KR101678563B1 - 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제를 위한 제조방법 및 중간체 - Google Patents

카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제를 위한 제조방법 및 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 올레핀기를 통하지 않고 오스뮴 시약을 이용할 필요없이 알데히드 메틸렌, 또는 6원 고리의 헤테로원자에 결합된 헤미아세탈 메틸렌 또는 수화된 메틸렌을 생성하는 방법에 관한 것이다. 특히, 화학식(I)의 화합물이 화학식(II)로부터 생성되며 알릴 아민의 사용을 피할 수 있다: (화학식 I 및 II) 여기에서, R, P1, P3, R3 및 Px는 본 명세서에서 정의된 바와 같다:

Description

카르바모일피리돈 ＨＩＶ 인테그라제 억제제를 위한 제조방법 및 중간체{PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR CARBAMOYLPYRIDONE HIV INTEGRASE INHIBITORS}
본 발명은 HIV 인테그라제 억제 활성을 갖는 화합물을 합성하기 위한 공지된 방법의 변형을 포함한다.
전문이 참조로서 포함된 2006년 11월 2일 공개된 WO2006/116764호는 다양한 화합물과 이를 제조하기 위한 상세한 합성 계획을 기술한다. 특히, 16번째, 27번째 및 32번째 단계는 사산화 오스뮴을 포함할 수 있는 시약을 이용한 이중 결합으로부터의 -CHO 기의 생성을 수반한다.
발명의 개요
올레핀기를 통하지 않고 오스뮴 시약을 이용할 필요없이 알데히드 메틸렌, 또는 6원 고리의 헤테로원자에 결합된 헤미아세탈 메틸렌 또는 수화된 메틸렌을 생성하는 방법이 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함하고:
Figure 112011053063777-pct00001
상기 식에서, R은 -CHO, -CH(OH)2 또는 -CH(OH)(OR4)이고;
P1은 H 또는 히드록실 보호기이고;
P3은 H 또는 카르복시 보호기이고;
R3은 H, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클옥시 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고;
R4는 저급 알킬이고;
Rx는 H, 할로겐 또는 R2-X-NR1-C(O)-이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
X는 단일 결합, O, S, SO, SO2, 및 NH로부터 선택된 헤테로원자 기 또는 저급 알킬렌이나 저급 알케닐렌이고 (이 때 각각에는 헤테로원자가 개재될 수 있다);
R1은 H 또는 저급 알킬이고;
상기 방법은,
i) 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III) 또는 (IV)의 아민과 반응시켜 하기 화학식(V) 또는 (VI)의 중간체를 각각 생성하는 단계: 및
Figure 112011053063777-pct00002
Figure 112011053063777-pct00003
(상기 식에서, R5 및 R6은 독립적으로 저급 알킬이거나 R5 및 R6은 알킬일 수 있고 결합하여 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다)
Figure 112011053063777-pct00004
Figure 112011053063777-pct00005
Figure 112011053063777-pct00006
ii) 화학식(V) 또는 (VI)의 화합물을 재작용기화시켜 화학식(I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
용어 "저급 알킬"은 단독으로 또는 임의의 다른 용어와 함께 사용되어 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬 라디칼의 예로는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, n-헥실 등이 있다.
용어 "저급 시클로알킬"은 3개 내지 6개의 탄소로 구성된 임의의 화학적으로 안정한 배치의 포화 또는 부분 포화 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 적합한 카르보시클릭 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헥세닐이 있다.
용어 "저급 알케닐"은 단독으로 또는 임의의 다른 용어와 함께 사용되어 하나 또는 두 개의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 지칭한다. 알케닐 라디칼의 예로는 비제한적으로 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헥사디에닐 등이 있다.
용어 "저급 알킬렌"은 달리 정의되지 않는 한 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 지닌다. 본 명세서에서 사용되는 "알킬렌"의 예로는 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌 등이 있다.
용어 "저급 알케닐렌"은 하나 또는 두 개의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 에테르 라디칼을 지칭하며, 여기서 용어 "알킬"은 상기 정의한 바와 같다. 적절한 알킬 에테르 라디칼의 예로는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 있다.
용어 "할로겐"은 플루오르(F), 클로르(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 지칭한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 임의의 다른 용어와 함께 사용되어 6개의 탄소 원자, 및 더욱 바람직하게 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 카르보시클릭 방향족 부분 (예를 들어, 페닐 또는 나프틸)을 지칭한다. 아릴 라디칼의 예로는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 페난트리디닐 등이 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "아릴"은 또한 방향족 탄화수소 라디칼의 각각의 가능한 위치 이성질체, 예를 들어 1-나프틸, 2-나프틸, 5-테트라히드로나프틸, 6-테트라히드로나프틸, 1-페난트리디닐, 2-페난트리디닐, 3-페난트리디닐, 4-페난트리디닐, 7-페난트리디닐, 8-페난트리디닐, 9-페난트리디닐 및 10-페난트리디닐을 포함한다. 아릴 라디칼의 예로는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 페난트리디닐 등이 있다. 용어 "아르알킬"은 아릴에 의해 치환된 알킬기를 지칭한다. 아르알킬기의 예로는 비제한적으로 벤질 및 페네틸이 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로시클릭 기" 및 "헤테로사이클"은 3원 내지 7원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 8원 내지 11원의 바이시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 이러한 고리는 포화되거나 부분 포화되거나 불포화되고 모노시클릭인 경우에는 벤조접합되거나 벤조접합되지 않을 수 있다. 각각의 헤테로사이클은 하나 이상의 탄소 원자 그리고 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자로 구성되고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 산화되거나 산화되지 않을 수 있고 질소 원자는 4차화되거나 4차화되지 않을 수 있으며, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리들 중 어느 것이 벤젠 고리에 접합된 임의의 바이시클릭 기를 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 탄소 또는 헤테로원자에서 결합될 수 있는데, 단, 이러한 결합은 안정한 구조를 생성시켜야 한다. 바람직한 헤테로사이클로는 5원 내지 7원의 모노시클릭 헤테로사이클 및 8원 내지 10원의 바이시클릭 헤테로사이클이 있다. 헤테로시클릭 고리가 치환기를 지니는 경우, 이러한 치환기는 헤테로원자이건 탄소 원자이건 간에 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있는 것으로 이해되는데, 단, 안정한 화학 구조가 생성되어야 한다. "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 상기 정의된 헤테로사이클에 포함되며, 이는 대체로 고리 시스템이 5개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 5개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 라디칼인 헤테로사이클을 지칭하는데, 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 고리 탄소가 각각 N, O, S 및 P와 같은 헤테로원자로 대체된다. 바람직한 헤테로아릴기로는 5원 내지 6원의 모노시클릭 헤테로아릴 및 8원 내지 10원의 바이시클릭 헤테로아릴이 있다. 또한, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"의 범위에는 비방향족(non-aromatic)의 헤테로원자 함유 고리가 하나 이상의 방향족 고리에 접합된 기가 포함되며, 이의 예로는 인돌리닐, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라히드로-퀴놀리닐이 있고, 여기서 라디칼 또는 결합 지점은 비방향족의 헤테로원자 함유 고리상에 존재한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 헤테로시클릭 라디칼의 각각의 가능한 위치 이성질체를 또한 포함하는데, 이의 예로는 1-인돌리닐, 2-인돌리닐, 3-인돌리닐이 있다. 헤테로사이클의 예로는 이미다졸릴, 이미다졸리노일, 이미다졸리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 인다졸릴, 인다졸리놀릴, 퍼히드로피리다질, 피리다질, 피리딜, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴녹솔릴, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 카르볼리닐, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 벤조푸라노일, 티아모르폴리닐 설폰, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 이속소졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 디옥솔릴, 디옥시닐, 옥사티올릴, 벤조디옥솔릴, 디티올릴, 티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 설폴라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로푸로디히드로푸라닐, 테트라히드로피라노디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로푸로푸라닐 및 테트라히드로피라노푸라닐이 있다.
임의의 치환기는 히드록시, 할로겐, 아미노 및 저급 알킬이다.
보호기는 당업자에게 공지된 기들로부터 선택될 수 있고, 문헌[Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G. M.. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991),473 pp. or Kocienski, Philip J. Protecting Groups. 3rd Ed. 2005, (2005), 679 pp]에 개시된 보호기를 포함한다.
본 발명은 상기 개시된 제조방법을 특징으로 하고, 이 때 화학식(I)의 상기 화합물에서, R3는 H이다.
본 발명은 상기 개시된 제조방법을 특징으로 하고, 이 때 화학식(I)의 상기 화합물에서, R은 -CHO이다.
본 발명은 상기 개시된 제조방법을 특징으로 하고, 이 때 화학식(I)의 상기 화합물에서, R은 -CH(OH)2이다.
본 발명은 상기 개시된 제조방법을 특징으로 하고, 이 때 화학식(I)의 상기 화합물에서, R은 -CH(OH)(OR4)이다.
본 발명은 상기 개시된 제조방법을 특징으로 하고, 이 때 화학식(I)의 상기 화합물에서, R3는 H, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시이다.
본 발명은 상기 개시된 제조방법을 특징으로 하고, 이 때 화학식(I)의 상기 화합물은 화학식(VII)의 화합물이다:
Figure 112011053063777-pct00007
.
본 발명은 상기 개시된 제조방법을 특징으로 하고, 이 때 화학식(I)의 상기 화합물은 화학식(Ia)의 화합물이다:
Figure 112011053063777-pct00008
.
본 발명은 상기 개시된 제조방법을 특징으로 하고, 이 때 화학식(I)의 상기 화합물은 화학식(VIII)의 화합물이다:
Figure 112011053063777-pct00009
.
본 발명은 상기 개시된 제조방법을 특징으로 하고, 이 때 화학식(I)의 상기 화합물은 화학식(IX)의 화합물이다:
Figure 112011053063777-pct00010
.
본 발명은 상기 개시된 제조방법을 특징으로 하고, 이 때 화학식(I)의 상기 화합물은 화학식(IIa)의 화합물이다:
Figure 112011053063777-pct00011
.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함하고:
Figure 112011053063777-pct00012
상기 식에서, R은 -CH(OH)(OR4)이고;
P1은 히드록실 보호기이고;
P3은 H이고;
R3은 H이고;
R4는 저급 알킬이고;
Rx는 R2-X-NR1-C(O)-이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
X는 저급 알킬렌이고;
R1은 H이며;
상기 방법은,
iii) 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 아민과 반응시켜 하기 화학식(V)의 중간체를 생성하는 단계: 및
Figure 112011053063777-pct00013
Figure 112011053063777-pct00014
(상기 식에서, R5 및 R6은 독립적으로 저급 알킬이다)
Figure 112011053063777-pct00015
iv) 화학식(V)의 화합물을 재작용기화시켜 화학식(I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제조방법에 사용된 특정 화합물은 이어지는 실시예에서 유용한 하기 화학식(IIa), (VIa), (VIb) 및 (Ia)의 화합물들을 포함한다:
Figure 112011053063777-pct00016
본 발명의 합성 순서에서의 생성물 (Ia)를, 예를 들어 화학식 H2NCH2CH2CH2OH의 아민과 축합할 수 있고, Rx가 H인 경우 브롬화할 수 있으며, 카르보닐화하고 아미드화하며, 최종적으로 탈벤질화하여 2006/116764호의 240면에서 (I-7)로 지정된 화합물 (여기에서, (R)m은 4-F이고 Ra는 H이다)을 수득할 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 화학식(I)의 화합물 (상기 식에서, Rx는 p-F-페닐-CH2-NH-C(O)-이고, R3은 H이고, P1은 벤질 (Bn)이고, P3은 카르복시 보호기이다)로 출발하여 본 발명에 따라 합성될 수 있다.
추가로, 본 발명의 제조방법에 의해 생성될 수 있는 화학식(I)의 화합물로는 하기 화학식(VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물들이 있다:
Figure 112014110447051-pct00017
보다 상세하게, 단계 i)는 EtOH, THF 또는 DMF와 같은 양성자성 또는 비양성자성 용매에서 약 50-150℃의 온도로 약 1-10시간 동안 수행될 수 있다.
보다 상세하게, 단계 ii)는 디올 출발 물질(VI)의 경우, NaIO4 , RuO4 또는 Pb(OAc)4와 같은 산화제를 이용하여 H2O, MeOH 또는 CH3CN과 같은 용매에서 주위 온도로 1시간 이상 수행될 수 있다. 화학식(V)와 같은 아세탈형 출발 물질의 경우, 임의로 가열하면서 HCl, CF3COOH 또는 HCO2H와 같은 산에서 반응시킬 수 있다.
단계 ii)는 또한 Rx 위치에서, 예를 들어 Rx=H에서 Rx=Br로의 재작용기화를 수반하고, 임의로 Rx=R2-X-NR1-C(O)-로의 재작용기화를 추가로 수반할 수 있다. 단계 ii)는 또한 P3=H에서 P3=Me로의 P3의 재작용기화를 수반할 수 있다.
본 발명은 상기 개시된 제조방법을 특징으로 하며, 이 때 상기 재작용기화 단계 ii)는 화학식(V)의 중간체를 탈메틸화하여 화학식(I)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다.
본 발명은 상기 개시된 제조방법을 특징으로 하며, 이 때 상기 재작용기화 단계 ii)는 화학식(VI)의 중간체를 NaIO4와 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 생성하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식(V)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112011053063777-pct00018
상기 식에서, P1은 H 또는 히드록실 보호기이고;
P3은 H 또는 카르복시 보호기이고;
R3은 H, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클옥시 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고;
Rx는 H, 할로겐 또는 R2-X-NR1-C(O)-이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
X는 단일 결합, O, S, SO, SO2, 및 NH로부터 선택된 헤테로원자 기 또는 저급 알킬렌이나 저급 알케닐렌이고 (이 때 각각에는 헤테로원자가 개재될 수 있다);
R1은 H 또는 저급 알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 저급 알킬이거나 R5 및 R6은 알킬일 수 있고 결합하여 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식(V)의 화합물을 특징으로 하고, 이 때 R3는 H이다.
본 발명은 하기 화학식(Va)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112011053063777-pct00019
상기 식에서, P1은 H 또는 히드록실 보호기이고;
P3은 H 또는 카르복시 보호기이고;
R3은 H, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클옥시 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고;
Rx는 H, 할로겐 또는 R2-X-NR1-C(O)-이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
X는 단일 결합, O, S, SO, SO2, 및 NH로부터 선택된 헤테로원자 기 또는 저급 알킬렌이나 저급 알케닐렌이고 (이 때 각각에는 헤테로원자가 개재될 수 있다);
R1은 H 또는 저급 알킬이다.
본 발명은 상기 화학식(V)의 화합물을 특징으로 하고, 이 때 R3는 H이다.
본 발명은 하기 화학식(VI)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112011053063777-pct00020
상기 식에서, P1은 H 또는 히드록실 보호기이고;
P3은 H 또는 카르복시 보호기이고;
R3은 H, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클옥시 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고;
Rx는 H, 할로겐 또는 R2-X-NR1-C(O)-이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
X는 단일 결합, O, S, SO, SO2, 및 NH로부터 선택된 헤테로원자 기 또는 저급 알킬렌이나 저급 알케닐렌이고 (이 때 각각에는 헤테로원자가 개재될 수 있다);
R1은 H 또는 저급 알킬이다.
본 발명은 상기 화학식(V)의 화합물을 특징으로 하고, 이 때 R3는 H이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112011053063777-pct00021
상기 식에서, R은 -CH(OH)(OCH3)이고;
P1은 -Bn이고;
P3은 -CH3이고;
R3은 -H이고;
Rx는 Br이다.
본 발명은 하기 화학식(14)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112011053063777-pct00022
본 발명은 하기 화학식(15)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112011053063777-pct00023
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 특징으로 한다:
Figure 112011053063777-pct00024
상기 식에서, R은 -CH(OH)2이고;
P1은 H 또는 히드록실 보호기이고;
P3은 H 또는 카르복시 보호기이고;
R3은 H, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알케닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클옥시 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고;
R1은 H 또는 저급 알킬이고;
Rx는 H, 할로겐 또는 R2-X-NR1-C(O)-이고;
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
X는 단일 결합, O, S, SO, SO2, 및 NH로부터 선택된 헤테로원자 기 또는 저급 알킬렌이나 저급 알케닐렌이다 (이 때 각각에는 헤테로원자가 개재될 수 있다).
하기 실시예와 본 명세서의 전체에 걸쳐서, 다음 약어가 이용될 수 있다: Me(메틸), Bn(벤질), Aq(수성), Et(에틸), C(섭씨).
하기 실시예는 예시를 위한 것일 뿐이며, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
실시예 1e의 출발 물질은 하기 화합물 5 및 WO 2006/116764호의 113면에 화합물 #101로서도 도시되어 있는 본 제조방법의 화학식(IIa)의 화합물이다. 본 제조방법의 생성물은 하기에 화합물 8로서 도시되며, 이는 본 제조방법의 화학식(I)의 화합물이다. 하기에 화합물 13으로서 도시된 최종 생성물은 WO 2006/116764호의 240면에 있는 화학식 (I-7)의 화합물이고 이 때 (R)m은 2,4-디-F이고 Ra는 H이나, 단, 65면의 화학식 (XXVI)에서 R16으로 지정된 위치에 알파 메틸이 존재한다.
Figure 112011053063777-pct00025
따라서, 실시예 1의 상기 순서에서, 화합물 5는 WO 2006/116764호의 113면에 있는 화합물 101 및 본 발명의 제조방법의 화학식 (IIa)와 동일하고; 상기 화합물 6은 본 발명의 제조방법의 화학식 (VIa)와 동일하며; 상기 화합물 7은 본 발명의 제조방법의 화학식 (VIb)와 동일하고; 화합물 8은 본 발명의 제조방법의 화학식 (Ia)와 동일한다. 본 제조방법의 단계 i)는 상기 5에서 6으로의 단계인 한편 단계 ii)는 6에서 8로의 단계이다.
실시예 1a
14.0 L의 MeCN 중의 2000 g의 화합물 1(1.0 eq.)의 슬러리에 2848 g의 벤질 브로마이드(1.05 eq.) 및 2630 g의 K2CO3(1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 13℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 5.0 L의 MeCN로 세척하였다. 여액을 농축하고, 3.0 L의 THF를 잔류물에 첨가하였다. THF 용액을 농축하여 3585 g의 미정제 화합물 2를 오일로서 수득하였다. 추가 정제없이, 화합물 2를 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112011053063777-pct00026
실시예 1b
904 g의 미정제 화합물 2에 5.88 L의 THF를 첨가하고, 이러한 용액을 -60℃로 냉각시켰다. THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴아미드)(1.25 eq.) 1.0 M 용액 5.00 L를 -60℃에서 화합물 2의 용액에 2시간 동안 적가하였다. 그 후, 800 mL의 THF 중의 509 g의 벤즈알데히드(1.2 eq.)의 용액을 -60℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 에이징(aging)시켰다. THF 용액을 2℃ 미만에서 1.21 L의 농축된 HCl, 8.14 L의 빙수 및 4.52 L의 EtOAc의 혼합물내로 부었다. 유기층을 2.71 L의 염수로 세척하고 (2회), 수성층을 3.98 L의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하였다. 이러한 혼합물에 1.63 L의 톨루엔을 첨가하고, 농축하여 (2회), 화합물 3의 톨루엔 슬러리를 수득하였다. 여과하고 0.90 L의 차가운 톨루엔으로 세척하고 건조시킴으로써, 955 g의 화합물 3 (화합물 1로부터 74% 수율)을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00027
실시예 1c
8.82 L의 THF 중의 882 g의 화합물 3 (1.0 eq.)의 용액에 30℃ 미만에서 416 g의 Et3N(1.5 eq.)과 408 g의 메탄설포닐 클로라이드(1.3 eq.)를 첨가하였다. 화합물 3이 사라진 것을 확인한 후, 440 mL의 NMP와 1167 g의 DBU(2.8 eq.)를 30℃ 미만에서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 에이징시켰다. 혼합물을 1.76 L의 16% 황산으로 중화시키고, 유기층을 1.76 L의 2% Na2SO3aq.로 세척하였다. 유기층을 농축한 후, 4.41 L의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다 (3회). 4.67 L의 헥산을 첨가한 후, 혼합물을 빙욕(ice bath)을 사용하여 냉각시켰다. 여과하고 1.77 L의 헥산으로 세척하고 건조시킴으로써, 780 g의 화합물 4 (94% 수율)를 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00028
실시예 1d
2.47 L의 MeCN, 2.47 L의 EtOAc 및 2.47 L의 H2O 중의 822 g의 화합물 4 (1.0 eq.)와 11.2 g의 RuCl3·nH2O(0.02 eq.)의 혼합물에 25℃ 미만에서 2310 g의 NaIO4(4.0 eq.)를 첨가하였다. 1시간 동안 에이징시킨 후, 733 g의 NaClO2(3.0 eq.)를 25℃ 미만에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 에이징시킨 후, 침전물을 여과하고, 8.22 L의 EtOAc로 세척하였다. 여액에 1.64 L의 50% Na2S2O3aq., 822 mL의 H2O 및 630 mL의 농축된 HCl을 첨가하였다. 수성층을 4.11 L의 EtOAc로 추출하고, 유기층들을 합치고 농축하였다. 잔류물에 4 L의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 농축하고, 빙욕을 사용하여 냉각시켰다. 여과하고 1 L의 톨루엔으로 세척하고 건조시킴으로써, 372 g의 화합물 5 (56% 수율)를 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00029
실시예 1e
1.53 L의 EtOH 중의 509 g의 화합물 5(1.0 eq.)와 407 g의 3-아미노-프로판-1,2-디올(2.5 eq.)의 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 그리고 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 200 mL의 EtOH 중의 18.8 g의 3-아미노-프로판-1,2-디올(0.1 eq.)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 200 mL의 EtOH 중의 18.8 g의 3-아미노-프로판-1,2-디올(0.1 eq.)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 30분간 교반하였다. 냉각시키고 509 mL의 H2O를 첨가한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 2.54 L의 H2O와 2.54 L의 AcOEt를 첨가하였다. 분리한 후, 수성층을 1.02 L의 EtOAc로 세척하였다. 수성층에 12℃ 미만에서 2.03 L의 12% 황산을 첨가하여, 화합물 6의 결정을 수득하였다. 여과하고 1.53 L의 차가운 H2O로 세척하고 건조시킴으로써, 576 g의 화합물 6 (83% 수율)을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00030
실시예 1f
2.88 L의 NMP 중의 576 g의 화합물 6 (1.0 eq.: 5.8%의 H2O가 함유되었음)의 슬러리에 431 g의 NaHCO3(3.0 eq.)와 160 mL의 메틸 요오다이드(1.5 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 1.71 L의 2N HCl과 1.15 L의 20% NaClaq.을 10℃ 미만에서 혼합물에 첨가하여, 화합물 7의 결정을 수득하였다. 여과하고 1.73 L의 H2O로 세척하고 건조시킴으로써 507 g의 화합물 7 (89% 수율)을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00031
실시예 1g
5.07 L의 MeCN, 5.07 L의 H2O 및 9.13 g의 AcOH(0.1 eq.) 중의 507 g의 화합물 7 (1.0 eq.)의 혼합물에 390 g의 NaIO4(1.2 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1.52 L의 10% Na2S2O3aq.를 첨가하고, 혼합물을 농축하고, 10℃로 냉각시켰다. 여과하고 H2O로 세척하고 건조시킴으로써, 386 g의 화합물 8 (80% 수율)을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00032
실시예 1h
3.78 L의 MeOH 중의 378 g의 화합물 8 (1.0 eq.)의 혼합물을 가열에 의해 용해시킨 후, 용액을 농축하였다. 잔류물에 1.51 L의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 1.89 L의 톨루엔, 378 mL의 AcOH 및 137 g의 (R)-3-아미노-부탄-1-올(1.3 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 90℃까지 가열하고, 90℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물에 1.89 L의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 3.78 L 및 1.89 L의 CHCl3로 추출하고, 1.89 L의 H2O로 2회 세척하였다. 유기층들을 합치고 농축하였다. 잔류물에 1.89 L의 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 1.89 L의 EtOAc를 첨가한 다음, 여과하고 1.13 L의 EtOAc로 세척하고 건조시킴으로써, 335 g의 화합물 9 (83% 수율)를 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00033
실시예 1i
1.66 L의 NMP 중의 332 g의 화합물 9 (1.0 eq.)의 슬러리에 191 g의 NBS(1.1 eq.)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1.26 L의 H2O를 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 5.38 L의 H2O를 첨가하고 혼합물을 10℃에서 30분간 그리고 5℃에서 1시간 동안 에이징하고 여과하고 1.33 L의 차가운 H2O로 세척하고 건조시킴으로써, 362 g의 화합물 10 (89% 수율)을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00034
실시예 1j
일산화탄소 분위기하에서, 335 mL의 DMSO 중의 33.5 g의 화합물 10(1.0 eq.), 34.8 mL의 i-Pr2NEt(2.5 eq.), 14.3 mL의 2,4-디플루오로벤질아민(1.5 eq.) 및 4.62 g의 Pd(PPh3)4(0.05 eq.)의 혼합물을 90℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하고 50 mL의 2-프로판올로 세척하였다. 502 mL의 H2O 및 670 mL의 AcOEt를 여액에 첨가한 후, 유기층을 335 mL의 0.5N HClaq. 및 335 mL의 H2O로 세척하고 수성층을 335 mL의 AcOEt로 추출하였다. 유기층들을 합치고 농축하였다. 잔류물에 150 mL의 2-프로판올을 첨가하고 혼합물을 농축하였다. 150 mL의 2-프로판올을 첨가하고 농축하고 20℃로 냉각하고 여과시킨 후, 화합물 11의 미정제 결정을 수득하였다. 380 mL의 아세톤에서 미정제 결정을 가열에 의해 용해시킨 후, 침전물을 여과하고 여액을 농축하였다. 200 mL의 EtOH를 첨가하고 농축하고 150 mL의 EtOH를 첨가하고 농축하고 냉각 및 여과시킨 후, 화합물 11의 미정제 결정을 수득하였다. 450 mL의 아세톤에서 미정제 결정을 가열에 의해 용해시킨 후, 용액을 농축하였다. 잔류물에 150 mL의 2-프로판올을 첨가하고 혼합물을 농축하였다 (2회). 잔류물을 농축시킨 후, 여과하고 2-프로판올로 세척하고 건조시킴으로써 34.3 g의 화합물 11 (84% 수율)을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00035
실시예 1k
수소 분위기하에서, 252 mL의 THF 및 28 mL의 MeOH 중의 28.0 g의 화합물 11(1.0 eq.) 및 5.6 g의 10% Pd-C의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전물 (Pd-C)을 여과하고 45 mL의 THF로 세척한 후, 5.6 g의 10% Pd-C를 첨가하고 혼합물을 수소 분위기하에서 1.5시간 동안 교반하였다. Pd-C를 여과하고 150 mL의 CHCl3/MeOH(9/1)로 세척한 후, 여액을 농축하였다. 1.38 L의 EtOH 중의 잔류물을 가열에 의해 용해시킨 후, 용액을 서서히 실온으로 냉각하였다. 여과 후, 여액을 농축하고 냉각하였다. 여과하고 EtOH로 세척하고 건조시킴으로써, 21.2 g의 화합물 12 (92% 수율)를 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00036
실시예 1l
54 mL의 EtOH 중의 18.0 g의 화합물 12 (1.0 eq.)를 가열에 의해 용해시킨 후, 여과한 다음, 21.5 mL의 2N NaOHaq.(1.0 eq.)를 80℃에서 용액에 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 냉각하였다. 여과하고 80 mL의 EtOH로 세척하고 건조시킴으로써, 18.8 g의 화합물 13 (99% 수율)을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00037
실시예 1m
실시예 1m은 화합물 13의 일수화물 형태인 결정질 화합물 13b의 제조 방법을 제시한다.
600 mL의 THF-물 용액 (8:2) 중의 30.0 g의 화합물 13 (1.0 eq.)을 30℃로 용해시킨 후, 36.0mL의 2N NaOHaq (1.0 eq.)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 150 mL의 THF-물 용액 (8:2), 150 mL의 THF로 세척하였다. 85℃에서 건조시키고 습도 조절함으로써, 30.4 g의 화합물 13b (화합물 13의 일수화물 형태, 93% 수율)를 결정으로서 수득하였다.
실시예 3
실시예 3a
14.0 L의 MeCN 중의 2000 g의 화합물 1(1.0 eq.)의 슬러리에 2848 g의 벤질 브로마이드(1.05 eq.)와 2630 g의 K2CO3(1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 13℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 5.0 L의 MeCN로 세척하였다. 여액을 농축하고, 3.0 L의 THF를 잔류물에 첨가하였다. THF 용액을 농축하여 3585 g의 미정제 화합물 2를 오일로서 수득하였다. 추가 정제없이, 화합물 2를 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112011053063777-pct00038
실시예 3b
904 g의 미정제 화합물 2에 5.88 L의 THF를 첨가하고, 이러한 용액을 -60℃로 냉각시켰다. THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴아미드)(1.25 eq.) 1.0 M 용액 5.00 L를 -60℃에서 화합물 2의 용액에 2시간 동안 적가하였다. 그 후, 800 mL의 THF 중의 509 g의 벤즈알데히드(1.2 eq.)의 용액을 -60℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 에이징시켰다. THF 용액을 2℃ 미만에서 1.21 L의 농축된 HCl, 8.14 L의 빙수 및 4.52 L의 EtOAc의 혼합물내로 부었다. 유기층을 2.71 L의 염수로 세척하고 (2회), 수성층을 3.98 L의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하였다. 이러한 혼합물에 1.63 L의 톨루엔을 첨가하고, 농축하여 (2회), 화합물 3의 톨루엔 슬러리를 수득하였다. 여과하고 0.90 L의 차가운 톨루엔으로 세척하고 건조시킴으로써, 955 g의 화합물 3 (화합물 1으로부터 74% 수율)를 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00039
실시예 3c
8.82 L의 THF 중의 882 g의 화합물 3 (1.0 eq.)의 용액에 30℃ 미만에서 416 g의 Et3N(1.5 eq.)과 408 g의 메탄설포닐 클로라이드(1.3 eq.)를 첨가하였다. 화합물 3가 사라진 것을 확인한 후, 440 mL의 NMP와 1167 g의 DBU(2.8 eq.)를 30℃미만에서 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 에이징시켰다. 혼합물을 1.76 L의 16% 황산으로 중화시키고, 유기층을 1.76 L의 2% Na2SO3aq.로 세척하였다. 유기층을 농축한 후, 4.41의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다 (3회). 4.67 L의 헥산을 첨가한 후, 혼합물을 빙욕을 사용하여 냉각시켰다. 여과하고 1.77 L의 헥산으로 세척하고 건조시킴으로써, 780 g의 화합물 4 (94% 수율)를 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00040
실시예 3d
95 mL의 MeCN 및 10 mL의 물 중의 10.0 g의 화합물 4 및 13.6 mg의 RuCl3·nH2O의 혼합물에 155mL의 물, 7.2 g의 하이드로황산, 및 15.5 g의 NaIO4의 혼합물을 2.5시간 동안 20℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 에이징시킨 후, 유기층 및 수성층을 분리하고 수성층을 30mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 수성층을 30mL의 에틸 아세테이트로 재추출하고 유기층들을 합쳤다. 6 mL의 5% NaHSO3 용액을 합쳐진 유기층에 첨가하고 층들을 분리하였다. 4.0g의 2M NaOH 용액을 첨가함에 의해 유기층을 pH 6.0으로 조정하고 수성층을 분리하였다. 60 mL의 5% NaHCO3 용액 및 257mg의 TEMPO를 첨가한 후, 25.9 g의 NaClO 용액을 반응 혼합물에 25℃에서 1시간 동안 첨가하고 30분 동안 교반시켜 반응이 완료되었음을 확인하였다. 층들을 분리시킨 후, 42.5mL의 5% Na2SO3 용액 및 30mL의 AcOEt를 첨가하고 분리하였다. 수성층을 30mL의 AcOEt에 의해 추출하고 분리하였다. 12% H2SO4를 반응 혼합물에 20℃에서 1시간 동안 첨가하고, 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고, 30 mL의 물로 2회 세척하고 건조시켜 5.7 g의 화합물 5 (70% 수율)를 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00041
실시예 3e
1.53 L의 EtOH 중의 509 g의 화합물 5 (1.0 eq.) 및 407 g의 3-아미노-프로판-1,2-디올(2.5 eq.)의 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 그리고 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 200 mL의 EtOH 중의 18.8 g의 3-아미노-프로판-1,2-디올(0.1 eq.)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 200 mL의 EtOH 중의 18.8 g의 3-아미노-프로판-1,2-디올 (0.1 eq.)을 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각하고 509 mL의 H2O를 첨가한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 2.54 L의 H2O 및 2.54 L의 AcOEt를 첨가하였다. 분리시킨 후, 수성층을 1.02 L의 EtOAc로 세척하였다. 수성층에 12℃ 미만에서 2.03 L의 12% 황산을 첨가하여, 화합물 6의 결정을 수득하였다. 여과하고 1.53 L의 차가운 H2O로 세척하고 건조시킴으로써, 576 g의 화합물 6 (83% 수율)을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00042
실시예 3f
2.88 L의 NMP 중의 576 g의 화합물 6 (1.0 eq.: 5.8%의 H2O가 함유되었음)의 슬러리에 431 g의 NaHCO3(3.0 eq.)와 160 mL의 메틸 요오다이드(1.5 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 1.71 L의 2N HCl와 1.15 L의 20% NaClaq.을 10℃ 미만에서 혼합물에 첨가하여, 화합물 7의 결정을 수득하였다. 여과하고 1.73 L의 H2O로 세척하고 건조시킴으로써 507 g의 화합물 7 (89% 수율)을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00043
실시예 3g
70.9 g의 MeCN 중의 15.0 g의 화합물 7(1.0 eq.)의 혼합물에 60 mL의 H2O, 2.6 g의 H2SO4 및 11.5 g의 NaIO4의 혼합물을 17℃ 내지 14℃의 범위에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 침전물을 여과하였다. 여액을 11.8 g의 아스코르브산 소듐염, 64 g의 물 및 60mg의 H2SO4의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 5℃로 냉각하고 여과하고 H2O로 세척하고 건조시킴으로써, 12.9 g의 화합물 8 (90% 수율)을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00044
실시예 3h
10.0 g의 화합물 8 및 33.3 g의 디글림(diglyme)의 혼합물을 4.7 g의 디글림 및 1.0 g의 아세트산 중의 3.3 g의 (R)-3-아미노-부탄-1-올의 용액에 60℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 9시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하고 여과하였다. 습윤 결정을 세척하고 건조시켜 8.3 g의 화합물 9 (78%)를 수득하였다.
XRD 데이타:
Figure 112011053063777-pct00045
실시예 3i
26.5 g의 디클로로메탄 중의 5.7 g의 NBS의 슬러리에 92.8 g의 디클로로메탄 중의 10 g의 화합물 9를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 2.0 g의 Na2SO3 및 40.3 g의 물의 용액에 첨가하였다. 유기층을 희석된 NaOH 용액과 물로 세척하고, 디클로로메탄을 농축하고 메탄올로 대신하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각하고 여과하고 습윤 결정을 세척하고 건조시켜 10.3 g의 화합물 10 (84%)을 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00046
실시예 3j
일산화탄소 분위기하에서, 188 mL의 DMA 중의 25.0 g의 화합물 10, 11.6g의 i-Pr2NEt, 12.8 g의 2,4-디플루오로벤질아민, 335 mg의 Pd(OAc)2 및 1.9 g의 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 나누어 혼합물의 10/25을 다음 단계에 이용하였다. 6.6 g의 AcOEt, 29.9 g의 물 및 3 mg의 시드(seed) 결정을 반응 혼합물에 40℃에서 첨가하였다. 7분 동안 교반시킨 후, 29.9 g의 물을 첨가하고 실온으로 냉각하였다. 결정을 실온에서 여과하고 47.2 g의 에탄올로 세척하여 10.1 g의 화합물 11 (83% 수율)을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00047
실시예 3k
수소 분위기하에서, 67.6 mL의 THF 및 1.6 mL of H2O 중의 4.0 g의 화합물 11 및 0.8g의 50% 습윤 5% Pd-C의 혼합물을 1.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 80 mg의 NaHSO3 및 2.0 mL의 정제수의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 20 mL의 THF로 세척하고, 여액을 11.97 g으로 농축하였다. 6.7 mL의 에탄올 및 33.6 mL의 정제수를 1시간에 걸쳐 첨가한 후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각하였다. 여과하고 26.9 mL의 EtOH로 세척하고 건조시킴으로써, 2.33 g의 화합물 12 (82% 수율)를 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00048
실시예 3l
54 mL의 EtOH 중의 18.0 g의 화합물 12 (1.0 eq.)를 가열에 의해 용해시킨 후, 여과한 다음, 21.5 mL의 2N NaOHaq.(1.0 eq.)을 용액에 80℃에서 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 냉각하였다. 여과하고 80 mL의 EtOH로 세척하고 건조시킴으로써, 18.8 g의 화합물 13 (99% 수율)을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00049
실시예 A
실시예 A의 출발 물질은 화합물 8이며, 이는 본 발명의 제조방법의 화학식 (Ia)와 동일하다. 따라서, 실시예 A는 브리안 존스 등(Brian Johns et al.)에 의한 WO 2006/116764호의 237면에 있는 화합물 ZZ-2에 대해 이성체인 하기 화학식 17의 화합물에 대한 중간체를 제공함에 있어서 본 제조방법의 유용성을 묘사한다.
Figure 112011053063777-pct00050
실시예 Aa
3.20 L의 MeOH 중의 320 g의 화합물 8 (1.0 eq.)의 혼합물을 가열에 의해 용해시킨 후, 용액을 농축하였다. 잔류물에 1.66 L의 MeCN, 5.72 mL의 AcOH(0.1 eq.) 및 82.6 g의 (S)-2-아미노-프로판-1-올(1.1 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물에 1.67 L의 2-프로판올을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다 (2회). 잔류물을 냉각시키고 여과하고 500 mL의 차가운 2-프로판올로 세척하고 건조시킨 후, 167 g의 화합물 14 (52% 수율)를 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00051
실시예 Ab
780 mL의 NMP 중의 156 g의 화합물 14 (1.0 eq.)의 슬러리에 93.6 g의 NBS(1.1 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3.12 L의 H2O에 첨가하였다. 여과하고 8.0 L의 H2O로 세척하고 건조시킴으로써, 163 g의 화합물 15 (84% 수율)를 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00052
실시예 Ac
일산화탄소 분위기하에서, 816 mL의 DMSO 중의 163 g의 화합물 15 (1.0 eq.), 163 mL의 i-Pr2NEt(2.5 eq.), 68.4 mL의 2,4-디플루오로벤질아민(1.5 eq.) 및 22.5 g의 Pd(PPh3)4(0.05 eq.)의 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 침전물을 제거하고 50 mL의 DMSO로 세척하고 11.3 g의 Pd(PPh3)4(0.025 eq.)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 다시 일산화탄소 분위기하에서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 침전물을 제거하고 2.0 L의 AcOEt와 2.0 L의 H2O를 첨가한 후, 유기층을 1.0 L의 1N HClaq.와 1.0 L의 H2O로 세척하고 (2회), 수성층을 1.0 L의 AcOEt로 추출하였다. 유기층들을 합치고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 184 g의 화합물 16 (96% 수율)을 포말로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00053
실시예 Ad
수소 분위기하에서, 3.31 L의 THF와 0.37 L의 MeOH 중의 184 g의 화합물 16 (1.0 eq.)과 36.8 g의 10%Pd-C의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 침전물(Pd-C)을 여과하고 THF/MeOH(9/1)로 세척하고 36.8 g의 10% Pd-C를 첨가한 후, 혼합물을 수소 분위기하에서 20분간 교반하였다. 침전물(Pd-C)을 여과하고 THF/MeOH(9/1)로 세척한 후, 여액을 농축하였다. 200 mL의 AcOEt를 잔류물에 첨가한 후, 여과에 의해 화합물 17의 미정제 고형물을 수득하였다. 침전물들을 합치고, 4.0 L의 CHCl3/MeOH(5/1)로 추출하였다. CHCl3/MeOH 용액을 농축하고 250 mL의 AcOEt를 잔류물에 첨가한 후, 여과에 의해 화합물 17의 미정제 고형물을 수득하였다. 미정제 고형물들을 합치고, 가열에 의해 8.2 L의 MeCN/H2O(9/1)에 용해시켰다. 여과한 후, 여액을 농축하였다. 잔류물에 1.5 L의 EtOH를 첨가하고, 혼합물을 농축하였다 (3회). 잔류물을 냉각하고 여과하고 건조시킨 후, 132 g의 화합물 17 (88% 수율)을 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00054
실시예 Ae
가열에 의해 16.0 g의 화합물 17 (1.0 eq.)을 2.56 L의 EtOH와 0.64 L의 H2O에 용해시킨 후, 여과한 다음, 39 mL의 1N NaOHaq.(1.0 eq.)를 75℃에서 용액에 첨가하였다. 용액을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 여과하고 80 mL의 EtOH로 세척하고 건조시킴으로써 13.5 g의 화합물 18 (80% 수율)를 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00055
실시예 B
본 실시예 B는 피론 고리에 산소 대신 고리 질소를 삽입하여 이중 결합의 오스뮴 산화에 의해 알데히드 등가량(equivalent)을 생성하는 방법을 활용한다. 따라서, 본 실시예는 본 발명의 범위 내에 있지 아니하고 본 발명의 제조방법에 따라 생성된 중간체의 유용성을 증명하기 위해 제공된다. 특히, 하기 화합물 F는 본 제조방법의 최종 생성물 (VIII)이고 본 명세서에서 이는 WO 2006/116764호의 240면에 있는 구조 (I-7) (여기에서 (R)m은 4-F이고 Ra는 H이다)내에서 하기 생성물 I로 다루어진다.
Figure 112011053063777-pct00056
실시예 Ba
화합물 A (23.8 g, 110 mmol)의 브로모벤젠 (238 ml) 용액에 이산화셀렌 (24.4 g, 220 mmol)을 첨가하였다. 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)에 의해 물을 제거하면서 반응 혼합물을 140℃에서 13시간 동안 교반하였다. 불용성 입자를 냉각 후 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고 침전물을 여과하여 제거하였다. 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 화합물 B (16.5 g, 65%)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00057
실시예 Bb
아염소산나트륨 (38.4 g, 424 mmol) 및 설팜산 (54.9 g, 566 mmol)의 빙냉된 수용액 (465 ml)에, 화합물 B (46.5 g, 202 mmol)의 아세톤 (465 ml) 용액을 첨가하고 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 진공에서 아세톤을 제거시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고 냉수로 세척하였다. 화합물 C (42.8 g, 86%)를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00058
실시예 Bc
알릴아민 (13.2g 231 mmol)의 에탄올 (17 ml) 용액을 화합물 C (17.2 g, 70 mmol)의 에탄올 (69 ml) 현탁액에 첨가한 다음, 혼합물을 4.5시간 동안 50℃에서 그리고 3시간 동안 75℃에서 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물에, 2N 염산 및 얼음을 첨가하고 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 화합물 D를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00059
실시예 Bd
화합물 D (14.6 g, 51 mmol)의 아세토니트릴 (146 ml) 현탁액에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (15.5 g, 102 mmol) 및 메틸 요오다이드 (18.2 g, 128 mmol)를 첨가하고 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올)에 의해 정제시켰다. 화합물 E (14.2 g, 93%)를 무색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00060
실시예 Be
화합물 E (13.3 g, 44 mmol)의 디에틸 에테르 (390 ml) 용액에, 포타슘 오스메이트(VI) 디하이드레이트 (1.62 g, 4.4 mmol) 및 소듐 메타페리오데이트 (28.1 g, 132 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고형물을 클로로포름-메탄올에 용해시키고 불용성 입자를 여과하여 제거하였다. 진공에서 농축하여 화합물 F (14.3 g)의 미정제 생성물을 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00061
실시예 Bf
화합물 F (11.7 g, 미정제 생성물)의 클로로포름 (108 ml) 및 메탄올 (12 ml) 용액에 3-아미노프로판올 (2.77g, 36.9 mmol) 및 아세트산 (1.2 ml)을 첨가하고 혼합물을 90분 동안 70℃에서 교반하였다. 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올)에 의해 정제하였다. 화합물 G (8.48 g, 2 단계 동안 72%)를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00062
실시예 Bg
화합물 G (6.1 g, 18.7 mmol)의 아세트산 (93 ml) 용액에 브롬 (1.44 ml, 28.0 mmol)의 아세트산 (31 ml) 용액을 15분 동안 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 5% 수성 소듐 하이드로젠 설파이트 (8 ml)를 첨가한 후, 2N 수산화나트륨 (500ml)을 20분 동안 적가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 디클로로메탄과 디이소프로필 에테르의 혼합물로 세척하였다. 화합물 H (6.02 g, 79%)를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00063
실시예 Bh
화합물 H (71 mg, 0.175 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25 mg, 0.035 mmol)의 디메틸 설폭사이드 (1.42 ml) 용액에 4-플루오로벤질 아민 (0.06 ml, 0.525 mmol) 및 디이소프로필 아민 (0.15 ml, 0.875 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 일산화탄소 분위기하에서 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올)로 정제시켰다. 화합물 I (74.5 mg, 89%)를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00064
실시예 C
메틸 5-브로모-1-[2-히드록시-2-(메틸옥시)에틸]-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트의 합성 (상응하는 알데히드와 등가량으로)
본 실시예 C는 Rx 위치에서의 브롬화를 포함하는, 실시예 1에 상기 도시된 화합물 6 (화학식 (VI))의 재작용기화로 본 발명의 최종 생성물 20 및 21 (화학식 (I))을 수득하는 것을 제시한다. Rx 위치에 Br을 지니는 그러한 화합물은 실시예 1 및 2에서와 같이 반응하여 R2-X-NR1-C(O)- 측쇄를 추가할 수 있다.
Figure 112011053063777-pct00065
실시예 Ca
메틸 1-(2,3-디히드록시프로필)-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트
Figure 112011053063777-pct00066
반응기에 1-(2,3-디히드록시프로필)-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실산 6 (4.302 kg, 13.47 mol)을 담고 이어서 NaHCO3 (1.69 kg, 20.09 mol)와 242 g의 탈이온수를 담았다. 여기에 21.4 kg의 NMP를 첨가하고 혼합물을 교반하고 온도가 28-35℃가 되게 하였다. 온도를 28-33℃로 유지하면서 디메틸 설페이트 (2.34 kg, 18.30 mol)를 첨가 깔때기를 통해 반응 혼합물에 1 내지 3시간에 걸쳐 적가하였다. 슬러리를 이 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 완료되었다고 판단될 때, 반응 혼합물을 5℃ 또는 그 미만으로 냉각시키고 HCl (2806 g의 탈이온수 중의 561 mL의 농축된 HCl)을 첨가함에 의해 혼합물을 pH 6으로 중화시켰다. 반응 용기에 8.7 kg의 NaCl, 20 kg의 탈이온수 및 14.8 kg의 얼음을 포함하는 차가운 20% 염수 용액을 10℃의 최대 온도에서 서서히 부하시켰다. 혼합물을 0-10℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 슬러리를 진공하에 여과하고 케익을 15 kg의 탈이온수로 2회 세척하였다. 일정한 중량이 수득될 때까지 습윤 고형 생성물을 45-55℃에서 진공하에 건조시켰다. 요망되는 생성물 메틸 1-(2,3-디히드록시프로필)-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 7을 밝은 황색 고형물 (3.77 kg, HPLC에 의해 99.42% 순도, 84%)로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00067
실시예 Cb
메틸 5-브로모-1-(2,3-디히드록시프로필)-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트
Figure 112011053063777-pct00068
반응기에 (3.759 kg, 11.27 mol)의 메틸 1-(2,3-디히드록시프로필)-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 7 및 18.8 L의 DMF를 담았다. 18-20℃에서 교반된 상기 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (2.220 kg, 12.47 mol)를 분말 깔때기를 통해 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에 1% 미만의 출발 물질이 HPLC에 의해 존재하였다. 혼합물을 10℃로 냉각시킴에 의해 절반의 배치들로 만들고 얼음/물 혼합물 (35 kg의 탈이온수 중의 12 kg 얼음)을 첨가하고 혼합물을 교반한 다음 여과하였다. 이것을 두 번째 절반의 배치에 대해 반복하였다. 합친 필터 케익을 14 L의 물로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 4.033 kg의 메틸 5-브로모-1-(2,3-디히드록시프로필)-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 19 (91.6%)를 99.2% HPLC 순도의 오프-화이트(off-white) 분말로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00069
실시예 Cc
메틸 5-브로모-1-[2-히드록시-2-(메틸옥시)에틸]-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 (상응하는 알데히드와 등가량으로)
Figure 112011053063777-pct00070
반응기에 소듐 페리오데이트 (1.67 kg, 7.8 mol) 및 44 L의 탈이온수를 담았다. 교반된 혼합물에 8.5 kg의 얼음을 첨가하였다. 얼음이 모두 녹을 때까지 교반하였고 혼합물 온도는 1.4℃였다. 여기에 메틸 5-브로모-1-(2,3-디히드록시프로필)-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 19 (2.73 kg, 6.62 mol)를 분말 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 혼합물이 실온으로 가온되게 하고 슬러리를 16시간 동안 교반하였다. 샘플을 1H NMR에 의해 모니터링하였고 출발 물질은 사라진 것으로 나타났다. 혼합물을 여과하고 케익을 20 kg의 탈이온수로 세척하였다. 음성의 전분/요오다이드지 결과를 얻을 때까지 (4 X 20 L 세척) 이것을 반복하였다. 고형물을 진공 오븐에서 45-55℃에서 건조시켜 메틸 5-브로모-1-(2,2-디히드록시에틸)-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 20 (2.176 kg, 88%)을 상응하는 알데히드 형태 21과의 혼합물로서 수득하였다. 순도는 HPLC에 의해 99.5%인 것으로 측정되었다.
Figure 112011053063777-pct00071
실시예 2
메틸 5-({[(2,4-디플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-1-[2-히드록시-2-(메틸옥시)에틸]-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 (상응하는 알데히드와 등가량으로)
본 실시예는 본 제조방법에 따라 화학식(I)의 화합물을 생산함에 있어서, 단계 i)에서 화학식(II)의 화합물 5와 화학식(III)의 하나의 화합물의 반응 및 화학식(V)의 화합물 (화합물 22, 23, 24 및 25)의 재작용기화 단계 ii)를 제시한다.
Figure 112011053063777-pct00072
실시예 2a
1-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실산
Figure 112011053063777-pct00073
플라스크 (1 L)에 49.2g (0.2 mol)의 4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-4H-피란-2-카르복실산 5를 첨가하였다. 현탁액을 55~60℃까지 서서히 가열한 후, 2-아미노-아세트알데히드-디메틸아세탈 (84.1g, 0.8 mole)을 첨가하였다. 그 후, 반응물이 65℃가 되게 하고 추가로 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 1-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실산 22 (미정제)를 갈색 오일로서 생성하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
실시예 2b
메틸 1-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트
Figure 112011053063777-pct00074
상기에서 수득된 미정제 1-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실산 22를 DMF (500 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NaHCO3 (50.5g, 0.6 mole)를 첨가하였다. 현탁액을 기계적 교반기를 이용하여 강하게 교반하는 한편, TBME 중의 CH3I (2.0 M, 300 mL)를 첨가 깔때기에 의해 30분에 걸쳐 도입시켰다. 첨가 후, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 EtOAc (~1.5L)로 희석하고 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발로 메틸 1-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 23을 갈색 오일로서 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
실시예 2c
메틸 1-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-5-브로모-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트
Figure 112011053063777-pct00075
기계적 교반기가 구비된 2L 플라스크에 상기에서 수득된 메틸 1-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 23 및 500 mL의 디클로로메탄을 담았다. 이 플라스크에 NBS (30 g, 0.17mole)를 부분씩 첨가하였다. 이의 완료시까지 (TLC에 의해 모니터링, ~6시간) 반응물을 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 NaHCO3 (ss)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOH/DCM: 0-40%)에 의해 정제시켜 메틸 1-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-5-브로모-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 24를 밝은 갈색 고형물 (50g, 3단계에 걸쳐 60%)로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00076
실시예 2d
메틸 1-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-5-({[(2,4-디플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트
Figure 112011053063777-pct00077
압력 용기에 메틸 1-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-5-브로모-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 24 (6.4g, 15 mmol), 2,4-디플루오로벤질아민 (3.2g, 22.5 mmol), K3PO4 (9.45g, 45mmol), Pd(OCOCF3)2 (398mg, 1.2 mmol), 크산토포스 (694mg, 1.2 mmol) 및 톨루엔 (200 mL)을 담았다. 혼합물을 CO에 의해 퍼징시킨 후 (4X), CO 분위기하에 (60psi) 22시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 고형물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0~80%)에 의해 정제시켜 메틸 1-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-5-({[(2,4-디플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 25를 밝은 갈색 오일 (4.7g, 61%)로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00078
실시예 2e
메틸 5-({[(2,4-디플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-1-[2-히드록시-2-(메틸옥시)에틸]-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 (상응하는 알데히드와 등가량으로)
Figure 112011053063777-pct00079
메틸 1-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-5-({[(2,4-디플루오로페닐)메틸]아미노}카르보닐)-4-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-1,4-디하이드로-2-피리딘카르복실레이트 25 (11.6 g)를 40℃에서 ~12시간 동안 (LC-MS에 의해 모니터링) 90% 포름산 (250 mL)으로 처리하였다. 용매를 <40℃에서 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc (~1L)에 재용해시키고 생성된 용액을 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 그 후, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물 26 및 27을 대략 80/20 평형 혼합물 (10.57g)로서 수득하였다.
Figure 112011053063777-pct00080

Claims (22)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    Figure 112016104371939-pct00081

    상기 식에서, R은 -CHO, -CH(OH)2 또는 -CH(OH)(OR4)이고;
    P1은 H 또는 벤질기이고;
    P3은 H 또는 메틸기이고;
    R3은 H, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클옥시 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고;
    R4는 알킬이고;
    Rx는 할로겐 또는 R2-X-NR1-C(O)-이고;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
    X는 단일 결합, O, S, SO, SO2, 및 NH로부터 선택된 헤테로원자 기 또는 알킬렌이나 알케닐렌이고, 이 때 각각에는 헤테로원자가 개재될 수 있고;
    R1은 H 또는 알킬이며;
    여기서, 치환은 히드록시, 할로겐, 아미노 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 방법은,
    i) 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III) 또는 (IV)의 아민과 반응시켜 하기 화학식(V) 또는 (VI)의 중간체를 각각 생성하는 단계: 및
    Figure 112016104371939-pct00082

    Figure 112016104371939-pct00083

    (상기 식에서, R5 및 R6은 독립적으로 알킬이거나 R5 및 R6은 알킬일 수 있고 결합하여 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있다)
    Figure 112016104371939-pct00084

    Figure 112016104371939-pct00085

    Figure 112016104371939-pct00086

    ii) 화학식(V) 또는 (VI)의 화합물을 재작용기화시켜 화학식(I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고,
    상기 재작용기화 단계 ii)는 화학식 (V)의 중간체를 탈메틸화하여 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계 또는 화학식 (VI)의 중간체를 NaIO4와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는,
    화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물에서, R이 -CHO인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물에서, R이 -CH(OH)2인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물에서, R이 -CH(OH)(OR4)인 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(VII)의 화합물인 방법:
    Figure 112011053063777-pct00087
    .
  6. 제 3항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(Ia)의 화합물인 방법:
    Figure 112011053063777-pct00088
    .
  7. 제 4항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(VIII)의 화합물인 방법:
    Figure 112011053063777-pct00089
    .
  8. 제 4항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IX)의 화합물인 방법:
    Figure 112011053063777-pct00090
    .
  9. 제 1항에 있어서, 상기 화학식(II)의 화합물이 하기 화학식(IIa)의 화합물인 방법:
    Figure 112011053063777-pct00091
    .
  10. 제 1항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물에서, R3가 H, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 알콕시인 방법.
  11. 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    Figure 112016104371939-pct00092

    상기 식에서, R은 -CH(OH)(OR4)이고;
    P1은 벤질기이고;
    P3은 H이고;
    R3은 H이고;
    R4는 알킬이고;
    Rx는 R2-X-NR1-C(O)-이고;
    R2는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
    X는 알킬렌이고;
    R1은 H이며;
    여기서, 치환은 히드록시, 할로겐, 아미노 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 방법은,
    v) 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 아민과 반응시켜 하기 화학식(V)의 중간체를 생성하는 단계: 및
    Figure 112016104371939-pct00093

    Figure 112016104371939-pct00094

    (상기 식에서, R5 및 R6은 독립적으로 알킬이다)
    Figure 112016104371939-pct00095

    vi) 화학식(V)의 화합물을 재작용기화시켜 화학식(I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하고,
    상기 재작용기화 단계 vi)는 화학식 (V)의 중간체를 탈메틸화하여 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는,
    화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 재작용기화 단계 ii)가 상기 화학식(V)의 중간체를 탈메틸화하여 상기 화학식(I)의 화합물을 생성하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 재작용기화 단계 ii)가 상기 화학식(VI)의 중간체를 NaIO4와 반응시켜 상기 화학식(I)의 화합물을 생성하는 것을 포함하는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 R3가 H인 방법.
  15. 하기 화학식(V)의 화합물:
    Figure 112016104371939-pct00096

    상기 식에서, P1은 H 또는 벤질기이고;
    P3은 H 또는 메틸기이고;
    R3은 H, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클옥시 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고;
    Rx는 할로겐 또는 R2-X-NR1-C(O)-이고;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
    X는 단일 결합, O, S, SO, SO2, 및 NH로부터 선택된 헤테로원자 기 또는 알킬렌이나 알케닐렌이고, 이 때 각각에는 헤테로원자가 개재될 수 있고;
    R1은 H 또는 알킬이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 알킬이거나 R5 및 R6은 알킬일 수 있고 결합하여 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성할 수 있고;
    여기서, 치환은 히드록시, 할로겐, 아미노 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  16. 제 15항에 있어서, 하기 화학식(Va)을 지니는 화합물:
    Figure 112011053063777-pct00097
    .
  17. 하기 화학식(VI)의 화합물:
    Figure 112016104371939-pct00098
    .
    상기 식에서, P1은 H 또는 벤질기이고;
    P3은 H 또는 메틸기이고;
    R3은 H, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클옥시 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고;
    Rx는 할로겐 또는 R2-X-NR1-C(O)-이고;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
    X는 단일 결합, O, S, SO, SO2, 및 NH로부터 선택된 헤테로원자 기 또는 알킬렌이나 알케닐렌이고, 이 때 각각에는 헤테로원자가 개재될 수 있고;
    R1은 H 또는 알킬이고;
    여기서, 치환은 히드록시, 할로겐, 아미노 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  18. 하기 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112011053063777-pct00099

    상기 식에서, R은 -CH(OH)(OCH3)이고;
    P1은 -Bn이고;
    P3은 -CH3이고;
    R3은 -H이고;
    Rx는 Br이다.
  19. 제 16항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3가 -H인 화합물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 하기 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112016104371939-pct00102

    상기 식에서, R은 -CH(OH)2이고;
    P1은 H 또는 벤질기이고;
    P3은 H 또는 메틸기이고;
    R3은 H, 할로겐, 히드록시, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐옥시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클옥시 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이고;
    R1은 H 또는 알킬이고;
    Rx는 할로겐 또는 R2-X-NR1-C(O)-이고;
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고;
    X는 단일 결합, O, S, SO, SO2, 및 NH로부터 선택된 헤테로원자 기 또는 알킬렌이나 알케닐렌이고, 이 때 각각에는 헤테로원자가 개재될 수 있고;
    여기서, 치환은 히드록시, 할로겐, 아미노 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101700267B1 (ko) 2008-07-25 2017-01-26 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
SG171308A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Shionogi & Co Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
SG171731A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
UA105556C2 (uk) 2010-01-27 2014-05-26 Віів Гелскер Компані Комбінація сполук, що містить інгібітори віл інтегрази з іншими терапевтичними агентами
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
CN106083891B (zh) 2010-08-05 2018-03-23 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的化合物的制造方法
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
US9200009B2 (en) 2011-10-12 2015-12-01 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
WO2013123258A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Pacific Biosciences Of California, Inc. Polymerase enzyme substrates with protein shield
NZ718708A (en) 2012-12-21 2018-11-30 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
NO2865735T3 (ko) 2013-07-12 2018-07-21
EP3096763B1 (en) 2014-01-21 2019-12-25 Laurus Labs Limited Novel process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN106866702B (zh) * 2014-03-19 2019-03-19 杭州普晒医药科技有限公司 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法
ZA201503540B (en) * 2014-05-20 2016-10-26 Cipla Ltd Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI744723B (zh) * 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (ko) 2014-06-20 2018-06-23
CN104557686A (zh) * 2014-12-29 2015-04-29 徐俊烨 一种吡啶酮类化合物的合成方法
US10696636B2 (en) 2015-12-21 2020-06-30 Lupin Limited Process for the preparation of HIV integrase inhibitors
CN106565747A (zh) * 2016-11-10 2017-04-19 顾世海 一种制备度鲁特韦的新方法
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
AR113748A1 (es) 2017-10-06 2020-06-10 Shionogi & Co Proceso estereoselectivo para preparar derivados de piridona policíclicos sustituidos
CN108299466B (zh) * 2017-12-28 2023-07-25 辅仁药业集团熙德隆肿瘤药品有限公司 一种改进的度鲁特韦合成方法
WO2020012408A2 (en) 2018-07-12 2020-01-16 Laurus Labs Limited A process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
JPWO2022107755A1 (ko) 2020-11-17 2022-05-27

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2379370A1 (en) * 2002-03-28 2003-09-28 Apotex Inc. Carboxylic acid derivatives of 3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridine as iron chelators

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524149A (en) 1982-03-15 1985-06-18 Sterling Drug Inc. 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4769380A (en) 1983-04-29 1988-09-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
US4603144A (en) 1984-08-16 1986-07-29 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4735964A (en) 1984-08-16 1988-04-05 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4812474A (en) 1984-08-16 1989-03-14 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
WO1995023773A1 (en) 1994-03-03 1995-09-08 F.L. Smidth & Co. A/S Method and plant for manufacturing mineralized portland cement clinker
PT768302E (pt) 1995-09-29 2005-11-30 Novartis Ag Novas hidroxipiridinonas
GB9711093D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 British Tech Group Novel orally active iron (III) chelators
DE19746612A1 (de) * 1997-10-22 1999-04-29 Basf Ag 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6452008B2 (en) 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
US7256286B2 (en) * 1999-11-30 2007-08-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bryostatin analogues, synthetic methods and uses
US6939883B2 (en) 2001-08-02 2005-09-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US6426418B1 (en) 2001-11-02 2002-07-30 Apotex, Inc. Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide
WO2004024078A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2004035577A2 (en) 2002-10-16 2004-04-29 Gilead Sciences, Inc. Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds
ES2518316T3 (es) * 2002-12-06 2014-11-05 Debiopharm International Sa Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
CA2539546C (en) * 2003-09-23 2010-07-13 Merck & Co., Inc. Isoquinoline potassium channel inhibitors
DE10349500A1 (de) 2003-10-23 2005-06-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern
WO2005061506A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CN1930161A (zh) 2004-03-09 2007-03-14 P·安杰莱蒂分子生物学研究所 Hiv整合酶抑制剂
US7820680B2 (en) 2004-03-09 2010-10-26 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US7550463B2 (en) 2004-09-15 2009-06-23 Shionogi & Co., Ltd. Carbamoylpyridone derivatives having inhibitory activity against HIV integrase
CA2488034C (en) 2004-11-19 2009-10-06 Apotex Inc. Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
US7858788B2 (en) 2005-02-21 2010-12-28 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
MX302718B (es) 2005-04-28 2012-08-27 Smithkline Beecham Corp Derivado de carbamoilpiridona policiclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa de hiv.
UA96568C2 (en) * 2005-04-28 2011-11-25 Глаксосмиткляйн Ллк Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
AR057023A1 (es) 2005-05-16 2007-11-14 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos con propiedades inhibidoras de hiv-integrasa
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
EP1762250A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
KR20080064182A (ko) 2005-10-27 2008-07-08 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ｈｉｖ 인테그라아제 억제활성을 가지는 다환성카르바모일피리돈 유도체
AU2008219166B2 (en) 2007-02-16 2013-05-16 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
PT2320908E (pt) * 2008-07-25 2014-03-06 Shionogi & Co Pró-fármacos de dolutegravir
ES2395705T3 (es) * 2008-07-25 2013-02-14 Glaxosmithkline Llc Compuestos químicos
KR101700267B1 (ko) 2008-07-25 2017-01-26 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
KR100981063B1 (ko) * 2008-12-04 2010-09-08 한일이화주식회사 마이크로 파이버 코팅 공법을 이용한 자동차용 내장재의 제조방법 및 그를 이용한 내장재
SG171308A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Shionogi & Co Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
SG171731A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
CN106083891B (zh) 2010-08-05 2018-03-23 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的化合物的制造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2379370A1 (en) * 2002-03-28 2003-09-28 Apotex Inc. Carboxylic acid derivatives of 3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridine as iron chelators

Also Published As

Publication number Publication date
US20140005405A1 (en) 2014-01-02
CN106986823A (zh) 2017-07-28
EP2376453B1 (en) 2019-11-20
EP3617194A1 (en) 2020-03-04
JP2012511574A (ja) 2012-05-24
PT2376453T (pt) 2020-01-14
US8669362B2 (en) 2014-03-11
TWI450890B (zh) 2014-09-01
ES2964383T3 (es) 2024-04-05
US8552187B2 (en) 2013-10-08
WO2010068262A1 (en) 2010-06-17
SG171731A1 (en) 2011-07-28
CN102245572B (zh) 2015-03-25
EP3617194B1 (en) 2023-11-08
CN107011260A (zh) 2017-08-04
KR20160127179A (ko) 2016-11-02
EP2376453A1 (en) 2011-10-19
JP5572168B2 (ja) 2014-08-13
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