다. 추가량의 탈수된 에탄올을, 비이커 B의 내용물의 부피가 100 ㎖에 도달할 때까지 비이커 B에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 2.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 검출된 물은 5.74%였고, 용액의 pH는 4.347%였으며, 이때 전체 불순물은 0.826%였다. 유중 수적형 유화액의 평균 입자 크기는 11.7 ㎚였다.
실시예 28 : 중간 쇄 트라이글리세라이드와 에탄올을 포함하는 메클로레타민 염기 제형
608 ㎎의 메클로레타민 하이드로클로라이드 및 0.75 ㎖의 주사용수를 400 ㎖ 비이커(비이커 A)에 첨가하고 내용물을 교반하였다. 2.6 ㎖의 물, 1.98 ㎖의 탈수된 에탄올 및 1.26 g의 수산화 나트륨을 500 ㎖ 비이커(비이커 B)에 첨가하고, 그 내용물을 교반하여 NaOH를 완전히 용해시켰다. 이어서, 0.5 ㎖의 비이커 B의 수산화 나트륨 용액을 비이커 A에 첨가하였다. 비이커 A의 내용물을 교반하여 반응을 완료시켰다.
100 ㎖의 중간 쇄 오일을 비이커 A에 서서히 첨가하였다. 이어서 50 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 A에 첨가하고, 비이커 A의 내용물을 균일하게 교반하였다. 일정량의 탈수된 에탄올을, 비이커 A의 내용물의 부피가 200 ㎖에 도달할 때까지 비이커 A에 첨가하였다. 이어서 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 4.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 물 함량은 0.69%였고, pH는 7.18이었으며, 용액의 입자 크기는 2.1 ㎚였다. 용액의 전체 불순물은 1.91%였다.
실시예 29 : PEG 300 과 에탄올을 포함하는 메클로레타민 염기 제형
609 ㎎의 메클로레타민 하이드로클로라이드 및 0.75 ㎖의 주사용수를 400 ㎖ 비이커(비이커 A)에 첨가하고 이어서 내용물을 교반하였다. 2.5 ㎖의 물 및 1306 ㎎의 수산화 나트륨을 50 ㎖ 비이커(비이커 B)에 첨가하고, 내용물을 교반하여 NaOH를 완전히 용해시켰다. 이어서, 0.25 ㎖의 비이커 B의 수산화 나트륨 용액 및 5 ㎖의 에탄올을 비이커 A에 첨가하였다. 비이커 A의 내용물을 교반하여 반응을 완료시켰다. 100 ㎖의 탈수된 에탄올 및 80 ㎖의 PEG300를 비이커 A에 서서히 첨가하였다. 시험된 pH는 5.5였다. 추가량의 탈수된 에탄올을, 비이커 A의 내용물의 부피가 200 ㎖에 도달할 때까지 비이커 A에 첨가하였다. 이어서 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 4.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 물 함량은 0.6%였고, pH는 5.74였으며, 용액의 입자 크기는 2.2 ㎚였다.
실시예 30 : 50% 글리세롤과 에탄올(0.5 ㎎/㎖)을 포함하는 빈데신 염기 제형
96 ㎎의 수산화 나트륨 및 9.99 g의 주사용수를 20 ㎖ 크기의 비이커(비이커 A)에 첨가하였다. 내용물을 교반하여 NAOH를 용해시켰다. 102 ㎎의 빈데신 설페이트 및 1 ㎖의 비이커 A의 NaOH 용액을 400 ㎖ 비이커(비이커 B)에 첨가하고, 이어서 3 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하고, 그 후에 비이커 B의 내용물을 5분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 생성 용액은 백색이고 탁하였다. 95 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하였다.
100 ㎖의 글리세린을 비이커 B에 첨가하고 용액을 교반하였다. 이어서 용액은 교반 후에 등명하고, 무색이며, 투명해졌다. 비이커의 온도를 22℃에서 유지시켰다. 시험된 용액의 pH는 6.59였다. 이어서 소량의 아세트산을 비이커 B에 첨가하였다. 시험된 pH는 5.22였다. 소량의 에탄올을, 비이커 B의 내용물의 부피가 200 ㎖에 도달할 때까지 비이커 B에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 4.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 물 함량은 0.6%였고, pH는 5.99였으며, 용액의 입자 크기는 21.4 ㎚였다. 전체 불순물은 1.53%였다.
실시예 31 :
중간 쇄 트라이글리세라이드와 에탄올을 포함하는 빈데신 염기 제형
96 ㎎의 수산화 나트륨 및 9.987 g의 주사용수를 20 ㎖ 크기의 비이커(비이커 A)에 첨가하였다. 내용물을 교반하여 NAOH를 용해시켰다.
103 ㎎의 빈데신 설페이트 및 1 ㎖의 비이커 A의 NaOH 용액을 400 ㎖ 비이커(B)에 첨가하고, 이어서 3 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하고, 비이커 B의 내용물을 5분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 생성 용액은 백색이고 탁하였다.
100 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하였다. 80 ㎖의 중간 쇄 트라이글리세라이드를 비이커 B에 첨가하고 용액을 교반하였다. 용액은 교반 후에 등명하고, 담황색이며, 투명해졌다. 비이커의 온도를 30℃에서 유지시켰다.
시험된 용액의 pH는 6.55였다. 소량의 에탄올을, 비이커 B의 내용물의 부피가 200 ㎖에 도달할 때까지 비이커 B에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 4.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 유중 수적형 유화액의 평균 입자 크기는 11.7 NM이었다. 물 함량은 0.69%였다. 전체 불순물은 1.55%였다.
실시예 32 : 올레산과 에탄올(0.5 ㎎/㎖)을 포함하는 빈데신 염기 제형
96 ㎎의 수산화 나트륨 및 10.018 g의 주사용수를 20 ㎖ 크기의 비이커(비이커 A)에 첨가하였다. 내용물을 교반하여 NAOH를 용해시켰다. 102 ㎎의 빈데신 설페이트 및 1 ㎖의 비이커 A의 NaOH 용액을 400 ㎖ 비이커(비이커 B)에 첨가하고, 이어서 3 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하고, 그 후에 비이커 B의 내용물을 5분간 교반하여 반응을 완료시켰다. 생성 용액은 백색이고 탁하였다. 100 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 B에 첨가하였다.
이어서 80 ㎖의 올레산을 비이커 B에 첨가하고 용액을 교반하였다. 이어서 용액은 교반 후에 등명하고, 담황색이며, 투명해졌다. 비이커의 온도를 30℃에서 유지시켰다. 시험된 용액의 pH는 4.66이었다. 소량의 에탄올을, 비이커 B의 내용물의 부피가 200 ㎖에 도달할 때까지 비이커 B에 첨가하였다. 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 4.2 ㎖ 여액을 질소하에서 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 유중 수적형 유화액의 평균 입자 크기는 20.6 ㎚였다. 물 함량은 0.67%였고, pH는 5.029였다. 전체 불순물은 1.55%였다.
실시예 33 : 40% 올레산/에탄올(5 ㎎/㎖)을 포함하는 독소루비신 염기 제형
514 ㎎의 독소루비신 하이드로클로라이드 및 4.5 ㎖의 주사용수를 300 ㎖ 비이커(비이커 A)에 첨가하고 이어서 내용물을 교반하였다. 5.01 ㎖의 주사용수 및 726 ㎎의 아세트산 나트륨을 20 ㎖ 비이커(비이커 B)에 첨가하고 교반하였다. 0.5 ㎖의 비이커 B의 아세트산 나트륨 용액 및 10 ㎖의 탈수된 에탄올을 비이커 A로 옮기고 이어서 교반하였다. 40 ㎖의 탈수된 에탄올 및 40 ㎖의 올레산을 비이커 A에 첨가하였다. 시험된 pH는 4.74였다. 4.5 ㎖의 비이커 B의 아세트산 나트륨 용액을 비이커 A에 첨가하였다. 추가량의 에탄올을, 비이커 A의 내용물의 부피가 100 ㎖에 도달할 때까지 비이커 A에 첨가하였다. 생성 용액을 0.22 마이크론 필터에 통과시키고, 이어서 2.2 ㎖ 여액을 바이알에 충전시켰다. 바이알에 마개를 삽입한 다음 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하였다. 어세이는 97%였고, pH는 5.07이었고, 물 함량은 9.5%였고, 관련된 물질은 총 2.47%였다. 입자 크기는 37.4 ㎚였다.
결론
선행 명세서에서, 본 발명은 특정한 예시적인 실시양태 및 그의 실시예를 참조하여 설명되었다. 그러나, 하기의 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 더 넓은 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 다양한 수정 및 변경이 이루어질 수 있음이 명백할 것이다. 또한, 본 발명의 국소적인 항암 제형은 본원에 구체적으로 언급되지 않은 수술 및 수술 후 치료 중에 추가적인 방식으로 변경되거나 또는 다수의 추가적인 수술전 상태에서 사용될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 추가로, 이러한 제형은 본원에서 구체적으로 언급되지 않은 추가 부위에서 사용(국소 포함)될 수 있음이 고려된다. 이러한 명백한 수정은 첨부된 청구항의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 따라서 명세서는 제한적인 의미가 아니라 예시적인 방식으로 간주되어야 한다.

Claims (27)

  1. 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기, 에리불린 염기 및 알킬화제 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 염기성 화학요법 약물, 및
    PEG, 올레산, 알콜, 글리세린, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 식물성 오일 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된, 상기 약물의 약학적으로 허용가능한 생체적합성 주사용 담체
    를 포함하고, 용액, 현탁액 또는 유중 수적형 유화액인, 종양내 주사가능한 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 생체적합성 주사용 담체가, 제형이 용액 또는 현탁액이도록, 분자량 200 내지 400의 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 올레산, 글리세롤, 에탄올과 벤질 알콜을 포함하는 액체 알콜, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 유기 액체인, 종양내 주사가능한 제형.
  3. 제1항에 있어서,
    염기성 화학요법 약물이 상기 화학요법 약물의 탈염된 염(desalinated salt) 형태이고,
    생체적합성 담체가 분자량 200 내지 400의 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 올레산, 글리세롤, 에탄올과 벤질 알콜을 포함하는 액체 알콜, 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고,
    상기 제형이, 제형이 유중 수적형 유화액이도록, 상기 주사가능한 제형의 전체 부피의 15% 미만의 양의 물, 및 설페이트, 클로라이드, 메실레이트 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 염을 또한 포함하는,
    종양내 주사가능한 제형.
  4. 제1항에 있어서,
    빈카 알칼로이드 염기가 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    안트라사이클린 염기가 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 미톡산트론, 이다루비신, 암루비신, 아클라루비신, 발루비신, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    알킬화제 염기가 벤다무스틴, 메클로레타민, 프로카바진, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는,
    종양내 주사가능한 제형.
  5. 제1항에 있어서,
    주사가능한 제형이, 염기성 화학요법제, 생체적합성 담체, 에탄올 또는 벤질 알콜로 구성된 알콜, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 유기산으로 구성된 완충제를 포함하는 유화액이고,
    상기 유기산이 아세트산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고,
    물이 주사가능한 제형의 15% 미만이고 유기 용매의 양이 유화액 부피의 85% 초과인,
    종양내 주사가능한 제형.
  6. 제1항에 있어서,
    주사가능한 제형이, 독소루비신 염기, 에피루비신 염기, 다우노루비신 염기, 암루비신 염기 및 미톡산트론 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 안트라사이클린 염기, 올레산, 글리세롤, 아세트산, 유화액 부피의 15% 미만의 물, 및 알콜을 포함하는 유중 수적형 유화액이고,
    상기 알콜이 에탄올, 벤질 알콜 또는 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는,
    종양내 주사가능한 제형.
  7. 제1항에 있어서,
    제형이, 다우노루비신 염기, 올레산, 에탄올, 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 및 유화액 부피의 약 4% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액인, 종양내 주사가능한 제형.
  8. 제1항에 있어서,
    제형이, 암루비신 염기, 올레산, 에탄올, 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 및 유화액 부피의 약 4% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액인, 종양내 주사가능한 제형.
  9. 제1항에 있어서,
    제형이, 미톡산트론 염기, 올레산, 글리세롤, 에탄올, 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 및 유화액 부피의 약 2% 내지 약 10%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액인, 종양내 주사가능한 제형.
  10. 제1항에 있어서,
    제형이, 미톡산트론 염기, 에탄올 및 아세트산을 포함하고 올레산 또는 글리세롤을 또한 포함하고 용액 또는 현탁액인, 종양내 주사가능한 제형.
  11. 제1항에 있어서,
    제형이, 독소루비신 염기, 올레산, 에탄올, 아세트산, NACL, 및 유화액 부피의 약 4% 내지 약 15%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액인, 종양내 주사가능한 제형.
  12. 제1항에 있어서,
    제형이, 염기성 화학요법제, 올레산, 알콜, 아세트산, 설페이트 또는 클로라이드, 및 유화액 부피의 약 4% 내지 약 15%의 물을 포함하는 유중 수적형 유화액이고,
    상기 염기성 화학요법제가 다우노루비신 염기, 에피루비신 염기, 독소루비신 염기, 미톡산트론 염기 및 암루비신 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는,
    종양내 주사가능한 제형.
  13. 제1항에 있어서,
    염기성 화학요법 약물이 빈크리스틴 염기, 빈블라스틴 염기 및 빈데신 염기 로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고,
    생체적합성 담체가, 에탄올 또는 벤질 알콜을 포함하는 알콜과 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤 또는 올레산의 혼합물이고,
    제형이, 유화액 부피의 약 0.5% 내지 약 5%의 물을 함유하는 유중 수적형 유화액이도록, 아세트산, 설페이트 또는 클로라이드 염 및 소량의 물을 또한 포함하는,
    종양내 주사가능한 제형.
  14. 제1항에 있어서,
    염기성 화학요법 약물이 벤다무스틴 염기를 포함하고,
    약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체가, 제형이 용액 또는 현탁액이도록, 분자량 약 200 내지 400의 PEG와 혼합된 에탄올, 또는 아세트산과 혼합된 올레산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 혼합물인,
    종양내 주사가능한 제형.
  15. 제1항에 있어서,
    염기성 화학요법 약물 제형이, 벤다무스틴 염기를 포함하는 유중 수적형 유화액이고,
    약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체가 올레산과 에탄올의 혼합물이고,
    제형이, 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 및 유화액 부피의 약 2% 내지 약 10%의 물의 수상을 또한 포함하는,
    종양내 주사가능한 제형.
  16. 제1항에 있어서,
    염기성 화학요법 약물 제형이, 벤다무스틴 염기를 포함하는 유중 수적형 유화액이고,
    약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체가 글리세롤과 에탄올의 혼합물이고,
    제형이, 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 및 유화액 부피의 약 2% 내지 약 10%의 소량의 물의 수상을 또한 포함하는,
    종양내 주사가능한 제형.
  17. 제1항에 있어서,
    제형이, 분자량 200 내지 400의 PEG와 에탄올의 혼합물에 용해된 벤다무스틴 염기를 포함하는 유중 수적형 유화액이고,
    상기 유화액이 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨 및 유화액 부피의 약 2% 내지 약 10%의 물의 수상을 또한 포함하는,
    종양내 주사가능한 제형.
  18. 제1항에 있어서,
    염기성 화학요법 약물이 메클로레타민 염기를 포함하고,
    약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체가 중간 쇄 트라이글리세라이드와 에탄올의 혼합물이고,
    제형이, 아세트산 및 제형 부피의 약 1 % 미만의 물을 또한 포함하는,
    종양내 주사가능한 제형.
  19. 제1항에 있어서,
    염기성 화학요법 약물이 메클로레타민 염기를 포함하고,
    약학적으로 허용가능한 생체적합성 담체가 에탄올과 중간 쇄 트라이글리세라이드의 혼합물이고,
    제형이 유화액이도록 제형이 아세트산, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 및 제형 부피의 약 10% 미만의 물을 또한 포함하는,
    종양내 주사가능한 제형.
  20. 제1항에 있어서,
    염기성 화학요법 약물이 에리불린 염기이고,
    생체적합성 담체가, 에탄올 또는 벤질 알콜을 포함하는 알콜과 중간 쇄 트라이글리세라이드, 글리세롤, 분자량 200 내지 400의 PEG 또는 올레산의 혼합물이고,
    제형이, 아세트산, 나트륨 메실레이트 또는 칼륨 메실레이트, 및 유화액인 제형 부피의 약 0.5% 내지 약 5%의 소량의 물을 또한 포함하는,
    종양내 주사가능한 제형.
  21. 염기성 화학요법 약물을 함유하는 제1 바이알, 및
    종양 내로 약물의 전달을 위한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 제2 바이알
    을 포함하는 종양내 주사가능한 제형 키트로서,
    상기 약학적으로 허용가능한 부형제가 PEG, 올레산, 글리세린, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 알콜, 약학적으로 허용가능한 희석제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 용매를 포함하고,
    상기 PEG가 약 PEG200 내지 약 PEG400의 분자량을 갖고,
    상기 알콜이 에탄올, 프로필렌 글리콜, 3급-부틸 알콜, 벤질 알콜 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    상기 염기성 화학요법 약물이 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기, 에리불린 염기 및 알킬화제 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는,
    종양내 주사가능한 제형 키트.
  22. 제21항에 있어서,
    안트라사이클린 염기가 독소루비신 염기, 에피루비신 염기, 암루비신 염기, 다우노루비신 염기 및 미톡산트론 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고,
    약학적으로 허용가능한 부형제가 에탄올과 올레산, PEG, 폴리소르베이트, 중간 쇄 트라이글리세라이드 또는 글리세롤의 혼합물을 포함하는,
    종양내 주사가능한 제형 키트.
  23. 제1항의 종양내 주사가능한 제형을 악성 종괴 내로 직접 투여함을 포함하는, 포유동물에서 상기 악성 종괴를 치료하는 방법으로서,
    상기 악성 종괴가 피부, 눈, 혀, 입, 갑상선, 유방, 자궁경부, 자궁, 항문, 전립선, 질, 뼈, 방광, 요관, 요도, 음경, 고환, 부고환, 비인두, 간, 신장, 담낭, 난소, 난관, 췌장, 림프절 전이, 복강의 복막 전이, 식도, 위, 십이지장, 소장, 대장, 맹장, 직장, 폐, 기관, 후두, 뇌, 악성 림프종 또는 림프절 전이, 전이성 유방암, 전이성 윌름스 종양, 카포시 육종, 전이성 신경모세포종 또는 전이성 연조직 육종에 위치한 원발성 또는 2차 종양인, 방법.
  24. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 생체적합성 주사용 담체가 에탄올, 벤질 알콜 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 알콜을 포함하는, 종양내 주사가능한 제형.
  25. 분자량 200 내지 400의 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 올레산, 글리세롤, 액체 알콜 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 용매를 포함하는 유기 액체에, 안트라사이클린 염기, 빈카 알칼로이드 염기, 에리불린 염기 또는 알킬화제 염기로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 염기성 화학요법 약물을 용해시킴을 포함하는, 종양내 주사가능한 제형의 제조 방법.
  26. 1) 수성 매질에서, 대략 동몰량의, 염기 또는 염기성 염과, 빈카 알칼로이드 염, 알킬화제 염, 에리불린 염 및 안트라사이클린 염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 화학요법 약물의 산성 염에 의해 염기성 화학요법 약물의 수 현탁액을 형성시키고;
    2) 아세트산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 소량의 유기산을 완충제로서 작용하도록 상기 현탁액에 첨가하고;
    3) 생성된 탈염된 염기성 화학요법제 수 혼합물을 분자량 200 내지 400의 PEG, 중간 쇄 트라이글리세라이드, 올레산, 글리세롤, 에탄올, 벤질 알콜을 포함하는 액체 알콜, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 생체적합성 담체와 혼합함
    을 포함하는, 종양내 주사가능한 유화액 제형의 제조 방법으로서, 상기 유화액은 주사가능한 제형의 전체 부피의 약 0.5% 내지 약 15% 량의 물을 포함하는, 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    빈카 알칼로이드 염이 빈블라스틴 설페이트, 빈블라스틴 클로라이드, 빈크리스틴 설페이트, 빈크리스틴 클로라이드, 빈데신 설페이트, 및 빈데신 클로라이드 로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고,
    안트라사이클린 염이 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 설페이트, 독소루비신 시트레이트, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에피루비신 설페이트, 에피루비신 하이드로클로라이드, 다우노루비신 설페이트, 다우노루비신 시트레이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 미톡산트론 설페이트, 미톡산트론 시트레이트, 암루비신 하이드로클로라이드, 암루비신 설페이트, 암루비신 시트레이트, 이다루비신 염, 아클라루비신 염 및 발루비신 염으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되고;
    알킬화제 염이 벤다무스틴 하이드로클로라이드, 벤다무스틴 설페이트, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메클로레타민 설페이트, 프로카바진 하이드로클로라이드, 및 프로카바진 설페이트로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는,
    제조 방법.
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