JP2023500365A

JP2023500365A - がんおよび他の疾患の治療用のアルブミンで安定化されたプロドラッグを含むナノ粒子

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Publication number: JP2023500365A
Application number: JP2022526397A
Authority: JP
Inventors: セルヴァラージ，ウラガラジ; ウッディ，デビッド; ボートライト，ジョン，ヘンリー; ウェン，ドン
Original assignee: Luminus Biosciences Inc
Current assignee: Luminus Biosciences Inc
Priority date: 2019-11-05
Filing date: 2020-11-05
Publication date: 2023-01-05
Also published as: EP4054550A2; WO2021092225A2; CN115135319A; WO2021092225A3; US20220370623A1; CA3157484A1; EP4054550A4

Abstract

本発明は、固体ナノ粒子を含む医薬組成物であって、固体ナノ粒子が、ｉ）治療活性薬剤の有効量であって、治療活性薬剤が実質的に水不溶性のプロドラッグである、治療活性薬剤の有効量と、ｉｉ）生体適合性ポリマーと、を含む、医薬組成物を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月５日に出願された米国仮出願第６２／９３１，０４８号の利益を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の分野は、がんおよび他の疾患の治療用の医薬製剤、具体的には、ナノ粒子医薬組成物に関する。

いくつかの態様では、本発明は、ヒトアルブミンで安定化されたナノ粒子を含むがんおよび他の疾患の治療用の製剤に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、アルブミンで安定化されたプロドラッグナノ粒子の治療量の投与を含む、併用療法選択肢を提供する。

本発明者らは、薬物分子を脂肪酸に共有結合的にコンジュゲートして、高度に水不溶性のプロドラッグを得ることができることを発見した。親油性の高いプロドラッグが好適なプロセスによってヒトアルブミンと組み合わせられて、安定したナノ粒子製剤をもたらすことができる。

プロドラッグは、非毒性であり、かつ薬力学的に不活性である活性薬物の誘導体として定義されている。しかしながら、体内に投与されると、プロドラッグは、インビボで薬理活性薬物に形質転換される可能性がある。プロドラッグエステル基の例には、ドコサヘキサエノイル、エイコサペンタエノイル、α－リノレノイル、オレイル、パルミチル、ステアリル、コレステリル、セトステアリル、セタリル、ラウリル、デシル、ウンデシル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタニル、ヘキサニル、ヘプタニル、オクタニル、ノニル、デカニル、ウンデカニル、ドデカニル、およびフタリルが挙げられる。好適なプロドラッグエステル基および外部酸の他の例は、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａの著書「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ」（ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ，ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ（１９７５）の１４巻）で見つけることができる。

いくつかの事例では、例えば、カバジタキセル、エベロリムス、ドセタキセル、および類似の薬物分子がヒトアルブミンと組み合わせられると、ナノ粒子製剤が形成される。しかしながら、これらのナノ粒子製剤は数時間以内にオストワルド熟成を受け、ミクロンサイズの粒子をもたらし、非経口製品として開発するのに適していない。しかしながら、カバジタキセル、エベロリムス、ドセタキセルの親油性プロドラッグが好適なプロセスによってヒトアルブミンと組み合わせられると、ヒトアルブミンで安定化された安定したプロドラッグナノ粒子を得ることができることが発見された。オスワルド熟成プロセスは、プロドラッグ分子の親油性が高いため、ヒトアルブミンで安定化されたナノ粒子プロドラッグでは阻止される。

本発明は、ナノ粒子プロドラッグを使用して様々な薬物の多くの物理化学的、生物薬剤学的、および臨床的有効性を改善することを伴う。プロドラッグの用途は、それが合成される薬物と同じであるが、それは増強された治療特性を有する。本発明は、それを含む医薬組成物も対象とする。

いくつかの実施形態では、本ナノ粒子プロドラッグは、腫瘍細胞により多くの治療薬を送達し、かつ副作用がしばしば生じる健常組織により少ない治療薬を送達することによって、薬物化学療法の安全性および有効性を改善するように設計されている。いくつかの実施形態では、本プロドラッグは、正常組織よりも腫瘍を優先的に標的とすることによって抗がん効果を最大限に引き出すように設計されている。例えば、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）－ドセタキセルまたはカバジタキセルまたはエベロリムスは、新規プロドラッグであり、ＤＨＡは、正常なヒト発達に不可欠であり、かつ欧州規制当局および世界保健機関によって外因性投与が承認されている一般的な脂肪酸である。本発明により調製されたナノ粒子プロドラッグ分散液は、オストワルド熟成によって媒介される粒子成長をほとんどまたはまったく呈さない。

いくつかの実施形態では、プロドラッグの製剤は、エタノールおよびポリエチレングリコールなどの毒性溶媒、ならびにクレモフォールＥＬおよびポリソルベート８０などの界面活性剤を実質的に含まず、これらはかかる高親油性分子を製剤化するために使用される標準ビヒクルである。いくつかの実施形態では、完成した凍結乾燥製剤は、０．９％生理食塩水中で最大濃度５ｍｇ／ｍＬに再構成され、毎週３０分間にわたって静脈内投与することができる。界面活性剤が存在しないため、ステロイドおよび抗ヒスタミン薬の前投薬、ならびに非ＰＶＣチューブおよびインライン濾過システムの使用は、薬物投与に必要ではない。

さらなる実施形態では、提供されるプロドラッグ組成物は、薬物および薬物への共有結合を有する脂肪酸を含み、薬物は、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ラロタキセル、ＴＰＩ－２８７、オルタタキセル、ミラタキセル、ＢＭＳ－１８４４７６など）、カンプトセシン（トポテカン、イリノテカン、ＳＮ－３８、Ｓ３９６２５、およびＳ３８８０９）、ドキソルビシン、エリブリン、ラパマイシン、シタラビン、エトポシド、ポドフィロトキシン、テモゾロミド、メトトレキサート、フロクスウリジン、ゲムシタビン、マイトマイシン、リルゾール、クラドリビン、メルファラン、シドフォビル、フルベストラント、メルファラン、カンナビノイド（カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビノール、カンナビゲロール、テトラヒドロカンナビノール酸、カンナビジオール酸、カンナビクロメン、カンナビシクロール、カンナビバリン、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリン、カンナビクロメバリン、カンナビゲロバリン、カンナビゲロールモノメチルエーテル、カンナビエルソイン、およびカンナビシトラン）、アプレピタント、モルヒネ、ヒドロコドンなどからなる群から選択される。

一態様では、本発明は、固体ナノ粒子を含む医薬組成物であって、固体ナノ粒子が、
ｉ）治療活性薬剤の有効量であって、治療活性薬剤が実質的に水不溶性のプロドラッグである、治療活性薬剤の有効量と、
ｉｉ）生体適合性ポリマーと、を含む、医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、対象における疾患または状態を治療する方法であって、対象に本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患または状態は、がんである。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、卵巣がん、肺がん、頭頸部がん、結腸がん、膵臓がん、黒色腫、脳がん、前立腺がん、および腎臓がんからなる群から選択される。

別の態様では、本発明は、オメガ３脂肪酸にコンジュゲートされたエベロリムスを含むプロドラッグ化合物を提供する。いくつかの実施形態では、オメガ３脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびα－リノレン酸（ＬＮＡ）から選択される。

別の態様では、本発明は、水性媒体中の固体プロドラッグナノ粒子の実質的に安定した分散液を調製するためのプロセスであって、
（ａ）実質的に水不溶性のプロドラッグ、水不混和性有機溶媒、および任意選択で水混和性有機溶媒を含む第１の溶液を、（ｂ）水および乳化剤、好ましくはタンパク質を含む水相と合わせることと、水中油エマルションを高圧均質化下で形成し、水不混和性溶媒を真空下で急速に蒸発させ、それにより、タンパク質で安定化された固体プロドラッグナノ粒子を生成することと、を含み、
（ｉ）薬物がナノ粒子中に非共有結合的に封入されており、弱ファンデルワールス相互作用が薬物分子間に存在し、
（ｉｉ）ナノ粒子製剤を滅菌濾過して凍結乾燥することができ、
（ｉｉｉ）凍結乾燥薬物製品が、加速安定性データに基づいて、冷蔵条件または室温で安定している、プロセスを提供する。

いくつかの実施形態では、本発明によるプロセスは、粒子成長なしで非常に小さい粒子、特にナノ粒子の実質的に安定した分散液を高濃度で調製することを可能にする。

本発明による分散液は実質的に安定しており、これは、分散液中の固体粒子がオストワルド熟成によって媒介される粒子成長の減少またはその粒子成長が実質的にないことを意味する。「粒子成長の減少」という用語は、オストワルド熟成阻害剤を使用することなく調製された粒子と比較して、オストワルド熟成によって媒介される粒子成長速度が減少することを意味する。「粒子成長が実質的にない」という用語は、水性媒体中の粒子の平均粒径が、本プロセスで水相に分散させた後に、２０℃で１２～１２０時間にわたって２０％を超えて（好ましくは５％以下、より好ましくは２％未満しか）増加しないことを意味する。「実質的に安定した粒子またはナノ粒子」という用語は、水性媒体中の粒子の平均粒径が、２０℃で１２～１２０時間にわたって５０％を超えて（より好ましくは１０％以下しか）増加しないことを意味する。好ましくは、粒子は、１２～１２０時間、より好ましくは２４～１２０時間、より好ましくは４８～１２０時間にわたって実質的にいかなる粒子成長も呈さない。

固体粒子が非晶質形態で調製される場合、結果として得られる粒子は、一般に、水性分散液として保管されると、最終的には熱力学的により安定した結晶形態に戻ることを理解されたい。かかる分散液が再結晶するのに要する時間は、その物質に依存し、数時間から数日まで様々である。一般に、かかる再結晶により、分散液から沈殿しやすい大きい結晶粒子の粒子成長および形成がもたらされる。本発明は、懸濁液中の非晶質粒子が結晶状態に変換するのを防止するものではないことを理解されたい。

分散液中の固体粒子は、好ましくは１０μｍ未満、より好ましくは５μｍ未満、さらにより好ましくは１μｍ未満、特には５００ｎｍ未満の平均粒径を有する。分散液中の粒子が、１０～５００ｎｍ、より特には２０～３００ｎｍ、さらにより特には２０～２００ｎｍの平均粒径を有することが特に好ましい。分散液中の粒子の平均粒径は、従来の技法を使用して、例えば、強度平均粒径を測定するための動的光散乱によって測定され得る。一般に、本発明より調製された分散液中の固体粒子は、狭い単峰型粒径分布を呈する。

固体粒子は、結晶性、半結晶性、または非晶質であり得る。一実施形態では、固体粒子は、実質的に非晶質の形態の薬理学的活性物質を含む。これは、多くの薬理学的化合物が、それらの結晶形態または半結晶形態と比較して、非晶質形態で増加したバイオアベイラビリティを呈するため、有利である可能性がある。得られる粒子の正確な形態は、本プロセスの蒸発ステップ中に使用される条件に依存する。概して、本プロセスにより、エマルションの急速な蒸発および実質的に非晶質の粒子の形成がもたらされる。

本発明は、２２０ｎｍ未満の平均粒径、より好ましくは約２０～２００ｎｍの平均粒径、最も好ましくは約２０～１８０ｎｍの平均粒径を有する固体ナノ粒子を生成するための方法を提供する。これらの固体ナノ粒子懸濁液を０．２２μｍフィルターに通して滅菌濾過し、凍結乾燥させることができる。これらの滅菌懸濁液を、スクロース、マンニトール、トレハロースなどの抗凍結剤の有無にかかわらず、バイアル内でケーキの形態で凍結乾燥させることができる。凍結乾燥ケーキを、ナノ粒子の粒径、安定性、および薬効を変更することなく、元の固体ナノ粒子懸濁液に再構成することができ、このケーキは２４ヶ月間超にわたって安定している。

別の実施形態では、滅菌濾過固体ナノ粒子を、スクロース、マンニトール、トレハロースなどの抗凍結剤を使用して、バイアル内でケーキの形態で凍結乾燥させることができる。凍結乾燥ケーキを、固体ナノ粒子の粒径を変更することなく、元の粒子に再構成することができる。これらのナノ粒子は、様々な経路、好ましくは、静脈内経路、非経口経路、腫瘍内経路、および経口経路によって投与される。

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある特定の態様をさらに実証するために含まれる。本発明は、本明細書に提示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて、これらの図面のうちの１つ以上を参照することにより、よりよく理解され得る。

ＤＨＡ－カバジタキセル（カバジタキセルプロドラッグ）の化学構造。ＤＨＡ－ドセタキセル（ドセタキセルプロドラッグ）の化学構造。ＤＨＡ－エベロリムス（エベロリムスプロドラッグ）の化学構造。クロロホルムおよびエタノールで均質化した後の４％アルブミンの粒径分析。ヒトアルブミンで安定化したＤＨＡ－カバジタキセルナノ粒子（ロットＰＣＤ００２）の粒径分布。ヒトアルブミンで安定化したＤＨＡ－エベロリムスナノ粒子（ロットＰＥＤ００２）の粒径分布。ヒトアルブミンで安定化したＤＨＡ－カバジタキセルの再構成したナノ粒子懸濁液の安定性。ヒトアルブミンで安定化したＤＨＡ－エベロリムスの再構成したナノ粒子懸濁液の安定性。

本発明の組成物および方法は、以前に入手可能な組成物および方法とは別個の驚くべき利点を有する。本明細書に記載のプロドラッグは、高親油性であり、好適なプロセスによってヒトアルブミンと組み合わせることができ、ヒトアルブミンで安定化された安定したプロドラッグナノ粒子の形成がもたらされる。

ここで、図面および以下の実施例とともに、本発明の原理を説明する役割を果たす本発明の実施形態を詳細に参照する。これらの実施形態は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分な詳細を記載しており、他の実施形態が利用されてもよく、かつ本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、構造的、生物学的、および化学的変化が加えられてもよいことが理解される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が適用され、適切な場合、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆もまた同様である。以下に記載のいずれかの定義が、参照により本明細書に組み込まれるいずれの文書も含む任意の他の文書におけるその単語の使用と矛盾する場合、反対の意味が明確に意図されていない限り（例えば、その用語が最初に使用されている文書において）、本明細書およびそれに付随する特許請求の範囲を解釈する目的のために以下に記載の定義が常に優先されるものとする。単語「ａ」または「ａｎ」の使用は、特許請求の範囲および／または本明細書における「含む」という用語と併せて使用される場合、「１つ」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは２つ以上」の意味とも一致する。特許請求の範囲における「または」という用語の使用は、代替案のみを指すように明示的に示されていない限り、または代替案が相互排他的である場合を除いて、「および／または」を意味するために使用されるが、本開示は、代替案のみおよび「および／または」を指す定義を支持する。本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意の形態）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」などの有する（ｈａｖｉｎｇ）の任意の形態）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」などの含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任意の形態）、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」などの含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の任意の形態）は、包括的であるか、または制限がなく、追加の列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。さらに、１つ以上の実施形態の説明が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を使用する場合、当業者であれば、いくつかの特定の事例では、それらの１つ以上の実施形態を「から本質的になる」および／または「からなる」という言語を使用して代替的に説明することができることを理解するであろう。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、それが使用される数の数値の最大±１０％を意味する。

本明細書に記載のいずれの方法または組成物も、本明細書に記載の任意の他の方法または組成物に関して実施することができることが企図される。

当業者は、本明細書で論じられる既知の技法または同等の技法の詳細な説明について一般的な参照テキストを参照してもよい。これらのテキストには、例えば、ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌｅｔ．ａｌ．，ｅｄｓ．ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．ａｎｄｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓｔｈｅｒｅｔｏ）、ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｃｏｌｉｇａｎｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙＳｔＳｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．ａｎｄｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓｔｈｅｒｅｔｏ）、ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｅｎｎａｅｔａｌ．，ｅｄｓ．ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．ａｎｄｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓｔｈｅｒｅｔｏ）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｉｃｉｎｓ，２Ｖｔｅｄｉｔｉｏｎ（２００５））が含まれる。

「オストワルド熟成」という用語は、媒体中に分散した沈殿物または固体粒子の粗大化を指し、溶液中の相分離の最終段階であり、その最中、沈殿物または固体粒子のより大きい粒子は、消失するより小さい粒子を犠牲にして成長する。オストワルドが認識しているように、現在彼の名を冠するプロセスの原動力は、沈殿物または固体粒子と溶質との間の表面張力に起因するより小さい粒子の溶解度の増加である。溶質が沈殿物または固体粒子と局所平衡にあると仮定した場合、この溶解度差により溶質濃度勾配が引き起こされ、より小さい粒子からより大きい粒子への拡散流動がもたらされる。ある者は、拡散律速成長（粒子表面での溶質原子の緩徐な堆積によって制御される成長とは対照的に）について述べている。

いくつかの実施形態では、本発明は、固体ナノ粒子を含む組成物であって、固体ナノ粒子が、
ｉ）治療活性薬剤の有効量であって、治療活性薬剤が実質的に水不溶性のプロドラッグである、治療活性薬剤の有効量と、
ｉｉ）生体適合性ポリマーと、を含む、組成物を提供する。

本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、互換的であり、疾患または状態の少なくとも１つの症状の治療または改善をもたらす量を指す。当業者であれば、有効量が患者または対象の状態を改善し得るが、疾患および／または状態の完全な治癒ではない場合があることを理解する。

本明細書で使用される「予防する」という用語は、疾患の状態もしくは進行または他の異常もしくは有害な状態に関連する疾患の状態またはパラメータを発症するリスクを最小限に抑えること、低下させること、または抑制することを指す。

本明細書で使用される「治療する」および「治療」という用語は、対象の疾患または状態が改善されるように、対象に組成物の治療有効量を投与することを指す。改善は、任意の観察可能なまたは測定可能な改善である。したがって、当業者であれば、治療が患者の状態を改善し得るが、疾患の完全な治癒ではない場合があることを認識する。治療は、疾患および／または状態を発症するリスクのある対象を治療することも含み得る。

いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、目的とする部位またはその付近での単回注射または堆積などによって、対象に１回投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、対象に数日間、数週間、数ヶ月間、または数年間にわたって投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、対象に少なくとも１日１回投与される。投薬レジメンが複数回投与を含む場合、対象に投与される化合物または組成物の有効量が、全投薬レジメンにわたって投与される化合物または組成物の総量を含み得ることが理解される。

いくつかの実施形態では、本発明のプロドラッグは、オメガ３脂肪酸にコンジュゲートされた薬物（例えば、カバジタキセル、エベロリムス、ドセタキセルなど）を含む。本発明に従って任意のオメガ３脂肪酸を使用することができる。オメガ３脂肪酸の例には、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびα－リノレン酸（ＬＮＡ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の薬物コンジュゲート（ＤＨＡ－カバジタキセル、ＤＨＡ－エベロリムス、ＤＨＡ－ドセタキセルなど）は、それを必要とするヒトにおけるがんの治療に有用である。がんは、ドセタキセル、カバジタキセル、エベロリムスなどに感受性の任意の種類のがんとすることができる。がんの例には、乳がん、卵巣がん、肺がん、頭頸部がん、結腸がん、膵臓がん、黒色腫、脳がん、前立腺がん、および腎臓がんが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本発明は、オメガ３脂肪酸にコンジュゲートされたエベロリムスを含むプロドラッグ化合物を提供する。いくつかの実施形態では、オメガ３脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびα－リノレン酸（ＬＮＡ）から選択される。

いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトアルブミンで安定化されたナノ粒子としてＤＨＡ－ドセタキセル、ＤＨＡ－カバジタキセル、ＤＨＡ－エベロリムスなどの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＤＨＡ－ドセタキセルまたはＤＨＡ－カバジタキセルまたはＤＨＡ－エベロリムスなどの有効量は、がんの治療に有効な任意の量である。

これらのナノ粒子製剤の利点は、ヒトアルブミンで安定化された実質的に安定した水不溶性プロドラッグが、最小限のオストワルド熟成でまたはオストワルド熟成なしで作製されることである。これらの組成物は、緩徐注入もしくはボーラス注入によって、または他の非経口もしくは経口送達経路によってナノ粒子または懸濁液の形態で送達することができる非常に低い毒性の薬理活性薬剤を提供することが観察されている。いくつかの実施形態では、これらのナノ粒子は、４００ｎｍ未満、好ましくは２００ｎｍ未満、より好ましくは１４０ｎｍ未満の粒径を有し、親水性タンパク質がナノ粒子の表面に吸着している。これらのナノ粒子は異なる形態をとることができ、非晶質粒子または結晶粒子として存在することができる。

実質的に不溶性とは、２５℃で０．５ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ未満、特には０．０５ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する物質を意味する。

粒子安定性に対する最大の効果は、物質が２５℃で０．２μｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する場合に観察される。好ましい実施形態では、物質は、０．００１μｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍｌの範囲の溶解性を有する。

水性媒体中に分散した固体ナノ粒子を形成するために、いくつかの実施形態では、実質的に水不溶性の医薬プロドラッグ物質および任意選択でオストワルド熟成阻害剤を、好適な溶媒（例えば、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルピロリジノンなど、ならびにそれらのうちのいずれか２つ以上の混合物）中に溶解させる。

次の段階では、いくつかの実施形態では、固体ナノ粒子を作製するために、タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）が（水相中に）添加されて、安定したナノ液滴を形成するための安定剤または乳化剤の役割を果たす。タンパク質は、約０．０５～２５％（ｗ／ｖ）の範囲内、より好ましくは約０．５％～１０％（ｗ／ｖ）の範囲内の濃度で添加される。

次の段階では、いくつかの実施形態では、固体ナノ粒子を作製するために、高圧下および高剪断力下での均質化によりエマルションが形成される。かかる均質化は、典型的には、約３，０００～最大３０，０００ｐｓｉの範囲の圧力で動作する、高圧ホモジナイザー内で好都合に実行される。好ましくは、かかるプロセスは、約６，０００～最大２５，０００ｐｓｉの範囲の圧力で実行される。結果として得られたエマルションは、実質的に水不溶性の医薬物質、任意選択でオストワルド熟成阻害剤、および他の薬剤を含む非水溶媒の非常に小さいナノ液滴を含む。許容される均質化法には、高圧均質化、高剪断混合器、超音波処理、高剪断インペラなどの高剪断およびキャビテーションを付与するプロセスが含まれる。

最後に、いくつかの実施形態では、固体ナノ粒子を作製するために、溶媒を減圧下で蒸発させて、実質的に水不溶性の医薬プロドラッグ物質、任意選択で固体形態のオストワルド熟成阻害剤、およびタンパク質の固体ナノ粒子から成るコロイド系を得る。許容される蒸発法は、回転式蒸発器、流下膜式蒸発器、噴霧乾燥機、凍結乾燥機などの使用を含む。溶媒を蒸発させた後、液体懸濁液を乾燥させて、薬理活性薬剤およびタンパク質を含む粉末を得ることができる。結果として得られた粉末を、任意の好都合な時点で、好適な水性媒体、例えば、生理食塩水、緩衝生理食塩水、水、緩衝水性媒体、アミノ酸溶液、ビタミン溶液、炭水化物溶液など、ならびにそれらのうちのいずれか２つ以上の組み合わせに再分散させて、哺乳動物に投与することができる懸濁液を得ることができる。この粉末を得るために企図された方法には、フリーズドライ、噴霧乾燥などが含まれる。

本発明の特定の実施形態によれば、実質的に水不溶性の医薬プロドラッグ物質および任意選択でオストワルド熟成のためのオストワルド熟成阻害剤を含む異常に小さいサブミクロン固体粒子、すなわち、粒径２００ナノメートル未満の粒子を形成するための方法が提供される。かかる粒子は、液体懸濁液の形態で使用前に滅菌濾過することができる。本発明の製剤化プロセスの最終生成物（すなわち、実質的に水不溶性の医薬物質粒子）を滅菌濾過する能力は、高濃度のタンパク質（例えば、血清アルブミン）を含む分散液を、オートクレーブ法などの従来の手段によって滅菌することが不可能であるため、非常に重要である。

いくつかの実施形態では、実質的に水不溶性の医薬物質の滅菌濾過可能な固体ナノ粒子（すなわち、２００ｎｍ未満の粒子）を得るために、実質的に水不溶性の医薬プロドラッグ物質および任意選択でオストワルド熟成阻害剤を、最初に、実質的に水不混和性の有機溶媒（例えば、約５％未満の水溶解度を有する溶媒、例えば、クロロホルムなど）中に高濃度で溶解させ、それにより、実質的に水不溶性のプロドラッグ物質、任意選択でオストワルド熟成阻害剤、および他の薬剤を含む油相が形成される。好適な溶媒は、上に記載されるものである。次に、水混和性有機溶媒（例えば、約１０％超の水溶解度を有する溶媒、例えば、エタノールなど）を、全有機相の約１％～９９％ｖ／ｖの範囲、より好ましくは約５％～２５％ｖ／ｖの範囲の最終濃度で油相に添加する。水混和性有機溶媒は、酢酸エチル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルピロリジノンなどの溶媒から選択することができる。あるいは、水不混和性溶媒と水混和性溶媒との混合物を最初に調製し、その後、実質的に水不溶性の医薬プロドラッグ物質、任意選択でオストワルド熟成阻害剤、および他の薬剤を混合物中に溶解させる。有機相中の水混和性溶媒が有機相と水相との間の界面上で滑沢剤の役割を果たし、均質化中に微細な水中油エマルションの形成をもたらすと考えられる。

次の段階では、いくつかの実施形態では、オストワルド成長が減少した実質的に水不溶性の医薬物質の固体ナノ粒子の形成のために、ヒト血清アルブミンまたは上述の任意の他の好適な安定剤を水性媒体中に溶解させる。この構成要素は、安定したナノ液滴の形成のための乳化剤の役割を果たす。任意選択で、十分な量の第１の有機溶媒（例えば、クロロホルム）を水相中に溶解させて、それを飽和濃度に近づける。有機相の相分画が約０．５％～１５％ｖ／ｖ、より好ましくは１％～８％ｖ／ｖになるように、別個の測定された量の有機相（この時点で実質的に水不溶性の医薬物質、第１の有機溶媒、および第２の有機溶媒を含む）を飽和水相に添加する。次に、微小液滴およびナノ液滴から成る混合物を、低剪断力で均質化することによって形成する。これは、例えば、約２，０００～最大約１５，０００ｒｐｍの範囲で動作する従来の実験室ホモジナイザーを用いて、当業者が容易に識別することができる様々な方法で達成することができる。その後、高圧下（すなわち、約３，０００～最大３０，０００ｐｓｉの範囲内）で均質化する。結果として得られた混合物は、水性タンパク質溶液（例えば、ヒト血清アルブミン）、実質的に水不溶性の医薬プロドラッグ物質、ならびに任意選択でオストワルド熟成阻害剤、他の薬剤、第１の溶媒、および第２の溶媒を含む。最後に、溶媒を真空下で急速に蒸発させて、極小ナノ粒子（すなわち、粒径約２０ｎｍ～２００ｎｍの範囲の粒子）の形態であり、それ故に、滅菌濾過することができるコロイド分散系（実質的に水不溶性の医薬プロドラッグ物質および任意選択でオストワルド熟成阻害剤および他の薬剤およびタンパク質を有する固体）を得る。粒子の好ましい粒径範囲は、製剤および動作パラメータに応じて、約２０ｎｍ～１７０ｎｍである。

いくつかの実施形態では、本発明により調製された固体ナノ粒子は、それから水を除去することによって、例えば、好適な温度－時間プロファイルでの凍結乾燥によって、粉末形態にさらに変換されてもよい。タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）自体が抗凍結剤の役割を果たし、粉末は、マンニトール、スクロース、トレハロース、グリシンなどの従来の抗凍結剤の使用を必要とすることなく、水、生理食塩水、または緩衝液を添加することによって容易に再構成される。必要ではないものの、従来の抗凍結剤の添加が所望される場合、それが本発明の製剤に添加されてもよいことが当然理解される。実質的に水不溶性の医薬物質を含む固体ナノ粒子は、高用量の薬理活性薬剤の比較的小さい体積での送達を可能にする。

本発明のこの実施形態によれば、実質的に水不溶性の医薬物質を含む固体ナノ粒子は、約２ミクロン以下の断面直径を有する。１ミクロン未満の断面直径がより好ましい一方で、０．２２ミクロン未満の断面直径が静脈内投与経路に現在最も好ましい。

本発明による安定剤（生体適合性ポリマー）としての使用のために企図されるタンパク質には、アルブミン（３５個のシステイン残基を含む）、免疫グロブリン、カゼイン、インスリン（６個のシステインを含む）、ヘモグロビン（α２ β２単位当たり６個のシステイン残基を含む）、リゾチーム（８個のシステイン残基を含む）、免疫グロブリン、α－２－マクログロブリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フィブリノーゲン、リパーゼなどが挙げられる。タンパク質、ペプチド、酵素、抗体、およびそれらの組み合わせは、本発明における使用のために企図される安定剤の一般的なクラスである。

使用に現在好ましいタンパク質は、アルブミンである。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は最も豊富な血漿タンパク質であり（約６４０μＭ）、ヒトに対して非免疫原性である。このタンパク質は、脂肪酸、ビリルビン、チロキシン、胆汁酸、およびステロイドを含む広範囲の疎水性低分子リガンドに結合する顕著な能力を主に特徴とし、それは、これらの化合物の可溶化剤および輸送体としての役割を果たし、いくつかの事例では、遊離濃度の重要な緩衝を提供する。ＨＳＡは、内因性リガンドの結合位置と重複する２つの主要部位における多種多様な薬物にも結合する。タンパク質は、３つの相同ドメイン（Ｉ～ＩＩＩ）を含む６６ｋＤのらせん状モノマーであり、これらは各々、ＡサブドメインおよびＢサブドメインから成る。リン光偏光技法を使用した中性溶液中のエリトロシン－ウシ血清アルブミン複合体についての測定結果は、ナノ秒から数ミリ秒の時間範囲でのＢＳＡ溶液中の大きいタンパク質セグメントの独立した動きの不在と一致する。これらの測定結果は、ヒト血清アルブミンの結晶構造と同様に、ＢＳＡ中性溶液中のアルブミンのハート型構造（８ｎｍ×８ｎｍ×８ｎｍ×３．２ｎｍ）を支持する。アルブミンの別の利点は、薬物を腫瘍部位に輸送する能力である。特異的抗体を利用して、ナノ粒子を特定の位置に標的することもできる。ＨＳＡは、残基Ｃｙｓ３４として遊離スルフヒドリル基を１つのみ含み、全ての他のＣｙｓ残基はジスルフィド結合で架橋されている（ＳｕｇｉｏＳ，ｅｔａｌ．，Ｃｒｙｓｔａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｈｕｍａｎｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎａｔ２．５Ａｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ．ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ１９９９；１２：４３９－４４６）。

本発明の組成物を調製する際に、多種多様な有機媒体を用いて、実質的に水不溶性の医薬物質を溶解させることができる。本発明の実施における使用のために企図される有機媒体の特に好ましい組み合わせは、典型的には、約２００℃以下の沸点を有し、より高分子量（より低揮発性）の有機媒体に加えて、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼンなどの揮発性液体（すなわち、薬理活性薬剤に対して高溶解度を有し、かつ用いられる他の有機媒体中で可溶性である溶媒）を含む。他の有機媒体に添加されると、これらの揮発性添加剤は、薬理活性薬剤を有機媒体中に溶解させるのに役立つ。このステップが通常多大な時間を必要とするため、これは望ましいことである。溶解後、揮発性成分が蒸発により（任意選択で真空下で）除去されてもよい。

本発明により調製された固体ナノ粒子製剤は、ある特定のキレート剤をさらに含み得る。製剤に添加される生体適合性キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ－（ヒドロキシエチル）－エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、トリエタノールアミン、８－ヒドロキシキノリン、クエン酸、酒石酸、リン酸、グルコン酸、サッカリン酸、チオジプロピオン酸、アセトンジカルボン酸、ジ（ヒドロキシエチル）グリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、グリセリン、ソルビトール、ジグリム、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択することができる。

本発明により調製されたナノ粒子製剤は、アスコルビン酸誘導体、例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、パルミチン酸レチニル；チオール誘導体、例えば、チオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、シスチン、ジチオエリスレイトール、ジチオスレイトール、グルタチオン；トコフェロール；没食子酸プロピル；ブチル化ヒドロキシアニソール；ブチル化ヒドロキシトルエン；亜硫酸塩、例えば、硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムから選択することができるある特定の抗酸化剤をさらに含み得る。

本発明により調製されたナノ粒子製剤は、所望される場合、ある特定の防腐剤をさらに含み得る。本発明の製剤に添加するための防腐剤は、フェノール、クロロブタノール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、および塩化セチルピリジニウムから選択することができる。

上に記載されるように調製された実質的に水不溶性の医薬プロドラッグ物質および任意選択でオストワルド熟成阻害剤を含む固体ナノ粒子は、生体適合性水性液体中の懸濁液として送達することができる。この液体は、水、生理食塩水、適切な緩衝液を含む溶液、アミノ酸、糖、タンパク質、炭水化物、ビタミン、または脂肪などの栄養剤を含む溶液などから選択され得る。

長期貯蔵安定性を増加させるために、固体ナノ粒子製剤を、スクロース、マンニトール、トレハロースなどの１つ以上の保護剤の存在下で凍結させて凍結乾燥させてもよい。凍結乾燥させた固体ナノ粒子製剤の再水和時に、懸濁液は、以前に装填された実質的に水不溶性の医薬物質および粒径を本質的に全て保持する。再水和は、単に精製水または滅菌水または０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース溶液を添加し、その後、懸濁液を穏やかに旋回させることによって達成される。固体ナノ粒子製剤中の実質的に水不溶性の医薬物質の効力は、凍結乾燥および再構築後に失われない。

いくつかの実施形態では、本発明の固体ナノ粒子製剤は、プロドラッグを作製するための親薬物分子の修飾および任意選択で１つ以上のオストワルド熟成阻害剤の添加に起因して、オストワルド熟成を受ける傾向がより低く、先行技術で開示される製剤よりも溶液中で安定していることが示されている。本発明において、様々なオストワルド熟成阻害剤組成物、粒径、および実質的に水不溶性の医薬物質のタンパク質に対する比率を有する本発明の固体ナノ粒子製剤の有効性は、細胞増殖活性のためのヒト細胞株および動物モデルなどの様々な系で調査された。

いくつかの実施形態では、本発明の固体ナノ粒子製剤は、遊離形態で投与される実質的に水不溶性の医薬物質よりも低毒性であることが示されている。さらに、異なる肉腫を有するマウスおよび腫瘍を有しない健常マウスの体重に対する、固体ナノ粒子製剤および遊離形態での様々な実質的に水不溶性の医薬物質の影響が調査された。

本発明は、本明細書に開示される活性物質を含む組成物を用いた治療法も企図する。好ましくは、これらの組成物には、活性化合物または物質のうちの１つ以上の治療有効量を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物が含まれる。いくつかの実施形態では、治療される疾患または状態は、がんである。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」担体という用語は、非毒性、不活性固体、半固体液体充填剤、希釈剤、封入材料、任意の種類の製剤補助剤、または単に生理食塩水などの滅菌水性媒体を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例は、糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐薬ワックス、油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油、グリコール、例えば、プロピレングリコール、ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール、エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、寒天、緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー溶液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性相溶性物質である。

湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤、および抗酸化剤も、製剤者の判断に従って本組成物中に存在することができる。薬学的に許容される抗酸化剤の例には、水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アロハ－トコフェロールなど、金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、単回用量または分割用量で対象に投与される本発明の活性化合物の総１日用量は、例えば、０．０１～２５ｍｇ／ｋｇ体重またはより通常は０．１～１５ｍｇ／ｋｇ体重の量とすることができる。単回用量組成物は、１日用量を構成するようにかかる量またはそれらの約数を含み得る。概して、本発明による治療レジメンは、かかる治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物に、１日当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇの本発明の活性物質を、複数回用量で、または１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、もしくは１０００ｍｇの単回用量で投与することを含む。

本発明の活性薬剤は、単独で、または１つ以上の医薬活性薬剤もしくは治療と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の医薬活性薬剤は、対象におけるがんの治療に有用である。追加の治療には、手術、放射線療法などのがんの典型的な治療が含まれ得る。

経口投与用の液体剤形には、水、等張溶液、または生理食塩水などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含む、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれ得る。かかる組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤も含み得る。

注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、例えば、１，３－ブタンジオール溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルションである場合もある。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、ＵＳＰ、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の調製に使用される。

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。

薬物の直腸投与用の坐薬は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体になり、それ故に、直腸内で融解し、薬物を放出するココアバターおよびポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、ゲルキャップ剤、および顆粒剤が含まれ得る。かかる固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。かかる剤形は、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤も含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤および丸薬は、腸溶性コーティングおよび他の放出制御性コーティングでさらに調製することができる。

同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられる場合もある。

活性化合物は、上記の１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態とすることもできる。錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、任意選択で不透明化剤を含んでもよく、それらが、任意選択で遅延様式で、腸管でのみ、または好ましくは腸管のある特定の部分でのみ活性成分を放出する組成のものとすることもできる。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤がさらに含まれる。経皮パッチ剤は、活性化合物の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横断する化合物の流動を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御することができる。軟膏、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含み得る。

一実施形態では、治療用化合物は、経皮送達される。本明細書で使用される「経皮送達」という用語は、医薬組成物を皮膚に局所投与することを意味し、活性成分またはその薬学的に許容される塩が治療有効量で経皮送達されるようになる。

いくつかの実施形態では、経皮適用される組成物は、吸収促進剤をさらに含む。本明細書で使用される「吸収促進剤」という用語は、薬物の経皮吸収を増強する化合物を意味する。これらの物質は、皮膚浸透促進剤、加速剤、アジュバント、および吸着促進剤と称されることもある。様々な吸収促進剤が経皮薬物送達に有用であることが知られている。米国特許第５，２３０，８９７号、同第４，８６３，９７０号、同第４，７２２，９４１号、および同第４，９３１，２８３号は、経皮組成物および局所投与に使用されるいくつかの代表的な吸収促進剤を開示している。いくつかの実施形態では、吸収促進剤は、Ｎ－ラウロイルサルコシン、オクチル硫酸ナトリウム、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、オレイン酸グリセリル、またはラウリルスルホ酢酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、本組成物は、重量／体積（ｗ／ｖ）基準で、吸収促進剤を約１～２０％、１～１５％、１～１０％、または１～５％の量で含む。いくつかの実施形態では、皮膚または粘膜に浸透する治療薬の能力をさらに増強するために、本組成物は、界面活性剤、アゾン様化合物、アルコール、脂肪酸もしくはエステル、または脂肪族チオールも含むことができる。

いくつかの実施形態では、経皮組成物は、１つ以上の追加の賦形剤をさらに含むことができる。好適な賦形剤には、可溶化剤（例えば、Ｃ_２－Ｃ_８アルコール）、保湿剤または湿潤剤（例えば、グリセロール［グリセリン］、プロピレングリコール、アミノ酸およびその誘導体、ポリアミノ酸およびその誘導体、ならびにピロリドンカルボン酸およびその塩および誘導体）、界面活性剤（例えば、ラウレス硫酸ナトリウムおよびモノラウリン酸ソルビタン）、乳化剤（例えば、セチルアルコールおよびステアリルアルコール）、増粘剤（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびアクリルポリマー）、ならびに製剤基剤または担体（例えば、軟膏基剤としてポリエチレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例として、本組成物の基剤または担体は、エタノール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００）、および任意選択で水性液体（例えば、等張リン酸緩衝生理食塩水）を含むことができる。

本発明の方法は、インビトロ用途およびインビボ用途の両方のために本明細書で特定される化合物を用いる。インビボ用途の場合、本発明の化合物は、投与のために薬学的に許容される製剤に組み込むことができる。当業者であれば、本発明の化合物がそのように使用される際に好適な投薬量レベルを容易に決定することができる。

例示的な薬学的に許容される担体には、経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与などに好適な担体が含まれる。クリーム剤、ローション剤、錠剤、分散性粉末剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキシル剤、滅菌水性または非水性溶液、懸濁液、またはエマルションなどの形態での投与が企図される。

経口液体の調製の場合、好適な担体には、任意選択で、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの添加剤を含む、エマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤などが挙げられる。

非経口投与用の流体の調製の場合、好適な担体には、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁液、またはエマルションが含まれる。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブ油およびトウモロコシ油、ゼラチン、ならびに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。かかる剤形は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含み得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、組成物中に滅菌剤を組み込むことによって、組成物を放射線照射することによって、または組成物を加熱することによって滅菌され得る。それらは、使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体の形態で製造することもできる。本活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。

治療は、様々な「単位用量」を含み得る。単位用量は、その投与、例えば、適切な経路および治療レジメンに関連して所望の応答をもたらすように計算された所定の量の治療組成物を含むものとして定義される。投与される量、ならびに特定の経路および製剤は、当業者の技能の範囲内である。治療される対象、具体的には、対象の状態および所望の保護も重要である。単位用量は、単回注射として投与される必要はないが、設定された期間にわたる持続注入を含み得る。

本明細書に提供される実施例は、いかようにも本発明の範囲をいかなる方法でも限定または制限することを意図するものではなく、本発明の技術を実施するためにのみ利用されなければならない条件、パラメータ、試薬、または出発材料を提供するものと解釈されるべきではない。

実施例１．ヒト血清アルブミンに対する乳化の影響
有機相を、３．５ｍＬのクロロホルムと０．６ｍＬの無水エタノールを混合することによって調製した。４％ヒトアルブミン溶液を、２ｇのヒトアルブミン（Ｓｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈＣｏ、ＵＳＡ）を５０ｍＬの滅菌Ｉ型水中に溶解させることによって調製した。ヒトアルブミン溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム溶液のいずれかを滅菌水中に添加することによって、６．０～６．７に調整した。上記の有機溶液をアルブミン相に添加し、混合物を、ＩＫＡホモジナイザー（ＩＫＡＷｏｒｋｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて６０００～１００００ＲＰＭで予め均質化した。結果として得られたエマルションを高圧均質化（ＡｖｅｓｔｉｎＩｎｃ、ＵＳＡ）に供した。圧力を２０，０００～３０，０００ｐｓｉの間で変化させ、乳化プロセスを５～８回続けた。均質化中、エマルションを、温度制御された熱交換器（Ｊｕｌａｂｏ、ＵＳＡ）からホモジナイザーを通して冷却剤を循環させることによって、５℃～１０℃に冷却した。これにより、均質かつ極めて微細な水中油エマルションを得た。その後、エマルションを回転式蒸発器（Ｂｕｃｈｉ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に移し、急速に蒸発させてアルブミン溶液を得て、高圧均質化に供した。蒸発器圧力を真空ポンプ（Ｗｅｌｃｈ）で蒸発中に１～５ｍｍＨｇに設定し、蒸発中の浴温を３５℃に設定した。

アルブミン溶液の粒径を、ＭａｌｖｅｒｎのＺｅｔａｓｉｚｅｒを用いた光子相関分光法によって決定した。２つのピークが存在し、１つは５～８ｎｍ前後であり、他方は１２０～１４０ｎｍ前後であることが観察された。５～８ｎｍ前後のピークは９９体積％近くを含み、１２０～１４０ｎｍ前後のピークは１体積％未満しか有しなかった（図９）。対照として、４％ヒト血清溶液中での粒径分布を測定した。粒径分布は、５～８ｎｍ前後のピークを１つの有した（図１０）。これらの研究は、水中油エマルション中でのアルブミン溶液の均質化により、アルブミン分子の２～３パーセント未満しか変性により凝集しないことを示す。

実施例２．不安定な固体カバジタキセルナノ粒子の調製
有機溶液を、６００ｍｇのカバジタキセル（ＰｏｌｙｍｅｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＴＸ，ＵＳＡ）を２．７ｍＬのクロロホルム（ＳｐｅｃｔｒｕｍＣｈｅｍｉｃａｌ、ＮＪ，ＵＳＡ）と０．３ｍＬの無水エタノール（ＳｐｅｃｔｒｕｍＣｈｅｍｉｃａｌ、ＮＪ，ＵＳＡ）との混合物中に溶解させることによって調製した。５％ヒトアルブミン溶液を、９．４ｍＬの２５％ヒトアルブミン（ＧｒｉｆｏｌｓＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ＣＡ，ＵＳＡ）を３７．６ｍＬの注射用水（ＲｏｃｋｙＭｏｕｎｔａｉｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、ＵＴ，ＵＳＡ）中に希釈することによって調製した。アルブミン溶液のｐＨはおよそ７．０であり、さらにｐＨを調整することなく使用した。

上記の有機溶液をアルブミン相に添加し、混合物を、高剪断ホモジナイザー（ＩＫＡＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．、ＮＣ，ＵＳＡ）を用いて１０，０００ＲＰＭで均質化した。その後、粗エマルションを高圧均質化（ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓＣｏｒｐ．、ＭＡ，ＵＳＡ）に２０，０００ｐｓｉで４回供し、流体経路チューブを氷浴に通すことによってエマルションを約２～４℃に冷却した後、プロセス流に再循環させた。これにより、均質かつ極めて微細な水中油エマルションが得られ、これを収集し、回転式蒸発器（ＹａｍａｔｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．、ＣＡ，ＵＳＡ）に一度に移し、真空ポンプ（ＬｅｙｂｏｌｄＵＳＡ，Ｉｎｃ．、ＰＡ，ＵＳＡ）で設定した２４ｍｍＨｇの初期圧力で、かつ浴温を３５℃に維持して、急速に蒸発させて、ナノ粒子懸濁液を得た。

少量の目に見える固体粒子を有するオフホワイトのわずかに半透明の懸濁液を得た。懸濁液の粒径を粒径分析器（ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＩＮ，ＵＳＡ）でのレーザー回折によって決定し、８３ｎｍのｄ_５０粒径で５９～１１４ｎｍ（それぞれ、ｄ_１０およびｄ_９０）の粒径分布を有するナノ粒子が形成されたことが分かった。懸濁液をアリコートに分割し、冷蔵温度および室温で保管し、２４時間後、両試料ともに少量の微細な沈殿物が容器の底に沈降したことを示した。両試料の粒径分析は、８８ｎｍのｄ_５０粒径で６１～１２９ｎｍ（それぞれ、ｄ_１０およびｄ_９０）の同様の分布を示した。２４時間後のｄ_９９粒径は、１４２ｎｍから１６４ｎｍに変化した。上記の組成物を含む製剤を、オストワルド熟成により不安定であり、それ故に、滅菌濾過およびさらなる開発には適していないとみなした。

実施例３．ＤＨＡ－カバジタキセルの安定した固体ナノ粒子の調製
有機相を、７９６ｍｇのＤＨＡ－カバジタキセル（ＲａｔｉｏｎａｌＬａｂｓＰｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｔｅｌｇａｎａ，Ｉｎｄｉａ）を窒素雰囲気（ＭａｔｈｅｓｏｎＴｒｉ－Ｇａｓ、ＴＸ，ＵＳＡ）下で３．１５ｍＬのクロロホルム（ＳｐｅｃｔｒｕｍＣｈｅｍｉｃａｌ、ＮＪ，ＵＳＡ）と０．３５ｍＬの無水エタノール（ＳｐｅｃｔｒｕｍＣｈｅｍｉｃａｌ、ＮＪ，ＵＳＡ）との混合物中に溶解させることによって調製し、これらの溶媒には窒素ガスを事前に散布した。５％ヒトアルブミン溶液を、９．３ｍＬの２５％ヒトアルブミン（ＧｒｉｆｏｌｓＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ＣＡ，ＵＳＡ）を３７．２ｍＬの注射用水（ＲｏｃｋｙＭｏｕｎｔａｉｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、ＵＴ，ＵＳＡ）中に希釈することによって調製し、これらの材料を、それぞれ、真空脱気し、窒素ガスを散布した。

上記の有機溶液をアルブミン相に添加し、混合物を、窒素層下で高剪断ホモジナイザー（ＩＫＡＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．、ＮＣ，ＵＳＡ）を用いて１０，０００ＲＰＭで均質化した。その後、粗エマルションを高圧均質化（ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓＣｏｒｐ．、ＭＡ，ＵＳＡ）に２０，０００ｐｓｉで４回供し、氷水中に浸した熱交換コイルに通すことによってエマルションを約４℃に冷却した後、プロセス流に再循環させ、プロセス流を陽圧窒素層下に保持した。これにより、均質かつ極めて微細な水中油エマルションが得られ、これを収集し、回転式蒸発器（ＹａｍａｔｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．、ＣＡ，ＵＳＡ）に一度に移し、真空ポンプ（ＬｅｙｂｏｌｄＵＳＡ，Ｉｎｃ．、ＰＡ，ＵＳＡ）で設定した２７ｍｍＨｇの初期圧力で、かつ浴温を４０℃に維持して、急速に蒸発させて、ナノ粒子懸濁液を得た。

薄黄色の非常に半透明の懸濁液を得て、ＨＰＬＣアッセイ（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐ．、ＭＡ，ＵＳＡ）によって１４．５ｍｇ／ｍＬであると決定し、その後、２５％ヒトアルブミンおよび注射用水で７．０ｍｇ／ｍＬに希釈して、最終生成物中５％ヒトアルブミンにした。希釈した懸濁液を、０．４５μｍフィルターユニット、その後、０．２２μｍフィルターユニット（ＣｅｌｌｔｒｅａｔＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｒｏｄｕｃｔｓ、ＭＡ，ＵＳＡ）に通して連続的に滅菌濾過した。薄黄色の非常に半透明の粒子を含まない懸濁液を得た。懸濁液の粒径をＺｅｔａｓｉｚｅｒＮａｎｏ（ＭａｌｖｅｒｎＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ、ＭＡ，ＵＳＡ）での光相関分光法によって決定し、０．１６４の多分散性指数で４８ｎｍのＺ平均粒径を有するナノ粒子が形成されたことが分かった。バイアルに１０ｍｇのドコサヘキセノエートカバジと同等の体積を充填し、凍結乾燥させた。バイアルを水で５ｍｇ／ｍＬに再構成し、粒径が０．１６７の多分散性指数で４８ｎｍのＺ平均を有することが分かった。懸濁液のアリコートを４℃および２５℃で２４時間保持し、それぞれ、４８ｎｍ（０．１６１）および５０ｎｍ（０．１４４）のＺ平均粒径および多分散性であった。

実施例４．不安定な固体エベロリムスナノ粒子の調製
有機溶液を、６０１ｍｇのエベロリムス（ＢｒｉｇｈｔＧｅｎｅＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＴｅｃｈＣｏ．Ｌｔｄ．、Ｓｕｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ）を２．７ｍＬのクロロホルム（ＳｐｅｃｔｒｕｍＣｈｅｍｉｃａｌ、ＮＪ，ＵＳＡ）と０．３ｍＬの無水エタノール（ＳｐｅｃｔｒｕｍＣｈｅｍｉｃａｌ、ＮＪ，ＵＳＡ）との混合物中に溶解させることによって調製した。５％ヒトアルブミン溶液を、９．４ｍＬの２５％ヒトアルブミン（ＧｒｉｆｏｌｓＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ＣＡ，ＵＳＡ）を３７．６ｍＬの注射用水（ＲｏｃｋｙＭｏｕｎｔａｉｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、ＵＴ，ＵＳＡ）中に希釈することによって調製した。アルブミン溶液のｐＨはおよそ７．３であり、調整することなく使用する。

上記の有機溶液をアルブミン相に添加し、混合物を、高剪断ホモジナイザー（ＩＫＡＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．、ＮＣ，ＵＳＡ）を用いて１０，０００ＲＰＭで均質化した。その後、粗エマルションを高圧均質化（ＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓＣｏｒｐ．、ＭＡ，ＵＳＡ）に２０，０００ｐｓｉで４回供し、流体経路チューブを氷浴に通すことによってエマルションを約２～４℃に冷却した後、プロセス流に再循環させた。これにより、均質かつ極めて微細な水中油エマルションが得られ、これを収集し、回転式蒸発器（ＹａｍａｔｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＡｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．、ＣＡ，ＵＳＡ）に一度に移し、真空ポンプ（ＬｅｙｂｏｌｄＵＳＡ，Ｉｎｃ．、ＰＡ，ＵＳＡ）で設定した２２ｍｍＨｇの初期圧力で、かつ浴温を３５℃に維持して、急速に蒸発させて、ナノ粒子懸濁液を得た。

大量の目に見える粒子固体を含むオフホワイトのわずかに半透明の懸濁液を得た。懸濁液の粒径を粒径分析器（ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＩＮ，ＵＳＡ）でのレーザー回折によって決定し、１２３ｎｍのｄ_５０粒径で９６～１５７ｎｍ（それぞれ、ｄ_１０およびｄ_９０）の粒径分布を有するナノ粒子が形成されたことが分かった。懸濁液をアリコートに分割し、冷蔵条件および室温で保管し、２４時間後、両試料ともに目に見える沈殿物が容器の底に沈降したことを示した。両試料の粒径分析は、１３８ｎｍのｄ_５０粒径で７７～２６４ｎｍ（ｄ_１０およびｄ_９０）の同様の分布を示した。２４時間後のｄ_９９粒径は、１８８ｎｍから４２７ｎｍに変化した。上記の組成物を含む製剤を、オストワルド熟成により不安定であり、それ故に、滅菌濾過およびさらなる開発には適していないとみなした。

実施例５．ＤＨＡ－エベロリムスの安定した固体ナノ粒子の調製
有機相を、４０７ｍｇのＤＨＡ－エベロリムス（ＲａｔｉｏｎａｌＬａｂｓＰｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｔｅｌｇａｎａ，Ｉｎｄｉａ）を窒素雰囲気（ＭａｔｈｅｓｏｎＴｒｉ－Ｇａｓ、ＴＸ，ＵＳＡ）下で１．８ｍＬのクロロホルム（ＳｐｅｃｔｒｕｍＣｈｅｍｉｃａｌ、ＮＪ，ＵＳＡ）と０．２ｍＬの無水エタノール（ＳｐｅｃｔｒｕｍＣｈｅｍｉｃａｌ、ＮＪ，ＵＳＡ）との混合物中に溶解させることによって調製し、これらの溶媒には窒素ガスを事前に散布した。５％ヒトアルブミン溶液を、９．６ｍＬの２５％ヒトアルブミン（ＧｒｉｆｏｌｓＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ＣＡ，ＵＳＡ）を３８．４ｍＬの注射用水（ＲｏｃｋｙＭｏｕｎｔａｉｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、ＵＴ，ＵＳＡ）中に希釈することによって調製し、これらの材料を、それぞれ、真空脱気し、窒素ガスを散布した。

黄色の非常に半透明な懸濁液を得て、ＨＰＬＣアッセイ（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐ．、ＭＡ，ＵＳＡ）によって５．１ｍｇ／ｍＬであると決定し、その後、１．０μｍ前置フィルターおよび０．２２μｍフィルターユニット（ＣｅｌｌｔｒｅａｔＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｒｏｄｕｃｔｓ、ＭＡ，ＵＳＡ）に通して希釈せずに滅菌濾過した。黄色の非常に半透明の粒子を含まない懸濁液を得た。懸濁液の粒径をＺｅｔａｓｉｚｅｒＮａｎｏ（ＭａｌｖｅｒｎＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ、ＭＡ，ＵＳＡ）での光相関分光法によって決定し、０．１７８の多分散性指数で５８ｎｍのＺ平均粒径を有するナノ粒子が形成されたことが分かった。室温（２０～２５℃）で２４時間保持した試料が６２ｎｍのＺ平均粒径および０．１６５の多分散性指数を有することが分かった。

Claims

固体ナノ粒子を含む医薬組成物であって、前記固体ナノ粒子が、
ｉ）治療活性薬剤の有効量であって、前記治療活性薬剤が実質的に水不溶性のプロドラッグである、治療活性薬剤の有効量と、
ｉｉ）生体適合性ポリマーと、を含む、医薬組成物。
前記組成物が、水性媒体中に固体ナノ粒子の実質的に安定した滅菌濾過可能な分散液を含み、前記固体ナノ粒子が、前記実質的に水不溶性のプロドラッグまたはその混合物を含み、粒径分析器によって測定される、２２０ｎｍ未満の平均粒径を有し、前記組成物が、
（ａ）水および乳化剤として生体適合性ポリマーを含む水相と、オストワルド熟成をほとんどまたは全く受けていない前記水不溶性のプロドラッグ、水不混和性有機溶媒、任意選択で界面滑沢剤として水混和性有機溶媒を含む有機相とを合わせることと、
（ｂ）高圧ホモジナイザーを使用して水中油エマルションを形成することと、
（ｃ）前記水不混和性有機溶媒および前記水混和性有機溶媒を前記水中油エマルションから真空下で除去し、それにより、前記水性媒体中に前記生体適合性ポリマー乳化剤およびオストワルド熟成をほとんどまたは全く受けていない前記水不溶性のプロドラッグドラッグを含む固体ナノ粒子の実質的に安定した分散液を形成することと、を含むプロセスによって調製される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記実質的に水不溶性のプロドラッグが、カバジタキセル、エベロリムス、ドセタキセル、および同様のタキサンを含む親分子から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
前記実質的に水不溶性のプロドラッグが、カンプトセシン（トポテカン、イリノテカン、ＳＮ－３８、Ｓ３９６２５、およびＳ３８８０９）、ドキソルビシン、エリブリン、ラパマイシン、シタラビン、エトポシド、ポドフィロトキシン、テモゾロミド、メトトレキサート、フロクスウリジン、ゲムシタビン、マイトマイシン、リルゾール、クラドリビン、メルファラン、シドフォビル、フルベストラント、メルファラン、カンナビノイド（カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビノール、カンナビゲロール、テトラヒドロカンナビノール酸、カンナビジオール酸、カンナビクロメン、カンナビシクロール、カンナビバリン、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリン、カンナビクロメバリン、カンナビゲロバリン、カンナビゲロールモノメチルエーテル、カンナビエルソイン、およびカンナビシトラン）、アプレピタント、モルヒネ、およびヒドロコドンを含む親分子から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
前記生体適合性ポリマーが、ヒトアルブミンまたは組換えヒトアルブミンまたはＰＥＧ－ヒトアルブミンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
薬学的に許容される防腐剤またはその混合物をさらに含み、前記防腐剤が、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、および塩化セチルピリジニウムからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
生体適合性キレート剤をさらに含み、前記生体適合性キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ（ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、トリエタノールアミン、８－ヒドロキシキノリン、クエン酸、酒石酸、リン酸、グルコン酸、サッカリン酸、チオジプロピオン酸、アセトンジカルボン酸、ジ（ヒドロキシエチル）グリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、グリセリン、ソルビトール、ジグリム、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
抗酸化剤をさらに含み、前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、チオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、シスチン、ジチオエリスレイトール、ジチオスレイトール、グルタチオン、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、およびノルジヒドログアイアレチン酸からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
緩衝液をさらに含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
マンニトール、スクロース、およびトレハロースからなる群から選択される抗凍結剤をさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記固体ナノ粒子を含む前記水性媒体が、０．２２ミクロンフィルターに通して濾過することによって滅菌される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記医薬組成物がフリーズドライまたは凍結乾燥される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記プロドラッグがオメガ３脂肪酸にコンジュゲートされている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記プロドラッグが、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびα－リノレン酸（ＬＮＡ）からなる群から選択されるオメガ３脂肪酸にコンジュゲートされている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記プロドラッグが、ＤＨＡ－カバジタキセル、ＤＨＡ－エベロリムス、ＤＨＡ－ドセタキセル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
対象における疾患または状態を治療する方法であって、前記対象に請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
前記疾患または状態ががんである、請求項１６に記載の方法。
前記がんが、乳がん、卵巣がん、肺がん、頭頸部がん、結腸がん、膵臓がん、黒色腫、脳がん、前立腺がん、および腎臓がんからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
オメガ３脂肪酸にコンジュゲートされたエベロリムスを含む、プロドラッグ化合物。
前記オメガ３脂肪酸が、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびα－リノレン酸（ＬＮＡ）から選択される、請求項１９に記載のプロドラッグ。
前記オメガ３脂肪酸がＤＨＡである、請求項２０に記載のプロドラッグ。