CN1555253A - 化疗栓塞用紫杉醇的油性组合物、制剂及它们的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使紫杉醇溶解在油性造影剂中的化疗栓塞用紫杉醇的油性组合物、制剂及其制造方法。本发明的组合物增溶了紫杉醇，由于施用化疗栓塞术时可使血管显影，因而该组合物的优点在于可通过化疗栓塞术将抗癌剂输送到靶细胞。本发明还涉及可长期保存的紫杉醇的油性组合物、制剂及其制造方法，该组合物和制剂中包含了可防止紫杉醇沉淀的化学物质。本发明的组合物有效增溶了紫杉醇，而且在施用化疗栓塞术时可以显影，因而可以在治疗肝癌及其他实体肿瘤的动脉化疗栓塞术(TACE)中使用。
Description
技术领域
本发明涉及通过溶解紫杉醇而可用于动脉化疗栓塞术(transcatheterarterial chemoemboliztion；TACE)的紫杉醇油性组合物、制剂及它们的制造方法。具体地说，本发明还涉及如下所述的紫杉醇的油性组合物、制剂及它们的制造方法：该组合物和制剂中含有为了可以长期保存而添加的防止紫杉醇沉淀的化学物质。
背景技术
动脉化疗栓塞术(TACE)是治疗癌症的方法，其在使用造影剂使手术过程显像的同时，通过将抗癌剂和栓塞物质经肿瘤的营养动脉注入，从而阻断向癌组织供给营养。本发明的组合物通过有效地使紫杉醇溶解，从而可以用于治疗肝癌及其他实体肿瘤的TACE操作。
应用最广泛的动脉化疗栓塞术是治疗肝癌的肝动脉化疗栓塞术。造影剂作为显像工具在手术期间或手术后使用，并进一步在肿瘤内诱发栓塞。像多柔比星(阿霉素)、顺铂、卡铂这样的抗癌剂溶解或分散在油性造影剂中使用。
动脉化疗栓塞术最频繁使用的造影剂之一是超液化碘油Lipiodol这样的碘化油。但是，含有超液化碘油与抗癌剂的悬浊体系的物理性质不稳定，所以，手术时存在很多问题。以往，放射诊断中治疗肝癌时广泛使用的抗癌剂是阿霉素、表阿霉素等。但是，这些抗癌剂大部分是水溶性的，而TACE手术中一直使用悬浊型制剂，而不是油性溶液(YoshihiroKatagiri等、Cancer Chemother.Pharmacol 1989，23，238-242)。但是，这样的悬浊型制剂的颗粒保存时发生聚集，所以不能长期保存。
为了克服这样的稳定性问题，采用将抗癌剂溶解在水性造影剂中后，将该水相分散到像超液化碘油那样的油性造影剂中的方法。即，就在施用于患者前，将抗癌剂溶解在水性造影剂中，然后通过泵送法将其与油性造影剂混合。为了使乳液的稳定性最大化，使用比重与超液化碘油比重(1.275至1.290)相近的水性造影剂，如泛影葡胺(Urografin，1.328-1.332)或碘必乐(Iopamiro，1.17-1.41)(Takashi Kanematsu等，Journal of surgicaloncology 1984，25，218-226，Takafumi Ichida等，Cancer Chemother.Pharmacol 1994 33，74-78)。
但是，通过所述方法只能形成暂时性乳液，该乳液制成后几分钟内就再次发生相分离。而不稳定的乳液不能提供充分的栓塞效果。实际上，在手术期间就能观察到导管内发生了相分离。施用该不稳定乳液时，阿霉素被组织立即吸收，不能提供抗癌剂持续输送的效果。
理想的肝癌治疗方法之一是使用合成高分子抗癌剂，也就是使用净司他丁[与苯乙烯-马来酸共聚物结合的新制癌菌素(SMANCS)]。SMANCS兼具亲水性和亲油性，可以直接溶解在超液化碘油中(Konno，T.和Maeda，H.，Targetting chemotherapy of hepatocellular carcinoma.Neoplasms of the liver，Eds.Okuda，K.，和Ishak，K.G.，Springger-Verlag，柏林，P343-352)，但是，SMANCS/超液化碘油制剂虽然解决了阿霉素/超液化碘油制剂中存在的稳定性问题，但因为其价格高，并且具有严重的毒副作用，所以没有被普遍使用。
另外，抗癌剂紫杉醇作为对卵巢癌、乳腺癌、食道癌、黑素瘤、白血病有显著细胞毒性的物质被人们所熟知。作为百时美施贵宝公司出品的商标为泰素(Taxol)的静脉注射剂，紫杉醇已得到商品化。
紫杉醇是一种非水溶性药物，所以从开发阶段就同时开始了增溶技术的开发。作为这样的增溶技术的一个例子，可以举出为了在静脉注射等全身给药中应用而使用增溶剂。所述泰素使用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL：聚氧乙烯35-蓖麻油)和乙醇作为增溶剂。泰素是一种预浓缩型乳液制剂，该乳液制剂在过量的水中分散时就会自发地形成微乳液(美国专利第5438072号)。但是，我们知道泰素中所使用的增溶剂会引起毒副作用。所以，为了开发具有高抗癌活性和低毒性的新型紫杉醇制剂，进行了多种研究。
发明内容
本发明的目的是通过使紫杉醇溶解而使其可用于动脉化疗栓塞术。
所以，本发明的目的之一是提供可溶解紫杉醇的新型紫杉醇组合物。
更具体地说，本发明的目的是提供一种油性的紫杉醇制剂，该制剂可以在通过动脉化疗栓塞术治疗实体肿瘤时使用。
本发明的另一个目的是提供在动脉化疗栓塞术实施期间，可以稳定地维持原始组成的油性的紫杉醇制剂。
本发明另一个目的是提供上述紫杉醇组合物的制造方法。
本发明另一个目的是提供含有防止紫杉醇沉淀的附加成分的动脉化疗栓塞用紫杉醇组合物。
附图说明
图1是通过动脉化疗栓塞术选择性地向家兔肝癌组织施用0.3cc本发明的紫杉醇/超液化碘油制剂1周后的计算机控制断层扫描(CT)照片。施用的紫杉醇量分别为A)1mg，B)3mg和C)0mg。
图2是表示通过动脉化疗栓塞术选择性地向家兔肝癌组织施用0.3cc本发明的紫杉醇/超液化碘油制剂1周后肝癌组织内和其周围正常肝组织内的紫杉醇浓度的图。紫杉醇的定量分析是通过高效液相色谱(HPLC)进行的。施用的紫杉醇的量分别为A)1mg和B)3mg。
图3是表示通过动脉化疗栓塞术选择性地向家兔肝癌组织施用0.3cc(1mg紫杉醇给药组和3mg紫杉醇给药组)和0.4cc(紫杉醇4mg给药组)本发明的紫杉醇/超液化碘油制剂1周后，存活肿瘤占全部肝癌组织的百分比的图。阴性对照组只施用0.3cc超液化碘油。
图4是表示通过动脉化疗栓塞术选择性地向家兔肝癌组织施用0.4cc(4mg紫杉醇给药组)1周后肝癌组织、左叶和右叶中紫杉醇的浓度的图。
-●-：肝癌组织中紫杉醇的浓度.
-○-：左叶中紫杉醇的浓度.
--：右叶中紫杉醇的浓度.
图5是本发明紫杉醇/超液化碘油制剂和紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯制剂在常温保存200天后的照片。
A：紫杉醇/超液化碘油制剂的照片
B：紫杉醇/超液化碘油制剂在偏光显微镜下的照片
C：紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯制剂的照片
D：紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯制剂的偏光显微镜下的照片
图6是接种黑素瘤细胞5天后注射20μl紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯制剂(紫杉醇200μg给药组)之后测定的小鼠足底厚度的曲线图。对照组为施用20μl超液化碘油/三辛酸甘油酯组，阴性对照组为不作任何处理组。
-●-：施用20μl紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯制剂(紫杉醇200μg)组。
-○-：施用20μl超液化碘油/三辛酸甘油酯制剂组。
--：未处理组.
图7是表示接种黑素瘤细胞5天后注射20μl紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯制剂(紫杉醇200μg组)后存活小鼠只数的曲线图。将未处理组作为阴性对照组。
-●-：施用20μl紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯制剂(紫杉醇200μg)组。
-○-：未处理组。
具体实施方式
本发明人在为达到上述提到的要求而对可以用于动脉化疗栓塞术的紫杉醇制剂进行研究中意外地发现，紫杉醇可以很好地溶解在油性造影剂中，形成粘度范围为40～180cP(厘泊)均质的、单相的、粘性的油性液体。
还发现，所述的紫杉醇/油性造影剂组合物的化学和物理性质稳定，可以长期保存而无组成变化。该紫杉醇/油性造影剂组合物的物性比使用像多柔比星那样的水溶性抗癌剂的现有超液化碘油制剂有很大的改善，本发明的紫杉醇/油性造影剂组合物的物性类似于SMANCS/超液化碘油制剂的物性。但是，SMANCS/超液化碘油制剂的成本过高，并且具有毒副作用，与之相反，本发明的紫杉醇/油性造影剂组合物使用两种较廉价的原料物质，成本低并且容易制造。而且得到的制剂储存稳定性优异。
现有的超液化碘油/碘必乐/多柔比星制剂在混合后很快就发生相分离，而本发明油性的紫杉醇制剂在实施动脉化疗栓塞术期间可以稳定地维持原始组成。所以，本发明的紫杉醇/油性造影剂组合物制剂可以以持续释放的方式向肿瘤释放抗癌剂。另外，所述制剂具有优异的稳定性，所以可以长期保存。由下述在动物模型中实施肝动脉化疗栓塞术的结果可以看出，本发明的制剂显示了优异的栓塞效果和抗癌活性。所以可以相信本发明的制剂可广泛用于动脉化疗栓塞术。
动脉化疗栓塞术中，肝动脉化疗栓塞术最具代表性，除肝动脉化疗栓塞术以外，动脉化疗栓塞术还可以用于多种实体肿瘤。例如，通过在肾动脉实施动脉化疗栓塞术，可将SMANCS/超液化碘油制剂用于肾癌的靶向治疗(K.Tsuchiya.Tumor-targeted chemotherapy with SMANCS inLipiodol for renal cell carcinoma：longer survival with larger size tumors.Urology.2000 Apr；55(4)：495-500)。
本发明的目的是通过增溶紫杉醇而在动脉化疗栓塞术中使用紫杉醇。
作为本发明在制造紫杉醇/油性造影剂组合物时使用的油性造影剂的例子有碘化油。所述碘化油包括超液化碘油(Laboratoire Guerbet，France)、乙碘油(Ethiodol：Savage Laboratories，Melville，NY)等的碘化罂粟种子油和碘化大豆油。Ma Tai已对所述碘化大豆油作了详细说明(Theeffect of oral iodized oil on prevention and treatment of endemic goiter.Chinese Med.J.61(9)：533，1981)。
本发明中，作为油性造影剂使用的碘化油中的含碘量优选为30-50重量％。更优选所述含碘量为35-45重量％。最优选使用超液化碘油作为所述油性造影剂。
本发明的紫杉醇/油性造影剂组合物含有油性造影剂和紫杉醇，相对于1ml所述油性造影剂，所述紫杉醇的含量为0.0001mg～10mg。此时，如果相对于1ml油性造影剂的紫杉醇的量超过10mg，过量的紫杉醇将沉淀出来，所以不是优选的。而当相对于1ml油性造影剂的紫杉醇的量少于0.0001mg时，抗癌活性过低，也不是优选的。
在本发明的紫杉醇/油性造影剂组合物中还可以添加动物油如角鲨烯或者植物油如大豆油。通过用动物油、植物油或它们的混合物代替部分的所述油性造影剂，可以减少制造制剂的成本而不降低药效或稳定性。油性造影剂与动物油和/或植物油的比率为体积比1∶0.01～1。更优选所述比率为1∶0.01～0.5。
通过按所述组成范围向所述油性造影剂中添加紫杉醇并在常温下通过搅拌使紫杉醇溶解，可以简单制造本发明的紫杉醇/油性造影剂组合物。此时，为了加速溶解，可以把温度升高到35～45℃，或者用槽式超声波仪进行超声处理。将这样制造的紫杉醇/油性造影剂组合物灭菌后保存。也可以使用灭菌后的原料并将其在无菌条件下混合。或者，将所述紫杉醇/油性造影剂组合物注射通过灭菌的注射过滤器(孔径为200μm，PVDF灭菌滤膜)进行灭菌。还可以通过γ射线或EO气灭菌方法对所述的油性造影剂和紫杉醇进行灭菌，然后进行混合，也可以通过γ射线或EO气灭菌方法对混合后的组合物进行灭菌。
如上述这样制造的本发明的紫杉醇/油性造影剂组合物至少可在室温稳定60天。
所述油性组合物中，紫杉醇虽然在大约2个月的时间内是稳定的溶解状态，但最终紫杉醇仍然会从该油性溶液中沉淀析出。所述沉淀是由紫杉醇分子中的分子内氢键或分子间氢键形成的。本发明人发现，通过添加与紫杉醇形成氢键的化学物质，或者添加阻碍紫杉醇分子内或分子间形成氢键的化学物质，可以有效防止所述沉淀的产生。当所述紫杉醇的油性组合物中的油性造影剂本身可以和紫杉醇形成氢键时，即使经过2个月，所述的组合物也没有产生沉淀。
但是，使用最常用的油性造影剂超液化碘油时，受超液化碘油分子结构所限，其不可能与紫杉醇形成氢键。在这种情况下，可以在超液化碘油溶液中与紫杉醇形成氢键的物质可以防止紫杉醇的沉淀。例如，在所述紫杉醇的油性组合物中添加三辛酸甘油酯时，不形成紫杉醇分子间的氢键，而是形成紫杉醇与三辛酸甘油酯之间的氢键，从而防止紫杉醇的沉淀。
在所述紫杉醇的油性组合物中，紫杉醇和油性造影剂经长期保存后的含量依赖于制造过程。如果该组合物在制造过程中没有接触水分或氧并且无需加热的话，可以最大程度的降低组成成分等的氧化和水解，所以该组合物稳定的时间可以更长。但是，所述的沉淀过程与其他的失稳过程不同，该沉淀过程是热力学驱动的过程。所以，无论制造期间或制造后如何注意，也无法避免所述紫杉醇的油性组合物形成沉淀。沉淀形成速度依赖于该油性组合物内紫杉醇的浓度。该油性组合物内紫杉醇的浓度为10mg/ml和5mg/ml的情况下，在常温分别经过约60天和120天后，产生沉淀。因此，只有在向该组合物中另外添加阻碍紫杉醇沉淀的物质的情况下，所述油性的紫杉醇制剂才能稳定1年以上。
所以，本发明的紫杉醇油性组合物可以含有另外添加的阻碍紫杉醇沉淀的组分。此时，该油性组合物内紫杉醇的溶解度增加到13mg/ml。
也就是说，本发明的紫杉醇/油性造影剂组合物内每1ml油性造影剂中紫杉醇的含量为0.0001～13mg，同时阻碍紫杉醇沉淀的物质的含量为0.01～1ml。
此时，所用的油性造影剂的例子与上述相同。
制造紫杉醇/油性造影剂组合物过程中，作为阻碍紫杉醇沉淀的物质包括可与紫杉醇形成氢键的物质或者干扰紫杉醇分子之间形成氢键的促溶剂。
所述可与以上紫杉醇分子形成氢键的物质有醇、多元醇、油、脂质、高分子或肽等。所述醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和脂肪醇。所述多元醇包括乙二醇、丙二醇和聚乙二醇。所述油包括甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、生育酚以及作为这些甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯与其他少量成分的混合物的动物油或植物油。所述脂质包括磷脂、中性脂质、阳离子性脂质、阴离子性脂质和脂肪酸。所述高分子包括聚乳酸、聚羟基乙酸以及它们的共聚物、壳聚糖、藻酸盐、透明质酸盐(酯)、糊精、聚ε-己内酯。所述促溶剂包括二甲亚砜(DMSO)或酰胺。
如上所述，添加了阻碍紫杉醇沉淀的物质的情况下，本发明的紫杉醇/油性造影剂组合物可在常温稳定保存200天以上。
本发明的紫杉醇/油性造影剂组合物的粘度为45～180cP，可有效用于治疗实体肿瘤的动脉化疗栓塞术。
另外，对于本发明的紫杉醇/油性造影剂组合物的施用量和施用方法，医生可根据患者的年齢、性别、体重、症状严重程度等进行适当的调整。通常，动脉化疗栓塞术可以在1～4个月内进行一次，也可重复进行。将2～15ml所述制剂沿实体肿瘤的营养动脉注入，例如就肝癌而言是沿肝动脉注入。
以下根据实施例对本发明进行更详细的说明。但是下述的实施例仅用于解释，而本发明不受这些实施例中的条件、原料或装置所限。
实施例
实施例1.
紫杉醇/超液化碘油组合物的制造
用1ml超液化碘油(Lipiodol Ultra-fluid(超液化Lipiodol)，LaboratoireGuerbet，France，含碘量为38重量％)作为油性造影剂。将所述超液化碘油和2、4、6、8、10或11mg的紫杉醇(韩国三养-真耐克斯公司(SamyangGenex，Korea))装入试管(带有安全锁的微量试管，聚乙烯制，1.5ml，德国Eppendorf AG出品)，在室温搅拌溶解。为了加速溶解可以加热到35～45℃或者在槽式超声波仪中进行超声处理。当在1ml的超液化碘油中添加2～10mg的紫杉醇时，形成了透明单液相，证明紫杉醇在超液化碘油中完全溶解。但是向1ml的超液化碘油中添加11mg的紫杉醇时，虽然开始时形成了透明液体，但在室温放置过夜后，该溶液的浊度增加。用显微镜观察到了紫杉醇的沉淀。由此证明，超液化碘油内紫杉醇在室温(24～28℃)下的溶解度为约10mg/ml。用运动粘度计(Cannon-Fenske型，已校准，Cat.No.13-617E，型号200，飞世尔科学世界公司(Fisher Scientific)，宾夕法尼亚州匹兹堡市)，测定该液体制剂的下降时间，从而测定紫杉醇/超液化碘油(10mg/1ml)制剂的粘性。25℃下测定的粘度为67cP。测定的粘度大于栓塞效果最大的粘度45cP，所以可以认为紫杉醇/超液化碘油组合物的栓塞效果优异。
实施例2
紫杉醇/超液化碘油组合物的物理稳定性
将1ml超液化碘油(Lipiodol Ultra-fluid，Laboratoire Guerbet，法国，含碘量38重量％)和10mg紫杉醇(韩国三养-真耐克斯公司(SamyangGenex，Korea))装入试管(带有安全锁的微量试管，聚乙烯制，1.5ml，德国Eppendorf AG出品)，在室温搅拌溶解。为了加速溶解可以加热到40℃。形成了透明的单一液相，证明紫杉醇在超液化碘油中完全溶解。使制成的组合物通过注射过滤器(孔径为200μm，PVDF滤膜)的注射进行灭菌，然后在室温和4℃保存60天，观察物理稳定性和紫杉醇是否降解。制剂没有色泽或气味的变化。也没有发生相分离或沉淀现象。利用HPLC分析的结果表明紫杉醇完全没有降解。HPLC条件如下。
泵：SP8810精密均衡泵(Spectra-Physics Inc.，加利福尼亚州圣何塞市)
柱：Waters Bond pack C18柱(3.9mm×300mm，Waters Corp.，马萨诸塞州米尔福德市)
流动相：乙腈和水各50％(w/w)
流速：1毫升/分钟
检测器：Spectra 100可变波长检测器(Spectra-Physics)
实施例3.
紫杉醇/乙碘油组合物的物理稳定性
使用乙碘油(Savage Laboratories，Melville，纽约)作为油性造影剂代替超液化碘油，此外，采用实施例2所述的方法制造油性的紫杉醇组合物。形成透明的单一液相，证明紫杉醇在乙碘油中完全溶解。通过实施例2所述的方法对制成的组合物的物理稳定性进行试验。制成的组合物经灭菌后，在室温和4℃保存60天，观察物理稳定性和紫杉醇是否降解。该制剂没有色泽或气味的变化。也没有发生相分离或沉淀现象。利用HPLC分析的结果表明紫杉醇没有降解。
实验例1.
肝癌动物模型的制作
将德国癌症研究中心(Deutsches Krebsforschungszentrum Tumorbank)提供的VX2肿瘤移植到家兔(新西兰白兔)大腿部。2周后，对肿瘤直径为1～2cm的家兔静脉注射10ml硫喷妥钠溶液(62.5mg/kg)致使其死亡。用碘溶液和乙醇对皮肤消毒，除去肿瘤部位的毛并切开该部位的皮肤，然后将肿瘤连同其周围的组织一起切除。切开摘出的肿瘤，除去中心部坏死部分。将存活的周围部的肿瘤组织与无钙镁的汉克氏平衡盐溶液(HBSS；格兰德岛生物公司(Grand Island Biological Co.)，格兰德岛，纽约)混合，用剪子和手术刀将其切成小片。将该肿瘤溶液与5ml的RMPI-1640(Roswell Park Memorial Institute，Roswell Park，纽约)培养液混合。将该混合物稀释成1×106个肿瘤细胞/mm3。
将肿瘤细胞溶液注入家兔肝脏：
首先，用23G的针通过耳静脉注射500ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)。将混合了500mg硫喷妥钠的40ml磷酸盐缓冲盐水以每分钟1ml的流速经该家兔静脉进行注射，从而麻醉家兔。所述溶液的总剂量为1.5ml/kg。除去腹部的毛，用碘溶液和乙醇对皮肤消毒。超声诱导下，用配有22G的针的1ml注射器将0.1ml肿瘤组织溶液注入左叶的肝实质内。将肿瘤组织溶液注入家兔肝脏的5个叶中最容易用超声观察的左叶中(图1)。为了防止2次感染，静脉注射抗生素(Penbrex，250mg)。将肿瘤组织溶液注入后，用正常的饲料在家兔饲养箱中饲喂这些家兔。肿瘤细胞移植后的2周内通过超声观察和CT可以识别肿瘤。肿瘤的成长速度可利用成长曲线粗略地预测。在移植后的最初2周，每隔3天进行超声观察，每隔1周实施CT，以便跟踪肿瘤的位置和大小。
实施例4.
利用紫杉醇/超液化碘油组合物在肝癌动物模型实施动脉化疗栓塞术
将1ml的超液化碘油和3.33mg或10mg的紫杉醇(韩国三养-真耐克斯公司)装入试管，在室温搅拌溶解。为了加速溶解可以加热到40℃。形成了透明的单一液相，证明紫杉醇在超液化碘油中完全溶解。使制成的组合物通过注射过滤器(孔径为200μm，PVDF滤膜)进行注射以便灭菌。
对实验例1中准备的肝癌动物模型实施动脉化疗栓塞术，用导管插入肿瘤的营养动脉，将0.3ml本发明的紫杉醇/超液化碘油制剂注入。实验组的紫杉醇剂量分别相当于1mg或3mg。作为阴性对照组，肝癌动物模型中只注入0.33cc的超液化碘油，以便比较。手术1周后，如图1中CT照片所见，超液化碘油被选择性地吸收到肝癌组织内。
实施例5.
以紫杉醇/超液化碘油组合物实施动脉化疗栓塞术后肝癌组织中紫杉醇浓度的分析
实施例4中实施动脉化疗栓塞术1周后，处死家兔并摘除肝脏。分别在肉眼可以识别出超液化碘油的组织、肉眼不能识别出超液化碘油的组织和位于肝癌周围的正常组织内，测定组织内紫杉醇的浓度。将各肝脏组织与溶解缓冲溶液[62.5mM Tris-HCl(pH6.8)、2％十二烷基磺酸钠、5％β-巯基乙醇、10％甘油]混合，使其均质化。均质化的混合物经离心分离后，取得上层液，然后利用HPLC测定紫杉醇的浓度。HPLC的条件与实施例2中的条件相同。如实施例4中说明的那样，施用了相当于1mg或3mg紫杉醇的所述制剂的家兔肝脏组织中，其紫杉醇浓度分别如图2A和2B所示。证实肉眼能识别出超液化碘油的肝癌组织中的紫杉醇的浓度最高。不能识别出超液化碘油的肝癌组织中也检出了较高的紫杉醇浓度。
与此相反，该肿瘤旁边的正常肝脏组织中基本没有检测到紫杉醇。由此证明，以本发明紫杉醇/超液化碘油制剂实施动脉化疗栓塞术1周后，紫杉醇只选择性地分布在肿瘤中。
实施例6.
测定以超液化碘油/紫杉醇组合物实施动脉化疗栓塞术后存活的肿瘤
将1ml的超液化碘油和3.33mg或10mg的紫杉醇(韩国三养-真耐克斯公司)装入试管，在室温搅拌溶解。为了加速溶解可以加热到40℃。形成了透明的单一液相，证明紫杉醇在超液化碘油中完全溶解。使制成的组合物通过注射过滤器(孔径为200μm，PVDF滤膜)进行注射以便灭菌。
对实验例1中准备的肝癌动物模型实施动脉化疗栓塞术，将导管插入肿瘤的营养动脉，将0.3ml(3.33或10mg/ml制剂)或0.4ml(10mg/ml制剂)本发明的紫杉醇/超液化碘油制剂注入。紫杉醇的剂量分别相当于1mg、3mg或4mg。作为阴性对照组，肝癌动物模型中只注入0.33cc的超液化碘油，以便比较。手术1周后，如图1中的CT照片所见，超液化碘油选择性地被吸收到肝癌组织中。实施动脉化疗栓塞术1周后，处死家兔并摘除肝脏。与只施用超液化碘油的阴性对照组相似，施用紫杉醇/超液化碘油制剂的实验组的肿瘤大小为32±5mm。为了区分肿瘤组织中坏死性肿瘤和存活肿瘤，进行病理学检查。全部肿瘤组织中存活肿瘤的百分率如图3所示。阴性对照组中存活的肿瘤大于30％，而分别施用1mg、3mg和4mg紫杉醇的实验组中存活肿瘤分别为13.2％、10.4％和0.6％。
这些实验结果说明本发明的紫杉醇/超液化碘油制剂中的紫杉醇有效地破坏了肿瘤细胞。
实施例7
超液化碘油/大豆油/紫杉醇组合物的制造
将1ml的超液化碘油、0.2ml大豆油和10mg紫杉醇装入试管，室温下搅拌溶解。为了加速溶解，利用槽式超声波仪进行超声处理。形成透明的单一液相，证明紫杉醇在超液化碘油/大豆油组成的混合油体系中完全溶解。
实施例8
超液化碘油/角鲨烯/紫杉醇组合物的制造
用角鲨烯代替大豆油，为了加速溶解，将混合物加热到40℃，此外通过与实施例6同样的制造方法制造超液化碘油/角鲨烯/紫杉醇组合物。形成透明的单一液相，证明紫杉醇在超液化碘油/大豆油组成的混合油体系中完全溶解。
实施例9.
紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯组合物的制造及其物理稳定性的测定
将由1ml的超液化碘油(Lipiodol Ultra-fluid，Laboratoire Guerbet，法国，含碘量为38重量％)和0.01ml三辛酸甘油酯(Sigma化学公司)组成的油性混合物和10mg紫杉醇(韩国三养-真耐克斯公司)装入试管，室温下搅拌溶解。为了加速溶解，利用槽式超声波仪进行超声处理。形成透明的单一液相，证明紫杉醇在超液化碘油/三辛酸甘油酯的油性混合物中完全溶解。使制成的组合物通过注射过滤器(孔径为200μm，PVDF滤膜)进行注射以便灭菌，然后在室温和4℃保存200天，观察物理稳定性和紫杉醇是否降解。该制剂没有色泽或气味的变化。也没有发生相分离或沉淀现象。利用HPLC分析的结果表明紫杉醇没有降解。实施例1的紫杉醇/超液化碘油制剂在常温保存200天后，观察到因紫杉醇的沉淀产生的混浊(图5A)，并且通过偏光显微镜也能观察到紫杉醇的沉淀(图5B)。相反，紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯组合物中没有产生紫杉醇的沉淀(图5D)，仍然保持透明(图5C)。因此，通过添加作为阻碍紫杉醇沉淀的成分的三辛酸甘油酯，紫杉醇/超液化碘油组合物可以长期稳定。
实施例10.
紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯组合物的制造及其物理稳定性的测定
将由1ml的超液化碘油(Lipiodol Ultra-fluid，Laboratoire Guerbet，法国，含碘量为38重量％)和0.01ml三辛酸甘油酯(Sigma化学公司)组成的混合物和12mg紫杉醇(韩国三养-真耐克斯公司)装入试管，室温下搅拌溶解。为了加速溶解，利用槽式超声波仪进行超声处理。形成透明的单一液相，证明紫杉醇在超液化碘油/三辛酸甘油酯油性混合物中完全溶解，证明紫杉醇在超液化碘油/三辛酸甘油酯混合油体系中的溶解度比在单独的超液化碘油中高。
实验例2
黑素瘤动物模型的制作
从美国模式菌种收藏所(ATCC，美国)获得B16F10细胞，其是由C57BL/6J小鼠自发产生的黑素瘤细胞系。在补充了10％胎牛血清(FBS，Gibco)和1％青霉素/链霉素(Gibco)的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM，Gibco BRL/Life Technologies，纽约州纽约市)中培养所述细胞。将1×106个细胞分散到100μl DMEM中，然后接种在8周龄的C57BL/J小鼠(韩国Samtaco)的左后足的足底中，制成黑素瘤动物模型。
实施例11
注射紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯组合物后测定黑素瘤的大小
使实施例9制成的紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯组合物通过注射过滤器(孔径为200μm，PVDF滤膜)进行注射以便灭菌。如实验例2那样接种黑素瘤5天后，将20μl所述组合物注入到左后足足底的接种部位。使用只注入20μl的超液化碘油/三辛酸甘油酯(100∶1体积比)的组和未处理组作为阴性对照组。黑素瘤的大小通过测定足底厚度进行定量，其结果示于图6。未处理组中，接种18天后黑素瘤开始生长，只用超液化碘油/三辛酸甘油酯处理的组中，经22天后黑素瘤开始生长，而用紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯处理的组中，黑素瘤全然没有生长，由此证明本发明的组合物具有显著的抗癌活性。
实施例12
测定注射紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯组合物后的存活时间
使实施例9制成的紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯组合物通过注射过滤器(孔径为200μm，PVDF滤膜)进行注射以便灭菌。如实验例2那样接种黑素瘤5天后，将20μl所述组合物注入到左后足的足底的接种部位。使用未处理组作为阴性对照组。存活小鼠的个数与时间的关系如图7所示。未处理组中，接种黑素瘤经20天后，小鼠开始死亡，经48天全部小鼠(n＝6)死亡。
而用紫杉醇/超液化碘油/三辛酸甘油酯处理的小鼠都健康地存活着，证明本发明的组合物具有显著的抗癌活性。
本发明的紫杉醇/油性造影剂组合物是一种单相的高粘性液体。紫杉醇以往一直以静脉注射为主，本发明的组合物为紫杉醇开辟了新的给药途径。本发明的组合物可通过动脉化疗栓塞术用于肝癌治疗。本发明的紫杉醇/超液化碘油制剂易于制造和灭菌，与现有的多柔比星/超液化碘油制剂相比，物理和化学性质更稳定。所以该组合物在用于治疗实体肿瘤的动脉化疗栓塞术实施期间和实施后可保持稳定，室温下至少可以稳定60天。并且，通过添加抑制紫杉醇沉淀的组分，可以增加紫杉醇/超液化碘油组合物中紫杉醇的溶解度，而且该组合物可至少稳定200天。
Claims (35)
1.化疗栓塞用组合物，其包含油性造影剂和紫杉醇，而且，相对于1ml所述的油性造影剂，所述紫杉醇的含量为0.0001mg～10mg。
2.如权利要求1所述的化疗栓塞用组合物，其中所述油性造影剂是选自由碘化罂粟种子油和碘化大豆油组成的组中的碘化油，所述碘化罂粟种子油包括超液化碘油和乙碘油。
3.如权利要求2所述的化疗栓塞用组合物，其中所述油性造影剂是含碘量为30～50重量％的碘化油。
4.如权利要求3所述的化疗栓塞用组合物，其中所述油性造影剂是含碘量为35～48重量％的碘化油。
5.如权利要求1所述的化疗栓塞用组合物，其中所述油性造影剂是含碘量为35～48重量％的碘化罂粟种子油。
6.如权利要求1所述的化疗栓塞用组合物，其中相对于1ml的所述油性造影剂，所述组合物还含有0.01～1ml的动物油、植物油或它们的混合物。
7.如权利要求6所述的化疗栓塞用组合物，其中所述动物油是角鲨烯。
8.如权利要求6所述的化疗栓塞用组合物，其中所述植物油是大豆油。
9.如权利要求1～8任一项所述的化疗栓塞用组合物，在室温时其粘度为40～180厘泊。
10.如权利要求9所述的化疗栓塞用组合物，其是治疗实体肿瘤的动脉化疗栓塞用组合物。
11.如权利要求10所述的化疗栓塞用组合物，其中所述实体肿瘤是肝癌。
12.用于化疗栓塞的油性的紫杉醇制剂的制造方法，所述方法包括如下步骤：
以每1ml油性造影剂混合0.0001mg～10mg紫杉醇的比例混合所述油性造影剂和紫杉醇，得到由紫杉醇和所述油性造影剂组成的混合物；以及
搅拌所述混合物，使紫杉醇溶解。
13.如权利要求12所述的制造方法，其中在无菌条件下，将灭菌后的油性
14.如权利要求12所述的制造方法，其还包括将制造后的所述混合物用EO气或γ射线灭菌的步骤。
15.如权利要求12所述的制造方法，其中，将所述混合物升温到35～45℃的温度以使紫杉醇溶解。
16.如权利要求12所述的制造方法，其中，通过对所述混合物进行超声处理以使紫杉醇溶解。
17.化疗栓塞用组合物，其含有油性造影剂、紫杉醇和防止紫杉醇沉淀的使组合物可长期保存的添加剂，相对于1ml油性造影剂，紫杉醇为0.0001～13mg，添加剂为0.01ml～1ml。
18.如权利要求17所述的化疗栓塞用组合物，其中所述油性造影剂是选自由碘化罂粟种子油和碘化大豆油组成的组中的碘化油，所述碘化罂粟种子油包括超液化碘油和乙碘油。
19.如权利要求18所述的化疗栓塞用组合物，其中所述油性造影剂是含碘量为30～50重量％的碘化油。
20.如权利要求19所述的化疗栓塞用组合物，其中所述油性造影剂是含碘量为35～48重量％的碘化油。
21.如权利要求17所述的化疗栓塞用组合物，其中所述油性造影剂是含碘量为35～48重量％的碘化罂粟种子油。
22.如权利要求17所述的化疗栓塞用组合物，相对于1ml所述的油性造影剂，所述组合物还含有0.01～1ml的动物油、植物油或它们的混合物。
23.如权利要求22所述的化疗栓塞用组合物，其中所述动物油是角鲨烯。
24.如权利要求22所述的化疗栓塞用组合物，其中所述植物油是大豆油。
25.如权利要求17～24任一项所述的化疗栓塞用组合物，在室温时其粘度为40～180厘泊。
26.如权利要求25所述的化疗栓塞用组合物，其是治疗实体肿瘤的动脉化疗栓塞用组合物。
27.如权利要求26所述的化疗栓塞用组合物，其中所述实体肿瘤是肝癌。
28.如权利要求17所述的组合物，其中所述防止紫杉醇沉淀的添加剂是可与所述紫杉醇分子形成氢键的化学物质，或是可干扰紫杉醇分子之间形成分子间氢键的促溶剂。
29.如权利要求28所述的组合物，其中所述可与所述紫杉醇分子形成氢键的化学物质选自由醇，多元醇、油、脂质、高分子和肽组成的组。
30.如权利要求29所述的组合物，其中所述醇选自由甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和脂肪醇组成的组。
31.如权利要求29所述的组合物，其中所述多元醇选自乙二醇、丙二醇和聚乙二醇组成的组。
32.如权利要求29所述的组合物，其中所述油选自甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、生育酚和它们的混合物组成的组，所述的混合物是从动物油或植物油中天然提取得到的油混合物。
33.如权利要求29所述的组合物，其中所述脂质选自磷脂、中性脂质、阳离子性脂质、阴离子性脂质和脂肪酸组成的组。
34.如权利要求29所述的组合物，其中所述高分子选自聚乳酸、聚羟基乙酸以及它们的共聚物、壳聚糖、藻酸盐、透明质酸酯、糊精、聚ε-己内酯组成的组。
35.如权利要求28所述的组合物，其中所述干扰紫杉醇分子之间形成分子间氢键的促溶剂选自由二甲亚砜和酰胺组成的组。
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