JP2018513105A - ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物、その調製方法及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ドセタキセル、
アルブミン、及び
アミノ酸(複数可)を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1である、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物が提供される。
本発明の実施形態は、
ドセタキセル、
アルブミン、及び
アミノ酸(複数可)を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1である、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を提供する。
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)アミノ酸(複数可)を含有する水溶液を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンとアミノ酸(複数可)の溶液を得るステップと、
3)タンパク質構造アンフォールディング剤を、ステップ2)で得られたアルブミンとアミノ酸(複数可)の溶液に添加して、インキュベーション反応を実施するステップであり、タンパク質構造アンフォールディング剤が、メルカプトエタノール、グルタチオン、アセチルシステイン、及びジチオトレイトールのうちの1種又は複数を含むステップと、
4)ステップ1)で得られた有機相を、ステップ3)のインキュベーション反応後に得られた溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であり、アルブミンのタンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、100以下:1であり、すなわち100:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜>0:1である、方法を提供する。
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)アミノ酸(複数可)を含有する水溶液を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンとアミノ酸(複数可)の溶液を得るステップと、
3)ステップ2)で得られたアルブミンとアミノ酸(複数可)の溶液をインキュベーション反応に供するステップと、
4)ステップ1)で得られた有機相を、ステップ3)のインキュベーション反応後に得られた溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1である、方法を提供する。
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得るステップと、
3)タンパク質構造アンフォールディング剤を、ステップ2)で得られたアルブミンの溶液に添加して、インキュベーション反応を実施するステップであり、タンパク質構造アンフォールディング剤が、メルカプトエタノール、グルタチオン、アセチルシステイン、及びジチオトレイトールのうちの1種又は複数を含むステップと、
4)ステップ1)で得られた有機相を、ステップ3)のインキュベーション反応後に得られた溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた溶液を限外濾過によって濃縮して、アミノ酸(複数可)を濃縮物に添加して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップであり、アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であるステップと
を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、アルブミンのタンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、100以下:1であり、すなわち100:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜>0:1である、方法を提供する。
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得るステップと、
3)ステップ2)で得られたアルブミンの溶液をインキュベーション反応に供するステップと、
4)ステップ1)で得られた有機相を、ステップ3)のインキュベーション反応後に得られた溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた溶液を限外濾過によって濃縮して、アミノ酸(複数可)を濃縮物に添加して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップであり、アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であるステップと
を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1である、方法を提供する。
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得るステップと、
3)アミノ酸(複数可)及びタンパク質構造アンフォールディング剤を、ステップ2)で得られたアルブミンの溶液に添加して、インキュベーション反応を実施するステップであり、タンパク質構造アンフォールディング剤が、メルカプトエタノール、グルタチオン、アセチルシステイン、及びジチオトレイトールのうちの1種又は複数を含むステップと、
4)ステップ1)で得られた有機相を、ステップ3)のインキュベーション反応後に得られた溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であり、アルブミンのタンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、100以下:1であり、すなわち100:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜>0:1である、方法を提供する。
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得て、次いでアミノ酸(複数可)を添加するステップと、
3)ステップ2)で得られたアルブミンの溶液をインキュベーション反応に供するステップと、
4)ステップ1)で得られた有機相を、ステップ3)のインキュベーション反応後に得られた溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1である、方法を提供する。
本発明の別の実施形態は、治療有効量の上記ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物並びに薬学的に許容される担体及び/又は佐剤材料を含む製剤を提供する。製剤は、好ましくは、凍結乾燥粉末製剤である。
1.添加されるアミノ酸(複数可)は、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物における7−エピ−ドセタキセル不純物の形成を顕著に阻害し、ドセタキセルナノ粒子医薬組成物の安定性、特に化学的安定性を増強させ、ドセタキセルナノ粒子医薬組成物の貯蔵寿命を延長させ、投与の際の副作用又は毒性を低減させ、生物への刺激を減少させ、臨床耐性を改善する。
2.本発明の医薬組成物を調製する方法は簡単である。
3.本発明は、例えば、前立腺がん、結腸がん、乳がん、頭頸部がん、膵臓がん、肺がん(特に非小細胞肺がん)及び卵巣がんなどの種々のがんの処置に対して用いることができ、したがって、市場での広範な適用の期待を有する。さらに、本発明のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物は、市販のドセタキセル注射剤よりも良好な治療効果を有する。
100mlのエタノールを1500mgのドセタキセルに添加することによって有機相を得て、次いで、超音波処理によって溶解させた。ヒト血清アルブミンを注射用の水で希釈して、ヒト血清アルブミンの6mg/ml溶液を製剤化した。500mgのグルタチオンを1250mlのヒト血清アルブミンの6mg/ml溶液に添加し、溶液を約70℃の水浴で6分間インキュベートして水相を得た。有機相を、高速せん断(1,000毎分回転数(rpm))で水相に均一に分散させ、得られた系を限外濾過(PALL、100kD膜)による濃縮のための機器に移した。系を限外濾過によって濃縮して、ドセタキセルの6mg/ml濃縮物を得、ここでドセタキセルアルブミンナノ粒子の平均粒径は103nmであった(Malvern Nano−ZS90)。
1−a.アルギニンのドセタキセルに対する重量比が0.5:1であり;
1−b.アルギニンのドセタキセルに対する重量比が1:1であり;
1−c.アルギニンのドセタキセルに対する重量比が20:1であった。
10mlのエタノールを150mgのドセタキセルに添加することによって有機相を得て、次いで、超音波処理によって溶解させた。ウシ血清アルブミン固体を注射用の水で溶解させて、ウシ血清アルブミンの6mg/ml溶液を製剤化した。200mgのグルタチオン及び3750mgのプロリンを1250mlのウシ血清アルブミンの6mg/ml溶液に添加し、溶液を約60℃の水浴で6分間インキュベートして水相を得た。有機相を、高速せん断(1,000毎分回転数(rpm))で水相に均一に分散させ、得られた系を限外濾過(PALL、100kD膜)による濃縮のための機器に移した。系を限外濾過によって濃縮して、ドセタキセルの6mg/ml濃縮物を得、ここでプロリンの最終濃度は3mg/mlであり、プロリンのドセタキセルに対する重量比は約0.5:1であった。
10mlのエタノールを150mgのドセタキセルに添加することによって有機相を得て、次いで、超音波処理によって溶解させた。組換えヒト血清アルブミン及びウシ血清アルブミン固体(1:1 w/w)を注射用の水で溶解させて、組換えヒト血清アルブミン及びウシ血清アルブミンの10mg/ml溶液を製剤化した。50mgのグルタチオンを450mlの組換えヒト血清アルブミン及びウシ血清アルブミンの10mg/ml溶液に添加し、溶液を60℃の水浴で6分間インキュベートして水相を得た。有機相を、高速せん断(1,000毎分回転数(rpm))で水相に均一に分散させ、得られた系を限外濾過(PALL、100kD膜)による濃縮のための機器に移した。系を限外濾過によって濃縮して、ドセタキセルの6mg/ml濃縮物を得た。次いで、プロリンのドセタキセルに対する重量比が1:1になるように、プロリンを濃縮物に添加した。ドセタキセルアルブミンナノ粒子の平均粒径は110nmであった(Malvern Nano−ZS90)。得られた濃縮物を、0.22μmの滅菌濾過水頭を通して濾過することによって滅菌し、凍結乾燥機において48時間凍結乾燥した。凍結乾燥したサンプルを生理食塩水で復元し、復元したサンプルを室温で8時間静置したところ、沈殿は観察されず、このことは、本発明のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物が物理的に安定であることを示していた。
エタノールをtert−ブチルアルコールで置き換え、グルタチオンをアセチルシステインで置き換え、アルギニンをリシンで置き換えた(リシンのドセタキセルに対する重量比は1であり、すなわち1:1であった)ことを除いて、実施例1のプロセスに従って生成物を調製した。ドセタキセルアルブミンナノ粒子の粒径は124nmであった。
エタノールをアセトンとtert−ブチルアルコールの混合物(1:1 v/v)で置き換え、グルタチオンをメルカプトエタノールで置き換え、アルギニンをシステインで置き換えた(システインのドセタキセルに対する重量比は1であり、すなわち1:1であった)ことを除いて、実施例1のプロセスに従って生成物を調製した。ドセタキセルアルブミンナノ粒子の粒径は132nmであった。
グルタチオンをジチオトレイトールとメルカプトエタノールの混合物(1:1 w/w)で置き換え、アルギニンをアルギニンとプロリンの混合物で置き換え(アルギニンとプロリンの重量比は1:1であり、アミノ酸の混合物のドセタキセルに対する重量比は1であり、すなわち1:1であった)、濃縮後のドセタキセルの濃度が1mg/mlであったことを除いて、実施例1のプロセスに従って生成物を調製した。ドセタキセルアルブミンナノ粒子の粒径は200nmであった。
グルタチオンを添加せず、アルギニンをグルタミン酸で置き換えた(グルタミン酸のドセタキセルに対する重量比は1:1であった)ことを除いて、実施例1のプロセスに従って生成物を調製した。ドセタキセルアルブミンナノ粒子の粒径は183nmであった。
グルタチオンを添加せず、プロリンをグルタミン酸で置き換えた(グルタミン酸のドセタキセルに対する重量比は1:1であった)ことを除いて、実施例2のプロセスに従って生成物を調製した。ドセタキセルアルブミンナノ粒子の粒径は196nmであった。
150mgのドセタキセルを50mlのバイアルに添加し、続いて、10mlのエタノールを添加することによって有機相を得て、ドセタキセルを超音波処理によって溶解させた。ヒト血清アルブミンの濃縮溶液(200mg/ml)を注射用の水で希釈し、6mg/mlの溶液を製剤化した。50mgのグルタチオンを125mlのヒト血清アルブミンの6mg/ml溶液に添加し、溶液を80℃の水浴で6分間インキュベートした。次いで、有機相を、高速せん断(1,000毎分回転数(rpm))で水相に均一に分散させ、得られた系を限外濾過(PALL、100kD膜)による濃縮のための機器に移した。系を限外濾過によって濃縮して、ドセタキセルの10mg/ml濃縮物を得た。次いで、最終溶液のpHが7.0であり、ドセタキセルを6mg/mlの濃度で、酒石酸(塩)を100mMの濃度で含有するように、酒石酸(塩)を添加した(参照:中国特許出願公開第103054798号の好ましい比)。最終溶液のサンプルを、0.22μmの滅菌濾過水頭を通して濾過することによって滅菌し、凍結乾燥機において48時間凍結乾燥した。
酒石酸をクエン酸で置き換え、最終濃度が100mMであった(参照:中国特許出願公開第103054798号の好ましい比)ことを除いて、比較例1のプロセスに従って生成物を調製した。
酒石酸をクエン酸ナトリウムで置き換え、最終濃度が100mMであった(参照:中国特許出願公開第103054798号の好ましい比)ことを除いて、比較例1のプロセスに従って生成物を調製した。
アミノ酸を添加しなかったことを除いて、実施例1のプロセスに従って生成物を調製した。
種々の期間(表1を参照)2〜8℃で静置した後、実施例1〜8及び比較例1〜4の生成物に適当量の0.9%塩化ナトリウム溶液を添加した。生成物を均一に分散させた後、各サンプル約300μlを正確に秤量し、2mlの遠心管に入れ、600μlのアセトニトリルを正確に添加した。30秒間ボルテックスした後、サンプルを固相抽出に供し、得られた抽出溶液を濾過して、7−エピ−ドセタキセルの含有量の検出を容易にした。
7−エピ−ドセタキセルの含有率をHPLCによって決定し、クロマトグラフィーの条件は以下の通りであった:カラム:Spherisorb RP18 4.6×250nm、粒径:5μm;移動相:溶液A=アセトニトリル:水(2:3、V/V)、及び溶液B=アセトニトリル;溶出を溶液Aで最初の70分間、次いで、溶液A10%及び溶液B90%で20分間実行した;流速:1ml/分;検出波長:227nm;及び注入体積:20μl。
2〜8℃で保存後のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物における7−エピ−ドセタキセルの増加量(HPLCクロマトグラムにおけるピーク面積百分率によって表される)を表1に示す。
アルギニンを含まない、又はアルギニンとドセタキセルを80:1の重量比で含むドセタキセルアルブミン組成物を調製し、7−エピ−ドセタキセルの含有率を実験例1に従って決定した。HPLCクロマトグラムにおける、経時的なピーク面積百分率が表2に示される。表2から理解することができるように、アルギニンのドセタキセルに対する比が80である場合、組成物中の7−エピ−ドセタキセルの含有量の増加は、2〜8℃で30カ月の保存の間阻害された。
がんの処置のための本出願において調製された組成物の使用を、ヒト非小細胞肺がん細胞A549の皮下異種移植片を有するBALB/cヌードマウスの腫瘍モデルにおいて薬理学的有効性評価試験によって実証した。
がんの処置のための本出願において調製された組成物の使用を、ヒト非小細胞肺がん細胞A549の皮下異種移植片を有するBALB/cヌードマウスの腫瘍モデルにおいて、本発明の実施例7のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を用いた薬理学的有効性評価試験によって実証した。
がんの処置のための本出願において調製された組成物の使用を、ヒト卵巣がん細胞SK−OV−3の皮下異種移植片を有するBALB/cヌードマウスの腫瘍モデルにおいて、本発明の実施例7のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を用いた薬理学的有効性評価試験によって実証した。
Claims (19)
- ドセタキセル、
アルブミン、及び
アミノ酸(複数可)を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であることを特徴とする、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。 - 前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であることを特徴とする、請求項1に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
- メルカプトエタノール、グルタチオン、アセチルシステイン、及びジチオトレイトールのうちの1種又は複数を含むタンパク質構造アンフォールディング剤を任意選択で含み、アルブミンの前記タンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、100以下:1であり、すなわち100:1〜>0:1、好ましくは50:1〜>0:1であることを特徴とする、請求項1又は2に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
- 前記医薬組成物が少なくとも1mg/mlの濃度でドセタキセルを含むナノ粒子懸濁液であり、懸濁液中の前記ナノ粒子が200nm以下の粒径を有することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
- 前記アルブミンが、1種又は複数の組換えアルブミン及び血清アルブミン(例えば、非ヒト動物血清アルブミン及びヒト血清アルブミン)を含み、好ましくは血清アルブミンであり、より好ましくはヒト血清アルブミンであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
- 前記アミノ酸(複数可)が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも1つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が、以下のステップ:
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)アミノ酸(複数可)を含有する水溶液を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンとアミノ酸(複数可)の溶液を得るステップと、
3)タンパク質構造アンフォールディング剤を、ステップ2)で得られたアルブミンとアミノ酸(複数可)の前記溶液に添加して、インキュベーション反応を実施するステップであって、前記タンパク質構造アンフォールディング剤が、メルカプトエタノール、グルタチオン、アセチルシステイン、及びジチオトレイトールのうちの1種又は複数を含むステップと、
4)ステップ1)で得られた前記有機相を、ステップ3)の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であり、アルブミンの前記タンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、100以下:1であり、すなわち100:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜>0:1であることを特徴とする方法。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、タンパク質構造アンフォールディング剤が含まれない場合、前記方法が、以下のステップ:
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)アミノ酸(複数可)を含有する水溶液を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンとアミノ酸(複数可)の溶液を得るステップと、
3)ステップ2)で得られたアルブミンとアミノ酸(複数可)の前記溶液をインキュベーション反応に供するステップと、
4)ステップ1)で得られた前記有機相を、ステップ3)の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であることを特徴とする方法。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が、以下のステップ:
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得るステップと、
3)タンパク質構造アンフォールディング剤を、ステップ2)で得られたアルブミンの前記溶液に添加して、インキュベーション反応を実施するステップであって、前記タンパク質構造アンフォールディング剤が、メルカプトエタノール、グルタチオン、アセチルシステイン、及びジチオトレイトールのうちの1種又は複数を含むステップと、
4)ステップ1)で得られた前記有機相を、ステップ3)の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、アミノ酸(複数可)を前記濃縮物に添加して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップであり、前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であるステップと
を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、アルブミンの前記タンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、100以下:1であり、すなわち100:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜>0:1であることを特徴とする方法。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が、タンパク質構造アンフォールディング剤が含まれない場合、以下のステップ:
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得るステップと、
3)ステップ2)で得られたアルブミンの前記溶液をインキュベーション反応に供するステップと、
4)ステップ1)で得られた前記有機相を、ステップ3)の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、アミノ酸(複数可)を前記濃縮物に添加して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップであって、前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であるステップと
を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であることを特徴とする方法。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が、以下のステップ:
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得るステップと、
3)アミノ酸(複数可)及びタンパク質構造アンフォールディング剤を、ステップ2)で得られたアルブミンの前記溶液に添加して、インキュベーション反応を実施するステップであって、前記タンパク質構造アンフォールディング剤が、メルカプトエタノール、グルタチオン、アセチルシステイン、及びジチオトレイトールのうちの1種又は複数を含むステップと、
4)ステップ1)で得られた前記有機相を、ステップ3)の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であり、アルブミンの前記タンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、100以下:1であり、すなわち100:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜>0:1であることを特徴とする方法。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、タンパク質構造アンフォールディング剤が含まれない場合、前記方法が、以下のステップ:
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得て、次いでアミノ酸(複数可)を添加するステップと、
3)ステップ2)で得られたアルブミンの前記溶液をインキュベーション反応に供するステップと、
4)ステップ1)で得られた前記有機相を、ステップ3)の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であることを特徴とする方法。 - 前記アミノ酸(複数可)が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも1つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする、請求項7〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 薬学的に許容される担体及び/又は佐剤材料をさらに含むことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を含む製剤。
- 薬学的に許容される担体及び/又は佐剤材料をさらに含むことを特徴とする、請求項7〜13のいずれか一項に記載の方法に従って調製されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を含む製剤。
- 注射用溶液製剤、注射用懸濁製剤、注射用乳濁製剤、又は凍結乾燥粉末製剤であり、好ましくは凍結乾燥粉末製剤であることを特徴とする、請求項14又は15に記載の製剤。
- 異常な細胞増殖性疾患又は障害の処置又は予防のための医薬品の製造における、請求項1〜6のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物又は請求項14〜16のいずれか一項に記載の製剤の使用。
- がんが、前立腺がん、結腸がん、乳がん、頭頸部がん、膵臓がん、肺がん及び卵巣がんを含むことを特徴とする、前記がんの処置又は予防のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物又は請求項14〜16のいずれか一項に記載の製剤の使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物又は請求項14〜16のいずれか一項に記載の製剤による異常な細胞増殖性疾患又は障害の処置又は予防の方法。
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