JP7160466B2 - 治療薬の送達のための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
*で表される不斉炭素の立体化学はR-若しくはS-配置、又はこれらの混合物を示し、
mは0、1、2、又は3であり、
Rは(L)n-R1であり、
Lは、場合によりN、S、及びOから選択される1~5個のヘテロ原子により置換されていてもよいC3-C30アルキル、並びに場合によりN、S、及びOから選択される1~5個のヘテロ原子により置換されていてもよいC3-C30アルケニルから選択され、
nは0又は1であり、
R1はH、アリール、シクロアルキル、及びシクロアルケニルから選択される]。
(I)ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)。NRTIは、逆転写酵素、特にHIV-1逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシド及びヌクレオチド並びにこれらの類似体を意味する。NRTIは糖及び塩基を含む。ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の例には、限定されないが、アデホビルジピボキシル、アデホビル、ラミブジン(例えば、PCT/US15/54826に記載されているプロドラッグ)、テルビブジン、エンテカビル、テノフォビル、スタブジン、アバカビル(例えば、PCT/US15/54826に記載されているプロドラッグ)、ジダノシン、エムトリシタビン、ザルシタビン、及びジドブジンがある。
(II)非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)。NNRTIは逆転写酵素、特にHIV逆転写酵素上の非基質結合部位に可逆的に結合することにより活性部位の形状を変化させるか又はポリメラーゼ活性をブロックするアロステリック阻害剤である。NNRTIの例には、限定されないが、デラビルジン(BHAP、U-90152; RESCRIPTOR(登録商標))、エファビレンツ(DMP-266、SUSTIVA(登録商標))、ネビラピン(VIRAMUNE(登録商標))、PNU-142721、カプラビリン(S-1153、AG-1549)、エミビリン(+)-カラノリドA(NSC-675451)及びB、エトラビリン(TMC-125)、リルピビリン(TMC278、Edurant(商標))、DAPY(TMC120)、BILR-355 BS、PHI-236、及びPHI-443(TMC-278)がある。
(III)プロテアーゼ阻害剤(PI)。プロテアーゼ阻害剤はウイルスプロテアーゼ、特にHIV-1プロテアーゼの阻害剤である。プロテアーゼ阻害剤の例には、限定されないが、ダルナビル、アンプレナビル(141W94、AGENERASE(登録商標))、チプラナビル(PNU-140690、APTIVUS(登録商標))、インジナビル(MK-639、CRIXIVAN(登録商標))、サキナビル(INVIRASE(登録商標)、FORTOVASE(登録商標))、ホスアンプレナビル(LEXIVA(登録商標))、ロピナビル(ABT-378)、リトナビル(ABT-538、NORVIR(登録商標))、アタザナビル(REYATAZ(登録商標))、ネルフィナビル(AG-1343、VIRACEPT(登録商標))、ラシナビル(BMS-234475/CGP-61755)、BMS-2322623、GW-640385X(VX-385)、AG-001859、及びSM-309515がある。
(IV)融合又は侵入阻害剤。融合又は侵入阻害剤は(例えば、HIVエンベロープタンパク質に結合し、ウイルスが宿主細胞と融合するのに必要な構造変化をブロックすることにより)HIVの細胞への侵入をブロックするペプチドのような化合物である。融合阻害剤の例には、限定されないが、CCR5受容体アンタゴニスト(例えば、マラビロク(Selzentry(登録商標)、Celsentri))、エンフビルチド(INN、FUZEON(登録商標))、T-20(DP-178、FUZEON(登録商標))及びT-1249がある。
(V)インテグラーゼ阻害剤。インテグラーゼ阻害剤は、ウイルスのゲノムを宿主細胞のDNA中に挿入するウイルスの酵素であるインテグラーゼ(例えば、HIVインテグラーゼ)の作用をブロックするように設計された抗レトロウイルス薬のクラスである。インテグラーゼ阻害剤の例には、限定されないが、ラルテグラビル、エルビテグラビル、及びMK-2048がある。
以下の定義は本発明の理解を容易にするために提供される。
本明細書において、親の薬物と比較して、改良された生物活性、延長された薬物半減期、増大した疎水性、改良されたタンパク質結合能、改良された生体内分布(組織内分布)、改良された血漿半減期、及び増大した抗ウイルス効力をもつ、新規な長期作用性ドルテグラビル(DTG)プロドラッグナノ製剤が提供される。開発された疎水性の改変DTGプロドラッグ(MDTG)は本来の薬物製剤と比較して最大100倍の改良された細胞の取込みを示す。同様に、細胞保持及び抗レトロウイルス活性に有意な増強が見られた。重要なことに、MDTGナノ製剤は本来の薬物製剤と比較して最大10倍の薬物動態の改良を実証した。注射可能な製剤は1回/月以上投与することができ、一貫した薬物濃度を維持することができる。このように、本発明のプロドラッグ及びその製剤はコンプライアンスを改良し、薬物のリザーバ標的指向性に影響し、全身毒性を低減し得る。プロドラッグは疎水性の開裂可能な部分にコンジュゲートしたDTGの誘導体である。ここで、疎水性の親化合物はより疎水性のエステル誘導体に変換される。これは、薬物のタンパク質結合及びバイオアベイラビリティーを改良することができる脂肪酸、アルキル又はアリール部分の結合によって達成される。エステル化学結合による連結は酵素による開裂を受け易い。誘導体は親の薬物と比較して改良された疎水性を保有する。結晶質プロドラッグの「より」疎水性の性質は、それらプロドラッグを、改良されたバイオ医薬品の特徴を有するさらにより長期作用性のものにすることによってナノ製剤を改良する。MDTGナノ製剤はポリマー性賦形剤の水性懸濁液中に分散した疎水性のプロドラッグ粒子から構成される。薬物放出の機構は、効率的な酵素開裂を補う(follow)プロドラッグの賦形剤からの分解を含み、活性剤を生成させる。システムの利益には、限定されるものではないが、改良された薬物バイオアベイラビリティー及び延長された半減期がある。
ドルテグラビル(DTG)(2g、4.768mmol、1.0当量(equiv.))を無水ジメチルホルムアミド(20mL)中に溶解し、アルゴン下0℃に冷却した。次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.66mL、9.536mmol、2.0当量)を薬物の予め冷却した溶液に滴下して加えた。次いで塩化ミリストイル(1.30mL、9.536mmol、2.0当量)を脱プロトン化したフェノール溶液に加えた。混合物を撹拌しながら16時間かけて徐々に室温まで暖め、濃縮し、80%EtOAc/Hexで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製してプロドラッグを80%の化学収率で得た。改変DTGプロドラッグ(MDTG)の1H-NMRスペクトルは1.21~1.50ppmの広いピーク及び脂肪酸部分上の脂肪族プロトンに対応するピークの存在を示した。
使用したコーティングポリマーはポロキサマー407(P407)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[カルボキシ(ポリエチレングリコール)-2000(DSPE-PEG)、及びポリビニルアルコール(PVA)であった。
本明細書において、新規な改変カボテグラビルプロドラッグ(MCAB)並びに持続した部位特異的な薬物送達のためのナノ製剤化されたポロキサマー407(P407-MCAB)又は葉酸(FA)標識化されたナノ製剤(FA-P407-MCAB)のような適切な賦形剤及び安定剤中へのそのカプセル化が提供される。プロドラッグは加水分解可能な共有結合を介して疎水性の部分にコンジュゲートした本来の薬物を含む。MCABナノ製剤はヒト単球由来マクロファージ(MDM)により容易に取り込まれ、薬物放出は最大10日持続した。対照的に、親の薬物製剤は処置のその日(1日)の内にMDMから排除される。特に、ナノ製剤化されたMCABで処置したMDMは、MDMを薬物処置後0、2、5及び10日に感染させたとき、ナノ製剤化された親の薬物と比較して高まった抗レトロウイルス活性を示した。HIV-1p24はこれらの時点のいずれにおいてもNMCABで処置された群で検出されなかった。本明細書に提示したナノ製剤化されたMCABは、丸薬負荷を低下し、ウイルスの反発のリスクを下げ、毒性を制限し、ウイルスリザーバ内への薬物浸透を可能にすることによって1日に多数回の投与を必要とする併用抗レトロウイルス療法(cART)計画を改良し得る。
無水ジメチルホルムアミド(20mL)中のカボテグラビル(CAB)(2g、4.93mmol、1.0当量)の溶液をアルゴン下0℃に冷却した。次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.86mmol、2.0当量)を薬物の予め冷却した溶液に滴下して加えた。次に脱プロトン化されたフェノール溶液に塩化ミリストイル(1.34mL、9.86mmol、2.0当量)を加えた。混合物を撹拌しながら16時間かけて室温まで徐々に暖め、濃縮し、80%のEtOAc/Hexで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して74%の化学収率でプロドラッグを得た。改変されたカボテグラビルプロドラッグ(MCAB)の1H-NMRスペクトルは1.20~1.50ppmの広いピーク及び脂肪酸部分上の脂肪族プロトンに対応するピークの存在を示した。
使用したコーティングポリマーはポロキサマー407(P407)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[カルボキシ(ポリエチレングリコール)-2000(DSPE-PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)であった。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項1
式I-Aのプロドラッグ化合物
[式中、環Aは
*で表される不斉炭素の立体化学はR-若しくはS-配置、又はこれらの混合物を示し、
mは0、1、2、又は3であり、
Rは(L)n-R 1 であり、
Lは、場合によりN、S、及びOから選択される1~5個のヘテロ原子により置換されていてもよいC 3 -C 30 アルキル、並びに場合によりN、S、及びOから選択される1~5個のヘテロ原子により置換されていてもよいC 3 -C 30 アルケニルから選択され、
nは0又は1であり、
R 1 はH、アリール、シクロアルキル、及びシクロアルケニルから選択される]。
項2
Rが飽和又は不飽和の脂肪酸残基である、項1に記載のプロドラッグ化合物。
項3
脂肪酸残基が不飽和である、項2に記載のプロドラッグ化合物。
項4
脂肪酸残基が、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、及びドコサヘキサエン酸から選択される残基である、項3に記載のプロドラッグ化合物。
項5
Rがミリスチン酸である、項4に記載のプロドラッグ化合物。
項6
式(I-B)を有する、項1に記載のプロドラッグ化合物又は薬学的に許容される塩。
式(I-C)を有する、項1に記載のプロドラッグ化合物又は薬学的に許容される塩。
式(I-D)を有する、項1に記載のプロドラッグ化合物又は薬学的に許容される塩。
項1に記載のプロドラッグ化合物、及び
少なくとも1種の界面活性剤
を含むナノ粒子。
項10
ナノ粒子の直径が約100nm~1μmである、項9に記載のナノ粒子。
項11
前記界面活性剤が両親媒性ブロックコポリマー又はペグ化されたリン脂質である、項9に記載のナノ粒子。
項12
前記両親媒性ブロックコポリマーが少なくとも1つのポリ(オキシエチレン)のブロック及び少なくとも1つのポリ(オキシプロピレン)のブロックを含む、項9に記載のナノ粒子。
項13
前記界面活性剤がポロキサマー407である、項9に記載のナノ粒子。
項14
少なくとも1つの標的指向性リガンドに結合した界面活性剤をさらに含む、項9に記載のナノ粒子。
項15
前記界面活性剤が少なくとも1つの標的指向性リガンドに結合している、項9に記載のナノ粒子。
項16
前記標的指向性リガンドがマクロファージ標的指向性リガンドである、項15に記載のナノ粒子。
項17
前記マクロファージ標的指向性リガンドが葉酸である、項16に記載のナノ粒子。
項18
葉酸に結合したポロキサマー407を含む、項9に記載のナノ粒子。
項19
少なくとも約80重量%のプロドラッグ化合物を含む、項9に記載のナノ粒子。
項20
少なくとも約90重量%のプロドラッグを含む、項19に記載のナノ粒子。
項21
HIV感染症を処置する際に使用するための項9~20のいずれか一項に記載のナノ粒子。
項22
項9~20のいずれか一項に記載の少なくとも1種のナノ粒子及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
項23
少なくとも1種の他の抗HIV化合物をさらに含む、項22に記載の医薬組成物。
項24
HIV感染症の処置をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に項1に記載のプロドラッグ化合物を投与することを含む、方法。
項25
HIV感染症の抑制をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に項1に記載のプロドラッグ化合物を投与することを含む、方法。
項26
HIV感染症の予防をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に項1に記載のプロドラッグ化合物を投与することを含む、方法。
項27
HIV感染症の処置をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に項9に記載のナノ粒子を投与することを含む、方法。
項28
HIV感染症の抑制をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に項9に記載のナノ粒子を投与することを含む、方法。
項29
HIV感染症の予防をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に項9に記載のナノ粒子を投与することを含む、方法。
Claims (26)
- Rがミリスチン酸の残基である、請求項1に記載のプロドラッグ化合物。
- 請求項1に記載のプロドラッグ化合物、及び
少なくとも1種の界面活性剤
を含むナノ粒子。 - ナノ粒子の直径が約100nm~1μmである、請求項6に記載のナノ粒子。
- 前記界面活性剤が両親媒性ブロックコポリマー又はペグ化されたリン脂質である、請求項6に記載のナノ粒子。
- 前記両親媒性ブロックコポリマーが少なくとも1つのポリ(オキシエチレン)のブロック及び少なくとも1つのポリ(オキシプロピレン)のブロックを含む、請求項8に記載のナノ粒子。
- 前記界面活性剤がポロキサマー407である、請求項6に記載のナノ粒子。
- 少なくとも1つの標的指向性リガンドに結合した界面活性剤をさらに含む、請求項6に記載のナノ粒子。
- 前記界面活性剤が少なくとも1つの標的指向性リガンドに結合している、請求項6に記載のナノ粒子。
- 前記標的指向性リガンドがマクロファージ標的指向性リガンドである、請求項12に記載のナノ粒子。
- 前記マクロファージ標的指向性リガンドが葉酸である、請求項13に記載のナノ粒子。
- 葉酸に結合したポロキサマー407を含む、請求項6に記載のナノ粒子。
- 少なくとも約80重量%のプロドラッグ化合物を含む、請求項6に記載のナノ粒子。
- 少なくとも約90重量%のプロドラッグを含む、請求項16に記載のナノ粒子。
- HIV感染症を処置する際に使用するための請求項6~17のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 請求項6~17のいずれか一項に記載の少なくとも1種のナノ粒子及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 少なくとも1種の他の抗HIV化合物をさらに含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- HIV感染症の処置をそれを必要とする対象において行うための医薬組成物であって、請求項1に記載のプロドラッグ化合物を含む、医薬組成物。
- HIV感染症の抑制をそれを必要とする対象において行うための医薬組成物であって、請求項1に記載のプロドラッグ化合物を含む、医薬組成物。
- HIV感染症の予防をそれを必要とする対象において行うための医薬組成物であって、請求項1に記載のプロドラッグ化合物を含む、医薬組成物。
- HIV感染症の処置をそれを必要とする対象において行うための医薬組成物であって、請求項6に記載のナノ粒子を含む、医薬組成物。
- HIV感染症の抑制をそれを必要とする対象において行うための医薬組成物であって、請求項6に記載のナノ粒子を含む、医薬組成物。
- HIV感染症の予防をそれを必要とする対象において行うための医薬組成物であって、請求項6に記載のナノ粒子を含む、医薬組成物。
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