TW202203938A - 鹼性化學療法瘤內注射調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種瘤內可注射調配物、一種製備該瘤內可注射調配物之方法及一種藉由將該可注射調配物直接投予至惡性腫塊來治療哺乳動物中之該惡性腫塊之方法。該可注射瘤內調配物可為乳液、溶液或懸浮液，其全部包含治療有效量之溶解或懸浮於生物相容性載劑中之鹼性化學療法藥物，其中該鹼性化學療法藥物為蒽環黴素鹼、長春花屬生物鹼、艾日布林鹼或烷基化劑鹼。

Description

鹼性化學療法瘤內注射調配物
本發明係關於用於直接注射至罹患癌症或肉瘤疾病之哺乳動物（例如人類）中之惡性腫塊中的鹼性化學療法注射劑之醫藥調配物及其生產方法。
癌症為涉及異常細胞生長且可能侵襲或擴散至身體其他部分之疾病群。
癌症可藉由局部擴散、淋巴擴散至局部淋巴結或藉由經由血液血原性擴散自其初始部位擴散至遠端部位。擴散之腫瘤稱為轉移性腫瘤，而原始腫瘤稱為原發性腫瘤。幾乎所有癌症均可轉移，且轉移常見於癌症晚期且可經由血液或淋巴系統或兩者進行。轉移之典型步驟為局部侵襲、內滲至血液或淋巴中、循環穿過身體、外滲至新組織中、增殖及血管生成。當癌症藉由血原性途徑擴散時，其通常擴散遍及整個身體。不同類型之癌症往往會轉移至特定器官，但整體上，轉移灶出現之最常見位置為肺部、肝臟、腦部及骨骼。轉移為癌症之主要死因。
一些最常見癌症類型，諸如乳癌、子宮頸癌、口腔癌及大腸直腸癌，在早期偵測且根據最佳實踐治療的情況下具有高治癒率。主要目標一般為治癒癌症或極大延長生命。提高患者之生活品質亦為重要目標。此可藉由支持性或緩解性護理及心理支持實現。
癌症通常用輻射療法、手術、化學療法及靶向療法（熱法（heathed method）或冷法（cold method））之某一組合治療。緩解性護理對患有晚期疾病之人群尤其重要。手術係一種自身體移除全部或部分腫瘤之傳統方法。手術一般僅對治療較早期癌症有效。對於超過50%之患有癌症的個體，到其被診斷時，其不再為有效手術治療之候選者。即使在手術選項可用時，仍存在風險，因為手術程序可在手術期間經由血液循環而增加腫瘤轉移。大多數癌症患者並非在診斷或手術時死於癌症，而是死於轉移及癌症之復發。對於晚期癌症，在無新調配物及/或新治療方法之情況下，存活機率較小。
化學療法藉由殺死癌細胞、終止或減緩癌細胞生長來起作用，該等癌細胞生長及分裂快速。化學療法可用於縮小引起疼痛及其他問題之腫瘤。然而，化學療法不僅殺死生長快速之癌細胞，而且殺死生長及分裂快速的健康細胞或減緩其之生長。由於癌細胞與正常細胞不具有較大差異，因此無論經口給予或藉由注射給予，抗癌藥物均可殺死癌細胞及正常細胞。實際上，化學療法可殺死比癌細胞多的正常細胞，因為體內存在較大數目之正常細胞。生長及分裂快速的細胞之實例為使口腔及腸排成行的細胞及引起頭髮生長的細胞。對健康細胞之損壞可導致副作用，諸如口瘡、噁心及脫髮。此類副作用通常在化學療法已完成之後轉好或消失。
治療癌症之其他已知療法通常亦為無效的。放射療法僅對在癌症早期及中期呈現臨床局部疾病之個體有效。放射作用對於轉移情況下之癌症晚期無效。對於手術不再為選擇之晚期癌症，醫生可以開出待經口投予或藉由靜脈內注射投予之化學療法藥物以根除癌細胞。化學療法藥物已劃分為水溶性藥物及水不溶性藥物。幾乎所有水溶性化學療法藥物（包括大部分蒽環黴素）為由強酸及弱鹼性化學物質製備之酸性鹽。舉例而言，所有蒽環黴素鹼不溶於水。
大部分鹼性化學物質，諸如道諾黴素（daunorubicin）、小紅莓（doxorubicin）、表柔比星（epirubicin）、胺柔比星（amrubicin）、米托蒽醌（mitoxantrone）、長春鹼（vinblastine）、長春新鹼（vincristine）、長春地辛（vindesin）、艾日布林（eribulin）、甲基二(氯乙基)胺（mechlorethamine）及苯達莫司汀（bendamustine）為不穩定化學物質且不溶於水中但可略微溶於有機液體中。因此，使大部分鹼性化學物質與酸反應以形成在室溫下穩定、可溶於水且適合於製備靜脈內注射劑之酸性鹽。市場上可獲得之可溶性鹽為鹽酸蒽環黴素、硫酸長春花屬生物鹼、甲磺酸艾日布林及鹽酸氮芥。
大部分藥物藉由脂質擴散穿過細胞膜以對細胞起作用。大部分水溶性藥物為弱酸，因此藥物以非解離型及解離型形式存在於溶液中。僅非解離藥物可溶解至脂膜中且因為其高脂質溶解度而容易穿過生物膜。相比之下，解離之藥物由於其低脂質溶解度而不容易穿過生物膜，且因此該等藥物受限於膜之一側，從而形成「離子截留（ion trapping）」。因此，藥物解離之程度係影響脂質溶解度及藥物擴散之另一重要因素。儘管一些藥物為水溶性的且可製備靜脈內注射劑，但藥物將不能夠穿過癌細胞之細胞膜。
影響藥物之脂肪溶解及擴散的主要因素為： 1）膜之面積及膜之兩側上的濃度差：膜面積愈大，擴散愈快；脂膜之單側上的濃度愈高，擴散速度愈快，直至膜之兩側上的濃度相同為止，此時，擴散停止。 2）藥物之脂質溶解度：一般而言，分配係數愈大，溶解至脂膜中之藥物愈多，擴散愈快。然而，藥物必須首先溶解於體液中以達至細胞膜，因此注射劑之低含水量亦不利於藥物穿過細胞膜。 3）解離類型：僅非解離藥物可溶解至脂膜中且因為其高脂質溶解度而容易穿過生物膜。 4）藥物之pKa及環境之pH最終將確定藥物解離程度：PKA為解離常數（KA）之負對數，且Ka為當藥物解離50%時溶液之pH。各藥物具有其自身pKa，其為藥物自身之屬性，且與藥物之弱酸或弱鹼無關。
為了促進在將注入至血液中之靜脈內調配物中使用水不溶性活性醫藥成分（active pharmaceutical ingredient；API），醫學科學家將選擇水溶性形式之API以製備該靜脈內調配物。市場上大部分化學療法藥物為水溶性的。
在過去，許多醫生已嘗試將抗癌藥物直接投予至惡性腫塊。然而，大部分抗癌藥物經調配用於靜脈內投予且為水溶性注射劑。因此，此等藥物在注射至惡性腫塊中時難以穿透細胞膜。此外，水溶性抗癌藥物難以保持在癌細胞之間隙中，因為其可溶性意謂其將由腫瘤之血液毛細管運離。因此，水溶性抗癌藥物針對癌細胞具有極小作用。
藉由使蒽環黴素與鹽酸（諸如小紅莓鹽酸鹽、表柔比星鹽酸鹽、胺柔比星鹽酸鹽、米托蒽醌鹽酸鹽及道諾黴素鹽酸鹽）反應，使蒽環黴素製備水溶性藥物。水溶性蒽環黴素可注射至靜脈中或動脈內注射。當水不溶性化學療法藥物無法製備鹽酸鹽時，改而將其製備乳液或由諸如醇、PEG、聚山梨醇酯、白蛋白或其混合物之賦形劑組成的調配物。此等賦形劑使藥物可溶於或可分散於水中，例如白蛋白紫杉醇及紫杉醇乳液。
市場上大部分蒽環黴素抗癌藥物為蒽環黴素之鹽酸鹽，包括小紅莓鹽酸鹽注射劑、表柔比星鹽酸鹽注射劑、胺柔比星鹽酸鹽注射劑、米托蒽醌鹽酸鹽注射劑及道諾黴素鹽酸鹽注射劑等。可溶於水中之鹽酸蒽環黴素由於存在的正常細胞比癌細胞多而難以偶然到達其目標癌細胞。水溶性鹽酸蒽環黴素亦難以穿過癌細胞之細胞膜，因為癌細胞膜為疏水性的。另外，水溶性鹽酸蒽環黴素難以保持在癌細胞之間隙中，因為鹽酸蒽環黴素將由腫瘤之血液毛細管運離。
為提高水溶性鹽酸蒽環黴素注射劑之治癒率，科學家已研發出不同種類之脂質體，希望脂質雙層膠囊中所含之親水性藥物可容易地穿過癌細胞之細胞膜。不幸地，因為鹽酸蒽環黴素脂質體注射劑可進入正常細胞及癌細胞兩者且由於正常細胞與癌細胞之間的類似性而可殺死正常細胞及癌細胞兩者，所以結果目前並不理想。自脂質體注射劑出現在市場上，已發現癌症治癒率幾乎未得到改善，尤其因為不良作用（例如正常細胞死亡）阻止患者接受足量鹽酸蒽環黴素之療法。對於晚期癌症，在醫生使用化學療法藥劑以延長壽命及/或改良患者之生活品質之情況下，仍需要新型調配物及用於治癒癌症之新型治療方式。
蒽環黴素為最初衍生自鏈黴菌屬（Streptomyces）細菌之抗癌藥物。蒽環黴素之抗腫瘤活性於20世紀60年代得到確認。蒽環黴素為紅色芳族聚酮化合物，且由於糖苷配基基本分子之結構差異及連接的不同糖殘基而以多種形式存在。此等藥物為非細胞週期特異性的。道諾黴素及小紅莓為此類之早期化學療法藥劑。當醫生發現腫瘤對彼等藥物產生抗性且包括心臟毒性之副作用限制患者可承受之劑量時，醫藥化學家嘗試尋找此等藥物之變體—具有更廣泛活性及較低毒性之類似物。多年來，為了發現較佳蒽環黴素，已研究超過2000種類似物。然而，僅極少蒽環黴素類似物（如表柔比星及艾達黴素（idarubicin））已批准用於臨床用途。當靜脈內使用蒽環黴素時，心臟毒性仍為主要問題。
道諾黴素鹽酸鹽為道諾黴素之鹽酸鹽，其係由天藍淡紅鏈黴菌（Streptomyces coeruleorubidus ）之菌株產生。道諾黴素鹽酸鹽可溶於水中。其分子式係分子量為564之C27 H29 NO10 •HCl。其為吸濕性結晶粉末。5 mg/mL水溶液之pH為3至4。其作為深紅色無菌液體提供於小瓶中僅用於靜脈內投予。每mL含有5.34 mg道諾黴素鹽酸鹽、9 mg氯化鈉；氫氧化鈉及/或鹽酸（以調整pH），且其中之99%為注射用水。道諾黴素鹽酸鹽經靜脈內投予以治療急性淋巴母細胞白血病及急性骨髓性白血病。道諾黴素脂質體製劑係由檸檬酸鹽組成且該製劑經靜脈內投予以治療與後天免疫缺乏症候群（acquired immunodeficiency syndrome；AIDS）相關之晚期卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）。
小紅莓鹽酸鹽為小紅莓之鹽酸鹽，一種具有抗腫瘤活性之蒽環黴素抗生素。小紅莓鹽酸鹽之分子量為580且其分子式為C27 H29 NO11 HCl。其可溶於水中。5 mg/ml水溶液之pH為4.0-5.5。小紅莓鹽酸鹽注射劑（USP）為以含有10 mg/5 mL、20 mg/10 mL、50 mg/25 mL、150 mg/75 mL或200 mg/100 mL小紅莓HCl之小瓶提供的澄清紅色無菌等張水溶液。每毫升溶液含有2 mg小紅莓HCl。非活性成分包括氯化鈉0.9%，且溶液中之99%係注射用水。用鹽酸將溶液之pH調整至3.0。小紅莓HCl表示為多藥劑佐劑化學療法之組成部分，用於在切除原發性乳癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓母細胞白血病、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）、轉移性乳癌、轉移性威爾姆氏腫瘤（metastatic Wilms' tumor）、卡波西氏肉瘤、轉移性神經母細胞瘤、轉移性軟組織肉瘤、轉移性骨肉瘤、轉移性卵巢癌、轉移性移行細胞膀胱癌、轉移性甲狀腺癌、轉移性胃癌、轉移性支氣管癌之後藉由靜脈內注射來治療患有腋下淋巴結受累之女性。
小紅莓在DNA螺旋中之鹼基對之間插入，從而防止DNA複製且最終抑制蛋白質合成。用於輔助乳癌之小紅莓HCl之建議劑量為60 mg/m2 ，在各21天治療週期之第1天以靜脈內推注形式與環磷醯胺組合投予，持續總共四個週期。市場上小紅莓之類似物為小紅莓鹽酸鹽。調配物可為小紅莓鹽酸鹽注射液、脂質體或小紅莓鹽酸鹽注射粉末。
表柔比星為小紅莓之差向異構物且僅在糖上C-4羥基之位向上不同於小紅莓。市場上可獲得之表柔比星產品為表柔比星鹽酸鹽，其用於治療胃癌及乳癌且亦指示用於治療類癌、子宮內膜癌、肺癌、卵巢癌、食道癌及前列腺癌以及軟組織肉瘤。表柔比星鹽酸鹽為表柔比星之鹽酸鹽，一種具有抗腫瘤活性之蒽環黴素抗生素。表柔比星鹽酸鹽之分子量為580且其分子式為C27 H30 ClNO11 。其可溶於水中。5 mg/ml表柔比星鹽酸鹽水溶液之pH為4.0-5.5。表柔比星鹽酸鹽為蒽環黴素細胞毒性劑，意欲用於靜脈內投予。表柔比星鹽酸鹽以無菌、澄清紅色溶液形式供應，且可以含有50 mg及200 mg表柔比星鹽酸鹽作為無防腐劑、備用之溶液的聚丙烯小瓶形式獲得。每毫升溶液含有2 mg表柔比星鹽酸鹽。失活成分包括氯化鈉及注射用水。
米托蒽醌，一種經由氫鍵插入至DNA中之DNA反應劑，引起交聯及股斷裂。米托蒽醌亦干擾核糖核酸（RNA）且為拓樸異構酶II之強力抑制劑，拓樸異構酶II為負責展開及修復受損DNA之酶。
米托蒽醌鹽酸鹽之分子量為517.4 g/mol且其分子式為C22 H30 Cl2 N4 O6 。市場上米托蒽醌之產品為米托蒽醌鹽酸鹽注射劑，其應緩慢投予至自由流動之靜脈內輸注液中。決不能將其皮下、肌肉內或動脈內投予。米托蒽醌用於對激素治療無反應之晚期前列腺癌、急性骨髓性白血病、乳癌、非霍奇金氏淋巴瘤。米托蒽醌注射劑（USP）（濃縮物）以必須在注射之前稀釋之濃縮物形式供應。濃縮物為無菌、非高溫分解之暗藍水溶液，其含有等效於2 mg/ml米托蒽醌自由鹼之米托蒽醌鹽酸鹽，具有以下失活成分：氯化鈉（0.800% w/v）、乙酸鈉（0.005% w/v%）、乙酸（0.046% w/v）及注射用水。該溶液具有3.0至4.5之pH。
胺柔比星鹽酸鹽具有C25 H26 ClNO9 之分子式且其分子量為519.94。胺柔比星係具有抗腫瘤活性之合成9-胺基-蒽環黴素。胺柔比星插入至DNA中且抑制拓樸異構酶II之活性，從而導致對DNA複製以及RNA及蛋白質合成之抑制，之後導致細胞生長抑制及細胞死亡。此藥劑已展現比習知蒽環黴素藥物更高的抗腫瘤活性水準，而未展現對於此類別化合物常見之累積心臟毒性的任何跡象。胺柔比星不可溶於水中，但可溶於DMSO中。其分子量為483.5 g/mol且分子式為C25 H25 NO9 。
蒽環黴素經由多種路徑抑制癌症。舉例而言，蒽環黴素抑制DNA之合成且一些蒽環黴素似乎抑制拓樸異構酶II酶。蒽環黴素被視為非細胞週期特異性藥物且用於廣泛範圍之癌症。其主要缺點為對心肌之毒性。鹽酸蒽環黴素可溶於水中，但蒽環黴素鹼不可溶於水中。
蒽環黴素（如其他習知化學療法藥劑）之副作用與其針對非惡性增殖性正常細胞之細胞毒性有關且包括噁心、嘔吐及禿頭。然而，蒽環黴素之主要毒性，諸如心臟毒性（例如心肌病及充血性心臟衰竭）及骨髓抑制為使用此等藥物之主要限制。諸如小紅莓之蒽環黴素亦可引起嚴重局部組織壞死。在考慮在治療患者之惡性腫瘤中使用此等藥物時，蒽環黴素誘發之心臟毒性為不可逆的且因此為尤其重要的考慮因素。
採用限制蒽環黴素之心臟毒性效應的策略，包括限制總劑量、囊封入脂質體、組合治療、使用心臟保護醫藥及合成較少有害的經改良之蒽環黴素。
抗癌藥物之極端副作用係由此類藥物之不良目標特異性引起，使得藥物循環通過患者之大多數正常器官以及預期目標腫瘤。導致副作用之不良目標特異性亦導致化學療法之功效降低，此係因為僅一部分藥物正確地靶向目標腫瘤細胞。化學療法之功效藉由於抗癌藥物在目標腫瘤內之保留減少進一步降低。
長春花屬生物鹼抗腫瘤藥物係自夾竹桃科長春花（catharanthus roseus）生物鹼提取的生物鹼，在醫學上可獲得且已用於臨床中，包括長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春氟寧（vinflunine）及長春瑞濱（vinorelbine）。長春花屬生物鹼與微管蛋白結合位點之結合中斷微管分離，研究已顯示長春花屬生物鹼抗腫瘤藥物之細胞毒性係藉由與微管蛋白結合來達成的，因此阻止癌細胞之有絲分裂及增殖。除細胞核塌陷及空泡空泡化（vacuolar vacuolization）以外，長春花屬生物鹼抗腫瘤藥物亦可作用於細胞膜，干擾藉由細胞膜輸送胺基酸，藉由抑制RNA合成酶之活性抑制蛋白質合成及RNA合成，且可以多種方式殺死癌細胞。
在醫學上可獲得之長春花屬生物鹼抗腫瘤藥物為硫酸長春花屬生物鹼注射劑，其為水性注射劑，諸如長春鹼硫酸鹽注射劑、長春新鹼硫酸鹽注射劑、長春地辛硫酸鹽注射劑等。長春鹼硫酸鹽注射劑、長春新鹼硫酸鹽注射劑及長春地辛硫酸鹽注射劑均為水溶性的且其副作用包括血液問題、神經系統問題及毛髮損失。
長春鹼硫酸鹽為非晶形粉末或結晶粉末，呈白色至淡黃色。其極略微地可溶於乙醇中且幾乎不可溶於醚中。一份可溶於10份水中。長春鹼硫酸鹽之分子式為C46 H58 N4 O9 .H2 SO4 且分子量為909.05。
長春鹼硫酸鹽經指示用於例如以下疾病之緩解性治療中：霍奇金氏疾病、淋巴球性淋巴瘤、組織細胞性淋巴瘤、蕈狀肉芽腫、睪丸晚期癌瘤、卡波西氏肉瘤、勒-雪氏病（Letterer-Siwe disease）（組織細胞增多症X）、對適當內分泌激素及手術療法無反應之乳癌瘤及對其他化學療法藥劑具抗性之絨毛膜癌。長春鹼之主要不良作用係血液毒性。
長春鹼具有一些免疫抑制劑作用。主要排泄途徑可經由膽系統。靜脈內（IV）投予之後，藥物自血液快速清除且分佈至身體組織中。長春鹼硫酸鹽不充分地穿過血腦障壁且並未以治療濃度出現於CSF中。據報告長春鹼主要在肝中廣泛代謝為去乙醯基長春鹼，其以重量計比母體化合物更具活性。患有癌症之患者中之藥物動力學研究已顯示快速靜脈內注射後之三相血清衰減模式。初始、中間及終末半衰期分別為3.7分鐘、1.6小時及24.8小時。長春鹼之抗腫瘤活性被認為主要歸因於經由其與微管蛋白之相互作用抑制中期之有絲分裂。長春鹼與有絲分裂紡錘體之微管蛋白結合，從而引起微管結晶及有絲分裂停滯或細胞死亡。在高濃度中，長春鹼亦對核酸及蛋白質合成施加複雜作用。據報告，長春鹼亦藉由阻斷細胞對麩胺酸之利用而干擾胺基酸代謝且因此抑制嘌呤合成、檸檬酸循環及脲形成。當前市場上可獲得之長春鹼硫酸鹽產品僅用於靜脈內注射，且市場上不存在長春鹼注射產品，市場上亦不存在瘤內注射產品。
長春新鹼在細胞週期之S期不可逆地結合於微管及紡錘體蛋白質，且干擾有絲分裂紡錘體之形成，從而遏制中期之腫瘤細胞的分裂。此藥劑亦使微管解聚合且亦可干擾胺基酸、c-AMP、麩胱甘肽代謝、細胞呼吸、核酸及脂質生物合成。其通常用作相應硫酸鹽，用作靜脈內化學療法藥物以治療白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳癌、頭頸癌。
長春新鹼之分子式為C46 H56 N4 O10 且其分子量為825。其在室溫下為粉末且其在小鼠中之腹膜內致命劑量（LD50 i.p.）為5.2 mg/kg。長春新鹼幾乎不可溶於水中且在25℃下在水中之溶解度為2.27 mg/L。其可溶於醇、丙酮及氯仿中。
長春新鹼硫酸鹽為白色至淡黃色非晶形或結晶粉末且可自由溶於水中。其幾乎不可溶於醚中且略微可溶於醇中。長春新鹼硫酸鹽之分子式為C46 H56 N4 O10 .H2 SO4 且其分子量為923。
市場上長春新鹼硫酸鹽之產品用於靜脈內注射。長春新鹼硫酸鹽注射劑指示用於急性白血病。長春新鹼硫酸鹽注射劑亦已顯示可在霍奇金氏疾病、非霍奇金氏惡性淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤及威爾姆氏腫瘤中與其他溶瘤藥劑組合使用。長春新鹼用作用於神經母細胞瘤之緩解性治療的多種化學療法方案之組成部分。長春新鹼硫酸鹽注射劑含有按體積計超過95%之水。
長春地辛硫酸鹽係長春地辛之硫酸鹽。長春地辛結合於微管蛋白且使該微管蛋白穩定，由此中斷微管蛋白聚合且防止有絲分裂紡錘體形成及細胞分裂；經處理之細胞不能經歷有絲分裂且在中期停滯。其分子量為852 g/mol。其分子式為C43 H55 N5 O7 .H2 SO4 。在包括長春花屬生物鹼之組合療法下時常報告出現急性呼吸短促及重度支氣管痙攣；該反應可能在注射長春花屬生物鹼之後數分鐘或數小時內出現。神經毒性可能在治療早期出現，且若與具有神經毒性潛力之其他藥物同時使用，則可能更嚴重。
市場上長春地辛硫酸鹽之產品用於靜脈內注射。長春地辛硫酸鹽注射劑為水溶液且經指示用於治療對長春新鹼具有抗性之兒童之急性淋巴球性白血病及非燕麥狀細胞肺癌。長春地辛引起中期有絲分裂中之細胞停滯。
烷基化劑為藉由以下而起作用之化合物：將烷基添加至DNA分子之鳥嘌呤鹼基，防止雙螺旋股連接，其繼而引起DNA股斷裂，從而影響癌細胞增殖之能力。最終，癌細胞死亡。已知氮芥之特殊烷基化劑包括苯達莫司汀、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、異環磷醯胺（ifosfamide）、環磷醯胺、甲基二(氯乙基)胺、美法蘭（melphalan）。所有此等氮芥均可製備瘤內注射劑。
甲基二(氯乙基)胺為氮芥。分子式為C5 H11 Cl2 N且分子量為156 g/mol。甲基二(氯乙基)胺為與具有抗腫瘤及免疫抑制特性之硫芥有關的合成藥劑。其為無色至黃色液體。其極略微地可溶於水中；可與二甲基甲醯胺、二硫化碳、四氯化碳及多種有機溶劑及油混溶。氮芥與鹽酸形成鹽，其可自由溶於水中且其毒性作用等效於初始氮芥。
甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽注射劑為用於靜脈內用途之抗腫瘤藥（antineoplastic agent），其已用於臨床使用超過60年，與其他抗腫瘤劑組合全身性地給予以治療霍奇金氏疾病、慢性白血病、肺癌及真性多紅血球增多症。然而，目前，其主要用作用於皮膚T細胞淋巴瘤及蕈狀肉芽腫之療法的局部凝膠，亦用於緩解性治療轉移性癌瘤導致之積液。
苯達莫司汀鹽酸鹽具有C16 H22 Cl3 N3 O2 之分子式且其分子量為394.7 g/mol。苯達莫司汀鹽酸鹽可溶於水中。苯達莫司汀HCL注射劑用於靜脈內投予，用於治療慢性淋巴細胞性白血病及難治型非霍奇金淋巴瘤。苯達莫司汀靜脈內療法與治療期間之微量瞬時血清酶升高及臨床上明顯肝損傷之罕見情況相關。苯達莫司汀亦具有強效免疫抑制活性且可引起慢性B型肝炎之再生，該再生可為嚴重且甚至致命的。水溶性抗癌藥物之副作用係由此類藥物之不良目標特異性引起，使得藥物循環通過患者之大多數正常器官以及預期目標腫瘤。不良目標特異性亦導致化學療法之功效降低，此係因為僅一部分藥物正確地靶向目標腫瘤細胞。化學療法之功效藉由酸性抗癌藥物在目標腫瘤內之保留不良進一步降低。
在美國有許多已批准用於銷售之可注射化學療法調配物，例如小紅莓鹽酸鹽注射劑、小紅莓鹽酸鹽脂質體注射劑、道諾黴素鹽酸鹽注射劑、表柔比星鹽酸鹽注射劑、胺柔比星鹽酸鹽、米托蒽醌鹽酸鹽注射劑、甲磺酸艾日布林、順鉑（cisplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、氟尿嘧啶注射劑及道諾黴素脂質體注射劑。
本發明之目標為提供一種能夠在哺乳動物（例如人類）中直接向惡性腫塊投予化學療法且尤其蒽環黴素之遞送系統及方法，從而提供最大殺死效應而無嚴重副作用。
本發明之一目標為提供用於治療動物之惡性腫塊之調配物及方法。
本發明之另一目標為提供製造鹼性化學療法瘤內注射劑之方法。
本發明之另一目標為提供一種用於向動物（例如人類）投予蒽環黴素鹼之方法，其降低當前在投予靜脈內注射劑之情況下所經歷之不良副作用。
本發明之另一目標為提供一種用於向動物（例如人類）投予蒽環黴素鹼之方法，其提高化學療法之治癒率。
本發明之另一目標為提供一種用於向動物（例如人類）投予鹼類長春花屬生物鹼之方法，其降低當前在投予靜脈內注射劑之情況下所經歷之不良副作用且提高抗癌療法之治癒率。
本發明之另一目標為提供一種用於向動物（例如人類）投予鹼性烷基化劑之方法，其降低當前在投予靜脈內注射劑之情況下所經歷之不良副作用且提高抗癌療法之治癒率。
本發明之另一目標為提供適用於本發明之方法之鹼性蒽環黴素、鹼性艾日布林、鹼性長春花屬生物鹼或鹼性烷基化劑的穩定調配物。
本發明之另一目標為產生一種具有高濃度鹼性化學療法藥物、均勻分佈之溶液、不含細菌之溶液且具有簡單生產方法的化學療法鹼注射劑。
根據以上目標及其他目標，本發明係關於一種治療哺乳動物之惡性腫塊之方法，其包含投予包含由治療有效量之鹼性化學療法藥物組成之藥物的可注射調配物，其中該藥物溶解、懸浮或分散於生物相容性載劑中從而直接進入該惡性腫塊中。在某些較佳具體實例中，該調配物包含穩定形式之鹼性蒽環黴素、鹼性長春花屬生物鹼、鹼性艾日布林或鹼性烷基化劑。
本發明亦關於一種可注射醫藥調配物，其包含由蒽環黴素鹼（例如道諾黴素鹼、小紅莓鹼、表柔比星鹼、胺柔比星鹼或米托蒽醌鹼）組成之藥物，其中該藥物溶解或懸浮於醫藥學上可接受之載劑中以用於直接投予至哺乳動物（例如人類）中之惡性腫塊。在某些較佳具體實例中，可注射醫藥調配物為穩定的。在某些具體實例中，調配物為溶液、懸浮液或油包水乳液。在某些具體實例中，蒽環黴素鹼為含水乳液，其包含少量分散於油酸及乙醇混合物中之氯化鈉及乙酸的水溶液作為微球，其中乙酸充當緩衝劑以提高鹼性蒽環黴素在有機溶劑中之溶解度。在某些較佳具體實例中，鹼性蒽環黴素為可注射醫藥調配物之油包水奈米乳液且為穩定的。在調配物之較佳具體實例（例如道諾黴素調配物）中，奈米乳液中水之量為乳液注射劑體積之超過4%但小於15%。
本發明亦關於一種可注射醫藥調配物，其包含由鹼類長春花屬生物鹼（例如長春鹼、長春新鹼或長春地辛鹼）組成之藥物，其中該藥物溶解或懸浮於醫藥學上可接受之載劑中以用於直接投予至哺乳動物（例如人類）中之惡性腫塊。在某些較佳具體實例中，可注射醫藥調配物為穩定的。在某些具體實例中，調配物為溶液、懸浮液或油包水乳液。在某些具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為油包水乳液，其包含少量分散於乙醇與油酸、乙醇與甘油或乙醇與中鏈三酸甘油酯之混合物中的硫酸鈉及乙酸的水溶液作為微球，其中乙酸充當緩衝劑以提高該鹼在有機溶劑中之溶解度。在某些較佳具體實例中，鹼性鹼類長春花屬生物鹼為可注射醫藥調配物之油包水奈米乳液且為穩定的。在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼之油包水乳液中水之量為乳液體積之約1%至約10%。
本發明亦關於一種藥物之可注射醫藥調配物，該藥物包含溶解或懸浮於醫藥學上可接受之載劑中以用於直接投予至哺乳動物（例如人類）中之惡性腫塊的烷基化鹼性藥物。在某些較佳具體實例中，可注射醫藥調配物為穩定的。在某些較佳具體實例中，烷基化鹼性藥物為甲基二(氯乙基)胺鹼。在某些較佳具體實例中，烷基化鹼性藥物為苯達莫司汀鹼。此類調配物可為溶液、懸浮液或油包水乳液。在某些具體實例中，烷基化鹼性藥物為油包水乳液，其包含少量分散於乙醇與油酸、與甘油或與中鏈三酸甘油酯之混合物中的氯化鈉及乙酸之水溶液作為微球，其中乙酸充當緩衝劑以提高該鹼在有機溶劑中之溶解度。在某些較佳具體實例中，該可注射醫藥調配物之油包水奈米乳液為穩定的。在某些較佳具體實例中，鹼性烷基化藥物之油包水乳液中水之量為乳液體積之約1%至約10%。
本發明亦關於一種瘤內可注射調配物，其包含選自由以下組成之群的鹼性化學療法藥物：蒽環黴素鹼、鹼類長春花屬生物鹼、艾日布林鹼及烷基化劑鹼；及用於注射該藥物之選自由以下組成之群的醫藥學上可接受之生物相容性載劑：PEG、油酸、醇、甘油、中鏈三酸甘油酯、植物油及其混合物，其中該瘤內可注射調配物為溶液、懸浮液或油包水乳液。在某些具體實例中，本發明之瘤內可注射調配物之鹼性化學療法藥物可為選自由以下組成之群的鹼類長春花屬生物鹼：長春鹼、長春新鹼、長春地辛及其混合物；選自由以下組成之群的蒽環黴素鹼：小紅莓、表柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、艾達黴素、胺柔比星、阿柔比星（aclarubicin）及戊柔比星（valrubicin）以及其混合物；或選自由以下組成之群的烷基化劑鹼：苯達莫司汀、甲基二(氯乙基)胺、丙卡巴肼（procarbazine）及其混合物。在某些較佳具體實例中，鹼性化學療法藥物為小紅莓鹼且用於注射之生物相容性載劑係油酸及選自由以下組成之群之醇的混合物：乙醇、丙二醇、苯甲醇、三級丁醇9-及其組合。在其他具體實例中，用於注射之醫藥學上可接受之生物相容性載劑包含選自由乙醇、苯甲醇及其組合組成之群的醇。
在本發明之具體實例中，瘤內可注射調配物包含用於注射之醫藥學上可接受之生物相容性載劑，其為選自由以下組成之群的有機液體：分子量為200至400之PEG、中鏈三酸甘油酯、油酸、甘油、包含乙醇及苯甲醇之液體醇以及其混合物，使得調配物為溶液或懸浮液。在某些具體實例中，鹼性化學療法藥物係選自由以下組成之群：長春鹼、長春新鹼及長春地辛鹼，且用於注射之醫藥學上可接受之生物相容性載劑係選自由以下組成之群：有機液體混合物，其包含中鏈三酸甘油酯、油酸、甘油、乙酸及選自由乙醇、苯甲醇及其組合組成之群的醇，使得調配物為溶液或懸浮液。在某些具體實例中，鹼性化學療法藥物係選自長春鹼、長春新鹼或長春地辛鹼，且醫藥學上可接受之生物相容性載劑為乙醇、選自由中鏈三酸甘油酯、甘油或油酸組成之群的有機液體及有機酸之混合物，使得調配物為溶液或懸浮液。在某些較佳具體實例中，有機酸為乙酸。在其他具體實例中，鹼性化學療法藥物包含苯達莫司汀鹼，且醫藥學上可接受之生物相容性載劑係選自由以下組成之群的混合物：乙醇與分子量為約200至400之PEG所混合之混合物及油酸與乙酸所混合之混合物，使得調配物為溶液或懸浮液。
在本發明之某些具體實例中，鹼性化學療法藥物為經脫鹽鹽形式之化學療法藥物，其中生物相容性載劑係選自由以下組成之群：分子量為200至400之PEG、中鏈三酸甘油酯、油酸、甘油、包含乙醇及苯甲醇之液體醇以及其組合，其中調配物包含量小於可注射調配物總體積之10%的水及選自由以下組成之群的鹽：硫酸鈉、氯化鈉、硫酸鉀、氯化鉀、甲磺酸鈉、甲磺酸鉀及其混合物，使得調配物為乳液。在本發明之某些其他具體實例中，鹼性化學療法藥物為經脫鹽鹽形式之化學療法藥物，其中生物相容性載劑係選自由以下組成之群：分子量為200至400之PEG、中鏈三酸甘油酯、油酸、甘油、包含乙醇及苯甲醇之液體醇以及其組合，其中調配物包含量小於可注射調配物總體積之15%的水及選自由以下組成之群的鹽：硫酸鹽、氯化物、甲磺酸鹽及其混合物，使得調配物為油包水乳液。在某些具體實例中，可注射調配物為乳液，其包含鹼性化學療法藥劑、生物相容性載劑、包含乙醇或苯甲醇之醇、包含有機酸之緩衝劑，且其中有機酸係選自由以下組成之群：乙酸、蘋果酸、反丁烯二酸、酒石酸、丁二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸及其混合物，且其中水小於可注射調配物之15%。在其他具體實例中，可注射調配物為乳液，其包含鹼性化學療法藥劑、生物相容性載劑、包含乙醇或苯甲醇之醇、氯化鈉或氯化鉀、包含有機酸之緩衝劑，且其中有機酸係選自由以下組成之群：乙酸、蘋果酸、反丁烯二酸、酒石酸、丁二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸及其混合物，且其中水小於可注射調配物之15%且有機溶劑之量大於該乳液之體積的85%。在某些其他具體實例中，可注射調配物為油包水乳液，其包含選自由小紅莓鹼、表柔比星鹼、道諾黴素鹼、胺柔比星鹼及米托蒽醌鹼組成之群的蒽環黴素鹼，油酸，乙酸，按乳液之體積計小於15%之水，及醇，其中該醇係選自由以下組成之群：乙醇、苯甲醇或其組合。在某些具體實例中，調配物為油包水乳液，其包含鹼性化學療法藥劑、油酸、醇、乙酸、氯化鈉及按乳液之體積計約4%至約15%之水，其中鹼性化學療法藥劑選自由以下組成之群：道諾黴素鹼、表柔比星鹼、胺柔比星鹼、小紅莓鹼、米托蒽醌鹼。在某些較佳具體實例中，調配物為油包水乳液，其包含鹼性化學療法藥劑、油酸、醇、乙酸、硫酸鹽或氯化物及按乳液之體積計約4%至約15%之水，其中鹼性化學療法藥劑選自由以下組成之群：道諾黴素鹼、表柔比星鹼、小紅莓鹼、米托蒽醌鹼及胺柔比星鹼。在某些較佳具體實例中，醇係選自由乙醇、苯甲醇及其組合組成之群。在某些具體實例中，鹼性化學療法藥物係選自由以下組成之群：脫鹽長春鹼硫酸鹽、長春新鹼硫酸鹽及長春地辛硫酸鹽，其中生物相容性載劑係選自由以下組成之群：中鏈三酸甘油酯、油酸、甘油及其組合，且調配物進一步包含乙酸、硫酸鈉及少量水，使得調配物為含有按乳液之體積計小於約10%之水的乳液。在其他具體實例中，鹼性化學療法藥物係選自由長春新鹼、長春鹼及長春地辛鹼組成之群，其中生物相容性載劑為包含乙醇或苯甲醇之醇與中鏈三酸甘油酯、甘油或油酸的混合物，且其中調配物進一步包含乙酸、硫酸鈉及少量水，使得調配物為含有按乳液之體積計約1%至約10%之水的油包水乳液。在某些較佳具體實例中，鹼性化學療法藥物係選自由長春新鹼、長春鹼及長春地辛鹼組成之群，其中生物相容性載劑為包含乙醇或苯甲醇之醇與中鏈三酸甘油酯、甘油或油酸的混合物，且其中調配物進一步包含乙酸、硫酸鹽或氯化物鹽及少量水，使得調配物為含有按乳液之體積計約0.5%至約5%之水的油包水乳液。
在某些具體實例中，鹼性化學療法藥物包含苯達莫司汀鹼，其溶解或懸浮於選自由以下組成之群的混合物中：乙醇與分子量為約200至400之PEG所混合之混合物、甘油或油酸與乙酸所混合之混合物。在某些較佳具體實例中，鹼性化學療法藥物包含苯達莫司汀鹼，且醫藥學上可接受之生物相容性載劑係選自由以下組成之群的混合物：乙醇與分子量為約200至400之PEG所混合之混合物或油酸與乙酸所混合之混合物，使得調配物為溶液或懸浮液。在其他具體實例中，鹼性化學療法藥物包含苯達莫司汀鹼，且醫藥學上可接受之生物相容性載劑係選自由油酸、甘油及分子量為200至400之PEG與乙醇組成之群的混合物，且調配物進一步包含乙酸、氯化鈉及少量水之水相，使得調配物為具有按乳液之體積計約2%至約10%之水的乳液。在某些較佳具體實例中，鹼性化學療法藥物調配物為油包水乳液，其包含苯達莫司汀鹼，且其中醫藥學上可接受之生物相容性載劑為油酸與乙醇之混合物，調配物進一步包含乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按乳液之體積計約2%至約10%水之水相。在某些較佳具體實例中，鹼性化學療法藥物調配物為油包水乳液，其包含苯達莫司汀鹼，且其中醫藥學上可接受之生物相容性載劑為甘油與乙醇之混合物，調配物進一步包含乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按乳液之體積計約2%至約10%水的少量水之水相。在某些較佳具體實例中，調配物為油包水乳液，其包含溶解於分子量為200至400之PEG與乙醇之混合物中的苯達莫司汀鹼，且其中乳液進一步包含乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按乳液之體積計約2%至約10%水之水相。
在其他具體實例中，鹼性化學療法藥物包含甲基二(氯乙基)胺鹼，且醫藥學上可接受之生物相容性載劑為乙醇與中鏈三酸甘油酯或乙醇與甘油之混合物，且調配物進一步包含乙酸，使得調配物為溶液或懸浮液。在其他具體實例中，鹼性化學療法藥物係甲基二(氯乙基)胺鹼，且其中醫藥學上可接受之生物相容性載劑係甘油與乙醇之混合物，調配物進一步包含乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按調配物之體積計小於約10%之水，使得調配物為乳液。在某些其他具體實例中，鹼性化學療法藥物係甲基二(氯乙基)胺鹼，且醫藥學上可接受之生物相容性載劑係中鏈三酸甘油酯與乙醇之混合物，且調配物進一步包含乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按調配物之體積計小於約5%之水，使得調配物為乳液。在某些較佳具體實例中，鹼性化學療法藥物係甲基二(氯乙基)胺鹼，且其中醫藥學上可接受之生物相容性載劑係中鏈三酸甘油酯與乙醇之混合物，調配物進一步包含乙酸及按調配物之體積計小於約1%之水。在某些其他較佳具體實例中，鹼性化學療法藥物包含甲基二(氯乙基)胺鹼，且醫藥學上可接受之生物相容性載劑為乙醇與中鏈三酸甘油酯之混合物，調配物進一步包含乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按調配物之體積計小於約10%之水，使得調配物為乳液。
本發明亦關於一種藥物之可注射醫藥調配物，該藥物包含溶解或懸浮於醫藥學上可接受之載劑中以用於直接投予至哺乳動物（例如人類）中之惡性腫塊的蒽環黴素鹼。在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為小紅莓鹼。在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為道諾黴素鹼。在其他較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為表柔比星鹼。在其他較佳具體實例中，蒽環黴素鹼包含米托蒽醌鹼。在其他較佳具體實例中，蒽環黴素鹼包含胺柔比星鹼。在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼包含阿柔比星鹼。在其他較佳具體實例中，蒽環黴素鹼包含艾達黴素鹼、吡柔比星鹼（pirarubicin base）或戊柔比星鹼。在某些具體實例中，瘤內可注射調配物為溶液或懸浮液，其中鹼性化學療法藥物溶解於用於注射之醫藥學上可接受之生物相容性載劑中，且其中用於注射之醫藥學上可接受之生物相容性載劑為選自由以下組成之群的有機液體：分子量為200至400之PEG、中鏈三酸甘油酯、油酸、甘油、包含乙醇及苯甲醇之液體醇以及其混合物。
本發明亦關於一種藥物之可注射醫藥調配物，該藥物包含溶解或懸浮於醫藥學上可接受之載劑中以用於直接投予至哺乳動物（例如人類）中之惡性腫塊的鹼類長春花屬生物鹼。在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為長春鹼。在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為長春新鹼。在其他較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為長春地辛鹼。
在某些具體實例中，鹼性化學療法藥物包含艾日布林鹼，其溶解或懸浮於選自由以下組成之群的混合物中：乙醇與分子量為約200至400之PEG、甘油、中鏈三酸甘油酯所混合之混合物；或油酸與乙酸所混合之混合物。在其他具體實例中，鹼性化學療法藥物包含艾日布林鹼，且醫藥學上可接受之生物相容性載劑係選自由油酸、甘油及分子量為200至400之PEG、中鏈三酸甘油酯及乙醇組成之群的混合物，且調配物進一步包含乙酸、甲磺酸鈉及少量水之水相，使得調配物為具有按乳液之體積計約1%至約5%之水的乳液。在某些較佳具體實例中，其中鹼性化學療法藥物為艾日布林鹼，其中生物相容性載劑為包含乙醇或苯甲醇之醇與中鏈三酸甘油酯、甘油、分子量為200至400之PEG或油酸的混合物，且其中調配物進一步包含乙酸、甲磺酸鈉或甲磺酸鉀及按調配物之體積計約0.5%至約5%水的少量水，該調配物為乳液。
在本發明之某些具體實例中，醫藥學上可接受之載劑為包含PEG、油酸、甘油、中鏈三酸甘油酯、植物油、界面活性劑、醇或其組合之液體。在某些較佳具體實例中，PEG之分子量為約PEG200 至約PEG400 。在某些較佳具體實例中，醇為乙醇、丙烯、苯甲醇、三級丁醇或其混合物。在某些較佳具體實例中，醫藥學上可接受之載劑包括乙醇。在某些其他較佳具體實例中，醫藥學上可接受之載劑包括苯甲醇。
在某些具體實例中，惡性腫塊可位於哺乳動物中選自由以下組成之群的位置：腦部、頭部、眼睛、口腔、舌頭、頸、甲狀腺、胃腸系統、肝臟、胰臟、膽囊、肺、呼吸系統、泌尿生殖系統、乳房、淋巴系統、心血管系統、神經系統、皮膚、胸廓、肋膜、間皮瘤、肌肉骨骼系統、腹部，且為原發性或繼發性的。惡性腫塊可為自哺乳動物中之其他器官轉移之惡性腫塊。在某些較佳具體實例中，生物相容性載劑包含聚乙二醇（PEG）、油酸、甘油、中鏈三酸甘油酯、植物油、界面活性劑、乙醇、丙二醇、苯甲醇、三級丁醇或以上各者之任何組合。
在某些較佳具體實例中，可注射調配物經由注射器或纖維鏡之針投予。
在某些具體實例中，惡性腫塊為： （i）皮膚、眼睛、舌頭、口腔、甲狀腺、乳房、子宮頸、子宮、肛門、前列腺、陰道、骨骼肉瘤、尿道癌瘤等之表面惡性疾病，且鹼性化學療法藥物注射劑（例如蒽環黴素鹼、鹼類長春花屬生物鹼或烷基化鹼）可使用注射器直接注射至惡性腫塊中，或 （ii）鼻咽之癌症，且鹼性化學療法藥物注射劑可用注射器或針經由鼻咽鏡注射至惡性腫塊中；或 （iii）肝臟、腎臟、胰臟及膽囊之癌症，且鹼性化學療法藥物注射劑可使用注射器在超音波輔助下經由皮膚注射至惡性腫塊中，或經由在腹腔鏡手術期間於腹壁中形成之孔注射至惡性腫塊中；或 （iv）卵巢、輸卵管、淋巴結轉移或腹腔之直接腹膜侵襲之癌症，且鹼性化學療法藥物注射劑可用針經由腹腔鏡手術之孔注射至惡性腫塊中；或 （v）食道、胃、十二指腸、小腸之癌瘤或肉瘤，且鹼性化學療法藥物注射劑可用針經由腸鏡或經由腹腔鏡手術期間形成之孔或胸腔鏡手術期間形成之孔注射至惡性腫塊中；或 （vi）大腸及直腸之癌瘤或肉瘤，且鹼性化學療法藥物注射劑可用針經由結腸鏡檢或經由腹腔鏡手術之腹壁孔注射至惡性腫塊中；或 （vii）咽喉、肺及氣管之癌瘤或肉瘤，且鹼性化學療法藥物注射劑可用纖維支氣管鏡之針注射至惡性腫塊中；或 （viii）肺、氣管或胸部器官之癌瘤，且鹼性化學療法藥物注射劑可用注射器在超音波、x射線、CT掃描、MR掃描輔助下或經由胸腔鏡手術之孔注射；或 （ix）膀胱之癌瘤或肉瘤，且鹼性化學療法藥物注射劑可用針經由膀胱鏡或經由腹腔鏡手術期間於腹壁中形成之孔注射至惡性腫塊中； （x）子宮之癌瘤或肉瘤，且鹼性化學療法藥物注射劑可用子宮鏡之注射器；或經由腹腔鏡手術期間於腹壁中形成之孔注射至惡性腫塊中； （xi）咽及喉之癌瘤或肉瘤，且鹼性化學療法藥物注射劑可用針經由喉鏡注射至惡性腫塊中；或 （xii）腦部之癌瘤，且鹼性化學療法藥物注射劑可在對應頭骨中鑽孔之後在x射線、CT掃描或MR掃描之幫助下用針注射至惡性腫塊中；或 （xiii）睾丸、附睾、陰莖及/或陰道之癌瘤，且鹼性化學療法藥物注射劑可不經稀釋即用針直接注射至惡性腫塊中。
本發明進一步部分地係關於一種可注射調配物，其包含由治療有效量之鹼性化學療法藥物注射劑（例如蒽環黴素鹼、艾日布林鹼、鹼類長春花屬生物鹼或烷基化鹼）組成之藥物及用於注射之醫藥學上可接受之載劑，該醫藥學上可接受之載劑包含分子量為約PEG200 至約PEG400 的PEG、醇、甘油、中鏈三酸甘油酯、植物油、油酸或其混合物。在某些較佳具體實例中，醇為乙醇、丙二醇、苯甲醇、三級丁醇或以上各者之任何組合。在某些較佳具體實例中，醇為乙醇、苯甲醇或其組合。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為小紅莓鹼、道諾黴素鹼、表柔比星鹼、胺柔比星鹼、吡柔比星鹼、戊柔比星鹼、阿柔比星鹼、艾達黴素鹼及米托蒽醌鹼。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為長春鹼、長春新鹼或長春地辛鹼。
在某些較佳具體實例中，烷基化劑鹼為甲基二(氯乙基)胺鹼或苯達莫司汀鹼。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為表柔比星鹼且用於注射之生物相容性載劑為具有約PEG200 至約PEG400 之分子量的PEG。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為表柔比星鹼，且用於注射之生物相容性載劑為油酸。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼注射劑為包含表柔比星鹼、乙醇、油酸及乙酸之溶液或懸浮液。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼注射劑為油包水乳液，其包含表柔比星鹼、氯化鈉、乙醇、油酸、乙酸及約3%至約15%之水。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為道諾黴素鹼且用於注射之生物相容性載劑為油酸。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為道諾黴素鹼，且用於注射之生物相容性載劑為油酸、乙醇及乙酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為表柔比星鹼且用於注射之生物相容性載劑為乙醇與分子量為約PEG200 至約PEG400 之PEG的混合物。在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為道諾黴素鹼，且用於注射之生物相容性載劑為乙醇。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為道諾黴素鹼且用於注射之生物相容性載劑為具有約PEG200 至約PEG400 之分子量的PEG。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為道諾黴素鹼，且用於注射之生物相容性載劑為油酸與乙醇之混合物。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為道諾黴素鹼且用於注射之生物相容性載劑為具有約PEG200 至約PEG400 之分子量的PEG與乙醇之混合物。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼注射劑為包含道諾黴素鹼之溶液或懸浮液，且用於注射之生物相容性載劑為乙醇、油酸及乙酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為米托蒽醌鹼，且用於注射之生物相容性載劑為乙醇水溶液。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼注射劑為油包水乳液，其包含道諾黴素鹼、氯化鈉及乙醇、油酸、乙酸及約3%至約10%之水。在其他具體實例中，蒽環黴素鹼注射劑為油包水乳液，其包含道諾黴素鹼、氯化鈉及乙醇、油酸、乙酸及約1%至約10%之水。在其他具體實例中，蒽環黴素鹼注射劑為油包水乳液，其包含道諾黴素鹼、氯化鈉及乙醇、油酸、乙酸及約4%至約10%之水。在其他較佳具體實例中，調配物為油包水乳液，其包含道諾黴素鹼、油酸、乙醇、乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按乳液之體積計約4%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，調配物為油包水乳液，其包含胺柔比星鹼、油酸、乙醇、乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按乳液之體積計約4%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，調配物為油包水乳液，其包含米托蒽醌鹼、油酸、甘油、乙醇、乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按乳液之體積計約2%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為米托蒽醌鹼且用於注射之生物相容性載劑為具有約PEG200 至約PEG400 之分子量的PEG與乙醇之混合物。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為米托蒽醌鹼，且用於注射之生物相容性載劑為具有約PEG200 至約PEG400 之分子量的PEG與包含順丁烯二酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、反丁烯二酸、酒石酸及其組合之有機酸的混合物。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為米托蒽醌鹼，且用於注射之生物相容性載劑為油酸與乙醇之混合物。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為米托蒽醌鹼，且用於注射之生物相容性載劑為油酸與有機酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為米托蒽醌鹼，且用於注射之生物相容性載劑為油酸、乙醇及乙酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼注射劑為包含米托蒽醌鹼、乙醇、油酸及乙酸之溶液或懸浮液。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼注射劑為包含米托蒽醌鹼、乙醇、甘油及乙酸之溶液或懸浮液。
在某些較佳具體實例中，調配物為包含米托蒽醌鹼、乙醇及乙酸且進一步包括油酸或甘油之溶液或懸浮液。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼注射劑為油包水乳液，其包含米托蒽醌鹼、氯化鈉、乙醇、油酸、乙酸及約3%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼注射劑為油包水乳液，其包含米托蒽醌鹼、氯化鈉、乙醇、甘油、乙酸及約3%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為小紅莓鹼，且用於注射之生物相容性載劑為油酸、乙醇及乙酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼注射劑為包含小紅莓鹼、乙醇、油酸及乙酸之溶液或懸浮液。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼注射劑為油包水乳液，其包含小紅莓鹼、氯化鈉、乙醇、油酸、乙酸及約3%至約15%之水。
在某些較佳具體實例中，調配物為油包水乳液，其包含小紅莓鹼、油酸、乙醇、乙酸、NACL及按乳液之體積計約4%至約15%之水。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼注射劑為油包水乳液，其包含胺柔比星鹼、氯化鈉、乙醇、油酸、乙酸及約3%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為長春鹼，且用於注射之生物相容性載劑為乙醇、中鏈三酸甘油酯及乙酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為長春鹼，且用於注射之生物相容性載劑為乙醇、油酸及乙酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為長春鹼，且用於注射之生物相容性載劑為乙醇、甘油及乙酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼注射劑為包含長春鹼、乙醇、油酸及乙酸之溶液或懸浮液。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼注射劑為油包水乳液，其包含長春鹼、硫酸鈉、乙醇、油酸、乙酸及約1%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼注射劑為油包水乳液，其包含長春鹼、硫酸鉀、乙醇、油酸、乙酸及約1%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為長春新鹼，且用於注射之生物相容性載劑為植物油。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為長春新鹼，且用於注射之生物相容性載劑為乙醇、中鏈三酸甘油酯及乙酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼注射劑為油包水乳液，其包含長春新鹼、硫酸鈉、乙醇、油酸、乙酸及約1%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼注射劑為油包水乳液，其包含長春新鹼、硫酸鈉、乙醇、甘油、乙酸及約1%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼注射劑為油包水乳液，其包含長春新鹼、硫酸鈉、乙醇、中鏈三酸甘油酯、乙酸及約1%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為長春地辛鹼，且用於注射之生物相容性載劑為乙醇、中鏈三酸甘油酯及乙酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為長春地辛鹼，且用於注射之生物相容性載劑為甘油、乙醇及乙酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為長春地辛鹼，且用於注射之生物相容性載劑為乙醇與油酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼注射劑為包含長春地辛鹼、乙醇、油酸及乙酸之溶液或懸浮液，且不含水。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼注射劑為油包水乳液，其包含長春地辛鹼、硫酸鈉、乙醇、油酸、乙酸及1%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼注射劑為油包水乳液，其包含長春地辛鹼、硫酸鈉、乙醇、甘油、乙酸及約1%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼注射劑為油包水乳液，其包含長春地辛鹼、硫酸鈉、乙醇、中鏈三酸甘油酯、乙酸及約1%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼注射劑為油包水乳液，其包含長春鹼、硫酸鈉、乙醇、油酸、乙酸及1%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼注射劑為油包水乳液，其包含長春鹼、硫酸鈉、乙醇、甘油、乙酸及約1%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼注射劑為油包水乳液，其包含長春鹼、硫酸鈉、乙醇、中鏈三酸甘油酯、乙酸及約1%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，烷基化劑鹼為甲基二(氯乙基)胺鹼且用於注射之生物相容性載劑為乙醇及具有約PEG200 至約PEG400 之分子量的PEG與乙酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，烷基化劑鹼為甲基二(氯乙基)胺鹼，且用於注射之生物相容性載劑為乙醇及中鏈三酸甘油酯與乙酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，烷基化劑鹼為甲基二(氯乙基)胺鹼，且用於注射之生物相容性載劑為甘油與乙醇之混合物。
在某些較佳具體實例中，烷基化劑鹼注射劑為油包水乳液，其包含甲基二(氯乙基)胺鹼、氯化鈉、乙醇、中鏈三酸甘油酯、乙酸及約0.1%至約5%之水。
在某些較佳具體實例中，烷基化劑鹼注射劑為油包水乳液，其包含甲基二(氯乙基)胺鹼、氯化鈉、乙醇、分子量為200至400之PEG、乙酸及約0.1%至約5%之水。
在某些較佳具體實例中，烷基化劑鹼為苯達莫司汀鹼且用於注射之生物相容性載劑為具有約PEG200 至約PEG400 之分子量的PEG，其中注射劑中所含PEG之量在注射劑體積之約30%至約80%範圍內。
在某些較佳具體實例中，烷基化劑鹼為苯達莫司汀鹼，且用於注射之生物相容性載劑為乙醇與油酸之混合物。
在某些較佳具體實例中，烷基化劑鹼為苯達莫司汀鹼，且用於注射之生物相容性載劑為乙醇與甘油之混合物。
在某些較佳具體實例中，烷基化劑鹼注射劑為油包水乳液，其包含苯達莫司汀鹼、氯化鈉、乙醇、分子量為200至400之PEG、乙酸及約2%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，烷基化劑鹼注射劑為油包水乳液，其包含苯達莫司汀鹼、氯化鈉、乙醇、油酸、乙酸及約2%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，烷基化劑鹼注射劑為油包水乳液，其包含苯達莫司汀鹼、氯化鈉、乙醇、甘油、乙酸及約2%至約10%之水。
在某些較佳具體實例中，艾日布林鹼注射劑為油包水乳液，其包含艾日布林鹼、氯化鈉、乙醇、油酸、中鏈三酸甘油酯、甘油、分子量為200至400之PEG、乙酸及約2%至約10%之水。
本發明進一步部分地係關於一種治療哺乳動物之惡性腫塊之方法，其包含投予包含由有效量之蒽環黴素鹼組成之藥物的可注射調配物，其中該藥物溶解或懸浮於醫藥學上可接受之生物相容性載劑中從而直接進入該惡性腫塊中。
本發明進一步部分地係關於一種治療哺乳動物之惡性腫塊之方法，其包含投予包含由有效量之化學療法鹼（諸如蒽環黴素鹼、艾日布林鹼、烷基化劑鹼或鹼類長春花屬生物鹼）組成之藥物的可注射調配物，其中該藥物溶解於醫藥學上可接受之生物相容性載劑中以形成溶液或形成油包水乳液，其中該調配物直接注射至患者之惡性腫塊中。
在本發明之某些具體實例中，可注射調配物經由注射器或纖維鏡之針投予。
在本發明之某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼係選自由以下組成之群：小紅莓鹼、表柔比星鹼、道諾黴素鹼、胺柔比星鹼或米托蒽醌鹼。
在某些具體實例中，惡性腫塊位於哺乳動物中選自由以下組成之群的位置：腦部、頭部、眼睛、鼻咽、口腔、舌頭、頸、甲狀腺、胃腸系統、肝臟、胰臟、膽囊、肺、呼吸系統、泌尿生殖系統、腎臟、膀胱、卵巢、子宮、陰道、陰莖、睪丸、乳房、淋巴系統、皮膚、心血管系統、神經系統、胸廓、肋膜、間皮瘤、肌肉骨骼系統、腹部，且為原發性或繼發性的。在某些具體實例中，在哺乳動物中之惡性腫塊在本質上為原發性或繼發性。
在某些較佳具體實例中，生物相容性載劑為PEG、油酸、甘油及乙醇之組合。
在某些較佳具體實例中，生物相容性載劑為PEG、油酸、甘油、中鏈三酸甘油酯及乙醇之組合。
在本發明之某些較佳方法中，蒽環黴素鹼為米托蒽醌鹼，且用於注射之生物相容性載劑為乙醇。
在本發明之某些較佳方法中，蒽環黴素鹼為米托蒽醌鹼且用於注射之生物相容性載劑為具有約PEG200 至約PEG400 之分子量的PEG。
在本發明之某些較佳方法中，蒽環黴素鹼為米托蒽醌鹼且用於注射之生物相容性載劑為具有約PEG200 至約PEG400 之分子量的PEG與乙醇之混合物。
在本發明之某些較佳方法中，蒽環黴素鹼為米托蒽醌鹼，且用於注射之生物相容性載劑為油酸與乙酸之混合物。
在本發明之某些較佳方法中，蒽環黴素鹼為米托蒽醌鹼，且用於注射之生物相容性載劑為油酸與乙醇之混合物。
在本發明之某些較佳方法中，惡性腫塊為： （i）皮膚、眼睛、舌頭、口腔、甲狀腺、乳房、子宮頸、子宮、肛門、前列腺、陰道、骨骼肉瘤、尿道癌瘤、陰莖、睪丸及附睾之表面惡性疾病，且蒽環黴素鹼不經稀釋即用注射器直接注射至該惡性腫塊中；或 （ii）鼻咽之癌症，且將蒽環黴素鹼用注射器或針經由鼻咽鏡注射劑注射至惡性腫塊中；或 （iii）肝臟、腎臟及膽囊之癌症，且將蒽環黴素鹼使用注射器在超音波輔助下經由皮膚注射至惡性腫塊中，或經由在腹腔鏡手術期間於患者之腹壁中形成之孔注射至惡性腫塊中；或 （iv）卵巢、輸卵管、胰臟、淋巴結轉移或腹腔之直接腹膜侵襲、腹部之淋巴瘤之癌症，且將蒽環黴素鹼用注射器經由腹腔鏡手術期間於患者之腹壁中形成之孔注射至該惡性腫塊中；或 （v）食道、胃、十二指腸、小腸之癌瘤或肉瘤，且將蒽環黴素鹼用針經由腸鏡或經由長注射器經由腹腔鏡手術期間於患者之腹壁中形成之孔注射至惡性腫塊中或經由胸腔鏡手術期間於患者之胸壁中形成之孔注射。 （vi）大腸及直腸之癌瘤或肉瘤，且將蒽環黴素鹼用針經由結腸鏡檢注射至該惡性腫塊中或使用注射器經由腹腔鏡手術期間於患者之腹壁中形成之孔注射；或 （vii）肺及氣管之癌瘤或肉瘤，且將蒽環黴素鹼使用纖維支氣管鏡之針注射至惡性腫塊中；或 （viii）該肺之癌瘤，且將蒽環黴素鹼用注射器經由胸壁在使用超音波、x射線、CT掃描或MR掃描下注射或經由胸腔鏡手術期間於患者之胸壁中形成之孔注射；或 （ix）膀胱之癌瘤或肉瘤，且將蒽環黴素鹼用針經由膀胱鏡注射至惡性腫塊中或經由腹腔鏡手術期間於患者之腹壁中形成之孔注射；或 （x）子宮之癌瘤或肉瘤，且將蒽環黴素鹼之可注射調配物用子宮鏡之注射器或針注射至惡性腫塊中；或經由腹腔鏡手術期間於患者之腹壁中形成之孔注射；或 （xi）鼻咽及喉之癌瘤或肉瘤，且將蒽環黴素鹼用針經由喉鏡注射至惡性腫塊中；或 （xii）腦部之癌瘤，且蒽環黴素鹼在對應頭骨中鑽孔之後在使用x射線、CT掃描或MR掃描下用注射器或纖維鏡之針注射至惡性腫塊中；或 （xiii）轉移下之惡性淋巴瘤或淋巴結，且將蒽環黴素鹼使用針經由患者之皮膚注射至惡性腫塊中或經由腹腔鏡手術期間於患者之腹壁中形成之孔或經由胸腔鏡手術期間於患者之胸壁中形成之孔注射。
本發明進一步係關於一種套組，其包含第一小瓶，該第一小瓶含有由粉末狀或凍乾蒽環黴素鹼組成之藥物；及第二小瓶，該第二小瓶含有遞送該蒽環黴素鹼至腫瘤所需的醫藥學上可接受之賦形劑，該醫藥學上可接受之賦形劑包含具有約PEG200 至約PEG400 之分子量的PEG，油酸，甘油，選自乙醇、丙二醇、苯甲醇、三級丁醇或其組合之醇。在其他具體實例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含醇與PEG之組合。在某些較佳具體實例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含PEG、油酸、甘油及乙醇。
本發明進一步係關於一種套組，其包含第一小瓶，該第一小瓶含有由粉末狀或液體化學療法鹼組成之藥物，該化學療法鹼包含蒽環黴素鹼、鹼類長春花屬生物鹼、艾日布林鹼或烷基化劑鹼；及第二小瓶，該第二小瓶含有遞送該化學療法鹼至腫瘤所需的醫藥學上可接受之賦形劑，該醫藥學上可接受之賦形劑包含具有約PEG200 至約PEG400 之分子量的PEG，中鏈三酸甘油酯，甘油，油酸，植物油，選自乙醇、苯甲醇或其組合之醇。在某些較佳具體實例中，醫藥學上可接受之賦形劑包含乙醇與PEG或油酸、中鏈三酸甘油酯、植物油及甘油之混合物。醇用於降低注射劑之黏度。
本發明進一步係關於瘤內可注射調配物套組，其包含含有鹼性化學療法藥物之第一小瓶及含有用於遞送該藥物至腫瘤的醫藥學上可接受之賦形劑的第二小瓶，該醫藥學上可接受之賦形劑包含選自由以下組成之群的溶劑：PEG、油酸、甘油、中鏈三酸甘油酯、醇、醫藥學上可接受之稀釋劑及其混合物，其中該PEG具有約PEG200 至約PEG400 之分子量，且其中該醇係選自由以下組成之群：乙醇、丙二醇、三級丁醇、苯甲醇及其組合；且其中該鹼性化學療法藥物係選自由以下組成之群：蒽環黴素鹼、鹼類長春花屬生物鹼、艾日布林鹼及烷基化劑鹼。在某些具體實例中，蒽環黴素鹼係選自由以下組成之群：小紅莓鹼、表柔比星鹼、道諾黴素鹼、胺柔比星鹼及米托蒽醌鹼，且其中醫藥包含選自由以下組成之群的醇：乙醇、苯甲醇及其組合包含選自由以下組成之群的醇：乙醇、苯甲醇及其組合包含選自由以下組成之群的醇：乙醇、苯甲醇及其組合，醫藥學上可接受之賦形劑包含乙醇與油酸、PEG、聚山梨醇酯、中鏈三酸甘油酯或甘油之混合物。
在其他具體實例中，可注射調配物含有醇。在再其他具體實例中，可注射調配物不含任何醇。在某些較佳具體實例中，可注射組成物用於直接注射至局部癌症組織中，且不意欲用於靜脈注射。在其他具體實例中，可注射組成物進一步含有一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如（但不限於）油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、聚山梨醇酯、PEG、膽固醇、磷脂、丙二醇、甘油、乙醇、菸鹼醯胺、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、界面活性劑（例如非離子界面活性劑）等。
在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼為以下中之一者：小紅莓鹼、道諾黴素鹼、表柔比星鹼、吡柔比星鹼、戊柔比星鹼、阿柔比星鹼、艾達黴素鹼、胺柔比星鹼及米托蒽醌鹼。
在某些較佳具體實例中，鹼類長春花屬生物鹼為以下中之一者：長春鹼、長春新鹼及長春地辛鹼。
在某些較佳具體實例中，烷基化劑鹼為以下中之一者：甲基二(氯乙基)胺鹼及苯達莫司汀鹼。
本發明進一步係關於一種治療哺乳動物之惡性腫塊之方法，其包含直接投予如技術方案1之瘤內可注射調配物至該惡性腫塊，其中該惡性腫塊為位於以下之原發性或繼發性腫瘤：皮膚、眼睛、舌頭、口腔、甲狀腺、乳房、子宮頸、子宮、肛門、前列腺、陰道、骨骼肉瘤、膀胱、輸尿管、尿道、陰莖、睪丸、附睾、鼻咽、肝臟、腎臟、膽囊、卵巢、輸卵管、胰臟、淋巴結轉移、腹腔之腹膜轉移、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、盲腸、直腸、肺部、氣管、喉部、腦部、惡性淋巴瘤或淋巴結轉移、轉移性乳癌、轉移性威爾姆氏腫瘤、卡波西氏肉瘤、轉移性神經母細胞瘤或轉移性軟組織肉瘤。
本發明亦關於一種製備瘤內可注射調配物之方法，該方法包含在有機液體中溶解選自由蒽環黴素鹼、艾日布林鹼、鹼類長春花屬生物鹼及烷基化劑鹼組成之群的鹼性化學療法藥物，該有機液體包含選自由以下組成之群的溶劑：分子量為200至400之PEG、中鏈三酸甘油酯、油酸、甘油、液體醇及其混合物。在某些具體實例中，瘤內可注射調配物為溶液或懸浮液。在其他具體實例中，瘤內可注射調配物為乳液。
本發明亦關於一種製備瘤內可注射乳液調配物之方法，其包含：1）選自由長春花屬生物鹼鹽、烷基化劑鹽、艾日布林鹽及蒽環黴素鹽組成之群的化學療法藥物之酸性鹽與約等莫耳量之鹼或鹼性鹽在水性介質中形成鹼性化學療法藥物之水懸浮液；2）將少量選自由乙酸、蘋果酸、反丁烯二酸、酒石酸、丁二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸及其組合組成之群的有機酸添加至該懸浮液中以充當緩衝劑；3）將所得脫鹽之鹼性化學療法水混合物與選自由以下組成之群的生物相容性載劑混合：分子量為200至400之PEG，中鏈三酸甘油酯，油酸，甘油，包含乙醇、苯甲醇之液體醇以及其混合物，其中該乳液包含該可注射調配物之總體積之約0.5%至約15%的一定量之水。在某些具體實例中，其中長春花屬生物鹼鹽係選自由以下組成之群：長春鹼硫酸鹽、長春鹼氯化物、長春新鹼硫酸鹽、長春新鹼氯化物、長春地辛硫酸鹽及長春地辛氯化物，其中蒽環黴素鹽係選自由以下組成之群：小紅莓鹽酸鹽、小紅莓硫酸鹽、小紅莓檸檬酸鹽、表柔比星鹽酸鹽、表柔比星硫酸鹽、表柔比星檸檬酸鹽、道諾黴素鹽酸鹽、道諾黴素硫酸鹽、道諾黴素檸檬酸鹽、米托蒽醌鹽酸鹽、米托蒽醌硫酸鹽、米托蒽醌檸檬酸鹽、胺柔比星鹽酸鹽、胺柔比星硫酸鹽、胺柔比星檸檬酸鹽、艾達黴素鹽、阿柔比星鹽及戊柔比星鹽；且其中烷基化劑鹽係選自由以下組成之群：苯達莫司汀鹽酸鹽、苯達莫司汀硫酸鹽、甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽、甲基二(氯乙基)胺硫酸鹽、丙卡巴肼鹽酸鹽及丙卡巴肼硫酸鹽。
本發明另外關於一種製備瘤內可注射油包水乳液之方法，其包含：將化學療法藥物之酸性鹽溶解於量小於可注射乳液總體積之15%的水中；用約等莫耳之鹼或鹼性鹽使選自由長春花屬生物鹼鹽、烷基化劑鹽、艾日布林鹽及蒽環黴素鹽組成之群的鹽形式之化學療法藥物在水性介質中脫鹽以形成水懸浮液之鹼性化學療法藥物；將少量包含乙酸、蘋果酸、反丁烯二酸、酒石酸、丁二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸的有機酸添加至該懸浮液中以充當緩衝劑，形成脫鹽之化學療法藥物混合物；將所得脫鹽之鹼性化學療法藥物混合物與選自由以下組成之群的生物相容性載劑混合：分子量為200至400之PEG、中鏈三酸甘油酯，油酸，甘油，包含乙醇及/或苯甲醇之液體醇以及其混合物；其中該調配物為乳液。在某些具體實例中，長春花屬生物鹼鹽係選自由以下組成之群：長春鹼鹽（例如長春鹼硫酸鹽）、長春新鹼鹽（例如長春新鹼硫酸鹽）及長春地辛鹽（例如長春地辛硫酸鹽）；其中蒽環黴素鹽係選自由以下組成之群：小紅莓鹽（例如小紅莓鹽酸鹽）、表柔比星鹽（例如表柔比星鹽酸鹽）、道諾黴素鹽（例如道諾黴素鹽酸鹽）、米托蒽醌鹽（例如米托蒽醌鹽酸鹽）、艾達黴素鹽（例如鹽酸艾達黴素）、胺柔比星鹽、阿柔比星鹽（例如鹽酸阿柔比星）及戊柔比星鹽（例如鹽酸戊柔比星）；且其中烷基化劑鹽係選自由以下組成之群：苯達莫司汀鹽（例如苯達莫司汀鹽酸鹽）、甲基二(氯乙基)胺鹽（例如甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽）及丙卡巴肼鹽（例如丙卡巴肼鹽酸鹽）。
為使本文所描述之本發明得到更充分理解，出於本發明之目的提供以下定義。
術語「患者（patient）」大體上係指待用調配物及藉由本文所揭示之方法來治療之任何動物。本發明調配物及方法可為任何動物，例如任何脊椎動物，包括（但不限於）人類（較佳具體實例）、靈長類動物、犬、貓、馬、牛等提供治療。在較佳具體實例中，患者為人類。患者（諸如人類）可患有晚期疾病或較小程度之疾病，諸如低腫瘤負荷。在一些具體實例中，患者處於增生性疾病（諸如癌症）之早期。在其他具體實例中，患者處於增生性疾病之晚期（諸如晚期癌症）。
如本文所用，術語「單位劑量（unit dose）」係指適合作為單位劑量用於哺乳動物個體之物理離散單位。
術語「包含（comprising）」為包括性術語，解釋為意謂含有（containing）、包涵（embracing）、涵蓋（covering）或包括（including）該術語之後所列舉之要素，但並不排除其他未列出之要素。
「治療有效量（therapeutically effective amount）」意謂向動物投予以治療疾病時足以產生所需治療功效（例如影響彼疾病之治療）之量。
如本文所用，術語「治療（treating/treatment）」疾病包括防止疾病在可能易患疾病但又尚未經歷或展現疾病症狀之動物中的出現（預防性治療）、抑制疾病（減緩或遏制其進展）、提供疾病之症狀或副作用之減輕（包括緩解性治療）及減輕疾病（引起疾病消退）。
術語「組成物（composition）」與「調配物（formulation）」在本文中可互換使用。
本發明將參照各種特定及較佳具體實例及技術來描述。然而，應理解，可進行多種變化及修改，而該等變化及修改仍屬於本發明之精神及範疇內。
在當前實踐中，大多數晚期實體腫瘤之標準治療為手術移除，之後通常為化學療法。然而，此治療通常不成功，且化學療法通常受由此類藥劑所致之副作用（如上文先前所闡述）限制。化學療法藥劑
注射至患有癌症之患者的靜脈或動脈中之化學療法藥劑可經載送遠離腫瘤而不進入至癌細胞中，且因此功效（例如細胞殺死作用）微弱。相比之下，當將脂質溶解之化學療法藥劑直接注射至腫瘤中時，其可在較長持續時間內發揮其功效且可更容易進入癌細胞中。
適用於本發明之調配物中之化學療法藥劑之實例包括蒽環黴素鹼、烷基化劑鹼、艾日布林鹼或鹼類長春花屬生物鹼，其皆不溶於水且不同於其鹽酸鹽、甲磺酸鹽或硫酸鹽。先前尚未考慮此類化學療法鹼注射劑（例如蒽環黴素鹼注射劑、烷基化鹼注射劑或鹼類長春花屬生物鹼注射劑）用於可注射調配物或更特定言之用於所預期之局部注射至腫瘤中。
較佳地，蒽環黴素鹼包含小紅莓鹼、道諾黴素鹼、表柔比星鹼、米托蒽醌鹼、胺柔比星鹼、吡柔比星鹼、戊柔比星鹼、艾達黴素鹼及阿柔比星鹼。較佳地，烷基化劑鹼包含甲基二(氯乙基)胺鹼及苯達莫司汀鹼。
較佳地，鹼類長春花屬生物鹼包含長春鹼、長春新鹼及長春地辛鹼。投予調配物
包括本發明之可注射調配物及治療中所用之蒽環黴素鹼、艾日布林鹼、鹼類長春花屬生物鹼或烷基化劑鹼的化學療法鹼較佳以熟習此項技術者已知的治療有效量給藥。在某些具體實例中，治療有效量為產生最大治療功效之量。在其他具體實例中，治療有效量產生小於最大治療功效之治療功效。舉例而言，治療有效量可為產生治療功效同時避免一或多種與產生最大治療功效之劑量相關之副作用的量。熟習臨床及藥理學技術者將能夠經由常規實驗確定治療有效量，亦即藉由監測個體對投予藥劑之反應且相應地調整該劑量。對於其他指導，參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Pharmaceutical Press, London, 2012及Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第12版, McGraw-Hill, New York, N.Y., 2011，其全部揭示內容以引用的方式併入本文中。表 1 ：建議之劑量：
蒽環黴素鹼 腫瘤直徑（cm） 藥物劑量（mg）/週 所注射蒽環黴素之大約體積（ml） 濃度mg/ml
小紅莓 8 32-240 265 cm3 ×0.06= 16 2-15
5 8-60 65 cm3 ×0.06= 3.9
2-3 0.5-3.75 4.2 cm3 ×0.06= 0.25
表柔比星 8 32-240mg 265 cm3 ×0.06= 16 2-15
5 8-60 65 cm3 ×0.06= 3.9
2-3 0.5-3.75 4.2 cm3 ×0.06= 0.25
道諾黴素 8 32-240mg 265 cm3 ×0.06= 16 2-15
5 8-60 65 cm3 ×0.06= 3.9
2-3 0.5-3.75 4.2 cm3 ×0.06= 0.25
米托蒽醌 8 8-32 265 cm3 ×0.06= 16 0.5-2
5 2-8 65 cm3 ×0.06= 3.9
2-3 0.12-0.5 4.2 cm3 ×0.06= 0.25
小紅莓鹽酸鹽脂質體注射劑經批准用於治療患有在基於鉑之化學療法之後進展或復發之卵巢癌、在先前全身性化學療法失敗之後或對此類療法不耐受的患者中之AIDS相關卡波西氏肉瘤及多發性骨髓瘤的患者。當累積蒽環黴素劑量在450 mg/m2 至550 mg/m2 之間時，小紅莓鹽酸鹽脂質體注射劑可能引起心肌損傷，其中心肌病之風險為11%。嚴重、危及生命及致命的輸注相關反應可伴隨小紅莓鹽酸鹽脂質體注射出現。11%之實體腫瘤患者出現了急性輸注相關反應。
如上文所指出，本發明之調配物之可能應用包括直接投予（例如注射）至體內之惡性癌症或肉瘤腫塊中。在某些具體實例中，可能的治療部位包括（但不限於）以下癌症或腫瘤：肝細胞癌、肝臟之轉移性癌症、晚期肝細胞癌、胰臟癌、腺癌瘤、肥胖細胞瘤（mastocytoma）或肥胖細胞瘤（mast cell tumor）、卵巢癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、黑素瘤、視網膜母細胞瘤、乳房腫瘤、大腸直腸癌、組織細胞肉瘤、腦瘤、星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、神經瘤、神經母細胞瘤、結腸癌、子宮頸癌、任何器官之肉瘤、前列腺腫瘤、膀胱腫瘤、網狀內皮組織之腫瘤、威爾姆氏腫瘤、卡波西氏肉瘤、骨骼癌症或骨肉瘤、腎癌或頭頸癌、口腔癌、喉癌或口咽癌、乳癌、泌尿生殖癌、肺癌、胃腸癌、表皮樣癌、黑素瘤及骨骼癌轉移。在本發明之更廣泛意義下，本發明之調配物及治療可用以治療選自以下之增生性疾病：過度增生性病況，諸如增生、纖維化（尤其肺纖維化，以及其他類型之纖維化，諸如腎纖維化）、血管生成、牛皮癬、血管中之動脈粥樣硬化及平滑肌增殖，諸如血管成形術後之狹窄或再狹窄。在某些具體實例中，對於除胰臟癌外之胃腸癌使用該等調配物及治療。在一些具體實例中，增生性疾病為癌症。在一些具體實例中，增生性疾病為非癌性疾病。在一些具體實例中，增生性疾病為良性或惡性腫瘤，且涵蓋原始器官或組織及/或腫瘤之任何其他位置中之轉移。在一些具體實例中，提供一種治療原發性腫瘤之方法。在一些具體實例中，提供一種治療自原發性腫瘤轉移之癌症之方法。在一些具體實例中，提供一種治療晚期癌症之方法。在一些具體實例中，提供一種治療乳癌（HER2陽性或HER2陰性）之方法，包括例如晚期乳癌、IV期乳癌、局部晚期乳癌及轉移性乳癌。在一些具體實例中，提供一種治療肺癌之方法，包括例如非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer；NSCLC，諸如晚期NSCLC）、小細胞肺癌（small cell lung cancer；SCLC，諸如晚期SCLC）及肺中之晚期實體腫瘤惡性腫瘤。在一些具體實例中，提供一種治療以下中之任一者的方法：卵巢癌、頭頸癌、胃惡性腫瘤、黑素瘤（包括轉移性黑素瘤）、大腸直腸癌、胰臟癌及實體腫瘤（諸如晚期實體腫瘤）。
在本發明之方法中，較佳經由（直接）注射將化學療法藥劑直接投予至身體之癌症或肉瘤之惡性腫塊中。對於皮膚、眼睛、舌頭、口腔、甲狀腺、乳房、子宮頸、子宮、肛門、前列腺、陰莖、陰道、骨骼肉瘤、尿道癌瘤等之表面惡性疾病，鹼性化學療法藥物（諸如蒽環黴素鹼、艾日布林鹼、鹼類長春花屬生物鹼或烷基化劑鹼）可不經稀釋即用注射器直接注射至惡性腫塊中。
在本發明之某些具體實例中，將本發明之可注射調配物用注射器直接注射至惡性腫塊中。此具體實例尤其適用於例如肝臟、腎臟、膽囊、卵巢、輸卵管、胰臟、淋巴結轉移或腹腔經由腹腔鏡手術之孔引起之直接腹膜侵襲的癌症。
在本發明之某些具體實例中，將本發明之可注射調配物經由鼻咽鏡用注射器或針注射至惡性腫塊中。此具體實例尤其適用於例如鼻咽癌。
在本發明之某些具體實例中，將本發明之可注射調配物用注射器在超音波輔助下經由皮膚注射至惡性腫塊中。此具體實例尤其適用於例如肝臟、腎臟及膽囊之癌症。
在本發明之某些具體實例中，將本發明之可注射調配物以腹腔鏡用針注射至惡性腫塊中。此具體實例尤其適用於例如卵巢、輸卵管、胰臟、淋巴結轉移或腹腔之直接腹膜侵襲的癌症。
在本發明之某些具體實例中，本發明之可注射調配物經由腸鏡或經由與腹腔鏡或胸腔鏡手術之組合療法注射至惡性腫塊中。此具體實例尤其適用於例如食道、胃、十二指腸及/或小腸之癌瘤或肉瘤。
在本發明之某些具體實例中，將本發明之可注射調配物用針經由結腸鏡檢或與腹腔鏡手術之組合療法注射至惡性腫塊中。此具體實例尤其適用於治療例如大腸及/或直腸之癌瘤或肉瘤。
在本發明之某些具體實例中，將本發明之可注射調配物用纖維支氣管鏡之針注射至惡性腫塊中。此具體實例尤其適用於治療例如咽喉、肺部及/或氣管之癌瘤或肉瘤。
在本發明之某些具體實例中，將本發明之可注射調配物用注射器在超音波、x射線、CT掃描、MR掃描之幫助下或經由胸腔鏡手術之胸壁之孔注射。此具體實例尤其適用於治療例如肺部及胸廓之癌瘤、胸廓之淋巴瘤或胸廓中之淋巴結轉移。
在本發明之某些具體實例中，將本發明之可注射調配物用針經由膀胱鏡或經由在腹腔鏡手術期間於腹壁中形成之孔注射至惡性腫塊中。此具體實例尤其適用於治療例如膀胱之癌瘤或肉瘤。
在本發明之某些具體實例中，將本發明之可注射調配物經由子宮鏡用注射器或針注射至惡性腫塊中。此具體實例尤其適用於治療例如子宮之癌瘤或肉瘤、子宮頸癌、子宮內膜癌瘤。
在本發明之某些具體實例中，將本發明之可注射調配物經由喉鏡用針注射至惡性腫塊中。此具體實例尤其適用於治療例如咽及/或喉之癌瘤或肉瘤。
在本發明之某些具體實例中，本發明之可注射調配物在對應頭骨中鑽孔之後在纖維鏡、x射線、CT掃描或MR掃描之幫助下用針注射至惡性腫塊中。此具體實例尤其適用於治療例如腦部之癌瘤。
熟習此項技術者應瞭解，用於不同器官之癌症或肉瘤之劑量視待治療之腫塊之大小或體積而定。
熟習此項技術者應瞭解，對於不同器官之癌症或肉瘤的2次局部注射之間的時間間隔視待治療之腫瘤腫塊之生長的倍增時間而定。
在某些較佳具體實例中，調配物包含於約20 ml醫藥學上可接受之載劑（例如PEG300 ）中之治療有效劑量（例如約38 mg）的小紅莓鹼。一般而言，視腫塊之大小或體積而定，劑量為約1至約10 ml溶液或懸浮液。所用藥物之體積較佳應小於腫塊之約6%；否則，液體將自注射部位流出。在某些具體實例中，一週一次向腫瘤注射藥物。注射次數及注射之間的時間為熟習此項技術者所瞭解，且部分視腫瘤之大小或體積而定。在某些具體實例中，兩次注射之間的時間為約一週。
在某些較佳具體實例中，調配物包含15 mg/ml之道諾黴素鹼，且醫藥學上可接受之載劑為油酸及乙醇與乙酸及氫氧化鈉（作為緩衝劑）之混合物。一般而言，視腫塊之大小或體積而定，劑量為約1至約10 ml溶液、懸浮液或乳液。所用藥物之體積較佳應小於腫塊之6%；否則，液體將自注射部位流出。在某些具體實例中，一週一次向腫瘤注射藥物。在另一具體實例中，每四天向腫瘤注射。注射次數、注射之間的時間及注射濃度視腫瘤之大小及腫瘤之類型而定，其為熟習此項技術者所瞭解。在某些具體實例中，兩次注射之間的時間為約一週。在其他具體實例中，2個治療週期之2次注射之間的時間為約4至約10天。一些癌症具有較短倍增時間，因此注射間隔可為4天或更短。
在某些具體實例中，可注射調配物藉由使用纖維鏡投予至尤其難以經由注射到達之位置。使用纖維鏡被視為侵襲性最小的手術。預期鹼性化學療法藥劑（例如蒽環黴素鹼、鹼類長春花屬生物鹼或烷基化劑鹼）可經由使用纖維鏡，腹腔鏡、胸腔鏡之注射器或其他醫療儀器投予至腦內、胸廓內或腹膜內腔體內之腫瘤。舉例而言，在原發性腫瘤已轉移之某些具體實例中，將本發明之可注射調配物投予至原發性惡性腫塊與任何繼發性腫瘤。
本發明之方法能夠殺死癌細胞而不傷害正常細胞（傷害正常細胞在全身性投予化學療法藥劑時發生）且使患者創傷較少。將鹼性化學療法藥劑（例如蒽環黴素鹼、鹼類長春花屬生物鹼或烷基化劑鹼）直接注射至惡性腫瘤中亦極大地減少或消除許多常見副作用。舉例而言，用將（例如）道諾黴素鹼直接注射至惡性腫瘤中來替換手術防止患有舌頭或口腔癌瘤之患者之面部外貌損傷、患有乳癌之患者之乳房喪失、患有骨骼肉瘤之患者之腿部切除及患有子宮頸癌或早期子宮癌之患者之子宮喪失。將蒽環黴素鹼、艾日布林鹼、鹼類長春花屬生物鹼或鹼性烷基化藥物直接注射至惡性腫瘤中亦減少或消除副作用，諸如骨髓抑制、神經毒性、肺損傷、肺纖維化、急性心臟毒性、心臟衰竭、心內傳導病症及心律不整、胃腸反應及/或禿頭。
如癌轉移之土壤及種子假設中所假設，癌症『種子（seed）』僅生長於某些所選部位（『土壤（soil）』）中。若惡性腫瘤之轉移及原發性腫塊小，則其可能不威脅患者之生命。若腫瘤較大，則其可容易藉助於CT掃描或MR掃描或纖維鏡偵測。在纖維鏡及/或腹腔鏡之輔助下，本發明之調配物（含有例如蒽環黴素鹼、鹼類長春花屬生物鹼或鹼性烷基化藥物作為活性成份）可在不影響正常（周圍）組織下直接注射至較大腫瘤中，從而使得能夠殺死癌細胞（例如使腫塊變小或使腫瘤縮小），延緩或遏止惡性腫塊之生長，且使得患有晚期癌症之患者能夠在有腫瘤下存活。當鹼性化學療法藥物（諸如蒽環黴素鹼、鹼類長春花屬生物鹼或烷基化劑鹼）注射至腫瘤中時，藥物沿著血管或淋巴血管流至轉移，且其殺死癌移細胞。將鹼性化學療法藥物注射至腫瘤中對患者造成極小創傷，且可每月重複例如許多次。製造
本發明之可注射調配物可經製備以按熟習此項技術者已知之多種方式中之任一者使用。調配物可預先製備且以視需要包括有效量之防腐劑之無菌形式儲存直至需要。或者，較佳可為將鹼性化學療法藥物以固體或液體形式儲存且在即將投予之前的時間（亦即在使用之前一小時或小於一小時，或較佳在使用之前約十五分鐘）將調配物復原成可注射調配物。在此類情況下，將包括蒽環黴素鹼、艾日布林鹼、鹼類長春花屬生物鹼或烷基化劑鹼的鹼性化學療法藥物與生物相容性載劑分開儲存。
在使用之前，鹼性化學療法藥劑（例如蒽環黴素鹼、艾日布林鹼、鹼類長春花屬生物鹼或烷基化劑鹼）較佳包含於醫藥學上可接受之載劑中。醫藥學上可接受之載劑之實例包括PEG、乙醇、甘油、丙二醇、三級丁醇、油酸、中鏈三酸甘油酯、植物油、聚山梨醇酯及其類似物中之一或多者以及其組合。醫藥學上可接受之載劑必須與組成物之組分及（例如人類）患者相容。
在某些較佳具體實例中，本發明之調配物包含蒽環黴素鹼以及PEG、乙醇、甘油、丙二醇、三級丁醇及油酸。在某些較佳具體實例中，PEG之分子量為約100至約400，較佳約200至約400，或較佳約200至約300，且最佳PEG係選自PEG200 、PEG300 、PEG400 及前述任一者之混合物。
在某些具體實例中，蒽環黴素鹼不溶於水。在某些具體實例中，蒽環黴素鹼包含道諾黴素鹼、小紅莓鹼、表柔比星鹼、戊柔比星鹼、胺柔比星鹼、吡柔比星鹼、艾達黴素鹼、米托蒽醌鹼及/或阿柔比星鹼或其組合。在此類具體實例中，可注射組成物較佳含有一或多種用於注射之有機賦形劑，其可使蒽環黴素鹼充分溶解或懸浮以將其注射至所需部分，例如惡性腫塊。在某些具體實例中，可注射組成物不含其他溶劑。在其他具體實例中，可注射調配物含有醇。在其他具體實例中，可注射調配物不含任何醇。在其他具體實例中，可注射組成物進一步含有一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如（但不限於）油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、聚山梨醇酯、PEG、油酸、膽固醇、磷脂、丙二醇、甘油、乙醇、菸鹼醯胺、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、聚山梨醇酯、界面活性劑（例如，非離子界面活性劑）、有機酸等。在某些較佳具體實例中，可注射組成物中之賦形劑包含PEG、油酸、中鏈三酸甘油酯、植物油、甘油及乙醇。在某些較佳具體實例中，可注射組成物用於直接注射至局部癌症組織中，且不意欲用於靜脈注射。在某些具體實例中，可注射組成物包括兩種或多於兩種蒽環黴素鹼。
在某些具體實例中，蒽環黴素鹼在用於注射之醫藥學上可接受之溶劑（載劑）中之濃度為約0.5 mg/1 ml至約25 mg/ml。在某些較佳具體實例中，蒽環黴素鹼在用於注射之醫藥學上可接受之溶劑（載劑）中之濃度為約5 mg/5 ml至約25 mg/5 ml。在其他較佳具體實例中，蒽環黴素鹼在用於注射之醫藥學上可接受之溶劑（載劑）中之濃度為約5 mg/ml至約20 mg/ml。
在某些具體實例中，可注射調配物可包括緩衝劑。使用適當量之緩衝劑以調整調配物之pH調節至可注射範圍，例如約pH 3.5至約pH 7，且較佳約pH 4至約pH 6.0。緩衝劑可為例如磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、精胺酸、三乙醇胺、乙酸、蘋果酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。可注射調配物可含有兩種或多於兩種緩衝劑。
在某些具體實例中，可注射調配物可包括等張劑以將本發明調配物之滲透壓調節至可注射範圍。等張劑可為例如氯化鈉及右旋甘露醇。較佳地，等張劑為右旋甘露醇。在本發明之其他較佳具體實例中，等張劑為氯化鈉。
在本發明之某些具體實例中，將本發明之可注射調配物預混合且儲存於醫藥學上可接受之容器（例如小瓶）中以供隨後使用。在此類具體實例中，根據例如由政府管理機構（諸如美國食品藥物管理局（「Food and Drug Administration；FDA」）提供之準則，可注射調配物較佳為提供適當穩定性之可注射調配物。在其他具體實例中，預期鹼性化學療法藥物（例如蒽環黴素鹼、鹼類長春花屬生物鹼或鹼性烷基化劑）將分開供應且與失活之醫藥學上可接受之成分（諸如本文所述之成分）一起在短時間內或在注射至例如人類患者之腫瘤中之前立即混合。在此類具體實例中，鹼性化學療法藥物可儲存於一個容器中，且用於注射之醫藥學上可接受之載劑儲存於另一容器中，該醫藥學上可接受之載劑為有機液體。在混合兩個容器中之內含物之後，較佳形成醫藥學上可接受之可注射調配物，其在某些具體實例中可為懸浮液且可提供蒽環黴素鹼、鹼類長春花屬生物鹼或烷基化劑鹼之持續釋放。本發明之可注射調配物可經由以下步驟投予；亦即自填充有本發明調配物之小瓶，經由針將內含物轉移至注射劑注射器中，且接著直接投予至腫瘤中。
此外，在某些具體實例中，本發明調配物可包含一個容器，諸如含有結晶或凍乾蒽環黴素鹼之小瓶，得到填充粉末之調配物。凍乾調配物或填充粉末之調配物可藉由混合彼小瓶與含有將蒽環黴素鹼遞送至腫瘤中所需之醫藥學上可接受之賦形劑的第二小瓶之內含物來投予。舉例而言，第二小瓶可包含用於例如蒽環黴素鹼之可注射液體，且最終調配物藉由僅在使用之前混合第一小瓶之蒽環黴素鹼與第二小瓶之可注射液體來製備。此外，第二容器之可注射液體可例如經滅菌及/或藉由過濾滅菌，且接著填充在小瓶中。可將蒽環黴素鹼之粒子填充至小瓶中且接著藉由γ輻照滅菌。例如蒽環黴素鹼粒子及懸浮液（或溶液）介質可在投予之前臨時混合以便使化學療法藥劑粒子懸浮或溶解於注射用媒劑中。
在某些具體實例中，鹼化學療法藥劑係藉由在製造可注射調配物時使化學療法藥劑之酸性鹽脫鹽來製備，因為許多預先製造之化學療法鹼不穩定。在某些其他具體實例中，例如當化學療法藥劑為米托蒽醌或甲基二(氯乙基)胺時，鹼性形式為穩定的且較佳在製造可注射調配物之前製備。
根據本發明之可注射調配物可適用於在持續釋放蒽環黴素鹼、鹼類長春花屬生物鹼或烷基化劑鹼至少1小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少12小時、至少24小時、至少30小時、至少36小時、至少48小時或更久下投予。
與瘤內注射鹼性化學療法藥劑且尤其蒽環黴素有關之本發明可防止靜脈內注射之全身性副作用之出現，因為蒽環黴素鹼不溶於水且無法自注射部位運離至遠端器官。鹽酸蒽環黴素注射劑僅適用於靜脈內注射且不適合用於惡性腫塊中，因為其不為脂質可溶的且無法穿過癌細胞之細胞膜。蒽環黴素鹼注射劑僅用於瘤內注射且適合於用於惡性腫塊中，因為其為脂質可溶的且可穿過癌細胞之細胞膜。鹽酸蒽環黴素注射劑含有超過96體積%之水，其在2-80℃下穩定但蒽環黴素鹼注射劑含有按溶液之體積計不超過15%之水，且僅在儲存於低於-5℃下時穩定。
在一種製備本發明之油包水乳液之方法中，化學療法藥物之酸性鹽在水性介質中藉由鹼性化學物質或鹼性鹽脫鹽以產生鹼性化學療法藥物、氯化鈉或硫酸鈉（中性鹽）及水。在脫鹽期間形成之鹼性化學療法藥物接著與有機溶劑（諸如乙醇）及油酸、MCT、PEG、甘油或植物油之混合物混合。將弱酸作為緩衝劑添加至混合物中以提高鹼性化學療法藥物在乳液中之溶解度。接下來，在攪拌混合物之後，水溶液分散於油相中。當有機溶劑為弱酸時，諸如油酸。
道諾黴素鹼為深棕色粉末。道諾黴素鹼不同於道諾黴素鹽酸鹽，此係因為前者具有527.5 g/mol之較小分子量。道諾黴素鹼之分子式為C27 H29 NO10 。對於10 mg/ml水，其pH為9.3。道諾黴素鹼不溶於水中，但可略微溶於有機液體，諸如油酸、PEG及乙醇中。其在鹼形式中並不穩定。
本發明之道諾黴素瘤內可注射調配物可為溶液、懸浮液或油包水（W/O）型奈米乳液。在道諾黴素瘤內可注射溶液中，道諾黴素鹼完全可溶於有機溶劑中，該有機溶劑可為乙醇與油酸、PEG、甘油或其他有機化學物質之混合物。在道諾黴素瘤內可注射懸浮液中，道諾黴素鹼不完全可溶於有機溶劑中，因為道諾黴素之濃度過高。過度飽和溶液之道諾黴素鹼自混合物沈澱。
油包水奈米乳液係藉由在足量的水（例如容器中注射劑之約4%至約6% v/v）中溶解一定量之道諾黴素鹽酸鹽（例如約0.3%至約2.5%）及相同莫耳重量之氫氧化鈉來製造。脫鹽鹼可為其他，諸如碳酸鈉、碳酸氫鹽、乙酸鈉、氫氧化鉀、乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鹽等。接著將適量有機液體（諸如乙醇及油酸（例如約90%至約96%）)添加至容器中以溶解所產生之鹼性化學製品，且添加少量乙酸作為緩衝劑。接著使本發明之溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將約2.2 ml濾液填充至小瓶中。產生2 mg/ml之濃度為0.2%且產生20 mg/ml之濃度為2%。
道諾黴素瘤內可注射油包水奈米乳液包含溶解於有機溶劑（例如，約90%至約96%）、水（例如，約4%至約6%）、油酸（例如，約40%至約85%）、醇（諸如乙醇或苯甲醇（例如，約60%至約15%)）及乙酸（作為緩衝劑）（例如，約0.1%至約0.5%）中之道諾黴素鹼（例如，約0.2%至約2.5%）。其在室溫下儲存兩個月時不穩定，但在低於-5℃儲存八個月時穩定。
產生瘤內注射劑之另一方法涉及混合道諾黴素鹼與醇及油酸。然而，當前市場上無適合的道諾黴素鹼可供購買。若在調配物生產之前製造出該鹼，則製程複雜、耗時且所生產之所得游離鹼在長時段內不穩定，相關物質可能不符合本說明書之需求且可能不適合於商業用途。因此，較佳係在生產調配物期間生產蒽環黴素鹼。
瘤內可注射調配物可包含具有一個含有道諾黴素鹼之瓶子及含有有機液體之第二瓶子的套組，該有機液體包含醇、乙醇、苯甲醇、PEG、油酸、中鏈三酸甘油酯、聚山梨醇酯等，或其混合物。該套組經設計用於混合，之後投予至包括癌症或肉瘤之惡性腫塊。由於在混合套組之兩個瓶子之後形成的產物將被立即注射，因此所形成之藥物是否為溶液、懸浮液、乳液或其混合物並不重要。
小紅莓鹼具有C27 H29 NO11 之分子式。其分子量為543.5 g/mol。其為略微可溶之醇；適當可溶於無水甲醇中。於5 ml水中之10 mg小紅莓鹼之pH為7.9。當前市場上無小紅莓之調配物。
本發明之小紅莓瘤內可注射調配物可為溶液、油包水型奈米乳液或懸浮液。生產可呈溶液、懸浮液或油包水乳液形式的小紅莓鹼注射劑之方法類似於生產道諾黴素鹼性瘤內注射劑之方法。奈米乳液包含按體積計溶解於有機溶劑（例如約85%至約96%）中之小紅莓鹼（例如約0.2%至約1.5%）。較佳具體實例包含約40%至約85%油酸、約60%至約15%醇（諸如乙醇、苯甲醇或其混合物）、約4%至約15%水及約0.1%至約1%乙酸（作為緩衝劑）。其在室溫下儲存兩個月時不穩定，但在低於-5℃儲存兩個月時穩定。本發明可例如藉由使約0.2%至約1.5%之小紅莓鹽酸鹽與相同莫耳重量之氫氧化鈉於容器中注射劑之約5% v/v之注射用水中反應來製造。脫鹽鹼可為例如碳酸鈉、碳酸氫鹽、乙酸鈉、磷酸鈉、雙磷酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀或磷酸鉀或其混合物，以形成小紅莓鹼。接著，將例如約85%至約96%之有機液體（諸如乙醇）及例如約40%至約85%之油酸添加至容器中，該容器添加有例如約0.1%至約0.5%之乙酸作為緩衝劑。
本發明之表柔比星瘤內可注射調配物為有機溶液、懸浮液或油包水型奈米乳液。奈米乳液包含按體積計溶解於例如約85%至約96%之有機溶劑中的例如約0.2%至約1.5%之表柔比星鹼。較佳具體實例包含約30%至約85%油酸、約70%至約15%醇（諸如乙醇、苯甲醇或其混合物）、約4%至約15%水及約0.1%至約1%乙酸（作為緩衝劑）。該調配物在室溫下儲存例如兩個月時不穩定，但在低於-5℃儲存八個月時穩定。
本發明之表柔比星鹼調配物之油包水型奈米乳液係藉由使表柔比星鹽酸鹽與相同莫耳重量之氫氧化鈉於容器中注射劑之約4%至約15% v/v之注射用水中反應來製造。用於脫鹽之鹼可為碳酸鈉、碳酸氫鹽、乙酸鈉、磷酸鈉、雙磷酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀、磷酸鉀等。在較佳具體實例中，將約0.3%至約1.5%之表柔比星鹽酸鹽及相同莫耳重量之氫氧化鈉置於容器中注射劑之約4%至約10% v/v的水中。接著將約90%至約96%之有機液體（諸如乙醇及油酸）添加至容器中，該容器添加有約0.1%至約1%之乙酸作為緩衝劑。接著使本發明之溶液通過0.22微米過濾器，其後在氮氣下將約4.2 ml濾液填充至小瓶中。
表柔比星鹼不含鹽酸鹽。本發明之表柔比星鹼之式為C27 H29 NO11 且其分子量為543.5 g/mol。表柔比星鹼為深棕色粉末且不溶於水。表柔比星鹼於水中之溶解度為0.093 mg/ml。表柔比星鹼於水中之pH為pH 8.0。當前，市場中不存在表柔比星鹼調配物。
本發明之表柔比星瘤內可注射溶液或懸浮液係藉由直接混合表柔比星鹼（例如，約0.2%至約1.5%）與有機溶劑、溶液或其混合物（例如，約98.5%至約99.8%）來製造。有機液體包含醇（諸如乙醇或苯甲醇）、PEG、油酸、中鏈三酸甘油酯、聚山梨醇酯等，或其混合物。
本發明中所含有之米托蒽醌為不具有鹽酸鹽之米托蒽醌鹼。米托蒽醌鹼之式為C22 H28 N4 O6 且其分子量為444.5 g/mol。米托蒽醌鹼微溶於水中；略微溶於甲醇中；幾乎不可溶於乙腈氯仿及丙酮中。米托蒽醌鹼於水中之pH為pH 9.42。（25 mg/於10 ml水中）。
本發明之米托蒽醌瘤內可注射調配物為有機溶液、懸浮液或油包水型奈米乳液。奈米乳液包含按體積計溶解於有機溶劑（例如約99.5%）中之米托蒽醌鹼（例如約0.05%至約0.2%）。較佳具體實例包含約30%至約85%油酸、約70%至約15%醇（諸如乙醇、苯甲醇或其混合物）、約1%至約5%水及約0.1%至約1%乙酸（作為緩衝劑）。其在室溫下儲存兩個月時不穩定，但在低於-5℃儲存例如三個月時穩定。
本發明之米托蒽醌鹼調配物之油包水型奈米乳液係藉由使米托蒽醌鹽酸鹽（例如約0.05%至約0.2%）與相同莫耳體積之氫氧化鈉於容器中注射劑之v/v（例如約4%至約10%）的注射用水中反應來製造。用於脫鹽之鹼可為碳酸鈉、碳酸氫鹽、乙酸鈉、磷酸鈉、雙磷酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀、磷酸鉀等。接著將有機液體（諸如乙醇及油酸）（例如約90%至約96%）添加至容器中，該容器添加有乙酸（例如0.1%至約0.5%）作為緩衝劑。使本發明之溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將4.2 ml濾液填充至小瓶中。
本發明之米托蒽醌瘤內可注射溶液或懸浮液係藉由直接混合米托蒽醌鹼與適量有機溶劑、溶液或混合物來製造。有機液體包含醇（諸如乙醇、苯甲醇）、PEG、油酸、中鏈三酸甘油酯、聚山梨醇酯等，或其混合物。
長春花屬生物鹼之鹼形式不同於其硫酸鹽形式。長春花屬生物鹼之鹼形式與硫酸鹽形式之比較示於表2中。表 2 ：長春花屬生物鹼之鹼形式相對於硫酸鹽形式之比較
[0001] 長春鹼 H2 SO4 長春鹼 長春新鹼 H2 SO4 長春新鹼 長春地辛 H2 SO4 長春地辛
MW（g/mol） 811 909.1 825 923 753.9 852
H2 O中之可溶性 否 是 否 是 否 是
油中之可溶性 是 否 是 否 是 否
乙醇中之可溶性 是 否 是 否 是 否
本發明之長春鹼瘤內注射劑可為有機溶液、懸浮液或奈米油包水型乳液。長春鹼瘤內注射溶液係藉由將長春鹼添加至有機液體（諸如醇、中鏈三酸甘油酯、甘油、植物油、油酸、PEG或以上中任一者之混合物）中來產生。
本發明之長春鹼瘤內奈米油包水乳液注射劑係藉由長春鹼硫酸鹽（例如0.1%至約1%）與約相同莫耳重量之鹼性溶液（諸如NAOH、乙酸鈉、碳酸鈉、磷酸二鈉及磷酸鈉、檸檬酸鈉、鉀鹽、氫氧化鉀、乙酸鉀等）之反應來製造。將所得長春鹼與例如約95%至約99%之乙醇（例如20%至約70%）與中鏈三酸甘油酯、甘油、植物油、油酸、PEG或以上中任一者之混合物（例如30%至約80%）的混合物加以混合。接著添加少量乙酸作為緩衝劑（例如0.1%至約0.5%）。使本發明之溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將4.2 ml濾液填充至小瓶中。
長春鹼硫酸鹽可溶於水中，但長春鹼不可溶於水中。長春鹼之分子式為C46 H58 N4 O9 且分子量為811 g/mol。其為淺綠色至白色粉末。長春鹼幾乎不可溶於水，但可溶於醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯中，且在室溫下不穩定。
長春鹼硫酸鹽注射劑含有超過95%體積之水，但長春鹼注射劑之水含量含有不超過注射劑體積之10%。長春鹼注射劑之水含量可低至低於注射劑體積之3%。
長春新鹼不可溶於水。長春新鹼瘤內注射劑可為有機溶液、懸浮液或奈米油包水型乳液。產生長春新鹼瘤內注射劑之方法類似於產生長春鹼瘤內注射劑之方法。該溶液之溶劑可包含不同有機液體，諸如中鏈三酸甘油酯、甘油、植物油、油酸、乙醇或以上任一者之混合物。對於長春新鹼注射溶液或懸浮液，調配物含有按注射劑之體積計不超過1%之水。本發明之長春新鹼瘤內注射溶液係藉由將約0.5%至約1%之長春新鹼添加至約15%至約70%之醇與約30%至約85%之有機液體（諸如中鏈三酸甘油酯、甘油、植物油、油酸或以上任一者之混合物）的混合物中來產生。
長春新鹼瘤內注射劑奈米油包水乳液係藉由以下來產生：使長春新鹼硫酸鹽（例如0.05%至約0.5%）與約相同莫耳重量之鹼於約1%至約10%水溶液中反應，其後添加約90%至約99%之有機溶劑的混合物，將含有醇與乳液體積之約15%至約70%、約30%至約85%之不同有機液體（諸如中鏈三酸甘油酯、甘油、油酸、植物油或以上中任一者之混合物）的有機溶劑添加至以上反應物之所得混合物中。醇可包含例如乙醇、苯甲醇且用於降低注射劑之黏度。奈米乳液含有按體積計約1.5%至約10%之水、作為緩衝劑之約0.1%_至約0.5%之乙酸。水之量不應太高，否則乳液會斷開成兩層。乳液之pH為約4.-6.05。長春新鹼瘤內注射奈米油包水乳液含有乙醇及油酸，且平均粒度為15.3 nm。對於含有乙醇及甘油之長春新鹼瘤內注射乳液，平均粒度為115.2 nm。此可歸因於甘油之高黏度，其可能尚未均質化以使粒子較小。
長春地辛鹼為非晶形固體，其mp＞250℃。長春地辛鹼之分子式為C43 H55 N5 O7 且其分子量為753.93。其在室溫下為粉末，且幾乎不可溶於水。其可溶於醇、丙酮。市場上不存在任何長春地辛鹼注射劑。
長春地辛瘤內注射劑可為有機溶液、懸浮液或奈米油包水型乳液。長春地辛瘤內注射溶液或懸浮液係藉由將長春地辛鹼添加至醇與不同有機液體（諸如中鏈三酸甘油酯、甘油、植物油、油酸或以上中任一者之混合物）之混合物中來產生。但長春地辛鹼並不穩定，其不容易使該鹼化學物質商業化。
長春地辛瘤內注射劑奈米W/O型乳液係藉由以下來產生：用約0.05%至約1%氫氧化鈉水溶液使約相同莫耳重量之長春地辛硫酸鹽脫鹽，接著將約15%至約70%醇與呈約30%至約70%之量的不同有機液體（諸如中鏈三酸甘油酯、甘油、植物油、油酸或以上任一者之混合物）之混合物添加至在脫鹽期間所產生的所得長春地辛鹼混合物中。所得長春地辛鹼注射劑含有按注射劑之體積計不超過5%之水，且該注射劑為油性溶液。奈米乳液含有按體積計約1.0%至約5%之水、作為緩衝劑之約0.1%至約1%之乙酸。水之量不應太高，否則乳液會斷開成兩層。乳液之pH為約4.-6.05。
甲基二(氯乙基)胺鹼瘤內注射劑可為有機溶液、懸浮液或奈米油包水型乳液。甲基二(氯乙基)胺瘤內注射溶液係藉由將約0.1%至約1%之甲基二(氯乙基)胺鹼添加至約15%至約70%之醇與不同有機液體（諸如中鏈三酸甘油酯、甘油、植物油、油酸或以上任一者之混合物）的混合物中來產生。除醇之外的有機溶劑之比例為乳液體積之約30%至85%。
甲基二(氯乙基)胺鹼係藉由以下來產生：使約0.1%至約1%之甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽與等莫耳重量之氫氧化鈉水溶液於較大燒杯中反應，接著將約1至10倍重量的三氯甲烷之甲基二(氯乙基)胺鹼添加至該燒杯中，將其內含物轉移至分液漏斗中。將甲基二(氯乙基)胺三氯甲烷溶液轉移至旋轉式蒸發器，接著將三氯甲烷自蒸發器中蒸發出。殘餘液體為甲基二(氯乙基)胺鹼。甲基二(氯乙基)胺鹼為無色液體，其為極刺激性的及危險的。若塑料手套與其接觸，則其將溶解該塑料手套。此化學療法鹼之製造、儲存及處理極為危險且涉及許多複雜的程序。因此，較佳以簡單方式製造瘤內注射劑以防止工業事故。奈米乳液形式之瘤內注射劑之製造為安全、便利且簡單的製程。
甲基二(氯乙基)胺瘤內注射劑奈米油包水型乳液係藉由用約0.1%至約1%之氫氧化鈉水溶液或不同鹼類化學物質（諸如碳酸鈉、碳酸氫鹽、乙酸鈉、磷酸鈉、雙磷酸鈉等）使相同莫耳重量之甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽脫鹽來產生。接著將乳液體積之約95%至約99%的有機液體之混合物添加至以上溶液中，含有約15%至約70%之醇與約30%至約85%之不同有機液體（諸如中鏈三酸甘油酯、甘油、植物油、油酸或以上中任一者之混合物）的該有機液體混合物添加至在脫鹽期間所產生的所得甲基二(氯乙基)胺鹼混合物中。甲基二(氯乙基)胺鹼注射劑含有按注射劑之體積計不超過10%之水，且該注射劑為油性溶液。奈米乳液含有約0.1%至約3%之乙酸作為緩衝劑。水之量不應太高，否則乳液會斷開成兩層。乳液之pH為約4.-6.05。使本發明之溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將2.2 ml濾液填充至小瓶中。
苯達莫司汀鹼具有C16 H21 Cl2 N3 O2 之分子式且其分子量為358.3 g/mol。苯達莫司汀係具有烷基化及抗代謝物活性之雙官能甲基二(氯乙基)胺衍生物。市場中不存在用於瘤內注射之苯達莫司汀鹼注射劑。
苯達莫司汀鹼瘤內注射劑可為有機溶液、懸浮液或奈米油包水型乳液。苯達莫司汀瘤內注射溶液或懸浮液係藉由將約1%至約4%之苯達莫司汀鹼添加至約15%至約65%之醇與約30%至約80%之不同有機液體（諸如中鏈三酸甘油酯、甘油、油酸、PEG或以上任一者之混合物）的混合物中來產生。
苯達莫司汀瘤內注射劑奈米油包水乳液係藉由以下來產生：用約1%至約4%之氫氧化鈉水溶液使約相同莫耳重量之苯達莫司汀鹽酸鹽脫鹽，接著將約15%至約65%之醇與呈約30%至約80%之量的不同有機液體（諸如PEG、中鏈三酸甘油酯、甘油、植物油、油酸或以上任一者之混合物）之混合物添加至在脫鹽期間所產生的苯達莫司汀鹼混合物中。苯達莫司汀鹼注射劑含有按注射劑之體積計不超過10%之水，且該注射劑為奈米乳液。奈米乳液含有約0.5%至約2%之乙酸作為緩衝劑。水之量不應太高，否則乳液會斷開成兩層。乳液之pH為約4至約6.05。使本發明之溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將2.2 ml濾液填充至小瓶中。
艾日布林瘤內注射劑奈米油包水型乳液係藉由用約0.05%至約1%之氫氧化鈉水溶液使約相同莫耳重量之甲磺酸艾日布林脫鹽來產生。接著將約15%至約70%之醇與呈約30%至約70%之量的不同有機液體（諸如中鏈三酸甘油酯、甘油、植物油、油酸或以上任一者之混合物）的混合物添加至在脫鹽期間所產生的所得艾日布林鹼混合物中。所得艾日布林鹼注射劑含有按注射劑之體積計不超過5%之水，且該注射劑為油性溶液。奈米乳液含有按體積計約1.0%至約5%之水、作為緩衝劑之約0.1%至約1%之乙酸。水之量不應太高，否則乳液會斷開成兩層。乳液之pH為約4.-6.05。
本發明可為不含水之溶液且藉由將鹼性化學療法藥物溶解至有機液體中來製備，諸如道諾黴素鹼、表柔比星鹼、胺柔比星鹼、小紅莓鹼或米托蒽醌鹼於乙醇及油酸之混合物中。在本發明之其他具體實例中，溶液可為溶解於乙醇與中鏈三酸甘油酯、甘油、油酸及/或分子量為200至400之PEG的混合物中的長春鹼、長春新鹼或長春地辛鹼。在本發明之另一具體實例中，溶液可為溶解於乙醇與中鏈三酸甘油酯、甘油、油酸及/或分子量為200至400之PEG的混合物中的烷基化鹼，其包括甲基二(氯乙基)胺鹼、苯達莫司汀鹼、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、異環磷醯胺、環磷醯胺、美法蘭、卡莫司汀（carmustine）、洛莫司汀（lomustine）、鏈脲佐菌素（streptozocin）、硫酸布他卡因（busulfan）、達卡巴
Figure 110112543-A0304-12-0000-4
（dacarbazine）、替莫唑胺（temozolomide）、六甲蜜胺（altretamine）及噻替哌（thiotepa）。
若化學療法鹼於有機液體中之溶解度低且本發明之注射劑含有較高濃度之鹼（諸如米托蒽醌鹼），則溶液過度飽和且變為可注射懸浮液。在此類情況下，存在滅菌問題，此係因為大部分化學療法鹼無法耐受終端熱滅菌。懸浮液可藉由添加防腐劑產生。然而，含有防腐劑之懸浮液之品質比藉由過濾製備之溶液之品質差，此係因為鹼性活性藥物成分並不均勻分佈於液體中且粒度不同。另外，本發明可含有細菌且內毒素可高於溶液所含有。本發明之產生鹼性化學療法瘤內注射劑的另一方式係藉由使化學療法藥物之酸性鹽與鹼性溶液（諸如氫氧化鈉）直接反應來進行。舉例而言，當產生米托蒽醌鹼類注射劑時，使用以下方法：將236 mg米托蒽醌鹽酸鹽添加至具有6 ml水之燒杯中，且接著將1 ml水與36.7 mg氫氧化鈉添加至米托蒽醌HCL之以上溶液中。將100 ml甘油、85 ml乙醇及少量乙酸添加至燒杯中。所測試之pH為6.48，接著將0.35 ml乙酸添加至燒杯中，所測試之pH為4.57。將另外量之乙醇添加至燒杯中直至體積達到200 ml。過濾所形成之溶液，且將濾液填充至小瓶中且加塞。以上程序中形成之本發明係由小於6%之水、少量氯化鈉、甘油及乙醇組成。氯化鈉之量來自米托蒽醌HCL且與酸性鹽為相同莫耳量。所測試之混合物之粒度為約50 nm。本發明之混合物為油奈米乳液形式之藍色清水。
化學療法藥劑之鹼性形式難以產生且不穩定。注射劑中間物之鹼的存放期較短。為了克服此等問題，本發明之某些具體實例包括本發明之注射調配物中之鹼性化學療法藥物，藉由在十八烷基矽烷化學鍵結之二氧化矽（ODS）之管柱中使化學療法藥物之酸性鹽脫鹽而製備。將ODS中形成之鹼洗掉且在醇與適合有機液體之混合物中混合，該有機液體諸如中鏈三酸甘油酯、甘油、油酸、聚山梨醇酯及分子量為200至400之PEG。此鹼性溶液不含水及氯化鈉或硫酸鈉。鹼性化學療法藥物在有機液體中具有低溶解度，甚至在有機酸存在下亦如此。若本發明之溶液具有低濃度之活性鹼性藥物，則其將不強力到足以殺死癌細胞，此係因為藥物經由細胞膜之擴散與細胞膜外部之藥物的濃度成比例。較佳具體實例之詳細描述
根據本發明之抗癌調配物之以下實施例不視為以任何方式限制本發明且僅為本文所描述之各種調配物之實施例。預期如下文所描述之本發明之可注射調配物可在約患者待治療時製備，例如，一個小瓶可含有鹼性化學療法藥物，例如蒽環黴素鹼（諸如小紅莓鹼）、鹼類長春花屬生物鹼或鹼性烷基化劑，且另一小瓶可含有溶劑及適用於注射之任何其他視需要選用之醫藥賦形劑，且此等物質接著可在如本文所描述直接注射至患者之腫瘤中之前混合。或者，亦預期本文所描述之製造方法可用於製備預混合可注射調配物（較佳為穩定的，如本文所定義），且接著使此可注射調配物在可接受之儲存條件下儲存於醫藥學上可接受之容器（例如小瓶）中以供隨後使用。亦預期下文所闡述之製造方法之按比例增加。
包含鹼類長春花屬生物鹼、烷基化劑鹼、蒽環黴素鹼或艾日布林鹼之化學療法鹼可經由適當製造商購買或可在實驗室中經由硫酸長春花屬生物鹼、甲磺酸艾日布林、鹽酸蒽環黴素或烷基化劑（例如苯達莫司汀鹽酸鹽）之脫鹽產生。本發明之可注射鹼性化學療法調配物可藉由將化學療法鹼與適當有機液體一同添加來製備。若鹼性化學療法藥物之濃度過高，則所製造之產物將為溶液或懸浮液。實施例 1 ：包含乙醇及 PEG300 之道諾黴素鹼調配物
將200 ml之PEG300 倒入至燒杯中，將該燒杯在水浴中加熱至40℃。接著在攪拌下將2.070公克之道諾黴素鹼添加至燒杯中（燒杯之內含物處於剪切條件下）。將約200 ml之量的無水乙醇添加至燒杯中直至燒杯之內含物的體積達到400 ml。使所得溶液穿過0.22微米過濾器，同時施加氮氣，接著將4.2 ml濾液填充至小瓶中且使塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。溶液為紅色。實施例 2 ：包含 PEG300 之道諾黴素鹼調配物
將400 ml之PEG300 倒入至燒杯中，將該燒杯在41℃下在水浴中加熱。接著將2.068 g道諾黴素鹼添加至燒杯中且混合，且藉由超音波振動使燒杯之內含物振動1小時。使所得溶液穿過0.22微米過濾器，同時施加氮氣，接著將5.05 ml濾液填充至小瓶中且使塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。溶液為深紅色。實施例 3 ：具有 70% PEG400 及 30% 乙醇之道諾黴素鹼調配物
將560 ml之PEG400 倒入至燒杯中，將該燒杯在30℃下在水浴中加熱。接著將2.743 g道諾黴素鹼添加至燒杯中且混合，其後將220 ml無水乙醇添加至燒杯中。藉由超音波振動使燒杯之內含物振動5分鐘。將另外量之約20 ml無水乙醇添加至燒杯中直至燒杯之內含物的體積達到800 ml之總體積。使所得溶液通過0.22微米過濾器，同時施加氮氣，接著將5.3 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。實施例 4 ：具有 70% 油酸及 30% 醇之道諾黴素鹼調配物
將350 ml之油酸倒入至燒杯中，將該燒杯在30℃下在水浴中加熱。接著將1.757 g道諾黴素鹼添加至燒杯中且混合，且接著將130 ml無水乙醇添加至燒杯中。藉由超音波振動使燒杯之內含物振動10分鐘。將另外量之無水乙醇添加至燒杯中直至燒杯之內含物的體積達到500 ml。使所得溶液通過0.22微米過濾器，同時施加氮氣，接著將5.3 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。溶液為深紅色。實施例 5 ：含有 40% 油酸及醇之道諾黴素鹼 W/O 乳液
將5 ml注射水及4534 mg道諾黴素鹽酸鹽添加至400 ml大小之燒杯（B）中，攪拌內含物直至道諾黴素HCL溶解。將2972 mg氫氧化鈉及10 ml注射用水倒入20 ml大小之另一燒杯（A）中。將燒杯A中之1 ml溶液添加至燒杯B中，將其均勻攪拌。將82.8 g無水乙醇添加至燒杯B中，亦攪拌其內含物。將少量乙酸/乙醇（比率¼）溶液添加至燒杯B中，直至溶液為澄清的。將71.1 g（80 ml）油酸添加至燒杯B中，將其攪拌。將另外量之乙醇添加至燒杯中直至燒杯B之內含物的重量達到171公克（200 ml）。接著使所形成之溶液通過0.22 μm大小之過濾器。將2.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且在氮氣下用鋁帽密封小瓶。過濾之後的溶液為紅色、澄清且透明的。
如下表中製備道諾黴素溶液之多種其他配方。已發現，相關物質係關於溶液之pH，注射劑之pH範圍係約4至約6，較佳pH係約4.5至約6。表 3. 道諾黴素注射劑測試結果之概述
批號 PH 3-6 分析 90-115% 道諾黴素酮（ Daunoru-bicinone ）（ ≤1.0% ） 小紅莓（ ≤1.0% ） 道諾黴素醇（ Daunoru-bicinol ）（ ≤1.5% ） 任何其他雜質 ≤1.0% 其他雜質之總量（ ≤2.5% ） 雜質總量 Cl % H2O% （ v/v ）
1030 2ml：40mg 5.808 103.2% 0.20% 0.07% 0.03% 0.09% 0.35% 0.65% 6.99% 6.12%
1124 2ml： 40mg 5.228 100.9% 0.21% 0.16% 0.03% 0.24% 1.03% 1.43% 3.57% 4.34%
1125 2ml：40mg 4.482 101.3% 0.18% 0.18% 0.04% 0.09% 0.36% 0.76% 5.52% N/A
1202 2ml：40mg 4.660 83.9% 0.17% 0.23% 0.04% 0.30% 0.86% 1.30% 5.38% N/A
1203 2ml： 40mg 4.83 100.7% 0.21% 0.25% 0.03% 0.12% 0.38% 0.87% 6.99% 5.81%
1204 2ml：30mg 4.484 100.9% 0.21% 0.19% 0.03% 0.09% 0.48% 0.91% 5.09% 4.12%
1208 2ml： 30mg 4.495 101.7% 0.20% 0.21% 0.04% 0.09% 0.52% 0.97% 6.89% 5.12%
油酸之較佳範圍為約35%至約70%，且乙醇之範圍為約25%至約60%，且水之量小於注射劑之6.5%（v/v）。由於油酸之LD50 較低，因此油酸之小於50%濃度為較佳的。若乙醇之含量過高，則注射劑在低於0℃下將不變成固體；若注射劑呈液態，則該發明不穩定。因此，乙醇之較佳含量為注射劑之體積的約25%至約60%。
以上之發明係油包水奈米乳液。水含量為注射劑之約4%至約7% v/v，且藉由PPS測試之道諾黴素鹼注射劑之微球體的直徑為約51-54.3奈米。奈米乳液含有氯化鈉水溶液。
申請人之立場為，顯示強度加權之NICOMP分佈分析的圖1，證明調配物為如熟習此項技術者所瞭解之乳液。實施例 6 ：包含油酸及乙醇之米托蒽醌鹼調配物
將250 ml油酸及180 ml無水乙醇倒入燒杯中，將該燒杯藉由水浴加熱至30℃，接著將507 mg米托蒽醌鹼添加至燒杯中且混合。藉由超音波使燒杯之內含物振動10分鐘。溶液為深藍色。將另外量之無水乙醇添加至燒杯中直至燒杯之內含物的體積達到500 ml。使所得溶液通過0.22微米過濾器，同時施加氮氣，接著將5.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。溶液為藍色。實施例 7 ：包含油酸與乙酸之米托蒽醌鹼調配物
將490 ml油酸及10 ml乙酸倒入燒杯中，接著將508 mg米托蒽醌鹼添加至燒杯中，將該燒杯加熱至30℃。藉由超音波振動使燒杯之內含物振動20分鐘。使所得溶液通過0.22微米過濾器，同時施加氮氣，接著將5.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。所得溶液為藍色。實施例 8 ：包含 PEG 與乙酸之米托蒽醌鹼調配物
將450 ml PEG300 倒入燒杯中，接著將508 mg米托蒽醌鹼添加至燒杯中，將該燒杯加熱至30.9℃。藉由超音波振動使燒杯之內含物振動20分鐘。接著將5 ml乙酸添加至燒杯中。將另外量之PEG300 添加至燒杯中直至燒杯之內含物的體積達到500 ml。使所得溶液通過0.22微米過濾器，同時施加氮氣，接著將5.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。所得溶液為藍色實施例 9 ：包含 PEG 及乙醇之米托蒽醌鹼調配物
將450 ml無水乙醇及500 ml PEG300 倒入至燒杯中，將該燒杯加熱至40℃，且接著將1.004公克之米托蒽醌鹼添加至燒杯中且混合（剪切條件下燒杯之內含物）。將另外量之乙醇添加至燒杯中直至燒杯之內含物的體積達到1000 ml。使所得溶液通過0.22微米過濾器，同時施加氮氣，接著將5.3 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。溶液為深藍色。實施例 10 ：藉由米托蒽醌 HCL 與 NAOH 之反應形成之米托蒽醌鹼調配物
將471 mg米托蒽醌鹽酸鹽及9 ml注射用水添加至400 ml燒杯（燒杯A）中，將其內含物攪拌。溶液為暗藍色。將10 ml注射用水及734 mg氫氧化鈉添加至20 ml燒杯（燒杯B）中，接著攪拌該燒杯。將1 ml來自燒杯B之氫氧化鈉溶液及5 ml無水乙醇轉移至燒杯A中，且接著攪拌燒杯A之內含物。
接著將100 ml無水乙醇添加至燒杯A中，且將其在22℃下攪拌。將少量乙酸添加至燒杯A中直至溶液為澄清的。將80 ml油酸添加至燒杯A中。將另外量之乙醇添加至燒杯A中直至燒杯A之內含物的體積達到200 ml。使所得溶液通過0.22微米過濾器，同時施加氮氣，接著將5.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著在氮氣下用鋁帽密封小瓶。溶液為藍色，所測試之氯化物為13.3%，所測試之pH為3.75。所測試之粒度：72.5%為2.2 nm，27.5%為181.4 nm。其他雜質之總量為0.69%。實施例 11 ：包含 50% 甘油 / 乙醇 / （ 1mg /ml ）之藉由米托蒽醌 HCL 與 NAOH 之反應形成的米托蒽醌乳液
將236 mg米托蒽醌鹽酸鹽及5.943 ml注射用水添加至400 ml燒杯（燒杯A）中，將其內含物攪拌。溶液為暗藍色。將10ml注射用水及367 mg氫氧化鈉添加至20 ml燒杯（燒杯B）中且接著攪拌。將1 ml來自燒杯B之氫氧化鈉溶液及5 ml無水乙醇轉移至燒杯A中，且接著攪拌燒杯A之內含物。接著將100 ml甘油及3滴（45 mg）乙酸添加至燒杯A中，且將內含物在22℃下攪拌。將85 ml無水乙醇添加至燒杯A中。
所測試之pH為6.478，接著將0.35 ml乙酸添加至燒杯A中，且所量測之pH為4.574。將另外量之乙醇添加至燒杯A中直至燒杯A之內含物的體積達到200 ml。使所得溶液通過0.22微米過濾器，同時施加氮氣，接著將5.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著在氮氣下用鋁帽密封小瓶。溶液為藍色，所測試之氯化物為12.6.3%，所測試之pH為4.166。所測試之粒度：68.7%為39.3 nm，31.3%為179.9 nm。其他雜質之總量為0.99%。實施例 12 ：包含油酸及乙醇之表柔比星鹼調配物
將250 ml油酸及230 ml無水乙醇倒入燒杯中，將該燒杯在30℃下在水浴中加熱。接著將1200 mg表柔比星鹼添加至燒杯中且攪拌。藉由超音波振動使燒杯之內含物振動10分鐘。將另外量之無水乙醇添加至燒杯中直至燒杯之內含物的體積達到500 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將5.2 ml濾液填充至小瓶中。溶液為紅色。實施例 13 ：具有 PEG 及乙醇之表柔比星鹼調配物
將560 ml PEG300 倒入燒杯中，將該燒杯在30℃下在水浴中加熱，接著將1999 mg表柔比星鹼添加至燒杯中且攪拌。將230 ml無水乙醇添加至燒杯中，且藉由超音波振動使燒杯之內含物振動10分鐘。將另外量之無水乙醇添加至燒杯中直至燒杯之內含物的體積達到800 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將5.3 ml濾液填充至小瓶中。溶液為紅色。實施例 14 ：包含 40% 油酸 / 乙醇（ 4 mg/ml ）之表柔比星鹼調配物
將447 mg表柔比星鹽酸鹽及4.5 ml注射用水添加至200 ml燒杯（燒杯A）中，將其內含物攪拌。接著將燒杯A置於冰水浴中。將5 ml注射用水及617 mg乙酸鈉添加至20 ml燒杯（燒杯B）中且接著攪拌。將來自燒杯B之0.5 ml乙酸鈉溶液及10 ml無水乙醇轉移至燒杯A中且接著攪拌。將40 ml無水乙醇及40 ml油酸添加至燒杯A中。所測試之pH為4.74。將另外量之乙醇添加至燒杯A中直至燒杯B之內含物的體積達到100 ml。使所得溶液通過0.22微米過濾器，同時施加氮氣，接著將2.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且在氮氣下用鋁帽密封小瓶。分析結果為97，pH為5.07，水含量為5.65%且總相關物質為2.47%。粒度為37.4 nm。實施例 15 ：包含 PEG 及乙醇之小紅莓鹼調配物
將280 ml PEG300 倒入燒杯中，將該燒杯在30℃下在水浴中加熱，接著將1001 mg小紅莓鹼添加至燒杯中且攪拌。將100 ml無水乙醇添加至燒杯中，且使燒杯之內含物在超音波振動下10分鐘。將另外量之無水乙醇添加至燒杯中直至燒杯B之內含物的體積達到400 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將5.3 ml濾液填充至小瓶中。溶液為紅色。實施例 16 ：包含油酸及乙醇之小紅莓鹼調配物
將250 ml油酸及230 ml無水乙醇倒入燒杯中，將該燒杯在30℃下在水浴中加熱，接著將1201 mg小紅莓鹼添加至燒杯中且攪拌。藉由超音波振動使燒杯之內含物振動10分鐘。將另外量之無水乙醇添加至燒杯中直至燒杯之內含物的體積達到500 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將5.2 ml濾液填充至小瓶中。溶液為紅色。實施例 17 ：包含 40% 油酸及乙醇之小紅莓鹼調配物
將18.2 g十八烷基矽烷化學鍵結之二氧化矽（ODS）置於燒杯中。將54 ml無水乙醇添加至燒杯中且充分混合燒杯中之內含物，且接著將ODS溶液填充至玻璃層析管柱（15 mm*400 mm）中。將767 mg小紅莓鹽酸鹽及115 ml注射用水添加至燒杯中，且接著攪拌45分鐘以溶解小紅莓鹽酸鹽。
將小紅莓鹽酸鹽溶液緩慢倒入玻璃層析管柱中。將78 mg氫氧化鈉與300 ml水混合，其後將其亦倒入層析管柱中。
將66 ml無水乙醇、60 ml（53.08 g）油酸及0.2 ml乙酸添加至燒杯中，將其內含物充分混合。將燒杯中之混合物倒入層析管柱中，且在5分鐘之後，打開活塞，將溶液傾出，且接著將20 ml無水乙醇添加至管柱中。管柱之溶液藉由燒杯（燒杯A）收集。所測試之pH為4.65。將另外量之無水乙醇添加至燒杯A中直至燒杯A之內含物的體積達到150 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將4.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。溶液為紅色且澄清的。實施例 18 ：包含中鏈三酸甘油酯及乙醇之長春鹼調配物
將504 mg氫氧化鈉及50 ml注射用水置於100 ml燒杯（燒杯A）中且攪拌內含物。將56 mg長春鹼硫酸鹽置於40 ml燒杯（燒杯B）中。將來自燒杯A之5 ml溶液轉移至燒杯B，將其內含物攪拌以完成反應。
將86.728 g（110 ml）無水乙醇及80 ml中鏈油添加至燒杯B中，且攪拌內含物。內含物之pH為7.11。
將0.5 ml乙酸添加至燒杯B中，pH為3.6。接著將少量氫氧化鈉添加至燒杯B中且最終pH為4.45。將另外量之無水乙醇添加至燒杯B中直至燒杯B之內含物的體積達到200 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將2.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。溶液注射劑為無色、透明且澄清的。所含有的水之量為2.5%。長春鹼之不同配方之兩個實驗的結果如下：表 4. 長春鹼注射劑之穩定性之概述
處方 長春鹼注射劑， 40% 中鏈三酸甘油酯 +60% 乙醇
強度 2 ml:5 mg，W/O乳液之粒度為11.9 NM。
儲存條件 時間 PH 分析 最大個別雜質（≤2.0%） 總雜質≤5.0%
/ 0天 4.556 109.1% 0.55% 1.41%
-20℃ 24天 4.631 106.8% 0.47% 1.21%
-20℃ 44天 4.608 105.9% 0.46% 1.23%
  
2℃ 24天 4.622 104.0% 0.50% 1.38%
2℃ 44天 4.587 106.3% 0.45% 1.58%
結論 在-20℃與2℃之間的含量無明顯差異，但在2℃下，相關物質較高。
處方 長春鹼注射劑 70%中鏈三酸甘油酯+30%乙醇
強度 2 ml:5 mg，W/O乳液之粒度為39.9 NM。
儲存條件 時間 PH 分析（90.0%-110.0%） 最大個別雜質（≤2.0%） 總雜質（≤5.0%）
/ 0天 4.269 102.8% 0.49% 1.47%
-20℃ 10天 4.369 101.4% 0.48% 1.43%
-20℃ 1個月 4.283 102.9% 0.46% 1.43%
  
2℃ 10天 4.357 100.0% 0.50% 1.51%
2℃ 1個月 4.265 101.9% 0.52% 1.79%
結論 在-20℃與2℃之間的含量無明顯差異，在2℃下，相關物質較高。
粒度與注射劑中乙醇之含量相關；乙醇愈多，製品大小愈小。實施例 19 ：包含甘油及乙醇之長春鹼調配物
將453 mg氫氧化鈉及30.0 ml注射用水置於100 ml燒杯（燒杯A）中且攪拌內含物。將540 mg長春鹼硫酸鹽置於400 ml燒杯（燒杯B）中。將燒杯A中之3 ml溶液及5 ml無水乙醇轉移至燒杯B中，且攪拌燒杯B之內含物以使反應完成。將90 ml無水乙醇及100 ml甘油添加至燒杯B中，且攪拌內含物。溶液為澄清的。燒杯B之內含物的pH為7.47。將少量乙酸（約6滴）添加至燒杯B中。將另外量之無水乙醇添加至燒杯B中直至燒杯B之內含物的體積達到200 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將2.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。可注射溶液為無色、透明且澄清的。pH為5.17且水之含量為1.48%。粒度為39.9 nm。實施例 20 ：包含油酸及乙醇之長春鹼調配物
將452 mg氫氧化鈉及30.0 ml注射用水置於100 ml燒杯（燒杯A）中且攪拌內含物。將540 mg長春鹼硫酸鹽置於400 ml燒杯（燒杯B）中。將燒杯A中之3 ml溶液及5 ml無水乙醇轉移至燒杯B中，且攪拌內含物以完成反應。將100 ml無水乙醇及80 ml油酸添加至燒杯B中，且再次攪拌內含物。將另外量之無水乙醇添加至燒杯B中直至燒杯B之內含物的體積達到200 ml。使燒杯B之溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將2.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。溶液注射劑為無色、透明且澄清的。內含物之pH為4.95。粒度為89.6 nm。實施例 21 ：包含 40% 油酸及乙醇之長春新鹼調配物
將193 mg氫氧化鈉及20.0 g注射用水添加至100 ml燒杯（燒杯A）中且攪拌內含物。將246 mg長春新鹼硫酸鹽添加至400 ml燒杯（燒杯B）中。將來自燒杯A之2 ml NaOH溶液及3 ml無水乙醇添加至燒杯B中，且攪拌燒杯B之內含物。所得溶液為渾濁的且乳白色。將3 ml無水乙醇添加至燒杯B中。溶液外觀無變化。將71.1 g（80 ml）油酸及39.4 g（50 ml）無水乙醇添加至燒杯B中，其後溶液變得澄清且淡黃色。混合物之pH為4.26。將少量無水乙醇添加至燒杯B中直至燒杯B之內含物的重量為166.453 g（200 ml）。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將4.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。油包水乳液之粒度為15.3 nm。實施例 22 ：包含 50% 甘油與乙醇（ 1 mg/ml ）之長春新鹼調配物
將205 mg氫氧化鈉及20 g注射用水添加至燒杯（燒杯A）中。攪拌內含物以溶解NAOH。將來自燒杯A之249 mg長春新鹼硫酸鹽及2 ml NaOH溶液添加至200 ml燒杯（燒杯B）中，且接著將3 ml無水乙醇添加至燒杯B中，且攪拌內含物5分鐘以完成反應。溶液為白色且混濁的。將74.9 g（約95 ml）無水乙醇添加至燒杯B中，溶液無明顯變化。在溶液加熱至約25℃之後。接著將126.3 g（100 ml）甘油添加至燒杯B中，其後溶液變得澄清、無色且透明。溶液之pH為7.26。將少量乙酸添加至燒杯B中直至pH量測為約5.99。將少量乙醇添加至燒杯B中直至燒杯B之內含物的體積達到200 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將4.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。油包水乳液之平均粒度為115.2 nm。實施例 23 ：包含 80% PEG 及 20% 乙醇之苯達莫司汀鹼調配物
將2000 mg苯達莫司汀鹼添加至200 ml大小之燒杯中，將80 ml PEG300 及20 ml無水乙醇倒入燒杯中且攪拌。在25.0℃下在水浴中進行實驗。藉由超音波振動使燒杯之內含物振動10分鐘。所偵測之pH為5.56。將另外量之乙醇添加至燒杯中直至燒杯之內含物的體積達到100 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將5.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。總相關物質為2.89%（限值小於3.5%）。實施例 24 ：包含 40% PEG300 及乙醇（ 5 mg/ml ）之苯達莫司汀鹼調配物，其由苯達莫司汀鹽酸鹽製備
將1216 mg氫氧化鈉添加至50 ml大小之燒杯（燒杯A）中，接著將5 ml注射用水及5 ml無水乙醇添加至燒杯A中。將1054 mg苯達莫司汀鹽酸鹽置於100 ml燒杯（燒杯B）中，且接著添加3.5 ml注射用水，其後攪拌內含物。所得物質為乳白色，在底部處有未溶解之粒子。將80 ml PEG300 添加至燒杯B中，其後攪拌內含物。將燒杯B中之溶液變為淡黃色液體。將來自燒杯A之1 ml氫氧化鈉溶液添加至燒杯B中，且所測試之pH為5.96。將118 ml無水乙醇倒入燒杯B中，將其內含物均勻攪拌。所得溶液為澄清且透明的。將少量無水乙醇添加至燒杯B中直至體積達到200 ml且所測試溶液之pH值為6.05。接著使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將5.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。油包水乳液之平均粒度為7.3 nm。總相關物質為1.57%（限值小於3.5%）。實施例 25 ：包含 30% PEG300 及乙醇（ 15 mg/ml ）之苯達莫司汀鹼調配物
將1553 mg氫氧化鈉及20 g注射用水添加至100 ml燒杯（燒杯A）中，攪拌其內含物直至NaOH完全溶解。將1582 mg苯達莫司汀鹽酸鹽添加至200 ml燒杯（燒杯B）中。將來自燒杯A之2 ml NaOH溶液及3 ml無水乙醇添加至燒杯B中，且攪拌燒杯B之內含物。將另一48 ml之無水乙醇添加至燒杯B中。溶液為乳白色且混濁的。將30 ml PEG300 倒入燒杯B中，均勻攪拌1.5分鐘。溶液外觀無明顯變化。將0.5 ml氫氧化鈉溶液添加至燒杯B中。再次，注意到溶液外觀無明顯變化。
將1.035 g乙酸添加至燒杯B中。此時溶液之pH為4.85。將另外1 ml氫氧化鈉溶液添加至燒杯B中。所偵測之pH為6.35。
接下來將溶液置於30℃之水浴中3分鐘。溶液變得澄清且透明。pH為6.09。將另外量之無水乙醇添加至燒杯B直至燒杯B之內含物的體積達到100 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將2.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。總相關物質為1%（限值小於3.5%）。油包水乳液之平均粒度為10.7 nm。實施例 26 ：包含油酸及乙醇（ 15 mg/ml ）之苯達莫司汀鹼調配物
將1551 mg氫氧化鈉及20 ml注射用水添加至50 ml燒杯（燒杯A）中且攪拌以形成氫氧化鈉溶液。將1583 mg苯達莫司汀鹽酸鹽置於100 ml燒杯（燒杯B）中。將來自燒杯A之2 ml氫氧化鈉溶液轉移至燒杯B中，且接著將10 ml無水乙醇添加至燒杯B中，其後攪拌內含物以完成反應。
將另一45 ml無水乙醇添加至燒杯B中，且均勻攪拌燒杯B之內含物。將40 ml油酸添加至燒杯B中，且再次攪拌內含物。所測試之pH為5.0。將另外量之無水乙醇添加至燒杯B中直至燒杯B之內含物的體積達到100 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將2.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。所偵測之水為3.77%，pH為5.125。總雜質為0.355%。油包水乳液之平均粒度為13.6 nm。實施例 27 ：包含甘油及乙醇（ 15 mg/ml ）之苯達莫司汀鹼調配物
將3255 mg碳酸氫鈉及35 ml注射用水添加至50 ml燒杯（燒杯A）中，其後攪拌內含物以形成溶液。將1584 mg苯達莫司汀鹽酸鹽置入第二燒杯（燒杯B）中。
將來自燒杯A之3.5 ml碳酸氫鈉溶液轉移至燒杯B中，且接著將10 ml 無水乙醇添加至燒杯B中，其後攪拌內含物約3至4分鐘以完成反應。將另一35 ml無水乙醇添加至燒杯B中，且均勻攪拌內含物。將50 ml甘油添加至燒杯B中，且再次攪拌內含物。將0.4 g乙酸及2 ml水添加至燒杯B中。所測試之pH為4.3。將另外量之無水乙醇添加至燒杯B中直至燒杯B之內含物的體積達到100 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將2.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。所偵測之水為5.74%。溶液之pH為4.347%，其中總雜質為0.826%。油包水乳液之平均粒度為11.7 nm。實施例 28 ：包含中鏈三酸甘油酯及乙醇之甲基二 ( 氯乙基 ) 胺鹼調配物
將608 mg甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽及0.75 ml注射用水添加至400 ml燒杯（燒杯A）中，且攪拌內含物。將2.6 ml水、1.98 ml無水乙醇及1.26 g氫氧化鈉添加至50 ml燒杯（燒杯B）中，將其內含物攪拌以完全溶解NaOH。接下來，將來自燒杯B之0.5 ml氫氧化鈉溶液添加至燒杯A中。攪拌燒杯A之內含物以使反應完成。
將100 ml中鏈油緩慢添加至燒杯A中。接著將50 ml無水乙醇添加至燒杯A中，且均勻攪拌燒杯A之內含物。將一定量之無水乙醇添加至燒杯A中直至燒杯A之內含物的體積達到200 ml。接著使溶液通過0.22微米過濾器，其後在氮氣下將4.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子置於小瓶中，其後用鋁帽密封小瓶。水含量為0.69%，pH為7.18且溶液之粒度為2.1 nm。溶液之總雜質為1.91%。實施例 29 ：包含 PEG300 及乙醇之甲基二 ( 氯乙基 ) 胺鹼調配物
將609 mg甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽及0.75 ml注射用水添加至400 ml燒杯（燒杯A）中，且接著攪拌內含物。將2.5 ml水及1306 mg氫氧化鈉添加至50 ml燒杯（燒杯B）中且攪拌內含物以完全溶解NaOH。接下來，將來自燒杯B之0.25 ml氫氧化鈉溶液，及5 ml乙醇添加至燒杯A中。攪拌燒杯A之內含物以完成反應。將100 ml無水乙醇及80 ml PEG300 緩慢添加至燒杯A中。所測試之pH為5.5。將另外量之無水乙醇添加至燒杯A中直至燒杯A之內含物的體積達到200 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將4.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。水含量為0.6%，pH為5.74且溶液之粒度為2.2 nm。實施例 30 ：包含 50% 甘油及乙醇（ 0.5 mg/ml ）之長春地辛鹼調配物
將96 mg氫氧化鈉及9.99 g注射用水添加至20 ml大小之燒杯（燒杯A）中。攪拌內含物以溶解NAOH。將來自燒杯A之102 mg長春地辛硫酸鹽及1 ml NaOH溶液添加至400 ml燒杯（燒杯B）中，接著將3 ml無水乙醇添加至燒杯B中，其後攪拌燒杯B之內含物5分鐘以完成反應。所得溶液為白色且混濁的。將95 ml 無水乙醇添加至燒杯B中。
將100 ml甘油添加至燒杯B中且攪拌溶液。溶液接著在攪拌之後變得澄清、無色且透明。使燒杯之溫度保持在22℃下。所測試溶液之pH為6.59。接著將少量乙酸添加至燒杯B中。所測試之pH為5.22。將少量乙醇添加至燒杯B中直至燒杯B之內含物的體積達到200 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將4.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。水|含量為0.6%，pH為5.99且溶液之粒度為21.4 nm。總雜質為1.53%。實施例 31 ：包含中鏈三酸甘油酯及乙醇之長春地辛鹼調配物
將96 mg氫氧化鈉及9.987 g注射用水添加至20 ml大小之燒杯（燒杯A）中。攪拌內含物以溶解NAOH。
將來自燒杯A之103 mg長春地辛硫酸鹽及1 ml NaOH溶液添加至400 ml燒杯（B）中，接著將3 ml無水乙醇添加至燒杯B中，且攪拌燒杯B之內含物5分鐘以完成反應。所得溶液為白色且混濁的。
將100 ml無水乙醇添加至燒杯B中。將80 ml中鏈三酸甘油酯添加至燒杯B中且攪拌溶液。溶液在攪拌之後變得澄清、淺黃色且透明。使燒杯之溫度保持在30℃下。
所測試溶液之pH為6.55。將少量乙醇添加至燒杯B中直至燒杯B之內含物的體積達到200 ml。使溶液通過0.22微米過濾器，且接著在氮氣下將4.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。油包水乳液之平均粒度為11.7 NM。水含量為0.69%。總雜質為1.55%。實施例 32 ：包含油酸及乙醇（ 0.5 mg/ml ）之長春地辛鹼調配物
將96 mg氫氧化鈉及10.018 g注射用水添加至20 ml大小之燒杯（燒杯A）中。攪拌內含物以溶解NAOH。將來自燒杯A之102 mg長春地辛硫酸鹽及1 ml NaOH溶液添加至400 ml燒杯（燒杯B）中，且接著將3 ml無水乙醇添加至燒杯B中，其後攪拌內含物5分鐘以完成反應。所得溶液為白色且混濁的。將100 ml無水乙醇添加至燒杯B中。
接著將80 ml油酸添加至燒杯B中，且攪拌溶液。所得溶液在攪拌之後變得澄清、淺黃色且透明。使燒杯之溫度保持在30℃下。所測試溶液之pH為4.66。將少量乙醇添加至燒杯B中直至燒杯B之內含物的體積達到200 ml。接著使溶液通過0.22微米過濾器，且在氮氣下將4.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且接著用鋁帽密封小瓶。油包水乳液之平均粒度為20.6 nm。水含量為0.67%且pH為5.029。總雜質為1.55%。實施例 33 ：包含 40% 油酸 / 乙醇（ 5 mg/ml ）之小紅莓鹼調配物
將514 mg小紅莓鹽酸鹽及4.5 ml注射用水添加至300 ml燒杯（燒杯A）中，且接著攪拌內含物。將5.01 ml注射用水及726 mg乙酸鈉添加至20 ml燒杯（燒杯B）中且攪拌。將來自燒杯B之0.5 ml乙酸鈉溶液，及10 ml無水乙醇轉移至燒杯A中且接著攪拌。將40 ml無水乙醇及40 ml油酸添加至燒杯A中。所測試之pH為4.74。將來自燒杯B之4.5 ml乙酸鈉溶液添加至燒杯A中。將另外量之乙醇添加至燒杯A中直至燒杯A之內含物的體積達到100 ml。使所得溶液通過0.22微米過濾器，同時施加氮氣，且接著將2.2 ml濾液填充至小瓶中。將塞子插入小瓶中且在氮氣下用鋁帽密封小瓶。分析結果為97%，pH為5.07，水含量為9.5%且總相關物質為2.47%。粒度為37.4 nm。結論
在前述說明書中，本發明已參考特定例示性具體實例及其實施例進行描述。然而，將顯而易見，可在不背離如以下申請專利範圍中所闡述之本發明之更廣精神及範疇之情況下對本發明做出各種修改及改變。熟習此項技術者亦將顯而易見，本發明之局部抗癌調配物可以其他方式改變，或用於本文中未特定提及之許多其他手術前情況中、手術治療期間及手術後治療期間。另外，預期此類調配物可用於其他本文未特定提及之部位（包括局部外用）。該等顯而易見之修改視為處於所附申請專利範圍之範疇內。因此，應在說明性方式上而非限制性意義上看待本說明書。
無
[圖1]為對強度-加權NICOMP分佈分析之圖形描繪。

Claims (27)

  1. 一種瘤內可注射調配物，其包含選自由以下組成之群的鹼性化學療法藥物：蒽環黴素鹼（anthracycline base）、鹼類長春花屬生物鹼（vinca alkaloid base）、艾日布林鹼（eribulin base）及烷基化劑鹼；及用於注射該藥物之選自由以下組成之群的醫藥學上可接受之生物相容性載劑：PEG、油酸、醇、甘油、中鏈三酸甘油酯、植物油及其混合物，其中該瘤內可注射調配物為溶液、懸浮液或油包水乳液。
  2. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中用於注射之該醫藥學上可接受之生物相容性載劑為選自由以下組成之群的有機液體：分子量為200至400之PEG、中鏈三酸甘油酯、油酸、甘油、包含乙醇及苯甲醇之液體醇以及其混合物，使得該調配物為溶液或懸浮液。
  3. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該鹼性化學療法藥物為經脫鹽鹽形式之化學療法藥物，其中該生物相容性載劑係選自由以下組成之群：分子量為200至400之PEG、中鏈三酸甘油酯、油酸、甘油、包含乙醇及苯甲醇之液體醇以及其組合，其中該調配物進一步包含量小於該可注射調配物之總體積之15%的水及選自由以下組成之群的鹽：硫酸鹽、氯化物、甲磺酸鹽及其混合物，使得該調配物為油包水乳液。
  4. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該鹼類長春花屬生物鹼係選自由以下組成之群：長春鹼、長春新鹼、長春地辛（vindesine）及其混合物；其中該蒽環黴素鹼係選自由以下組成之群：小紅莓（doxorubicin）、表柔比星（epirubicin）、道諾黴素（daunorubicin）、米托蒽醌（mitoxantrone）、艾達黴素（idarubicin）、胺柔比星（amrubicin）、阿柔比星（aclarubicin）、戊柔比星（valrubicin）及其混合物；且其中該烷基化劑鹼係選自由以下組成之群：苯達莫司汀（bendamustine）、甲基二(氯乙基)胺、丙卡巴肼（procarbazine）及其混合物。
  5. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該可注射調配物為乳液，其包含鹼性化學療法藥劑、該生物相容性載劑、包含乙醇或苯甲醇之醇、氯化鈉或氯化鉀、包含有機酸之緩衝劑，且其中該有機酸係選自由以下組成之群：乙酸、蘋果酸、反丁烯二酸、酒石酸、丁二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸及其混合物，且其中該水小於該可注射調配物之15%且有機溶劑之量大於該乳液之體積的85%。
  6. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該可注射調配物為油包水乳液，其包含蒽環黴素鹼、油酸、甘油、乙酸、按該乳液之體積計小於15%之水、及醇，其中該蒽環黴素鹼選自由以下組成之群：小紅莓鹼、表柔比星鹼、道諾黴素鹼、胺柔比星鹼及米托蒽醌鹼，該醇係選自由以下組成之群：乙醇、苯甲醇或其組合。
  7. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該調配物為油包水乳液，其包含道諾黴素鹼、油酸、乙醇、乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按該乳液之體積計約4%至約10%之水。
  8. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該調配物為油包水乳液，其包含胺柔比星鹼、油酸、乙醇、乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按該乳液之體積計約4%至約10%之水。
  9. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該調配物為油包水乳液，其包含米托蒽醌鹼、油酸、甘油、乙醇、乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按該乳液之體積計約2%至約10%之水。
  10. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該調配物包含米托蒽醌鹼、乙醇及乙酸且進一步包括油酸或甘油，其中該調配物為溶液或懸浮液。
  11. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該調配物為油包水乳液，其包含小紅莓鹼、油酸、乙醇、乙酸、NACL及按該乳液之體積計約4%至約15%之水。
  12. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該調配物為油包水乳液，其包含該鹼性化學療法藥劑、油酸、醇、乙酸、硫酸鹽或氯化物及按該乳液之體積計約4%至約15%之水，其中該鹼性化學療法藥劑選自由以下組成之群：道諾黴素鹼、表柔比星鹼、小紅莓鹼、米托蒽醌鹼及胺柔比星鹼。
  13. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該鹼性化學療法藥物係選自由長春新鹼、長春鹼及長春地辛鹼組成之群，其中該生物相容性載劑為包含乙醇或苯甲醇之醇與中鏈三酸甘油酯、甘油或油酸的混合物，且其中該調配物進一步包含乙酸、硫酸鹽或氯化物鹽及少量水，使得該調配物為含有按該乳液之體積計約0.5%至約5%之水的油包水乳液。
  14. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該鹼性化學療法藥物包含苯達莫司汀鹼（bendamustine base），且該醫藥學上可接受之生物相容性載劑為選自由以下組成之群的混合物：乙醇與分子量為約200至400之PEG混合或油酸與乙酸混合，使得該調配物為溶液或懸浮液。
  15. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該鹼性化學療法藥物調配物為油包水乳液，其包含苯達莫司汀鹼，且其中該醫藥學上可接受之生物相容性載劑為油酸與乙醇之混合物，該調配物進一步包含乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按該乳液之體積計約2%至約10%之水的水相。
  16. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該鹼性化學療法藥物調配物為油包水乳液，其包含苯達莫司汀鹼，且其中該醫藥學上可接受之生物相容性載劑為甘油與乙醇之混合物，該調配物進一步包含乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按該乳液之體積計約2%至約10%水的少量水的水相。
  17. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該調配物為油包水乳液，其包含溶解於分子量為200至400之PEG與乙醇之混合物中的苯達莫司汀鹼，且其中該乳液進一步包含乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按該乳液之體積計約2%至約10%水的水相。
  18. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該鹼性化學療法藥物包含甲基二(氯乙基)胺鹼，且其中該醫藥學上可接受之生物相容性載劑為中鏈三酸甘油酯與乙醇之混合物，該調配物進一步包含乙酸及按該調配物之體積計小於約1%之水。
  19. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該鹼性化學療法藥物包含甲基二(氯乙基)胺鹼，且該醫藥學上可接受之生物相容性載劑為乙醇與中鏈三酸甘油酯之混合物，該調配物進一步包含乙酸、氯化鈉或氯化鉀及按該調配物之體積計小於約10%之水，使得該調配物為乳液。
  20. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中該鹼性化學療法藥物為艾日布林鹼，其中該生物相容性載劑為包含乙醇或苯甲醇之醇與中鏈三酸甘油酯、甘油、分子量為200至400之PEG或油酸的混合物，且其中該調配物進一步包含乙酸、甲磺酸鈉或甲磺酸鉀及按該調配物之體積計約0.5%至約5%水的少量水，該調配物為乳液。
  21. 一種瘤內可注射調配物套組，其包含含有鹼性化學療法藥物之第一小瓶及含有用於遞送該藥物至腫瘤的醫藥學上可接受之賦形劑的第二小瓶，該醫藥學上可接受之賦形劑包含選自由以下組成之群的溶劑：PEG、油酸、甘油、中鏈三酸甘油酯、醇、醫藥學上可接受之稀釋劑及其混合物，其中該PEG具有約PEG200 至約PEG400 之分子量，且其中該醇係選自由以下組成之群：乙醇、丙二醇、三級丁醇、苯甲醇及其組合；且其中該鹼性化學療法藥物係選自由以下組成之群：蒽環黴素鹼、鹼類長春花屬生物鹼、艾日布林鹼及烷基化劑鹼。
  22. 如請求項21之瘤內可注射調配物套組，其中該蒽環黴素鹼係選自由以下組成之群：小紅莓鹼、表柔比星鹼、胺柔比星鹼、道諾黴素鹼及米托蒽醌鹼，且其中該醫藥學上可接受之賦形劑包含乙醇與油酸、PEG、聚山梨醇酯、中鏈三酸甘油酯或甘油之混合物。
  23. 一種治療哺乳動物之惡性腫塊之方法，其包含將如請求項1之瘤內可注射調配物直接投予至該惡性腫塊中，其中該惡性腫塊為位於以下中之原發性或繼發性腫瘤：皮膚、眼睛、舌頭、口腔、甲狀腺、乳房、子宮頸、子宮、肛門、前列腺、陰道、骨骼、膀胱、輸尿管、尿道、陰莖、睪丸、附睾、鼻咽、肝臟、腎臟、膽囊、卵巢、輸卵管、胰臟、淋巴結轉移、腹腔之腹膜轉移、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸、盲腸、直腸、肺部、氣管、喉部、腦部、惡性淋巴瘤或淋巴結轉移、轉移性乳癌、轉移性威爾姆氏腫瘤（Wilms' tumor）、卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）、轉移性神經母細胞瘤或轉移性軟組織肉瘤。
  24. 如請求項1之瘤內可注射調配物，其中用於注射之該醫藥學上可接受之生物相容性載劑包含選自由乙醇、苯甲醇及其組合組成之群的醇。
  25. 一種製備瘤內可注射調配物之方法，其包含將選自由蒽環黴素鹼、鹼類長春花屬生物鹼、艾日布林鹼或烷基化劑鹼組成之群的鹼性化學療法藥物溶解於有機液體中，該有機液體包含選自由以下組成之群的溶劑：分子量為200至400之PEG、中鏈三酸甘油酯、油酸、甘油、液體醇及其混合物。
  26. 一種製備瘤內可注射乳液調配物之方法，其包含： 1）選自由長春花屬生物鹼鹽、烷基化劑鹽、艾日布林鹽及蒽環黴素鹽組成之群的化學療法藥物之酸性鹽與約等莫耳量之鹼或鹼性鹽在水性介質中形成鹼性化學療法藥物之水懸浮液； 2）將少量選自由乙酸、蘋果酸、反丁烯二酸、酒石酸、丁二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸及其組合組成之群的有機酸添加至該懸浮液中以充當緩衝劑； 3）將所得脫鹽之鹼性化學療法水混合物與選自由以下組成之群的生物相容性載劑混合：分子量為200至400之PEG，中鏈三酸甘油酯，油酸，甘油，包含乙醇、苯甲醇之液體醇以及其混合物， 其中該乳液包含該可注射調配物之總體積之約0.5%至約15%的一定量之水。
  27. 如請求項26之方法，其中該長春花屬生物鹼鹽係選自由以下組成之群：長春鹼硫酸鹽、長春鹼氯化物、長春新鹼硫酸鹽、長春新鹼氯化物、長春地辛硫酸鹽及長春地辛氯化物，其中該蒽環黴素鹽係選自由以下組成之群：小紅莓鹽酸鹽、小紅莓硫酸鹽、小紅莓檸檬酸鹽、表柔比星鹽酸鹽、表柔比星硫酸鹽、表柔比星檸檬酸鹽、道諾黴素鹽酸鹽、道諾黴素硫酸鹽、道諾黴素檸檬酸鹽、米托蒽醌鹽酸鹽、米托蒽醌硫酸鹽、米托蒽醌檸檬酸鹽、胺柔比星鹽酸鹽、胺柔比星硫酸鹽、胺柔比星檸檬酸鹽、艾達黴素鹽、阿柔比星鹽及戊柔比星鹽；且其中該烷基化劑鹽係選自由以下組成之群：苯達莫司汀鹽酸鹽、苯達莫司汀硫酸鹽、甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽、甲基二(氯乙基)胺硫酸鹽、丙卡巴肼鹽酸鹽及丙卡巴肼硫酸鹽。
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