JP2017509657A5 - - Google Patents
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Claims (20)
- 複数のインフルエンザウイルスペプチドエピトープを複数コピー含む少なくとも１種類の多量体マルチエピトープポリペプチドとグアニジニウム含有アミノ酸又はその誘導体と薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体とを含む、微粒子の水性懸濁液の形態の医薬組成物であって、
前記水性懸濁液中の微粒子が、均一な凝集体サイズ分布を有し、前記凝集体の９５％のサイズが、一桁のサイズ範囲内に入る、
医薬組成物。 - 前記懸濁液中の凝集体の９５％が、０．５〜５μｍ、０．６〜６μｍ、０．７〜７μｍ、０．８〜８μｍ、０．９〜９μｍ、１〜１０μｍ、２〜２０μｍ、３〜３０μｍ、４〜４０μｍ及び５〜５０μｍからなる群から選択されるサイズ範囲分布を有する、請求項１記載の医薬組成物。
- 前記グアニジニウム含有アミノ酸がアルギニン（Ａｒｇ）である、請求項１記載の医薬組成物。
- 前記グアニジニウム含有アミノ酸又は誘導体が、０．１〜２．０Ｍの濃度である、請求項１記載の医薬組成物。
- ５．０〜７．６の範囲内でｐＨを維持する１〜５０ｍＭの濃度の緩衝剤を含む、請求項１記載の医薬組成物。
- １〜１０ｍｇ／ｍｌの多量体マルチエピトープインフルエンザポリペプチドと０．１〜０．５ＭのＬ−アルギニンと１０〜５０ｍＭのクエン酸緩衝液とを含み、４〜７の範囲のｐＨを有する、請求項１記載の医薬組成物。
- 前記多量体マルチエピトープポリペプチドが、４〜９個のペプチドエピトープの３〜５個のリピートを含み、各エピトープが、ＨＡ ３５４〜３７２（Ｅ１、配列番号８２）、ＨＡ ９１〜１０８（Ｅ２、配列番号４８）、Ｍ１ ２〜１２（Ｅ３、配列番号２５）、ＨＡ １５０〜１５９（Ｅ４、配列番号５２）、ＨＡ １４３〜１４９（Ｅ５、配列番号５１）、ＮＰ ２０６〜２２９（Ｅ６、配列番号６４）、ＨＡ ３０７〜３１９（Ｅ７、配列番号５９又は８９）、ＮＰ ３３５〜３５０（Ｅ８、配列番号６９）、及びＮＰ ３８０〜３９３（Ｅ９、配列番号７０）からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
- 前記多量体マルチエピトープインフルエンザポリペプチドが、配列番号８６に記載のアミノ酸配列を有するＭ−００１である、請求項７記載の医薬組成物。
- インフルエンザに対する対象の免疫化のための、請求項１記載の医薬組成物。
- 以下の工程を含む、精製された組換えポリペプチドを生成するプロセス：
ｉ．カオトロピック剤と界面活性剤と還元剤と７〜１０の範囲のｐＨを提供する緩衝剤とを含む水溶液に、１．５〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で少なくとも１種類の多量体マルチエピトープインフルエンザポリペプチドを提供する工程；
ｉｉ．前記カオトロピック剤及び還元剤の段階的除去によって、調節された凝集を誘導する工程；及び
ｉｉｉ．グアニジニウム含有化合物を添加して、凝集体の９５％のサイズが一桁のサイズの範囲内に入る、均一な凝集体サイズ分布を有する安定な微粒子懸濁液を得る工程。 - 前記カオトロピック剤が、５〜８Ｍの尿素及び１〜４Ｍのチオ尿素であり、前記界面活性剤が、０．５〜４％のＣＨＡＰＳ（３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）であり、前記緩衝剤が５〜１００ｍＭのグリシンである、請求項１０記載のプロセス。
- さらに以下の工程を含む、請求項１０記載のプロセス：
ｉ．少なくとも１種類の多量体マルチエピトープインフルエンザポリペプチドを発現する大腸菌細胞を提供する工程；
ｉｉ．大腸菌細胞の溶解、細菌細胞破壊及び遠心分離を行い、多量体マルチエピトープポリペプチドを含む封入体を提供する工程；
ｉｉｉ．前記封入体の少なくとも１回の洗浄を行う工程。 - 以下の工程を含む、請求項１２記載のプロセス：
ｉｖ．５〜８Ｍの尿素と１〜４Ｍのチオ尿素と０．５〜４％のＣＨＡＰＳと還元剤と７〜１０の範囲のｐＨを提供する緩衝剤としての５〜１００ｍＭのグリシンとを含む溶液で前記封入体を可溶化する工程；
ｖ．グアニジニウム含有緩衝液の添加と共に前記カオトロピック剤及び還元剤の段階的除去によって、調節された凝集を誘導し、それによって、不溶性凝集体の懸濁液を形成する工程；及び
ｖｉ．緩衝液交換により前記懸濁液を製剤化して、約０．１〜０．４Ｍのグアニジニウム含有アミノ酸及び４〜８の範囲のｐＨを有する１０〜４０ｍＭのクエン酸緩衝液の最終懸濁液を得る工程。 - 少なくとも１つのクロマトグラフィー分離工程が、工程（ｉｖ）と（ｖ）の間で行われる、請求項１３記載のプロセス。
- 工程（ｉｖ）における調節された凝集の誘導が限外濾過により行われる、請求項１３記載のプロセス。
- 最終組成物中のポリペプチド濃度が、１〜１０ｍｇ／ｍｌである、請求項１３記載のプロセス。
- 前記少なくとも１種類の多量体マルチエピトープインフルエンザポリペプチドの配列が、配列番号８６に記載されるものである、請求項１３記載のプロセス。
- 以下の工程を含む、請求項１３記載のプロセス：
ｉ．組換え生成した多量体マルチエピトープインフルエンザポリペプチドを含む封入体を、６Ｍの尿素と２Ｍのチオ尿素と１％のＣＨＡＰＳと５０ｍＭのβ−メルカプトエタノールと約９．５のｐＨを提供する５０ｍＭのグリシンとを含む溶液で可溶化する工程；
ｉｉ．前記カオトロピック剤及び還元剤の段階的除去によって凝集を誘導することにより、不溶性凝集体の懸濁液を形成する工程；
ｉｉｉ．０．５Ｍのアルギニン緩衝液を徐々に添加することを含む、限外濾過による濃縮工程及び緩衝液交換工程に前記懸濁液を供する工程；並びに
ｉｖ．前記懸濁液を緩衝液交換に供し、約２．５ｍｇ／ｍｌの前記ポリペプチドと約０．２Ｍのアルギニンと約２０ｍＭのクエン酸緩衝液とを含み約６のｐＨを有する最終組成物を得る工程。 - 組換え多量体マルチエピトープポリペプチドの実質的に安定な水性懸濁液を生成するプロセスであって、以下の工程を含むプロセス：
ｉ．組換え生成した多量体マルチエピトープインフルエンザポリペプチドを含む封入体を、６Ｍの尿素と２Ｍのチオ尿素と１％のＣＨＡＰＳと５０ｍＭのβ−メルカプトエタノールと約９．５のｐＨを提供する５０ｍＭのグリシンとを含む溶液で可溶化する工程；
ｉｉ．尿素、チオ尿素及びβ−メルカプトエタノールの段階的除去によって凝集を誘導することにより、不溶性凝集体の懸濁液を形成する工程；
ｉｉｉ．０．１〜１Ｍのアルギニン緩衝液を徐々に添加することを含む、限外濾過による濃縮工程及び緩衝液交換工程に前記懸濁液を供する工程；並びに
ｉｖ．前記懸濁液を緩衝液交換に供し、約１〜５ｍｇ／ｍｌの前記ポリペプチドと約０．１〜０．５Ｍのアルギニンと約１０〜５０ｍＭのクエン酸緩衝液とを含み４〜７の範囲のｐＨを有する最終懸濁液を得る工程。 - 請求項１０〜１９のいずれか一項に記載のプロセスによって生成される医薬組成物。
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