EA024924B1 - Фармацевтические композиции - Google Patents

Фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA024924B1
EA024924B1 EA201390233A EA201390233A EA024924B1 EA 024924 B1 EA024924 B1 EA 024924B1 EA 201390233 A EA201390233 A EA 201390233A EA 201390233 A EA201390233 A EA 201390233A EA 024924 B1 EA024924 B1 EA 024924B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
composition according
administration
formula
Prior art date
Application number
EA201390233A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390233A1 (ru
Inventor
Деепак Б. Мундхра
Реннан Пан
Original Assignee
Виив Хелткер Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Виив Хелткер Компани filed Critical Виив Хелткер Компани
Publication of EA201390233A1 publication Critical patent/EA201390233A1/ru
Publication of EA024924B1 publication Critical patent/EA024924B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей (3S,11aR)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксооксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг на мл лекарственной формы и систему поверхностно-активного вещества, содержащую 0,1-10% полисорбата и 0,1-10% полиэтиленгликоля, где размер частиц композиции находится в диапазоне 0,1-0,5 мкм, а также к способам лечения и предупреждения инфекций вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекций) посредством введения такой композиции.

Description

Изобретение относится к фармацевтическим композициям (38,11аК)-й-[(2,4-дифторфенил)метил]2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксооксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамида, полезным в лечении или предупреждении инфекций вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - профили зависимости концентрации в плазме крови от времени для соединения формулы (I) у индивидуальных самцов или самок крыс после разовой подкожной инъекции соединения формулы (I) с последующим по меньшей мере 74-суточным периодом без лечения с номинальной дозой 5, 30 или 100 мг/кг.
Фиг. 2 - профили зависимости концентрации в плазме крови от времени для соединения формулы (I) у индивидуальных самок крыс после разовой подкожной инъекции соединения формулы (I) с последующим по меньшей мере 74-суточным периодом без лечения с номинальной дозой 5, 30 или 100 мг/кг.
Фиг. 3 - профили зависимости концентрации в плазме крови от времени для соединения формулы (I) у индивидуальных самцов или самок крыс после разовой внутримышечной инъекции соединения формулы (I) с последующим по меньшей мере 74-суточным периодом без лечения с номинальной дозой 2,5, 10 или 75 мг/кг.
Фиг. 4 - профили зависимости концентрации в плазме крови от времени для соединения формулы (I) у индивидуальных самок крыс после разовой внутримышечной инъекции соединения формулы (I) с последующим по меньшей мере 74-суточным периодом без лечения с номинальной дозой 2.5, 10 или 75 мг/кг.
Подробное описание изобретения (38,11аК)-К-[(2,4-Дифторфенил)метил]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксооксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамид, представляющий собой соединение формулы (I), также названное как соединение (I), демонстрирует антивирусную активность против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
Особенностью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента (38,11аК)-К-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6гидрокси-3-метил-5,7-диоксооксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-6]пиразин-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, подходящую для введения один раз в месяц или в течение более длительного периода.
Еще одной особенностью настоящего изобретения является способ применения этих фармацевтических композиций.
Особенностью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие (38,11аК)-й-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо- 1 024924 оксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и систему поверхностно-активных веществ.
Особенностью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество (3§,11аК)-Н-[(2,4-дифторфенил)метил]-2,3,5,7,11,11а-гексагидро-6гидрокси-3-метил-5,7-диоксоксазоло[3,2-а]пиридо[1,2-б]пиразин-8-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли, и систему поверхностно-активных веществ.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли кальция, магния, натрия или калия и сольваты, такие как гидраты или алкоголяты.
Используемый здесь термин терапевтически эффективное количество обозначает достаточное количество лекарства, соединения, композиции, продукта или фармацевтического агента для ослабления или обратного развития, или лечения заболевания у человека или другого млекопитающего.
Особенностью настоящего изобретения являются парентеральные фармацевтические композиции для введения субъекту, например человеку.
Особенностью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции для парентерального введения, обладающие длительным действием и содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и систему поверхностно-активного вещества для введения один раз в месяц.
Особенностью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции для парентерального введения, обладающие длительным действием и содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и систему поверхностно-активного вещества для двухмесячного введения (один раз каждые два месяца).
Особенностью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции для парентерального введения, обладающие длительным действием и содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и систему поверхностно-активного вещества для трехмесячного (один раз каждые три месяца) введения.
Особенностью настоящего изобретения являются фармацевтические композиции для парентерального введения, обладающие длительным действием и содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и систему поверхностно-активного вещества для введения один раз в каждые шесть или двенадцать месяцев, или в любой момент времени в течение этого диапазона.
Композиции по настоящему изобретению обеспечивают медленное высвобождение соединения формулы (I). Таким образом, для достижения терапевтических уровней лекарства соединение формулы (I) благоприятно высвобождается из композиции в течение приблизительно от одного до трех месяцев, или в любой момент времени в течение этого диапазона.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения и содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, содержащую комбинацию полимеров, обеспечивающих высвобождение соединения формулы (I) в течение периода от одного до трех месяцев.
Подходящей комбинацией полимеров является, например полисорбат 20 и полиэтиленгликоль (ПЭГ) 3350.
Подходящая комбинация полимеров, а именно, увлажнителя и стабилизатора, требуется для изготовления стабильной суспензии. Увлажнители могут быть выбраны из класса неионных и анионных поверхностно-активных веществ. Типичные примеры увлажнителей включают полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирной кислоты (Полисорбат), сорбитановые эфиры жирных кислот (СПАН), полоксамеры, такие аз ЬиТКОЬ™ Р68, Р108 и Р127, представляющие собой блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида, додецилсульфата натрия и лаурилсульфата натрия.
Типичные стабилизаторы включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоли, кальциевую карбоксиметилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилпропилцеллюлозу, полисахариды, гиалуроновую кислоту, поливиниловый спирт (ПВС) и поливинилпирролидон (ПВП).
Пример комбинации полимеров включает полисорбат, например полисорбат 20 или полисорбат 60 в качестве увлажнителя и полиэтиленгликоль (ПЭГ), например ПЭГ3350, ПЭГ4000 или ПЭГ8000 в качестве стабилизатора.
Особенностью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и полисорбат 20 и полиэтиленгликоль (ПЭГ) 3350.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, которая может быть наноизмельчена до 200 нМ.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, которая может быть наноизмельчена до 200 нМ в течение менее чем 10 часов в шаровой мельнице.
- 2 024924
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, размер которой может быть уменьшен до среднего размера частиц 0,1-1,0 мкм.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, размер которой может быть уменьшен до среднего размера частиц 0,1-0,5 мкм или 0,2-0,4 мкм.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, размер которой может быть уменьшен до среднего размера частиц 0,1-1,0 мкм с использованием мокрого измельчения в шаровой мельнице.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, размер которой может быть уменьшен до среднего размера частиц 0,1-1,0 мкм с использованием технологии измельчения при высоком давлении, такой как микрофлюидайзер или другой ротор-статорный тип мельницы или струйной мельницы.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, подходящую для общеизвестных способов стерилизации, таких как гамма-излучение, облучение электронным пучком и стерилизация в автоклаве.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, которая может быть изготовлена с использованием асептической технологии.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, подходящую для стерилизации гамма-излучением.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) и систему поверхностно-активного вещества, подходящую для способов стерилизации путем облучения электронным пучком или стерилизации путем автоклавирования.
Воплощением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для парентерального введения, которая может быть представлена в виде стерильной суспензии, готовой к применению, или лиофилизированной для растворения.
Как правило, фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат 0,1-50% по массе соединения формулы (I). Как правило, фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат 0,1-5% полисорбата 20 в качестве поверхностно-активного вещества и 0,1-5% полиэтиленгликоля. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать 0,1-10% полисорбата 20 в качестве поверхностно-активного вещества и 0,1-10% полиэтиленгликоля.
Композиции по настоящему изобретению могут быть введены путем подкожной или внутримышечной инъекции. Композиции по настоящему изобретению могут быть введены путем внутрикожной или интравитреальной инъекции или имплантации. Композиции по настоящему изобретению могут быть введены путем других парентеральных способов введения.
Приготовление композиции по настоящему изобретению может быть осуществлено путем измельчения с использованием шаровой мельницы мокрого помола и стерилизации гамма-излучением.
Еще одна особенность настоящего изобретения заключается в упрощении схем лечения ВИЧинфекции с целью улучшения соблюдения пациентом схемы лечения путем обеспечения упрощенной лекарственной формы, содержащей терапевтически эффективные количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Особенностью настоящего изобретения также является способ лечения ВИЧ-инфекций у людей, при котором указанному человеку вводят композицию по изобретению. Особенностью настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции по изобретению в лечении ВИЧинфекций.
Особенностью настоящего изобретения является изготовление лекарственного средства по изобретению для применения в медицинской терапии.
Особенностью настоящего изобретения также является способ лечения ВИЧ-инфекций у человека, при котором указанному человеку вводят композицию по изобретению до, во время или после терапии соединением формулы (I) в форме таблетки или раствора.
Специалисту в данной области техники понятно, что здесь ссылка на лечение распространяется на лечение установленного заболевания, инфекции или его симптомов.
Особенностью настоящего изобретения также является способ предупреждения ВИЧ-инфекций у человека, при котором указанному человеку вводят композицию по изобретению. Особенностью настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции по изобретению в предупреждении ВИЧ-инфекций. Особенностью настоящего изобретения является приготовление лекарствен- 3 024924 ного средства по изобретению для применения в профилактической медицинской терапии.
Особенностью настоящего изобретения также является способ лечения или предупреждения ВИЧинфекций у человека, при котором указанному человеку вводят композицию по изобретению до, во время или после терапии соединением формулы (I) в форме таблетки или раствора.
Способы получения соединения формулы (I) описаны в \УО 2006/116764, \УО 2010/011814, \УО 2010/068262, и \УО 2010/068253, включенных в данное описание путем ссылки.
Фармацевтические композиции по изобретению представлены в виде фармацевтических композиций, подходящих для парентерального введения. Композиции также могут включать безопасное и эффективное количество других активных ингредиентов, таких как антимикробные агенты, противовирусные агенты или консерванты.
Специалисту в данной области техники понятно, что количество активных ингредиентов, требующихся для применения в лечении, будет варьировать в соответствии с различными факторами, включающими природу состояния, которое лечат, и возраста и состояния пациента, и в конечном счете находится на усмотрении лечащего врача, ветеринара или сотрудника системы здравоохранения.
Композиции по настоящему изобретению предоставляют пациентам больше свободы от схем многократного приема лекарственного средства и избавляют от необходимой осмотрительности, требующейся для того, чтобы помнить о комплексе ежедневных сроков и режимов дозирования. Композиции по настоящему изобретению особенно подходят для введения в виде однократной дозы в месяц, в два месяца или в три месяца, или в любой интервал от 30 до 365 суток, включая каждые шесть или двенадцать месяцев.
Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению могут быть введены один раз в месяц.
Композиции по настоящему изобретению для удобства допускают введение в стандартной лекарственной форме, содержащей, например, от приблизительно 1 мг до приблизительно 800 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 800 мг соединения формулы (I), от приблизительно 100 мг до приблизительно 600 мг или от приблизительно 100 мг до приблизительно 400 мг на стандартную лекарственную форму.
Композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с другими фармацевтическими препаратами в качестве компонента схемы лечения множеством лекарственных средств.
Композиции по настоящему изобретению также могут быть упакованы в виде изделия промышленного производства, содержащего терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; и терапевтически эффективное количество одного или более чем одного из следующих: нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор протеазы, ингибитор интегразы. Пример ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы представляет собой рилпивирин гидрохлорид (ТМС-278).
Упаковочный материал может также иметь напечатанную на нем маркировку и информацию, относящуюся к фармацевтической композиции. Кроме того, изделие промышленного производства может содержать брошюру, обзор, указание, проспект или листовку, содержащую информацию о продукте. Эта форма фармацевтической информации относится к фармацевтической промышленности в виде вкладыша в упаковку. Вкладыш в упаковку может быть прикреплен к или включен в изделие фармацевтического производства. Вкладыш в упаковку и любая маркировка на изделии производства предоставляет информацию о фармацевтической композиции. Информация и маркировка представляют различные формы информации, используемой специалистами здравоохранения и пациентами, описывающей композицию, ее дозу и другие параметры, требуемые со стороны надзорных органов, таких как Ипйеб 81а1с5 Ροοά апб Эгид Лдепаек (Управление по контролю над пищевыми и лекарственными продуктами).
В настоящем изобретении дополнительно предложены следующие воплощения:
(а) фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для длительного лечения ВИЧинфекции, или предупреждения ВИЧ-инфекции у индивида, имеющего риск инфицирования ВИЧ, где композицию вводят периодически с временным интервалом по меньшей мере одна неделя;
(б) композиция по п.(а), где ее вводят один раз каждые две недели;
(в) композиция по п.(а), где ее вводят один раз каждый месяц;
(г) композиция по любому из пп.(а)-(в), где эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли выбрано таким, чтобы концентрация соединения формулы (I) у субъекта в плазме крови поддерживалась в течение длительного периода времени на уровне от максимального уровня в плазме крови, представляющего собой уровень в плазме крови, который приводит к значительным побочным действиям, и минимального уровня в плазме крови, который представляет собой наименьший уровень в плазме крови, который приводит к тому, что соединение формулы (I) обеспечивает эффективное лечение или предупреждение ВИЧ-инфекции;
(д) композиция по (г), где уровень в плазме крови субъекта поддерживается на уровне, равном или выше чем приблизительно 150 нг/мл, в частности равном или выше приблизительно 600 нг/мл;
(е) композиция по любому из пп.(а)-(д), где композицию вводят подкожно или внутримышечно;
(ж) композиция по любому из пп.(а)-(е), содержащая вышеупомянутую систему поверхностно- 4 024924 активных веществ, содержащую полисорбат и/или полиэтиленгликоль.
(з) способ лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции у человека, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.(а)-(ж).
Вводимая доза соединения формулы (I), которая представляет собой количество соединения (I) в композиции для парентерального введения для применения в изобретении, может быть выбрана таким образом, чтобы концентрация соединения (I) в плазме крови субъекта поддерживалась в течение длительного периода времени выше минимального уровня в плазме крови. Термин минимальный уровень в плазме крови (или Стш) в этом контексте относится к наименьшему эффективному уровню в плазме крови, то есть, уровню соединения (I) в плазме крови, который обеспечивает эффективное предупреждение или лечение ВИЧ-инфекции. Случай передачи ВИЧ от индивида, инфицированного ВИЧ, индивиду, не инфицированному ВИЧ, представляет собой наименьший уровень в плазме крови, который эффективен для ингибирования указанной передачи.
Уровень соединения (I) в плазме крови субъекта может поддерживаться на уровне выше минимального уровня в плазме крови приблизительно 170 нг/мл, приблизительно 700 нг/мл или приблизительно 1000 нг/мл. Уровни соединения (I) в плазме крови субъектов могут поддерживаться выше этих минимальных уровней в плазме крови, поскольку при меньших уровнях лекарство может оказаться более не эффективным, таким образом, увеличивая риск передачи ВИЧ-инфекции, и могут быть субоптимальными для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ. Уровни соединения (I) в плазме крови могут поддерживаться на более высоких уровнях для того, чтобы избежать развития мутаций ВИЧ, в то же время, поддерживая безопасный барьер.
Преимущество режима введения соединения (I) заключается в том, что высокие уровни Стт могут быть достигнуты без сопоставимых высоких Стах, что может уменьшать потенциальные побочные действия, ассоциированные с Стах.
Эффективное вводимое количество соединения (I) может быть выбрано таким образом, чтобы концентрации в плазме крови субъекта поддерживались в течение длительного периода времени на уровне от максимального уровня в плазме крови (или Стах) до минимального уровня в плазме крови (или Стт).
В некоторых воплощениях уровень соединения (I) в плазме крови субъекта может поддерживаться от минимального уровня в плазме крови (или Ст1П, как указано выше) до меньше чем максимального уровня соединения (I) в плазме крови (или Стах), который определен как уровень, который соответствует наименьшему уровню в плазме крови, при котором соединение (I) действует терапевтически. Наименьший уровень, при котором соединение (I) действует терапевтически, представляет собой наименьший уровень в плазме крови, который эффективен для ингибирования репликации ВИЧ у ВИЧинфицированных индивидов так, что вирусная нагрузка ВИЧ является относительно низкой, например когда вирусная нагрузка (представленная как количество копий вирусной РНК в указанном объеме сыворотки крови) составляет меньше приблизительно 200 копий/мл, в частности меньше приблизительно 100 копий/мл, в более частном случае меньше 50 копий/мл, а точнее ниже предела обнаружения ВИЧ тестами.
Как упомянуто выше, уровни соединения (I) в плазме крови зависят от количества активного ингредиента в каждой дозе введенной парентерально. Тем не менее, они также зависят от частоты введения (т.е. временного интервала между каждым введением). Оба параметра могут быть использованы для корректировки уровней в плазме крови до желаемых значений. Доза может быть выше, когда введения осуществляются менее часто.
Хотя уровни соединения (I) в плазме крови должны оставаться ниже максимального или выше минимального значения, они могут оказываться выше максимального значения или падать ниже минимального значения в течение относительно коротких периодов времени, которые могут быть по возможности короткими. Таким образом, максимальные и минимальные уровни в плазме крови могут быть выражены как средние уровни в плазме крови в течение определенного периода времени.
В некоторых случаях может быть небольшой исходный пик концентрации в плазме крови непосредственно после введения, после чего уровни в плазме крови достигают стабильного состояния.
Вводимая доза может быть рассчитана на основе от приблизительно 1 мг/сутки до приблизительно 50 мг/сутки, предпочтительно от 3 мг/сутки до приблизительно 30 мг/сутки. Последнее соответствует недельной дозе от приблизительно 7 мг до приблизительно 350 мг, предпочтительно от приблизительно 20 мг до приблизительно 200 мг, или месячной дозе от приблизительно 30 мг до приблизительно 1500 мг, предпочтительно от приблизительно 90 мг до приблизительно 900 мг. Дозы для других схем введения лекарства могут быть легко рассчитаны путем умножения суточной дозы на количество суток между каждым введением.
Вводимая доза может быть рассчитана на основе от приблизительно 0,001мг/кг/сутки до приблизительно 1 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,05мг/кг/сутки до приблизительно 0,5 мг/кг/сутки. Последнее соответствует недельной дозе от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг, предпочтительно от приблизительно 20 мг до приблизительно 200 мг, или месячной дозе от приблизительно 30 мг до приблизительно 1500 мг, предпочтительно от приблизительно 90 мг до приблизительно 900 мг. Дозы для других схем введения лекарства могут быть легко рассчитаны путем умножения суточной дозы на количество
- 5 024924 суток между каждым введением.
После введения уровни соединения (I) в плазме крови субъекта могут оставаться более или менее стабильными. После исходного увеличения уровней в плазме крови режим стабильного состояния может быть достигнут в течение длительного периода времени. Под стабильным состоянием подразумевают состояние, при котором количество лекарства, представленное в плазме крови субъекта, остается на более или менее одинаковом уровне в течение длительного периода времени. Уровни соединения (I) в плазме крови могут затем постепенно увеличиваться со временем, и при достижении минимального уровня в плазме крови может быть введена следующая доза соединения (I). Термин остается на более или менее одинаковом уровне не исключает того, что могут быть небольшие колебания концентраций в плазме крови в приемлемом диапазоне, например в пределах приблизительно 30%, приблизительно 20% или приблизительно 10%.
Композиции соединения (I) для парентерального введения могут быть введены путем внутривенной инъекции или, предпочтительно путем подкожного или внутримышечного введения.
Настоящее изобретение основано на применении композиций активного ингредиента соединения (I) для парентерального введения и, поэтому, природу носителя выбирают так, чтобы он подходил для парентерального введения. Носитель в большинстве случаев будет содержать стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например способствующие растворимости. Например, могут быть приготовлены инъекционные растворы или суспензии, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Кроме того, носитель может содержать упомянутую выше систему поверхностно-активных веществ, такую как полисорбат и полиэтиленгликоль.
Действие изобретения
Фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение (I) по настоящему изобретению, обладает длительным действием. Соответственно, композиция полезна для лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции при введении с длительными интервалами времени по сравнению с обычными композициями или с другими соединениями, аналогичными соединению (I) по химической структуре. Композиции по настоящему изобретению могут быть введены пациенту периодически, например один раз в неделю, один раз в течение месяца, один раз каждые 2 месяца или один раз каждые 3 месяца. Таким образом, композиции по настоящему изобретению и их введение путем подкожной (§С) или внутримышечной (ГМ) инъекции может привести к значительному уменьшению количества принимаемых пациентом единиц дозирования препаратов или проблемам соблюдения пациентом схемы лечения. Кроме того, такое периодическое введение композиции по настоящему изобретению может внести вклад в поддерживающую терапию при соответствующем соблюдении пациентом схемы лечения, что приводит к предупреждению возникновения ВИЧ, обладающих лекарственной устойчивостью, и поддержанию эффективности терапии в течение длительного периода времени.
Примеры
В следующих примерах дополнительно описываются и демонстрируются конкретные воплощения в объеме настоящего изобретения. Эти примеры приведены исключительно для иллюстрации и их не следует рассматривать как ограничения, поскольку возможно множество вариаций, не отходя от сущности и объема изобретения.
Пример 1. Фармацевтическая композиция.
Таблица 1. Композиция инъекционной суспензии соединения формулы (I)
Компонент Количество (мг/мл) Функция
Соединение формулы (1) 200,0 Действующее начало
Маннит 45,0 Агент, регулирующий тоничность
Полисорбат 20 20,0 Увлажнитель
Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 3350 20,0 Стабилизатор
Вода для инъекции до 1,0 мл Растворитель
Способ изготовления.
Соединение формулы (I), маннит, полисорбат 20, ПЭГ 3350 и воду для инъекции смешивали и измельчали с использованием шаровой мельницы для влажного измельчения. Получающейся в результате суспензией заполняли стеклянные флаконы типа I И8Р (Фармакопеи США) объемом 3 мл до объема 1,5 мл, флаконы закрывали крышками и запаивали, и затем стерилизовали гамма-излучением.
Пример 2. Размер частиц.
Образец инъецируемой суспензии соединения формулы (I), приготовленной способом, описанным в примере 1, облучали гамма-излучением в дозе 29,9-31,5 кГр. Время измельчения составляло 5 ч.
- 6 024924
Размер частиц определяли при помощи метода лазерной дифракции следующим образом.
Х10 = 75нм,
Х50 = 157 нм,
Х90 = 646 нм.
Достигали X50 меньше 200 нм.
Пример 3. Гамма-излучение.
Образец инъекционной суспензии соединения формулы (I), приготовленный способом, описанным в примере 1, облучали гамма-излучением в дозе 29,9-31,5 кГр. Образцы до гамма-излучения и после гамма-излучения исследовали на наличие в лекарстве примесей при помощи ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии).
Общее количество примесей, %площадь/площадь
До гамма-излучения 0,19
После гамма-излучения 0,16
Композиция стабильна после гамма-излучения.
Пример 4. Способ изготовления с использованием МюгоЛиФ/сг при высоком давлении.
Таблица 2. Композиция инъекционной суспензии соединения формулы (I)
Компонент Количество (мг/мл) Функция
Соединение формулы (1) 200,0 Действующее начало
Маннит 45,0 Агент, регулирующий тоничность
Полисорбат 20 20,0 Увлажнитель
Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 3350 20,0 Стабилизатор
Вода для инъекции до 1,0 мл Растворитель
Способ изготовления.
Соединение формулы (I), маннит, полисорбат 20, ПЭГ 3350 и воду для инъекции смешивали и подвергали микрофлюидизации с использованием МюгоЛшФ/сг М-110Р. Суспензию пропускали через интерактивную камеру (Ο10Ζ) с минимальным внутренним размером 87 мкм, и после 50 пропусканий достигался приведенный ниже размер частиц:
Х10 = 82 нм,
Х50 = 221 нм,
Х90 = 726 нм.
Пример 5. Фармакокинетика у крыс.
Соединение формулы (I) однократно вводили самцам и самкам крыс (1 О/пол/группу) в дозе 0 (разбавитель), 5, 30 или 100 мг/кг путем подкожной (§С) инъекции или 0 (разбавитель), 2,5, 10 или 75 мг/кг путем внутримышечной (ГМ) инъекции. После введения дозы крыс выдерживали в течение 75-76-суток (8С, включая 1е 5 контрольных крыс/пол) или 84-85-суток (ΣΜ, последние 5 контрольных крыс/пол; ΣΜ) без лечения. Контрольным крысам, которым вводили разбавитель, осуществляли и 8С, и ΣΜ инъекции. На Фиг. 1-4 изображены профили зависимости концентрации в плазме крови от времени в зависимости от пути введения и пола.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для парентерального введения, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг на мл лекарственной формы и систему поверхностно-активного вещества, содержащую 0,1-10% полисорбата и 0,1-10% полиэтиленгликоля, где размер частиц композиции находится в диапазоне 0,1-0,5 мкм.
    - 7 024924
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1 для подкожного введения.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 для внутримышечного введения.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 для введения один раз в месяц.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 для введения один раз каждые два месяца.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 для введения один раз каждые три месяца.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 для введения с любым интервалом от 30 до 365 суток.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где размер частиц находится в диапазоне 100-200 нм.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, которая может быть простерилизована гамма-излучением.
  10. 10. Способ лечения инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции) у человека, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1 -9.
  11. 11. Способ предупреждения ВИЧ-инфекции у человека, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-9.
  12. 12. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-9 в терапии.
  13. 13. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-9 в лечении или предупреждении ВИЧ-инфекции.
EA201390233A 2010-09-16 2011-09-15 Фармацевтические композиции EA024924B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38354110P 2010-09-16 2010-09-16
PCT/US2011/051713 WO2012037320A2 (en) 2010-09-16 2011-09-15 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390233A1 EA201390233A1 (ru) 2014-03-31
EA024924B1 true EA024924B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=45832235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390233A EA024924B1 (ru) 2010-09-16 2011-09-15 Фармацевтические композиции

Country Status (28)

Country Link
US (7) US20130171214A1 (ru)
EP (1) EP2616076B1 (ru)
JP (1) JP6231385B2 (ru)
KR (1) KR101938662B1 (ru)
CN (1) CN103547266B (ru)
AU (1) AU2011302030B2 (ru)
BR (1) BR112013005907B1 (ru)
CA (1) CA2810524C (ru)
CL (1) CL2013000715A1 (ru)
CY (1) CY1118279T1 (ru)
DK (1) DK2616076T3 (ru)
EA (1) EA024924B1 (ru)
ES (1) ES2594557T3 (ru)
HR (1) HRP20161280T1 (ru)
HU (1) HUE031336T2 (ru)
IL (1) IL225028A (ru)
LT (1) LT2616076T (ru)
ME (1) ME02520B (ru)
MX (1) MX346193B (ru)
PL (1) PL2616076T3 (ru)
PT (1) PT2616076T (ru)
RS (1) RS55222B1 (ru)
SI (1) SI2616076T1 (ru)
SM (1) SMT201600350B (ru)
TW (1) TWI577377B (ru)
UA (1) UA108250C2 (ru)
WO (1) WO2012037320A2 (ru)
ZA (1) ZA201301766B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3387B1 (ar) 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
JP2016503030A (ja) * 2012-12-14 2016-02-01 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 医薬組成物
WO2015108945A2 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
EP3110422A4 (en) * 2014-02-24 2017-09-06 Board of Regents of the University of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
EP3197430A1 (en) * 2014-09-26 2017-08-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Long acting pharmaceutical compositions
US11311545B2 (en) 2014-10-09 2022-04-26 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
JP2017538762A (ja) * 2014-12-20 2017-12-28 トロイカ ファーマスーティカルズ リミテッド パラセタモールの注射用製剤
ES3035041T3 (en) 2016-06-23 2025-08-27 Viiv Healthcare Co Compositions and methods for the delivery of therapeutics
US11077050B2 (en) 2017-03-24 2021-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulation for parenteral administration
WO2019012100A1 (en) 2017-07-14 2019-01-17 Janssen Pharmaceutica Nv EXTENDED ACTION FORMULATIONS
WO2019016679A1 (en) * 2017-07-18 2019-01-24 Viiv Healthcare Company Combination drug therapy
US11839623B2 (en) 2018-01-12 2023-12-12 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
US11458136B2 (en) 2018-04-09 2022-10-04 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
EP4234560A3 (en) 2018-10-22 2023-09-13 Board of Regents of the University of Nebraska Antiviral prodrugs and nanoformulations thereof
CN113382737B (zh) 2018-11-29 2025-06-03 内布拉斯加大学董事会 抗病毒前药及其纳米制剂
CN109646440B (zh) * 2019-01-11 2021-04-20 山东省农业科学院奶牛研究中心 Cabotegravir在制备抗牛传染性鼻气管炎药物中的应用
IL286328B1 (en) 2019-03-22 2026-04-01 Gilead Sciences Inc Tricyclic bridging compounds of carbamoylpyridone and their pharmaceutical use
CA3164528A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Viiv Healthcare Company Pharmaceutical compositions comprising cabotegravir
CR20220418A (es) 2020-02-24 2022-10-10 Gilead Sciences Inc Compuestos tetracíclicos para el tratamiento de infecciones por vih
EP4178540A1 (en) * 2020-07-09 2023-05-17 JANSSEN Pharmaceutica NV Long-acting formulations
WO2022008643A1 (en) * 2020-07-09 2022-01-13 Janssen Pharmaceutica Nv Long-acting formulations
WO2022051198A1 (en) * 2020-09-01 2022-03-10 Viiv Healthcare Company Combination of cabotegravir and levonorgestrel
CA3192145A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
WO2022079739A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Cipla Limited Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
JP7591155B2 (ja) 2021-01-19 2024-11-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 置換ピリドトリアジン化合物及びその使用
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
CN115844838B (zh) * 2022-12-01 2023-10-24 浙江萃泽医药科技有限公司 一种可注射的药物组合物
TW202602442A (zh) 2024-03-01 2026-01-16 英商Ｖｉｉｖ醫療保健英國(Ｎｏ 3)有限公司 給藥方案
CN120424092B (zh) * 2025-07-02 2025-09-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 布尼亚病毒抑制剂及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050084490A1 (en) * 2002-07-09 2005-04-21 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
US20070041981A1 (en) * 2005-06-01 2007-02-22 Northwestern University Compositions and methods for altering immune function
US20090297533A1 (en) * 2008-05-23 2009-12-03 Otonomy, Inc. Controlled release immunomodulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US20090318421A1 (en) * 2005-04-28 2009-12-24 Brian Alvin Johns Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
US20100189796A1 (en) * 2007-07-12 2010-07-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Crystalline form of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1215599A (fr) * 1958-06-27 1960-04-19 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de l'iminodibenzyle substitués à l'azote par une chaîne pipérazinique et leur préparation
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US6475491B1 (en) 1995-06-07 2002-11-05 Trimeris, Inc. Treatment of HIV and other viral infections using combinatorial therapy
US5834025A (en) * 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US6066292A (en) * 1997-12-19 2000-05-23 Bayer Corporation Sterilization process for pharmaceutical suspensions
TW518218B (en) * 1999-05-27 2003-01-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders
JP5160005B2 (ja) * 2000-12-28 2013-03-13 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤
WO2004018312A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-04 Pharmacia Corporation Injectable pharmaceutical suspension in a two-chamber vial
JP2007501683A (ja) 2003-05-22 2007-02-01 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法
RU2006130958A (ru) 2004-01-29 2008-03-10 Бакстер Интернэшнл Инк. (Us) Наносуспензии антиретровирусных агентов для улучшенной доставки в центральную нервную систему
US7985222B2 (en) 2004-04-21 2011-07-26 Medshape Solutions, Inc. Osteosynthetic implants and methods of use and manufacture
JP5249748B2 (ja) 2005-04-25 2013-07-31 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 無菌３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステルの製造
EP2138164A1 (en) 2005-06-17 2009-12-30 Hospira Australia Pty Ltd Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel
US20070001094A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Micron Technology, Inc. Infrared filter for imagers
CA2636436C (en) * 2006-01-20 2014-04-01 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Long term treatment of hiv- infection with tmc278
US20070178051A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations
PT2040671T (pt) 2006-06-23 2018-03-14 Janssen Sciences Ireland Uc Suspensões aquosas de tmc278
CN101932327A (zh) * 2007-12-19 2010-12-29 詹森药业有限公司 与长效注射用帕潘立酮酯相关的给药方案
TWI532498B (zh) 2008-03-17 2016-05-11 巴克斯特保健公司 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法
WO2009128918A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Halozyme, Inc. Combination therapy using a soluble hyaluronidase and a bisphosphonate
WO2010011815A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN103951643B (zh) * 2008-07-25 2015-12-09 盐野义制药株式会社 用作hiv整合酶抑制剂的化合物
KR101733625B1 (ko) 2008-12-11 2017-05-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 및 중간체의 합성
KR101678563B1 (ko) 2008-12-11 2016-11-22 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제를 위한 제조방법 및 중간체
WO2011017395A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US20110152303A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Glaxosmithkline Llc Chemical Compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050084490A1 (en) * 2002-07-09 2005-04-21 Point Therapeutics, Inc. Boroproline compound combination therapy
US20090318421A1 (en) * 2005-04-28 2009-12-24 Brian Alvin Johns Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
US20070041981A1 (en) * 2005-06-01 2007-02-22 Northwestern University Compositions and methods for altering immune function
US20100189796A1 (en) * 2007-07-12 2010-07-29 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Crystalline form of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US20090297533A1 (en) * 2008-05-23 2009-12-03 Otonomy, Inc. Controlled release immunomodulator compositions and methods for the treatment of otic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
ME02520B (me) 2017-02-20
MX2013003037A (es) 2013-09-02
US20130171214A1 (en) 2013-07-04
SI2616076T1 (sl) 2016-11-30
SMT201600350B (it) 2016-11-10
EP2616076A4 (en) 2015-01-21
US20250017923A1 (en) 2025-01-16
PT2616076T (pt) 2016-09-30
EP2616076B1 (en) 2016-07-13
PL2616076T3 (pl) 2017-07-31
AU2011302030B2 (en) 2015-01-22
AU2011302030A1 (en) 2013-04-04
US12138264B2 (en) 2024-11-12
ZA201301766B (en) 2016-11-30
EP2616076A2 (en) 2013-07-24
TWI577377B (zh) 2017-04-11
LT2616076T (lt) 2016-10-10
US20220096469A1 (en) 2022-03-31
US20250268893A1 (en) 2025-08-28
EA201390233A1 (ru) 2014-03-31
BR112013005907B1 (pt) 2021-04-27
UA108250C2 (uk) 2015-04-10
US11224597B2 (en) 2022-01-18
ES2594557T3 (es) 2016-12-21
US20240307387A1 (en) 2024-09-19
TW201223529A (en) 2012-06-16
BR112013005907A2 (pt) 2016-06-07
MX346193B (es) 2017-03-10
WO2012037320A3 (en) 2014-03-27
JP2014500849A (ja) 2014-01-16
JP6231385B2 (ja) 2017-11-15
HRP20161280T1 (hr) 2016-11-18
KR20130116254A (ko) 2013-10-23
US20170027933A1 (en) 2017-02-02
KR101938662B1 (ko) 2019-01-15
RS55222B1 (sr) 2017-02-28
CL2013000715A1 (es) 2013-07-05
WO2012037320A2 (en) 2012-03-22
CY1118279T1 (el) 2017-06-28
IL225028A (en) 2017-04-30
US20250017924A1 (en) 2025-01-16
DK2616076T3 (en) 2016-10-24
CA2810524A1 (en) 2012-03-22
CN103547266A (zh) 2014-01-29
HUE031336T2 (hu) 2017-07-28
CA2810524C (en) 2018-06-26
CN103547266B (zh) 2016-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12138264B2 (en) Pharmaceutical compositions
AU2013358897B2 (en) Pharmaceutical compositions
US10092523B2 (en) Long acting pharmaceutical compositions
EP4100019A1 (en) Method for treating coronavirus infections
US20150209273A1 (en) Pharmaceutical Compositions
AU2021303490A1 (en) Long-acting formulations
WO2022079739A1 (en) Fixed dose compositions of cabotegravir and rilpivirine
US20230285434A1 (en) Method for treating arenaviridae infections
JP2023550079A (ja) Ｈｉｖ感染症の治療又は予防