BR112013005907B1 - Composição farmacêutica parenteral - Google Patents
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Abstract
composição farmacêutica parenteral, métodos para o tratamento e para prevenção de uma infecção por hiv, e, uso de uma composição farmacêutica. a presente invenção se refere às composições farmacêuticas de (3s,11ar)-n-[2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,11,11 a-hexadridro-6-hidróxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazol[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazino-8-carboxamida, úteis no tratamento ou prevenção das infecções pelo vírus da imunodeficiência humana (hiv).
Description
A WO 2006/116764 descreve uma classe de compostos úteis no tratamento de infecção por HIV e AIDS. Há uma necessidade contínua quanto composições farmacêuticas adequadas para o tratamento por um longo período de tempo. Verificou-se composições farmacêuticas de (3S,11aR)-N- [(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7,11,11a-hexaidro-6-hidróxi-3-metil-5,7- dioxo-oxazol[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazino-8-carboxamida que são de longa ação e, portanto, adequados para a administração a pacientes no tratamento de infecções por HIV.
O não consentimento do paciente é um problema bem conhecido no acompanhamento dos regimes de tratamento de HIV complexos. O não consentimento do paciente é um problema crítico no tratamento de HIV porque tal não consentimento pode levar à emergência de cepas resistentes a múltiplos medicamentos do HIV.
A presente invenção resolve o problema de não consentimento através da formulação de (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]- 2,3,5,7,11,11a-hexaidro-6-hidróxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazol[3,2-a]pirido[1,2- d]pirazino-8-carboxamida como uma composição parenteral de longa ação adequada para a administração, por exemplo, uma vez por mês, uma vez a cada dois meses, uma vez a cada 3 meses, uma vez a cada 6 meses ou uma vez a cada 12 meses.
As composições da presente invenção fornecem uma dosagem mensal ou de maior duração, deste modo resolvendo o problema do não consentimento do paciente e carga de pílulas.
A presente invenção se refere às composições farmacêuticas de (3S,1 laR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7,l 1,1 la-hexaidro-6-hidróxi- 3-metil-5,7-dioxo-oxazol[3,2-a]pirido[l,2-]pirazino-8-carboxamida úteis no tratamento ou prevenção das infecções pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
Figura 1: Perfis de Concentração-Tempo de Plasma de um Composto da Fórmula (I) em ratos fêmeas ou machos individuais seguindo uma injeção subcutânea única de um composto da fórmula (I) seguido por um período de não tratamento de pelo menos um 74 dias em uma dose nominal de 5, 30, ou 100 mg/kg. Figura 2: Perfis de Concentração-Tempo do Plasma de um composto da fórmula (I) em Ratos fêmeas individuais seguindo uma injeção subcutânea única de um composto da fórmula (I) seguido por um período de não tratamento de pelo menos 74 dias em uma dose nominal de 5, 30, ou 100 mg/kg. Figura 3: Perfis de Concentração-Tempo do Plasma de um composto da fórmula (I) em ratos machos ou fêmeas individuais seguindo uma injeção intramuscular única de um composto da fórmula (I) seguido por um período de não tratamento de pelo menos 74 dias em uma dose nominal de 2,5, 10, ou 75 mg/kg. Figura 4: Perfis de Concentração-Tempo do Plasma de um composto da fórmula (I) em ratos fêmeas individuais seguindo uma injeção intramuscular única de um composto da fórmula (I) seguido por um período de não tratamento de pelo menos 74 dias em uma dose nominal de 2,5, 10, ou 75 mg/kg. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO (3S,1 laR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7,l 1,1 la- hexaidro-6-hidróxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazol[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8- carboxamida, um composto da fórmula (I), também indicado como composto (I), tem demonstrado uma atividade antiviral contra o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
A presente invenção se refere às composições farmacêuticas que compreendem o ingrediente ativo (3S, 1 laR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]- 2,3,5,7,11,1 la-hexaidro-6-hidróxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazol[3,2-a]pirido[l,2- d]pirazino-8-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, adequados para a administração uma vez mais semana ou período mais longo.
Uma característica da presente invenção é um método de usar estas composições farmacêuticas.
A presente invenção se refere às composições farmacêuticas, que compreendem (3 S, 1 laR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7,l 1,11a- hexaidro-6-hidróxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazol[3,2-a]-pirido[l,2-d]pirazino-8- carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um sistema tensoativo.
A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (3S,llaR)-N- [(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7,11,11 a-hexaidro-6-hidróxi-3-metil-5,7- dioxo-oxazol[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazino-8-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um sistema tensoativo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a sais de cálcio, magnésio, sódio, ou potássio e solvatos tais como hidratos ou alcoolatos.
O termo “quantidade terapeuticamente eficaz,” como aqui usado, significa uma quantidade suficiente de um medicamento, composto, composição, produto ou agente farmacêutico para diminuir, reverter ou tratar uma enfermidade em um humano ou outro mamífero.
A presente invenção se refere às composições farmacêuticas parenterais para a administração a um paciente, por exemplo um humano.
A presente invenção se refere às composições farmacêuticas parenterais de longa ação que compreendem um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um sistema tensoativo para a administração de uma vez por mês.
A presente invenção se refere às composições farmacêuticas parenterais de longa ação que compreendem um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um sistema tensoativo para a administração bimestral (uma vez a cada dois meses).
A presente invenção se refere às composições farmacêuticas parenterais de longa ação que compreendem um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um sistema tensoativo para a administração trimestral (uma vez a cada três meses).
A presente invenção se refere às composições farmacêuticas parenterais de longa ação que compreendem um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e a administração de um sistema tensoativo uma vez a cada seis ou doze meses, ou qualquer ponto de tempo dentro desta faixa.
As composições da presente invenção fornecem a liberação lenta de um composto da fórmula (I). Portanto, de modo a obter níveis terapêuticos de medicamento, um composto da fórmula (I) é vantajosamente liberado da composição dentro de aproximadamente um a três meses, ou qualquer ponto de tempo dentro desta faixa.
Uma forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica adequada para a administração parenteral que compreende um composto da fórmula (I) e um sistema tensoativo que compreende uma combinação de polímeros que fornecem a liberação de um composto da fórmula (I) durante um período de um a três meses. Uma combinação adequada de polímeros é, por exemplo, polissorbato 20 e polietileno glicol (PEG) 3350.
Uma combinação adequada de polímeros, a saber, agente de umectação e estabilizante, é necessária para fabricar um suspensão estável. Os agentes de umectação podem ser selecionados de uma classe de tensoativos não iônicos e tensoativos aniônicos. Os exemplos representativos de agentes de umectação incluem derivados de óleo de mamona de polioxietileno, ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano (Polissorbato), ésteres de sorbitano de ácido graxos (SPAN), Poloxâmeros, tais como LUTROL® F68, F108 e F127 que são copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, dodecilsulfato de sódio e sulfato de lauril sódio.
Os estabilizantes representativos incluem, mas não são limitados a, polietileno glicóis, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidróxi- propilcelulose, hidroximetilpropilcelulose, polissacarídeos, ácido hilaurônico, álcool polivinílico (PVA) e polivinilpirrolidona (PVP).
Um exemplo de combinação de polímeros inclui um polissorbato, por exemplo, polissorbato 20 ou polissorbato 60 como agente de umectação e um polietileno glicol (PEG), por exemplo, PEG 3350, PEG4000 ou PEG8000 como estabilizante.
A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica parenteral que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e polissorbato 20 e polietileno glicol (PEG) 3350.
Uma forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica para a administração parenteral que compreende um composto da fórmula (I) e um sistema tensoativo que pode ser nanotriturado a 200 nM.
Uma forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica para a administração parenteral que compreende um composto da fórmula (I) e um sistema tensoativo que pode ser nanotriturado a 200 nM em menos do que 10 horas em um moinho de bolas.
Uma forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica para a administração parenteral que compreende um composto da fórmula (I) e um sistema tensoativo que pode ser reduzido em tamanho até um tamanho de partícula médio de 0,1 a 1,0 μm.
Uma forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica para a administração parenteral que compreende um composto da fórmula (I) e um sistema tensoativo que pode ter seu tamanho reduzido até um tamanho de partícula médio de 0,1 a 0,5 μm ou de 0,2 a 0,4 μm.
Uma forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica para administração parenteral que compreende um composto da fórmula (I) e um sistema tensoativo que pode ter seu tamanho reduzido até um tamanho de partícula médio de 0,1 a 1,0 μm usando trituração de esferas úmidas.
Uma forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica para a administração parenteral que compreendem um composto da fórmula (I) e um sistema tensoativo que pode ter seu tamanho reduzido até um tamanho de partícula médio de 0,1 a 1,0 μm usando uma tecnologia de trituração de alta pressão tal como microfluidizador ou outro tipo de rotor-estator de moinho ou moinho de jatos.
Uma forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica para a administração parenteral que compreende um composto da fórmula (I) e um sistema tensoativo adequado para as tecnologias de esterilização comumente conhecidas tais como irradiação gama, irradiação de feixe de elétrons e esterilização em autoclave.
Uma forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica para a administração parenteral que compreende um composto da fórmula (I) e um sistema tensoativo que pode ser fabricado usando uma técnica asséptica.
Uma forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica para a administração parenteral que compreende um composto da fórmula (I) e um sistema tensoativo adequado para a esterilização de radiação gama.
Uma forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica para a administração parenteral que compreende um composto da fórmula (I) e um sistema tensoativo adequado para as tecnologias de esterilização através da irradiação de feixe de elétrons ou esterilização em autoclave.
Uma forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica para a administração parenteral que pode ser apresentada como uma suspensão estéril “pronta para o uso” ou liófilo para reconstituição.
Em geral, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem de 0,1 a 50 % em peso de um composto da fórmula (I). Em geral, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem de 0,1 a 5 % de polissorbato 20 como um tensoativo e de 0,1 a 5 % de polietileno glicol. As composições farmacêuticas da presente invenção podem compreender de 0,1 a 10 % de polissorbato 20 como um tensoativo e de 0,1 a 10 % de polietileno glicol.
As composições da presente invenção podem ser administradas através da injeção subcutânea ou intramuscular. As composições da presente invenção podem ser administradas através de uma injeção ou implante intradérmicos ou intravitreais. As composições da presente invenção podem ser administradas através de outras vias parenterais de administração.
As preparações das composições da presente invenção podem ser realizada por uma trituração usando um moinho de leito úmido e esterilizadas através de irradiação de raio gama.
Outra característica da presente invenção é simplificar os regimes de tratamento para HIV com o objetivo de aumentar o consentimento do paciente através do fornecimento de uma forma de dosagem simplificada contendo quantidades terapeuticamente eficazes de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A presente invenção também se refere a um método para tratar infecções por HIV em um humano, cujo método compreende administrar ao dito humano uma composição de acordo com a invenção. A presente invenção se refere ao uso de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção no tratamento de infecções por HIV. A presente invenção se refere à fabricação de um medicamento de acordo com a invenção para o uso na terapia médica.
A presente invenção também se refere a um método para tratar infecções por HIV em um humano cujo método compreende administrar ao dito humano uma composição de acordo com a invenção, antes, durante, ou após a terapia com um composto da fórmula (I) na forma de tablete ou solução.
Será apreciado por aqueles habilitados na técnica que a referência aqui feita a “tratamento” se estende ao tratamento de uma enfermidade estabelecida, infecção ou sintomas destes.
A presente invenção também se refere a um método para prevenir as infecções por HIV em um humano, cujo método compreende administrar ao dito humano uma composição de acordo com a invenção. A presente invenção se refere ao uso de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção na prevenção de infecções por HIV. A presente invenção se refere à fabricação de um medicamento de acordo com a invenção para o uso na terapia médica profilática.
A presente invenção também se refere a um método para tratar ou prevenir as infecções por HIV em um humano, cujo método compreende administrar ao dito ser humano uma composição de acordo com a invenção antes, durante, ou após a terapia com um composto da fórmula (I) na forma de tablete ou solução.
Os métodos para a preparação de um composto da fórmula (I) são descritos na WO 2006/116764, WO 2010/011814, WO 2010/068262, e WO 2010/068253 aqui incorporadas por referência.
As composições farmacêuticas da invenção são apresentadas como composições farmacêuticas adequadas para a administração parenteral. As composições também podem incluir uma quantidade segura e eficaz de outros ingredientes ativos, tais como agentes antimicrobianos, agentes antivirais, ou conservantes.
Será apreciado por aqueles habilitados na técnica que a quantidade de ingredientes ativos necessários para o uso no tratamento variará de acordo com uma variedade de fatores, incluindo a natureza da condição sendo tratada, e a idade e a condição do paciente, e por último, será o critério do médico, veterinário ou técnico da área de saúde atendentes.
As composições da presente invenção possibilita aos pacientes maior liberdade dos regimes de múltiplas dosagens e facilita a necessidade de atenção necessária de lembrar os tempos de horários diários complexos. As composições da presente invenção são particularmente adequadas para a administração como uma dose única mensal, bimestral ou trimestral, ou em qualquer intervalo entre 30 e 365 dias, incluindo a cada seis ou doze meses
Vantajosamente, as composições da presente invenção podem ser administradas uma vez por mês.
As composições da presente invenção convenientemente permitem a administração em uma forma única de dosagem contendo, por exemplo, de cerca de 1 mg a cerca de 800 mg, 100 mg a cerca de 800 mg de um composto da fórmula (I), de cerca de 100 mg a cerca de 600 mg ou de cerca de 100 mg a cerca de 400 mg por forma única de dosagem.
As composições da presente invenção podem ser usadas em combinação com outras formulações farmacêuticas como um componente de um regime de tratamento de múltiplos medicamentos.
As composições da presente invenção também podem ser acondicionadas como artigos de fabricação que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais do seguinte: inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeos, inibidor de transcriptase reversa de não nucleosídeos, inibidor de protease, inibidor de integrase. Um exemplo de um inibidor de transcriptase reversa de não nucleosídeos é cloridreto de ripivirina (TMC-278).
O material de acondicionamento também pode ter rotulação e informações relacionadas à composição farmacêutica impressa neste. Adicionalmente, um artigo de fabricação pode conter uma brochura, informação, observação, panfleto, ou folheto contendo informações do produto. Esta forma de informação farmacêutica é indicada na indústria farmacêutica como um “inserto de embalagem.” Um inserto de embalagem pode ser vinculado a ou incluído com um artigo farmacêutico de fabricação. O inserto de embalagem e qualquer rotulação do artigo de fabricação fornece informação relacionada à composição farmacêutica. A informação e a rotulação fornecem várias formas de informação utilizadas pelos profissionais de cuidado com a saúde e pacientes, descrevendo a composição, sua dosagem e vários outros parâmetros requeridos pelas agências reguladoras tais como as Agências de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos.
A presente invenção também fornece a seguintes formas de realização: (a) Uma composição farmacêutica parenteral que compreende um quantidade eficaz do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento de longo prazo da infecção por HIV, ou prevenção da infecção por HIV em um indivíduo em risco de ser infectado por HIV, em que a composição é administrada intermitentemente em um intervalo de tempo de pelo menos uma semana. (b) A composição de acordo com (a) em que a composição é administrada uma vez a cada duas semanas. (c) A composição de acordo com (a) em que a composição é administrada uma vez a cada mês. (d) A composição de acordo com qualquer um de (a) a (c) em que a quantidade eficaz do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é selecionada tal que a concentração de plasma no sangue do composto da fórmula (I) em um paciente é mantida durante um período prolongado de tempo em um nível entre um nível de plasma no sangue máximo que é o nível de plasma no sangue que causa significantes efeitos colaterais e o nível mínimo de plasma no sangue que é o nível de plasma no sangue mais baixo que faz com que um composto da fórmula (I) forneça tratamento ou prevenção eficazes da infecção por HIV. (e) A composição de acordo com (d) em que o nível de plasma no sangue de um paciente é mantida em um nível igual a ou acima cerca de 150 ng/ml, em particular igual a ou acima de cerca de 600 ng/ml. (f) A composição de acordo com qualquer um de (a) a (e), em que a composição é administrada de maneira subcutânea ou intramuscular. (g) A composição de acordo com qualquer um de (a) a (f), que compreende o sistema tensoativo acima mencionado que compreende um polissorbato e /ou polietileno glicol. (h) Um método para o tratamento ou prevenção de uma infecção por HIV em um humano que compreende uma composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (a) a (g) acima.
A dose de um composto da fórmula (I) administrada, que é a quantidade do composto (I) na composição parenteral para o uso na invenção, pode ser selecionada tal que a concentração de plasma no sangue do composto (I) em um paciente é mantida durante um período prolongado de tempo acima do nível mínimo de plasma no sangue. O termo “nível mínimo de plasma no sangue” (ou Cm;n) neste contexto se refere nível mais baixo de plasma no sangue eficaz, isto é, o nível de plasma no sangue do composto (I) que fornece prevenção ou tratamento eficazes da infecção por HIV. No caso da transmissão do HIV de um indivíduo infectado por HIV a um indivíduo não infectado por HIV, este é o nível mais baixo de plasma no sangue que é eficaz na inibição da dita transmissão.
O nível de plasma no sangue do composto (I) em um paciente pode ser mantido em um nível acima de um nível mínimo de plasma no sangue de cerca de 170 ng/ml, cerca de 700 ng/ml, ou cerca de 1000 ng/ml. Os níveis de plasma no sangue do composto (I) em um paciente podem ser mantidos acima destes níveis mínimos de plasma no sangue por que em baixos níveis, o medicamento pode não ser mais eficaz, deste modo aumentando o risco de transmissão da infecção por HTV, e podem ser sub-ótima para o tratamento de pacientes infectados por HTV. Os níveis de plasma do composto (I) podem ser mantidos em níveis mais altos para evitar o desenvolvimento das mutações do HIV, enquanto mantendo uma margem segura.
Um vantagem do modo de administração do composto (I) é que os níveis altos de Cmin podem ser obtidos sem uma alta Cmax proporcional, que pode mitigar efeitos colaterais potenciais associados com a Cmax.
A quantidade eficaz do composto (I) a ser administrada pode ser selecionada tal que as concentrações de plasma no sangue em um paciente são mantidas durante um período prolongado de tempo em um nível entre um nível máximo de plasma (ou Cmax) e o nível mínimo de plasma no sangue (ou Cmin).
Em algumas formas de realização o nível de plasma no sangue do composto (I) em um paciente pode ser mantido entre o nível mínimo de plasma no sangue (ou Cmin como especificado acima) e o nível mínimo de plasma máximo do composto (I) (ou Cmax) que é definido como o nível que corresponde ao menor nível de plasma no sangue onde p composto (I) age terapeuticamente. O nível mais baixo onde o composto (I) age terapeuticamente é o nível mais baixo de plasma no sangue que é eficaz na inibição da reprodução do HIV em indivíduos infectado pelo HIV de modo que a carga viral do HIV seja relativamente baixa, por exemplo, onde a carga virai (representada como o número de cópias de RNA virai em um volume especificado de soro) é abaixo de cerca de 200 cópias/ml, em particular abaixo de cerca de 100 cópias/ml, mais particularmente abaixo de 50 cópias/ml, especificamente abaixo do limite de detecção do ensaio por HIV.
Como mencionado acima, os níveis de plasma no sangue do composto (I) depende da quantidade de ingrediente ativo em cada dosagem parenteral administrada. Contudo, isto também depende da frequência das administrações (isto é, o intervalo de tempo entre cada administração). Ambos os parâmetros podem ser usados para direcionar os níveis de plasma no sangue até os valores desejados. A dose pode ser mais alta onde as administrações são menos frequentes.
Embora os níveis de plasma do composto (I) devem permanecer abaixo de um valor máximo ou acima de um valor mínimo, estes podem ultrapassar o valor máximo ou cair abaixo do valor mínimo durante períodos relativamente curtos de tempo, que pode ser tão curto quanto possível. Os níveis máximos e mínimos de plasma, portanto, podem ser expressados como níveis de plasma médio durante um certo período de tempo.
Em alguns exemplos, pode haver um pequeno pico de concentração de plasma inicial logo após a administração, após o que os níveis de plasma atingem um estado estacionário.
A dose a ser administrada pode ser calculada em uma base de cerca de 1 mg/dia a cerca de 50 mg/dia, preferivelmente 3 mg/dia a cerca de 30 mg/dia. Isto corresponde a uma dose semanal de cerca de 7 mg a cerca de 350 mg, preferivelmente cerca de 20 mg a cerca de 200 mg, ou a uma dose mensal de cerca de 30 mg a cerca de 1500 mg, preferivelmente cerca de 90 mg a cerca de 900 mg. As doses para outros regimes de dosagem podem ser prontamente calculadas multiplicando-se a dose diária com o número de dias entre cada administração.
A dose a ser administrada pode ser calculada em uma base de cerca de 0,001mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, preferivelmente 0,05mg/kg/dia a cerca de 0,5 mg/kg/dia. Isto corresponde a uma dose semanal de cerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg, preferivelmente cerca de 20 mg a cerca de 200 mg, ou a um dose mensal de cerca de 30 mg a cerca de 1500 mg, preferivelmente cerca de 90 mg a cerca de 900 mg. As doses para outros regimes de dosagem podem ser prontamente calculadas multiplicando-se a dose diária com o número de dias entre cada administração.
Uma vez administrado, os níveis de plasma no sangue do composto (I) em um paciente podem ser mais ou menos estáveis. Após a elevação inicial dos níveis de plasma no sangue, um modo de estado estacionário pode ser obtido durante um período prolongado de tempo. Por “estado estacionário” é intencionado significar que a condição em que a quantidade de medicamento presente no plasma sanguíneo de um paciente permanece mais ou menos no mesmo nível durante um período prolongado de tempo. Os níveis de plasma do composto (I) podem ser então gradualmente reduzidos com o tempo, e quando o nível de plasma mínimo é obtido, então a próxima dosagem do composto (I) pode ser administrada. O termo “permanece mais ou menos no mesmo nível” não exclui que pode haver pequenas flutuações das concentrações do plasma dentro de uma faixa aceitável, por exemplo, dentro cerca de 30 %, cerca de 20 %, ou cerca de 10%.
As composições parenterais do composto (I) podem ser administradas através da injeção intravenosa ou, preferivelmente através da administração subcutânea ou intramuscular.
A presente invenção é fundamentada no uso de composições parenterais do composto de ingrediente ativo (I) e, portanto, a natureza do carreador é selecionada quanto à adequabilidade para a administração parenteral. Na maioria dos casos carreador compreenderá água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos. As soluções ou suspensões injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas em que o carreador compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e glicose. Além disso, o carreador pode conter o sistema tensoativo mencionado acima tal como polissorbato e polietilenoglicol.
A composição farmacêutica parenteral que compreende o composto (I) da presente invenção é de longa ação. Portanto, a composição é útil para o tratamento ou prevenção da infecção por HIV com a administração em longos intervalo de tempos, se comparado com as composições convencionais ou com outros compostos similares ao composto (I) na estrutura química. As composições da presente invenção podem ser intermitentemente administradas a um paciente, por exemplo, uma vez por semana, uma vez por mês, uma vez em cada 2 meses, ou uma vez em cada 3 meses. Portanto, as composições da presente invenção e uma administração através da injeção subcutânea (SC) ou intramuscular (IM) usando estas podem levar a uma redução notável na carga medicamentosa (pílulas) ou na dificuldade de consentimento do paciente. Além disso, tal administração intermitente de uma composição da presente invenção pode contribuir a manter a terapia com um consentimento apropriado, que leva à prevenção da emergência de HIV resistente a medicamento a manter a eficácia da terapia por um período prolongado de tempo.
Os seguintes exemplos também descrevem e demonstram as formas de realização particulares dentro do escopo da presente invenção. Os exemplos são dados somente para ilustração e não devem ser interpretados como limitações considerando que muitas variações são possível sem romper com o espírito e escopo da invenção. Exemplo 1: Composição farmacêutica Tabela 1: Composição de uma suspensão injetável do composto da fórmula (I)-
Processo de fabricação
Um composto da fórmula (I), manitol, polissorbato 20, PEG 3350, e água para injeção foram combinados e triturados usando um moinho de leito úmido. A suspensão resultante foi enchida em frascos de vidro USP tipo 1 de 3 ml até um volume de 1,5 ml, os frascos foram tampados e selados, e depois termicamente esterilizados através de irradiação de raio gama.
Uma amostra de uma suspensão injetável do composto da fórmula (I) preparada através do processo como descrito no Exemplo 1 foi irradiada por irradiação de raio gama em uma dose de 29,9 a 31,5 kGy. O tempo de trituração foi de 5 horas. O tamanho de partícula determinado pela técnica de difração de raio laser é a seguinte:
Uma amostra de uma suspensão injetável do composto da fórmula (I) preparado através do processo como descrito no Exemplo 1 foi irradiada por irradiação de raio gama em uma dose de 29,9 a 31,5 kGy. As amostras pré-irradiação de raio gama e pó-irradiação de raio gama foram testadas quanto às impurezas relacionadas ao medicamento por HPLC. Impurezas totais relacionadas ao medicamento, % de área/área Pré-Irradiação de raio gama 0,19 Pós-Irradiação de raio gama 0,16
A formulação é estável na irradiação de raio gama. Exemplo 4: Processo de fabricação usando um Microfluidizador de alta pressão Tabela 2: Composição de um composto da fórmula (I) Suspensão injetável
Processo de fabricação
Um composto da fórmula (I), manitol, polissorbato 20, PEG 3350, e água para injeção foram combinados e microfluidizados usando um Microfluidizador M-110P. A suspensão foi passada através de uma câmara de interação (G10Z) com uma dimensão interna mínima de 87 μm e após 50 passagens obteve o tamanho de partícula como listado abaixo:
Um composto da fórmula (I) foi fornecido uma vez aos ratos machos e fêmeas (10/sexo/grupo) a 0 (veículo), 5, 30, ou 100 mg/kg através da injeção subcutânea (SC) ou 0 (veículo), 2,5, 10, ou 75 mg/kg através da injeção intramuscular (IM). Após a dosagem, os ratos foram retidos por um período de monitoramento de 75 a 76 dias (SC, incluindo os primeiros 5 controles rato/sexo) ou um período de tratamento de 84 a 85 dias (IM, últimos 5 5 controles ratos/sexo; IM). Aos ratos de controle de veículo foram dadas injeções tanto SC quanto IM. As figuras de 1 a 4 apresentam os presentes perfis de concentração-tempo de plasma por via de administração e gênero.
Claims (6)
1. Composição farmacêutica parenteral, caracterizadapelo fato
de que compreende um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um sistema tensoativo que compreende um polissorbato e polietileno glicol, em que o tamanho de partícula da composição está entre 0,1 e 1,0 μm.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que é para a administração subcutânea.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que é para a administração intramuscular.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizadapelo fato de que a quantidade de um composto da fórmula (I) é de 10 mg a 500 mg por ml da forma de dosagem.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizadapelo fato de que o tamanho de partícula está entre 0,1 e 0,5 μm.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizadapelo fato de que pode ser, no fim, esterilizada por irradiação de raio gama.
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Free format text: REQUERENTE DA NULIDADE: ASSOCIACAO BRASILEIRA INTERDISCIPLINAR DE AIDS, GRUPO DE INCENTIVO A VIDA - GIV, UNIVERSIDADES ALIADAS PARA O ACESSO A MEDICAMENTOS ESSENCIAIS - UAEM/BRASIL, GRUPO SOLIDARIEDADE E VIDA - 870210098145 - 25/10/2021 |