JP2018513105A5 - - Google Patents
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Claims (20)
- ドセタキセル、
アルブミン、及び
アミノ酸(複数可)を含み、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、前記アミノ酸(複数可)が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも1つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。 - 前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であることを特徴とする、請求項1に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
- 前記アミノ酸(複数可)が、医薬組成物における唯一の安定剤であることを特徴とする、請求項1又は2に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
- 前記アミノ酸(複数可)が、医薬組成物における7−エピ−ドセタキセル不純物の形成を阻害することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
- メルカプトエタノール、グルタチオン、及びアセチルシステインのうちの1種又は複数を含むタンパク質構造アンフォールディング剤を任意選択で含み、アルブミンの前記タンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、100以下:1であり、すなわち100:1〜>0:1、好ましくは50:1〜>0:1であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
- 前記医薬組成物が少なくとも1mg/mlの濃度でドセタキセルを含むナノ粒子懸濁液であり、懸濁液中の前記ナノ粒子が200nm以下の粒径を有することを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
- 前記アルブミンが、1種又は複数の組換えアルブミン及び血清アルブミン(例えば、非ヒト動物血清アルブミン及びヒト血清アルブミン)を含み、好ましくは血清アルブミンであり、より好ましくはヒト血清アルブミンであることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が、以下のステップ:
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)アミノ酸(複数可)を含有する水溶液を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンとアミノ酸(複数可)の溶液を得るステップと、
3)タンパク質構造アンフォールディング剤を、ステップ2)で得られたアルブミンとアミノ酸(複数可)の前記溶液に添加して、インキュベーション反応を実施するステップであって、前記タンパク質構造アンフォールディング剤が、メルカプトエタノール、グルタチオン、アセチルシステイン、及びジチオトレイトールのうちの1種又は複数を含むステップと、
4)ステップ1)で得られた前記有機相を、ステップ3)の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
前記安定性の増強が、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸(複数可)による7−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって達成され、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であり、アルブミンの前記タンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、100以下:1であり、すなわち100:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜>0:1であり、前記アミノ酸(複数可)が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも1つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、タンパク質構造アンフォールディング剤が含まれない場合、前記方法が、以下のステップ:
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)アミノ酸(複数可)を含有する水溶液を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンとアミノ酸(複数可)の溶液を得るステップと、
3)ステップ2)で得られたアルブミンとアミノ酸(複数可)の前記溶液をインキュベーション反応に供するステップと、
4)ステップ1)で得られた前記有機相を、ステップ3)の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
前記安定性の増強が、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸(複数可)による7−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって達成され、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であり、前記アミノ酸(複数可)が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも1つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が、以下のステップ:
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得るステップと、
3)タンパク質構造アンフォールディング剤を、ステップ2)で得られたアルブミンの前記溶液に添加して、インキュベーション反応を実施するステップであって、前記タンパク質構造アンフォールディング剤が、メルカプトエタノール、グルタチオン、アセチルシステイン、及びジチオトレイトールのうちの1種又は複数を含むステップと、
4)ステップ1)で得られた前記有機相を、ステップ3)の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、アミノ酸(複数可)を前記濃縮物に添加して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップであり、前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であるステップと
を含み、
前記安定性の増強が、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸(複数可)による7−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって達成され、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、アルブミンの前記タンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、100以下:1であり、すなわち100:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜>0:1であり、前記アミノ酸(複数可)が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも1つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が、タンパク質構造アンフォールディング剤が含まれない場合、以下のステップ:
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得るステップと、
3)ステップ2)で得られたアルブミンの前記溶液をインキュベーション反応に供するステップと、
4)ステップ1)で得られた前記有機相を、ステップ3)の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、アミノ酸(複数可)を前記濃縮物に添加して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップであって、前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であるステップと
を含み、
前記安定性の増強が、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸(複数可)による7−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって達成され、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、前記アミノ酸(複数可)が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも1つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする方法。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、前記方法が、以下のステップ:
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得るステップと、
3)アミノ酸(複数可)及びタンパク質構造アンフォールディング剤を、ステップ2)で得られたアルブミンの前記溶液に添加して、インキュベーション反応を実施するステップであって、前記タンパク質構造アンフォールディング剤が、メルカプトエタノール、グルタチオン、アセチルシステイン、及びジチオトレイトールのうちの1種又は複数を含むステップと、
4)ステップ1)で得られた前記有機相を、ステップ3)の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
前記安定性の増強が、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸(複数可)による7−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって達成され、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であり、アルブミンの前記タンパク質構造アンフォールディング剤に対する重量比が、100以下:1であり、すなわち100:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜>0:1であり、前記アミノ酸(複数可)が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも1つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする方法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を調製する方法であって、タンパク質構造アンフォールディング剤が含まれない場合、前記方法が、以下のステップ:
1)ドセタキセルを、エタノール、tert−ブチルアルコール、及びアセトンのうちの1種又は複数から好ましくは選択される有機溶媒に溶解させて有機相を得るステップと、
2)注射用の水を使用し、アルブミンを溶解させるか又はアルブミンの溶液を希釈して、アルブミンの溶液を得て、次いでアミノ酸(複数可)を添加するステップと、
3)ステップ2)で得られたアルブミンの前記溶液をインキュベーション反応に供するステップと、
4)ステップ1)で得られた前記有機相を、ステップ3)の前記インキュベーション反応後に得られた前記溶液にせん断下で添加して、ドセタキセルアルブミンナノ粒子の希釈溶液を得るステップと、
5)ステップ4)で得られた前記溶液を限外濾過によって濃縮して、安定性が増強されたドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を得るステップと
を含み、
前記安定性の増強が、ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸(複数可)による7−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって達成され、
アルブミンのドセタキセルに対する重量比が、50以下であり、すなわち50:1〜>0:1であり、好ましくは50:1〜1:1であり、より好ましくは20:1〜1:1であり、前記アミノ酸(複数可)のドセタキセルに対する重量比が、0.5以上であり、すなわち≧0.5:1であり、好ましくは0.5:1〜80:1であり、より好ましくは1以上であり、すなわち≧1:1であり、好ましくは1:1〜20:1であり、前記アミノ酸(複数可)が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも1つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする方法。 - 薬学的に許容される担体及び/又は佐剤材料をさらに含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物を含む製剤。
- 注射用溶液製剤、注射用懸濁製剤、注射用乳濁製剤、又は凍結乾燥粉末製剤であり、好ましくは凍結乾燥粉末製剤であることを特徴とする、請求項14に記載の製剤。
- 異常な細胞増殖性疾患又は障害の処置又は予防のための医薬品の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物又は請求項14若しくは15に記載の製剤の使用。
- がんが、前立腺がん、胃がん、結腸がん、乳がん、頭頸部がん、膵臓がん、肺がん及び卵巣がんを含むことを特徴とする、前記がんの処置又は予防のための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物又は請求項14若しくは15に記載の製剤の使用。
- ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物における7−エピ−ドセタキセル不純物の形成を阻害するためのアミノ酸(複数可)の使用であって、前記アミノ酸(複数可)が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも1つを含み、好ましくはアルギニンである、使用。
- ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物の安定性を改善するためのアミノ酸(複数可)の使用であって、前記安定性がドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物におけるアミノ酸(複数可)による7−エピ−ドセタキセル不純物の形成の阻害によって改善され、前記アミノ酸(複数可)が、アルギニン、リシン、プロリン、システイン、及びグルタミン酸のうちの少なくとも1つを含み、好ましくはアルギニンであることを特徴とする、使用。
- 前記ドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物が、請求項1〜7のいずれか一項に記載のドセタキセルアルブミンナノ粒子医薬組成物である、請求項18又19に記載の使用。
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