CN115135319A - 用于治疗癌症和其他疾病的包含由白蛋白稳定的前药的纳米颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含固体纳米颗粒的药物组合物，其中所述固体纳米颗粒包含i)有效量的治疗活性剂，其中所述治疗活性剂是基本上水不溶性前药；和ii)生物相容性聚合物。

Description

用于治疗癌症和其他疾病的包含由白蛋白稳定的前药的纳米 颗粒
相关申请的交叉引用
本申请主张2019年11月5日提交的美国临时申请第62/931,048号的权益，其全部内容据此通过引用并入本文。
技术领域
本发明的领域涉及药物制剂，具体是用于治疗癌症和其他疾病的药物纳米颗粒组合物。
发明内容
在一些方面，本发明涉及用于治疗癌症和其他疾病的药物制剂，其包含由人白蛋白稳定的纳米颗粒。在一些实施例中，本发明提供组合疗法选择，其包括施用治疗量的由白蛋白稳定的前药纳米颗粒。
本发明人发现药物分子可以与脂肪酸共价缀合以产生高度水不溶性前药。高度亲脂性前药可通过合适的方法与人白蛋白组合，形成稳定的纳米颗粒制剂。
前药是指无毒性且药物动力学惰性的活性药物的衍生物。然而，在施用到体内后，前药可在体内转化为药理活性药物。前药酯基团的实例包括二十二碳六烯酸基、二十碳五烯酸基、α-亚麻酸基、油烯基、棕榈基、硬脂基、胆固醇基、鲸蜡硬脂基、十六烷基、月桂基、癸基、十一烷基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和邻苯二甲酰基。合适的前药酯基团和外部酸的其他实例可见于“作为新型递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，Higuchi和Stella著，美国化学学会系列研讨会第14卷，《美国化学学会(American Chemical Society)》(1975)中。
在一些情况下，例如，当卡巴他赛、依维莫司、多西他赛和类似药物分子与人白蛋白组合时，会形成纳米颗粒制剂。然而，在数小时内，这些纳米颗粒制剂经历奥斯特瓦尔德熟化并产生微米大小的颗粒，并且不适合作为肠胃外产品开发。然而，已发现当卡巴他赛、依维莫司和多西他赛的亲脂性前药通过合适的方法与人白蛋白组合时，可获得由人白蛋白稳定的稳定前药纳米颗粒。在由人白蛋白稳定的纳米颗粒前药中，由于前药分子的高度亲脂性，阻止了奥斯特瓦尔德熟化过程。
本发明涉及使用纳米颗粒前药改善多种药物的许多物理化学、生物制药和临床功效。前药的应用与其合成药物相同，但其具有增强的治疗特性。本发明还涉及含有所述前药的药物组合物。
在一些实施例中，纳米颗粒前药被设计为通过向肿瘤细胞递送更多治疗剂而向经常发生副作用的健康组织递送更少治疗剂来改善药物化疗的安全性和有效性。在一些实施例中，前药被设计成通过相对于正常组织优先靶向肿瘤而使抗癌作用最大化。例如，二十二碳六烯酸(DHA)-多西他赛或卡巴他赛或依维莫司是一种新型前药；DHA是一种普遍存在的脂肪酸，其对人类正常发育至关重要，并且已被欧洲监管机构和世界卫生组织批准用于外源性施用。根据本发明制备的纳米颗粒前药分散体表现出很少或没有由奥斯特瓦尔德熟化介导的颗粒生长。
在一些实施例中，前药的制剂基本上不含毒性溶剂(诸如乙醇和聚乙二醇)以及表面活性剂(诸如cremophor EL和聚山梨酯80)；是用于配制这种高度亲脂性分子的标准载剂。在一些实施例中，成品冻干产品可在0.9％的盐水中重构至最大浓度为5mg/ml，并且每周静脉内施用30分钟以上。由于不含表面活性剂，因此在药物施用时无需使用类固醇和抗组胺剂术前用药以及非PVC管和在线过滤系统。
在又一个实施例中，所提供的前药组合物包括药物和与药物具有共价键的脂肪酸，其中药物选自由以下组成的群组：紫杉烷(紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、拉罗他赛、TPI-287、奥他赛、米拉他赛、BMS-184476及其他)、喜树碱(拓扑替康、伊立替康、SN-38、S39625和S38809)、阿霉素、艾瑞布林、雷帕霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、鬼臼毒素、替莫唑胺、甲氨蝶呤、氟尿苷、吉西他滨、丝裂霉素、利鲁唑、克拉屈滨、美法仑、西多福韦、氟维司群、美法仑、大麻类(大麻二酚、四氢大麻酚、大麻酚、大麻萜酚、四氢大麻酚酸、大麻二醇酸、大麻色原烯、大麻环酚、次大麻酚、四氢次大麻酚、次大麻二酚、大麻色素、次大麻萜酚、大麻二酚单甲醚、大麻艾尔松和大麻二吡喃环烷)、阿瑞匹坦、吗啡、氢可酮及其他。
一方面，本发明提供了一种包含固体纳米颗粒的药物组合物，其中固体纳米颗粒包含
i)有效量的治疗活性剂，其中所述治疗活性剂是基本上水不溶性前药；和
ii)生物相容性聚合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗受试者的疾病或病况的方法，其包括向受试者施用本发明的药物组合物。在一些实施例中，疾病或病况是癌症。在一些实施例中，癌症选自由以下组成的群组：乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、前列腺癌和肾癌。
另一方面，本发明提供一种前药化合物，其包含与ω-3脂肪酸缀合的依维莫司。在一些实施例中，ω-3脂肪酸选自二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(LNA)。
另一方面，本发明提供了一种用于制备固体前药纳米颗粒在水性介质中的基本上稳定的分散体的方法，其包括：
将(a)包含基本上水不溶性前药、水不混溶性有机溶剂和任选地水混溶性有机溶剂的第一溶液与(b)包含水和乳化剂，优选地蛋白质的水相组合；在高压均质化下形成水包油乳液，并在真空下快速蒸发水不混溶性溶剂，从而产生由蛋白质稳定的固体前药纳米颗粒；其中：
(i)药物非共价包封在纳米颗粒中；其中药物分子之间存在弱的范德华相互作用；
(ii)其中所述纳米颗粒制剂能够被无菌过滤和冻干；
(iii)其中基于加速稳定性数据，冻干药物产品在冷藏条件或室温下是稳定的。
在一些实施例中，根据本发明的方法能够以高浓度制备非常小的颗粒，特别是纳米颗粒的基本上稳定的分散体，而没有颗粒生长。
根据本发明的分散体是基本上稳定的，这意味着分散体中的固体颗粒表现出减少的或基本上没有由奥斯特瓦尔德熟化介导的颗粒生长。术语“减少的颗粒生长”是指与不使用奥斯特瓦尔德熟化抑制剂制备的颗粒相比，奥斯特瓦尔德熟化介导的颗粒生长速率降低。术语“基本上没有颗粒生长”是指在本方法中分散到水相后，在20℃下历经12-120小时的时间段，水性介质中颗粒的平均粒径增加不超过20％(优选地不超过5％，且更优选地＜2％)。术语“基本上稳定的颗粒或纳米颗粒”是指在20℃下历经12-120小时的时间段，水性介质中颗粒的平均粒径增加不超过50％(更优选地不超过10％)。优选地，颗粒历经12-120小时的时间段，更优选地历经24-120小时的时间段，且更优选历经48-120小时的时间段，表现出基本上没有颗粒生长。
应当理解，在以无定形形式制备固体颗粒的那些情况下，所得颗粒通常在作为水分散体储存时最终将恢复到热力学更稳定的结晶形式。此类分散体再结晶所花费的时间取决于物质，并且可能从几个小时到几天不等。通常，此类再结晶将会导致颗粒生长和形成大的结晶颗粒，这些颗粒易于从分散体中沉淀出来。应当理解，本发明不阻止悬浮液中的无定形颗粒转化为结晶状态。
分散体中的固体颗粒优选地具有小于10μm，更优选地小于5μm，还更优选地小于1μm，且特别是小于500nm的平均粒径。特别优选地，分散体中的颗粒具有10nm至500nm，更具体地20nm至300nm，且还更具体地20nm至200nm的平均粒径。可以使用常规技术测量分散体中颗粒的平均尺寸，例如通过动态光散射来测量强度平均粒径。通常，根据本发明制备的分散体中的固体颗粒表现出窄的单峰粒径分布。
固体颗粒可以是结晶、半结晶或无定形的。在一个实施例中，固体颗粒包含基本上无定形形式的药理学活性物质。这可能是有利的，因为与它们的结晶或半结晶形式相比，许多无定形形式的药理学化合物表现出增加的生物利用度。获得的颗粒的精确形式将取决于方法的蒸发步骤期间使用的条件。通常，本方法导致乳液快速蒸发并形成基本上无定形的颗粒。
本发明提供了一种用于制备平均直径尺寸小于220nm，更优选平均直径尺寸为约20nm至200nm，且最优选平均直径尺寸为约20nm至180nm的固体纳米颗粒的方法。这些固体纳米颗粒悬浮液可通过0.22μm过滤器进行无菌过滤并冻干。无菌悬浮液可以在有或没有冷冻保护剂诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖等的小瓶中冻干成饼的形式。冻干饼可以重构为原始的固体纳米颗粒悬浮液，而不改变纳米颗粒的尺寸、稳定性和药物效力，并且饼稳定超过24个月。
在另一个实施例中，无菌过滤的固体纳米颗粒可以在使用冷冻保护剂诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖等的小瓶中被冻干成饼的形式。冻干饼可以重构为原始颗粒，而不改变固体纳米颗粒的粒径。这些纳米颗粒可通过多种途径，优选地静脉内、胃肠外、瘤内和口服途径施用。
附图说明
以下附图形成本说明书的一部分并且被包括在内以进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个并结合本文呈现的具体实施例的详细描述，可以更好地理解本发明。
图1.DHA-卡巴他赛(卡巴他赛前药)的化学结构。
图2.DHA-多西他赛(多西他赛前药)的化学结构。
图3.DHA-依维莫司(依维莫司前药)的化学结构。
图4.4％白蛋白经氯仿和乙醇均质化后的粒径分析。
图5.由人白蛋白稳定的DHA-卡巴他赛纳米颗粒的粒径分布(批次PCD002)。
图6.由人白蛋白稳定的DHA-依维莫司纳米颗粒的粒径分布(批次PED002)。
图7.由人白蛋白稳定的DHA-卡巴他赛重构纳米颗粒悬浮液的稳定性。
图8.由人白蛋白稳定的DHA-依维莫司重构纳米颗粒悬浮液的稳定性。
具体实施方式
本发明的组合物和方法具有优于先前可获得的组合物和方法的明显和令人惊讶的优点。本文所述的前药具有高度亲脂性，可通过合适的方法与人白蛋白组合，从而导致形成由人白蛋白稳定的稳定前药纳米颗粒。
现在将详细参考本发明的实施例，这些实施例与附图和以下实例一起用于解释本发明的原理。这些实施例描述得足够详细，使得本领域技术人员能够实施本发明，并且应当理解，可以利用其他实施例，并且可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行结构、生物和化学改变。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与所属领域的一般技术人员通常所理解的相同的含义。
出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且只要适当，以单数使用的术语也将包括复数，并且反之亦然。如果下文所述的任何定义与该词在任何其他文件(包括通过引用并入本文的任何文件)中的用法相冲突，则下文所述的定义应始终适用于解释本说明书及其相关权利要求，除非有明确的相反含义(例如在最初使用该术语的文件中)。在权利要求和/或说明书中，当结合术语“包括(comprising)”使用时，词语“一个(a)”或“一种(an)”的使用可以意指“一个/一种(one)”，但是还与“一个或多个/一种或多种(one or more)”、“至少一个/至少一种(at least one)”以及“一个或多于一个/一种或多于一种(one ormore than one)”一致。权利要求中术语“或”的使用用于意指“和/或”，除非明确指出仅指替代方案或替代方案是相互排斥的，但本公开支持仅指替代方案以及“和/或”的定义。如本说明书和一项或多项权利要求中所使用的，词语“包括(comprising)”(和包括的任何形式，如“包括(comprise)”和“包括(comprises)”)、“具有(having)”(和具有的任何形式，如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包含(including)”(和包含的任何形式，如“包含(includes)”和“包含(include)”)或“含有(containing)”(和含有的任何形式，如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性或开放性的，且不排除另外未列出的要素或方法步骤。此外，在一个或多个实施例的描述使用术语“包括”的情况下，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，可以使用语言“基本上由……组成”和/或“由……组成”来替代地描述一个或多个实施例。如本文所用，术语“约”是指所用数字的数值的至多±10％。
预期本文所述的任何方法或组合物可以相对于本文所述的任何其他方法或组合物来实施。
本领域技术人员可以参考一般参考文本来了解本文讨论的已知技术或等效技术的详细描述。这些文本包括例如《即分子生物学实验指南(Current Protocols inMolecular Biology)》(Ausubel等人编辑，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约，及其附录)、《即免疫学实验指南(Current Protocols in Immunology)》(Coligan等人编辑，约翰·威利父子公司，纽约，N.Y.及其附录)、《即药物学实验指南(Current Protocolsin Pharmacology)》(Enna等人编辑，约翰·威利父子公司，纽约，及其附录)和《雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science andPractice of Pharmacy)》(利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilicins)，2Vt编辑(2005))。
术语“奥斯特瓦尔德熟化”是指分散在介质中的沉淀物或固体颗粒的粗化，且是溶液中相分离的最后阶段，在此期间，沉淀物或固体颗粒的较大颗粒以较小颗粒为代价生长，而较小颗粒则消失。正如奥斯特瓦尔德所认识到的，现在以他的名字命名的这一过程的驱动力是由于沉淀物或固体颗粒与溶质之间的表面张力而增加的较小颗粒的溶解度。如果假设溶质与沉淀物或固体颗粒处于局部平衡，则这种溶解度差异会导致溶质浓度梯度，并导致从较小颗粒到较大颗粒的扩散通量。有人称其为扩散控制的生长(与溶质原子在颗粒表面缓慢沉积控制的生长相反)。
在一些实施例中，本发明提供一种包含固体纳米颗粒的组合物，其中所述固体纳米颗粒包含
i)有效量的治疗活性剂，其中所述治疗活性剂是基本上水不溶性前药；和
ii)生物相容性聚合物。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是可互换的，并且意指导致疾病或病况的至少一种症状的改善或恢复的量。本领域技术人员理解，有效量可改善患者或受试者的病况，但可能不是疾病和/或病况的完全治愈。
本文所用的术语“预防”是指最小化、降低或抑制疾病状态或与疾病状态或进展或其他异常或有害状况相关的参数发展的风险。
本文所用的术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指向受试者施用治疗有效量的组合物，以使受试者的疾病或病况得到改善。改善是任何可观察或可测量的改善。因此，本领域技术人员认识到，治疗可以改善患者的病况，但可能不是疾病的完全治愈。治疗还可包括治疗具有疾病和/或病况发展风险的受试者。
在一些实施例中，化合物或组合物可被一次性施用于受试者，诸如通过在目标部位处或附近进行单次注射或沉积。在一些实施例中，化合物或组合物可历经数天、数周、数月或甚至数年的时间段施用于受试者。在一些实施例中，化合物或组合物每天至少一次施用于受试者。当给药方案包括多次施用时，应理解施用于受试者的化合物或组合物的有效量可包括在整个给药方案期间施用的化合物或组合物的总量。
在一些实施例中，本发明的前药包括与ω-3脂肪酸缀合的药物(例如卡巴他赛、依维莫司、多西他赛等)。根据本发明，可以使用任何ω-3脂肪酸。ω-3脂肪酸的示例包括二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(LNA)。在一些实施例中，本发明的药物-缀合物(DHA-卡巴他赛、DHA-依维莫司、DHA-多西他赛等)可用于治疗有需要的人的癌症。癌症可以是对多西他赛、卡巴他赛、依维莫司和其他药物敏感的任何类型的癌症。癌症的示例包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、前列腺癌和肾癌。
在一些实施例中，本发明提供了一种包含与ω-3脂肪酸缀合的依维莫司的前药化合物。在一些实施例中，ω-3脂肪酸选自二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(LNA)。
在一些实施例中，本发明提供了一种方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的作为由人白蛋白稳定的纳米颗粒的DHA-多西他赛或DHA-卡巴他赛或DHA-依维莫司或其他药物。在一些实施例中，有效量的DHA-多西他赛或DHA-卡巴他赛或DHA-依维莫司或其他药物是治疗癌症有效的任何量。
这些纳米颗粒制剂的优点在于，由人白蛋白稳定的基本上稳定的水不溶性前药在最低限度的奥斯特瓦尔德熟化或没有奥斯特瓦尔德熟化的情况下产生。已观察到这些组合物提供非常低毒性的药理学活性剂，其可通过缓慢输注或通过丸药注射或通过其他肠胃外或口服递送途径以纳米颗粒或悬浮液的形式递送。在一些实施例中，这些纳米颗粒的尺寸低于400nm，优选地低于200nm，且更优选地低于140nm，并且在纳米颗粒表面上吸附有亲水性蛋白质。这些纳米颗粒可以呈现不同的形态；它们可以以无定形颗粒或结晶颗粒的形式存在。
“基本上不溶性”是指在25℃下在水中具有小于0.5mg/ml、优选地小于0.1mg/ml且特别是小于0.05mg/ml溶解度的物质。
当物质在25℃下在水中具有小于0.2μg/ml的溶解度时，观察到对颗粒稳定性的最大影响。在一个优选的实施例中，该物质具有在0.001μg/ml至0.5mg/ml范围内的溶解度。
为了形成分散在水性介质中的固体纳米颗粒，在一些实施例中，将基本上水不溶性药物前药物质和任选地奥斯特瓦尔德熟化抑制剂溶解在合适的溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、四氧呋喃、二噁烷、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等，以及其任意两种或更多种的混合物)中。
在下一阶段，在一些实施例中，为了制成固体纳米颗粒，加入蛋白质(例如人血清白蛋白)(添加到水相中)以充当稳定剂或乳化剂来形成稳定的纳米液滴。以在约0.05％-25％(w/v)范围内，更优选在约0.5％-10％(w/v)范围内的浓度加入蛋白质。
在下一阶段，在一些实施例中，为了制成固体纳米颗粒，在高压和高剪切力下通过均质化形成乳液。此类均质化方便地在高压均质器中进行，通常在约3,000psi至30,000psi的压力下操作。优选地，此类方法在约6,000psi至25,000psi的压力下进行。所得乳液包含非常小的非水溶剂纳米液滴，其含有基本上水不溶性药物物质、任选地奥斯特瓦尔德熟化抑制剂和其他试剂。可接受的均质化方法包括赋予高剪切和空化的方法，例如高压均质化、高剪切混合器、超声处理、高剪切叶轮等。
最后，在一些实施例中，为了制成固体纳米颗粒，在减压下蒸发溶剂以产生由固体形式的基本上水不溶性药物前药物质和任选地奥斯特瓦尔德熟化抑制剂的固体纳米颗粒以及蛋白质构成的胶体体系。可接受的蒸发方法包括使用旋转蒸发器、降膜蒸发器、喷雾干燥器、冷冻干燥器等。溶剂蒸发后，可将液体悬浮液干燥，以获得含有药理活性剂和蛋白质的粉末。所得到的粉末可以在任何方便的时间再分散到合适的水性介质(诸如盐水、缓冲盐水、水、缓冲水性介质、氨基酸溶液、维生素溶液、碳水化合物溶液等，以及它们中任意两种或更多种的组合)中，以获得可以施用给哺乳动物的悬浮液。预期获得该粉末的方法包括冷冻干燥、喷雾干燥等。
根据本发明的一个具体实施例，提供了一种用于形成非常小的亚微米固体颗粒的方法，所述亚微米固体颗粒含有基本上水不溶性药物前药物质和任选地用于奥斯特瓦尔德生长的奥斯特瓦尔德熟化抑制剂，即直径小于200纳米的颗粒。此类颗粒能够在使用前以液体悬浮液的形式进行无菌过滤。无菌过滤本发明制剂方法的最终产物(即，基本上水不溶性药物物质颗粒)的能力是非常重要的，因为不可能通过常规方法(诸如高压灭菌)对含有高浓度蛋白质(例如，血清白蛋白)的分散体进行灭菌。
在一些实施例中，为了获得基本上水不溶性药物物质的无菌可过滤固体纳米颗粒(即，颗粒＜200nm)，基本上水不溶性药物前药物质和任选地奥斯特瓦尔德熟化抑制剂最初以高浓度溶解于基本上水不混溶性有机溶剂(例如，在水中具有小于约5％溶解度的溶剂，诸如，例如氯仿)中，从而形成含有基本上水不溶性前药物质和任选地奥斯特瓦尔德熟化抑制剂以及其他药剂的油相。合适的溶剂如上所述。接下来，将水混溶性有机溶剂(例如，在水中具有大于约10％溶解度的溶剂，诸如，例如乙醇)以在总有机相的约1％-99％v/v范围内，更优选在约5％-25％v/v范围内的最终浓度加入油相中。水混溶性有机溶剂可选自例如乙酸乙酯、乙醇、四氢呋喃、二恶烷、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮等溶剂。或者，首先制备水不混溶性溶剂与水混溶性溶剂的混合物，然后在混合物中溶解基本上水不溶性药物前药物质和任选地奥斯特瓦尔德熟化抑制剂和其他药剂。据信，有机相中的水混溶性溶剂在有机相与水相之间的界面上起润滑剂的作用，从而在均质化过程中形成微细的水包油乳液。
在下一阶段，在一些实施例中，为了形成具有降低的奥斯特瓦尔德生长的基本上水不溶性药物物质的固体纳米颗粒，将人血清白蛋白或如上所述的任何其他合适的稳定剂溶解在水性介质中。该组分起乳化剂的作用以形成稳定的纳米液滴。任选地，将足量的第一有机溶剂(例如氯仿)溶解在水相中，使其接近饱和浓度。将单独的、测定量的有机相(其现在含有基本上水不溶性药物物质、第一有机溶剂和第二有机溶剂)加入到饱和水相中，使得有机相的相分数在约0.5％-15％v/v之间，且更优选在1％至8％v/v之间。接下来，通过在低剪切力下均质化形成由微滴和纳米液滴构成的混合物。本领域技术人员可以容易地认识到，这可以通过多种方式实现，例如，使用在约2,000rpm至约15,000rpm范围内操作的常规实验室均质器。随后在高压下(即在约3,000psi至30,000psi的范围内)进行均质化。所得混合物包含蛋白质水溶液(例如人血清白蛋白)、基本上水不溶性药物前药物质和任选地奥斯特瓦尔德熟化抑制剂、其他试剂、第一溶剂和第二溶剂。最后，在真空下迅速蒸发溶剂，得到极小纳米颗粒(即直径在约20nm-200nm范围内的颗粒)形式的胶体分散体系(基本上水不溶性药物前药物质的固体和任选地奥斯特瓦尔德熟化抑制剂以及其他试剂和蛋白质)，且因此可以进行无菌过滤。颗粒的优选尺寸范围在约20nm-170nm之间，这取决于制剂和操作参数。
在一些实施例中，根据本发明制备的固体纳米颗粒可以通过从中除去水(例如通过在合适的温度-时间曲线下冻干)而进一步转化成粉末形式。蛋白质(例如人血清白蛋白)本身充当冷冻保护剂，并且通过添加水、盐水或缓冲液容易地重构粉末，而不需要使用诸如甘露醇、蔗糖、海藻糖、甘氨酸等这些常规冷冻保护剂。虽然不是必需的，但是当然可以理解，如果需要，可以将常规的冷冻保护剂加入到本发明的制剂中。含有基本上水不溶性药物物质的固体纳米颗粒允许以相对小的体积递送高剂量的药理学活性剂。
根据本发明的该实施例，含有基本上水不溶性药物物质的固体纳米颗粒具有不大于约2微米的横截面直径。小于1微米的横截面直径是更优选的，而小于0.22微米的横截面直径对于静脉内施用途径来说是目前最优选的。
根据本发明，预期用作稳定剂(生物相容性聚合物)的蛋白质包括白蛋白(其含有35个半胱氨酸残基)、免疫球蛋白、酪蛋白、胰岛素(其含有6个半胱氨酸)、血红蛋白(其每个α2β2单位含有6个半胱氨酸残基)、溶菌酶(其含有8个半胱氨酸残基)、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白原、脂肪酶等。蛋白质、肽、酶、抗体及其组合是预期用于本发明的稳定剂的一般类别。
目前优选使用的蛋白质是白蛋白。人血清白蛋白(HSA)是最丰富的血浆蛋白质(约640μM)，并且对人无免疫原性。该蛋白质的主要特征是其显著的结合广泛的疏水性小分子配体的能力，这些配体包括脂肪酸、胆红素、甲状腺素、胆汁酸和类固醇；它充当这些化合物的增溶剂和转运剂，并且在一些情况下，提供游离浓度的重要缓冲。HSA还在与内源性配体的结合位置重叠的两个主要位点结合多种药物。该蛋白质是含有三个同源结构域(I-III)的66kD的螺旋单体，每个结构域由A和B亚结构域构成。使用磷光去极化技术对中性溶液中的红细胞生成素-牛血清白蛋白复合物进行的测量，在纳秒至几分之一毫秒的时间范围内，与BSA溶液中大蛋白质片段不存在独立运动的情况一致。这些测量结果支持BSA中性溶液中白蛋白的心形结构(8nm×8nm×8nm×3.2nm)，如同在人血清白蛋白的晶体结构中那样。白蛋白的另一个优点是它能将药物转运到肿瘤位点。也可利用特异性抗体将纳米颗粒靶向到特定位置。HAS仅含有一个游离巯基作为残基Cys34，且所有其他Cys残基都与二硫键桥接(Sugio S等人，“2.5A分辨率下人血清白蛋白的晶体结构(Crystal structure of umanserum albumin at 2.5 A resolution)”，《蛋白质工程(Protein Eng)》1999；12：439-446)。
在本发明组合物的制备中，可以使用广泛的有机介质来溶解基本上水不溶性药物物质。预期用于本发明实践的有机介质的特别优选的组合通常具有不大于约200℃的沸点，并且包括挥发性液体，诸如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯等(即，对于药理学活性剂具有高溶解度且可溶于所用的其他有机介质的溶剂)，以及较高分子量(挥发性较低)的有机介质。当添加到其他有机介质中时，这些挥发性添加剂有助于提高药理学活性剂在有机介质中的溶解度。这是可取的，因为该步骤通常很耗时。溶解后，可通过蒸发(任选地在真空下)除去挥发性组分。
根据本发明制备的固体纳米颗粒制剂可以进一步含有某些螯合剂。添加到制剂中的生物相容性螯合剂可选自乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-四乙酸(EGTA)、N-(羟乙基)-乙二胺三乙酸(HEDTA)、次氮基三乙酸(NTA)、三乙醇胺、8-羟基喹啉、柠檬酸、酒石酸、磷酸、葡糖酸、糖酸、硫代二丙酸、丙酮二羧酸、二(羟乙基)甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甘油、山梨醇、二甘醇二甲醚及其药学上可接受的盐。
根据本发明制备的纳米颗粒制剂可以进一步含有某些抗氧化剂，所述抗氧化剂可以选自抗坏血酸衍生物，诸如抗坏血酸、异抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、棕榈酸视黄酯；硫醇衍生物，诸如硫代甘油、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、胱氨酸、二硫代赤藓醇、二硫苏糖醇、谷胱甘肽；生育酚；没食子酸丙酯，丁基化羟基茴香醚；丁基化羟基甲苯；亚硫酸盐，诸如硫酸钠、亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠。
如果需要，根据本发明制备的纳米颗粒制剂可以进一步含有某些防腐剂。用于添加到本发明制剂中的防腐剂可选自苯酚、氯代丁醇、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶。
如上所述制备的含有基本上水不溶性药物前药物质和任选地奥斯特瓦尔德熟化抑制剂以及蛋白质的固体纳米颗粒可以作为在生物相容性水性液体中的悬浮液递送。该液体可选自水、盐水、含有适当缓冲剂的溶液、含有营养剂诸如氨基酸、糖、蛋白质、碳水化合物、维生素或脂肪的溶液等。
为了增加长期储存稳定性，固体纳米颗粒制剂可以在一种或多种保护剂诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖等存在下冷冻和冻干。在冻干的固体纳米颗粒制剂再水合后，悬浮液基本上保留了先前装载的所有基本上水不溶性药物物质和粒径。通过简单地加入纯化水或无菌水或0.9％氯化钠注射液或5％右旋糖溶液，然后轻轻搅动悬浮液，即可完成再水合。在冻干和重构后，固体纳米颗粒制剂中基本上水不溶性药物物质的效力不会丧失。
在一些实施例中，本发明的固体纳米颗粒制剂显示出由于母体药物分子之修改以制成前药和任选地添加一种或多种奥斯特瓦尔德熟化抑制剂而更不易于奥斯特瓦尔德熟化，并且在溶液中比现有技术中公开的制剂更稳定。在本发明中，具有变化的奥斯特瓦尔德熟化抑制剂组合物、粒径和基本上水不溶性药物物质与蛋白质的比率的本发明固体纳米颗粒制剂的功效已经在各种体系诸如人细胞系和动物模型上针对细胞增殖活性进行了研究。
在一些实施例中，本发明的固体纳米颗粒制剂显示出比以其游离形式施用的基本上水不溶性药物物质的毒性更低。此外，还研究了固体纳米颗粒制剂和游离形式的各种基本上水不溶性药物物质对患有不同肉瘤的小鼠和无肿瘤的健康小鼠的体重的影响。
本发明还考虑了使用包含本文公开的活性物质的组合物的治疗方法。优选地，这些组合物包括包含治疗有效量的一种或多种活性化合物或物质以及药学上可接受的载剂的药物组合物。在一些实施例中，待治疗的疾病或病况是癌症
如本文所用，术语“药学上可接受的”载剂是指无毒的惰性固体、半固体液体填充剂、稀释剂、包封材料、任何类型的制剂助剂或简单的无菌水性介质，诸如盐水。可充当药学上可接受的载剂的材料的一些示例是：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原质水；等渗生理盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及在药物制剂中采用的其他无毒性相容物质。
根据配方师的判断，湿润剂、乳化剂和润滑剂(诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的示例包括但不限于水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
在一些实施例中，以单剂量或分剂量施用于受试者的本发明活性化合物的日总剂量可以是例如0.01mg/kg体重至25mg/kg体重或更通常0.1mg/kg体重至15mg/kg体重的量。单剂量组合物可含有此类量或其约数，以构成日剂量。通常，根据本发明的治疗方案包括以多剂量或以1mg、5mg、10mg、100mg、500mg或1000mg的单剂量每天向需要此类治疗的人或其他哺乳动物施用约1mg至约1000mg的本发明的活性物质。
本发明的活性剂可以单独施用或与一种或多种活性药物剂或治疗剂组合施用。在一些实施例中，一种或多种活性药物剂可用于治疗受试者的癌症。额外的治疗可以包括癌症的典型治疗，诸如手术、放射等。
口服施用的液体剂型可包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，其含有本领域常用的惰性稀释剂，诸如水、等渗溶液或盐水。此类组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂；乳化剂和悬浮剂；甜味剂、调味剂和香料。
可以根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为在无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈在1，3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，呈可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
用于直肠施用药物的栓剂可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂(诸如可可脂和聚乙二醇)混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，且因此将在直肠中溶化并释放药物。
用于口服施用的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂、软胶囊和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，此类剂型还可以包括除惰性稀释剂以外的额外物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。片剂和丸剂还可用肠溶衣和其他控释包衣来制备。
也可采用类似类型的固体组合物作为使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可以呈与如上文所提及的一种或多种赋形剂的微胶囊化形式。固体剂型的片剂、胶囊、丸剂和颗粒剂可以用包衣和外壳(例如肠溶衣和药学配制领域中所熟知的其他包衣)来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其在肠道某一部分中任选地以延迟方式仅或优先释放一种或多种活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的示例包含聚合物质和蜡。
用于本发明的化合物的局部或经皮施用的剂型进一步包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。透皮贴剂具有将活性化合物控制释放到体内的额外的优势。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当介质中来制成。吸收增强剂也可以用于增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。除了本发明的活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可以含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。
在一个实施例中，治疗化合物透皮递送。本文所用的术语“透皮递送”是指将药物组合物局部施用于皮肤，其中活性成分或其药学上可接受的盐将以治疗有效量经皮递送。
在一些实施例中，透皮施用的组合物进一步包含吸收增强剂。本文所用的术语“吸收增强剂”是指增强药物经皮吸收的化合物。这些物质有时也被称为皮肤渗透增强剂、加速剂、佐剂和吸附促进剂。已知各种吸收增强剂可用于经皮药物递送。美国专利第5,230,897号、第4,863,970号、第4,722,941号和第4,931,283号公开了一些用于经皮组合物和局部施用的代表性吸收增强剂。在一些实施例中，吸收增强剂是N-月桂酰肌氨酸、辛基硫酸钠、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸、油酸甘油酯或十二烷基磺基乙酸钠或其组合。在一些实施例中，基于重量/体积(w/v)，所述组合物含有约1％-20％、1％-15％、1％-10％或1％-5％的量的吸收增强剂。在一些实施例中，为了进一步增强治疗剂穿透皮肤或粘膜的能力，所述组合物还可以含有表面活性剂、氮酮样化合物、醇、脂肪酸或酯或脂族硫醇。
在一些实施例中，经皮组合物可以进一步含有一种或多种另外的赋形剂。合适的赋形剂包括但不限于增溶剂(例如，C2-C8醇)、增湿剂或湿润剂(例如，丙三醇[甘油]、丙二醇、氨基酸及其衍生物、聚氨基酸及其衍生物和吡咯烷酮羧酸及其盐和衍生物)、表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠和脱水山梨醇单月桂酸酯)、乳化剂(例如，鲸蜡醇和硬脂醇)、增稠剂(例如，甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和丙烯酸聚合物)和制剂基质或载剂(例如，作为软膏基质的聚乙二醇)。作为非限制性示例，组合物的基质或载剂可含有乙醇、丙二醇和聚乙二醇(例如PEG 300)，和任选地水性液体(例如等渗磷酸盐缓冲盐水)。
本发明的方法将本文鉴定的化合物用于体外和体内应用。对于体内应用，可将本发明化合物掺入药学上可接受的制剂中来施用。当本发明化合物如此使用时，本领域技术人员可以容易地确定合适的剂量水平。
示例性药学上可接受的载剂包括适于口服、静脉内、皮下、肌内、皮内及类似方式施用的载剂。考虑以乳膏、洗剂、片剂、可分散粉末、颗粒、糖浆、酏剂、无菌水溶液或非水溶液、悬浮液或乳液等形式施用。
对于口服液体的制备，合适的载剂包括乳液、溶液、悬浮液、糖浆等，任选地含有添加剂诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料等。
对于用于肠胃外施用的流体的制备，合适的载剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮液或乳液。非水性溶剂或载体的示例是丙二醇、聚乙二醇、植物油诸如橄榄油和玉米油、明胶和可注射有机酯诸如油酸乙酯。此类剂型还可含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们可例如通过经细菌截留过滤器过滤，通过将灭菌剂掺入组合物中，通过照射组合物，或通过加热组合物来灭菌。它们也可以在使用前立即制成无菌水或某一其他无菌可注射介质形式。在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载剂和任何所需的防腐剂或缓冲剂按要求掺合。
治疗可能包括各种“单位剂量”。单位剂量被定义为含有预定量的治疗组合物，该量被计算为以产生与其施用相关的所需反应，例如，合适的途径和治疗方案。施用量以及具体的途径和制剂在临床领域技术人员的技能范围内。同样重要的是待治疗的受试者，特别是受试者的状态和所需的保护。单位剂量不必作为单次注射施用，而是可包括在设定时间内的连续输注。
然而，此处提供的实例并不旨在以任何方式限制或限定本发明的范围，并且不应当被解释为提供了为了实施本发明的技术必须专门使用的条件、参数、试剂或起始材料。
实例
实例1.乳化对人血清白蛋白的影响
通过混合3.5mL氯仿和0.6mL脱水乙醇来制备有机相。将2gm人白蛋白(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Co)，美国)溶于50mL无菌I型水中，制备4％的人白蛋白溶液。通过在无菌水中加入1N盐酸或1N氢氧化钠溶液，将人白蛋白溶液的pH值调节至6.0-6.7。将上述有机溶液加入白蛋白相中，并用IKA均质器以6000RPM-10000RPM(艾卡工厂(IKA Works)，德国)对混合物进行预均质化。将所得乳液进行高压均质化(奥维斯丁公司(Avestin Inc)，美国)。压力在20,000psi与30,000psi之间变化，且乳化过程持续5-8次。在均质化过程中，通过使冷却液从温控热交换器(优莱博公司(Julabo)，美国)循环通过均质器，将乳液冷却至5℃至10℃之间。这就形成了一种均匀且极细的水包油乳液。然后将乳液转移到旋转蒸发器(步琪公司(Buchi)，瑞士)中，并快速蒸发，以获得经过高压均质化的白蛋白溶液。在蒸发过程中，通过真空泵(威尔奇(Welch))将蒸发器压力设定为1mm Hg-5mm Hg，并将蒸发过程中的浴温度设定为35℃。
使用Malvern Zetasizer通过光子相关光谱法确定白蛋白溶液的粒径。观察到有两个峰，一个为约5nm-8nm，且另一个为约120nm-140nm。约5nm-8nm的峰含有近99体积％，而约120nm-140nm的峰具有不到1体积％(图9)。作为对照，测量了4％人血清溶液中的粒径分布。其仅具有约5nm-8nm的一个峰(图10)。这些研究表明，水包油乳液中白蛋白溶液的均质化会使不到2％-3％的白蛋白分子通过变性而聚集。
实例2.不稳定固体卡巴他赛纳米颗粒的制备
通过将600mg卡巴他赛(聚合疗法(Polymed Therapeutics)，得克萨斯州，美国)溶于2.7mL氯仿(斯百全化学(Spectrum Chemical)，新泽西州，美国)和0.3mL无水乙醇(斯百全化学，新泽西州，美国)的混合物中来制备有机溶液。通过将9.4mL的25％人白蛋白(美国基立福公司(Grifols Biologicals，Inc.)，加利福尼亚州，美国)在37.6mL注射用水(洛基山生物公司(Rocky Mountain Biologicals)，犹他州，美国)中稀释来制备5％的人白蛋白溶液。白蛋白溶液的pH值为约7.0，且无需进一步调整pH值便可使用。
将上述有机溶液加入白蛋白相中，并用10,000RPM的高剪切均质器(艾卡工厂公司(IKA Works，Inc.)，北卡罗来纳州，美国)对混合物进行预均质化。然后在20,000psi下对粗乳液进行4次高压均质化(微流体公司(Microfluidics Corp.)，马萨诸塞州，美国)，通过使流体路径管道通过冰浴，在冷却至约2℃-4℃后将乳液再循环至工艺流中。这产生了均质且极细的水包油乳液，其被收集并立即转移到旋转蒸发器(雅马拓科学美国公司(YamatoScientific America，Inc.)，加利福尼亚州，美国)中，并在通过真空泵(莱宝美国公司(Leybold USA，Inc.)，宾夕法尼亚州，美国)设定的24mm Hg的初始压力和维持在35℃的浴温度下快速蒸发成纳米颗粒悬浮液。
获得了灰白色微透明悬浮液，其中含有少量可见固体微粒。使用粒径分析仪(贝克曼库尔特生命科学(Beckman Coulter Life Sciences)，印第安纳州，美国)通过激光衍射确定悬浮液的粒径，且发现已形成尺寸分布在59nm与114nm之间(分别为d10和d90)且d50尺寸为83nm的纳米颗粒。将悬浮液分成等份，并在冷藏和室温下储存；24小时后，两个样品都显示少量的细沉淀物已经沉积在容器的底部上。两个样品的粒径分析显示，在61nm与129nm(分别为d10及d90)之间的相似的分布，d50尺寸为88nm。24小时后，d99粒径从142nm变为164nm。由于奥斯特瓦尔德熟化，含有上述组合物的制剂被指定为不稳定，且因此不适合无菌过滤和进一步开发。
实例3：DHA-卡巴他赛的稳定固体纳米颗粒的制备
通过将796mg DHA-卡巴他赛(理性实验室私人有限公司(Rational LabsPvt.Ltd.)，海得拉巴，特伦甘纳，印度)在惰性氮气气氛下(马西森三气(Matheson Tri-Gas)，得克萨斯州，美国)溶解在3.15mL氯仿(斯百全化学，新泽西州，美国)和0.35mL无水乙醇(斯百全化学，新泽西州，美国)的混合物中来制备有机相，其中溶剂中预先喷有氮气。通过将9.3mL的25％人白蛋白(美国基立福公司，加利福尼亚州，美国)在37.2mL的注射用水(洛基山生物公司，犹他州，美国)中稀释来制备5％的人白蛋白溶液，其中分别对这些材料进行了真空脱气和氮气喷洒。
将上述有机溶液加入白蛋白相中，并用10,000RPM的高剪切均质器(艾卡工厂公司，北卡罗来纳州，美国)在氮气床下对混合物进行预均质化。然后在20,000psi下对粗乳液进行4次高压均质化(微流体公司，马萨诸塞州，美国)，通过浸没在冰水中的热交换盘管将乳液冷却至约4℃后再循环至工艺流中，且其中工艺流保持在正压氮气床下。这产生了均质且极细的水包油乳液，其被收集并立即转移到旋转蒸发器(雅马拓科学美国公司，加利福尼亚州，美国)中，并在通过真空泵(莱宝美国公司，宾夕法尼亚州，美国)设定的27mm Hg的初始压力和维持在40℃的浴温度下快速蒸发成纳米颗粒悬浮液。
获得淡黄色非常透明的悬浮液，并通过HPLC测定(沃特斯公司(Waters Corp.)，马萨诸塞州，美国)确定为14.5mg/mL，然后用25％人白蛋白和注射用水稀释至7.0mg/mL，使最终产物中含5％的人白蛋白。通过0.45℃m，然后通过0.22μm过滤装置(Celltreat科技产品(Celltreat Scientific Products)，马萨诸塞州，美国)对稀释的悬浮液进行连续无菌过滤。获得了浅黄色、非常透明、无微粒的悬浮液。使用Zetasizer Nano(马尔文帕纳科(Malvern Panalytical)，马萨诸塞州，美国)通过光相关光谱法确定悬浮液的粒径，且发现已形成Z平均尺寸为48nm且多分散指数为0.164的纳米颗粒。向小瓶填充相当于10mgDocosahexenoate Cabazi的体积，并进行冻干。用水将小瓶重构至5mg/mL，并且发现粒径具有为48nm的Z平均值且多分散指数为0.167。将等分悬浮液在4℃和25℃下保持24小时，Z平均尺寸和多分散性分别为48nm(0.161)和50nm(0.144)。
实例4.不稳定固体依维莫司纳米颗粒的制备
通过将601mg依维莫司(博瑞生物科技有限公司(Bright Gene Biomedical TechCo.Ltd.)，苏州，中国)溶于2.7mL氯仿(斯百全化学，新泽西州，美国)和0.3mL无水乙醇(斯百全化学，新泽西州，美国)的混合物中来制备有机溶液。通过将9.4mL的25％人白蛋白(美国基立福公司，加利福尼亚州，美国)在37.6mL注射用水(洛基山生物公司，犹他州，美国)中稀释来制备5％的人白蛋白溶液。白蛋白溶液的pH值为约7.3，且无需调整便可使用。
将上述有机溶液加入白蛋白相中，并用10,000RPM的高剪切均质器(艾卡工厂公司，北卡罗来纳州，美国)对混合物进行预均质化。然后在20,000psi下对粗乳液进行4次高压均质化(微流体公司，马萨诸塞州，美国)，通过使流体路径管道通过冰浴，在冷却至约2℃-4℃后将乳液再循环至工艺流中。这产生了均质且极细的水包油乳液，其被收集并立即转移到旋转蒸发器(雅马拓科学美国公司，加利福尼亚州，美国)中，并在通过真空泵(莱宝美国公司，宾夕法尼亚州，美国)设定的22mm Hg的初始压力和维持在35℃的浴温度下快速蒸发成纳米颗粒悬浮液。
获得了灰白色的微透明悬浮液，其中含有大量可见的微粒固体。使用粒径分析仪(贝克曼库尔特生命科学，印第安纳州，美国)通过激光衍射确定悬浮液的粒径，且发现已形成尺寸分布在96nm与157nm之间(分别为d10和d90)且d50尺寸为123nm的纳米颗粒。将悬浮液分成等份，并在冷藏条件和室温下储存；24小时后，两个样品都显示可见的沉淀物已经沉积在容器的底部上。两个样品的粒径分析显示，在77nm与264nm(分别为d10及d90)之间的相似的分布，d50尺寸为138nm。24小时后，d99粒径从188nm变为427nm。由于奥斯特瓦尔德熟化，含有上述组合物的制剂被指定为不稳定，且因此不适合无菌过滤和进一步开发。
实例5.DHA-依维莫司的稳定固体纳米颗粒的制备
通过将407mg DHA-依维莫司(理性实验室私人有限公司，海得拉巴，特伦甘纳，印度)在惰性氮气气氛下(马西森三气，得克萨斯州，美国)溶解在1.8mL氯仿(斯百全化学，新泽西州，美国)和0.2mL无水乙醇(斯百全化学，新泽西州，美国)的混合物中来制备有机相，其中溶剂中预先喷有氮气。通过将9.6mL的25％人白蛋白(美国基立福公司，加利福尼亚州，美国)溶于38.4mL注射用水(洛基山生物公司，犹他州，美国)中来制备5％的人白蛋白溶液，其中分别对这些材料进行了真空脱气和氮气喷洒。
将上述有机溶液加入白蛋白相中，并用10,000RPM的高剪切均质器(艾卡工厂公司，北卡罗来纳州，美国)在氮气床下对混合物进行预均质化。然后在20,000psi下对粗乳液进行4次高压均质化(微流体公司，马萨诸塞州，美国)，通过浸没在冰水中的热交换盘管将乳液冷却至约4℃后再循环至工艺流中，且其中工艺流保持在正压氮气床下。这产生了均质且极细的水包油乳液，其被收集并立即转移到旋转蒸发器(雅马拓科学美国公司，加利福尼亚州，美国)中，并在通过真空泵(莱宝美国公司，宾夕法尼亚州，美国)设定的27mm Hg的初始压力和维持在40℃的浴温度下快速蒸发成纳米颗粒悬浮液。
获得淡黄色非常透明悬浮液，并通过HPLC测定(沃特斯公司，马萨诸塞州，美国)确定为5.1mg/mL，然后将其通过1.0μm预过滤器和0.22μm过滤装置(Celltreat科技产品，马萨诸塞州，美国)进行无菌过滤而不稀释。获得了黄色、非常透明、无微粒的悬浮液。使用Zetasizer Nano(马尔文帕纳科，马萨诸塞州，美国)光相关光谱法确定悬浮液的粒径，且发现已形成Z平均尺寸为58nm且多分散指数为0.178的纳米颗粒。在室温(20℃-25℃)下保存24小时后，发现样品具有62nm的Z平均尺寸和0.165的多分散指数。

Claims (21)

1.一种包含固体纳米颗粒的药物组合物，其中所述固体纳米颗粒包含
i)有效量的治疗活性剂，其中所述治疗活性剂是基本上水不溶性前药；和
ii)生物相容性聚合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含固体纳米颗粒在水性介质中的基本上稳定且无菌可过滤的分散体，其中所述固体纳米颗粒包含所述基本上水不溶性前药或其混合物，并且具有通过粒径分析仪测量的小于220nm的平均粒径，其中所述组合物通过包括以下步骤的方法制备：
(a)将包含水和作为乳化剂的生物相容性聚合物的水相以及包含经历很少或未经历奥斯特瓦尔德熟化的所述水不溶性前药、水不混溶性有机溶剂、任选地作为界面润滑剂的水混溶性有机溶剂的有机相混合；
(b)使用高压均质器形成水包油乳液；
(c)在真空下从所述水包油乳液中除去所述水不混溶性有机溶剂和所述水混溶性有机溶剂，从而形成固体纳米颗粒在所述水性介质中的基本上稳定的分散体，所述固体纳米颗粒包含所述生物相容性聚合物乳化剂和经历很少或未经历奥斯特瓦尔德熟化的所述水不溶性前药药物。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其中所述基本上水不溶性前药选自包括卡巴他赛、依维莫司、多西他赛和类似的紫杉烷的母体分子。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其中所述基本上水不溶性前药选自包括以下的母体分子：喜树碱(拓扑替康、伊立替康、SN-38、S39625和S38809)、阿霉素、艾瑞布林、雷帕霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、鬼臼毒素、替莫唑胺、甲氨蝶呤、氟尿苷、吉西他滨、丝裂霉素、利鲁唑、克拉屈滨、美法仑、西多福韦、氟维司群、美法仑、大麻类(大麻二酚、四氢大麻酚、大麻酚、大麻萜酚、四氢大麻酚酸、大麻二醇酸、大麻色原烯、大麻环酚、次大麻酚、四氢次大麻酚、次大麻二酚、大麻色素、次大麻萜酚、大麻二酚单甲醚、大麻艾尔松和大麻二吡喃环烷)、阿瑞匹坦、吗啡和氢可酮。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述生物相容性聚合物是人白蛋白或重组人白蛋白或PEG-人白蛋白。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的防腐剂或其混合物，其中所述防腐剂选自由以下组成的群组：苯酚、氯代丁醇、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其进一步包含生物相容性螯合剂，其中所述生物相容性螯合剂选自由以下组成的群组：乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-四乙酸(EGTA)、N(羟乙基)乙二胺三乙酸(HEDTA)、次氮基三乙酸(NTA)、三乙醇胺、8-羟基喹啉、柠檬酸、酒石酸、磷酸、葡糖酸、糖酸、硫代二丙酸、丙酮二羧酸、二(羟乙基)甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甘油、山梨醇、二甘醇二甲醚及其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其进一步包含抗氧化剂，其中所述抗氧化剂选自由以下组成的群组：抗坏血酸、异抗坏血酸、抗坏血酸钠、硫代甘油、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、胱氨酸、二硫代赤藓醇、二硫苏糖醇、谷氨酸硫酮、生育酚、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、硫酸钠、亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、甲醛次硫酸氢钠、硫代硫酸钠和去甲二氢愈创木酸。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其进一步包含缓冲剂。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其进一步包含选自由甘露醇、蔗糖和海藻糖组成的群组的冷冻保护剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中通过0.22微米过滤器进行过滤来对含有所述固体纳米颗粒的所述水性介质进行灭菌。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是冷冻干燥的或冻干的。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述前药与ω-3脂肪酸缀合。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中所述前药与选自由二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(LNA)组成的群组的ω-3脂肪酸缀合。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中所述前药选自由以下组成的群组：DHA-卡巴他赛、DHA-依维莫司、DHA-多西他赛及其组合。
16.一种治疗受试者的疾病或病况的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病或病况是癌症。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的群组：乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、前列腺癌和肾癌。
19.一种前药化合物，其包含与ω-3脂肪酸缀合的依维莫司。
20.根据权利要求19所述的前药，其中所述ω-3脂肪酸选自二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)和α-亚麻酸(LNA)。
21.根据权利要求20所述的前药，其中所述ω-3脂肪酸是DHA。
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