TW201808309A - 供癌症醫療的節拍式口服吉西他賓 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及用於在患者如人類中治療腫瘤，例如誘導消退或抑制生長，之組合物與方法 。本發明描述了吉西他賓之用途，包括用於這些目的之自我乳化口服給藥劑型。吉西他賓以一節拍式方式口服給藥，其包括在較長時間內重複給藥一治療量的吉西他賓，其為最大耐受劑量的一分數（部份），較佳以數週、數月，或無限期的非中斷方案給藥。

Description

供癌症醫療的節拍式口服吉西他賓
本申請案有權主張於2016年6月2日申請之美國專利臨時申請案號62/344,660之優先權，該申請案係透過引用方式併入本文。
本發明一般涉及用於治療某些腫瘤的口服治療藥劑(包括吉西他賓)之使用的領域。
口服給藥是一種方便且對使用者友善的給藥模式，其形式為固體或液體懸浮液，持續主導著藥物遞送的技術領域。儘管許多類型的藥物可被以可接受的功效進行口服給藥，但是對於某些類別的藥物而言仍然存在問題，特別是已知具有良好溶解性但在肝臟中被廣泛代謝的藥物，很容易被腸上皮細胞排出(滲透性差)或對胃粘膜具有刺激性，例如由美國食品暨藥物管理局提供的生物藥物分類系統(Biopharmaceutics Classification System,，BCS)的第III類藥物。對於這些藥物而言，其中治療劑吉西他賓(gemcitabine，GEM)為其中之一，注射給藥成為達到可接受的藥物吸收及生物利用度的主要選擇，然而這種方式會導致風險及費用的增加，且對患者而言是痛苦的。
用於相對親水性藥物如吉西他賓(GEM)的口服給藥之醫藥組合物已被描述。例如，Innopharmax公司的美國專利申請公開號2010/0273730描述了這樣的藥物的自乳化製劑，其表現出良好的生物利用度(亦即，與通過靜脈注射獲得的生物利用度相當)以及該藥物的儲存穩定性。
吉西他賓(GEM)已被描述用於治療各種癌症。 為了達到最大的抗腫瘤效果，吉西他賓(GEM)通常以患者能夠或可能耐受的最大劑量(maximum tolerated dose，MTD)進行靜脈內給藥。現有吉西他賓(GEM)療法的缺點為該藥物可抑制患者體內血球細胞的產生，特別是以最大耐受劑量(MTD)給藥時。
其他人(例如，Sharovsky等人，2009年，Curr. Oncol. 16(2)：7-15)已經描述了「節拍式」化療。這個名詞是指慢性、大致相等間隔的給藥(一般而言)低劑量的化療藥物，而未延長休息時間。節拍式療法涉及遠低於一藥物的最大耐受劑量(MTD)的給藥。其他人已經描述了吉西他賓(GEM)的節拍式給藥方法，但是僅在注射吉西他賓(GEM)或口服投予吉西他賓(GEM)的前藥(命名為LY2334737)以目的在於攝入後被代謝形成GEM的背景下進行。參見，例如Yapp等人，2016年，Angiogenesis 19：229-244；Hasnis等人，2014年，Neoplasia 16：501-510；Vives等人，2013年，Int. J. Cancer 133：2464-2472；Pratt等人，2013年，Mol. Cancer Ther. 12：481-490；Francia等人，2012年，Mol. Cancer Ther. 11：680-689；Cham等人，2010年，Br. J. Cancer 103：52-60；Laquente等人，2008年，Mol. Cancer Ther. 7：638-647。吉西他賓(GEM)本身的口服節拍式給藥尚未顯示有效，推測是由於廣泛的首度代謝引起的低生物利用度所致。Veltkamp等人2008年，Clin. Cancer Res. 14：3477-3486。
若能開發可避免腸胃外給藥缺點(例如，不適感及需要專業人員給藥)以及給藥前藥帶來的無法預測性(例如，患者體內前藥代謝的變異性)的有效抗癌療法將會是有利的，而且是以口服形式遞送有效量的抗癌治療劑。本發明描述了這樣的療法。
本發明涉及在一物種的一個體中治療一對吉西他賓敏感的腫瘤之方法。這些方法包括對該個體口服給藥一劑型，該劑型包括在一製劑中的一治療有效量的吉西他賓(GEM)，該製劑在口服攝入時以一生物可利用形式釋放少於該物種對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的一半。作為實例，該製劑可以是在攝氏37度下在溫和機械攪拌下(亦即，像人類個體的胃腸道內的條件)與一水性介質接觸時自發形成一乳劑的製劑。該劑型可被多次給藥於該個體，例如連續給藥的間隔為2或3天。
於一較佳具體實施例中，該製劑包括至少三種組分，即(a) 溶解於一親水溶劑中的該吉西他賓(GEM)；(b) 一具有一親水-親油平衡值(hydrophilic-lipophilic balance，HLB)值為自約8至約17且包括至少一界面活性劑之界面活性劑系統；以及(c) 一與該吉西他賓(GEM)-溶劑溶液以及該界面活性劑系統相容之親水載體。作為實例，本文所述之一種這樣的製劑(「GEMORAL」)為吉西他賓(GEM) (或吉西他賓(GEM)的醫藥上可接受的鹽類)、水、甘油、PEG、聚山梨醇酯，以及油醯基聚氧乙烯甘油酯的組合。本文所述之製劑可以膠囊形式給藥，例如軟膠囊。
本文所述之組合物可用於治療對吉西他賓(GEM)敏感的腫瘤，例如乳腺、膀胱、胰腺、膽管的腫瘤，以及人類非小細胞肺腫瘤。為了治療人類體內這樣的腫瘤，可以不超過吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的，例如，1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/10、1/12、1/15、1/20，或1/40釋放的製劑，以相同途徑給藥於人類。
本文公開的另一方面為在一人類患者中誘導一對吉西他賓(GEM)敏感的腫瘤消退之方法。這些方法基本上以類似於上述的方法進行，即對該患者口服給藥在一製劑中的一治療有效量的吉西他賓(GEM)，該製劑在口服攝入時以一生物可利用形式釋放少於該患者對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的一半。
本發明教示的另一方面為在一人類患者中抑制腫瘤生長之方法。這些方法同樣透過對該患者口服給藥在一製劑中的一治療有效量的吉西他賓(GEM)來實施，該製劑在口服攝入時以一生物可利用形式釋放少於該患者對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的一半。
本發明還公開了用於使用在一物種的一個體中治療一對吉西他賓敏感的腫瘤，或誘導一對吉西他賓(GEM)敏感的腫瘤消退之吉西他賓(GEM)，其中吉西他賓(GEM)係在一製劑中以口服方式給藥於該個體，該製劑在口服攝入時以一生物可利用形式釋放少於該如本文所述之物種對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)。還提供了吉西他賓(GEM)在製備在一物種的一個體中治療一對吉西他賓敏感的腫瘤，或誘導一對吉西他賓(GEM)敏感的腫瘤消退之藥物的用途，其中吉西他賓(GEM)係在一製劑中以口服方式給藥於該個體，該製劑在口服攝入時以一生物可利用形式釋放少於該如本文所述之物種對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)。
本發明還公開了用於使用在一人類患者中抑制一腫瘤生長之吉西他賓(GEM)，其中吉西他賓(GEM)係在一製劑中以口服方式給藥於該患者，該製劑在口服攝入時以一生物可利用形式釋放少於該如本文所述之患者對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)。還提供了吉西他賓(GEM)在製備在人類患者中抑制一腫瘤生長之藥物的用途，其中吉西他賓(GEM)係在一製劑中以口服方式給藥於該個體，該製劑在口服攝入時以一生物可利用形式釋放少於該如本文所述之患者對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)。
本發明還涉及可用於實施本文所述之方法的藥物的製備。亦即，公開了用於製備口服給藥的製劑之方法，其包括在一製劑中的一治療有效量的吉西他賓(GEM)，該製劑在口服攝入時以一生物可利用形式釋放少於該物種對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的一半。這樣的製劑可以是在攝氏37度下在溫和機械攪拌下(亦即，像人類個體的胃腸道內的條件)與一水性介質接觸時自發形成一乳劑的製劑。該劑型可被多次給藥於該個體，例如連續給藥的間隔為2或3天。
如本文所述之方法製備的製劑可以包括至少三種組分，即(a) 溶解於一親水溶劑中的該吉西他賓(GEM)；(b) 一具有一親水-親油平衡值(hydrophilic-lipophilic balance，HLB)值為自約8至約17且包括至少一界面活性劑之界面活性劑系統；以及(c) 一與該吉西他賓(GEM)-溶劑溶液以及該界面活性劑系統相容之親水載體。作為實施例，本文所述之一種這樣的製劑(「GEMORAL」)為吉西他賓(GEM) (或吉西他賓(GEM)的醫藥上可接受的鹽類)、水、甘油、PEG、聚山梨醇酯，以及油醯基聚氧乙烯甘油酯的組合。本文所述之製劑可以膠囊形式給藥，例如軟膠囊。
本發明涉及用於對個體口服給藥吉西他賓(GEM)以治療該個體體內的腫瘤之組合物及方法。這樣的治療可包括，例如，降低腫瘤之體積、重量，或生長速率，並且還可包括誘導腫瘤消退。
吉西他賓(GEM)被用於作為抗癌劑是長期以來已知的。然而，吉西他賓(GEM)的使用長期以來一直限於注射藥物或口服給予吉西他賓(GEM)的前藥，其係被希望/期望在患者體內代謝以產生吉西他賓(GEM)。
本文所述數據為證明吉西他賓(GEM)本身可以節拍式方式口服給藥，作為單一療法或另一種抗腫瘤治療之補充劑，並將發揮有效的抗腫瘤作用。雖然本文提供的數據是使用異種移植人類膽管癌與胰腺癌的非人類動物模型所收集的，但本領域技術人員將理解，數據表明本文所述之在人類患者中治療或減輕腫瘤的療效之有用性。本領域技術人員還將從本文提供的訊息中認識到，吉西他賓(GEM)的口服節拍式給藥可以預期對已知或隨後發現對吉西他賓(GEM)治療有反應的所有人類腫瘤(例如，對注射的吉西他賓(GEM)有反應的那些腫瘤，包括至少某些乳腺、膀胱、胰腺、膽管，以及非小細胞肺癌)發揮有利的抗腫瘤作用。
我們已發現，以較高劑量(例如，最大耐受劑量(MTD)或接近最大耐受劑量時的劑量)注射吉西他賓(GEM)(例如，腹膜內或靜脈內)，接著以基本上較低劑量的吉西他賓(GEM)節拍式口服給藥，比單獨注射者產生更多腫瘤消退。口服劑量可以，例如，為吉西他賓(GEM)的自乳化製劑，例如在美國專利申請案公開號2010/0273730中所述者，且可包括最大耐受劑量(MTD)的一分數，例如吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/10、1/12、1/20，或1/40。
我們還發現，即使在不注射吉西他賓(GEM)的情況下，或者用不同的抗腫瘤劑，例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5FU)處理後，以顯著低於最大耐受劑量(MTD)之劑量的吉西他賓(GEM)節拍式口服給藥，可以誘導腫瘤消退。
吉西他賓(GEM)的節拍式口服給藥
本文所述之主題的一個重要方面為，發現當以基本上低於吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的劑量以一種生物可利用形式口服時，吉西他賓(GEM)表現出顯著的抗腫瘤效應，且特別是當經過長時間(例如，幾週、幾個月，或幾年)規則性地給藥。這種給藥通常被稱為「節拍式」給藥，且已被認為是一些其它抗腫瘤劑的有效治療方案。然而，在本發明之前，以口服作為節拍式給藥方案的一部分時，吉西他賓(GEM)是否會表現出顯著的抗腫瘤作用，以及吉西他賓(GEM)的節拍式給藥方案如何作用都是未知的。
先前已經顯示吉西他賓(GEM)以接近最大耐受劑量(MTD)的劑量口服給藥時可抑制腫瘤生長。然而，在停止最大耐受劑量(MTD)-吉西他賓(GEM)口服給藥後，腫瘤的生長速率反彈至與其它類似的載劑處理(即，不含吉西他賓(GEM)給藥的)動物相似的腫瘤生長速率。由於最大耐受劑量(MTD)-吉西他賓(GEM)口服給藥引起的有害作用，這種療法只能在有限的時間內提供。口服節拍式吉西他賓(GEM)治療可使由吉西他賓(GEM)調節的腫瘤生長速率之抑制維持更久。無論是單獨治療還是與其他抗腫瘤治療聯合使用，口服節拍式吉西他賓(GEM)治療延長了抗腫瘤功效的期間。
眾所周知的是，某些抗腫瘤藥物，例如吉西他賓(GEM)，可以透過非口服途徑(例如，腸胃外或經上皮途徑)給藥。然而，口服途徑是大多數患者能夠在相對較長的時間(例如，幾天、幾週、幾個月，幾年，甚至一生)中耐受藥物的治療途徑，且患者遵守藥物管理的機會往往很高。此外，口服途徑的藥物通常可以在非醫療環境(例如，家庭或旅行中)進行，而以其他途徑給藥(及/或在該藥物的最大耐受劑量(MTD)或接近該最大耐受劑量給藥)可能需要到醫療機構進行，或住院治療。因為本文所述之治療方法可以僅涉及以低於最大耐受劑量(MTD)量的吉西他賓(GEM)進行口服給藥，所以經歷這種治療方法的個體可以不需一直去醫院並保持獨立性。在這些方面，本文所述之方法代表相對於先前已知的抗腫瘤方法的顯著進步。
藥物的最大耐受劑量(MTD)通常被認為是該藥物在其接受者體內不會造成因為該藥物而產生的無法接受的副作用之最高劑量。實際上，最大耐受劑量(MTD)通常是根據經驗而定的，透過對與預期接受臨床藥物的患者類似的個體給與不斷增加劑量之藥物，並觀察這些個體在給藥後經歷的副作用。可以透過觀察在給藥個體的足夠小的部分(例如，少於個體的1/2、1/4，或10%)中觀察到引起不可接受的副作用的最大劑量來選擇最大耐受劑量(MTD)。最大耐受劑量(MTD)在不同物種之間、不同給藥途徑之間可能有所不同，因此，可以透過類似於預期透過相同途徑臨床接受該藥物的患者的群體之對應途徑來確定最大耐受劑量(MTD)是很重要的。
舉例而言，為了評估在實施例2中所述之異種移植小鼠的吉西他賓(GEM)最大耐受劑量(MTD)，我們將實施例1所述之GEMORAL組合物對5組BALB/c裸鼠(初始為10週齡)口服給藥28天，劑量為3或5 mg/kg/天，或各組10或20 mg/kg/每隔一天。四週研究期間，追蹤小鼠的存活率及體重下降情形。GEMORAL每日及每隔一日給藥的最大耐受劑量(MTD)分別為3 mg/kg以及10 mg/kg。所有劑量皆以每公斤毫克的吉西他賓(GEM)游離鹼當量表示。
對於吉西他賓(GEM)，其他人已經確定了人類癌症患者的最大耐受劑量(MTD)值。例如，Fossella等人(1997年，J. Clin. Oncol. 15：310-316)估計吉西他賓(GEM)以2,400 mg/m2 /週的靜脈輸注方式之最大耐受劑量(MTD) (2,400 mg/m2 對應於3,893 mg/60kg的人類患者，等於64.88 mg/kg)。以商品名稱GEMZAR (Eli Lilly公司)銷售的市售吉西他賓(GEM)產品的標籤建議之靜脈注射劑量為1,000或1,250 mg/m2 。詳細地說，GEMZAR的給藥以1,000 mg/m2 的劑量進行，對應於1,622 mg/60 kg的人類患者，等於27.03 mg/kg，在21天為一週期的第1天及第8天或第1、8，及15天給藥，或劑量為1,250 mg/m2 ，相當於2,027 mg/60kg的人類患者，等於33.78 mg/kg，在28天為一週期的第1、8，及15天給藥。
舉例而言，如實施例6所述，對人類癌症患者進行吉西他賓(GEM)口服給藥，以試圖決定最大耐受劑量(MTD)。在這些實驗中未確定最大耐受劑量(MTD)，因為在所研究的吉西他賓(GEM)劑量範圍(0-80 mg)中沒有觀察到劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity，DLT)。確定最大耐受劑量(MTD)的方法是眾所周知的，技術人員可以容易地確定在GEMORAL製劑中口服給藥的吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)。實施例6所述之實驗證明，在所用的給藥方案中，該最大耐受劑量(MTD)大於80 mg，表示為了本文所述之目的，該數值可作為最大耐受劑量(MTD)的(低)估計值。亦即，可以選擇該劑量的一部分作為節拍式劑量。
如本文所用，對個體的吉西他賓(GEM)口服製劑的「節拍式」給藥係指向患有對吉西他賓(GEM)有反應的腫瘤之患者重複口服給予吉西他賓(GEM)製劑，每劑量的口服吉西他賓(GEM)製劑僅含有該個體的吉西他賓(GEM)之最大耐受劑量(MTD)的一分數，例如，吉西他賓(GEM)之最大耐受劑量(MTD)的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、六分之一、七分之一、十分之一、十二分之一、十五分之一，二十分之一，或四十分之一。用於計算這種劑量的最大耐受劑量(MTD)值可以是本領域對於類似個體報告的數值、對於這些類似個體(例如，第I期研究參與者)的類似物以經驗確定的數值、透過與受對於不同的吉西他賓(GEM)有反應的腫瘤影響的個體的數值進行比較而估計的數值，或這些數值的組合。舉例而言，在本文所述之帶有異種移植人類腫瘤組織的小鼠的研究中，每隔一天給藥10 mg/kg的口服節拍式劑量，其劑量約為每三天給予類似的小鼠口服的吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的六分之一至十二分之一。
在另一個具體實施例中，適合於根據本發明之節拍式給藥的口服劑量，即口服攝入後，吉西他賓(GEM)製劑的劑量以生物可利用形式釋放，小於該物種的吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的一半，可透過使用最高知名的「安全」劑量的分數(如上述)來選擇。因此，可以透過觀察一或多種個體在這種情況下安全耐受的最高劑量來預估最大耐受劑量(MTD)，且為了本文所述之目的可以使用最高安全耐受劑量作為最大耐受劑量(MTD)的估計值。舉例而言，80 mg劑量的吉西他賓(GEM)，以GEMORAL製劑形式每週(在第1、3、5、8、10，以及12天)口服給藥三次，被證實對於患有膽道癌晚期的人類患者(平均體重約60公斤)是安全的(參見實施例6；平均人類體重為60kg，80 mg劑量相當於1.33 mg/kg)。因此，例如，這種已知安全劑量的一分數可以用於在該患者群體代替最大耐受劑量(MTD)的節拍式口服給藥。節拍式劑量應該在被治療的腫瘤上表現出至少一些治療效果。因此，例如，至少在節拍式劑量持續至少一個月後，只要能夠觀察到對腫瘤的至少一些最小治療效果(例如，降低腫瘤生長速率或縮小腫瘤質量或體積)。
在人類患者(平均體重約60 kg)中，特別是患有例如乳腺、膀胱、胰腺、膽管，以及非小細胞肺腫瘤中的一種或多種之患者，根據本發明的吉西他賓(GEM)合適的口服劑量包括，例如，80 mg的一分數，例如40、27、20、16、11、8、6.7、5.3或4.0 mg，對應於1.33 mg/kg的一分數，例如，0.67 mg/kg、0.45 mg/kg、0.33 mg/kg、0.27 mg/kg、0.18 mg/kg、0.13 mg/kg、0.11 mg/kg、0.088 mg/kg、0.067 mg/kg。因此，提供用於治療在一個體，較佳為一人類患者，體內的腫瘤，較佳為對吉西他賓(GEM)敏感的腫瘤，的吉西他賓(GEM)，其中吉西他賓(GEM)以不超過50 mg (0.83 kg/mg)的劑量單位口服給藥，較佳小於40 mg (0.67 kg/mg)，更較佳小於20 mg (0.33 kg/mg)。於一較佳具體實施例中，吉西他賓(GEM)可以4至40 mg (0.067 mg/kg至0.67 kg/mg)的劑量單位口服給藥。在一些具體實施例中，吉西他賓(GEM)可以每個節拍式劑量不超過120 mg (2.00 mg/kg)，不超過100 mg (1.67 mg/kg)或不超過80 mg (1.33 mg/kg)口服給藥。這樣的口服劑量可以重複給藥，例如每2至4天。較佳為將吉西他賓(GEM)配製在如下所述之自乳化組合物中，較佳為(a) 溶解於一親水溶劑中的該吉西他賓(GEM)； (b) 一具有一親水-親油平衡值(HLB)值為自約8至約17且包括至少一界面活性劑之界面活性劑系統；以及(c) 一與該吉西他賓(GEM)-溶劑溶液以及該界面活性劑系統相容之親水載體。較佳地，該組合物包含至少這種界面活性劑以及聚乙二醇(PEG)，例如，如在實施例1的組合物中。較佳地，治療持續至少二或三週，或至少一個月，1至6個月，甚至幾年，例如，1至2年。在一特定的具體實施例中，該劑量以實施例6中所述之劑量方案給藥。或者，可以透過確定所需劑量方案的最大耐受劑量(MTD)(或可作為最大耐受劑量(MTD)的低估值的無DLT劑量) (如在實施例6中對於其中概述的劑量方案所做的那樣)，並選擇該最大耐受劑量(MTD)的一部分(或最高確定的無DLT劑量)作為所需方案的合適劑量，以確定吉西他賓(GEM)的合適的節拍式口服劑量。
節拍式給藥通常是指反覆劑量給藥，其通常在規定的時間進行，而無明顯中斷或「用藥假期」，無限期或持續一段時間。如本文所用，吉西他賓(GEM)的「節拍式」口服給藥代表以規則的、非中斷的方案重複給予吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)之口服製劑。這樣的行程可包括給藥頻率，例如每天三次、每日兩次、每天(QD)、每隔一天(即，Q2D)、每三天(即，Q3D)，每四天(即，Q4D)、每五天(即，Q5D)、每週、每週兩次，或每週三次給藥行程。給藥行程可以維持長達一段時間，或者根據需要以及個體能夠耐受的劑量。理想地，這樣的節拍式劑量給藥可以在延長的期間，例如數月或數年(或無限期)中發揮抗腫瘤治療作用(例如，減少、停止，或逆轉腫瘤生長)。
如本文所述，節拍式給藥的口服吉西他賓(GEM)製劑的物理形式並非關鍵。可使用任何將吉西他賓(GEM)以生物可利用形式以本文所述之量及行程遞送至該個體胃腸道的基本上任何口服劑形，例如美國公開的專利申請案第2010/0273730號中描述的任何劑型。較佳地，口服吉西他賓(GEM)製劑以含有如美國公開的專利申請案第2010/0273730號中所述之材料的膠囊形式給藥。作為一實例，這樣的材料可具有實施例1的表中所述之組成物。
將吉西他賓(GEM)口服製劑對一個體進行節拍式給藥可，例如，透過給予含有全部劑量的單一膠囊或軟膠囊、透過給予含有全部劑量的一部份的多個膠囊或軟膠囊、透過給予片劑，或透過向該個體給予液體乳劑來實現。吉西他賓(GEM)的節拍式口服給藥可作為單一療法以治療(例如，抑制生長、減小，或消除)腫瘤。吉西他賓(GEM)的節拍式口服給藥還可在另一種使用吉西他賓(GEM)或另一種抗腫瘤劑的抗腫瘤治療之前，之後或重疊時作為輔助治療來進行。舉例而言，個體可以近吉西他賓(GEM)或另一種抗腫瘤劑的最大耐受劑量(MTD)(例如，＞ 1/2 最大耐受劑量(MTD))量治療，且在停止治療後，吉西他賓(GEM)的節拍式口服給藥可以如本文所述方式進行。或者，吉西他賓(GEM)的節拍式口服給藥可以在接近最大耐受劑量(MTD)治療的同時開始，並持續超過其停止期間。作為另一種替代方案，可以進行吉西他賓(GEM)的節拍式口服給藥，且在僅發生吉西他賓(GEM)的節拍式口服給藥的一部分期間可以進行另一種抗腫瘤治療。當作為輔助治療進行吉西他賓(GEM)的節拍式口服給藥時，另一種治療可為涉及吉西他賓(GEM)或另一種抗腫瘤藥物的口服給藥的治療方法，涉及吉西他賓(GEM)或另一種抗腫瘤劑的非口服給藥(例如，靜脈內或腫瘤內注射)的治療方法，或非藥物治療方法(例如腫瘤切除手術)。
自乳化口服醫藥組合物
本文所述之主題包括用於口服給藥的吉西他賓(GEM)的自乳化醫藥(self-emulsifying pharmaceutical，SEP)組合物。除了吉西他賓(GEM)之外，自乳化醫藥(SEP)組合物還包括用於溶解吉西他賓(GEM)以形成吉西他賓(GEM)溶劑溶液的一種或多種溶劑。自乳化藥物(SEP)組合物還包括界面活性劑系統。界面活性劑系統為一種或多種表現出親水-親油平衡(hydrophilic-lipophilic balance，HLB)值約為8至約17的界面活性劑。在自乳化醫藥(SEP)組合物中，將吉西他賓(GEM)溶劑溶液以及該界面活性劑系統與一種或多種親水載體組合，該載體係與吉西他賓(GEM)溶劑溶液以及該界面活性劑系統相容。當在口服自乳化醫藥(SEP)組合物中口服給藥時，觀察到吉西他賓(GEM)具有極佳的生物利用度。令人驚訝的是，以此口服給藥的吉西他賓(GEM)之劑量可提供如本文所述之有益的腫瘤治療反應。吉西他賓(GEM)的口服自乳化醫藥(SEP)組合物也具有良好的儲存穩定性。
據此，於一方面，本發明提供了一種用於施予人類的口服自乳化醫藥組合物，其包含：
(a) 一治療有效量的吉西他賓(GEM)或吉西他賓(GEM)醫藥上可接受的鹽類，其量為當以相同的(或基本相似)自乳化醫藥(SEP)組合物口服給藥於人類時，吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的一分數(即，少於一半)；
(b) 能夠溶解該藥物或鹽類以形成吉西他賓(GEM)溶劑溶液的一種或多種溶劑；
(c) 包含一種或多種界面活性劑的界面活性劑系統，該界面活性劑系統表現出約8至約17的親水-親油平衡值(HLB)值；以及
(d) 與吉西他賓(GEM)-溶劑溶液及該界面活性劑系統相容的一種或多種親水載體。
「自乳化」乙詞在本文中以與美國專利申請案公開號2010/0273730中相同的含義使用。亦即，該術語用於描述一製劑，當該製劑與一水性介質接觸時產生細油水乳液的製劑(例如當其在溫和的機械攪拌下，如溫和攪拌或旋轉，與水在攝氏37度及1大氣壓下與水組合時)。較佳地，當該自乳化醫藥(SEP)組合物與這種水性介質接觸時，形成平均粒度小於800 nm (更佳小於400 nm、200 nm，或100 nm，例如約10 nm)的乳液。
如本文所用，「治療有效量」乙詞係指吉西他賓(GEM)的一劑量，該劑量在發揮一治療效果中是有效的，特別是在通過胃腸(gastrointestinal，GI)道壁吸收到體內後的藥物劑量，對施用該組合物的個體的對吉西他賓(GEM)敏感的腫瘤發揮可偵測到的治療性抗腫瘤效果。普通技藝者瞭解，包括在該組合物中的吉西他賓(GEM)的量因特定情況而異，包括但不限於，例如，個體的物種、大小、年齡以及狀況。
如本文所用，「醫藥上可接受的鹽類」乙詞包括，但不限於，基本上保持吉西他賓(GEM)的生物學效力與性質的酸加成鹽類。這種酸加成鹽類可與無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，以及有機酸，如醋酸、丙酸、丙酮酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、三氟乙酸等形成。
在自乳化醫藥(SEP)組合物中，使用一種或多種溶劑來溶解吉西他賓(GEM)或吉西他賓(GEM)鹽類以形成吉西他賓(GEM)溶劑溶液。較佳地，每種溶劑可以在小於100份(或30、10，或1份)溶劑中溶解約1份(重量)的吉西他賓(GEM)或鹽類。合適的溶劑之實例包括水、乙醇、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、異丙醇(isopropanol，IPA)、1,2-丙二醇(propylene glycol)、甘油、醋酸，及其組合。舉例而言，基於自乳化醫藥(SEP)組合物的重量，溶劑的量可為以約2.5%至約60% (w/w)。
自乳化醫藥(SEP)組合物的界面活性劑系統包括一種或多種界面活性劑並具有約8至約17的HLB值。本領域已知HLB值係用於根據界面活性劑的親水及親油部分之間的平衡以排序界面活性劑；HLB值越高，界面活性劑的親水性越高；HLB值越低，界面活性劑的親水性越低。在自乳化醫藥(SEP)組合物中可使用具有約8至約17的HLB值的單一界面活性劑。或者，可使用高HLB界面活性劑與低HLB界面活性劑的組合。只要界面活性劑或界面活性劑組合表現出約8至約17的HLB值，界面活性劑的確切選擇及特性就不是關鍵。適用的界面活性劑包括陽離子、陰離子及非離子界面活性劑。合適的界面活性劑的實例包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamers)、油醯基聚氧乙烯甘油酯(如，以商品名LABRAFIL™ M1944CS販售的那些)、亞油醯基聚氧乙烯甘油酯(如，LABRAFIL™ M2125CS)、辛醯己醯基聚氧乙烯甘油酯(如，Labrasol)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如，PEG 40氫化蓖麻油，以商品名CREMOPHOR™ EL或CREMOPHOR™ RH販售的那些)、聚氧乙烯烷基醚(如，以商品名BRIJ™販售的那些)、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(如，以商品名SPANS™販售的那些)、甘油單油酸酯(如，以商品名PECEOL™販售的那些)、甘油單油酸酯(如，以商品名MAISINE™ 35-1販售的那些)、中鏈甘油三酸酯、聚甘油酯油酸酯(如，以商品名PLUROL OLEIQUE™ CC497販售的那些)、月桂醯聚氧乙烯甘油酯(如，以商品名GELUCIRE™ 44/14販售的那些)、硬脂醯聚氧乙烯甘油酯(如，以商品名GELUCIRE™ 50/13販售的那些)、丙二醇二辛酸鈉(如，以商品名LABRAFAC™ PG販售的那些)、丙二醇月桂酸酯(如，以商品名LAUROGLYCOL™ FCC販售的那些)、丙二醇單月桂酸酯(如，以商品名LAUROGLYCOL™ 90販售的那些)，丙二醇辛酸酯(如，以商品名CAPRYOL™ PGMC販售的那些)，以及丙二醇單辛酸酯(如，以商品名CAPRYOL™ 90販售的那些)。這些界面活性劑可以單獨使用或組合使用，受本文所述之HLB特性的限制。更佳地，在自乳化醫藥(SEP)組合物中包括HLB值為約9至約13，更佳為約10至約12的界面活性劑。例如，自乳化醫藥(SEP)組合物可以包括聚山梨酯以及油醯基聚氧乙烯甘油酯的混合物以作為界面活性劑系統。界面活性劑系統的精確同一性及量並非關鍵，但基於自乳化醫藥(SEP)組合物的重量，系統較佳以約20%至約75% (w/w)的量存在。
自乳化醫藥(SEP)組合物包括與吉西他賓(GEM)-溶劑溶液及界面活性劑系統相容的一種或多種親水載體。本文所用的「相容性」係指親水性載體可以與吉西他賓(GEM)-溶劑溶液及界面活性劑系統混合或分散，以形成穩定的均勻溶液而無需大量混合或其它加工。較佳地，每個親水載體可與自乳化醫藥(SEP)組合物的其它組成分組合，其用量使得1份吉西他賓(GEM)或吉西他賓(GEM)鹽類與約10至10,000份(重量)的親水載體均勻組合。合適的親水載體之實例包括，聚山梨醇酯、乙醇、聚乙二醇(PEG，例如，PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG6000，或PEG8000)、甘油、1,2-丙二醇、碳酸丙烯酯(PC)，以及二甘醇單乙醚(如，以商品名TRANSCUTOL™ HP販售的那些)。基於自乳化醫藥(SEP)組合物的重量，親水載體的量較佳為約2%至約60% (w/w)。
自乳化醫藥(SEP)組合物可任選地包括其它組分，例如抗氧化劑(例如D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，TPGS)。較佳將自乳化醫藥(SEP)組合物的pH值調節至pH高於吉西他賓(GEM)的解離常數(pKa)(即，高於pH 4.0)，例如pH值為5-8。
應選擇(例如，依經驗地)自乳化醫藥(SEP)組合物的成分及用量，以在儲存期間表現出良好的穩定性，這特別是指在選定的存儲期間，例如一個、三個、六個，或十二個月的期間，沒有實質的相分離、材料沉澱、質地變化，或其中所含的吉西他賓(GEM)的降解。「吉西他賓(GEM)沒有明顯的降解」係指在保存於選定的期間內在組合物中變為無治療活性的吉西他賓(GEM)的量小於原始量的約20%，較佳小於約10%。
於一些具體實施例中，一種或多種溶劑及親水載體特別一起以約25%至約65% (w/w)，更特別是約40%至約60% (w/w)，甚至更特別地約50% (w/w)的量呈現，基於本發明的醫藥組合物的重量。特定而言，在本發明的醫藥組合物，溶劑及親水載體以約1 : 0.1至約1 : 9的重量比存在。更特定而言，若本發明的醫藥組合物為口服溶液之形式，則在本發明的醫藥組合物中，溶劑與親水載體的重量比為約1 : 0.1至約1 : 2；且若本發明的醫藥組合物為膠囊形式，則在本發明的醫藥組合物中，溶劑與親水載體的重量比約為1 : 1至約1 : 9。另一方面，親水載體與界面活性劑系統特別一起以約50%至約95% (w/w)，更特別地約65%至約85% (w/w)，甚至更特別地約75% (w/w)的量呈現，基於本發明的醫藥組合物的重量。特定而言，親水載體與界面活性劑系統以約1 : 0.3至約1 : 32.5，更特定地約1 : 1至約1 : 20，甚至更特定地約1 : 1.5重量比的比例存在於本發明的醫藥組合物中。
於一具體實施例中，在本發明的醫藥組合物中，溶劑、親水載體以及界面活性劑系統係以約2：3：4.5的重量比存在。
於某一具體實施例中，本發明的自微乳化醫藥組合物包含吉西他賓或其醫藥上可接受的鹽類、水、甘油、PEG、聚山梨醇酯，以及油醯基聚氧乙烯甘油酯。在一特定實施例中，基於醫藥組合物的重量，吉西他賓以約2.00% (w/w)的量存在；基於醫藥組合物的重量，水的存在量為約20.00% (w/w)；基於醫藥組合物的重量，甘油與PEG一起的存在量為約32.30% (w/w)；且基於醫藥組合物的重量，聚山梨醇酯與油醯基聚氧乙烯甘油一起的存在量為約45.70% (w/w)。
於某一具體實施例中，本發明的自乳化醫藥組合物包含吉西他賓或其醫藥上可接受的鹽類、水、丙二醇、PEG、聚山梨醇酯，以及油醯基聚氧乙烯甘油酯。在一特定實施例中，基於醫藥組合物的重量，吉西他賓以約2.00% (w/w)的量存在；基於醫藥組合物的重量，水的存在量為約20.00% (w/w)；基於醫藥組合物的重量，丙二醇與PEG一起的存在量為約32.30% (w/w)；且基於醫藥組合物的重量，聚山梨醇酯與油醯基聚氧乙烯甘油酯一起的存在量為約45.70% (w/w)。
於某一具體實施例中，本發明的自乳化醫藥組合物包含吉西他賓或其醫藥上可接受的鹽類、水、甘油、PEG、聚山梨醇酯、油醯基聚氧乙烯甘油酯以及TPGS。於一特定實施例中，基於該醫藥組合物的重量，吉西他賓以約1.98% (w/w)的量存在；基於該醫藥組合物的重量，水的存在量為約19.8% (w/w)；基於該醫藥組合物的重量，甘油與PEG一起的存在量為約31.98% (w/w)；基於該醫藥組合物的重量，聚山梨醇酯及油醯基聚氧乙烯甘油一起的存在量為約45.25% (w/w)；且基於該醫藥組合物的重量，TPGS的存在量為約0.99%(w/w)。
本發明的醫藥組合物可以任何口服可接受的劑型口服給藥，包括，但不限於，膠囊、片劑、粉末或包衣顆粒，其可視需要包含本領域已知的醫藥賦形劑，例如，黏合劑、填充劑、填充劑/黏合劑、吸附劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑及其類似物。
在本發明的某些具體實施例中，將該醫藥組合物包封在密封的軟或硬膠囊中。膠囊可為溶解在腸胃(GI)道的特定區域中的任何已知的類型，例如，在腸胃道的特定區域中釋放其內容物。這種膠囊的實例為腸溶包衣的軟的或硬的明膠膠囊。如已知的腸溶衣被塗覆有抵抗胃液溶解但在腸中分解的物質或物質的組合。
本文所述之自乳化醫藥(SEP)組合物可以通過使用本技術領域通常使用的任何標準方法將吉西他賓(GEM)與一種或多種溶劑、一種或多種親水載體，以及界面活性劑系統混合來製備。於一些具體實施例中，首先將吉西他賓(GEM)與一種或多種溶劑以及一種或多種親水載體混合，然後與界面活性劑系統進一步混合。下面的實施例描述了製備的細節。
Innopharmax公司的美國專利申請案公開號2010/0273730描述了吉西他賓(GEM)的自乳化醫藥(SEP)組合物(參見，例如，該公開的「製劑IV」)，並且調節以提供節拍式劑量的這些製劑可以被用於本文所述之方法。
實施例
現參照以下實施例描述本發明之主題。這些實施例僅是為了說明的目的而提供的，且主題不限於這些實施例，而是包括本文提供之教導的結果的所有變化。
在實施例中使用以下縮寫：
「GEM」係指吉西他賓。
「5FU」係指5-氟尿嘧啶。
「Q3D」具有每三天的傳統含義。
「Q2D」具有每兩天的傳統含義。
「GEMORAL」係指如本文所述之配製用於口服給藥的吉西他賓(GEM)的自乳化製劑。
實施例1
GEMORAL的製備
本文所述之GEMORAL組合物具有以下組成份，表示為用於每單位劑量含有80 mg吉西他賓(GEM)游離鹼之製劑的每單位劑量的量：
本文所述之GEMORAL組合物製備如下。稱量甘油與PEG400，並在一無蓋容器中充分混合，使其在液體表面形成可見渦流。至少混合到組成分不再各別區分。對該溶液，將指定量的吉西他賓(GEM) HCl逐漸加入甘油/ PEG400混合物中，同時繼續混合約5分鐘，並在加入後持續混合至少約15分鐘。 在連續混合的同時，通過加入5N NaOH將混合物的pH值調節至6.00 ± 0.10。在繼續攪拌的同時將水加入混合物中。繼續攪拌10分鐘，然後停止。在室溫(約攝氏20度)下，使用大約為室溫的試劑進行所有步驟，無需施加溫度控制。
在攝氏30度下將LABRAFIL® 以及TWEEN® 80 (界面活性劑)結合並混合至呈現出均勻狀，足以使得在液體表面形成可見渦流。在連續混合的同時，將含有吉西他賓(GEM) HCl的混合物與界面活性劑混合物結合，並在將混合物的溫度控制在攝氏30度時繼續混合30分鐘，然後混合停止，並將結合混合物(GEMORAL組合物)包裝(例如，在小瓶中)並儲存(例如，在攝氏20-25度)。
對於一些實驗，將GEMORAL組合物包裝並儲存在各自的小瓶中，每個小瓶中含有約4.6克GEMORAL組合物。對於其他實驗，在使用前以批量儲存大量的GEMORAL組合物。GEMORAL製劑適合包含在各種劑型中，包括軟膠劑型的膠囊。例如，含有40 mg吉西他賓(GEM)(游離鹼基)的GEMORAL製劑的量可以單獨引入或與其它賦形劑混合到用於口服給藥的軟膠囊中。
為了製備用於本文所述之異種移植小鼠研究中使用的劑量溶液(1與0.3 mg/ml基於游離鹼的吉西他賓(GEM))，將上述GEMORAL製劑置於室溫(約攝氏25度)，並與去離子水在室溫下攪拌結合。
為了製備10 mg/kg吉西他賓(GEM)口服給藥溶液，6.289克的1.6 mg/kg GEMORAL溶液(透過以去離子水稀釋80 mg GEMORAL製劑製得，得到含有1.6 mg/ml以游離鹼基為基礎之吉西他賓(GEM)的組合物)與10毫升容量瓶中的水合併。攪拌後，體積達到10.0毫升(以產生1 mg吉西他賓(GEM)/ml溶液)，且在製備4小時內，基於個體小鼠體重將該溶液口服施予各異種移植小鼠。
為了製備3 mg/kg 吉西他賓(GEM)口服劑型溶液，將1.887克的1.6 mg/kg GEMORAL溶液與10毫升容量瓶中的水混合。攪拌後，體積達到10.0毫升(以產生0.3 mg吉西他賓(GEM)/ml溶液)，並將該溶液在製備4小時內基於各個小鼠體重口服給予各異種移植小鼠。
實施例2
高劑量吉西他賓(GEM)注射及/或GEMORAL給藥在人類膽管癌異種移植小鼠模型中的體內功效。
本實施例描述了一項研究，研究吉西他賓對被異種移植了來自人類患者的部分膽管癌之小鼠的影響。該異種移植小鼠接著以五種治療方案之一進行治療，並觀察結果。
為了製備研究中使用的異種移植小鼠，將獲自人類患者的原發性人類膽管癌細胞的片段注射到「庫存」雄性BALB/c裸鼠中。隨後，從「庫存」小鼠收穫腫瘤片段(直徑約2-3毫米)，皮下接種到其他雄性BALB/c裸鼠的右側腹部。然後觀察接種的小鼠的腫瘤發展，且當其腫瘤體積達到約180立方毫米時，選擇40隻這樣的小鼠以含括在研究中(通過將腫瘤長度乘以1/2(腫瘤寬度平方)來評估體積(即，L×W2 /2)，以卡尺測量長度及寬度)。將小鼠分成5組，每組8隻，用於研究，每組中的所有小鼠具有大致相同大小的腫瘤。首次給予小鼠藥劑的日期被指定為該研究的「第1天」，且該研究持續進行了76天。將小鼠分為第1、2、3、4，及5組。各組小鼠進行相同的處理。
在研究的第1、4、7，以及10天(即Q3D×4)，將第1組的小鼠以腹膜內注射60 mg/kg的吉西他賓(GEM)，此後不進一步治療。
在研究的第1、4、7，以及10天(即Q3D×4)，將第2組的小鼠腹膜內注射60 mg/kg的吉西他賓(GEM)。從研究的第13天開始，直到研究結束時，每隔一天(即Q2D×32)將在GEMORAL組合物中的10 mg/kg吉西他賓(GEM)口服給予小鼠 (以下稱為「10 mg/kg GEMORAL」)。
在研究的第1、4、7，以及10天(即Q3D×4)，第3組的小鼠以腹膜內注射60 mg/kg的吉西他賓(GEM)。從本研究的第1天開始，直到研究結束時，每隔一天(即Q2D×38)將10 mg/kg GEMORAL口服給予小鼠。
從本研究的第1天開始，直到研究結束時，每隔一天(即Q2D×38)將10 mg/kg GEMORAL口服給予第4組小鼠。
第5組小鼠為對照組，未給予吉西他賓(GEM)。在研究的第1、4、7，以及10天(即Q3D×4)，小鼠以腹膜內注射鹽水。從本研究的第13天開始，直到研究結束時，每隔一天(即Q2D×32)將經蒸餾的去離子水口服給予小鼠。
研究持續直至第76天為止，觀察各組小鼠的體重減輕之情形。針對第1組及第2組中的每組，8隻小鼠中的4隻在第76天死亡(「死亡」包括已死亡的小鼠且顯示腫瘤大小＞ 1000立方毫米的小鼠)。研究中使用的小鼠的存活率如圖2所示。針對第3組，8隻小鼠中的6隻在第10天死亡。針對第4組，治療耐受性良好，所有小鼠存活至第76天(在對照組第5組中，相較之下，所有小鼠約在第62天死亡)。
如圖1所示，與第5組的對照小鼠相比，來自第1、2、3，以及4組中的每一組的小鼠表現出顯著的腫瘤消退(即抗腫瘤反應)。
各種治療對腫瘤體積的影響如圖1所示。與載劑組(第5組)相比，第1、2、3，以及4組的小鼠顯示出顯著的抗腫瘤反應。與載劑處理相比，在不同的研究天數上的反映出抗腫瘤反應的數值(T/C%，以對照組{第5組}中平均腫瘤體積與治療組平均腫瘤體積的比值計算，以百分比表示)如表1所示。在第14天時，第1組小鼠(即吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)，60 mg/kg Q3D×4；累積劑量 = 240 mg/kg)顯示出顯著的抗腫瘤反應(T/C = 52%)。在第14天時，第2組及第4組的小鼠表現出相似的反應(T/C值為58%及57%)；值得注意的是，到第14天，第4組的吉西他賓(GEM)的累計劑量僅為第1組的25%。
第1組中的動物在第1組中完成計劃給藥後(即在第11天之後)顯示出顯著的腫瘤生長。相反地，第2組及第4組的動物從第42至76天的腫瘤體積顯示比第0天的原始腫瘤體積小。GEMORAL作為單一藥劑或接著以吉西他賓(GEM)-最大耐受劑量(MTD)治療後，與載劑治療相比產生顯著的抗腫瘤反應(T/C = 3%，第2組及第4組，P ＜0.05，第76天)。此外，自第42至76天，第2組及第4組的腫瘤體積顯示比最大耐受劑量(MTD)方案處理的小鼠(第1組)更加抑制腫瘤生長(p ＜0.05)。
表1. 治療的抗腫瘤反應與源自患者的膽管癌異種移植物。
除了注射吉西他賓(GEM)外並接受GEMORAL的腫瘤異種移植小鼠(第2及3組)，或單獨接受GEMORAL的腫瘤異種移植小鼠(第4組)，比單獨接受注射吉西他賓(GEM)的小鼠(第1組)顯示出更大程度的腫瘤消退。在研究前十天接受口服及注射吉西他賓(GEM)的小鼠比僅接受注射藥物的小鼠顯示出較高的死亡率(潛在的藥物毒性作用)。直到研究結束時，僅接受口服吉西他賓(GEM)的小鼠的死亡率低於僅注射或口服加注射藥物的小鼠的死亡率。
這些結果顯示，口服節拍式吉西他賓(GEM)，與注射吉西他賓(GEM)一起或沒有注射吉西他賓(GEM)，可以有效地用於誘導至少膽管癌的消退。
實施例3
高劑量吉西他賓(GEM)注射及/或GEMORAL給藥對人類膽管癌的第二異種移植小鼠模型中的體內功效。
實施例3為一種研究，研究吉西他賓(GEM)對被異種移植了人類膽管癌細胞株HuCCT1細胞之小鼠的作用。該異種移植小鼠接著以五種治療方案之一進行治療，並在為期90天的研究中觀察結果。
為了製備本研究中使用的異種移植小鼠，將1×106 個HuCCT1人類膽管癌細胞皮下移植到6週齡雄性BALB/c裸鼠的右側。每週觀察一次腫瘤生長，通過卡尺測量腫瘤體積為L×W2 /2。然後觀察異種移植小鼠的腫瘤發展，當其腫瘤體積達到約124立方毫米時，選擇了40隻這樣的小鼠以含括於本研究中。將小鼠分為5組，每組8隻，用於研究。小鼠第一次給藥的日期被指定為該研究的「第0天」，且該研究持續了90天。
在研究的第0、3、6，以及9天(即Q3D×4)，將第1組小鼠以腹膜內注射60 mg/kg的吉西他賓(GEM)，此後不進一步治療。
在研究的第0、3、6，以及9天(即Q3D×4)，將第2組小鼠以腹膜內注射60 mg/kg的吉西他賓(GEM)。從研究的第13天開始，直到研究結束，每隔一天(即Q2D×40)將在GEMORAL組合物中的10 mg/kg吉西他賓(GEM)(以下稱為「10 mg/kg GEMORAL」)以口服給予小鼠。
在研究的第0、3、6，以及9天(即Q3D×4)，將第3組小鼠以腹膜內注射60 mg/kg的吉西他賓(GEM)。從研究的第1天開始，直到研究結束，每隔一天(即Q2D×46)將10 mg/kg GEMORAL以口服給予小鼠。
從研究的第1天開始，直到研究結束，每隔一天(即Q2D×46)將10 mg/kg GEMORAL口服給予第4組小鼠。
第5組小鼠為對照組，未給予吉西他賓(GEM)。在研究的第0、3、6，以及9天(即Q3D×4)對小鼠以腹膜內注射鹽水。從研究的第13天開始，直到研究結束時，每隔一天(即Q2D×40)將經蒸餾的去離子水口服給予小鼠。
研究持續到第90天，觀察各組小鼠體重減輕之情形。在第3組中，所有小鼠在第12天失去超過20%的體重。所有其他治療組(即，第1、2，以及4組)則能耐受該治療，以如圖4所示之存活率作為指標。使用Kaplan-Maier分析計算存活率，且在第90天的存活率為：第1組為50% (4/8隻小鼠)，第2組為87.5% (7/8隻小鼠)、第3組為0% (0/8隻小鼠)，第4組為87.5% (7/8隻小鼠)，以及第5組為37.5% (3/8隻小鼠)。第1、2、3、4，以及5組中小鼠的平均存活時間(mean survival time，MST)為69、＞ 90、8、＞ 90，以及79天，第2組及第4組小鼠的平均存活時間(MSTs)與載劑治療小鼠(第5組)相比略有延長，第1、3、5組小鼠的平均存活時間(MST)差異無統計學意義。
如圖3所示，與第5組的對照小鼠相比，第1、2、3，以及4組中的每一組小鼠顯示出顯著的腫瘤消退(即抗腫瘤反應)。在不同研究日數中，反映抗腫瘤反應的數值，與載劑處理組(T/C%)相比列於表2。第1、2，以及4組的小鼠從第6天至第30天，從第6天至第90天，以及從第12天至第76天，分別顯示出顯著的抗腫瘤反應，且各組最大腫瘤生長抑制值分別為第1組在第27天為47%，第2組在37天為27%，第4組在第37天為36%。值得注意的是，到了第12天，第4組吉西他賓(GEM)的累積劑量僅為第1組的25%。
表2. 治療的抗腫瘤反應對HuCCT1膽管癌異種移植物。
在本研究中，我們發現以腹膜內注射大約為最大耐受劑量(MTD)的吉西他賓(GEM)可顯著抑制體內膽管癌腫瘤生長，無論是否與注射一起或在注射之後給予節拍式口服劑量的吉西他賓(GEM)；在沒有吉西他賓(GEM)注射的情況下，口服節拍式吉西他賓(GEM)亦可顯著抑制體內膽管癌腫瘤生長。然而，在吉西他賓(GEM)注射停止後，吉西他賓(GEM)注射沒有繼續表現出顯著的抗腫瘤活性，如在第30天後在第1組的小鼠中觀察到的腫瘤生長所示。腫瘤復發已知至少有時候會發生在臨床化療上，且這些數據似乎反映了這種經驗。我們評估口服節拍式吉西他賓(GEM)結合胃腸外吉西他賓(GEM)治療是否可以有較長時間的抑制腫瘤生長。結果表明，至少在第34至58天時，相對於注射吉西他賓(GEM)單藥治療，口服節拍式吉西他賓(GEM)結合胃腸外吉西他賓(GEM)治療顯著延長腫瘤生長抑制。此外，口服節拍式吉西他賓(GEM)單一療法(即第4組)或接著以腸胃外吉西他賓(GEM)治療(即第2組)，與載劑處理組相比產生顯著的抗腫瘤活性，直到分別至少在第76天及第90天。此外，口服節拍式吉西他賓(GEM)單藥治療，不論是作為單一療法或接著以胃腸外吉西他賓(GEM)治療，與載體治療組相比顯著延長了存活時間。
總之，本實施例中顯示的結果表明，口服節拍式吉西他賓(GEM)單一療法，不論是作為單一療法或接著以胃腸外吉西他賓(GEM)治療，可抑制HuCCT1膽管癌腫瘤生長並體內延長的存活時間，這表明這些療法可提供至少對於膽管癌和其他對吉西他賓(GEM)敏感的腫瘤的一種新的治療方法。
實施例4
高劑量吉西他賓(GEM)注射及/或GEMORAL給藥對人類胰腺癌的異種移植小鼠模型中的體內功效
實施例4為一種研究，研究吉西他賓(GEM)對被異種移植了人類胰腺癌細胞株CFPAC-1細胞之小鼠的作用。該異種移植小鼠接著以六種治療方案之一進行治療，並在為期91天的研究中觀察結果。
為了製備本研究中使用的異種移植小鼠，將1×106 個人類CFPAC-1胰腺癌細胞皮下移植到6週齡雄性BALB/c裸鼠的右側。每週觀察一次腫瘤生長，通過卡尺測量腫瘤體積為L×W2 /2。然後觀察異種移植小鼠的腫瘤發展，當其腫瘤體積達到約141立方毫米時，選擇48隻這樣的小鼠含括在本研究中。將小鼠分成6組，每組8隻，用於研究。小鼠第一次給藥的日期被指定為研究的「第0天」，研究持續了91天。
第1組小鼠在第0天及之後每三天直到第66天(即Q3D×23)以腹膜內注射120 mg/kg的吉西他賓(GEM)，此後不進一步治療。
在研究的第0、3、6，以及9天(即Q3D×4)，將第2組的小鼠以腹膜內注射120 mg/kg的吉西他賓(GEM)。從研究的第12天開始，每隔一天(即Q2D×28)直到第66天，將在GEMORAL組合物中10 mg/kg吉西他賓(GEM)(以下稱為「10 mg/kg GEMORAL」)口服給予小鼠；之後不再進一步治療小鼠。
在研究的第0、3、6，以及9天(即Q3D×4)，將第3組小鼠以腹膜內注射120 mg/kg的吉西他賓(GEM)。從研究的第12天開始，直到第66天，每天(即QD×55)將在GEMORAL組合物中的3 mg/kg吉西他賓(GEM) (以下稱為「3mg/kg GEMORAL」)以口服給予小鼠；之後不再進一步治療小鼠。
在研究的第0天開始，直到研究結束時，第4組的小鼠每天(即QD×92)口服3 mg/kg GEMORAL。
在研究的第0天開始，直到研究結束時，第5組的小鼠每隔一天(即Q2D×46)口服10 mg/kg GEMORAL。
第6組小鼠為對照組，未給予吉西他賓(GEM)。在研究的第0、3、6，以及9天(即Q3D×4)對小鼠以腹膜內注射鹽水。從研究的第13天開始，直到研究結束時，每隔一天(即Q2D×28)將經蒸餾的去離子水口服給予小鼠。
研究持續到第91天。研究中使用之小鼠的存活率如圖6所示。使用Kaplan-Maier分析評估存活率(「死亡」包括已死亡的小鼠且顯示腫瘤大小＞ 2500立方毫米的小鼠)。第1、2、3、4、5，以及6組小鼠的MST分別為＞ 91、＞ 91、＞ 91、53.5、91、60天。與載劑處理(第6組)相比，第1、2、3，以及5組小鼠的MST略微延長。第4組及載劑組(第6組)小鼠的MST差異無統計學意義。
每組中的小鼠的腫瘤生長如圖5所示。與載劑處理(第6組)相比，第1、2、3、4，以及5組中的每一組小鼠從第14天到第91天顯示出顯著的抗腫瘤反應。各組觀察到的最大抗腫瘤反應在：第1組小鼠在第81天(T/C 0%)，第2組小鼠在第39天(T/C 0.8%)，第3組小鼠在第67天 (T/C 0%)，第4組小鼠在第74天(T/C 0.1%)，以及第5組小鼠在第77天(T/C 3%)。此外，與載劑處理組(第6組)小鼠的腫瘤體積相比，治療1-2週後，各治療組的小鼠均呈現腫瘤消退。在幾組治療組中的至少一些小鼠是無腫瘤的：第1組小鼠在第44-91天(在第91天6/8隻小鼠無腫瘤)，第2組小鼠在第32-91天(在第91天6/8隻小鼠無腫瘤)，第3組小鼠在第28-91天(在第91天5/8隻小鼠無腫瘤)，以及第4組小鼠在第39-91天(在第91天2/8隻小鼠無腫瘤)。
一些小鼠顯示部分反應率，表示觀察到腫瘤體積(相對於親本腫瘤體積)至少降低30%。這些小鼠的比例在第3組中為13% (1/8小鼠)，第4組中為25% (2/8小鼠)，第5組中為38% (3/8小鼠)。
在本研究中，我們發現口服節拍式給藥吉西他賓(GEM)、腹膜內注射近最大耐受劑量(MTD)的吉西他賓(GEM)，以及這些療法的組合表現出對異種移植入小鼠的人類胰腺癌細胞株的體內功效。這些數據表示這些治療可用於治療人類的胰腺癌。
實施例5
5-氟尿嘧啶注射後接著施用GEMORAL對異種移植人類胰腺癌的小鼠模型的體內功效。
使用5-氟尿嘧啶(5FU)注射的胰腺癌單一療法是已知的。然而，一些胰腺腫瘤對5FU治療沒有反應(或沒有強烈反應)。我們以使用異種移植模型來研究以口服節拍式施用吉西他賓(GEM)作為二線治療在5FU非反應性胰腺腫瘤中的效果。
為了製備本研究中使用的異種移植小鼠，將1×106 個人類CFPAC-1胰腺癌細胞皮下移植到6週齡雄性BALB/c裸鼠的右側。每週觀察一次腫瘤生長，通過卡尺測量腫瘤體積為L×W2 /2，當腫瘤體積達到約131立方毫米時，選擇小鼠包括在研究中。 將小鼠分成四組，每組6-8隻小鼠進行研究。小鼠第一次給藥的日期被指定為該研究的「第0天」，並且繼續研究112天。
在研究的第0天開始，直到研究結束，第1組小鼠每隔一天(即Q2D×56)口服施用10 mg/kg GEMORAL。
第2組小鼠以20 mg/kg 5FU每週三次進行腹膜注射，從第0天開始並繼續進行至研究的前9週。從研究的第63天開始，直到研究結束，每隔一天(即Q2D×25)將10 mg/kg GEMORAL口服給予小鼠。
第3組的小鼠以20 mg/kg的5FU每週三次進行腹膜內注射，從第0天開始並繼續進行至研究的前3週。 從研究的第21天開始，直到研究結束，每隔一天(即Q2D×46) 將10 mg/kg GEMORAL口服給予小鼠。
第4組的小鼠為對照組，未給予5FU或吉西他賓(GEM)。在研究的第0、3、6，以及9天(即Q3D×4)腹膜內注射鹽水。從研究的第13天開始，直到研究結束，每隔一天(即Q2D×51)將經蒸餾的去離子水口服給予小鼠。
研究持續至第112天。研究中使用之小鼠的存活率如圖8所示，並使用Kaplan-Maier分析進行評估存活率(「死亡」包括已經死亡的小鼠以及顯示腫瘤大小 ＞ 2500立方毫米的小鼠)。第1、2、3，以及4組中小鼠的MST分別為 ＞ 112、＞ 112、＞ 112，以及60天。與載劑處理(第4組)相比，第1、2，以及3組中的小鼠的MST略微延長。
各組中小鼠的腫瘤生長如圖7所示。第1、2，以及3組每一組中的小鼠與載劑處理(第4組)相比顯示出顯著的抗腫瘤反應，第1組為第11-112天，第2組為第74-112天，第3組為第32-112天。各組觀察到最大抗腫瘤反應在：第1組小鼠為第77天(T/C 3%)，第2組小鼠為第105天(T/C 39%)，第3組小鼠為第112天(T/C 8%)。
在第2組及第3組的小鼠中沒有觀察到因為5FU治療而造成的顯著抗腫瘤反應。然而，在開始GEMORAL給藥後不久可觀察到因為口服節拍式吉西他賓(GEM)的抗腫瘤反應(具有顯著不同於載劑治療小鼠的抗腫瘤反應，至少第2組在第74天開始，第3組在第32天開始)。
在第112天時，第3組的其中一隻小鼠無腫瘤。
這些結果表示，口服節拍式吉西他賓(GEM)給藥可作為5FU治療的胰腺癌的二線治療，或用於對5FU治療無反應的這類癌症的初級治療。
實施例6
測定在人類患者體內節拍式劑量選擇的GEMORAL的最大耐受劑量(MTD)
劑量遞增研究在3至6名人類患者(平均體重約60公斤)的連續群組中進行，以試圖確定在GEMORAL製劑中口服給藥的吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)。在所研究的劑量範圍內，GEMORAL未觀察到DLT。這些實驗顯示，在GEMORAL製劑中口服給藥的吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)在所研究的給藥方案中大於80 mg劑量(相當於1.33 mg/kg)。
在這些研究的第一階段中，將GEMORAL以劑量為2、5、10、20、30、40、50、60、70、80 mg吉西他賓(GEM)之一者(表現在吉西他賓(GEM)游離鹼基的基礎上)口服給予個別人類患者(相當於0.033 mg/kg、0.083 mg/kg、0.17 mg/kg、0.33 mg/kg、0.50 mg/kg、0.67 mg/kg、0.83 mg/kg、1.00 mg/kg、1.17 mg/kg、1.33 mg/kg)。在21天研究週期的第1、3、5、8、10，以及12天(即總共6個劑量)下，向每位患者口服給藥所選擇的劑量。在每群組中，個體對給藥方案的耐受性良好。對於任何劑量組，任何患者都未產生DLT。因此，最大耐受劑量(MTD)未被鑑定出來，但可確定80 mg為該給藥方案的安全劑量。
評估一種GEMORAL的開放性、多中心研究，該研究為在晚期膽道癌患者中在初級化療後施用GEMORAL，或GEMORAL與化療結合施用。本研究包含2個部分：劑量遞增階段(第1部分)以及劑量擴張階段(第2部分)。
在第1部分及第2部分中，符合條件的患者將在21天週期的第1、3、5、8、10、12、15、17，以及19天被指定以軟膠囊劑型口服GEMORAL (每個週期9個劑量)。週期之間不會有差距，即下一個週期將在上一週期的第21天之後的隔天立即開始(即第二個週期開始為總體的第22天)，但不允許進行連續兩天施用劑量；每一劑量之間至少隔有一天。
第1部分：劑量遞增階段(階段1b)
研究的第1部分將按照預定劑量含量的3 + 3劑量遞增方案。將有3至6名患者的連續群體，每組患者每群體增加劑量為40 mg (0.67 mg/kg)、80 mg (1.33 mg/kg)，以及120 mg (2.00 mg/kg)。不會有組內患者劑量升高的情形。週期1 (21天)被定義為劑量限制毒性(dose limiting toxicity，DLT)評估期。若在劑量升高至120 mg (2.00 mg/kg)後未確定最大耐受劑量(MTD)，則也可評估100 mg (1.67 mg/kg)的中間劑量含量。若評估中間劑量含量，最多可以該劑量含量登記6名額外的患者。
第2部分：劑量擴張階段(階段2)
測試的最高劑量含量的GEMORAL軟膠囊劑型，其中群體中經歷DLT的六名患者中少於兩名的劑量含量將在本研究的第二部分中擴大。此外，由於第1部分中選擇的最高劑量含量可能導致治療期間的累積毒性，所以下列最低劑量含量低於第1部分評估的最高劑量含量，其中6名經歷DLT的患者中的至少兩名患者也將在第2部分擴大進行評估。若在研究的第1部分沒有確定最大耐受劑量(MTD)，則第2部分使用的兩個劑量含量將為120 mg (2.00 mg/kg)以及80 mg(1.33 mg/kg)，或者若在第1部分中評估了100 mg (1.67 mg/kg)的中等劑量，則第2部分使用的兩個劑量含量將為120 mg (2.00 mg/kg)以及100 mg (1.67 mg/kg)。
本文引用的每個專利、專利申請案及出版物的公開內容皆透過引用方式整體併入本文。
雖然已經參考特定具體實施例而公開本發明之主題，但顯而易見的是，本領域技術人員可以設計出其它具體實施例及變型，而不脫離本文所述之主題的真實精神和範圍。所附申請專利範圍包括所有這些具體實施例及等同變化。
無
圖1為已被異種移植來自患者之人類膽管癌之動物的腫瘤體積對時間變化的曲線圖。更多細節被描述於實施例2中。
圖2為實施例2中所述之研究的動物的存活率圖。
圖3為已被異種移植人類膽管癌細胞株HuCCT1之動物的腫瘤體積對時間變化的曲線圖。更多細節被描述於實施例3中。
圖4為實施例3中所述之研究的動物的存活率圖。
圖5為已被異種移植人類胰腺癌細胞株CFPAC-1之動物的腫瘤體積對時間變化的曲線圖。更多細節被描述於實施例4中。
圖6為實施例4中所述之研究的動物的存活率圖。
圖7為已被異種移植人類胰腺癌細胞株CFPAC-1之動物的腫瘤體積對時間變化的曲線圖。更多細節被描述於實施例5中。
圖8是實施例5中所述之研究的動物的存活率圖。
無
無

Claims (55)

  1. 一種在物種的個體中治療對吉西他賓敏感的腫瘤之方法，該方法包含對該個體口服給藥一劑型，該劑型包含在製劑中的治療有效量的吉西他賓(gemcitabine，GEM)，該製劑在口服攝入時以生物可利用形式釋放少於該物種對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)的一半。
  2. 如請求項1之方法，其中該製劑於攝氏37度下在溫和機械攪拌下與水性介質接觸時自發形成乳劑。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該製劑在該個體的胃腸道內自發形成乳劑。
  4. 如請求項3之方法，其中該製劑包含： (a) 溶解於親水溶劑中的該吉西他賓(GEM)； (b) 具有親水-親油平衡值(hydrophilic-lipophilic balance，HLB)值為自約8至約17且包括至少一界面活性劑之界面活性劑系統；以及 (c) 與該吉西他賓(GEM)-溶劑溶液以及該界面活性劑系統相容之親水載體。
  5. 如請求項1至4項中任一項之方法，進一步包含將該劑型多次給藥於該個體。
  6. 如請求項5之方法，其中該劑型的連續給藥之間隔不超過三天。
  7. 如請求項5之方法，其中該劑型的連續給藥之間隔不超過二天。
  8. 如請求項5之方法，其中該劑型的連續給藥之間隔小於將吉西他賓(GEM)給藥於該個體的最大耐受劑量(MTD)之正常間隔。
  9. 如請求項1至8項中任一項之方法，其中該製劑釋放該物種的最大耐受劑量(MTD)的一分數，該分數不大於選自由1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/10、1/12、1/15、1/20，以及1/40所組成之群組的一分數。
  10. 如請求項1至9項中任一項之方法，其中該劑型為膠囊。
  11. 如請求項10之方法，其中該劑型為軟膠囊。
  12. 如請求項1至11項中任一項之方法，其中該劑型包含吉西他賓(GEM)或吉西他賓(GEM)之醫藥上可接受的鹽類、水、甘油、PEG、聚山梨醇酯，以及油醯基聚氧乙烯甘油酯。
  13. 如請求項1至12項中任一項之方法，其中該個體為人類。
  14. 如請求項13之方法，其中該腫瘤係選自由乳腺、膀胱、胰腺、膽管，以及非小細胞肺腫瘤所組成之群組。
  15. 一種在人類患者中誘導對吉西他賓(GEM)敏感的腫瘤消退之方法，該方法包含對該患者口服給藥在製劑中的治療有效量的吉西他賓(GEM)，該製劑在口服攝入時以生物可利用形式釋放少於該患者對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的一半。
  16. 如請求項15之方法，其中該製劑於攝氏37度下在溫和機械攪拌下與水性介質接觸時自發形成乳劑。
  17. 如請求項15或16之方法，其中該製劑在該個體的胃腸道內自發形成乳劑。
  18. 如請求項17之方法，其中該製劑包含： (a) 溶解於親水溶劑中的該吉西他賓(GEM)； (b) 具有親水-親油平衡值(HLB)為自約8至約17且包括至少界面活性劑之界面活性劑系統；以及 (c) 與該吉西他賓(GEM)-溶劑溶液以及該界面活性劑系統相容之親水載體。
  19. 如請求項15至18項中任一項之方法，進一步包含將該劑型多次給藥於該個體。
  20. 如請求項15至18項中任一項之方法，其中該製劑釋放該物種的最大耐受劑量(MTD)的一分數，該分數不大於選自由1/3、1/4、1/5、1/7、1/10、1/12、1/15，以及1/20所組成之群組的一分數。
  21. 如請求項15至18項中任一項之方法，其中該劑型包含吉西他賓(GEM)或一吉西他賓(GEM)之醫藥上可接受的鹽類、水、甘油、PEG、聚山梨醇酯，以及油醯基聚氧乙烯甘油酯。
  22. 如請求項15至18項中任一項之方法，其中該腫瘤係選自由乳腺、膀胱、胰腺、膽管，以及非小細胞肺腫瘤所組成之群組。
  23. 一種在人類患者中抑制腫瘤生長之方法，該方法包含對該患者口服給藥在製劑中的治療有效量的吉西他賓(GEM)，該製劑在口服攝入時以生物可利用形式釋放少於該患者對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的一半。
  24. 如請求項23之方法，其中該製劑於攝氏37度下在溫和機械攪拌下與水性介質接觸時自發形成乳劑。
  25. 如請求項23或24之方法，其中該製劑在該個體的胃腸道內自發形成乳劑。
  26. 如請求項25之方法，其中該製劑包含： (a) 溶解於親水溶劑中的該吉西他賓(GEM)； (b) 具有親水-親油平衡值(HLB)為自約8至約17且包括至少界面活性劑之界面活性劑系統；以及 (c) 與該吉西他賓(GEM)-溶劑溶液以及該界面活性劑系統相容之親水載體。
  27. 如請求項23至26項中任一項之方法，進一步包含將該劑型多次給藥於該個體。
  28. 如請求項23至27項中任一項之方法，其中該製劑釋放該物種的最大耐受劑量(MTD)的一分數，該分數不大於選自由1/3、1/4、1/5、1/7、1/10、1/12、1/15，以及1/20所組成之群組的一分數。
  29. 如請求項23至28項中任一項之方法，其中該劑型包含吉西他賓(GEM)或吉西他賓(GEM)之醫藥上可接受的鹽類、水、甘油、PEG、聚山梨醇酯，以及油醯基聚氧乙烯甘油酯。
  30. 如請求項23至29項中任一項之方法，其中該腫瘤係選自由乳腺、膀胱、胰腺、膽管，以及非小細胞肺腫瘤所組成之群組。
  31. 一種用於使用在物種的個體中治療對吉西他賓(GEM)敏感的腫瘤，或誘導對吉西他賓(GEM)敏感的腫瘤消退之吉西他賓(GEM)，其中吉西他賓(GEM)係在製劑中以口服方式給藥於該個體，該製劑在口服攝入時以生物可利用形式釋放少於該物種對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的一半。
  32. 如請求項31之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中該製劑於攝氏37度下在溫和機械攪拌下與水性介質接觸時自發形成乳劑。
  33. 如請求項31或32之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中該製劑在該個體的胃腸道內自發形成乳劑。
  34. 如請求項33之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中該製劑包含： (a) 溶解於親水溶劑中的該吉西他賓(GEM)； (b) 具有親水-親油平衡值(HLB)為自約8至約17且包括至少界面活性劑之界面活性劑系統；以及 (c) 與該吉西他賓(GEM)-溶劑溶液以及該界面活性劑系統相容之親水載體。
  35. 如請求項31至34項中任一項之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中吉西他賓將被多次給藥於該個體。
  36. 如請求項35之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中該劑型的連續給藥之間隔不超過三天。
  37. 如請求項35之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中該劑型的連續給藥之間隔不超過二天。
  38. 如請求項35之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中該劑型的連續給藥之間隔小於將吉西他賓(GEM)給藥於該個體的最大耐受劑量(MTD)之正常間隔。
  39. 如請求項31至38項中任一項之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中該製劑釋放該物種的最大耐受劑量(MTD)的一分數，該分數不大於選自由1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/10、1/12、1/15、1/20，以及1/40所組成之群組的一分數。
  40. 如請求項31至39項中任一項之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中吉西他賓將在膠囊中被給藥。
  41. 如請求項40之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中吉西他賓將在軟膠囊中被給藥。
  42. 如請求項31至41項中任一項之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中該劑型包含吉西他賓(GEM)或吉西他賓(GEM)之醫藥上可接受的鹽類、水、甘油、PEG、聚山梨醇酯，以及油醯基聚氧乙烯甘油酯。
  43. 如請求項41至42項中任一項之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中該個體為人類。
  44. 如請求項43之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中該腫瘤係選自由乳腺、膀胱、胰腺、膽管，以及非小細胞肺腫瘤所組成之群組。
  45. 一種用於使用在人類患者中抑制腫瘤生長之吉西他賓(GEM)，其中吉西他賓(GEM)係在製劑中以口服方式給藥於該患者，該製劑在口服攝入時以生物可利用形式釋放少於該患者對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的一半。
  46. 一種用於使用在患者中治療腫瘤，或在患者中抑制腫瘤生長之吉西他賓(GEM)，其中吉西他賓(GEM)係以不超過0.83 mg/kg，較佳小於0.67 mg/kg，更佳小於0.33 mg/kg的劑量單位口服給藥於該患者。
  47. 如請求項46之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中吉西他賓將被以介於0.067至0.67 mg/kg之間的劑量單位口服給藥。
  48. 如請求項46或47項之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中吉西他賓將在包含以下物質之製劑中被給藥： (a) 溶解於親水溶劑中的該吉西他賓(GEM)； (b) 具有親水-親油平衡值(HLB)為自約8至約17且包括至少一界面活性劑之界面活性劑系統；以及 (c) 與該吉西他賓(GEM)-溶劑溶液以及該界面活性劑系統相容之親水載體。
  49. 如請求項46至48項中任一項之用於使用之吉西他賓(GEM)，其中該腫瘤係選自由乳腺、膀胱、胰腺、膽管，以及非小細胞肺腫瘤所組成之群組。
  50. 一種吉西他賓(GEM)在製備在物種的個體中治療對吉西他賓敏感的腫瘤，或誘導對吉西他賓(GEM)敏感的腫瘤消退之藥物的用途，其中吉西他賓(GEM)係在製劑中以口服方式給藥於該個體，該製劑在口服攝入時以生物可利用形式釋放少於該物種對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的一半。
  51. 一種吉西他賓(GEM)在製備在人類患者中抑制腫瘤生長之藥物的用途，其中吉西他賓(GEM)係在製劑中以口服方式給藥於該患者，該製劑在口服攝入時以生物可利用形式釋放少於該患者對吉西他賓(GEM)的最大耐受劑量(MTD)的一半。
  52. 一種吉西他賓(GEM)在製備在患者中治療腫瘤，或在患者中抑制腫瘤生長之藥物的用途，其中吉西他賓(GEM)係以不超過0.83 mg/kg，較佳小於0.67 mg/kg，更佳小於0.33 mg/kg的劑量單位口服給藥於該患者。
  53. 如請求項52之吉西他賓(GEM)的用途，其中吉西他賓(GEM)將被以介於0.067至0.67 mg/kg之間的劑量單位口服給藥。
  54. 如請求項52或53之吉西他賓(GEM)的用途，其中吉西他賓(GEM)將在包含以下物質之製劑中被給藥： (a) 溶解於親水溶劑中的該吉西他賓(GEM)； (b) 具有親水-親油平衡值(HLB)為自約8至約17且包括至少一界面活性劑之界面活性劑系統；以及 (c) 與該吉西他賓(GEM)-溶劑溶液以及該界面活性劑系統相容之親水載體。
  55. 如請求項52至54項中任一項之吉西他賓(GEM)的用途，其中該腫瘤係選自由乳腺、膀胱、胰腺、膽管，以及非小細胞肺腫瘤所組成之群組。
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