BR112021005104A2 - formulação de injeção intratumoral - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÃO DE INJEÇÃO INTRATUMORAL. A presente invenção refere-se a formulações e usos das formulações para o tratamento de uma massa maligna em um mamífero pela administração de uma formulação injetável que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente quimioterapêutico dissolvido ou suspenso em um transportor biocompatível diretamente na massa maligna. Em certas modalidades preferenciais, a formulação injetável é um taxano (por exemplo, paclitaxel), um derivado de podofilotoxina (por exemplo, etoposídeo) ou um derivado de camptotecina (por exemplo, hidróxi camptotecina).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÃO DE INJEÇÃO INTRATUMORAL".

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas de fármacos anticâncer para injeção direta em uma massa maligna de câncer ou sarcoma em um mamífero (por exemplo, ser humano) que sofre de doença maligna.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Câncer é um grupo de doenças que envolvem o crescimento anormal de células com potencial para invadir ou se espalhar para outras partes do corpo. Mais de 100 tipos de câncer afetam seres humanos. Os tipos de câncer mais comuns são: pulmão (2,09 milhões de casos/ano); mama (2,09 milhões de casos/ano); colorretal (1,80 milhão de casos/ano); próstata (1,28 milhão de casos/ano); câncer de pele (não melanoma) (1,04 milhão de casos/ano); e estômago (1,03 milhão de casos/ano), sendo os cânceres mais comuns em homens câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer colorretal e câncer de estômago e os mais comuns em mulheres sendo câncer de mama, câncer colorretal, câncer de pulmão e câncer cervical. O risco de câncer aumenta significativamente com a idade, e muitos cânceres ocorrem mais comumente em países desenvolvidos. As taxas de câncer também estão aumentando à medida que mais pessoas chegam à velhice e ocorrem mudanças no estilo de vida no mundo em desenvolvimento.

[0003] O câncer é uma das principais causas de morte em todo o mundo, sendo responsável por cerca de 9,6 milhões de mortes em

2018. O impacto econômico do câncer é significativo e está aumentando. Em 2010, os custos econômicos anuais totais do câncer foram estimados em $1,16 trilhão de dólares por ano.

[0004] O câncer pode se espalhar de seu local original por disseminação local, disseminação linfática para linfonodos regionais ou por disseminação hematogênica via sangue para locais distantes, conhecida como metástase. Quando o câncer se espalha por via hematogênica, geralmente se espalha por todo o corpo. No entanto, como a hipótese no solo e na hipótese da semente da metástase do câncer, as 'sementes' do câncer crescem apenas em determinado local selecionado ('solo').

[0005] Os tumores dispersos são chamados de tumores metastáticos, enquanto o tumor original é chamado de tumor primário. Quase todos os cânceres podem metastatizar e a metástase é comum nos estágios finais do câncer. As etapas típicas da metástase são invasão local, intravasamento no sangue ou linfa, circulação através do corpo, extravasamento para o novo tecido, proliferação e angiogênese. Diferentes tipos de câncer tendem a metastatizar para órgãos específicos, mas em geral os locais mais comuns para a ocorrência de metástases são os pulmões, o fígado, o cérebro e os ossos.

[0006] Alguns dos tipos de câncer mais comuns, como câncer de mama, câncer cervical, câncer oral e câncer colorretal, têm altas taxas de cura quando detectados precocemente e tratados de acordo com as melhores práticas. Embora o objetivo principal seja curar o câncer, ou prolongar consideravelmente a vida, melhorar a qualidade de vida do paciente também é uma meta importante. Isso pode ser alcançado por meio de cuidados de suporte ou paliativos e apoio psicossocial.

[0007] O câncer é frequentemente tratado com alguma combinação de radioterapia, cirurgia, quimioterapia e/ou terapia direcionada (método quente ou frio), com cuidados paliativos particularmente importantes em pacientes com doença avançada. A maioria dos pacientes com câncer não morre de câncer no momento do diagnóstico ou da cirurgia, mas morre de metástase e recorrência do câncer. Para o câncer avançado,

a chance de sobrevivência é pequena sem novas formulações e novas formas de tratamento, já que as terapias além da radiação, cirurgia e quimioterapia costumam ser ineficazes.

[0008] A radioterapia só é eficaz para pacientes que apresentam doença clinicamente localizada nos estágios iniciais e intermediários do câncer, e não é eficaz para os estágios tardios do câncer com metástase. A cirurgia é uma abordagem tradicional em que todo ou parte do tumor é removido do corpo, mas a cirurgia geralmente só é eficaz para tratar os estágios iniciais do câncer. Mais de 50% dos pacientes com câncer não são mais candidatos a um tratamento cirúrgico eficaz no momento em que são diagnosticados. Além disso, os procedimentos cirúrgicos podem aumentar as metástases tumorais através da circulação sanguínea durante a cirurgia.

[0009] A quimioterapia, que envolve a interrupção da replicação celular ou do metabolismo celular, funciona matando, interrompendo ou desacelerando o crescimento das células do câncer e pode ser usada para reduzir tumores que estão causando dor e outros problemas. No entanto, como as células do câncer não diferem muito das células normais, a quimioterapia não apenas mata as células do câncer de crescimento rápido que crescem e se dividem rapidamente, mas também mata ou retarda o crescimento das células saudáveis que crescem e se dividem rapidamente. Na verdade, a quimioterapia pode matar mais células saudáveis do que células cancerosas porque há um número maior de células saudáveis no corpo. Exemplos de células saudáveis particularmente suscetíveis à quimioterapia porque crescem e se dividem rapidamente são as que revestem a boca e os intestinos e as que fazem o cabelo crescer. Danos nessas células saudáveis podem causar efeitos colaterais, como feridas na boca, náuseas e queda de cabelo.

[0010] A quimioterapia também pode causar os seguintes efeitos colaterais, entre outros: anemia, perda de apetite, sangramento e hematomas (trombocitopenia), constipação, delírio, edema, diarreia, fadiga, problemas de fertilidade, queda de cabelo, infecção e neutropenia, problemas de boca e garganta, náuseas e vômitos, problemas nos nervos, alterações na pele e nas unhas, toxicidade cardíaca, toxicidade pulmonar e toxicidade da medula óssea. Embora os efeitos colaterais geralmente melhorem ou desapareçam após a quimioterapia ser concluída, para câncer avançado com metástase distais, os efeitos adversos costumam fazer com que o paciente fique muito fraco para tolerar mais quimioterapia e os graves efeitos colaterais nas células do paciente. O corpo - e em particular no coração, medula óssea e trato gastrointestinal - pode fazer com que muitos pacientes em estágio avançado recusem o tratamento adicional.

[0011] Os efeitos colaterais extremos dos fármacos anticâncer são causados pela baixa especificidade de tais fármacos. Os fármacos circulam pela maioria dos órgãos normais dos pacientes, bem como pelos tumores-alvo pretendidos. A baixa especificidade do alvo que causa efeitos colaterais também diminui a eficácia da quimioterapia devido ao fato de que apenas uma fração dos fármacos é direcionada corretamente. A eficácia da quimioterapia é ainda diminuída pela má retenção dos medicamentos anticâncer nos tumores-alvo.

[0012] Por muitos anos, a quimioterapia para doenças malignas foi limitada à injeção oral, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal e na cavidade pleural.

[0013] Existem muitas formulações de docetaxel injetáveis aprovadas para comercialização nos EUA, por exemplo, em uma dosagem de 20 mg/ml, 20 mg/2ml, 20 mg/0,5 ml, 40 mg/ml, 80 mg/2 ml, 80 mg/4 ml, 80 mg/8 ml, 120 mg/6 ml, 130 mg/13 ml, 140 mg/7 ml, 160 mg/8 ml, 160 mg/16 ml, 200 mg/10 ml e 200 mg/20 ml. Em outubro de 2015, a Eagle Pharmaceuticals nos EUA anunciou um contrato de licença com a Teikoku para a comercialização de uma nova formulação de injeção de docetaxel. A formulação de docetaxel Eagle foi descrita não exigindo diluição prévia e está disponível em um frasco de dose única de 20 mg/ml ou em um frasco de dose múltipla de 80 mg/4 ml ou 160 mg/8 ml. Cada mililitro da formulação sem álcool contém 20 mg de docetaxel junto com 27,5 mg de óleo de soja, 585,0 mg de polissorbato 80, 10,0 mg de ácido cítrico e 442,2 mg de polietilenoglicol 300. Para a formulação Eagle, o EDA observou que a diluição prévia não era necessária e que o medicamento poderia ser adicionado diretamente à solução de infusão, que poderia consistir em um saco de infusão de 250 ml ou frasco de solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de dextrose a 5% com a concentração final entre 0,3 mg/ml e 0,74 mg/ml. Esse produto é alegadamente coberto por duas patentes US que estão listadas no FDA Orange Book - Patente No US 8.940.786 e Patente No US 9.308.195. Existem outras patentes e pedidos de patentes relacionados com formulações de docetaxel, por exemplo, Publicação de Patente No US 2008/0319048, que descreve liofilizados de docetaxel em que um fosfolipídeo e etanol foram usados como solventes para liofilização e a Patente No US 5.714.512, também parte dessa família de patentes e que se refere a formulações que consistem essencialmente em docetaxel dissolvido em um tensoativo selecionado a partir de polissorbato, óleo vegetal polioxietilado e óleo de rícino polietoxilado que são essencialmente isentos de etanol. A patente No US 5.698.582 também faz parte dessa família de patentes e se refere a formulações que compreendem docetaxel dissolvido em um tensoativo selecionado a partir de polissorbato ou óleo de rícino polietoxilado que é essencialmente livre de etanol.

[0014] Injeções de docetaxel aprovadas pela FDA sob 21 U.S.C. §355 (b) (2) (também conhecido como "pedido 505 (b) (2)) dividem-se em duas categorias. Um tipo consiste em dois frascos, em que um frasco contém o concentrado do medicamento principal e o outro contém o diluente. Os dois frascos são pré-misturados uniformemente e, em seguida, glicose ou solução salina são adicionados para diluição antes do uso. O outro tipo consiste apenas em um frasco, em que glicose e soro fisiológico são adicionados diretamente para diluir o concentrado do fármaco principal antes do uso. Esse tipo de produto também é denominado "pronto para uso".

[0015] A Tabela 1 abaixo fornece uma visão geral das formulações de injeção de docetaxel aprovadas pela FDA que foram aprovadas sob 505(b)(2): TABELA 1 Data de Marca Fabricante Aprovação Dosagem Especificação 20 mg/0,5 ml 1996/05/14 2 garrafas 80 mg/2 ml Taxotere® (Referência) Sanofi-Aventis 20 mg/1 ml 2010/08/01 80 mg/4 ml 1 garrafa 160 mg/8 ml 20mg/2 ml Injeção de Docetaxel Hospira Inc. 2011/03/08 1 garrafa 80 mg/8 ml 160 mg/16 ml Accord 20 mg/0,5 ml Injeção de Docetaxel 2011/06/08 2 garrafas Healthcare 80 mg/2 ml 20mg/2 ml Injeção de Docetaxel Sandoz 2011/06/29 1 garrafa 80 mg/8 ml 160 mg/16 ml Injeção de Docetaxel 20 mg/0,5 ml Apotex Inc. 2012/01/11 2 garrafas (Descontinuado) 80 mg/2 ml 20 mg/ml Injeção de Docetaxel Actavis LLC 2013/04/12 1 garrafa 80 mg/4 ml 140 mg/7 ml Injeção de Docetaxel 20mg/2 ml Pfizer Labs 2014/03/13 1 garrafa (Descontinuado) 80 mg/8 ml 200mg/20 ml 20 mg/1 ml 80 mg/4 ml Injeção de Docetaxel Eagle Pharms 2015/12/12 160 mg/8 ml 1 garrafa

[0016] Como pode ser visto na Tabela 1, a concentração e as especificações desenvolvidas por cada empresa são diferentes, mas todos os produtos precisam ser diluídos para a concentração especificada (0,3~0,74 mg/ml) por solução de glicose a 5% ou solução salina a 0,9% antes da administração clínica.

[0017] A Tabela 2 abaixo mostra a diferença entre as composições de injeção de docetaxel disponíveis comercialmente antes da diluição, dependendo da fabricação diferente (mg/ml): as composições contêm grande quantidade de polissorbato 80, etanol ou PEG para facilitar a dispersão de docetaxel em água antes da injeção intravenosa final. TABELA 2 ("Q.S." representa 'quantidade moderada'; "/" representa 'nenhum')

[0018] O paclitaxel é outro agente quimioterapêutico bem conhecido que foi aprovado para uso nos EUA. O mesmo encontra-se disponível como uma formulação injetável em uma concentração de 6 mg/ml de várias empresas farmacêuticas. Também está disponível em frascos de 100 mg para uso como suspensão para infusão intravenosa (IV). As formulações comercialmente disponíveis de injeção de paclitaxel contêm 50% de óleo de rícino e 50% de etanol, com ou sem polissorbato 80. Todas as formulações de injeção de paclitaxel atualmente disponíveis são apenas para injeção intravenosa, devido ao fato de que o óleo de rícino é conhecido por possivelmente ocasionar um efeito adverso (sensibilidade) quando incluído em injeções intravenosas.

[0019] A prevenção ou proteção contra os efeitos colaterais da quimioterapia seria um grande benefício para os pacientes com câncer. Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer um sistema de entrega e método com capacidade de administrar quimioterapia diretamente a uma massa maligna em um mamífero (por exemplo, ser humano) que não sofre os efeitos colaterais e toxicidades dos tratamentos da técnica precedente.

OBJETOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0020] É um objetivo da presente invenção fornecer formulações e métodos para o tratamento de uma massa maligna em um animal.

[0021] É outro objetivo da presente invenção fornecer um método para administrar agentes quimioterapêuticos a animais (por exemplo, humanos) que reduza os efeitos colaterais indesejáveis atualmente experimentados com a administração de tais agentes.

[0022] É outro objetivo da presente invenção fornecer formulações estáveis de taxanos que são úteis nos métodos da presente invenção.

[0023] De acordo com os objetos acima e outros, a presente invenção é direcionada a uma formulação farmacêutica injetável de um agente quimioterapêutico dissolvido ou suspenso em um transportor farmaceuticamente aceitável para administração diretamente em uma massa maligna em um mamífero (por exemplo, ser humano). Em certas modalidades preferenciais, a formulação farmacêutica injetável é estável.

[0024] A presente invenção também é direcionada a um método de tratamento de uma massa maligna em um mamífero, que compreende a administração de uma formulação injetável que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente quimioterapêutico dissolvido ou suspenso em um transportor biocompatível diretamente na massa maligna. Em certas modalidades, a massa maligna pode estar em um local no mamífero selecionado a partir do grupo que consiste em cérebro, cabeça, olhos, boca, língua, pescoço, tireoide, sistema gastrointestinal, fígado, pâncreas, vesícula biliar, pulmão, sistema respiratório sistema urogenital, mama, sistema linfático, sistema cardiovascular, sistema nervoso, pele, tórax, membrana pleural, mesotelioma, câncer de pulmão, sistema musculoesquelético, abdômen de natureza primária ou secundária. A massa maligna pode ser aquela que metastatizou de outro órgão no mamífero. Em certas modalidades preferenciais, o transportor biocompatível compreende um polietilenoglicol (PEG) ou óleo vegetal. Em certas modalidades preferenciais, a formulação que compreende o agente quimioterapêutico é estável. Em certas modalidades preferenciais, o agente quimioterapêutico compreende um fármaco anticâncer solúvel em óleo. Em certas modalidades preferenciais, o agente quimioterapêutico é insolúvel em água e insolúvel em óleo.

[0025] Para certos tipos de câncer, os locais de metástase são limitados. A presente invenção é particularmente útil em tais casos, devido ao fato de que o tumor e a metástase podem ser mais facilmente tratados por injeção e, assim, erradicados.

[0026] Em certas modalidades preferenciais, a formulação injetável é administrada através de uma seringa ou agulha de um fibroscópio.

[0027] Em certas modalidades preferenciais, o agente quimioterapêutico compreende um taxano. Em certas modalidades preferenciais, o taxano é paclitaxel, ou um análogo ou pró-fármaco do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades preferenciais, o agente quimioterapêutico contém paclitaxel e óleo de soja. Em certas modalidades preferenciais, o agente quimioterapêutico contém paclitaxel. Em outras modalidades preferenciais, o taxano é docetaxel. Em outras modalidades preferenciais, o agente quimioterapêutico compreende um derivado de podofilotoxina, como etoposídeo ou teniposídeo. Em certas modalidades preferenciais, o agente quimioterapêutico compreende derivados de camptotecina, como hidróxi camptotecina (por exemplo, 10-hidroxicamptotecina ou 7-etil-10-hidroxicamptotecina, incluindo derivados que ligam o grupo hidroxil fenólico de 7-etil-10- hidroxicamptotecina).

[0028] Em certas modalidades, a massa maligna é (i) uma doença maligna superficial da pele, olhos, língua, boca, tireoide, mama, colo do útero, útero, ânus, próstata, vagina, sarcoma do osso, carcinoma da uretra, etc. e o agente quimioterapêutico pode ser injetado com o uso de seringa diretamente na massa maligna, ou (ii) um câncer de nasofaringe e o agente quimioterapêutico pode ser injetado na massa maligna com a seringa ou agulha através de um nasofaringoscópio; ou (iii) um câncer de fígado, rim e vesícula biliar e o agente quimioterapêutico pode ser injetado com o uso de uma seringa através da pele na massa maligna com a ajuda de ultrassom, ou através de um orifício na parede abdominal realizado durante a cirurgia laparoscópica na massa maligna; ou (iv) um câncer de ovário, oviduto, pâncreas, metástase de linfonodo ou invasão direta do peritônio da cavidade abdominal e o agente quimioterapêutico pode ser injetado com a agulha na massa maligna através dos orifícios de uma cirurgia laparoscópica; ou (v) um carcinoma ou sarcoma de esôfago, estômago, duodeno, intestino delgado e o agente quimioterapêutico pode ser injetado com a agulha na massa maligna através de um enteroscópio ou através dos orifícios realizados durante a cirurgia laparoscópica ou orifícios realizados durante a cirurgia toracoscópica; ou (vi) um carcinoma ou sarcoma do intestino grosso e reto e o agente quimioterapêutico pode ser injetado com a agulha na massa maligna por colonoscopia ou através dos orifícios da parede abdominal de cirurgia laparoscópica; ou (vii) um carcinoma ou sarcoma da garganta, pulmão e traqueia e o agente quimioterapêutico pode ser injetado com a agulha de um broncoscópio de fibra na massa maligna; ou (viii) um carcinoma do pulmão ou da traqueia, o agente quimioterapêutico pode ser injetado com uma seringa com o auxílio de ultrassom, raio-x, tomografia computadorizada, ressonância magnética ou por meio de orifícios de cirurgia toracoscópica; ou (ix) um carcinoma ou sarcoma da bexiga urinária e o agente quimioterapêutico pode ser injetado na massa maligna com uma agulha através de um cistoscópio ou através dos orifícios na parede abdominal realizados durante a cirurgia laparoscópica; (x) um carcinoma ou sarcoma do útero e o agente quimioterapêutico pode ser injetado na massa maligna com uma seringa de um histeroscópio; ou através dos orifícios na parede abdominal realizados durante a cirurgia laparoscópica; (xi) um carcinoma ou sarcoma de faringe e laringe e o agente quimioterapêutico pode ser injetado na massa maligna com uma agulha através do laringoscópio; ou

(xii) um carcinoma do cérebro e o agente quimioterapêutico pode ser injetado com uma agulha na massa maligna após um orifício ser perfurado no osso correspondente do crânio com a ajuda de raios-X, tomografia computadorizada ou ressonância magnética; ou (xii) um carcinoma do testículo (ou testículos), epidídimo, pênis e/ou vagina e o agente quimioterapêutico pode ser injetado com uma agulha na massa maligna diretamente sem diluição.

[0029] A invenção é ainda direcionada, em parte, a formulações injetáveis para uso nos métodos da presente invenção (injeção direta em uma massa maligna). Em tais modalidades, a formulação injetável compreende ou consiste em um ou mais agentes quimioterapêuticos juntamente com um excipiente (ou excipientes) farmaceuticamente aceitável que dissolve ou suspende o agente quimioterapêutico de modo que tenha capacidade de ser injetado diretamente na massa maligna. De preferência, a formulação injetável é biocompatível e contém apenas agentes que são geralmente considerados como seguros (GRAS).

[0030] A invenção é ainda direcionada em parte a uma formulação injetável de um taxano, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um taxano, um análogo ou pró-fármaco do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um transportor farmaceuticamente aceitável para injeção que compreende ou consiste em um PEG que tem um peso molecular de cerca de PEG 200 a cerca de PEG 400, e/ou para uma formulação injetável estável de um taxano, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um taxano, um análogo ou pró-fármaco do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um transportor farmaceuticamente aceitável para injeção que consiste em um PEG que tem um peso molecular de cerca de PEG 200 a cerca de PEG 400, um triglicerídeo de cadeia média ou um óleo vegetal farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades preferenciais, o óleo vegetal é óleo de soja. Em certas modalidades preferenciais, o triglicerídeo (ou triglicerídeos) de cadeia média são selecionados do grupo que consiste em ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico e misturas dos mesmos. Em certas modalidades preferenciais, o taxano é paclitaxel ou docetaxel. Para o paclitaxel, o transportor farmaceuticamente aceitável para injeção é, de preferência, um triglicerídeo de cadeia média.

[0031] A presente invenção também é direcionada em parte a uma formulação injetável de um derivado de podofilotoxina, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do derivado de podofilotoxina em um transportor farmaceuticamente aceitável para injeção que compreende ou consiste em um PEG com um peso molecular de cerca de PEG 200 a cerca de PEG 400, e/ou para uma formulação injetável estável de um derivado de podofilotoxina, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de podofilotoxina, um análogo ou pró-fármaco do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um transportor farmaceuticamente aceitável para injeção que consiste em um PEG com peso molecular de cerca de PEG 200 a cerca de PEG 400, um triglicerídeo de cadeia média ou um óleo vegetal farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades preferenciais, o óleo vegetal é óleo de soja. Em certas modalidades preferenciais, o triglicerídeo de cadeia média é triglicerídeo de cadeia média selecionado do grupo que consiste em ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico e misturas dos mesmos. Em certas modalidades preferenciais, o derivado de podofilotoxina é teniposídeo, etoposídeo ou uma mistura dos mesmos. Em certas modalidades preferenciais, o transportor farmaceuticamente aceitável para derivados de podofilotoxina é um PEG, por exemplo, um PEG com um peso molecular de cerca de PEG 200 a cerca de PEG 400.

[0032] Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada a uma formulação injetável de camptotecina ou um derivado (ou derivados) da mesma, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de hidroxicamptotecina (um derivado de camptotecina) em um transportor farmaceuticamente aceitável para injeção que compreende ou consiste em um PEG, por exemplo, um PEG com um peso molecular de cerca de PEG 200 a cerca de PEG 400, ou uma formulação injetável estável de um derivado de camptotecina, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma hidroxicamptotecina, um análogo ou pró-fármaco do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um transportor farmaceuticamente aceitável para injeção que consiste em um PEG, por exemplo, um PEG que tem um peso molecular de cerca de PEG 200 a cerca de PEG 400, um triglicerídeo de cadeia média ou um óleo vegetal farmaceuticamente aceitável, e, com máxima preferência, um PEG.

[0033] A invenção é ainda direcionada a um kit, que compreende um primeiro frasco contendo um agente quimioterapêutico cristalizado, em pó ou liofilizado e um segundo frasco contendo os excipientes farmaceuticamente aceitáveis necessários para entregar o agente quimioterapêutico a um tumor, em que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem um PEG que tem um peso molecular de cerca de PEG 200 a cerca de PEG 400, um triglicerídeo de cadeia média, etanol ou um óleo vegetal farmaceuticamente aceitável.

[0034] Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico é insolúvel em água. Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico é um taxano (por exemplo, paclitaxel, docetaxel), hidroxicamptotecina, teniposídeo, etososídeo, Dantinomicina D, carmustina, etc. e a composição injetável contém preferencialmente um ou mais excipientes orgânicos como solventes não aquosos, incluindo, sem limitação, óleo de soja, óleo de rícino, óleo de gergelim, óleo de amendoim, triglicerídeos de cadeia média, óleo de coco, óleo de peixe, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de kemel de pêssego ou qualquer outro óleo farmaceuticamente aceitável para injeção que pode dissolver ou suspender o agente quimioterapêutico suficientemente para injetar o mesmo no sítio desejado, por exemplo, uma massa maligna. Em certas modalidades, a composição injetável não contém outros solventes. Em outras modalidades, a formulação injetável contém álcool. Em outras modalidades, a formulação injetável não contém álcool. Em outras modalidades, a composição injetável contém ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como, sem limitação, oleato de etila, benzoato de benzila, polissorbato, PEG, colesterol, fosfolipídeo, propilenoglicol, glicerina, álcool etílico, niacinamida, dimetilsulfóxido, noz-moscada isopropanol, dimetilacetamida, tensoativos (por exemplo, tensoativos não iônicos), etc. Em certas modalidades preferenciais, a composição injetável é para injeção direta no tecido de câncer local e não se destina a injeção venosa. Em certas modalidades, a composição injetável inclui dois ou mais agentes quimioterapêuticos.

[0035] Os triglicerídeos de cadeia média são triglicerídeos cujos ácidos graxos têm uma cauda alifática de 6 a 12 átomos de carbono. Exemplos de triglicerídeos de cadeia média que são úteis como solventes na presente invenção incluem ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico e misturas dos mesmos.

[0036] Em certas modalidades da presente invenção, é fornecida uma formulação injetável de um taxano, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um taxano, um análogo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um transportor farmaceuticamente aceitável para injeção que compreende ou consiste em cerca de 70% a cerca de 100% de um solvente hidroalcoólico farmaceuticamente aceitável (por exemplo, etanol). Em certas modalidades preferenciais, o taxano é paclitaxel. Em outras modalidades preferenciais, o taxano é docetaxel.

[0037] Para que a invenção no presente documento descrita seja mais completamente entendida, as seguintes definições são fornecidas para os fins desta descrição:

[0038] O termo "paciente" se refere amplamente a qualquer animal que deve ser tratado com as composições e pelos métodos descritos no presente documento. As presentes formulações e métodos podem fornecer tratamento a qualquer animal, por exemplo, qualquer vertebrado, incluindo, sem limitação, seres humanos (modalidades preferenciais), primatas, cães, gatos, cavalos, gado, etc. Em modalidades preferenciais, o paciente é um ser humano. O paciente (como um ser humano) pode ter doença avançada ou menor extensão da doença, como baixa carga tumoral. Em algumas modalidades, o paciente está em um estágio inicial de uma doença proliferativa (como o câncer). Em outras modalidades, o paciente está em um estágio avançado de uma doença proliferativa (como um câncer avançado).

[0039] Como usado no presente documento, o termo "dose unitária" se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos mamíferos.

[0040] O termo "que compreende" é um termo inclusivo interpretado como que contém, que abrange, que cobre ou que inclui os elementos listados após o termo, mas não excluindo outros elementos não recitados.

[0041] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade que, quando administrada a um animal para o tratamento de uma doença, é suficiente para produzir um efeito terapêutico desejado (por exemplo, para afetar o tratamento para essa doença).

[0042] Como usado no presente documento, o termo "tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui a prevenção da ocorrência da doença em um animal que pode estar predisposto à doença, mas ainda não experimenta ou exibe sintomas da doença (tratamento profilático), que inibe a doença (retardando ou interrompendo seu desenvolvimento), que fornece alívio dos sintomas ou efeitos colaterais da doença (incluindo tratamento paliativo) e que alivia a doença (causando a regressão da doença).

[0043] Os termos "composição" e "formulação" são usados de modo intercambiável no presente documento.

[0044] O termo "estável" como aplicado às formulações da presente invenção significa para os fins da presente invenção que a formulação tem níveis aceitáveis de impurezas quando armazenada a temperaturas entre 5°C e 20°C e, de preferência, entre 5°C e 40°C, por um período de pelo menos 14 dias. Um nível aceitável de impurezas é considerado para os fins da presente invenção um nível total de impurezas igual ou inferior a 2% da quantidade total do fármaco contido na formulação. Em outras modalidades em que o fármaco é um taxano, como paclitaxel, a estabilidade também pode ser definida como contendo quantidades de impurezas individuais comumente encontradas para tais taxanos. Por exemplo, para o paclitaxel, a estabilidade pode ser definida como uma formulação contendo igual ou inferior a 0,8% de bacatina, igual ou inferior a 0,4% da cadeia lateral de éster etílico, igual ou inferior a 0,8% de 10-desacetil paclitaxel, igual ou inferior a 0,6% de 7-epi-10-desacetil- paclitaxel, igual ou inferior a 0,6% de 7-epi-10 paclitaxel e/ou igual ou inferior a 0,1% de outra impureza maior. Assim, a estabilidade em certas modalidades é baseada no total de impurezas; e, em outras modalidades, é baseada em uma ou mais das impurezas mencionadas na última frase.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0045] A Figura 1 fornece a sobrevivência de diferentes grupos de camundongos ao longo do tempo, após a primeira injeção de quimioterapia no Exemplo 16 (óleo de paclitaxel).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0046] A invenção será descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferenciais, no entanto, deve ser entendido que muitas variações e modificações podem ser realizadas, permanecendo com o espírito e escopo da invenção.

[0047] Na prática atual, o tratamento padrão da maioria dos tumores sólidos potencialmente curáveis é a remoção cirúrgica, muitas vezes seguida de quimioterapia. Para os principais cânceres mortais, como câncer de pulmão, mama e colorretal, a administração de quimioterapia após o tumor ser removido cirurgicamente pode erradicar a doença micrometastática (doença indetectável por meio de tecnologias de imagem convencionais) em pacientes que ainda apresentam células residuais do câncer após a cirurgia. No entanto, esse tratamento geralmente não tem sucesso e a quimioterapia é frequentemente limitada pelos efeitos colaterais causados por esses agentes (como explicado precedentemente).

AGENTES QUIMIOTERAPÊUTICOS

[0048] Em modalidades preferenciais da invenção, quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais agentes quimioterapêuticos farmaceuticamente aceitáveis são incorporadas nas formulações injetáveis da invenção.

[0049] Qualquer agente quimioterapêutico (por exemplo, anticâncer) (fármaco) pode ser usado para injetar diretamente na massa maligna do animal (por exemplo, ser humano). De preferência, o agente quimioterapêutico é solúvel em óleo devido ao fato de que a membrana da célula do câncer tem uma estrutura de dupla camada lipídica. Assim,

se o fármaco for lipossolúvel, pode entrar facilmente na célula do câncer. Um agente quimioterapêutico injetado em uma veia ou artéria do câncer pode ser transportado para fora do tumor sem entrar na célula do câncer e, portanto, a eficácia (por exemplo, efeito de morte celular) é fraca. Em contraste, quando o agente quimioterapêutico dissolvido em lipídios é injetado diretamente no tumor, o mesmo pode exercer seu efeito por um período mais longo e pode entrar na célula do câncer com mais facilidade.

[0050] Exemplos de agentes quimioterapêuticos úteis nas formulações da invenção incluem taxanos, ou análogos ou pró- fármacos dos mesmos, e sais dos mesmos. Os taxanos são agentes quimioterapêuticos diterpênicos que funcionam em parte interrompendo a função dos microtúbulos, resultando na inibição da divisão celular.

[0051] De preferência, o taxano é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, taxadieno, bacatina III, taxquinina A, brevifoliol e taxuspina D, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em certas modalidades, o taxano é selecionado do grupo que consiste em paclitaxel, docetaxel e cabazitaxel ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades preferenciais, o taxano é paclitaxel, um análogo ou pró-fármaco do mesmo e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0052] Um "análogo" de paclitaxel, como usado no presente documento, se refere a um composto gerado pela substituição de um ou mais átomos ou grupos funcionais de paclitaxel. O análogo de paclitaxel mais conhecido é o análogo semissintético docetaxel (Taxotere®), que foi aprovado para o tratamento de uma ampla gama de cânceres, incluindo câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de próstata. Outros derivados do paclitaxel incluem, sem limitação, cabazitaxel (Jevtana®), que é aprovado para o tratamento do câncer de próstata, DJ-927 (Tesetaxel®), XRP9881 (Larotaxel®), BMS-275183,

Ortataxel® e RPR 109881A e BMS-184476. Um "pró-fármaco" de paclitaxel, como usado no presente documento, se refere a um composto que é convertido em paclitaxel após administração a um indivíduo. Exemplos de pró-fármacos de paclitaxel incluem, sem limitação, DHA-paclitaxel (Taxoprexin®) e paclitaxel polyglumex (Opaxio®), ambos em desenvolvimento clínico.

[0053] Como usado no presente documento, "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos taxanos são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, proporcionais a um benefício razoável/relação de risco e eficaz para o uso a que se destina, bem como as formas zwitteriônicas, quando possível, dos taxanos. O termo "sais" se refere aos sais de adição de ácido inorgânico e orgânico, relativamente não tóxicos, de taxanos. Os sais representativos incluem o bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, sais de mesilato, glucoheptonato, lactobionato e laurilsulfonato e similares. Esses podem incluir cátions com base nos metais alcalinos e alcalino- terrosos, como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares, bem como amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina incluindo, sem limitação, amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina e similares.

[0054] Paclitaxel demonstrou ter efeitos antineoplásicos e anticâncer significativos no câncer de ovário refratário a fármacos e mostrou excelente atividade antitumoral em uma ampla variedade de modelos de tumor, bem como inibindo a angiogênese quando usado em doses muito baixas (Grant et al., Int. J. Câncer, 2003). A fraca solubilidade aquosa do paclitaxel, no entanto, apresenta um problema para a administração humana, devido ao fato de que, quando a administração oral não é eficaz, a administração de fármacos que são inerentemente insolúveis ou fracamente solúveis em meio aquoso pode ser seriamente prejudicada. Consequentemente, as formulações de paclitaxel atualmente usadas (por exemplo, Taxol®) requerem um Cremophor® e/ou etanol para solubilizar o fármaco.

ADMINISTRAÇÃO DE FORMULAÇÃO

[0055] O agente quimioterapêutico (ou agentes quimioterapêuticos) usado nas formulações e tratamentos injetáveis da presente invenção é preferencialmente dosado em quantidades terapeuticamente eficazes conhecidas pelos versados na técnica. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade que produz um efeito terapêutico máximo. Em outras modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz produz um efeito terapêutico que é menor do que o efeito terapêutico máximo. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade que produz um efeito terapêutico, evitando um ou mais efeitos colaterais associados a uma dosagem que produz efeito terapêutico máximo. Um versado nas técnicas clínicas e farmacológicas será capaz de determinar uma quantidade terapeuticamente eficaz através de experimentação de rotina, nomeadamente monitorando a resposta de um indivíduo à administração do agente e ajustando a dosagem em conformidade. Para obter orientação adicional, consulte, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edição, Pharmaceutical Press, London, 2012, e Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a Edição, McGraw-Hill, Nova York, N.Y., 2011, em que a totalidade das descrições estão no presente documento incorporadas a título de referência.

[0056] O Paclitaxel (Abraxane®) é aprovado para o tratamento do câncer de mama metastático (a dose recomendada é de 260 mg/m2 por via intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas. Para o câncer de pulmão de células não pequenas, a dosagem recomendada é de 100 mg/m2 em 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 21 dias. Para adenocarcinoma do pâncreas, a dosagem recomendada de abraxano é 125 mg/m2 por via intravenosa durante 30 a 40 minutos nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias). É fornecido como pó liofilizado estéril para reconstituição antes do uso (com o uso de injeção de cloreto de sódio a 0,9% para reconstituição). Essa formulação compreende nanopartículas ligadas à albumina para suspensão injetável com um tamanho médio de partícula de cerca de 130 nm. A dose de administração de paclitaxel por injeção direta está de acordo com a presente invenção. e, portanto, pode ser reduzido em comparação com uma dose intravenosa comumente usada. Por outro lado, também é possível que a dose de paclitaxel seja aumentada, uma vez que outros tecidos do corpo não serão expostos ao medicamento na mesma proporção que a administração intravenosa, resultando na diminuição dos efeitos colaterais.

[0057] Exemplos de dosagens adequadas de paclitaxel de acordo com a presente invenção são apresentados na Tabela 3 abaixo. A quantidade de líquido de injeção usada é de acordo com o tamanho ou volume do tumor.

TABELA 3 Injeção de Paclitaxel (5 ml: 30 mg) USO E DOSAGEM largura altura do volume Volume de Conteúdo de Frequência de comprimento do tumor tumor bruto do administração administração administração do tumor (cm) (cm) (cm) tumor (cm3) local (ml) local (mg) local 1 1 1 0,5 0,03 0,2 uma vez a cada uma a duas 2 2 2 4,2 0,21 1,3 semanas 3 3 3 14,1 0,71 4,3 4 4 4 33,5 1,7 10,0 5 5 5 65,4 3,3 19,8 6 6 6 113,0 5,7 34,2 7 7 7 179,5 9,0 54 8 8 8 267,9 13,4 80,4 9 9 9 381,5 19,1 114,6 10 10 10 523,3 26,2 157,0

1. volume bruto do tumor (cm3

2. Volume de administração local (ml): V2(ml)=Vlx5%

3. Conteúdo de administração local (mg)=V2 (ml)*6

[0058] Como observado acima, as aplicações potenciais das formulações da invenção incluem a administração direta (por exemplo, injeção) em um câncer maligno ou massa de sarcoma no corpo. Em certas modalidades, os sítios de tratamento em potencial incluem, sem limitação, os seguintes cânceres ou tumores: um carcinoma hepatocelular, um câncer metastático do fígado, um carcinoma hepatocelular avançado, um câncer pancreático, um adenocarcinoma, um mastocitoma ou um câncer de mastócitos, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, melanoma, retinoblastoma, tumor de mama, carcinoma colorretal, sarcoma histiocítico, tumor cerebral, um astrocitoma, um glioblastoma, um neuroma, um neuroblastoma, um carcinoma do cólon, carcinoma cervical, sarcoma, tumor da próstata, tumor da bexiga, tumor dos tecidos reticuloendoteliais, tumor de Wilm, carcinoma do ovário, um câncer ósseo, um osteossarcoma, um câncer renal, ou câncer de cabeça e pescoço, câncer oral, câncer de laringe, ou câncer de orofaringe, câncer de mama, câncer geniturinário, câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer epidermoide, melanoma.

Em um sentido mais amplo da invenção, as formulações e tratamentos da invenção podem ser usados para tratar uma doença proliferativa selecionada de condições hiperproliferativas, como hiperplasias, fibrose (especialmente pulmonar, mas também outros tipos de fibrose, como fibrose renal), angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação de músculo liso nos vasos sanguíneos, como estenose ou restenose após angioplastia.

Em certas modalidades, as formulações e tratamentos são usados em relação a outros cânceres gastrointestinais além do câncer pancreático.

Em algumas modalidades, a doença proliferativa é o câncer.

Em algumas modalidades, a doença proliferativa é uma doença não cancerosa.

Em algumas modalidades, a doença proliferativa é um tumor benigno ou maligno e abrange metástases no órgão ou tecido original e/ou em qualquer outro local do tumor.

Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um tumor primário.

Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento do câncer que metastatizou a partir do tumor primário.

Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento do câncer em estágio avançado (ou estágios avançados). Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento do câncer de mama (HER2 positivo ou HER2 negativo), incluindo, por exemplo, câncer de mama avançado, câncer de mama em estágio IV, câncer de mama localmente avançado e câncer de mama metastático. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de câncer de pulmão, incluindo, por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC, como NSCLC avançado), câncer de pulmão de células pequenas (SCLC, como SCLC avançado) e malignidade avançada do tumor sólido no pulmão. Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de câncer ovariano, câncer de cabeça e pescoço, malignidades gástricas, melanoma (incluindo melanoma metastático), câncer colorretal, câncer pancreático e tumores sólidos (como tumores sólidos avançados).

[0059] Nos métodos da invenção, o agente quimioterapêutico é preferencialmente administrado diretamente na massa maligna do câncer ou sarcoma do corpo por meio de injeção (direta). Para doenças malignas superficiais de pele, olhos, língua, boca, tireoide, mama, colo do útero, útero, ânus, próstata, vagina, sarcoma ósseo, carcinoma de uretra, etc., o agente quimioterapêutico pode ser injetado com a seringa diretamente no a massa maligna sem diluição.

[0060] Em certas modalidades da invenção, a formulação injetável da invenção é injetada com uma seringa diretamente em uma massa maligna. Essa modalidade é particularmente útil, por exemplo, para câncer do fígado, rim, vesícula biliar, ovário, oviduto, pâncreas, metástase de linfonodo ou invasão direta do peritônio da cavidade abdominal.

[0061] Em modalidades adicionais, a invenção é particularmente útil, por exemplo, para doenças malignas superficiais da pele, olhos, língua, boca, tireoide, mama, colo do útero, útero, ânus, próstata, vagina, sarcoma do osso, carcinoma da uretra, etc.

[0062] Em certas modalidades da invenção, a formulação injetável da invenção é injetada na massa maligna com uma seringa ou agulha através de um nasofaringoscópio. Essa modalidade é particularmente útil, por exemplo, para um câncer da nasofaringe.

[0063] Em certas modalidades da invenção, a formulação injetável da invenção é injetada com o uso de uma seringa através da pele na massa maligna com o auxílio de ultrassom ou através de um laparoscópio na massa maligna. Essa modalidade é particularmente útil, por exemplo, para câncer do fígado, rim e vesícula biliar.

[0064] Em certas modalidades da invenção, a formulação injetável da invenção é injetada por laparoscopia com uma agulha na massa maligna. Essa modalidade é particularmente útil, por exemplo, para câncer do ovário, oviduto, pâncreas, metástase de linfonodo ou invasão direta do peritônio da cavidade abdominal.

[0065] Em certas modalidades da invenção, a formulação injetável da invenção é injetada em uma massa maligna por meio de um enteroscópio ou via terapia de combinação com uma cirurgia laparoscópica ou toracoscópica. Essa modalidade é particularmente útil, por exemplo, para um carcinoma ou sarcoma de esôfago, estômago, duodeno e/ou intestino delgado.

[0066] Em certas modalidades da invenção, a formulação injetável da invenção é injetada com a agulha na massa maligna por meio de colonoscopia ou terapia de combinação com a cirurgia laparoscópica. Essa modalidade é particularmente útil para tratar, por exemplo, um carcinoma ou sarcoma do intestino grosso e/ou reto.

[0067] Em certas modalidades da invenção, a formulação injetável da invenção é injetada com a agulha de um broncoscópio de fibra na massa maligna. Essa modalidade é particularmente útil para tratar, por exemplo, um carcinoma ou sarcoma da garganta, pulmão e/ou traqueia.

[0068] Em certas modalidades da invenção, a formulação injetável da invenção é injetada com a seringa sob a ajuda de ultrassom, raio-x, tomografia computadorizada, ressonância magnética ou através do orifício de uma parede torácica de cirurgia toracoscópica. Essa modalidade é particularmente útil para tratar, por exemplo, um carcinoma do pulmão e tórax, linfoma do tórax ou metástases de nódulos linfáticos no tórax.

[0069] Em certas modalidades da invenção, a formulação injetável da invenção é injetada na massa maligna com uma agulha através de um cistoscópio ou através do orifício realizado na parede abdominal durante a cirurgia laparoscópica. Essa modalidade é particularmente útil para tratar, por exemplo, um carcinoma ou sarcoma da bexiga urinária.

[0070] Em certas modalidades da invenção, a formulação injetável da invenção é injetada na massa maligna com uma seringa ou agulha por meio de um histeroscópio. Essa modalidade é particularmente útil para tratar, por exemplo, um carcinoma ou sarcoma do útero, um carcinoma do colo do útero, um carcinoma do endotélio do útero.

[0071] Em certas modalidades da invenção, a formulação injetável da invenção é injetada na massa maligna com uma agulha através de um laringoscópio. Essa modalidade é particularmente útil para tratar, por exemplo, um carcinoma ou sarcoma da faringe e/ou laringe.

[0072] Em certas modalidades da invenção, a formulação injetável da invenção é injetada com a agulha na massa maligna após um orifício ser perfurado no osso correspondente do crânio com a ajuda de raios- X, tomografia computadorizada ou ressonância magnética. Essa modalidade é particularmente útil para tratar, por exemplo, um carcinoma do cérebro.

[0073] Um versado na técnica apreciará que as doses para o câncer ou sarcoma de diferentes órgãos dependem do tamanho ou volume da massa a ser tratada.

[0074] Em certas modalidades preferenciais, a formulação compreende ou consiste em uma dose terapeuticamente eficaz (por exemplo, cerca de 60 mg) de paclitaxel em 5 ml de transportor farmaceuticamente aceitável (por exemplo, PEG300). Em certas modalidades preferenciais, a concentração de paclitaxel é de cerca de

30 mg de paclitaxel em 5 ml de transportor farmaceuticamente aceitável (por exemplo, PEG 300). Nessas formulações, a concentração de paclitaxel como formulação injetável é de 6 mg/ml. Em geral, a dosagem é de cerca de 1 a 10 ml da solução ou suspensão que depende do tamanho ou volume da massa. O volume do fármaco usado deve ser preferencialmente menor que 8% da massa; caso contrário, o líquido fluirá para fora do sítio de injeção.

[0075] Em certas modalidades, a formulação injetável da invenção é administrada mais de uma vez. Por exemplo, em certas modalidades, a formulação injetável é administrada uma vez por semana, por mês ou uma vez a cada dois meses. O número de injeções e o tempo entre as injeções são do conhecimento dos versados na técnica e dependem em parte do tamanho do tumor.

[0076] Em certas modalidades, a formulação injetável é administrada com o uso de um fibroscópio, particularmente em locais que são difíceis de alcançar por meio de injeção. O uso de um fibroscópio é considerado uma cirurgia minimamente invasiva. É contemplado que o agente quimioterapêutico pode ser administrado a um tumor dentro da cavidade intracerebral, intratorácica ou intraperitoneal através do uso de um fibroscópio, laparoscópio, toracoscópio ou outro instrumento médico. Por exemplo, em certas modalidades em que o tumor primário metastatizou, as formulações injetáveis da presente invenção são administradas tanto à massa maligna primária quanto a quaisquer tumores secundários. Em virtude da presente invenção, é muito mais fácil tratar vários sítios, devido ao fato de que, no passado, um cirurgião tinha grande dificuldade para operar em mais de dois órgãos de um paciente ao mesmo tempo, por exemplo, no abdômen, pulmão e cérebro em ao mesmo tempo devido ao trauma do paciente com câncer.

[0077] Os métodos da presente invenção permitem menos trauma ao paciente e a morte de células de câncer, mas não de células normais (o que ocorre quando o agente quimioterapêutico é administrado sistemicamente). A injeção direta do agente quimioterapêutico na malignidade também reduz ou elimina muito os efeitos colaterais comuns. Por exemplo, substituir a cirurgia por injeção direta do agente quimioterapêutico na malignidade evita a desfiguração da face de um paciente com carcinoma de língua ou boca, perda de mama em um paciente com câncer de mama, amputação de uma perna em um paciente com sarcoma, perda do útero em uma paciente com câncer de colo uterino ou câncer de útero em estágio inicial. A injeção direta do agente quimioterapêutico na malignidade também reduz ou elimina os efeitos colaterais, como mielossupressão, neurotoxicidade, lesão pulmonar, fibrose pulmonar, cardiotoxicidade aguda, disfunção ventricular esquerda, insuficiência cardíaca, distúrbios de condução intracardíaca e arritmias, pericardite, músculo e/ou dor nas articulações, reações gastrointestinais e/ou alopecia.

[0078] As 'sementes' de câncer crescem apenas em determinados sítios selecionados ('solo'), como a hipótese no solo e a hipótese da semente da metástase do câncer. Se a metástase e a massa primária de malignidade forem pequenas, não podem ameaçar a vida do paciente. Se o tumor for grande, o mesmo pode ser detectado facilmente com a ajuda de tomografia computadorizada ou ressonância magnética ou fibroscópio. Com a ajuda de um fibroscópio e/ou laparoscópio, as formulações da invenção (contendo um fármaco quimioterapêutico ou anticâncer) podem ser injetadas diretamente em um grande tumor sem afetar o tecido normal (circundante), permitindo a morte de células cancerosas, permitindo a interrupção ou retardo do crescimento da massa maligna (por exemplo, tornando a massa menor ou encolhendo o tumor) e permitindo que pacientes com câncer avançado vivam com o tumor (de maneira similar aos pacientes humanos que vivem com um parasita). Quando o fármaco quimioterapêutico ou anticâncer é injetado no tumor, o fármaco flui ao longo do vaso sanguíneo ou do vaso linfático até a metástase e mata a célula metastática. A injeção de agente quimioterapêutico no tumor resulta em pouco trauma para o paciente e pode ser repetida, por exemplo, muitas vezes por mês. A injeção direta também pode ser administrada ao mesmo tempo no tumor primário e em um tumor secundário para o qual o câncer se metastatizou.

TERAPIA DE COMBINAÇÃO

[0079] Em certas modalidades da presente invenção, o agente quimioterapêutico (por exemplo, paclitaxel) é administrado em combinação com (um ou mais) agentes adicionais para tratar o câncer ou sarcoma. Por exemplo, em certas modalidades, o agente quimioterapêutico é um taxano (por exemplo, paclitaxel) e é administrado junto com um ou mais anticorpos, como um alemtuzumab, um brentuximab vedotina, um cetuximab, um gemtuzumab, ozogamicina, um abritumomab tiuxetan, um nimotuzumab, um ofatumumab, um panitumumab, um rituximab, um tositumomab ou um trastuzumab, ou um anticorpo FGFR3 antagonista, como descrito na Publicação de Patente No US 2018/0222983, no presente documento incorporada a título de referência em sua totalidade. Em outras modalidades, o tratamento pode incluir ainda o tratamento com outros anticorpos, como, por exemplo, anticorpos contra um ou mais de IL-6, HGF, PGE-2, PGF, TGF-beta, PDGF-BB, MCP-1 e MMP- 9 ou seus receptores. Em outra modalidade, o composto ou composição é ou inclui um inibidor de neu-1 sialidase como fosfato de oseltamivir que pode prevenir a dimerização do receptor desencadeada por essas interações ligante-receptor e, portanto, prevenir a ativação a jusante. Em outras modalidades, o composto ou composição é ou inclui um inibidor de molécula pequena dos ativadores transcricionais desencadeados por essas interações ligante-receptor distintas, incluindo inibidores de ativadores transcricionais, como NF-kb e Stat-3, entre outros. Outros agentes terapêuticos que podem ser usados para interromper os efeitos dessas interações distintas do receptor de ligante são miRNA terapêuticos que interrompem a atividade pós-transcricional de genes alvo regulados positivamente pelas interações distintas ligante-receptor descritas acima.

[0080] Outros agentes terapêuticos que podem ser usados em combinação com as formulações e métodos da invenção incluem, sem limitação, um fármaco anticâncer solúvel ou insolúvel em água, uma doxorrubicina ou uma carboplatina, um indutor de apoptose ou um inibidor mitótico ou inibidor anti-microtúbulo, um agente alquilante, um nucleosídeo ou análogo de nucleotídeo, um inibidor de topoisomerase. Opcionalmente, o indutor de apoptose ou um inibidor mitótico ou inibidor anti-microtúbulo compreende ou consiste em um raltitrexed ou equivalente, ou Tomudex®; uma doxorrubicina ou equivalente, ou Adriamycin®; um fluorouracila ou 5-fluorouracila ou equivalente; uma epotilona ou uma epotilona A, B, C, D, E ou F ou equivalente; uma ixabepilona (também conhecida como azaepotilona B) ou equivalente, ou BMS- leurocristina) ou equivalente, ou Oncovin®; uma vinblastina, vinblastina, vindesina, vinflunina, vinorelbina ou Navelbine® ou equivalente; ou, qualquer combinação dos mesmos e, opcionalmente, o agente alquilante compreende ou consiste em uma temozolomida, (TMZ) (Temodar®, Temodal® ou Temcad®), uma cisplatina ou equivalente; uma cisplatina ou equivalente; uma cis- diaminodicloridoplatina (II) (CDDP) ou equivalente; uma carboplatina ou equivalente; uma oxaloplatina ou equivalente; uma ciclofosfamida (citofosfano) ou equivalente, ou Endoxan®, Cytoxan®, Neosar® ou Revimmune®; uma mecloretamina ou equivalente; uma clormetina ou equivalente; uma mustina ou equivalente; uma mostarda de nitrogênio ou equivalente; um clorambucila ou equivalente, ou Leukeran®; ou uma combinação dos mesmos e, opcionalmente, o inibidor da topoisomerase compreende ou consiste em um etoposídeo ou equivalente, ou Eposin®, Etopophos®, Vepesid® ou VP-16®; uma amsacrina ou equivalente; um topotecano ou equivalente, ou Hycamtin®; um teniposídeo ou equivalente, ou Vumon® ou VM-26®; uma epipodofilotoxina ou equivalente; uma camptotecina ou equivalente; um irinotecano ou equivalente, ou Camptosar®; ou combinações de qualquer um dos precedentes.

[0081] Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico adicional é qualquer um dentre (e, em algumas modalidades, selecionado a partir do grupo que consiste em) adriamicina, colchicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, metotrexato, mitoxantrona, fluorouracilaa (BCNU), Navelbine® (vinorelbina), antraciclina (Doxil®), metil-CCNU, cisplatina, etoposídeo, interferons, camptotecina e derivados dos mesmos, fenesterina, topetecano, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, piposulfano, nab-5404, nab-58004, nab-5801, Irinotecan, HKP, Ortataxel, gemcitabina (Gemzar®), Herceptin®, vinorelbina, capecitabina (Xeloda®), Alimta®, Avastin®, Velcade®, Tarceva®, Neulasta®, Lapatinib (GW57016), Sorafenib, derivados dos mesmos, agentes quimioterapêuticos conhecidos na técnica e similares.

[0082] Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é um antagonista de outros fatores que estão envolvidos no crescimento do tumor, como EGFR, ErbB2 (também conhecido como Herb), ErbB3, ErbB4 ou TNF. Às vezes, pode ser benéfico também administrar uma ou mais citocinas ao paciente. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é um agente inibidor de crescimento. As dosagens adequadas para o agente inibidor do crescimento são aquelas atualmente usadas e podem ser reduzidas devido à ação combinada (sinergia) do agente inibidor do crescimento e do taxano.

[0083] Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico é um agente quimioterapêutico diferente de um anticorpo anti-VEGF, um anticorpo HER2, interferon e um antagonista de HGfB.

FABRICAÇÃO

[0084] A formulação injetável da invenção pode ser preparada para uso em qualquer uma de uma variedade de formas conhecidas pelos versados na técnica. A formulação pode ser preparada com antecedência e armazenada até que seja necessária, na forma estéril com a inclusão opcional de quantidades eficazes de conservantes. Alternativamente, pode ser preferível armazenar o ingrediente ativo (ou ingredientes ativos) da formulação injetável (agente quimioterapêutico, por exemplo, fármaco anticâncer) na forma sólida e reconstituir a formulação em uma formulação injetável pouco antes de ser administrada, isto é, uma hora ou menos antes do uso, ou de preferência cerca de quinze minutos antes do uso. Nesse caso, o agente quimioterapêutico é armazenado separadamente do líquido aquoso.

[0085] Antes do uso, o agente quimioterapêutico (por exemplo, um taxano) está preferencialmente contido em um transportor farmaceuticamente aceitável. Exemplos de transportores farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais dentre PEG, óleo vegetal, triglicerídeos de cadeia média, água, solução salina, solução salina tamponada com fosfato, dextrose, glicerol, etanol e similares, bem como combinações dos mesmos. Em muitos casos, será preferencial incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois, como manitol, sorbitol, cloreto de sódio na composição. Os transportores farmaceuticamente aceitáveis devem ser compatíveis com os componentes da composição e com o paciente (por exemplo, ser humano). Outros exemplos de solventes não aquosos incluem propilenoglicol e outros glicois, óleos metabolizáveis, transportores aquosos incluindo água e soluções alcoólicas/aquosas e emulsões ou suspensões (por exemplo, solução salina e meio tamponado).

[0086] Em certas modalidades preferenciais, a formulação da invenção compreende ou consiste no agente quimioterapêutico (ou agentes quimioterapêuticos) juntamente com um óleo, um triglicerídeo de cadeia média ou um PEG. Em certas modalidades preferenciais, o PEG tem um peso molecular de cerca de 100 a cerca de 600, de preferência de cerca de 200 a cerca de 400 ou de preferência de cerca de 200 a cerca de 300 e, com a máxima preferência, o PEG é selecionado dentre PEG 200, PEG 300, PEG 400 e misturas de qualquer um dos precedentes. Em certas modalidades preferenciais, o agente quimioterapêutico é um taxano (por exemplo, paclitaxel).

[0087] Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico é insolúvel em água. Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico é um taxano (por exemplo, paclitaxel, docetaxel), hidroxicamptotecina, teniposídeo, etososídeo, Dantinomicina D, carmustina, etc. Em certas modalidades, a composição injetável contém preferencialmente um ou mais excipientes orgânicos como solventes não aquosos, incluindo, sem limitação, óleo de soja, óleo de rícino, óleo de gergelim, óleo de amendoim, triglicerídeos de cadeia média, óleo de coco, óleo de peixe, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de kemel de pêssego ou qualquer outro óleo farmaceuticamente aceitável para injeção que pode dissolver ou suspender o agente quimioterapêutico suficientemente para injetar o mesmo no sítio desejado, por exemplo, uma massa maligna. Em certas modalidades, a composição injetável não contém outros solventes. Em outras modalidades, a formulação injetável contém álcool. Em outras modalidades, a formulação injetável não contém álcool. Em outras modalidades, a composição injetável contém ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis,

como, sem limitação, oleato de etila, benzoato de benzila, polissorbato, PEG, colesterol, fosfolipídeo, propilenoglicol, glicerina, álcool etílico, niacinamida, dimetilsulfóxido, noz-moscada isopropanol, dimetilacetamida, tensoativos (por exemplo, tensoativos não iônicos), etc. Em certas modalidades preferenciais, a composição injetável é para injeção direta no tecido de câncer local e não se destina a injeção venosa. Em certas modalidades, a composição injetável inclui dois ou mais agentes quimioterapêuticos.

[0088] Se o taxano (por exemplo, paclitaxel) for dissolvido com óleo de rícino (de forma similar ao produto comercializado pela Eagle Pharmaceuticals discutido infra), ou com polissorbato 80, é difícil retirar o mesmo por uma pequena agulha da seringa ou do fibroscópio. Por outro lado, se for diluído com etanol, a concentração do fármaco é instável e produz um nível muito alto de impurezas.

[0089] Em certas modalidades preferenciais, o solvente usado para dissolver o taxano (por exemplo, paclitaxel ou docetaxel) tem uma viscosidade na faixa de, por exemplo, cerca de 1 mm2/s a cerca de 2.000 mm2/s. Exemplos das viscosidades de certos solventes úteis na presente invenção são apresentados na Tabela 4 abaixo: TABELA 4 Temperatura Medição de viscosidade No Nome (°C) cinemática (mm2/s) 1 Etanol desidratado 25 1,41 2 Triglicerídeo de Cadeia Média 25 23,85 3 Óleo de Soja 25 50,72 4 PEG-300 25 71,54 5 PEG-400 25 89,30 6 Polissorbato 80 25 503,7 7 Óleo de Rícino Polioxil(35) 25 642,9 8 Glicerol 25 908,8

[0090] A Tabela 5 abaixo fornece a solubilidade de certos agentes quimioterapêuticos preferenciais em solventes farmacêuticos biocompatíveis que podem ser usados nas formulações injetáveis da presente invenção.

TABELA 5

[0091] Em certas modalidades, uma combinação de solventes pode ser usada a fim de preparar as formulações de injeção da presente invenção.

Combinações adequadas são fornecidas, por exemplo, na Tabela 6 abaixo: TABELA 6

Forma de solubilidade mútua de solvente em pares álcool anidro N,N-dimetilacetamida mutuamente solúvel óleo de soja não mutuamente solúvel

Triglicerídeos de Cadeia Média não mutuamente solúvel

PEG400 mutuamente solúvel

Tween-80 mutuamente solúvel

N,N-dimetilacetamida óleo de soja mutuamente solúvel

Triglicerídeos de Cadeia Média mutuamente solúvel

PEG400 mutuamente solúvel

Tween-80 mutuamente solúvel óleo de soja Triglicerídeos de Cadeia Média mutuamente solúvel

PEG400 não mutuamente solúvel

Tween-80 mutuamente solúvel

Triglicerídeos de Cadeia PEG400 não mutuamente solúvel Média Tween-80 não mutuamente solúvel polietileno glicol (PEG400) Tween-80 mutuamente solúvel glicerina Etanol desidratado mutuamente solúvel

N,N-dimetilacetamida mutuamente solúvel óleo de soja mutuamente solúvel

[0092] A formação ou reconstituição da formulação (líquido ou suspensão) é conseguida por meio de qualquer método de mistura convencional, quer manualmente quer pelo uso de equipamento de mistura. O material particulado pode ser armazenado em um ambiente estéril, como uma dose unitária, e o recipiente pode incluir instruções relativas à quantidade de transportor líquido (por exemplo, água estéril, como água para injeção) a ser adicionado para atingir a viscosidade precedente da formulação.

[0093] Em certas modalidades, a formulação inclui um tensoativo farmaceuticamente aceitável. Os tensoativos adequados incluem polissorbatos, como, sem limitação, polissorbato 80 (Tween 80) e quaisquer combinações ou misturas dos mesmos. Em certas outras modalidades, a base pode ser uma combinação de um tensoativo farmaceuticamente e solvente aceitáveis. Outras bases podem incluir estearil fumarato de sódio, dietanolamina cetil sulfato, isoestearato, óleo de rícino polietoxilado, cloreto de benzalcônio, nonoxila 10, octoxinol 9, lauril sulfato de sódio, ésteres de sorbitano (monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, sorbitanoleato de sorbitanoleato, sorbitanoleato sorbiteato monolito sorbiteato sorbiteate trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, laurato de sorbitano, oleato de sorbitano, palmitato de sorbitano, estearato de sorbitano, dioleato de sorbitano, sorbitano sesqui-isoestearato, sorbitano sesquistearato, sorbitano tri-isostearato), sais farmacêuticos aceitáveis de lecitina dos mesmos e combinações ou misturas dos mesmos.

[0094] Em certas modalidades preferenciais, o tensoativo compreende um tensoativo hidrofílico farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um tensoativo não iônico. O tensoativo não iônico é preferencialmente incluído em uma quantidade suficiente para inibir a precipitação da substância farmacológica a partir do meio farmaceuticamente aceitável para injeção (por exemplo, solução aquosa) após diluição. Os tensoativos não iônicos formam micelas estáveis com a substância do fármaco, podem solubilizar o fármaco e podem conferir fotoestabilidade adicional ao fármaco.

[0095] Com o uso dos valores de HLB como um guia aproximado, os tensoativos hidrofílicos são considerados aqueles compostos com um valor de HLB maior que 10, particularmente de 12 a 17. O tensoativo não iônico hidrofílico é mais solúvel em água do que em óleo (tendo HLB maior que 10). Os tensoativos não iônicos farmaceuticamente aceitáveis úteis nas formulações da presente invenção incluem, sem limitação, por exemplo, compostos de polioxietileno, álcoois etoxilados, ésteres etoxilados, amidas etoxiladas, compostos de polioxipropileno, álcoois propoxilados, polímeros em bloco etoxilados/propoxilados e propoxilados ésteres, alcanolamidas, óxidos de amina, ésteres de ácidos graxos de álcoois poliídricos, ésteres de etilenoglicol, ésteres de dietilenoglicol, ésteres de propilenoglicol, ésteres de gliceril, ésteres de poligliceril de ácidos graxos, ésteres de sorbitano, ésteres de sacarose e ésteres de glicose (dextrose). Outros exemplos são produtos de reação de um óleo de rícino natural ou polietoxilado e óxido de etileno. O óleo de rícino etoxilado pode ter um teor de óxido de etileno de 25 a 100 moles de óxido de etileno por molécula, de preferência 35 a 60 moles de óxido de etileno por molécula. O óleo de rícino natural ou polietoxilado pode reagir com óxido de etileno em uma razão molar de cerca de 1:35 a cerca de 1:60, com remoção opcional do componente polietoxilado dos produtos. Os tensoativos hidrofílicos não iônicos úteis na presente invenção incluem ainda alquilgluceosídeos; alquilmaltosídeos; alquiltioglucosídeos; lauril macrogolglicenidas; éteres alquílicos de polioxietileno; polioxietileno alquilfenois; ésteres de ácidos (mono- e di-) de polietilenoglicol graxos; ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol glicerol; ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano; copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno;

ésteres de ácidos graxos poliglicerílicos; glicerídeos de polioxietileno; esterois de polioxietileno e análogos dos mesmos; óleos vegetais de polioxietileno, óleos vegetais hidrogenados de polioxietileno; misturas de reação de poliois e pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em ácidos graxos, glicerídeos, óleos vegetais, óleos vegetais hidrogenados, em esterois; ésteres de açúcar, éteres de açúcar; sucroglicerídeos; sais de ácidos graxos, sais biliares, fosfolipídios, ésteres de ácido fosfórico, carboxilatos, sulfatos, sulfonatos.

Mais especificamente, o tensoativo não iônico pode compreender, por exemplo, ésteres de álcool graxo de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de sorbitano (Spans), ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (por exemplo, monooleato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 80), monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 60), polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano (Tween 20) e outros Tweens, ésteres de sorbitano, ésteres de glicerol, por exemplo, Myrj e triacetato de glicerol (triacetina), polietilenoglicois, álcool cetílico, álcool cetostearílico, álcool estearílico, polissorbato 80, poloxâmeros, poloxaminas, derivados de óleo de rícino polioxietileno (por exemplo, Cremophor® RH40, Cremphor A25, Cremphor A20, Cremophor® EL) e outros Cremophors, sulfossuccinatos, alquilsulfatos (SLS); PEG gliceril ésteres de ácidos graxos, como PEG-8 gliceril caprilato/caprato (Labrasol), PEG-4 gliceril caprilato/caprato (Labrafac Hydro WL 1219), PEG-32 gliceril laurato (Gelucire 444/14), PEG-6 gliceril mono oleato (Labrafil M 1944 CS), PEG-6 gliceril linoleato (Labrafil M 2125 CS); mono- e di-ésteres de ácidos graxos de propilenoglicol, como laurato de propilenoglicol, caprilato/caprato de propilenoglicol; Brij® 700, ascorbil- 6-palmitato, estearilamina, lauril sulfato de sódio, triiricinoleato de polioxetilenoglicerol e quaisquer combinações ou misturas dos mesmos.

Embora o polietilenoglicol (PEG) em si não funcione como um tensoativo, uma variedade de ésteres de ácido graxo de PEG têm propriedades tensoativas úteis. Entre os monoésteres de ácido graxo de PEG, os ésteres de ácido láurico, ácido oleico e ácido esteárico são os mais úteis. Exemplos dos mesmos incluem PEG-8 laurato, PEG-8 oleato, PEG-8 estearato, PEG-9 oleato, PEG-10 laurato, PEG-10 oleato, PEG-12 laurato, PEG-12 oleato, PEG-15 oleato, PEG-20 laurato e PEG- 20 oleato. Ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol também são adequados para uso como tensoativos nas composições da presente invenção, como PEG-20 dilaurato, PEG-20 dioleato, PEG-20 dioleato, PEG-20 dilaurato, PEG-32 dioleato, PEG-20 laurato de glicerila, laurato de glicerila PEG-30, laurato de glicerila PEG-40, oleato de glicerila PEG- 20 e oleato de glicerila PEG-30. O tensoativo hidrofílico pode ainda compreender misturas de qualquer um dos dispostos acima.

[0096] Polissorbato 80, um tensoativo não iônico hidrofílico especialmente preferencial nas formulações da presente invenção, é um tensoativo comumente usado em formulações parenterais de proteínas para minimizar a desnaturação na interface ar-água. O polissorbato 80 também é algumas vezes usado em formulações de solução injetável de pequenas moléculas com o objetivo de aumentar a solubilidade devido à formação de micelas. Os polissorbatos são tensoativos não iônicos de ésteres de sorbitano. Os polissorbatos úteis na presente invenção incluem, sem limitação, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80 (Tween 80) e quaisquer combinações ou misturas dos mesmos. Outros tensoativos preferenciais adequados incluem poloxâmero, poloxâmero 407 e transcutol. O tensoativo pode ser qualquer tensoativo adequado para uso em composições farmacêuticas. Os tensoativos adequados também podem ser tensoativos hidrofílicos iônicos ou tensoativos hidrofóbicos. Os tensoativos hidrofílicos adequados podem ser aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos ou não iônicos, embora os tensoativos hidrofílicos não iônicos sejam atualmente preferenciais.

[0097] Em certas modalidades, a concentração do agente quimioterapêutico (ou agentes quimioterapêuticos) no solvente farmaceuticamente aceitável (transportor) para injeção é de cerca de 1 mg/ml a cerca de 50 mg/ml. Em certas modalidades preferenciais, a concentração do agente quimioterapêutico (ou agentes quimioterapêuticos) no solvente farmaceuticamente aceitável (transportor) para injeção é de cerca de 10 mg/5 ml a cerca de 500 mg/5 ml.

[0098] Em certas modalidades, a formulação injetável pode incluir um tampão. O tampão é usado em uma quantidade apropriada para ajustar o pH da formulação a uma faixa injetável, por exemplo, cerca de pH 6 a cerca de pH 8 e, de preferência, cerca de pH 7. O tampão pode ser, por exemplo, fosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico, di- hidrogenofosfato de sódio, fosfato de potássio, hidrogenofosfato dipotássico, di-hidrogenofosfato de potássio, trometamol, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, meglumina, arginina, trietanolamina e ácido cítrico. A formulação injetável pode conter dois ou mais tampões.

[0099] Em certas modalidades, a formulação injetável pode incluir um agente isotônico para ajustar a pressão osmótica da presente formulação a uma faixa injetável. O agente isotônico pode ser, por exemplo, cloreto de sódio e D-manitol. De preferência, o agente isotônico é o cloreto de sódio.

[00100] Em certas modalidades preferenciais, o transportor farmaceuticamente aceitável para o agente quimioterapêutico compreende água (por exemplo, um transportor aquoso). O termo "água" usado no presente documento é definido como água purificada, ou do mesmo grau ou superior; e tal água precisa ser esterilizada após a dissolução de vários ingredientes na mesma, ou água já esterilizada (por exemplo, água para injeção) é usada no processo que é realizado em condições estéreis ao longo das etapas. Além disso, o termo "água para injeção" usado no presente documento inclui água esterilizada através de um filtro estéril, etc. após dissolução de substratos ou reagentes na "água" acima mencionada (como um material de partida).

[00101] Em certas modalidades da presente invenção, a formulação injetável da presente invenção é pré-misturada e armazenada em um recipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um frasco) para uso posterior. Em tais modalidades, é preferencial que a formulação injetável seja aquela que forneça estabilidade adequada de acordo com as diretrizes fornecidas, por exemplo, por autoridades regulatórias governamentais, como a United States Food and Drug Administration ("FDA"). Em outras modalidades, é contemplado que o agente quimioterapêutico será fornecido separadamente e misturado com ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles descritos no presente documento em um curto período de tempo ou imediatamente antes de ser injetado no tumor de, por exemplo, um paciente humano. Em tais modalidades, o agente quimioterapêutico (por exemplo, um taxano) pode ser armazenado em um recipiente e um transportor farmaceuticamente aceitável para injeção armazenado em outro recipiente, em que o transportor farmaceuticamente aceitável é um líquido aquoso ou líquido orgânico. Depois de misturar o conteúdo dos dois recipientes, uma formulação injetável farmaceuticamente aceitável é preferencialmente formada, a qual em certas modalidades pode ser uma suspensão e pode fornecer uma liberação sustentada do agente quimioterapêutico. A formulação injetável da invenção pode ser administrada através das seguintes etapas; isto é, a partir de um frasco cheio com a presente formulação, o conteúdo é transferido para uma seringa de injeção por meio de uma agulha e, em seguida, administrado diretamente em um tumor (ou tumores).

[00102] Além disso, em certas modalidades, a presente formulação pode compreender um recipiente, como um frasco contendo agente quimioterapêutico cristalizado ou liofilizado ou o cristal do agente quimioterapêutico pode ser isolado, seco e, em seguida, colocado em um recipiente, como um frasco para dar uma fórmula preenchida com pó. A formulação de liofilização ou a formulação em pó pode ser administrada misturando o conteúdo desse frasco com um segundo frasco que contém os excipientes farmaceuticamente aceitáveis necessários para entregar o agente quimioterapêutico ao tumor. Por exemplo, o segundo frasco pode compreender uma solução ou suspensão injetável para o agente quimioterapêutico e a formulação final é preparada pela mistura do agente quimioterapêutico do primeiro frasco com a suspensão injetável do segundo frasco imediatamente antes do uso. Além disso, a suspensão ou solução injetável do segundo recipiente pode ser esterilizada e/ou ultrassônica e/ou esterilizada por filtração, por exemplo, e, então, preenchida em um frasco. As partículas do agente quimioterapêutico podem ser colocadas em frascos e então esterilizadas por irradiação gama. As partículas quimioterapêuticas e o meio da suspensão (ou solução) podem ser misturados extemporaneamente de modo a suspender ou dissolver as partículas quimioterapêuticas no veículo para injeção antes da administração.

[00103] A formulação injetável de acordo com a presente invenção pode ser útil para administração com uma liberação sustentada do agente quimioterapêutico por pelo menos 3 horas, ou por pelo menos 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 30 horas, 36 horas, 48 horas ou mais.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERENCIAIS

[00104] Os seguintes exemplos de formulações anticâncer de acordo com a presente invenção não devem ser interpretados como limitando a presente invenção de qualquer maneira e são apenas exemplos das várias formulações descritas no presente documento. É contemplado que as formulações injetáveis da invenção como descrito abaixo podem ser realizadas no momento em que o paciente deve ser tratado, por exemplo, um frasco pode conter o agente quimioterapêutico (por exemplo, paclitaxel) e outro frasco pode conter o solvente e qualquer outros excipientes farmacêuticos opcionais adequados para injeção, e esses materiais podem, então, ser misturados antes da injeção direta em um tumor no paciente, como descrito no presente documento. Alternativamente, é também contemplado que o método de fabricação descrito no presente documento pode ser usado para preparar uma formulação injetável pré-misturada (de preferência, estável como definido no presente documento) e que esta formulação injetável é, então, armazenada em um recipiente (ou recipientes) farmaceuticamente aceitável (por exemplo, frasco) sob condições de armazenamento aceitáveis para uso posterior. A ampliação dos métodos de fabricação estabelecidos abaixo também é contemplada. EXEMPLO 1 - PACLITAXEL COM PEG 300

[00105] 400 ml de PEG 300 foram colocados em um copo a 25°C e, então, o líquido foi aquecido a 85 a 95°C. 4,5 gramas de paclitaxel anidro foram, então, adicionadas ao béquer com mistura (o conteúdo do béquer sob condições de cisalhamento). Uma quantidade adicional de PEG 300 foi adicionada ao béquer até o volume atingir 450 ml. A solução resultante foi passada através de um filtro de 0,22 mícron enquanto se aplicava nitrogênio, em seguida, 3 ml de filtrado foram colocados em um frasco e vedados. A solução de paclitaxel era incolor, transparente com valor de pH de 7,96 após o preparo. O teor e a impureza da solução de paclitaxel I fornecidos na Tabela 7.

TABELA 7 Especificações: 3 ml: 30 mg de paclitaxel, Inativo PI: PEG300

[00106] RESULTADOS: A impureza do lote era estável a 5°C e 20°C, mas instável a 40°C.

EXEMPLO 2 - PACLITAXEL COM ÓLEO DE SOJA

[00107] 730 ml de óleo de soja foram colocados em um béquer a 25°C e o líquido foi, então, aquecido a 85 a 95°C. 4,5 gramas de paclitaxel anidro foram, então, adicionadas ao béquer com mistura (o conteúdo do béquer sob condições de cisalhamento). Como o paclitaxel anidro não foi dissolvido, 300 ml de etanol desidratado foram adicionados ao béquer para dissolver o paclitaxel. A solução resultante foi mantida a 70 a 80°C para evaporar o etanol. Uma quantidade adicional de óleo de soja foi adicionada ao béquer até o volume atingir 750 ml. A solução resultante foi passada através de um filtro de 0,22 mícron enquanto se aplicava nitrogênio, em seguida, 5ml de filtrado foram colocados em um frasco e vedados.

[00108] A solução de paclitaxel era amarelo pálida, transparente com valor de pH de 7,63 após o preparo. O teor e a impureza da solução de paclitaxel sob várias condições de armazenamento são mostrados na Tabela 8. TABELA 8 Especificações: 5 ml: 30 mg, inativo PI: óleo de soja

[00109] RESULTADOS: As amostras a 5°C e 20°C eram límpidas e transparentes, e as amostras a 40°C apresentavam flocos óbvios, que podem ser precipitação de paclitaxel.

EXEMPLO 3- PACLITAXEL EM 75% DE ETANOL

[00110] 150 ml de etanol desidratado foram colocados em um béquer a 25°C e, então, 1,2 grama de paclitaxel anidro foi adicionada ao béquer com mistura (o conteúdo do béquer sob condições de cisalhamento). Uma quantidade adicional de água para injeção (estéril) foi adicionada ao béquer até o volume atingir 200 ml. A solução resultante foi passada através de um filtro de 0,22 mícron enquanto se aplicava nitrogênio, em seguida, 5 ml de filtrado foram colocados em um frasco e vedados. A solução de paclitaxel era incolor, transparente com valor de pH de 7,97 após o preparo. O teor e a impureza da solução de paclitaxel sob várias condições de armazenamento são mostrados na Tabela 9. TABELA 9 Especificações: 5 ml: 30 mg, Inativo PI 75% de etanol

[00111] RESULTADOS: Com o aumento do tempo, a maioria das impurezas aumentou significativamente e o total de impurezas excedeu o padrão após 20 dias EXEMPLO 4 - PACLITAXEL COM ETANOL DESIDRATADO E ÁCIDO

CÍTRICO

[00112] 730 ml de etanol desidratado foram colocados em um béquer a 25°C, então, 4,5 gramas de paclitaxel foi adicionada ao béquer com mistura (o conteúdo do béquer sob condições de cisalhamento). Uma pequena quantidade de ácido cítrico foi adicionada até que a solução tivesse um pH de 3,5 a 4,5. Uma quantidade adicional de etanol desidratado foi, então, adicionada ao béquer até o volume atingir 750 ml.

A solução resultante foi passada através de um filtro de 0,22 mícron enquanto se aplicava nitrogênio, em seguida, 5 ml de filtrado foram colocados em um frasco e vedados.

A solução de paclitaxel era incolor, transparente após o preparo.

A Tabela 10 fornece dados de impureza relativos à formulação de paclitaxel sob várias condições de armazenamento.

TABELA 10

Especificações: 5 ml:30 mg, excipientes: álcool absoluto, ácido cítrico pH 4,07

[00113] RESULTADOS: A impureza foi estável em todas as temperaturas, e o 10-Deacetilpaclitaxel apresentou tendência de aumento a 40°C. EXEMPLO 5 -PACLITAXEL COM TRIGLICERÍDEO DE CADEIA

MÉDIA

[00114] 450 ml de triglicerídeo de cadeia média foram colocados em um béquer a 25°C e o líquido foi aquecido a 85 a 95°C. 4,5 gramas de paclitaxel anidro foram, então, adicionadas ao béquer com mistura (o conteúdo do copo sob condições de cisalhamento). Como o paclitaxel não estava completamente dissolvido, 300 ml de etanol desidratado foram adicionados ao béquer para dissolver o paclitaxel. A solução resultante foi mantida a 70 a 80°C para evaporar o etanol. A solução foi, então, resfriada à temperatura ambiente (25°C). A solução resultante foi passada através de um filtro de 0,22 mícron enquanto se aplicava nitrogênio, em seguida, 3 ml de filtrado foram colocados em um frasco e vedados. A solução de paclitaxel era incolor, transparente com valor de pH de 5,65 após o preparo. A Tabela 11 fornece dados de impureza relativos à formulação de paclitaxel sob várias condições de armazenamento.

[00115] RESULTADOS; Após 6 meses de armazenamento a 20°C, o produto estava estável

TABELA 11 Especificações: 3 ml/30 mg, excipientes: triglicerídeos de cadeia média EXEMPLO 6 - PACLITAXEL COM 1,2-PROPANODIOL

[00116] 450 ml de 1,2-propanodiol foram colocados em um béquer a 25°C e o líquido foi aquecido a 55 a 60°C. 4,5 gramas de paclitaxel anidro foram, então, adicionadas ao béquer com mistura (o conteúdo do copo sob cisalhamento de alta velocidade). Como o paclitaxel não estava completamente dissolvido, a temperatura foi elevada para 85 a 90°C, e a solução tornou-se límpida. A solução foi, então, resfriada à temperatura ambiente. A solução resultante foi passada através de um filtro de 0,22 mícron enquanto se aplicava nitrogênio, em seguida, 3 ml de filtrado foram colocados no frasco e vedados. A solução de paclitaxel era incolor, transparente com valor de pH de 9,2 após o preparo. A Tabela 12 fornece dados de impureza relativos à formulação de paclitaxel sob várias condições de armazenamento.

[00117] RESULTADOS: A 20°C após 6 meses de armazenamento, o produto manteve-se estável. TABELA 12 Especificações: 3 ml: 30 mg, excipientes: 1,2-propanodiol EXEMPLO 7 - DOCETAXEL COM 75% DE ETANOL

[00118] 150 ml de etanol desidratado foram colocados em um béquer a 25°C, então, 0,8 grama de docetaxel anidro foi adicionada ao béquer com mistura (o conteúdo do béquer sob condições de cisalhamento). Uma quantidade adicional de água para injeção foi adicionada ao béquer até o volume atingir 200 ml. A solução resultante foi passada através de um filtro de 0,22 mícron enquanto se aplicava nitrogênio, em seguida, 5 ml de filtrado foram colocados em um frasco e vedados. A solução de docetaxel era incolor, transparente com valor de pH de 5,0 após o preparo. A Tabela 13 fornece dados de impureza relativos à formulação de docetaxel sob várias condições de armazenamento. TABELA 13 Especificações: 5 ml: 20 mg, IPI: 75% de etanol.

[00119] RESULTADOS: A formulação era instável. EXEMPLO 8 DOCETAXEL COM ETANOL DESIDRATADO E ÁCIDO

CÍTRICO

[00120] 400 ml de etanol desidratado foram vertidos em um béquer a 25°C e, então, 1,6 grama de docetaxel anidro foi adicionada ao béquer com mistura. O líquido foi agitado. Uma pequena quantidade de ácido cítrico foi adicionada até que a solução tivesse um pH de 3,5 a 4,5. A solução resultante foi passada através de um filtro de 0,22 mícron enquanto se aplicava nitrogênio, em seguida, 5 ml de filtrado foram colocados em um frasco e vedados. A solução de docetaxel era incolor e transparente. A Tabela 14 fornece dados de impureza relativos à formulação de docetaxel sob várias condições de armazenamento.

TABELA 14 Especificações de solução de docetaxel: 5 ml: 20 mg, IPI: etanol anidro, ácido cítrico para ajustar pH a 3,75

[00121] RESULTADOS: A formulação foi estável a 5°C e 25°C. EXEMPLO 9 - DOCETAXEL COM TRIGLICERÍDEO DE CADEIA

MÉDIA

[00122] 450 ml de triglicerídeo de cadeia média foram colocados em um béquer a 25°C e o líquido foi aquecido a 85°C a 95°C. 3 gramas de docetaxel anidro foram, então, adicionadas ao béquer com mistura (o conteúdo do copo sob cisalhamento de alta velocidade). Após o resfriamento até a temperatura ambiente (cerca de 25°C), a solução resultante foi passada por um filtro de 0,22 mícron enquanto se aplicava nitrogênio, então, 3 ml de filtrado foram colocados no frasco e vedados. A solução de docetaxel era incolor, e transparente com um valor de pH de 5,1 após o preparo. O teor da solução de docetaxel era de 100,0% com impureza total não detectada no dia 0 de produção. A Tabela 15 fornece dados de impureza relativos à formulação de docetaxel sob várias condições de armazenamento. TABELA 15 Especificações: 3 ml: 20 mg, IPL triglicerídeos de cadeia média

[00123] RESULTADOS: Após 6 meses em diferentes temperaturas, todas as impurezas nessa formulação não aumentaram significativamente e eram relativamente estáveis.

EXEMPLO 10 - DOCETAXEL COM PEG 300

[00124] 450 ml de PEG 300 foram colocados em um béquer a 25°C e o líquido foi aquecido a 85°C a 95°C. 3 gramas de docetaxel anidro foram, então, adicionadas ao béquer com mistura (o conteúdo do copo sob cisalhamento de alta velocidade). Após resfriamento até a temperatura ambiente (cerca de 25°C), a solução resultante foi passada através de um filtro de 0,22 mícron enquanto se aplicava nitrogênio, então, 3 ml de filtrado foram colocados no frasco e vedados. A solução de docetaxel era incolor, transparente com valor de pH de 5,4 após o preparo. A Tabela 16 fornece dados de impureza relativos à formulação de docetaxel sob várias condições de armazenamento. TABELA 16 Especificações de solução de PEG de Docetaxel: 3 ml: 20 mg, IPI: PEG 300

[00125] RESULTADOS: À temperatura normal, a formulação era estável.

EXEMPLO 11 - DOCETAXEL COM ÓLEO DE SOJA

[00126] 450 ml de óleo de soja foram colocados em um béquer a 25°C, e o líquido foi aquecido a 85°C a 95°C. 3 gramas de docetaxel anidro foram, então, adicionados ao béquer com mistura (o conteúdo do copo sob cisalhamento a alta velocidade). Após resfriamento até a temperatura ambiente (cerca de 25°C), a solução resultante foi passada através de um filtro de 0,22 mícron enquanto se aplicava nitrogênio, então, 3 ml de filtrado foram colocados no frasco e vedados. A solução de docetaxel era amarelada, transparente com valor de pH de 5,6 após o preparo. A Tabela 17 fornece dados de impureza relativos à formulação de docetaxel sob várias condições de armazenamento. TABELA 17 Especificações de solução de óleo de Docetaxel: 3 ml: 20 mg, IPI: óleo de soja

[00127] RESULTADOS: A formulação era estável abaixo de 25°C. A 40°C, houve precipitação do segundo mês, o que pode ter retardado o efeito de liberação. EXEMPLO 12- DOCETAXEL COM 1,2 PROPANODIOL

[00128] 450 ml de 1,2-propanodiol foram colocados em um béquer a 25°C, e o líquido foi aquecido a 85°C a 95°C. 3 gramas de docetaxel anidro foram, então, adicionadas ao béquer com mistura (o conteúdo do copo sob cisalhamento de alta velocidade). Após resfriamento até a temperatura ambiente (cerca de 25°C), a solução resultante foi passada através de um filtro de 0,22 mícron enquanto se aplicava nitrogênio, então, 3 ml de filtrado foram colocados no frasco e vedados. A solução de docetaxel era incolor, e transparente com um valor de pH de 5,5 após o preparo. A Tabela 18 fornece dados de impureza relativos à formulação de docetaxel sob várias condições de armazenamento. TABELA 18 Especificações: 3 ml: 20 mg, IPI: 1,2-propanodiol

[00129] RESULTADOS: A formulação era sensível à temperatura e as impurezas aumentavam obviamente com o aumento da temperatura de armazenamento. A 40°C, as impurezas e impurezas totais aumentaram e o conteúdo diminuiu obviamente. A turvação branca começou a aparecer em diferentes temperaturas após 3 meses. Isso pode ser devido à precipitação devido à saturação excessiva. EXEMPLO 13 - HIDROXICAMPTOTECINA COM PEG300

[00130] 300 ml de PEG 300 foram colocados em um béquer a 25°C, e o líquido foi aquecido a 85°C a 95°C. 3 gramas de hidroxicamptotecina foram, então, adicionadas ao béquer e foram dissolvidas (o conteúdo do copo foi cortado a alta velocidade). Após resfriamento à temperatura ambiente (cerca de 25°C), a solução resultante foi passada por um filtro de 0,22 mícron e 5 ml do filtrado foram colocados no frasco sob proteção de nitrogênio. O produto foi, então, vedado e esterilizado a 121°C por 15 minutos. A solução de hidroxicamptotecina era amarelada, transparente com valor de pH na faixa de 8,2 a 8,7, o teor era de 104,2% e a impureza total era de 0,6% após a preparação. EXEMPLO 14 - TENIPOSÍDEO COM PEG300

[00131] 10 g de Teniposídeo foram adicionados a 500 ml de PEG 300 em um béquer e, então, aquecidas a 100°C. Teniposídeo foi completamente dissolvido sob cisalhamento de alta velocidade. Após resfriamento à temperatura ambiente (cerca de 25°C), a solução resultante foi passada por um filtro de 0,22 mícron e 5 ml do filtrado foram colocados no frasco sob proteção de nitrogênio. O produto foi, então, vedado e esterilizado a 121°C por 15 minutos. A solução de Teniposídeo era incolor e transparente com um valor de pH de 5,7. Após a esterilização, o teor era de 99,3% e a impureza total era de 1,3%. EXEMPLO 15 - ETOPOSÍDEO COM PEG300

[00132] 15 g de etoposídeo foram adicionadas a 200 ml de PEG 300 e, então, a mistura foi aquecida a 55 a 65°C. O etoposídeo foi completamente dissolvido por cisalhamento em alta velocidade. Após resfriamento à temperatura ambiente (cerca de 25°C), a solução resultante foi passada por um filtro de 0,22 mícron e 5 ml do filtrado foram colocados no frasco sob proteção de nitrogênio. O produto foi, então, vedado e esterilizado a 121°C por 15 minutos. A solução de etoposídeo era incolor, e transparente com um valor de pH de 4,5 após o preparo. O conteúdo da solução de etoposídeo era de 94,5% e a impureza total era de 0,8%.

[00133] Após três gerações de reanimação, as células em fase de crescimento logarítmico foram digeridas e suspensas em meio completo. O número de células foi calculado, com o número de células esperado ser superior a 3 x 107/ml. A parte axilar direita de camundongos nus foi desinfetada com álcool. A suspensão de células foi injetada por via subcutânea na dose de 0,15 ml. Após a injeção, uma bolha redonda translúcida de líquido saltou. O estado dos camundongos nus e o crescimento de tumores foram observados todos os dias após a injeção. O sucesso do modelo de camundongos nus de transplante subcutâneo de tumores foi avaliado pelos critérios de crescimento subcutâneo de tumores palpáveis com um diâmetro maior que 5 mm. Havia 45 camundongos com um modelo de tumor bem-sucedido. Todos os camundongos eram fêmeas com 5 semanas de idade e tinham um peso corporal de 16 a 22 g. Os camundongos nus bem-sucedidos foram divididos aleatoriamente em quatro grupos: 11 no grupo de controle positivo, 11 no grupo de alta dose, 11 no grupo de baixa dose e 12 no grupo de controle negativo. Após o agrupamento, a injeção intravenosa foi administrada no grupo de controle positivo, com os outros grupos administrados diferentes produtos testados ou solvente em branco por injeção intratumoral. A Tabela 19 abaixo fornece informações sobre a injeção de etoposídeo e o regime usado. A Tabela 20 fornece o volume médio do tumor nos camundongos nus antes e depois da injeção de etoposídeo.

TABELA 19: REGIME USOU INJEÇÃO DE ETOPOSÍDEO Grupos Controle Alta dose Baixa dose Controle positivo negativo via de injeção I.V. na veia intratumoral intratumoral intratumoral de fármaco caudal Dosagem & Solvente em método de uso: 100 ul: 70 ug 5 ul:140 ug 5 ul: 35 ug branco,5 ul o No 1 dia PEG 300 2a semana: por 100 ul 25 ul 12 ul contendo 5 dias contendo contendo 25 ul peg 300 550 ug consecutivos 550 ug 1.100 ug Dosagem em kg 27,5 mg/kg 55 mg/kg 27,5 mg/kg / Razão entre 27,5/15=183 dosagem 55/15=366% 27,5/15=183% / % testada e LD50 LD50 intravenoso do camundongo: 15 mg/kg TABELA 20: VOLUME MÉDIO DE TUMOR EM CAMUNDONGOS NUS

ANTES E APÓS A INJEÇÃO DE ETOPOSÍDEO

[00134] O maior diâmetro a (mm) e o menor diâmetro b (mm) dos tumores foram medidos por paquímetro eletrônico de Vernier. O volume do tumor de camundongos nus foi calculado por meio da fórmula: TV = ab2/2, e o volume relativo do tumor (RTV) foi adquirido como RTV = V t/Vo. Vo foi o volume dos tumores antes da injeção e Vt foi usado para medir o volume dos tumores alguns dias após a primeira injeção. O volume do tumor do grupo positivo foi pequeno devido ao fato de que o apetite dos camundongos neste grupo de injeção intravenosa foi diminuído devido à reação adversa grave. Doze (12) dias após a injeção, LV12/NV=49,3%, evidenciando o efeito de inibição do crescimento tumoral. A Tabela 21 fornece o tempo de sobrevivência de cada grupo de camundongos testados após a administração do fármaco. Todos os camundongos do grupo de controle negativo estavam vivos 20 dias após a injeção. O volume do tumor de todos os camundongos do grupo negativo foi maior que 1.500 mm 3. Os camundongos foram mortos 21 dias após a injeção por razões éticas. Digno de nota, três dos camundongos do grupo de dosagem baixa sobreviveram por 20 dias após a injeção. A Tabela 22 fornece uma comparação do tempo médio de sobrevivência e do tempo de sobrevivência de 30% dos grupos de alta e baixa dose em comparação com um grupo de controle positivo de etoposídeo. TABELA 21: TEMPO DE SOBREVIVÊNCIA DE CADA GRUPO APÓS

A ADMINISTRAÇÃO DO MEDICAMENTO Dia 0 6 9 11 12 15 18 19 20 grupo IV. 11 11 9 2 0 Alta 11 11 11 11 2 0 dosagem Baixa 4 3 3 11 11 11 11 11 6 dosagem Negativo 12 12 11 11 11 10 10 10 10

TABELA 22: COMPARAÇÃO DO TEMPO MÉDIO DE SOBREVIVÊNCIA E DO TEMPO DE SOBREVIVÊNCIA DE 30% DOS

GRUPOS DE ALTA E BAIXA DOSE EM COMPARAÇÃO COM UM GRUPO DE CONTROLE POSITIVO DE ETOPOSÍDEO.

MST 30% de ST HDG/PCG 122% (11/9=1,22) / LDG/PCG 167%(15/9 =1,67) 200% (18/9=2) TG/PCG

[00135] Para o volume dos demais Grupos, a injeção local obteve melhor resultado do que a injeção de controle negativo. Embora o resultado aparente não tenha sido melhor do que a injeção intravenosa, isso foi devido ao efeito tóxico da injeção intravenosa de alta dosagem de etoposídeo que reduziu o apetite dos camundongos. Para o tempo de sobrevivência dos camundongos, o MST do grupo de baixa dosagem foi de 15 dias, o MST do grupo intravenoso foi de 9 dias. A proporção de MST dos dois grupos foi de 1,67 (15/9 = 167%) e ficou acima do critério de 125%. A injeção intravenosa de uma grande dosagem de etoposídeo teve um resultado ruim quando comparada ao grupo negativo. Embora se esperasse que os camundongos do grupo negativo morressem após 21 dias, três dos camundongos no grupo de baixa dosagem ainda estavam vivos 21 dias após a primeira injeção. A sobrevida global dos camundongos que receberam injeção intratumoral local de baixa dosagem de etoposídeo foi maior do que a sobrevida do grupo negativo. Portanto, a injeção intratumoral local do grupo de baixa dosagem foi superior à injeção intravenosa e ao grupo de controle negativo. No entanto, os resultados seriam melhorados por uma redução adicional da dosagem da injeção local. EXEMPLO 16 - INJEÇÃO INTRATUMORAL DE PACLITAXEL

[00136] No Exemplo 16, o tempo médio de sobrevivência dos camundongos por injeção intratumoral de solução de óleo de paclitaxel versus injeção intravenosa de solução de paclitaxel no modelo de camundongos nus de transplante subcutâneo de câncer de fígado é comparado em um estudo piloto randomizado. MÉTODOS:

[00137] Desenho e implantação do estudo: Foi realizada uma experiência antineoplásica in vivo randomizada de modelo de xenoenxerto de tumor humano em camundongos nus. Os animais utilizados eram saudáveis e todos os camundongos eram machos. Os camundongos tinham todos 5 a 6 semanas de idade e pesavam 19 a 24,5 gramas.

ESTABELECIMENTO DO MODELO DE TUMOR EM CAMUNDONGOS NUS:

[00138] A axila direita de cada camundongo nu foi esterilizada com álcool. A suspensão de células de câncer hepático (Hepg2) foi injetada por via subcutânea na dosagem de 0,15 ml por dose. A concentração da célula do câncer era 3*107/ml. A suspensão foi injetada lentamente e após a injeção, uma bolha translúcida redonda foi formada. A saúde dos camundongos nus e o volume dos tumores foram observados todos os dias após a injeção, e os camundongos nus com o maior e o menor diâmetro de tumores foram medidos a cada 3 dias. O modelo de camundongos nus de transplante subcutâneo de tumores foi estabelecido quando o volume do tumor atingiu cerca de 50 mm 3.

[00139] O agrupamento aleatório e a administração de fármacos aos animais experimentais foram concluídos duas semanas depois. Os tumores dos camundongos nus cresceram até cerca de 250 mm3 de volume. Cinquenta camundongos nus foram distribuídos aleatoriamente em cinco grupos de 10 camundongos cada. O Grupo 1 foi um grupo de controle negativo, o Grupo 2 foi um grupo de alta dose, o Grupo 3 foi um grupo de dose média, o Grupo 4 foi um grupo de baixa dose e o

Grupo 5 foi um grupo de controle positivo.

Após o agrupamento, o tumor do camundongo do Grupo 1 foi injetado diretamente com o solvente em branco (8 pl de óleo de cadeia média) uma vez a cada 3 semanas do experimento ou até o tamanho do tumor atingir 2.000 mm3 de volume.

Devido à ética animal, os camundongos foram executados e o experimento encerrado quando o volume de seus tumores fosse maior que 2.000 mm3. Os tumores dos camundongos de outros 3 grupos (Grupos 2, 3 e 4) foram injetados diretamente com solução de óleo de paclitaxel uma vez a cada 3 semanas de experimento.

O tumor de cada camundongo do Grupo 2 foi injetado diretamente com 32 pl de solução de óleo de paclitaxel contendo 480 pg de paclitaxel (2 vezes a quantidade de injeção intravenosa de paclitaxel de LD50 dos camundongos). O tumor de cada camundongo do Grupo 3 foi injetado diretamente com 16 pl de solução de óleo de paclitaxel contendo 240 pg de paclitaxel (a mesma quantidade que I.V.

LD50 dos camundongos.

O tumor de cada camundongo do Grupo 4 foi injetado diretamente com 8 pl de solução de óleo de paclitaxel contendo 120 pg de paclitaxel (1/2 da quantidade de I.V.

LD50 dos camundongos). Para o Grupo 5 (o grupo de controle positivo), cada camundongo foi injetado com 100 pl de solução de paclitaxel contendo 120 pg de paclitaxel na veia caudal do camundongo.

Os camundongos dos Grupos 2, 3 e 4 não foram executados quando os tumores atingiram 2.000 mm3 de volume, devido ao fato de que o volume do tumor crescente pode ter sido devido a um efeito tóxico do paclitaxel que precisou ser avaliado e também devido ao fato de que os camundongos foram sob tratamento.

A Tabela 23 fornece informações sobre o agrupamento e administração do fármaco nos camundongos.

TABELA 23: AGRUPAMENTO ALEATÓRIO E ADMINISTRAÇÃO DE

FÁRMACOS EM ANIMAIS EXPERIMENTAIS Modelo em Alta Dosagem Baixa Controle grupo branco dosagem média dosagem positivo Via de Injeção de administração Injeção local de tumor veia caudal Fármaco Solvente 480 ng/32 120 lg/100 ul 240 lg/16 ul 120 lg/8 ul usado & em branco: ul de solução Dosagem Óleo de de paclitaxel cadeia solução de óleo de paclitaxel média sul

[00140] O LD50 intravenoso dos camundongos foi de 12 mg/kg. O peso médio dos camundongos foi de 20 g e, portanto, 120 pg foi a metade da quantidade de LD50 dos camundongos. Essa quantidade, 6 mg por kg do camundongo, era maior do que a quantidade que seria injetada em um paciente humano. A dosagem para um paciente humano é 1,73*135 mg/m2=233,5 mg. A dosagem do corpo humano foi dividida por 60 kg, que é de 3,9 mg/kg.

[00141] Os camundongos do grupo de controle negativo (tumor apenas injetado com óleo de cadeia média) foram comparados com os 4 grupos testados quanto ao volume do tumor, mortalidade, tempo de sobrevivência e peso corporal. Os camundongos do Grupo 5 (o grupo de controle positivo tendo o fármaco injetado na veia caudal dos camundongos) foram comparados com os 3 grupos testados com o fármaco quanto ao volume do tumor, mortalidade, tempo de sobrevivência e peso corporal. Para os camundongos dos Grupos 2, 3, 4 e 5, após a morte do camundongo, o tumor dos camundongos mortos foi examinado e a concentração de paclitaxel foi comparada com a dos camundongos dos outros grupos testados. O volume do tumor para os camundongos foi medido e calculado da seguinte forma: O maior diâmetro a (mm) e o menor diâmetro b (mm) dos tumores foram medidos por paquímetro eletrônico de Vernier. O volume relativo de tumor (RTV) era Vt /Vo. Vo foi usado para representar o volume do tumor no primeiro dia de administração do fármaco e Vt foi usado para representar o volume do tumor em um momento após a primeira administração.

[00142] A injeção de Paclitaxel usada na injeção intravenosa de camundongos do grupo de controle positivo consistia em paclitaxel, etanol e óleo de rícino polioxietileno. A solução de óleo de paclitaxel para injeção local continha paclitaxel e óleo de cadeia média. Cada ml de solução injetável continha 15 mg de paclitaxel. Cada garrafa continha 2 ml. RESULTADO:

[00143] O endpoint primário foi o tempo médio de sobrevivência dos camundongos de cada grupo diferente após a injeção. Os desfechos secundários foram o tempo de sobrevivência de 30% dos camundongos de cada grupo diferente após a primeira injeção, o volume do tumor após a injeção e a concentração do fármaco no tumor. ANÁLISE ESTATÍSTICA:

[00144] Esse ensaio foi desenhado para comparar o tempo médio de sobrevivência dos camundongos. A porcentagem de aumento do tempo médio de sobrevida de cada grupo de dosagem diferente em comparação com o grupo de controle positivo por via intravenosa foi calculada e os critérios de avaliação foram quando percentual de T/C de MST é superior a 125%.

[00145] Os resultados dos Grupos 1, 2, 3, 4 e 5 são fornecidos nas Tabelas 24 e 25 abaixo.

TABELA 24 - VOLUME MÉDIO (MM3) DO TUMOR ANTES E APÓS A INJEÇÃO DO FÁRMACO.

TABELA 25 - PROLIFERAÇÃO RELATIVA DO TUMOR EM

DIFERENTES MOMENTOS APÓS A INJEÇÃO Grupo RTV6 RTV12 RTV18 RTV21 RTV24 RTV30 Vt/VO Controle positivo 2,31 2,58 3,53 4,45 4,46 7,22 alta dosagem 2,15 3,00 3,89 4,18 4,12 5,39 dosagem média 2,05 2,78 4,22 4,04 3,26 4,61 baixa dosagem 1,66 2,75 4,57 5,17 4,54 5,58 negativo 2,11 3,13 5,52 6,07 7,30 5,65 (RTV6, RTV12, RTV18, RTV21, RTV24 e RTV30 foram as taxas de proliferação tumoral relativa em 6 dias, 12 dias, 18 dias, 21 dias, 24 dias e 30 dias após a injeção (intratumoral ou intravenosa).

[00146] Doze dias após injeção, HV>MV>NV>PV>LV, mas em 24 dias após injeção, NV > LV > PV >HV>MV. O volume do tumor não era um indicador sensível devido ao fato de que o volume do tumor depende de muitos fatores, por exemplo, o apetite e a comida ingerida pelo camundongo e o efeito tóxico local do fármaco anticâncer. Além disso, a dosagem não foi individualizada. Antes de doze dias após a injeção, o volume de HV e VM era maior do que o LV devido ao fato de que o efeito tóxico local da maior concentração de paclitaxel causou inchaço do tumor nos grupos HV e VM mais do que no grupo LV.

[00147] O tempo médio de sobrevivência do grupo de dosagem baixa, do grupo de dosagem média e do grupo de dosagem alta foi maior do que o MST do grupo de dosagem intravenosa. O tempo médio de sobrevivência para o grupo IV foi de 22 dias, para o grupo de alta dosagem foi de 27 dias, para o grupo de média dosagem foi de 26 dias, para o grupo de baixa dosagem foi de 28 dias. O MST relativo do grupo de baixa dosagem em comparação com o grupo intravenoso PCG foi de 127%, que foi maior do que os critérios de avaliação de 125%. O MST relativo dos grupos testados em comparação com o grupo IV (grupo de controle positivo) foi expresso por T/C (%).

[00148] Dos três grupos de fármacos testados com fármaco injetado diretamente no tumor, verificou-se que antes de 12 dias após a injeção o volume do tumor do grupo de baixa dosagem era o menor, a taxa de proliferação relativa do grupo de baixa dosagem também era o menor. Essa constatação sugere que o melhor momento para aplicar a segunda injeção foi 1 a 2 semanas após a primeira injeção. Portanto, o plano de injeção foi alterado após a segunda dosagem. Para o tempo de sobrevivência de 30%, o grupo de baixa dosagem foi o mais longo, 154,2% em relação ao grupo de controle IV e 142,3% em relação ao grupo de controle negativo.

[00149] A sobrevivência global do grupo intravenoso para o grupo negativo foi de cerca de 100%, o que significa que a média para o câncer de fígado, a injeção intravenosa não foi melhor do que o tratamento paliativo. A Figura 1 fornece a sobrevivência de diferentes grupos de camundongos ao longo do tempo, após a primeira injeção de quimioterapia. A Tabela 26 fornece dados de sobrevivência para os grupos de teste. Com tempo de sobrevivência de 30%, o grupo de dose baixa sobreviveu por mais tempo, foi de 154,2% do grupo de controle IV, foi de 142,3% do grupo de controle negativo. TABELA 26 Grupo ST MST T/PCG MST % 30% de ST T/PCG 30%ST % PCG 22 / 24 / HDG 27 122,7% 33 137,5% MDG 26 118,2% 32 133,3% LDG 28 127,3% 37 154,2% NCG 23 / 26 /

[00150] O tecido tumoral do camundongo injetado localmente e do camundongo injetado por via intravenosa foi triturado e o conteúdo de paclitaxel foi detectado pelo método de HPLC. Para PCG, a quantidade de paclitaxel detectada foi muito pequena e pode ser desprezada. Isso confirmou que nenhum fármaco foi eficaz na cura do câncer de fígado. O paclitaxel no tumor da dosagem média e do grupo de dosagem baixa foi cerca de 63 a 66% da dosagem injetada. Para o grupo de alta dosagem, o paclitaxel dentro do tumor do camundongo foi cerca de 46,7% da dosagem injetada.

[00151] O fenômeno acima mostrou que a solução de óleo de paclitaxel teve efeito de liberação sustentada se injetada localmente. Se a injeção intravenosa de paclitaxel tiver efeito na cura de células cancerosas, o resultado da injeção local de um fármaco anticâncer de propriedade insolúvel em água deve ser muito melhor.

[00152] O experimento mostrou que o efeito na inibição do crescimento dos tumores dos camundongos do grupo da injeção local foi maior do que o efeito dos camundongos do grupo da injeção intravenosa. O mesmo também mostrou que a sobrevivência dos camundongos da injeção intratumoral foi maior do que a do grupo da injeção intravenosa. A injeção intratumoral apresentou maior concentração de fármaco anticâncer no tumor do que no grupo intravenoso. Esse experimento mostrou que a melhor dosagem deve ser individualizada de acordo com o tamanho do tumor e o intervalo entre as injeções deve ser de 1 a 2 semanas. A Tabela 27 fornece a quantidade de paclitaxel nos tumores de camundongos dos grupos de controle testado e positivo. TABELA 27: QUANTIDADE DE PACLITAXEL NOS TUMORES DE

CAMUNDONGOS DOS GRUPOS DE CONTROLE TESTADO E POSITIVO. CONCLUSÃO

[00153] No relatório descritivo precedente, a invenção foi descrita com referência a modalidades exemplificadoras específicas e exemplos das mesmas. Será, no entanto, evidente que várias modificações e alterações podem ser realizadas nas mesmas, sem se afastar do espírito e escopo mais amplo da invenção, como estabelecido nas reivindicações que se seguem. Também será evidente para os versados na técnica que as formulações anticâncer locais da presente invenção podem ser alteradas de maneiras adicionais ou utilizadas em muitas condições pré-cirúrgicas adicionais, durante os tratamentos cirúrgicos e pós-cirúrgicos não especificamente mencionados no presente documento. Além disso, está contemplado que tais formulações podem ser utilizadas em locais adicionais não mencionados especificamente no presente documento (incluindo topicamente). Tais modificações óbvias são consideradas como estando dentro do escopo das reivindicações anexas. O relatório descritivo deve, portanto, ser considerado de forma ilustrativa e não restritiva.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é para tratar uma massa maligna em um mamífero que compreende uma formulação injetável de uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente quimioterapêutico dissolvido ou suspenso em um transportor biocompatível farmaceuticamente aceitável; em que a composição é para administração direta na massa maligna.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a massa maligna está em um local no mamífero selecionado a partir do grupo que consiste em cérebro, cabeça, olho, nasofaringe, boca, língua, pescoço, tireoide, sistema gastrointestinal, fígado, pâncreas, vesícula biliar, pulmão, sistema respiratório, sistema urogenital, rim, bexiga urinária, mama, sistema linfático, sistema cardiovascular, sistema nervoso, pele, tórax, membrana pleural, mesotelioma, câncer de pulmão, sistema muscular esquelético, abdômen de natureza primária ou secundária.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a massa maligna metastatizou de outro órgão no mamífero.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a formulação injetável é administrada por meio de uma seringa ou agulha de um fibroscópio.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o agente quimioterapêutico é um composto insolúvel em água selecionado a partir do grupo que consiste em um taxano, um derivado de podofilotoxina ou um derivado de camptotecina.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto insolúvel em água é um taxano selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel e doxetaxel.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto insolúvel em água é hidroxicamptotecina.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o transportor biocompatível é selecionado a partir do grupo que consiste em um PEG, um óleo vegetal e um triglicerídeo de cadeia média.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente quimioterapêutico é paclitaxel e o transportor biocompatível é um triglicerídeo de cadeia média.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a massa maligna é (i) uma doença maligna superficial da pele, olhos, língua, boca, tireoide, mama, colo do útero, útero, ânus, próstata, vagina, sarcoma do osso, carcinoma da uretra, pênis, testículo e epidídimo e o agente quimioterapêutico é injetado com uma seringa diretamente na massa maligna sem diluição; ou (ii) um câncer de nasofaringe e o agente quimioterapêutico é injetado na massa maligna com a seringa ou agulha através de um nasofaringoscópio; ou (iii) um câncer de fígado, rim e vesícula biliar, e o agente quimioterapêutico é injetado com o uso de uma seringa através da pele na massa maligna com o auxílio de ultrassom, ou é injetado através de um orifício produzido na parede abdominal de um paciente durante cirurgia laparoscópica na massa maligna; ou (iv) um câncer de ovário, oviduto, pâncreas, metástase de linfonodo ou invasão direta do peritônio da cavidade abdominal, linfoma do abdômen e o agente quimioterapêutico é injetado com a seringa na massa maligna através de um orifício produzido na parede abdominal de um paciente durante cirurgia laparoscópica; ou

(v) um carcinoma ou sarcoma de esôfago, estômago, duodeno, intestino delgado e o agente quimioterapêutico é injetado com a agulha na massa maligna através de um enteroscópio ou através de uma seringa longa através de um orifício produzido na parede abdominal de um paciente durante cirurgia laparoscópica ou é injetado através de um orifício produzido na parede torácica de um paciente durante a cirurgia toracoscópica. (vi) um carcinoma ou sarcoma do intestino grosso e reto, e o agente quimioterapêutico é injetado com a agulha na massa maligna através da colonoscopia ou é injetado com o uso de uma seringa através de um orifício produzido na parede abdominal de um paciente durante a cirurgia laparoscópica; ou (vii) um carcinoma ou sarcoma do pulmão e traqueia, e o agente quimioterapêutico é injetado com o uso da agulha de um broncoscópio de fibra na massa maligna; ou (viii) um carcinoma do pulmão, e o agente quimioterapêutico é injetado com a seringa com o uso de ultrassom, raio-x, tomografia computadorizada ou ressonância magnética ou é injetado através de um orifício produzido na parede torácica de um paciente durante toracoscopia cirurgia; ou (ix) um carcinoma ou sarcoma da bexiga urinária e o agente quimioterapêutico é injetado na massa maligna com uma agulha através de um cistoscópio, ou é injetado através de um orifício produzido na parede abdominal de um paciente durante a cirurgia laparoscópica; ou (x) um carcinoma ou sarcoma do útero, e a formulação injetável do agente quimioterapêutico é injetada na massa maligna com uma seringa ou agulha de um histeroscópio; ou é injetado através de um orifício produzido na parede abdominal de um paciente durante a cirurgia laparoscópica; ou

(xi) um carcinoma ou sarcoma de nasofaringe e laringe, e o agente quimioterapêutico é injetado na massa maligna com uma agulha por meio de um laringoscópio; ou (xii) um carcinoma do cérebro, e o agente quimioterapêutico é injetado com uma agulha de uma seringa ou um fibroscópio na massa maligna após um orifício ser perfurado no osso correspondente de um crânio com o uso de um raio-X, tomografia computadorizada ou ressonância magnética; ou (xiii) um linfoma maligno ou linfonodo com metástase, e o agente quimioterapêutico é injetado na massa maligna com o uso de uma agulha através da pele de um paciente ou é injetado através de um orifício produzido na parede abdominal de um paciente durante a cirurgia laparoscópica ou através um orifício produzido na parede torácica de um paciente durante uma cirurgia toracoscópica.

11. Formulação injetável intratumoral estável de um agente quimioterapêutico, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente quimioterapêutico selecionado a partir de um taxano, um derivado de podofilotoxina, um derivado de camptotecina, análogos ou pró-fármacos dos mesmos, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e misturas dos mesmos em um transportor farmaceuticamente aceitável biocompatível para injeção que consiste em um PEG que tem um peso molecular de cerca de PEG 200 a cerca de PEG 400, um triglicerídeo de cadeia média ou um óleo vegetal farmaceuticamente aceitável.

12. Formulação de injeção intratumoral, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o óleo vegetal é óleo de soja.

13. Formulação de injeção intratumoral, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o triglicerídeo de cadeia média é um triglicerídeo de cadeia média é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico e misturas dos mesmos.

14. Formulação injetável intratumoral, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o taxano é paclitaxel ou doxetaxel, o derivado de podofilotoxina é selecionado a partir do grupo que consiste em etoposídeo, teniposídeo e misturas dos mesmos, e o derivado de camptotecina é hidroxicamptotecina.

15. Kit de formulação injetável intratumor, caracterizado pelo fato de que compreende um primeiro frasco contendo um agente quimioterapêutico cristalizado, em pó ou liofilizado e um segundo frasco contendo os excipientes farmaceuticamente aceitáveis necessários para entregar o agente quimioterapêutico a um tumor, em que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem um PEG que tem um peso molecular de cerca de PEG 200 a cerca de PEG 400, um triglicerídeo de cadeia média, etanol ou um óleo vegetal farmaceuticamente aceitável.

16. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente quimioterapêutico dissolvido ou suspenso em um transportor biocompatível farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica em uma forma injetável para o tratamento de uma massa maligna em um mamífero.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende qualquer um dos recursos, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.

18. Invenção, caracterizada pelo fato de que é como descrita em qualquer parte deste pedido sob a forma de qualquer modalidade aplicável como um produto, uso, composição, formulação, kit e similares.